KR101423789B1

KR101423789B1 - ［(1Ｒ), 2Ｓ］-2-아미노프로피온산 2-［4-(4-플루오로-2-메틸-1Ｈ-인돌-5-일옥시)-5-메틸피롤로［2,1-ｆ］［1,2,4］트리아진-6-일옥시］-1-메틸에틸 에스테르의 제조 방법

Info

Publication number: KR101423789B1
Application number: KR1020087025577A
Authority: KR
Inventors: 제라르 에이. 크리스피노; 무라드 하메디; 토마스 엘. 라포르테; 존 이. 쏜튼; 잔 에이. 페스티; 중민 쉬; 폴 씨. 로벤; 데이비드 케이. 리히; 잘레 무슬레히디노글루; 치아젠 라이; 로리 앤 스팽글러; 로버트 피. 디스코디아
Original assignee: 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
Priority date: 2006-04-21
Filing date: 2007-04-19
Publication date: 2014-07-30
Also published as: WO2007124332A1; HRP20130099T1; CA2650059A1; CL2010000554A1; AU2007240453A1; TWI378100B; JP2009534413A; DK2010538T3; SI2010538T1; EP2010538B1; MX2008013232A; AU2007240453B2; CN101472927B; US7671199B2; EA019693B1; PT2010538E; TW200808799A; EA200802171A1; US20070249610A1; CN101472927A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 [(1R), 2S]-2-아미노프로피온산 2-[4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시]-1-메틸에틸 에스테르의 개선된 제조 방법에 관한 것이다. 화합물 I은 특정 유형의 암의 치료에 유용한 것으로 나타났다.

<화학식 I>

연속 공정, VEGFR 및 FGFR 티로신 키나제의 이중 억제제, [(1R), 2S]-2-아미노프로피온산 2-[4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시]-1-메틸에틸 에스테르, 암

Description

［(1Ｒ), 2Ｓ］-2-아미노프로피온산 2-［4-(4-플루오로-2-메틸-1Ｈ-인돌-5-일옥시)-5-메틸피롤로［2,1-ｆ］［1,2,4］트리아진-6-일옥시］-1-메틸에틸 에스테르의 제조 방법 {PROCESS FOR THE PREPARATION OF [(1R), 2S]-2-AMINOPROPIONIC ACID 2-[4-(4-FLUORO-2-METHYL-1H-INDOL-5-YLOXY)-5-METHYLPYRROLO[2,1-f][1,2,4]TRIAZIN-6-YLOXY]-1-METHYLETHYL ESTER}

본 발명은 일반적으로 암의 치료를 위한 현행 임상 시험에서 VEGFR 및 FGFR 티로신 키나제의 신규한 이중 억제제인, [(1R), 2S]-2-아미노프로피온산 2-[4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시]-1-메틸에틸 에스테르의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.

하기 화학식 I의 [(1R), 2S]-2-프로피온산 2-[4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시]-1-메틸에틸 에스테르의 개선된 제조 방법이 개시되어 있다:

화합물 I, 화합물 I을 포함하는 조성물, 및 화합물을 사용하는 방법이 U.S 특허 번호 제6,869,952 B2호에 개시되어 있으며, 상기 특허는 본건 양수인에게 양도되었고 그의 전문이 참고로 본원에 포함된다.

전구약물인 화합물 I은 성장 인자 수용체, 예컨대 VEGFR-2 및 FGFR-1의 티로신 키나제 활성을 억제하는 데 적합하고 암의 치료에 유용하다. 화합물 I은 또한 성장 인자 및 항-혈관형성 수용체, 예컨대 VEGFR-2를 통해 작동하는 신호 전달 경로와 관련된 암 이외의 질환의 치료에 유용하다.

<발명의 개요>

본 발명의 한 국면은 암의 치료를 위한 현행 임상 시험에서 신규한 VEGFR-2 억제제인, 하기 화학식 I의 화합물 [(1R), 2S]-2-아미노프로피온산 2-[4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시]-1-메틸에틸 에스테르의 개선된 제조 방법을 제공한다.

<화학식 I>

본 발명의 제2 국면은 연속 산화 및 켄칭을 통한 하기 화학식의 화합물 C

의 제조 방법을 제공한다. 상기 연속 공정은 뱃치 공정보다 더 우수한 반응기 내 열 전달 및 상당히 적은 물질의 사용을 포함하여 잠재적으로 위험한 열 폭주를 피한다.

본 발명의 제3 국면은 화합물 I의 주요 전구체인 화합물 H의 개선된 제법 및 정제법을 제공한다.

본 발명의 최종 국면은 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물 종에게 치료 유효량의 화합물 I을 투여하는 것을 포함하는 증식성 질환의 치료 방법을 제공하며, 여기서 화합물 I은 본 발명의 신규한 공정 단계를 이용하여 제조된다.

본 발명의 방법은 화합물 I의 종래 합성법보다 우수한 여러가지 중요한 이점을 갖는다. 특히, 일부 반응물의 고도로 위험한 특성으로 인해, 개발된 연속 공정은 화합물 I에 대한 중간체를 상업적 규모로 제조하기 위해 발견된 가장 안전한 방법이다. 또한, 상기 방법은 제약 API로서 사용하기 위한 고품질의 화합물 I을 일 관되게 제공한다.

본 발명은 하기 첨부 도면에 의해 예시된다.

도 1은 단계 2에 대한 산화 반응 및 전반적 셋업을 도시한다.

본 발명은

a) 하기 화학식의 화합물 A를 메틸화제, 예컨대 메틸마그네슘 클로라이드와 적합한 용매 중에서 반응시켜,

하기 화학식의 화합물 B를 수득하는 단계,

b) 연속 산화 및 켄칭 반응을 이용하여 화합물 B로부터 하기 화학식의 화합물 C를 제조한 다음 보호시켜,

화합물 C를 하기 화학식의 화합물 D로 전환시키는 단계,

c) 화합물 D를 염소화시켜 하기 화학식의 화합물 E를 수득하는 단계,

d) 화합물 E를 하기 화학식의 화합물 F와 커플링시켜,

하기 화학식의 화합물 G를 수득하는 단계,

e) 화합물 G를 후속적으로 탈보호시키고 (R)-(+)-프로필렌 옥시드와 적합한 용매 중에서 반응시키고, 임의로 재결정화시킴으로써 품질을 개선시켜, 하기 화학식의 화합물 H를 수득하고,

화합물 H를 Cbz-L-알라닌 및 커플링제와 반응시켜 하기 화학식의 화합물 J를 수득하고,

화합물 J를 탈보호시키고 결정화시켜 결정질 화합물 I을 형태 N-1로서 수득하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 개선된 제조 방법을 제공한다.

<화학식 I>

화합물 I의 형태 N-1은 2006년 9월 27일에 제출된 USSN 제11/527,864호에 기재되고 청구되어 있으며, 상기 문헌의 주제는 본원에 참고로 포함된다.

