BRPI0710691A2 - processo para a preparação de éster 2-[4-(4-flúor-2-metil-1h-indol-5-ilóxi)-5-metilpirrolo[2, 1-f][1,2,4]-triazin-6-ilóxil]-1-metiletìlico de ácido [(1r)], 2s]-2-aminopropiÈnico - Google Patents

Abstract

PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE éSTER 2-[4-(4-FLúOR-2-METIL-1H-INDOL-5-ILóXI)-5-METILPIRROLO[2, 1-f][1,2,4]-TRIAZIN-6-ILóXI]-1-METILETìLICO DE áCIDO [(1R),2S]-2-AMINOPROPIÈNICO. A presente invenção refer-se a um processo aperfeiçoado para preparar éster 2-[-4-flúor-2-metil-1H-indol-5-ilóci)-5-metilpirrolo{2,1-f][1,2,4]triazin-6-il óxi]-1-metiletílico de ácido[(1R0, 2S]-2-aminipropiónico da fórmula: (I). O composto (I) foi mostrado ser útil para o tratamento de certos tipos de câncer

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOPARA A PREPARAÇÃO DE ÉSTER 2-[4-(4-FLÚOR-2-METIL-1H-INDOL-5-ILÓXI)-5-METILPIRROLO[2,1 -f|[1,2,4]TRIAZIN-6-ILÓXI]-1 -METILETÍLICODE ÁCIDO [(1R), 2S]-2-AMINOPROPIÔNICO"

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se geralmente a um processo aper-feiçoado para a preparação de éster 2-[4-(4-flúor-2-metil-1H-indol-5-ilóxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-ilóxi]-1 -metiletílico de ácido [(1R), 2S]-2-aminopropiônico, um novo inibidor duplo de tirosina quinases VEGFR e FG-FR1 atualmente em testes clínicos para o tratamento de câncer.

Antecedente da Invenção

É descrito um processo aperfeiçoado para a preparação de éster2-[4-(4-flúor-2-metil-1 H-indol-5-ilóxi)-5-metilpirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-6-ilóxi]-1-metiletílico de ácido [(1R), 2S]-2-aminopropiônico, de fórmula I:

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Composto I, composições que compreendem o Composto I emétodos de uso do Composto I estão descritos na Patente U.S. N°6.869.952 B2, que é atribuída ao presente procurador e está incorporadaaqui por referência em sua totalidade.

O composto I, um pró-fármaco, é adequado para inibir a ativida-de de tirosina quinase de receptores de fator de crescimento tais comoVEGFR-2 e FGFR-1 e é útil no tratamento de câncer. O composto I tambémé útil no tratamento de doenças diferentes de câncer, que estão associadascom vias de transdução de sinal que operam através de fatores de cresci-mento e receptores anti-angiogênese tal como VEGFR-2.

Sumário da Invenção

Um aspecto da invenção fornece um processo aperfeiçoado pa-ra a preparação do Composto I, éster 2-[4-(4-flúor-2-metil-1H-indol-5-ilóxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-ilóxi]-1-metiletílico de ácido [(1R), 2S]-2-aminopropiônico, um novo inibidor de VEGFR-2 atualmente em testes clíni-cos para o tratamento do câncer.

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Um Segundo aspecto da invenção fornece um processo para apreparação de Composto C da fórmula

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Composto C

através de uma oxidação contínua e supressão. O processo contínuo envol-ve melhor transferência de calor e o uso significativamente menor de materi-al no reator do que um processo em batelada para evitar o descontrole tér-mico potencialmente perigoso.

Um terceiro aspecto da invenção fornece uma preparação aper-feiçoada e purificação do Composto H, um precursor-chave do Composto I.

Um aspecto final da invenção fornece um método para trataruma doença proliferativa, que compreende administrar a uma espécie demamífero que necessite, uma quantidade terapeuticamente eficaz do Com-posto I, em que o Composto I é preparado utilizando as etapas do novo pro-cesso da invenção.

Os processos da invenção têm várias vantagens importantes so-bre a síntese anterior do Composto I. Em particular, devido à natureza alta-mente perigosa de alguns dos reagentes, o processo contínuo desenvolvido é ocaminho encontrado mais seguro para preparar intermediários para o compostoI em uma escala comercial. Além disso, o processo fornece consistentementeo Composto I com alta qualidade para uso como um API farmacêutico.Breve Descrição do Desenho

A invenção está ilustrada por referência ao desenho anexo.

A Figura 1 mostra a reação de oxidação e a configuração geralpara a etapa 2.

Descrição Detalhada da Invenção

A presente invenção fornece um processo aperfeiçoado para apreparação de Composto I,

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compreendendo as etapas de

a) reagir o Composto A da fórmula

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CompostoA

com um agente metilante, tal como cloreto de metilmagnésio, em um solven-te adequado para se obter o Composto B da fórmula

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b) usando uma reação de oxidação contínua e supressãopara preparar o Composto C da fórmula

Composto Ca partir do Composto B e então proteger para converter o Composto C emComposto D da fórmula

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Composto D

clorar o Composto D para se obter o Composto E dafórmula

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Composto E

que é acoplado com o Composto F da fórmula

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Composto F

para se obter o Composto G da fórmula

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Composto G

e) que é subseqüentemente desprotegido e reagido comóxido de (R)-(+)-propileno em um solvente adequado e opcionalmente recris-talizado para melhorar a qualidade, para se obter o Composto H da fórmula

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Composto H

que é reagido com Cbz-L-alanina e um reagente de acoplamento para seobter o Composto J da fórmula

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Composto J

O qual é desprotegido e cristalizado para se obter o Composto I cristalino,como Forma-N-1. A forma N-1 do Composto I está descrita e reivindicadaem USSN 11/527.864, depositado em 27 de setembro de 2006, cujo assuntoestá incorporado aqui por referência.

Uso e Utilidade

O Composto I é útil para inibir proteínas quinases, tais como, porexemplo, VEGF. Mais especificamente, o Composto I inibe os efeitos deVEGF e FGF os quais têm sido associados com angiogênese e/ou permea-bilidade vascular aumentada tal como câncer. A invenção também refere-sea uma composição farmacêutica que compreende o Composto I e um veícu-lo ou diluente farmaceuticamente aceitável; e ao uso dessa composição far-macêutica no tratamento de distúrbios hiperproliferativos em mamíferos. Emparticular, a composição farmacêutica pode ser empregada para inibir ocrescimento daqueles tumores sólidos primários e recorrentes que estãoassociados com VEGF e FGF, especialmente aqueles tumores que são sig-nificativamente dependentes de VEGF para o seu crescimento e dissemina-ção, incluindo, por exemplo, cânceres de bexiga, fígado, de células escamo-sas, cabeça, coloretal, esofageano, ginecológico (tal como ovariano), pân-creas, mama, próstata, pulmão, vulva, pele, cérebro, trato genito-urinário,câncer de pulmão de células não-pequenas (NSCLC), sistema linfático (talcomo tireóide), estômago, Iaringe e pulmão. Em outra modalidade, o Com-posto I também pode ser útil no tratamento de distúrbios não cancerosos taiscomo diabetes, retinopatia diabética, psoríase, artrite reumatóide, obesidade,sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias agudas e crônicas, ateroma,reestenose arterial, doenças auto-imunes, inflamação aguda e doenças ocu-lares com proliferação de vasos da retina, retinopatia diabética, retinopatiapor prematuridade e degeneração macular. O Composto I possui boa ativi-dade contra o receptor de tirosina quinase VEGF apesar de possuir algumaatividade contra outras tirosinas quinases.