<용도 및 유용성>

화합물 I은, 예를 들어, VEGF와 같은 단백질 키나제를 억제하는 데 유용하다. 보다 구체적으로, 화합물 I은 혈관형성 및/또는 증가된 혈관 투과성과 관련된 VEGF 및 FGF의 작용, 예컨대 암을 억제한다. 본 발명은 또한 화합물 I, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물; 및 포유동물에서의 과증식성 장애 치료에서의 이들 제약 조성물의 용도에 관한 것이다. 특히, 상기 제약 조성물은 예를 들어, 방광암, 간암, 편평세포암, 두부암, 결장직장암, 식도암, 부인암 (예컨대 난소암), 췌장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 외음암, 피부암, 뇌암, 비뇨생식기암, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 림프계통암 (예컨대 갑상선암), 위암, 후두암, 및 폐암을 비롯한, VEGF 및 FGF와 관련된 원발성 및 재발성 고형 종양, 특히 그들의 성장 및 확산을 위해 VEGF에 상당히 의존성인 종양의 성장을 억제하는 데 사용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 I은 또한 비-암성 질환, 예컨대 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 건선, 류마티스성 관절염, 비만증, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 죽종, 동맥 재협착, 자가면역 질환, 급성 염증, 및 망막 혈관 증식, 당뇨병성 망막병증, 미숙아 망막병증 및 황반 변성을 갖는 안질환의 치료에서 유용할 수 있다. 화합물 I은 VEGF 수용체 티로신 키나제에 대해 우수한 활성을 보유하면서 다른 티로신 키나제에 대해서도 다소 활성을 보유한다.

화합물 I은 또한 FGFR, HER1 및 HER2를 비롯한 다른 수용체 티로신 키나제를 억제할 수 있으며, 따라서 증식성 장애, 예컨대 건선 및 암의 치료에서 유용하다. HER1 수용체 키나제는 비-소세포 폐암, 결장직장암 및 유방암을 비롯한 다수의 고형 종양에서 발현되고 활성화되는 것으로 제시되어 있다. 유사하게, HER2 수용체 키나제는 유방암, 난소암, 폐암 및 위암에서 과발현되는 것으로 제시되어 있다. HER2 수용체의 풍부함을 하향조절하거나 HER1 수용체에 의한 신호전달을 억제하는 모노클로날 항체는 전임상 및 임상 연구에서 항종양 효능을 나타내었다. 따라서, HER1 및/또는 HER2 키나제의 억제제는 2종의 수용체 중 하나로부터의 신호전달에 의존성인 종양의 치료에서 효능을 가질 것으로 예상된다. HER1을 억제하는 화합물 I의 능력은 항-혈관형성제로서의 그의 용도에 추가로 부가된다.

본원에서 상기 정의된 항증식성 치료, 항혈관형성 치료, 및/또는 혈관 투과성 감소 치료는 단독 치료법으로서 적용될 수 있거나, 화합물 I 이외에, 하나 이상의 다른 물질 및/또는 치료를 포함할 수 있다. 이러한 합동 치료는 치료의 개별 성분의 동시, 순차 또는 개별 투여에 의해 달성될 수 있다. 화합물 I은 또한 방사선을 비롯한 공지된 항암 및 세포독성 작용제 및 치료의 조합에서 유용할 수 있다. 고정 투여량으로 제제화된 경우에, 이러한 조합 제품은 하기한 투여량 범위 내의 화합물 I 및 승인된 투여량 범위 내의 다른 제약 활성제를 사용한다. 화합물 I은, 조합 제제가 부적합한 경우에는, 방사선을 비롯한 공지된 항암 또는 세포독성 작용제 및 치료와 함께 순차적으로 사용될 수 있다.

내과 종양학 분야에서는 암을 가진 각각의 환자를 치료하기 위해 상이한 형태의 치료의 조합을 사용하는 것이 통상의 진료이다. 내과 종양학 분야에서, 본원에서 상기한 항증식성 치료, 항혈관형성 치료 및/또는 혈관 투과성 감소 치료 이외에 상기 합동 치료의 다른 구성요소(들)는 수술, 방사선요법, 또는 화학요법일 수 있다. 상기 화학요법은 3가지 주요 카테고리의 치료제를 포함할 수 있다:

(i) 상기한 것들과 상이한 메카니즘에 의해 작동하는 항혈관형성제 (예를 들어, 리노미드, 인테그린 αvβ3 기능의 억제제, 안지오스타틴, 및 라족산);

(ii) 세포성장억제제, 예컨대 항에스트로겐제 (예를 들어, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 및 이독시펜), 프로게스토겐 (예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제 (예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸, 및 엑세메스탄), 항호르몬제, 항프로게스토겐제, 항안드로겐제 (예를 들어, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 작용제 및 길항제 (예를 들어, 고세렐린 아세테이트 및 류프롤리드), 테스토스테론 5α-디히드로리덕타제의 억제제 (예를 들어, 피나스테리드), 파르네실트랜스퍼라제 억제제, 항-침윤제 (예를 들어, 메탈로프로테이나제 억제제, 예컨대 마리마스태트, 및 유로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능의 억제제) 및 성장 인자 기능의 억제제 (상기 성장 인자는 예를 들어, EGF, FGF, 혈소판 유래 성장 인자 및 간세포 성장 인자, 예컨대 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체, 예컨대 아바스틴® (Avastin®) (베파시주맙) 및 에르비툭스® (Erbitux®) (세툭시맙); 티로신 키나제 억제제, 및 세린/트레오닌 키나제 억제제를 포함함); 및

(iii) 내과 종양학에서 사용되는 항증식성/항신생물성 약물 및 이의 조합물, 예컨대 항대사물 (예를 들어, 항폴레이트, 예컨대 메토트렉세이트, 플루오로피리미딘, 예컨대 5-플루오로우라실, 퓨린 및 아데노신 유사체, 시토신 아라비노시드); 삽입 항종양 항생제 (예를 들어, 안트라시클린, 예컨대 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신, 및 미트라마이신); 백금 유도체 (예를 들어, 시스플라틴 및 카르보플라틴); 알킬화제 (예를 들어, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 시클로포스파미드, 이포스파미드 니트로소우레아, 티오테파; 항유사분열제 (예를 들어, 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴 및 탁소이드, 예컨대 탁솔® (Taxol®) (파클리탁셀), 탁소테레® (Taxotere®) (도세탁셀) 및 보다 새로운 미세소관제, 예컨대 에포틸론 유사체, 디스코데르몰리드 유사체, 및 엘류테로빈 유사체); 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포시드, 테니포시드, 암사크린, 및 토포테칸); 세포 주기 억제제 (예를 들어, 플라보피리돌); 생체 반응 조절제, 및 프로테아좀 억제제, 예컨대 벨케이드® (Velcade®) (보르테조밉).

상기한 바와 같이, 화합물 I은 그의 항혈관형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과로 인해 중요하다. 이들 화합물은 암, 당뇨병, 건선, 류마티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 비만증, 급성 및 만성 신장병증, 죽종, 동맥 재협착, 자가면역 질환, 급성 염증, 및 망막 혈관 증식과 관련된 안질환, 예컨대 당뇨병성 망막병증을 비롯한 광범위한 질환 상태에서 유용할 것으로 예상된다.

보다 구체적으로, 화합물 I은 하기를 비롯한 (비제한적으로) 다양한 암의 치료에서 유용하다:

-방광 암종, 유방 암종, 결장 암종, 신장 암종, 간 암종, 소세포 폐암을 비롯한 폐 암종, 식도 암종, 담낭 암종, 난소 암종, 췌장 암종, 위 암종, 자궁경부 암종, 갑상선 암종, 전립선 암종, 및 편평세포 암종을 비롯한 피부 암종을 비롯한 암종;

-백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발상 세포 림프종, 및 버켓 림프종을 비롯한 림프양 계통의 조혈계 종양;

-급성 및 만성 골수원성 백혈병, 골수이형성 증후군, 및 전골수구성 백혈병을 비롯한 골수양 계통의 조혈계 종양;

-섬유육종 및 횡문근육종을 비롯한 중간엽 기원의 종양;

-성상세포종, 신경모세포종, 신경아교종, 및 신경초종을 비롯한 중추 및 말초 신경계의 종양; 및

-흑색종, 고환종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각화극세포종, 갑상선 여포 암, 및 카포시 암종을 비롯한 기타 암종.

화합물 I은 특히 티로신 키나제 활성의 고발생률을 갖는 종양, 예컨대 결장, 폐, 간세포 및 췌장 종양의 치료에서 유용하다. 화합물 I을 포함하는 조성물 (또는 조합물)을 투여함으로써, 포유동물 숙주에서 종양의 발생을 감소시킨다.

화합물 I은 또한 성장 인자 수용체, 예컨대 VEGFR-2 및 FGFR-1을 통해 작동하는 신호 전달 경로와 관련될 수 있는 암 이외의 질환의 치료에서 유용할 수 있다.

화합물 I은 경구, 정맥내, 또는 피하 투여를 위해 제약 비히클 또는 희석제와 함께 제제화될 수 있다. 제약 조성물은 고체 또는 액체 비히클, 희석제, 및/또는 바람직한 투여 방식에 적합한 부가제를 사용하여 전형적인 방식으로 제제화될 수 있다. 경구로는, 화합물 I은 코팅된 정제를 비롯한 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등의 형태로 투여될 수 있다. 화합물 I은 또한 이러한 투여 방식에 적합한 담체를 사용하여 현탁액제로서 투여될 수 있다.

유효량의 화합물 I은 당업자에 의해 결정될 수 있으며, 약 0.05 내지 약 300 mg/kg/일, 바람직하게는 약 200 mg/kg/일 미만의 포유동물에 대한 예시적인 투여량을 단일 투여량으로 또는 2 내지 4회 분할 투여량으로 포함한다. 특히, 600-800 mg/일의 투여량이 바람직하다. 임의의 특정 대상체에 대한 특정 투여량 수준 및 투여 빈도는 변화될 수 있으며, 다양한 인자, 형태 N-1의 화합물 I의 생체이용률, 대사 안정성 및 화합물 I의 작용 기간, 대상체의 종, 연령, 체중, 전반적 건강상태, 성별 및 식이, 투여 방식 및 시간, 배출률, 약물 조합, 및 특정 증상의 중증도에 따라 달라질 수 있는 것으로 이해될 것이다. 치료에 바람직한 대상체는 동물, 가장 바람직하게는 포유동물 종, 예컨대 인간 및 가축, 예컨대 개, 고양이, 말 등을 포함한다.

본 발명의 방법은 하기 반응식에 개시되어 있다:

일반적으로, 화합물 A는 적합한 용매 중에서의 메틸화제, 예컨대 그리냐르 시약, 즉 메틸마그네슘 클로라이드로의 처리에 의해 화합물 B로 전환될 수 있다. 적합한 용매는 에테르성 용매, 예컨대 THF, 메틸-THF, MTBE 또는 디에틸 에테르를 포함한다. THF가 반응에 바람직한 용매이다. 화합물 A는 미국 특허 제6,982,265호에 개시되어 있고, 화합물 B는 2005년 6월 24일에 제출된 USSN 제11/165,875호에 개시되어 있다.

화합물 C는 본 발명의 주요 단계 중 하나인 연속 산화로 화합물 B로부터 제조된다. 화합물 B의 화합물 C로의 산화 반응은 뱃치 또는 연속 공정으로 수행될 수 있다. 반응 혼합물은 열 폭주에 대한 잠재성을 가지며, 연속 공정은 임의의 제시된 시간에서 위험에 있는 물질의 양을 최소화시켜 폭발 충격을 최소화하고, 보다 효율적인 열 전달은 제공하여 폭주 잠재성을 최소화한다. 일반적으로, 연속 반응은 연속 흐름 교반 탱크 반응기 또는 플러그 흐름 반응기를 이용하여 수행될 수 있다. 반응의 특성을 고려할 때, 연속 흐름 교반 탱크 반응기에서 반응을 수행하는 경우에는, 동일한 품질을 갖는 생성물을 수득하기 위해서 플러그 흐름 반응기보다 고농도의 과산화수소를 필요로 할 것이다. 또한, 플러그 흐름 반응기는 연속 흐름 교반 탱크 반응기보다 훨씬 더 많은 열 전달을 갖는다. 결과적으로, 안전성 및 생성물 품질의 이유로, 플러그 흐름 반응기 및 연속 공정이 화합물 B의 화합물 C로의 산화를 수행하기에 바람직한 방식이다.

상기 단계에서, 화합물 B (THF 및 물 중의) 및 과산화수소의 용액은 혼합되고 냉각된다. 산이 반응 혼합물에 첨가되고 반응 스트림은 저온 반응 단계 (Low Temperature Reaction Stage)로 불리어질 단계로 들어간다. 이는 일반적으로 약 0℃ (-5℃ 내지 5℃)의 온도에서 일어난다. 다음, 반응 혼합물은 고온 반응 단계 (High Temperature Reaction Stage)로 흘러 들어가고, 이는 약 10℃ 내지 약 18℃의 온도에서 유지된다. 상기 단계에 바람직한 온도는 약 14℃이다. 3가지 유입 스트림의 상대적 유속은 반응 화학량론 및 생성물 품질을 제어하기 위해 조정된다. 연속 공정의 유속 및 온도 범위는 연속 반응기에서의 총 체류 시간이 12-18분이도록 제어된다. 최종적으로, 목적하는 화합물은 켄칭 탱크로 흘러 들어가며, 여기서 이것은 다음 단계에서 사용되기 전에 다양한 방식으로 처리될 수 있다. 바람직하게는, 과산화수소 과잉량은 환원제로 켄칭되고 pH는 조정된다. 연속 유출 스트림은 4-30시간 동안 단일 켄칭 탱크로 향할 수 있다.