O Composto I também pode inibir outros receptores de tirosinaquinase incluindo FGFR, HER1 e HER2 e é, portanto, útil no tratamento dedistúrbios proliferativos, tais como psoríase e câncer. O receptor de quinasede HER1 foi mostrado ser expresso e ativado em vários tumores sólidos in-cluindo câncer de pulmão de célula não pequena, colorretal e mama. Simi-larmente, o receptor de quinase de HER2 foi mostrado ser superexpressoem cânceres de mama, ovariano, pulmonar e gástrico. Anticorpos monoclo-nais que regulam negativamente a abundância do receptor HER2 ou queinibem a sinalização pelo receptor HER1 mostraram eficácia antitumoral emestudos pré-clínicos e clínicos. Portanto, é esperado que inibidores das qui-nases HER1 e/ou HER2 sejam eficazes no tratamento de tumores que de-pendem da sinalização de qualquer um dos dois receptores. A habilidade doComposto I inibir HER1 ainda acrescenta seu uso como agente antiangiogênico.

O tratamento antiproliferativo, antiangiogênico e/ou redutor dapermeabilidade vascular definido aqui anteriormente, pode ser aplicado co-mo terapia única ou pode envolver, além do Composto I, uma ou mais subs-tâncias e/ou tratamentos. Tal tratamento conjunto pode ser obtido por meiode administração simultânea, seqüencial ou separada dos componentes in-dividuais do tratamento. O Composto I também pode ser útil em combinaçãocom agentes e tratamentos anticâncer e citotóxicos conhecidos, incluindo aradiação. Se formulado como uma dose fixa, tais produtos de combinaçãoempregam o Composto I dentro da faixa de dosagem descrita abaixo e ooutro agente farmaceuticamente ativo dentro de sua faixa de dosagem apro-vada. O Composto I pode ser usado seqüencialmente com agentes e trata-mento anticâncer ou citotóxicos, incluindo radiação quando uma formulaçãode combinação for inapropriada.

No campo da oncologia clínica, é prática normal usar uma com-binação de diferentes formas de tratamento para tratar cada paciente comcâncer. Em oncologia clínica, o(s) outro(s) componente(s) do tal tratamentoconjunto, além do tratamento antiproliferativo, antiangiogênico e/ou redutorda permeabilidade vascular definido aqui anteriormente, pode(m) ser: cirur-gia, radioterapia ou quimioterapia. Tal quimioterapia pode cobrir três catego-rias principais de agente terapêutico:

(i) agentes antiangiogênicos que agem por diferentes mecanis-mos a partir daqueles definidos aqui anteriormente (por exemplo, linomida,inibidores da função de integrina DvD3, angiostatina e razoxano);

(ii) agentes citostáticos tais como antiestrogênios (por exemplo,tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), progestágenos(por exemplo, acetato de megestrol), inibidores da aromatase (por exemplo,anastrozol, letrozol, borazol, e exemestano), anti-hormônios, antiprogestá-genos, antiandrogênicos (por exemplo, flutamida, nilutamida, bicalutamida, eacetato de ciproterona), agonistas e antagonistas de LHRH (por exemplo,acetato de goserelina e leuprolídeo), inibidores de testosterona 5D-diidrorredutase (por exemplo, finasterida), inibidores da farnesiltransferase,agentes antiinvasão (por exemplo, inibidores da metaloproteinase como ma·rimastat e inibidores da função do receptor ativador de plasminogênio tipouroquinase) e inibidores da função do fator de crescimento (tais fatores in-cluem por exemplo, EGF, FGF, fator de crescimento derivado de plaqueta efator de crescimento de hepatócito tais como anticorpos para fator de cres-cimento, anticorpos para receptor de fator de crescimento, tais como Avas-tin® (bevacizumabe) e Erbitux® (cetuximabe); inibidores de tirosina quinase einibidores da serina/treonina quinase); e

(iii) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos e combinaçõesdesses, como usado em oncologia clínica, tais como antimetabólitos (porexemplo, antifolatos como metotrexato, fluoropirimidinas como 5-fluorouracila, análogos de purina e adenosina, citosina arabinosídeo); antibi-óticos intercalantes antitumorais (por exemplo, antraciclinas como doxorrubi-cina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomacina, emitramicina); derivados de platina (por exemplo, cisplatina e carboplatina);agentes alquilantes (por exemplo, mostarda nitrogenada, melfalan, cloram-bucil, bussulfan, ciclofosfamida, nitrosuréias de ifosfamida, tiotepa; agentesanti-mitóticos (por exemplo, alcalóides da vinca como vincristina e taxóidescomo Taxol® (paclitaxel), Taxotere® (docetaxel) e os novos agentes de mi-crotúbulo tais como análogos de epotilona, análogos de discodermolida eanálogos de eleuterobina); inibidores da topoisomerase (por exemplo, epi-podofilotoxinas como etoposídeo, teniposídeo, amsacrina e topotecano); ini-bidores do ciclo celular (por exemplo, flavopiridóis); modificadores de respos-ta biológica e inibidores de proteossomo tal como Velcade® (bortezomib).

Como dito acima, o Composto I é de interesse por seus efeitosantiangiogênicos e/ou redutores da permeabilidade vascular. Esse compostoé esperado ser útil em uma ampla gama de estados de doença incluindocâncer, diabetes, psoríase, artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangi-oma, obesidade, nefropatias aguda e crônica, ateroma, reestenose arterial,doenças auto-imunes, inflamação aguda e doenças oculares associadascom proliferação de vasos da retina tal como retinopatia diabética.

Mais especificamente, o Composto I é útil no tratamento de umavariedade de cânceres incluindo (mas não limitado a) os seguintes:

- carcinoma, incluindo o de bexiga, mama, colo, rim, fígado, pul-mão, incluindo câncer de pulmão de células pequenas, esôfago, vesículabiliar, ovário, pâncreas, estômago, cérvice, tireóide, próstata e pele, incluindocarcinoma de célula escamosa;

- tumores hematopoiéticos de linhagem linfóide, incluindo leu-cemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, Iinfoma decélula B, Iinfoma de célula T, Iinfoma de Hodgkin1 Iinfoma não Hodgkin, Iin-foma de células pilosas e Iinfoma de Burkitt;

- tumores hematopoiéticos de linhagem mielóide, incluindo leu-cemia mielóide aguda e crônica, síndrome mielodisplásica e leucemia pro-mielocítica;

- tumores de origem mesenquimal, incluindo fibrossarcoma erabdomiossarcoma;

- tumores do sistema nervoso central e periférico, incluindo as-trocitoma, neuroblstoma, glioma e schwannomas; e- outros tumores, incluindo melanoma, seminoma, teratocarci-noma, osteossarcoma, xerodermia pigmentar, ceratoacantoma, câncer foli-cular da tireóide e sarcoma de Kaposi.

O Composto I é especialmente útil no tratamento de tumoresque tem alta incidência de atividade de tirosina quinase, tais como tumoresde cólon, pulmão, hepatocelular e pancreático. Pela administração de umacomposição (ou uma combinação) que compreende o Composto I, o desen-volvimento de tumores em um mamífero hospedeiro é reduzido.

O Composto I também pode ser útil no tratamento de doençasdiferentes de câncer que podem estar associadas com vias de transduçãode sinal que operam através de receptores de fator de crescimento tais co-mo VEGFR-2 e FGFR-1.

O Composto I pode ser formulado com um veículo ou diluentefarmacêutico para administração oral, intravenosa ou subcutânea. A compo-sição farmacêutica pode ser formulada de uma maneira clássica usando veí-culos sólidos ou líquidos, diluentes e/ou aditivos apropriados para o modo deadministração desejado. Oralmente, o Composto I pode ser administrado naforma de comprimidos, incluindo comprimidos revestidos, cápsulas, grânu-los, pós e semelhantes. O Composto I pode ser administrado como umasuspensão usando veículos apropriados para este modo de administração.