상기 방법에 대한 관건은 2005년 6월 24일에 제출된 USSN 제11/165,875호에 개시되어 있는 화합물 C가 단리되지 않는 것이다. 켄칭된 스트림은 피발로일 클로라이드 및 아민 염기의 사용에 의해 보호되어 화합물 D를 형성하며, 이는 또한 2005년 6월 24일에 제출된 USSN 제11/165,875호에 개시되어 있다.

상기 방법의 다음 단계에서, 화합물 D는 옥시염화인의 사용에 의해 염소화되어 화합물 E를 제공한다. 화합물 E는 또한 2005년 6월 24일에 제출된 USSN 제11/165,875호에 개시되어 있다.

화합물 E 및 F로부터의 화합물 G의 제조에서, 일반적으로 화합물 F는 염기, 예컨대 DABCO와의 혼합에 의해 활성화되고, 이어서 화합물 E와 합쳐져 화합물 G를 형성한다. 화합물 F의 제법은 US 특허 제6,933,386호에 개시되고 청구되어 있다. 화합물 G는 임의로 아세톤/물로부터 재결정화에 의해 정제될 수 있다.

화합물 H는 화합물 G를 탈보호시키는 다수의 시약의 사용으로 중간체 K를 통해 화합물 G로부터 제조될 수 있다. 이들은 NaOMe, KOMe, KOEt, KOiPr, NaOEt, 및 NaOiPr을 포함한다. NaOMe가 바람직한 시약이다. 아세토니트릴 대신에, 다른 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, DMF 및 THF가 사용될 수 있다. 추가로, 화합물 K와 프로필렌 옥시드의 커플링 반응을 수행할 수 있는 다른 용매 조합물은 아세톤과 물 또는 메탄올과 물을 포함하나, 상기 용매 조합물 중 어느 것도 상기 반응식에 제시된 아세토니트릴/물 조합물의 높은 수율 및 순도를 제공하지는 못한다.

임의로, 화합물 H는 아세톤/물 또는 아세토니트릴/물로부터 재결정화되어 고품질 화합물 H를 제공할 수 있다. 아세톤/물이 바람직하다.

최종 단계인 화합물 H로부터의 화합물 I의 제조는, 커플링제의 사용에 의해 화합물 H와 Cbz-L-알라닌 사이에서 에스테르를 형성하여 화합물 J를 제공하는 것을 포함한다. 화합물 J는 일반적으로 단리되지 않는다. 이러한 반응은 일반적으로 첨가된 DMF와 함께 THF 또는 에틸 아세테이트 중에서 0℃ 내지 실온에서 일어난다. 바람직한 커플링제는 EDAC-HCl (N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드)이다. 상기 단계의 제2 시기에서, 화합물 J는 수소화를 통해 탈보호되고, 재결정화되어 화합물 I을 제공한다.

일반적으로, 화합물 I은 헵탄으로의 처리 및 에틸 아세테이트/헵탄 및 THF/헵탄으로의 세척에 의해 결정화될 수 있다.

바람직한 반응 조건 및 상기한 대체 시약과 함께 성공적으로 사용될 수 있는 다른 용매는 알킬 아세테이트, 예컨대 EtOAc, nBuOAc 및 iPrOAc; 에테르, 예컨대 THF 및 2-메틸 THF; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄 및 극성 비양자성 용매, 예컨대 DMF 및 NMP를 포함한다. 이들은 또한 공용매로서 유용하다.

결정화에 적합한 다른 용매는 다양한 알킬 아세테이트, 예컨대 nBuOAc, iBuOAc, iPrOAc, 및 에테르, 예컨대 THF를 포함한다. 반용매로서 증명된 용매는 n-헵탄, 헵탄, 톨루엔, MTBE이다. 다른 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 시클로헥산, 아세톤, 이소프로필 알콜, NMP, DMF, DMA가 I의 결정화에서 잠재적으로 사용될 수 있다. 결정화 조건은 또한 온도, 농도, 시딩 전략, 가열/냉각 프로파일, 및 교반 속도와 관련하여 변경될 수 있다.

본 발명은 본 발명의 바람직한 실시양태인 하기 작업 실시예(들)에 의해 추가로 설명될 것이다. 모든 온도는 달리 제시하지 않는 한 섭씨도 (℃)이다. 이들 실시예는 예시적인 것이지 제한적인 것은 아니며, 이에 첨부된 청구의 범위에 의해 한정된 바와 같은 본 발명의 취지 및 범위 내에 있는 다른 실시양태가 존재할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

실시예 1

화합물 A의 화합물 B로의 전환

화합물 A (22.0 kg, 99.5 mol) 및 건조 테트라히드로푸란 (257.3 kg)의 혼합물을 질소로 퍼징하고 7℃로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 중의 메틸마그네슘 클로라이드의 용액 (3M, 169.4 kg, 503.1 mol)을 25분에 걸쳐 6-12℃에서 첨가한 다음, 이어서 테트라히드로푸란 (2 kg)을 첨가하여 라인을 세척하였다. 용액을 28℃/10분으로 가온하고 약 30℃에서 추가의 2시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 물 (303 kg) 중의 암모늄 클로라이드 (75.9 kg)의 용액으로 3시간 20분에 걸쳐 0-4℃에서 전달하였다. 반응 용기를 추가 22 kg의 테트라히드로푸란으로 세정하고, 에틸 아세테이트 (237.7 kg)를 혼합물에 첨가하였다. 상을 1.5시간 침강시키고 750 L의 상부 유기상을 회수하였다. 유기상을 물 (83.6 kg) 중의 염화나트륨 (24 kg)의 용액으로 세척하고, 셀라이트 (11 kg) 패드를 통해 여과시켜 여과액 750 L를 수득하였다. 여과액을 진공 하에 160 L로 증류시켰다. 에틸 아세테이트를 충전하고 증류를 반복하여 160 L로 농축시켰다. 이러한 사이클을 49.6 kg 에틸 아세테이트와 함께 반복하였다. 혼합물을 헵탄 60.7 kg로 희석시키고 증류를 반복하였다. 결정화 매스를 31℃에서 1시간 동안 유지시키고 2℃에서 4시간에 걸쳐 냉각시켰다. 결정을 여과에 의해 수집하고 에틸 아세테이트 (22 kg) 및 헵탄 (11.8 kg)의 용액으로 세척하였다. 케이크가 탈액되면, 이를 35℃에서 진공 하에 3일에 걸쳐 건조시켜 92 wt％ 화합물 B 19.6 kg (87.5％ 수율)을 수득하였다.