A quantidade eficaz de Composto I pode ser determinada poraquele versado na técnica e inclui quantidades de dosagem exemplares pa-ra um mamífero de cerca de 0,05 a cerca de 300 mg/kg/dia, preferivelmentemenos do que cerca de 200 mg/kg/dia, em uma dose única ou dividida em 2a 4 doses. Em particular, uma dose de 600 a 800 mg/dia é preferida. Serácompreendido que a dose específica e a freqüência de dosagem para qual-quer indivíduo particular podem ser variadas e dependerão de uma varieda-de de fatores, da biodisponibilidade do Composto I na Forma N-1, da estabi-lidade metabólica e da duração da ação do Composto I, da espécie, idade,peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do indivíduo, do modo e tempo deadministração, da taxa de excreção, combinação de fármacos e da severi-dade da condição particular. Indivíduos preferidos para o tratamento incluemanimais, o mais preferivelmente espécies de mamíferos tais como seres hu-manos e animais domésticos tais como cães, gatos, cavalos e semelhantes.

O processo da reação é descrito no seguinte esquema de reação:

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Geralmente, o Composto A pode ser convertido para o Compos-to B pelo tratamento com um agente metilante, tal como reagente de Grig-nard, isto é, cloreto de metilmagnésio em um solvente adequado. Solventesadequados incluem solventes etéreos tais como THF, metil-THF, MTBE ouéter dietílico. THF é o solvente preferido para a reação. O Composto A estádescrito na Patente U.S. N9 6.982.265 e o Composto B está descrito emUSSN 11/165.875, depositado em 24 de junho de 2005.

O Composto C é preparado a partir do Composto B em uma oxi-dação contínua que é uma das etapas-chave da invenção. A reação de oxi-dação do Composto B para o Composto C pode ser conduzida em bateladaou em um processo contínuo. A mistura de reação tem potencial para des-controle térmico e um processo contínuo minimiza a quantidade de materialem risco em qualquer dado momento para minimizar o impacto explosivo eoferece transferência de calor mais eficiente para minimizar o potencial dedescontrole. Em geral, reações contínuas podem ser conduzidas usando umreator tanque agitado de fluxo contínuo ou um reator tubular de fluxo pisto-nado. Considerando a natureza da reação, sua condução em um reator tan-que agitado de fluxo contínuo necessitaria de uma concentração de peróxidode hidrogênio maior do que para um reator tubular de fluxo pistonado parase obter um produto com a mesma qualidade. Também, reatores tubularesde fluxo pistonado têm uma transferência de calor muito maior do que reato-res tanque agitado de fluxo contínuo. Conseqüentemente, por razões de se-gurança e qualidade do produto, um reator tubular de fluxo pistonado e umprocesso contínuo é o modo preferido de realizar a oxidação do Composto Bpara o Composto C.

Nessa etapa, uma solução de Composto B (em THF e água) eperóxido de hidrogênio é misturada e resfriada. Um ácido é adicionado àmistura de reação e o fluxo da reação vai para o que será referido como Es-tágio de Reação em Temperatura Baixa. Isso geralmente ocorre em umatemperatura de cerca de 0°C (-5°C a 5°C). Depois, a mistura de reação fluipara o Estágio de Reação com Alta Temperatura, que é mantido em umatemperatura de cerca de 10°C a cerca de 18gC. Uma temperatura preferidapara esse estágio é cerca de 14°C. As taxas de fluxo relativas dos 3 fluxosde entrada são ajustadas para controlar a estequiometria da reação e a qua-lidade do produto. As taxas de fluxo e a faixa de temperatura do processocontínuo são controladas de tal maneira que o tempo de permanência totalno reator contínuo é de 12 a 18 minutos. Finalmente, o composto desejadoflui para um tanque de supressão onde ele pode ser tratado de várias manei-ras antes de ser usado na próxima etapa. Preferivelmente, o excesso de pe-róxido de hidrogênio é resfriado com um agente redutor e o pH é ajustado. Ofluxo de saída contínuo pode ser direcionado para um único tanque de res-friamento por um período de 4 a 30 horas.

Uma chave para o processo é que o Composto C, que está des-crito na Patente USSN 11/165.875 depositada em 24 de junho de 2005, nãoestá isolado. O fluxo suprimido é protegido para formar o Composto D, quetambém está descrito na Patente USSN 11/165.875 depositada em 24 dejunho de 2005, usando cloreto de pivaloíla e uma base de amina.

Na próxima etapa do processo, o Composto D é clorado utilizan-do oxicloreto de fósforo para se obter o Composto Ε. O Composto E tambémestá descrito na Patente USSN 11/165.875 depositado em 24 de junho de2005.

Na preparação do Composto G a partir dos Compostos E e F,geralmente o Composto F é ativado pela mistura com uma base tal comoDABCO, e então combinado com o Composto E para formar o Composto G.A preparação do Composto F está descrita e reivindicada na Patente U.S. Ng6.933.386. O Composto G pode ser opcionalmente purificado por recristali-zação a partir de acetona/água.

O Composto H pode ser preparado a partir do Composto G atra-vés do intermediário K, usando vários reagentes para efetuar a desproteçãodo Composto G. Esses incluem NaOMe, KOMe, KOEt, KOiPr, NaOEt, eNaOiPr. NaOMe é o reagente preferido. No lugar de acetonitrila, outros sol-ventes tais como metanol, etanol, isopropanol, DMF e THF podem ser usa-dos. Além disso, outras combinações de solventes capazes de efetuar a re-ação de acoplamento do Composto K com óxido de propileno incluem ace-tona e água ou metanol e água, embora nenhuma combinação de solventesforneça o alto rendimento e pureza da combinação de acetonitrila/água mos-trada no esquema.

Opcionalmente, o Composto H pode ser recristalizado tanto comacetona/água quanto com acetonitrila/água para se obter o Composto H dealta qualidade. Acetona/água é preferido.

A etapa final, a preparação de Composto I a partir de CompostoH, envolve a formação de éster entre o Composto H e CBz-L-alanina, usan-do um agente de acoplamento para se obter o Composto J. O Composto Jgeralmente não é isolado. Essa reação geralmente ocorre em THF ou aceta-to de etila com DMF adicionado a O0C até a temperatura ambiente. O agentede acoplamento preferido é EDAC-HCI (cloridrato de N-(3-dimetilamino-propil)-N'-etilcarbodiimida). Em uma segunda fase dessa etapa, o CompostoJ é desprotegido, através de hidrogenação, e cristalizado para se obter oComposto I.

Geralmente, o Composto I pode ser cristalizado pelo tratamentocom heptanos e lavagem com acetato de etila/heptanos e THF/heptanos.

Outros solventes têm sido usados com sucesso nas condiçõesde reação preferidas e os reagentes alternativos mencionados acima inclu-em acetatos de alquila, tais como EtOAc, nBuOAc, e iPrOAc; éteres, taiscomo THF e 2-metil THF; solvente halogenado tal como diclorometano esolventes polares apróticos tais como DMF e NMP. Esses também são úteiscomo co-solventes.

Outros solventes adequados para cristalização incluem uma va-riedade de acetatos de alquila, tais como nBuOAc, iBuOAc, iPrOAc e éterestais como THF. Solventes que têm sido demonstrados como anti-solventessão: n-heptano, heptanos, tolueno, MTBE. Outros solventes, tais como clore-to de metileno, cicloexano, acetona, álcool isopropílico, NMP, DMF, DMApodem ser potencialmente usados na cristalização de I. As condições decristalização também podem ser variadas em termos de temperatura, con-centração, estratégia de semeadura, perfil de aquecimento/resfriamento etaxas de agitação.

Exemplos

A invenção será agora descrita pelos seguintes exemplos práti-cos, que são as modalidades preferidas da invenção. Todas as temperaturasestão em graus Celsius (0C) a menos que indicado de outra maneira. Essesexemplos são ilustrativos e não Iimitantes e deve ser compreendido que po-de haver outras modalidades que estão dentro do espírito e escopo da in-venção como definido pelas reivindicações anexas.

Exemplo 1

Conversão de Composto A para Composto B

Uma mistura de composto A (22,0 kg, 99,5 mols) e tetraidrofura-no seco (257,3 kg) foi purgada com nitrogênio e resfriada para 7°C. Umasolução de cloreto de metilmagnésio em tetraidrofurano (3M, 169,4 kg, 503,1mois) foi adicionada durante 25 min a 6 a 12°C seguida por tetraidrofurano(2 kg) para limpar o tubo. A solução foi aquecida até 28°C/10 min e mantidaem cerca de 30°C por outras duas horas. A mistura de reação foi transferidapara uma solução de cloreto de amônio (75,9 kg) em água (303 kg) durante3 horas e 20 minutos a 0 a 14°C. O frasco da reação foi lavado com outros22 kg de tetraidrofurano e acetato de etila (237,7 kg) foi adicionado à mistu-ra. As fases foram deixadas assentar por 1,5 h e 750 L da fase orgânica su-perior foram recuperados. A fase orgânica foi lavada com uma solução decloreto de sódio (24 kg) em água (83,6 kg) e filtrada através de Celite (11 kg)para produzir 750 L de filtrado. O filtrado foi destilado sob vácuo para 160 L.Acetato de etila foi aplicado e a destilação repetida até 160 L. Esse ciclo foirepetido com 49,6 kg de acetato de etila. A mistura foi diluída com 60,7 kg deheptano e a destilação repetida. A massa de cristalização foi mantida a 310Cpor uma hora e resfriada para 2°C durante 4 horas. Os cristais foram coleta-dos por filtração e lavados com uma solução de acetato de etila (22 kg) eheptano (11,8 kg). Uma vez que a torta teve o líquido escoado, ela foi seca a35°C sob vácuo durante 3 dias para fornecer 19,6 kg de Composto B 92%em peso (rendimento de 87,5%)

Exemplo 2

Exemplo 2A: (supressão reversa com pH variável)

Três soluções de alimentação foram preparadas e usadas para areação na conversão de Composto B para Composto C através de um pro-cesso de oxidação contínuo. Uma mistura de Composto B (120 g) mais te-traidrofurano (1452,15 g) e água (245,66 g) é preparada primeiro. Essa solu-ção é referida como a solução de material inicial (SMS). As outras duas so-luções de alimentação que são necessárias para a reação são: ácido meta-nossulfônico 70% (aquoso) comercial (MSA) e peróxido de hidrogênio 50%(aquoso) comercialmente disponível. O fluxo de SMS é bombeado atravésdo sistema com uma taxa de fluxo de 31,9 gramas/hora. A SMS é primeiropré-resfriada para 0°C através de um trocador de calor e então misturadacom a solução de peróxido de hidrogênio que está sendo bombeada atravésdo sistema em uma taxa de fluxo de 6,1 gramas/hora. A mistura ocorre emum misturador alinhado (microrreator ou misturador estático). A mistura re-sultante é então resfriada para O0C através de um trocador de calor e mistu-rada em seguida com a solução pré-resfriada (O0C) de ácido metanossulfô-nico em um microrreator revestido ou misturador estático. A taxa de fluxo dasolução de ácido metanossulfônico é de 17,5 g/h. A seqüência da mistura éimportante nesse processo. As taxas de fluxo relativas de cada solução dealimentação também influenciam o tempo de reação e a qualidade do produ-to. Para garantir que a temperatura de reação está controlada para aliviarqualquer risco de reação de descontrole, enquanto ainda se permite a rea-ção completa em um espaço de tempo razoável, o fluxo da reação flui atra-vés de duas zonas de temperatura. A primeira zona de temperatura tem umafaixa de -5 a 5°C. O tempo de permanência nessa zona de baixa temperatu-ra é de aproximadamente dois minutos (incluindo o misturador alinhado). Asegunda zona de temperatura tem um tempo de permanência de dez a dozeminutos e uma faixa de temperatura de aproximadamente 10 a 18°C.

O fluxo de reação que sai do processo contínuo é ácido e con-tém um excesso de peróxido de hidrogênio. A saída da reação contínua édirecionada para um tanque de supressão. Neste processo, o tanque de su-pressão é inicialmente carregado com 216,4 gramas de bissulfito de sódio(NaHSO3), 517,06 gramas de água e 296,34 gramas de hidróxido de amônioaquoso (NH4OH) a 28%. A solução do tanque do supressão é mantida a 5 a18°C. O pH inicial da solução de supressão é de 10,7. A reação contínua e asupressão são executadas por vinte e quatro horas. Na vigésima terceirahora do processo, o pH no tanque de supressão é de cerca de 6,23 e é en-tão ajustado para 7,3 com a adição de 12,62 gramas de hidróxido de amônioa 28%. No final do processo, o pH é ajustado para 7,1 com a adição de 4,19gramas de hidróxido de amônio. As fases orgânica e aquosa no tanque desupressão são separadas e 624,06 gramas de solução orgânica são recupe-radas. A fase aquosa é lavada com 208 gramas de THF. As fases orgânicascombinadas eqüivalem a 859,21 gramas e o rendimento do processo é esti-mado sendo de 86%.Exemplo 2B: (resfriamento reverso com controle de pH)

As condições de reação são as mesmas citadas acima, mas emmaior escala e o procedimento de supressão é diferente. As três soluções dealimentação são da mesma composição. As taxas de alimentação são de52,1 g/min para a solução de material inicial, 9,91 g/min para o peróxido dehidrogênio aquoso e 27,9 g/min para a solução aquosa de ácido metanossul-fônico. Peróxido de hidrogênio aquoso a 50% em peso comercialmente dis-ponível é usado. O ácido metanossulfônico é preparado como uma misturade 9,18 kg de água e 22,776 kg de ácido metanossulfônico a 99%. A SMS épreparada com uma mistura de 42,35 kg de tetraidrofurano (THF), 7,00 kgde água e 3,495 kg de Composto B.

Um procedimento de supressão alternativo foi usado nesse e-xemplo. O tanque de supressão é carregado inicialmente com 15,580 kg debissulfito de sódio, 41,155 kg de água e 22,302 kg de hidróxido de amônio a28%. O pH inicial da solução é 7,6. O processo contínuo é executado por 16horas. O pH do tanque de supressão é ajustado continuamente durante oprocesso para estar na faixa de 6,3 a 8,5 pela adição de hidróxido de amônioa 28%, conforme necessário. Durante o processo, a temperatura do tanquede supressão esteve na faixa de 5 a 18SC.

Após o processo estar completo, as fases orgânica e aquosa são se-paradas e a fase aquosa (129,8 kg) é lavada com tetraidrofurano (18,6 kg).Pela extração e separação das fases, a fase aquosa é descartada como re-jeito e a fase orgânica pobre (Iean) (24,1 kg) é combinada com a fase orgâ-nica rica (39,7 kg). O rendimento estimado de Composto C é de 82%.

Exemplo 3

Síntese de Composto D a partir de Composto C em THF aquoso

Uma solução de Composto C em THF aquoso (4005 kg de solu-ção, 132,9 kg de Composto C por ensaio de HPLC) foi filtrada através detecido de polipropileno de 10 mícrons para remover quaisquer sólidos resi-duais. O volume foi reduzido para 60% através de destilação a vácuo para 7a 8 % p/p de Composto C por análise de HPLC. Um teste para o pH indicouque a solução estava dentro da faixa desejada de 7,0 a 7,5. O conteúdo deágua por titulação KF indicou que a solução estava dentro da faixa desejadade 20 a 25% p/p de água. A solução foi resfriada para 5°C, e então trietila-mina (242,9 kg) foi adicionada durante 30 minutos. Cloreto de trimetilacetila(169,1 kg) foi adicionado durante 30 minutos, resultando em uma exotermamoderada. A reação foi considerada completa após 30 minutos por análisede HPLC.