실시예 2

실시예 2A: (가변 pH 로의 역켄칭 )

3종의 공급 용액을 제조하여 연속 산화 공정을 통한 화합물 B의 화합물 C로의 전환 반응을 위해 사용하였다. 화합물 B (120 g)와 테트라히드로푸란 (1452.15 g) 및 물 (245.66 g)의 혼합물을 먼저 제조하였다. 이들 용액을 출발 물질 용액 (SMS)으로 지칭하였다. 반응에 필요한 나머지 2종의 공급 용액은 시판용 70％ (수성) 메탄술폰산 (MSA) 및 시판용 50％ (수성) 과산화수소이다. SMS 스트림을 유속 31.9 그램/시간의 시스템을 통해 펌핑하였다. SMS를 먼저 열 교환기를 통해 0℃로 예냉시킨 다음, 유속 6.1 그램/시간의 시스템을 통해 펌핑되는 과산화수소 용액과 혼합하였다. 혼합은 인-라인 믹서 (마이크로반응기 또는 스태틱 믹서)에서 수행하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 열 교환기를 통해 0℃로 냉각시킨 다음, 재킷팅된 마이크로반응기 또는 스태틱 믹서에서 메탄술폰산의 예냉된 (0℃) 용액과 인-라인 혼합하였다. 메탄술폰산 용액의 유속은 17.5 g/h이었다. 혼합 순서는 본 방법에서 중요하다. 또한, 각각의 공급 용액의 상대적 유속은 반응 시간 및 생성물 품질에 영향을 미친다. 적당한 시간 프레임으로 완전 반응을 가능하게 하면서, 폭주 반응의 모든 위험을 완화시키도록 반응 온도를 제어하는 것을 확실하게 하기 위해, 반응 스트림은 2개의 온도 영역을 통해 유출시켰다. 제1 온도 영역은 -5 내지 5℃의 범위를 갖는다. 상기 저온 영역에서의 체류 시간은 대략 2분 (인-라인 믹서 포함)이다. 제2 온도 영역은 10 내지 12분의 체류 시간 및 대략 10-18℃ 범위의 온도를 갖는다.

연속 공정에 존재하는 반응 스트림은 산성이며 과잉량의 과산화수소를 함유한다. 연속 반응의 유출물은 켄칭 탱크로 향한다. 이러한 작업에서는, 켄칭 탱크에 먼저 중아황산나트륨 (NaHSO₃) 216.4 그램, 물 517.06 그램 및 28％ 수성 수산화암모늄 (NH₄OH) 296.34 그램을 충전하였다. 켄칭 탱크 용액을 5-18℃에서 유지시켰다. 켄칭 용액의 초기 pH는 10.7이었다. 연속 반응 및 켄칭을 24시간 동안 작업하였다. 작업 23시간째에, 켄칭 탱크에서의 pH는 약 6.23이며, 이를 28％ 수산화암모늄 12.62 그램의 첨가로 7.3으로 조정하였다. 작업 말기에, pH를 수산화암모늄 4.19 그램의 첨가로 7.1로 조정하였다. 켄칭 탱크 내의 유기상 및 수성상을 분리하고 유기 용액 624.06 그램을 회수하였다. 수성상을 THF 208 그램으로 세척하였다. 합한 유기상은 859.21 그램에 달하며 본 방법의 수율은 86％인 것으로 추정되었다.

실시예 2B: ( pH 제어로의 역켄칭 )

반응 조건은 상기와 동일하나 보다 큰 규모이며, 켄칭 절차는 상이하였다. 3종의 공급 용액은 동일한 조성이었다. 공급 속도는 출발 물질 용액에 대해 52.1 g/분, 수성 과산화수소에 대해 9.91 g/분, 및 수성 메탄술폰산 용액에 대해 27.9 g/분이었다. 시판용 50 중량％ 수성 과산화수소를 사용하였다. 메탄술폰산을 물 9.18 kg 및 99％ 메탄술폰산 22.776 kg의 혼합물로서 제조하였다. SMS를 테트라히드로푸란 (THF) 42.35 kg, 물 7.00 kg 및 화합물 B 3.495 kg의 혼합물을 사용하여 제조하였다.

대체 켄칭 절차를 본 실시예에서 사용하였다. 켄칭 탱크에 먼저 중아황산나트륨 15.580 kg, 물 41.155 kg 및 28％ 수산화암모늄 22.302를 충전하였다. 용액의 초기 pH는 7.6이었다. 연속 공정을 16시간 동안 작업하였다. 켄칭 탱크의 pH는 필요하면 28％ 수산화암모늄의 첨가에 의해 작업 전체에 걸쳐 6.3 내지 8.5의 범위로 연속적으로 조정하였다. 작업 동안, 켄칭 탱크 온도는 5 내지 18℃의 범위였다.

작업을 완료한 후에, 수성상 및 유기상을 분리하고 수성상 (129.8 kg)을 테트라히드로푸란 (18.6 kg)으로 세척하였다. 상의 추출 및 분리시, 수성상을 배출하여 폐기하고 수확이 적은 유기상 (24.1 kg)을 풍부한 유기상 (39.7 kg)과 합하였다. 화합물 C의 추정 수율은 82％였다.

실시예 3

수성 THF 중에서 화합물 C로부터 화합물 D의 합성

화합물 C의 수성 THF 용액 (4005 kg 용액, HPLC 분석에 의한 화합물 C 132.9 kg)을 10 마이크로미터 폴리프로필렌 여과포로 여과시켜 잔류 고체를 제거하였다. 부피를 HPLC 분석에 의해 7-8 w/w％ 화합물 C가 되도록 진공 증류에 의해 60％ 감소시켰다. pH에 대한 시험은 용액이 7.0-7.5의 바람직한 범위에 있다는 것을 제시하였다. KF 적정에 의한 수분 함량은 용액이 바람직한 20-25 w/w％ 수분 범위에 있는 것을 밝혀내었다. 용액을 5℃로 냉각시킨 다음, 트리에틸아민 (242.9 kg)을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 트리메틸아세틸 클로라이드 (169.1 kg)를 30분에 걸쳐 첨가하였으며, 이는 온화한 발열을 발생시켰다. 반응은 HPLC 분석에 의해 30분 후에 완료된 것으로 보였다.

2상 혼합물을 20℃로 가온하고, 2시간 동안 교반없이 유지시킨 다음, 소비된 수성 하부 층을 분리하여 버렸다. 상부 층을 진공 증류 (40℃)에 의해 농축시키고, 이 시간 동안 생성물은 결정화되었다. 이어서, 슬러리를 물 (1323 kg)로 희석시키고, 10℃ 미만으로 2시간 동안 냉각시키고, 여과시키고, 물 (600 L)로 3회 세척하였다. 백색 결정질 분말을 진공 하에 75℃에서 18시간 동안 건조시켰다. 수율은 화합물 D 173.8 kg이며, 화합물 C 유입 용액의 분석을 기초로 85.1％였다. 순도는 hplc 분석에 의해 98.2 w/w％였다.