A mistura bifásica foi aquecida para 20°C, mantida sem agitaçãopor duas horas, então a camada inferior aquosa exaurida foi separada edescartada. A camada superior foi concentrada através de destilação a vá-cuo (40°C) período durante o qual o produto cristalizou. A pasta foi entãodiluída com água (1323 kg), resfriada para <10°C por duas horas, filtrada elavada com água (600 L) três vezes. O pó branco cristalino foi seco sob vá-cuo a 75°C por 18 horas. O rendimento foi de 173,8 kg de Composto D,85,1% com base no ensaio da solução de entrada do Composto C. A purezaera de 98,2% p/p por análise de HPLC.

Exemplo 4

Exemplo 4A: Preparação de Composto G a partir de Composto D e Composto F

O composto D (119,8 kg, 98,2% em peso puro, 472 mois) emacetonitrila seca (287 kg, 0,02% de água) foi colocado sob uma atmosferade nitrogênio e oxicloreto de fósforo (148 kg, 966 mois) foi adicionado. Diiso-propiletilamina (62,2 kg, 481 mois) foi adicionada por 15 minutos e a misturafoi aquecida em refluxo por 45 minutos. Uma vez que a reação para conver-ter o Composto D em Composto E estava completa, metade da massa dareação foi transferida para uma solução de supressão de 12,4% em peso desolução d hidrogenofosfato dipotássico (1950 kg) e acetato de isopropila(501 kg) por uma hora a 12 a 21 °C. A segunda metade foi suprimida de for-ma semelhante em um segundo frasco. As soluções suprimidas foram agita-das por uma hora, deixadas em repouso por 1 a 2,5 h e separadas. As fasesorgânicas foram combinadas. As soluções combinadas foram lavadas com15% em peso de solução aquosa de hidrogenofosfato dipotássico (537 kg)por 15 minutos seguidos por 80 minutos de repouso antes da separação pa-ra produzir um pH final de 8,3.Em outro frasco, o Composto F, (87,4 kg, 98,7% em peso puro,522 mois) foi dissolvido em acetonitrila (150 kg) e passado através de umfiltro de 1 mícron para reter os particuldos. Acetonitrila adicional (30 kg) foiusada para lavar as quantidades restantes. 1,4-Diaza-biciclo[2.2.2]octano(59,4 kg, 530 mois) foi carregado à solução seguido por mais acetonitrila (50kg). A esta mistura foi adicionada a solução de Composto E, através de umfiltro, por 35 min. As quantidades residuais foram transferidas com mais ace-tonitrila (71 kg). A mistura foi agitada por 65 min e concentrada por destila-ção a 20 KPa (200 mbar) para 960 L, em cujo ponto o volume foi mantido em-1000 L pela adição de acetonitrila. A troca de solvente foi interrompida a-pós um total de 8 3A h quando o conteúdo de acetato de isopropila por GC foimedido como 1,1% em vol. A mistura foi resfriada para 40°C e água a 5°C(1200 L) foi adicionada por uma hora. A mistura foi agitada por duas horas ecoletada por filtração em um filtro secador. Os conteúdos do frasco foramlavados com água (200 L), a torta teve o líquido retirado, e foi lavada comágua (3 X 450 L). A torta foi seca a 75°C (revestimento) com agitação ocasi-onal uma vez que o valor de perda na secagem (LOD) foi de <25%. A tortafoi seca até que o LOC atingisse 0,3% para gerar 180,2 kg sólidos de corcreme (98,8% em peso, rendimento de 95,2%).

Recristalização do Composto G a partir de acetona aquosa (opcional)

Uma mistura de Composto G (254 kg de composto em solventeúmido, LOD = 19,7%) em acetona (1500 kg) foi agitada a 55 a 60°C por umahora para formar uma solução clara. A solução foi resfriada para 40 a 45°C efoi clarificada por passagem através de um filtro de 10 pm por 45 min. O rea-tor foi lavado com mais acetona (176 kg) e a solução combinada foi concen-trada por destilação a vácuo de 645 kg de acetona. A solução foi resfriadapara 20°C e água (840 kg) foi adicionada por 36 min. A pasta resultante foiresfriada para 0 a 5°C e mantida por duas horas. Os sólidos foram coletadospor filtração por 80 min e lavados com água (390 kg). Isso produziu 284 kgde cristais úmidos que foram secos sob vácuo a 75°C para produzir 199,4 kg(recuperação de 98%; área de LC % pureza de 99,91; LOD <0,05%; 0,07%de água).Preparação alternativa

Exemplo 4B: Preparação de Composto G a aprtir de Composto D e Compos-to F através do uso de processamento com ditionita de sódio

O composto D (10,00g, 99,3% em peso puro, 39,8 mmols) emacetonitrila seca (36 mL, <1 OOppm de água) foi colocado sob uma atmosferade nitrogênio e oxicloreto de fósforo (12,3 g, 99% em peso, 79,4 mmols) foiadicionado em uma porção. Diisopropiletilamina (5,1 g, >99% em peso, 39,5mmols) foi adicionada por 4 minutos e a mistura foi aquecida em refluxo por30 minutos. Após 10 horas de refluxo e 9 horas de resfriamento, a soluçãode Composto E foi transferida em uma solução de supressão de 12% empeso de solução de hidrogenofosfato dipotássico (349 g) e acetato de iso-propila (76 mL) a 5°C. A mistura suprimida foi agitada por 10 minutos, deixa-da repousar por 15 minutos e separadas. A fase orgânica foi lavada com15% em peso de solução de hidrogenofosfato dipotássico (49 g) por 1 minu-to seguido por 15 minutos de repouso antes da separação de fase (pH final = 9).

Em outro frasco o Composto F (7,27 g, 99% em peso puro, 43,6mmols) foi dissolvido em acetonitrila (24 mL) por 30 minutos e passado atra-vés de um filtro de papel Whatman N9 4. Acetonitrila adicional (4 mL) foi u-sada para lavar o papel. 1,4-Diaza-biciclo[2.2.2]octano (4,89 g, 98% em pe-so, 42,7 mmols) foi carregada na solução. Após 25 min, a solução de Com-posto E foi adicionada a esta pasta através de um filtro de papel WhatmanN°4, por 5 min. As quantidades residuais foram transferidas com mais ace-tonitrila (3 mL). A mistura foi agitada por 18 h e concentrada por destilação aKPa (200 mbar) para 100 mL, em cujo ponto o volume foi mantido pelaadição de acetonitrila. A troca de solvente foi interrompida após 3,5 h quan-do um total de 365 mL de destilado havia sido coletado. O nível foi reduzidopara -80 mL neste ponto. A mistura foi resfriada para 40°C e 10 mL de te-traidrofurano foram carregados seguidos por acetonitrila suficiente para res-tabelecer o nível de 100 mL da pasta. Esta mistura foi carregada com 1,60mL de uma solução recentemente preparada de ditionita de sódio em água(100 mg/2,00 mL de água). A mistura foi levada até refluxo por 10 min. Após30 minutos de refluxo, um adicional de 1,60 mL de solução de ditionita desódio recentemente preparada foi carregado. Após mais 15 min, água (1,00mL) foi carregada e o refluxo mantido por mais 5 min para dissolver os sóli-dos adicionais. A solução foi deixada resfriar para 30°C por 100 min. Água(100 mL) foi adicionada por 105 minutos e a pasta foi agitada por 2,5 dias.

Os cristais foram coletados por filtração em um filtro de Buchner em papelWhatman Nq 4 e lavados com água (4 X 38 mL). A torta foi seca em vácuode 1 mmHg por duas horas para gerar 15,39 g de Composto G como umsólido, (LC área% pureza de 99,93, 98% como rendimento). Este materialcontinha 20 a 100 ppm de Composto D e 5 a 20 ppm de Composto E. Estematerial foi opcionalmente recristalizado a partir de acetona aquosa. Umamistura de Composto G (15,00 g) em acetona (90 mL) a 45-55°C foi clarifi-cada através de papel Whatman N9 4 e lavada com mais 5 mL de acetona.

Os sólidos precipitados foram redissolvidos por aquecer até o refluxo sobnitrogênio. A solução foi resfriada e semeada até a nucleação começar.O crescimento dos cristais foi deixado acontecer enquanto se resfriava len-tamente por 17 horas após as quais água (62 mL) foi carregada por 105 mi-nutos. Após 3 horas, os sólidos foram coletados em um papel Whatman Ns4, lavados com água (40 mL), e secos no filtro de nitrogênio sob uma cober-tura de nitrogênio para remover a maior porção do solvente. Os cristais fo-ram ainda secos a vácuo de 1 mmHg por 24 horas para produzir 14,24 g decristais (97% de recuperação; LC área % pureza de 99,94). Este CompostoG purificado continha 5 a 20 ppm de Composto D e <5 ppm de Composto EExemplo 5

Preparação de Composto H a partir do Composto G e óxido de propileno

<formula>formula see original document page 22</formula>

Desproteção do Composto G para gerar o Composto K

Um frasco de reação de 4000 L revestido foi equipado com umagitador mecânico, condensador de refluxo e par termoelétrico. Ao reatorinstilado (swept) de nitrogênio, acetonitrila (188,9 kg) foi carregada, seguidosucessivamente pelo Composto G (170,8 kg, 430,8 mols), e acetonitrila (103kg). A mistura da reação foi resfriada para IO0C sob uma instilação de nitro-gênio. Uma solução 25% em peso de metóxido de sódio em metanol (91,5kg, 430,8 mmols) foi adicionada lentamente à mistura de reação, seguido porum enxágüe com acetonitrila (28 kg), enquanto se mantinha a temperaturainterna abaixo de 23°C. A mistura da reação foi agitada sob nitrogênio poruma hora, em cujo tempo a análise de HPLC da alíquota da ração indicouconsumo completo do Composto G.

Alquilação do Composto K para gerar o Composto H

Água (854 kg) foi carregada à solução de Composto K seguidapor (R)-(+) óxido de propileno (128,7 kg, 2218,4 mols) e enxágüe de acetoni-trila (22 kg). Após a ventilação do frasco de reação ter sido fechada, a mistu-ra resultante foi mantida a 20 a 30°C por 17 horas para resultar em uma pas-ta. No momento, a análise de HPLC da alíquota de reação indicou >98% deconversão para o Composto Η. A mistura da pasta foi filtrada em um filtrosecador através de uma malha de filtro de 20 μιτι sob 207 KPa (30 psi) depressão de nitrogênio. A torta do produto foi lavada com uma solução aquo-sa a 20% de acetona, e um LOD típico de 25 a 35% resultou após retiradado líquido.

Ao filtro secador, uma solução de acetona/água pré-misturada(729 kg de acetona/92,4 kg de água) foi carregada para resultar em umapasta. A pasta foi aquecida para 50 a 58°C e agitada nesta temperatura por20 a 90 min para dar uma solução, a qual foi transferida para um frasco dereação revestido de 4000L. O filtro secador foi lavado com uma solução pré-misturada de acetona/água (182 kg de acetona/23,1 kg de água), e a solu-ção de enxágüe foi combinada com a solução de dissolução. A soluçãocombinada foi aquecida para 50 a 58°C. Água (1039,6 kg) foi adicionada por50 min, enquanto se manteve a temperatura interna entre 50 a 56°C. A pas-ta resultante foi resfriada para 18 a 20°C por duas horas e envelhecida por 6a 20 horas. Os sólidos foram isolados por filtração em um filtro secador.A torta úmida foi lavada com uma solução pré-misturada de acetona/água(1366 kg de água e 266 kg de acetona), e seca a 50 a 60°C sob vácuo parafornecer 120 kg (75%) de Composto H.

Exemplo 6

<formula>formula see original document page 23</formula>Conversão do Composto H ao Composto J

Um reator de vidro alinhado de 3.785,4 L (1000 galões) foi inerti-zado três vezes com nitrogênio, e então foi carregado com 557,1 kg de THFseguido por 73,7 kg de DMF. A isto, foram carregados 77,4 kg de CompostoH, 60,2 kg de EDAC-HCI, e 0,760 kg de 4-dimetilaminopiridina. O frasco dereação foi resfriado para -1,7 a 2,7°C. Ao atingir a temperatura estabelecida,60,8 kg de CBz-L-alanina foram carregados seguidos por 65,0 kg de um en-xágüe de THF. A reação foi envelhecida por 3 horas em cujo tempo umaamostra foi retirada e a análise de HPLC indicou que o composto H não ha-via sido detectado. Após 20 minutos, a reação foi suprimida por carregar878,7 kg de ácido fosfórico 0,5M em solução salina saturada a 18% em pe-so, seguido por uma enxágüe de 39,4 kg de água. A mistura foi deixada a-quecer para temperatura ambiente e então agitada por 30 minutos. A agita-ção foi interrompida e as duas fases forma deixadas separar por 30 minutos.

A camada aquosa inferior exaurida foi descartada. A fase orgânica foi lavadacom 880,3 kg de K2CO3 a 5% em peso em solução salina a 18% em pesosaturada. A mistura foi agitada por 30 minutos, a agitação foi interrompida eas duas fases foram deixadas separar por 30 minutos. A camada aquosaexaurida foi descartada. A fase orgânica foi lavada uma segunda vez com506,4 kg de K2CO3 a 5% em peso em solução salina saturada a 18% empeso. A mistura foi agitada novamente por 30 minutos, e então a agitação foiinterrompida e as duas fases foram deixadas separar por 30 minutos. A ca-mada aquosa exaurida foi descartada. O fluxo orgânico rico foi mantido du-rante a noite. No dia seguinte, o fluxo orgânico rico foi concentrado a partirde um volume inicial de 540 L para um volume final de 295 L (temperaturado revestimento < 80°C, 20 KPa (200 mbar)). Acetato de etila foi transferidoa partir de outro reator até que o volume foi ajustado para cerca de 475 L.O solvente foi trocado para acetato de etila através de destilação. O fluxo deComposto J em acetato de etila foi filtrado através de um filtro polidro (poli-sh) de 10 mícrons e colocado em tambor resultando em 425,1 kg de um flu-xo de Composto J a 26,6% em peso em acetato de etila. O reator foi carre-gado com 50,3 kg de um enxágüe de acetato de etila, e então o enxágüe foipassado através do filtro polidor e colocado em tambor separadamente. Issocorresponde a 114,28 kg de Composto J (rendimento da etapa de 92,7%).