실시예 4

실시예 4A: 화합물 D 및 화합물 F로부터의 화합물 G의 제법

건조 아세토니트릴 (287 kg, 0.02％ 물) 중의 화합물 D (119.8 kg, 98.2 wt％ 순도, 472 mol)를 질소 분위기 하에 둔 다음, 옥시염화인 (148 kg, 966 mol)을 첨가하였다. 디이소프로필에틸아민 (62.2 kg, 481 mol)을 15분에 걸쳐 첨가한 다음, 혼합물을 45분에 걸쳐 환류 가열하였다. 화합물 D를 화합물 E로 전환시키는 반응이 완료되면, 반응 매스의 절반을 12.4 wt％ 수성 인산수소이칼륨 용액 (1950 kg) 및 이소프로필 아세테이트 (501 kg)의 켄칭 용액으로 1시간에 걸쳐 12-21℃에서 전달하였다. 나머지 절반을 제2 용기에서 유사하게 켄칭시켰다. 켄칭된 용액을 1시간 동안 교반하고, 1-2.5시간 동안 침강시킨 다음, 분리하였다. 유기상을 합하였다. 합한 용액을 15 wt％ 수성 인산수소이칼륨 용액 (537 kg)으로 15분 동안 세척한 다음, 분리 전에 80분 동안 침강시켜 8.3의 최종 pH를 생성하였다.

또 다른 용기에서, 화합물 F (87.4 kg, 98.7 wt％ 순도, 522 mol)를 아세토니트릴 (150 kg)에 용해시키고, 1 마이크로미터 필터에 통과시켜 미립자를 보유시켰다. 추가의 아세토니트릴 (30 kg)을 사용하여 잔여량을 세척하였다. 1,4-디아자-비시클로[2.2.2]옥탄 (59.4 kg, 530 mol)을 용액에 충전한 다음, 추가의 아세토니트릴 (50 kg)을 충전하였다. 상기 혼합물에 화합물 E의 용액을 필터를 통해 35분에 걸쳐 첨가하였다. 잔류량을 추가의 아세토니트릴 (71 kg)과 함께 전달하였다. 혼합물을 65분 동안 교반하고 200 mBarr에서의 증류에 의해 960 L로 농축시키고, 이 시점에서 부피를 아세토니트릴의 첨가에 의해 ~1000 L로 유지시켰다. 용매 교환은 GC에 의한 이소프로필 아세테이트 함량이 1.1 vol％로서 측정될 때 전체 8¾시간 후에 중지하였다. 혼합물을 40℃로 냉각시킨 다음, 5℃ 물 (1200 L)을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고 필터 건조기로 여과하여 수집하였다. 용기 내용물을 물 (200 L)로 세척하고, 케이크를 탈액시키고, 물 (3 X 450 L)로 세척하였다. 케이크를 건조시 감량 (LOD) 값이 25％ 미만이면 가끔 교반하면서 75℃ (재킷)에서 건조시켰다. 케이크를 LOD가 0.3％에 이를 때까지 건조시켜 크림색 고체 180.2 kg (98.8 wt％, 95.2％ 수율)을 수득하였다.

수성 아세톤으로부터의 화합물 G의 재결정화 (선택적)

아세톤 (1500 kg) 중의 화합물 G (254 kg 용매-습윤 화합물, LOD = 19.7％)의 혼합물을 55-60℃에서 1시간 동안 교반하여 청정한 용액을 형성하였다. 용액을 40-45℃로 냉각시키고 45분에 걸쳐 10 μm 필터로 통과시켜 청정화시켰다. 반응기를 추가의 아세톤 (176 kg)으로 세정하고 합한 용액을 아세톤 645 kg의 진공 증류에 의해 농축시켰다. 용액을 20℃로 냉각시킨 다음, 물 (840 kg)을 36분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 슬러리를 0-5℃로 냉각시키고 2시간 유지시켰다. 고체를 80분에 걸친 여과에 의해 수집하고 물 (390 kg)로 세척하였다. 이로써 습윤 결정 284 kg을 수득하고, 이를 진공 하에 75℃에서 건조시켜 199.4 kg (98％ 회수율; 99.91 LC 면적％ 순도; <0.05％ LOD; 0.07％ 물)을 수득하였다.

대체 제법

실시예 4B: 나트륨 디티오나이트 후처리를 통한 화합물 D 및 화합물 F로부터의 화합물 G의 제법

건조 아세토니트릴 (36 mL, <100 ppm 물) 중의 화합물 D (10.00 g, 99.3 wt％ 순도, 39.8 mmol)를 질소 분위기 하에 둔 다음, 옥시염화인 (12.3 g, 99 wt％, 79.4 mmol)을 한번에 첨가하였다. 디이소프로필에틸아민 (5.1 g, >99 wt％, 39.5 mmol)을 4분에 걸쳐 첨가한 다음, 혼합물을 30분에 걸쳐 환류 가열하였다. 환류 10시간 및 냉각 9시간 후에, 화합물 E의 용액을 12 wt％ 수성 인산수소이칼륨 용액 (349 g) 및 이소프로필 아세테이트 (76 mL)의 켄칭 용액으로 5℃에서 전달하였다. 켄칭된 혼합물을 10분 동안 교반하고, 15분 동안 침강시키고 분리하였다. 유기상을 15 wt％ 수성 인산수소이칼륨 용액 (49 g)으로 1분 동안 세척하고 상 분리 전에 15분 동안 침강시켰다 (최종 pH = 9).

또 다른 용기에서, 화합물 F (7.27 g, 99 wt％ 순도, 43.6 mmol)를 30분에 걸쳐 아세토니트릴 (24 mL)에 용해시키고 와트만 (Whatman) #4 페이퍼 필터로 통과시켰다. 추가의 아세토니트릴 (4 mL)을 사용하여 페이퍼를 세정하였다. 1,4-디아자-비시클로[2.2.2]옥탄 (4.89 g, 98 wt％, 42.7 mmol)을 용액에 충전하였다. 25분 후에, 화합물 E의 용액을 와트만 #4 페이퍼 필터를 통해 5분에 걸쳐 상기 슬러리에 첨가하였다. 잔류량을 추가의 아세토니트릴 (3 mL)과 함께 전달하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반하고 200 mBarr에서의 증류에 의해 100 mL로 농축시키고, 이 시점에서 부피를 아세토니트릴의 첨가에 의해 유지시켰다. 용매 교환은 총 365 mL의 증류물이 수집될 때 3.5시간 후에 중지하였다. 수준을 이 시점에서 ~80 mL로 감소시켰다. 혼합물을 40℃로 냉각시키고 테트라히드로푸란 10 mL에 이어서 충분한 아세토니트릴을 충전하여 100 mL 수준의 슬러리로 회복시켰다. 이들 혼합물에 물 중의 나트륨 디티오나이트 (100 mg/2.00 mL 물)의 신선하게 제조된 용액 1.60 mL를 충전하였다. 혼합물을 10분에 걸쳐 환류시켰다. 30분간의 환류 후에, 나트륨 디티오나이트의 신선하게 제조된 용액의 추가 1.60 mL를 충전하였다. 추가 15분 후에, 물 (1.00 mL)을 충전하고 환류를 추가의 5분 동안 유지시켜 추가의 고체 를 용해시켰다. 용액을 30℃로 100분에 걸쳐 냉각시켰다. 물 (100 mL)을 105분에 걸쳐 첨가하고 슬러리를 2.5일 동안 교반하였다. 결정을 와트만 #4 페이퍼 상에서 부흐너 (Buchner) 필터로 여과시켜 수집하고 물 (4 X 38 mL)로 세척하였다. 케이크를 1 mmHg 진공에서 2시간 동안 건조시켜 화합물 G 15.39 g을 고체 (99.93 LC 면적％ 순도, 98％ 수율)로서 수득하였다. 상기 물질은 20-100 ppm의 화합물 D 및 5-20 ppm의 화합물 E를 함유하였다. 상기 물질을 임의로 수성 아세톤으로부터 재결정화시켰다. 아세톤 (90 mL) 중의 화합물 G (15.00 g)의 혼합물을 45-55℃에서 와트만 #4 페이퍼를 통해 청정화시키고 추가의 5 mL 아세톤으로 세척하였다. 침전된 고체를 질소 하에서의 환류 가열에 의해 재용해시켰다. 용액을 핵형성이 개시될 때까지 냉각시키고 시딩하였다. 17시간에 걸쳐 서서히 냉각시키면서 결정 성장을 진행시키고, 이후에 물 (62 mL)을 105분에 걸쳐 충전하였다. 3시간 후에, 고체를 와트만 #4 페이퍼 상에 수집하고, 물 (40 mL)로 세척하고, 질소 블랭킷 하에 필터 상에서 건조시켜 용매의 대부분을 제거하였다. 결정을 1 mmHg 진공에서 24시간 동안 추가로 건조시켜 결정 14.24 g (97％ 회수율; 99.94 LC 면적％ 순도)을 수득하였다. 상기 정제된 화합물 G는 5-20 ppm의 화합물 D 및 <5 ppm의 화합물 E를 함유하였다.

실시예 5

화합물 G 및 프로필렌 옥시드로부터의 화합물 H의 제법

화합물 K를 제공하기 위한 화합물 G의 탈보호

재킷팅된 4000L-반응 용기에 기계적 교반기, 환류 콘덴서, 및 온도 열전대를 장착시켰다. 질소 스위핑된 반응기에 아세토니트릴 (188.9 kg), 이어서 연속적으로 화합물 G (170.8 kg, 430.8 mol), 및 아세토니트릴 (103 kg)을 충전하였다. 반응 혼합물을 질소의 스위핑 하에 10℃로 냉각시켰다. 메탄올 (91.5 kg, 430.8 mmol) 중의 나트륨 메톡시드의 25 wt％ 용액을 반응 혼합물에 서서히 첨가하고, 23℃ 하의 내부 온도를 유지시키면서 아세토니트릴 (28 kg)로 세정하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 1시간 동안 교반하고, 이 때 반응 분취액의 HPLC 분석은 화합물 G의 완전한 소비를 제시하였다.

화합물 H를 제공하기 위한 화합물 K의 알킬화

물 (854 kg)을 화합물 K의 용액에 충전하고, 이어서 (R)-(+) 프로필렌 옥시드 (128.7 kg, 2218.4 mol) 및 아세토니트릴 세정액 (22 kg)을 충전하였다. 반응 용기의 배출구를 폐쇄한 후에, 생성된 혼합물을 20-30℃에서 17시간 동안 유지시켜 슬러리를 생성시켰다. 이 때, 반응 분취액의 HPLC 분석은 화합물 H의 전환율이 98 ％ 초과임을 제시하였다.

슬러리 혼합물을 20 μm 필터-여과포를 통해 필터-건조기로 30 psi 압력의 질소 하에 여과시켰다. 생성물 케이크를 20％ 수성 아세톤 용액으로 세척하고, 완전한 탈액 후에 25-35％의 전형적인 LOD가 생성되었다.

필터-건조기에, 예비혼합된 아세톤/물 용액 (729 kg 아세톤/92.4 kg 물)을 충전하여 슬러리를 생성시켰다. 슬러리를 50-58℃로 가열하고 이 온도에서 20-90분 동안 교반하여 용액을 생성시키고, 이를 재킷팅된 4000L 반응 용기에 전달하였다. 필터-건조기를 예비혼합된 아세톤/물 용액 (182 kg 아세톤/23.1 kg 물)으로 세정하고, 세정 용액을 용해액과 합하였다. 합한 용액을 50-58℃로 가열하였다. 물 (1039.6 kg)을 50-56℃의 내부 온도를 유지하면서 50분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 슬러리를 18-20℃로 2시간에 걸쳐 냉각시키고 6-20시간 동안 숙성시켰다. 고체를 필터-건조기로의 여과에 의해 단리하였다. 습윤 케이크를 예비혼합된 아세톤/물 용액 (1366 kg 물 및 266 kg 아세톤)으로 세척하고, 50-60℃에서 진공 하에 건조시켜 화합물 H 120 kg (75％)을 수득하였다.

실시예 6

실시예 6A: 화합물 H 및 CBz -알라닌으로부터의 화합물 I의 제법

화합물 H의 화합물 J로의 전환

1000 갤론 유리 라이닝된 반응기를 질소로 3회 불활성화시킨 다음, THF 557.1 kg, 이어서 DMF 73.7 kg을 충전하였다. 이에 화합물 H 77.4 kg, EDAC-HCl 60.2 kg, 및 4-디메틸아미노피리딘 0.760 kg을 충전하였다. 반응을 -1.7 내지 2.7℃로 냉각시켰다. 설정 온도에 이르면, Cbz-L-알라닌 60.8 kg, 이어서 THF 세정액 65.0 kg을 충전하였다. 반응을 3시간 동안 숙성시키고, 이 때 샘플을 취하였고 HPLC 분석은 화합물 H는 전혀 검출되지 않았음을 제시하였다. 20분 후에, 반응을 18 wt％ 염수 용액 중의 0.5M 인산 878.7 kg의 충전, 이어서 물 39.4 kg로의 세정에 의해 켄칭시켰다. 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 30분 동안 교반하였다. 교반을 중지하고 2상을 30분에 걸쳐 분리하였다. 소모된 하부 수성상을 이송하여 폐 기하였다. 유기상을 18 wt％ 염수 용액 중의 5 wt％ K₂CO₃ 880.3 kg으로 세척하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 교반을 중지하고 2상을 30분에 걸쳐 분리하였다. 소모된 하부 수성상을 이송하여 폐기하였다. 유기상을 추가의 18 wt％ 염수 용액 중의 5 wt％ K₂CO₃ 506.4 kg으로 두 번째 세척하였다. 혼합물을 30분 동안 다시 교반한 다음, 교반을 중지하고 2상을 30분에 걸쳐 분리하였다. 소모된 하부 수성상을 이송하여 폐기하였다. 풍부한 유기 스트림을 밤새 유지시켰다. 다음 날, 풍부한 유기 스트림을 초기 부피 540 L로부터 최종 부피 295 L로 농축시켰다 (재킷 온도 < 80℃, 200 mbar). 부피가 약 475 L로 조정될 때까지 에틸 아세테이트를 또 다른 반응기에 전달하였다. 용매를 증류를 통해 에틸 아세테이트로 스위칭시켰다. 에틸 아세테이트 중의 화합물 J의 스트림을 10 마이크로미터 연마 필터로 여과시키고 드러밍시켜 에틸 아세테이트 스트림 중의 26.6 wt％ 화합물 J 425.1 kg을 생성시켰다. 반응기에 에틸 아세테이트 세정액 50.3 kg을 충전한 다음, 세정액을 연마 필터로 통과시키고 별도로 드러밍시켰다. 이는 화합물 J (92.7 ％ 단계 수율) 114.28 kg에 해당한다.