Desprotecão para gerar o Composto I

O Composto J como uma solução em EtOAc (fluxo total de 467kg, contendo 120 kg de Composto J) foi adicionado a um reator de aço inoxi-dável de 946,35 L (250 galões) de tamanho nominal. A linha de escoamento(Iine) foi lavada com 25 kg de EtOAc o que foi então seguido pela adição de5% de Pd/C (24 kg, 50% em peso em água) e carbonato de potássio (20 kg)ao reator. A concentração foi ajustada para 5 L/kg de Composto J por carre-gar cerca de 80 kg de EtOAc. O reator foi purgado com nitrogênio para umapressão de 30 psig, e duas vezes com hidrogênio para uma pressão 20 psig.A temperatura da batelada foi estabelecida para 25°C. A mistura da reação foiagitada sob uma atmosfera de hidrogênio a 138 KPa nanométrico (20 psig)por 7 horas. A mistura da ração foi amostrada; a análise de HPLC indicou99,45% de conversão. O frasco foi despressurizado, e purgado com nitrogê-nio. Os Compostos Jeleo subproduto CO2 foram monitorados FTIR alinha-do por toda a reação e o COgfoi monitorado durante de purgas com nitrogênioa fim de garantir que nenhum CO2 permaneceria na solução de reação. A mis-tura de reação foi filtrada através de um filtro de mangas de 5 mícrons seguidopor "sparkler" de 3 mícrons e filtro Cuno de 0,5 mícron. Os sólidos exauridosforam lavados com 180 kg de EtOAc fresco. Os fluxos orgânicos combinadosforam testados por HPLC para indicar um rendimento do processo de 80,98kg, (rendimento de 88% com base na entrada do Composto H).

CRISTALIZAÇÃO E ISOLAMENTO DO COMPOSTO I

Exemplo A. Cristalização de Composto I a partir de EtOAc/heptanos:

O Composto I como uma solução em EtOAc (713,4kg, 11,6% empeso) foi carregado em um reator revestido de 2000 L equipado com agita-dor mecânico, condensador de refluxo e um par termoelétrico. Com a tempe-ratura do revestimento estabelecida em cerca de 50°C, a solução foi destila-da sob pressão reduzida (cerca de 20 KPa (200 mbar)) para uma concentra-ção de aproximadamente 20% em peso. Após alcançar a concentração a-proximada, a destilação foi trocada para destilação com volume constante,com EtOAc fresco sendo alimentado a partir de um reator de 4000 L. Cercade 400 kg de EtOAc foram usados para a destilação com volume constantepara se obter uma concentração da solução final de 18,9% em peso deComposto I. Durante a destilação a temperatura da batelada foi mantida en-tre 30 a 40°C.

No término da destilação, o vácuo foi liberado e a solução foiaquecida para cerca de 45 a 50°C e uma solução clara foi obtida. À soluçãoforam adicionados 275,0 kg de heptanos durante 20 a 30 minutos, enquantose mantinha a temperatura da batelada em 40 a 50°C. Tratar a mistura dereação com 0,3 kg de sementes e envelhecer a mistura por 10 minutos ge-rou uma pasta agitável. Um adicional de 275,0 kg de heptanos foi adicionadodurante 20 a 30 minutos. A pasta resultante foi resfriada para 20°C duranteduas horas e maturada por mais uma hora. A pasta foi submetida à tritura-ção úmida por cerca de 30 minutos para se obter um material com tamanhode partícula menor do que 120 μιη. Os sólidos foram isolados por uma cen-trífuga operando a 500 a 700 rpm. A torta úmida resultante foi lavada suces-sivamente com cerca de 300 kg de EtOAc/heptanos (1:4 v/v) e cerca de 300kg de heptanos e seca a 50°C sob vácuo em um secador cônico para se ob-ter 69,9 kg de Composto I (rendimento de -84,1%).

Exemplo B. Cristalização de Composto I a partir de BuOAc/heptano.

O Composto I, como uma solução em BuOAc (~150kg, -18 p%)em um reator revestido de 2000 L equipado com agitador mecânico, con-densador de refluxo e um par termoelétrico, foi aquecido para cerca de 60°Ce uma solução clara foi obtida. 40,9 kg de heptano foram carregados no rea-tor de 2000 L durante 25 minutos para tornar a solução uma solução super-saturada. A temperatura da batelada foi mantida próxima de 60°C durante ocarregamento com heptano e 50 g de semente, dispersas em 0,7 kg de n-heptano, foram carregadas no reator através de um semeador para iniciar acristalização. Após a primeira carga de heptano, a batelada foi resfriada para50 a 55°C durante 30 minutos e mantida na mesma temperatura por Yz hora.Uma pasta foi formada durante o período de resfriamento e envelhecimento.Após o envelhecimento, um adicional de 98,0 kg de n-heptano foi carregadono reator durante duas horas. A batelada foi então resfriada para 15 a 20°Cdurante duas horas e então mantida em 15 a 20°C por uma hora. A pastaresultante foi submetida à trituração úmida com o moinho úmido montadoem uma alça de recirculação do reator de 2000 L, localizada entre a válvulado fundo e a bomba de diafragma. A pasta foi triturada por aproximadamente4,5 horas até que o tamanho da partícula do material estivesse dentro daespecificação.

A pasta foi filtrada através de um filtro secador com uma área defiltração efetiva de ~0,6m2. A torta úmida isolada foi então lavada com cercade 34,3 kg de mistura de BuOAc/n-heptano (1/4) e 58,9 kg de n-heptano.

A torta úmida foi seca in-situ a 20°C por 10 horas (com vácuo), seguido porsecagem a vácuo a 50°C por duas horas. 19,3 kg de Composto I seco foramdescarregados do filtro secador, fornecendo um rendimento total de 69,3% apartir do Composto H.

Exemplo 6B: (Processo alternativo)

Conversão de Composto H para Composto J

Um reator alinhado de vidro de 7.570,8 L (2000 galões) foi inerti-zado três vezes com nitrogênio e carregado com 1056,7 kg de THF seguidopor 140,9 kg de DMF. A essa mistura foram carregados 147,9 kg de Com-posto H. 115,9 kg de EDAC-HCI e 1,46 kg de 4-dimetilaminopiridina foramcarregados e a mistura de reação foi resfriada. Após alcançar a temperaturadesejada de menos do que 5°C, 116,8 kg de CBz-L-alanina foram carrega-dos seguidos por 132,6 kg de THF como uma lavagem. A reação foi enve-lhecida por 3,5 horas durante as quais foi retirada uma amostra. A análiseHPLC indicou que menos do que 0,10% de Composto H estava presente.Após uma hora adicional, a reação foi suprimida pelo carregamento de1.253,8 kg de ácido fosfórico 0,5M em uma solução salina saturada a 15%em peso, seguido por uma lavagem com 44,4 kg de água. A mistura foi dei-xada aquecer até a temperatura ambiente com agitação moderada e entãoenvelhecida por 30 minutos adicionais. A agitação foi interrompida e as duasfases foram deixadas separar durante 30 minutos. A fase aquosa inferiorexaurida foi descartada. A fase orgânica foi subseqüentemente lavada com1684,9 kg de K2CO3 a 4% em peso em solução salina saturada a 15% empeso. A mistura foi agitada por 30 minutos, a agitação foi interrompida e asduas fases foram deixadas separar durante 60 minutos. A fase aquosa infe-rior exaurida foi descartada. A fase orgânica foi lavada com 1825,7 kg desolução salina saturada a 15% em peso. A mistura foi agitada novamentepor 30 minutos e então a agitação foi interrompida e as duas fases foramdeixadas separar durante 120 minutos. A fase aquosa inferior exaurida foidescartada. O fluxo orgânico rico foi concentrado a partir de um volume ini-cial de 897 L para um volume final de 526 L sob pressão atmosférica. A des-tilação com volume constante subseqüente para um ponto final de Karl-Fischer (KF) de 0,5% em peso foi obtida usando 902 kg de THF transferidosde um frasco adicional. O fluxo de Composto J em THF foi filtrado através deum filtro e colocado em tambor resultando em 1018,5 kg de Composto J emfluxo de THF. O reator foi lavado com 98,5 kg de THF; o enxaguante foi pas-sado através de um filtro e colocado em tambor separado. O rendimentoquantitativo do fluxo orgânico rico foi determinado por HPLC.

Desproteção para se obter o Composto I

O Composto J como uma solução em THF (fluxo total de 472 kg,contendo 112 kg) foi adicionado a um reator de aço inoxidável de tamanhonominal de 250 galões (946,35 L), e então seguido pela adição de Pd/C 5%(11,5 kg, 50% em peso em água) ao reator. A concentração foi ajustada para5 L/kg de Composto J pelo carregamento 58 kg adicionais de THF. O reatorfoi purgado três vezes com nitrogênio para uma pressão de 30 psig, seguidopor três purgas com hidrogênio do espaço de cabeça ciclando entre 69 e138 KPa nanométrico (10 e 20 psig), sob agitação mínima. A temperatura dabatelada foi mantida em 25°C. A mistura de reação foi agitada sob uma at-mosfera de hidrogênio alimentada por adição subsuperficial a 138 KPa na-nométrico (20 psig) por 85 minutos. O ponto de ajuste da pressão inicial foi a172 KPa nanométrico (25 psig) para compensar o rápido consumo do gás.

A mistura de reação foi amostrada; análise de HPLC indicou 99,9% de con-versão. O frasco foi despressurizado e purgado com nitrogênio Os Compos-tos J e I e o subproduto CO2 foram monitorizados por FTIR alinhado por todaa reação e o CO2 foi monitorado durante as purgas de nitrogênio a fim degarantir que nenhum CO2 permaneceria na solução de reação. A mistura dereação foi filtrada através de um filtro de mangas de 1 mícron seguido pordois filtros de polipropileno de 0,5 mícron em série. Os fluxos orgânicoscombinados (598,6 kg, 15,0% em peso) foram analisados por HPLC paraindicar o rendimento quantitativo do processo com base na entrada do com-posto H.

CRISTALIZAÇÃO E ISOLAMENTO DE COMPOSTO I

Cristalização a partir de EtOAc/heptanos:

O Composto I como uma solução em THF foi carregado em umreator de 4000 L revestido equipado com um agitador mecânico, condensa-dor de refluxo e um par termoelétrico para gerar 1233,9 kg (incluindo lava-gens) como uma solução a 13,9% em peso. Com a temperatura do revesti-mento ajustada para cerca de 80°C, a solução foi destilada sob pressão re-duzida (cerca de 20 KPa (200 mbar)) para um volume mínimo de aproxima-damente 560 L. A destilação com volume constante subseqüente e instila-ção de solvente para EtOAc ocorreu com os seguintes pontos de finais,4,2% em volume de THF residual e uma concentração de Composto I de21% em peso in EtOAc. Durante a destilação a temperatura da batelada foimantida entre 20 a 40°C.

Ao se completar a destilação, o vácuo foi liberado e a solução foiaquecida para cerca de 50 a 55°C. À solução foram adicionados 459 kg deheptanos por 40 minutos enquanto se mantém a temperatura da bateladaem 50 a 55°C. Tratar a solução clara resultante com 0,6kg de sementes deComposto I suspensas em 30,2 kg de heptanos, gerou uma pasta agitávelque foi envelhecida por 10 min. 459 kg adicionais de heptanos foram adicio-nados por 40 minutos. A pasta resultante foi resfriada para 20°C por duashoras e envelhecida durante a noite. A pasta foi submetida a trituração úmi-da por cerca de 60 minutos para gerar uma pasta com 90% das partículasmenores do que 54 μηπ.

Os sólidos foram isolados em duas cargas por uma centrífuga eum secador cônico e um filtro secador. A primeira carga foi lavada sucessi-vãmente com 158 de of 4:1 heptanos/EtOAc e 143,4 kg de heptanos, antesde ser transferida para um secador cônico. A segunda carga foi lavada su-cessivamente com 149 kg de 4:1 heptanos/EtOAc e 143,1 kg de heptanos,antes de ser transferida para o mesmo secador cônico. A torta úmida resul-tante foi seca a 50°C sob vácuo em um secador cônico para gerar 130,1 kgde Composto I (rendimento de 75%). 12,9 kg (8%) são perdidos para o Iicor-mãe e espera-se que aproximadamente mais 17 kg (10%) de resíduos dedestilação permaneçam no secador.

Claims (16)

1. Processo para a preparação do Composto I da fórmula<formula>formula see original document page 31</formula>compreendendo as etapas dea) reagir o Composto A da fórmula<formula>formula see original document page 31</formula>Composto Acom um agente metilante em um solvente adequado para gerar o CompostoB da fórmula<formula>formula see original document page 31</formula>Composto Bb) o qual é reagido em uma oxidação contínua seguida poruma reação de supressão para preparar o Composto C da fórmula<formula>formula see original document page 31</formula>Composto Ce proteger para converter o Composto C para o Composto D da fórmula<formula>formula see original document page 31</formula>Composto Dc) clorar o Composto D para gerar o Composto E da fórmulaComposto Ed) o qual é acoplado com o Composto F da fórmula<formula>formula see original document page 32</formula>Composto Fpara gerar o Composto G da fórmula, o qual é subseqüentemente cristaliza-do para melhorar a qualidade, eComposto G<formula>formula see original document page 32</formula>e) o qual é subseqüentemente desprotegido e reagido com(R)-(+)-óxido de propileno em um solvente adequado, e opcionalmente re-cristalizado para melhorar a qualidade, para gerar o Composto H da fórmula<formula>formula see original document page 32</formula>Composto Hf) o qual é reagido com Cbz-L-alanina e um agente de a-coplamento para gerar o Composto J da fórmula<formula>formula see original document page 32</formula>Composto Jg) o qual é desprotegido e cristalizado para gerar o Com-posto I cristalino.

2. Processo de reação contínua para a preparação do CompostoC da fórmula<formula>formula see original document page 33</formula>Composto Ca partir do Composto B da fórmula<formula>formula see original document page 33</formula>compreendendo a oxidação do Composto B em um reator contínuo atravésdo qual uma solução de Composto B e peróxido de hidrogênio e um ácido,enquanto são resfriados, são postos em contato conforme eles fluem deforma contínua através do reator.

3. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que o Com-posto C, que não é isolado, é protegido com cloreto de pivaloíla e uma basepara gerar o Composto D.

4. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que o proces-so de reação contínua envolve mover a reação através de uma zona de bai-xa temperatura e uma zona de alta temperatura estritamente controladaspara evitar descontrole térmico.

5. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que a tempe-ratura dos reagentes na zona de baixa temperatura é mantida em uma faixade cerca de 0 a 5°C.

6. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que a tempe-ratura dos reagentes na zona de alta temperatura é mantida em uma faixade cerca de 12 a 18°C.

7. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que o fluxo dareação é suprimido com um agente redutor e o pH é ajustado.

8. Processo de acordo com a reivindicação 7, em que o agenteredutor usado é bissulfito de sódio.

9. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que o ácidousado é ácido metanossulfônico.

10. Processo de acordo com a reivindicação 7, em que o pH dasupressão é continuamente ajustado entre 6,3 e 8,5 usando amônia.

11. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o Com-posto H é reagido com Cbz-L-alanina na presença de THF ou acetato deetila e um agente de acoplamento a -5 a 5DC para gerar o Composto J, oqual é então desprotegido para gerar o Composto I.

12. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que o agen-te de acoplamento é EDAC-HCI.

13. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o Com-posto I é cristalizado a partir de acetato de etila/heptanos ou acetato de buti-la/heptanos.

14. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que na etapae) NaOMe em acetonitrila e (R)-(+)-óxido de propileno em água, são usadospara gerar o Composto H.

15. Processo de acordo com a reivindicação 14, em que o Com-posto G é desprotegido e então reagido com oxido de propileno para gerar oComposto H.

16. Processo de acordo com a reivindicação 14, em que o Com-posto H é opcionalmente recristalizado usando acetona e água.