화합물 I을 수득하기 위한 탈보호

EtOAc 중의 용액으로서의 화합물 J (화합물 J 120 kg을 함유하는 총 467 kg 스트림)를 250-갤론 공칭 크기의 스테인리스 스틸 반응기에 첨가하였다. 라인을 EtOAc 25 kg로 세정하고, 이어서 5％ Pd/C (24 kg, 50 wt％ 물) 및 탄산칼륨 (20 kg)을 반응기에 첨가하였다. EtOAc 약 80 kg을 충전하여 농도를 화합물 J 5 L/kg 으로 조정하였다. 반응기를 30 psig의 압력으로 질소로 3회, 및 20 psig의 압력으로 수소로 2회 퍼징시켰다. 뱃치 온도를 25℃로 설정하였다. 반응 혼합물을 20 psig에서 7시간 동안 수소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 샘플링하였으며; HPLC 분석은 99.45％ 전환율을 제시하였다. 용기를 탈압시키고, 질소로 퍼징시켰다. 화합물 J 및 I 및 CO₂ 부산물을 인-라인 FTIR에 의해 반응 전반에 걸쳐 모니터링하였고, CO₂가 반응 용액에 확실하게 잔존하지 않도록 하기 위해 CO₂를 질소 퍼징 동안 모니터링하였다. 반응 혼합물을 5 마이크로미터 백 필터로, 이어서 3 마이크로미터 스파클러 및 이어서 0.5 마이크로미터 쿠노 (Cuno) 필터로 여과시켰다. 소모된 고체를 신선한 EtOAc 180 kg으로 세척하였다. 합한 유기 스트림을 HPLC에 의해 분석한 결과, 80.98 kg의 공정 중 수율 (화합물 H 유입량 기준으로 88％ 수율)을 제시하였다.

화합물 I의 결정화 및 단리

실시예 A. EtOAc/헵탄으로부터의 결정화:

EtOAc 중의 용액으로서의 화합물 I (713.4 kg, 11.6wt％)을 기계적 교반기, 환류 콘덴서, 및 열전대가 장착되어 있는 재킷팅된 2000L 반응기에 충전하였다. 재킷 온도를 약 50℃로 설정하여, 용액을 감압 (약 200 mbar) 하에 대략 20 wt％의 농도로 증류시켰다. 근사한 농도에 이르면, 증류를 일정 부피 증류로 스위칭하면서, 신선한 EtOAc를 4000L 반응기로부터 공급하였다. EtOAc 약 400 kg을 일정 부피 증류에 사용하여 18.9 wt％ 화합물 I의 최종 용액 농도를 얻었다. 증류 동안, 뱃치 온도는 30-40℃로 유지시켰다.

증류 완료시, 진공을 해제하고 용액을 약 45-50℃로 가온하여, 청정한 용액을 수득하였다. 상기 용액에 헵탄 275.0 kg을 20-30분에 걸쳐 첨가하면서 뱃치 온도를 40-50℃에서 여전히 유지시켰다. 반응 혼합물을 시드 0.3 kg으로 처리하고 혼합물을 10분 동안 숙성시켜 교반가능한 슬러리를 수득하였다. 추가 275.0 kg의 헵탄을 20-30분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 슬러리를 20℃로 2시간에 걸쳐 냉각시키고 추가 시간 동안 숙성시켰다. 슬러리를 습윤-밀링에 약 30분 동안 적용시켜 120 μm 미만의 입자 크기의 물질을 수득하였다. 고체를 500-700 rpm에서 작동하는 원심분리에 의해 단리하였다. 생성된 습윤 케이크를 약 300 kg의 EtOAc/헵탄 (1:4 v/v) 및 약 300 kg의 헵탄으로 연속적으로 세척하고, 원추형 건조기로 50℃에서 진공 하에 건조시켜 화합물 I 69.9 kg(~84.1％ 수율)을 수득하였다.

실시예 B. BuOAc / 헵탄로부터의 화합물 I의 결정화:

기계적 교반기, 환류 콘덴서, 및 열전대가 장착되어 있는 재킷팅된 2000L 반응기 내의 BuOAc 중 용액으로서의 화합물 I (~150 kg, ~18 wt％)을 약 60℃로 가열하고, 청정한 용액을 수득하였다. 헵탄 40.9 kg을 2000L 반응기에 25분에 걸쳐 충전하여 과포화된 용액을 수득하였다. 뱃치 온도를 헵탄 충전 동안 60℃ 부근에서 유지시키고, n-헵탄 0.7 kg에 분산된 시드 50 g을 시더를 통해 반응기에 충전하여 결정화를 개시하였다. 제1 헵탄 충전 후에, 뱃치를 50-55℃로 30분에 걸쳐 냉각시키고 동일한 온도에서 ½시간 동안 유지시켰다. 슬러리를 냉각 및 숙성 기간 동안 안정시켰다. 숙성 후에, 추가 98.0 kg의 n-헵탄을 반응기에 2시간에 걸쳐 충전하 였다. 이어서, 뱃치를 15-20℃로 2시간에 걸쳐 냉각시킨 다음, 15-20℃에서 1시간 동안 유지시켰다. 생성된 슬러리를 하부 밸브와 다이아프램 펌프 사이에 위치된 2000L 반응기의 재순환 루프 내의 습윤-밀 셋업을 사용하여 습윤 밀링에 적용시켰다. 물질의 입자 크기가 규격 내에 들 때까지 슬러리를 대략 4.5시간 동안 밀링시켰다.

슬러리를 유효 여과 면적 ~0.6 ㎡를 갖는 필터 건조기로 여과시켰다. 단리된 습윤 케이크를 이어서 BuOAc/n-헵탄 (1/4) 혼합물 약 34.3 kg, 및 n-헵탄 58.9 kg으로 세척하였다. 습윤 케이크를 20℃에서 10시간 동안 (진공 하에) 동일계내 건조시킨 다음, 50℃ 진공 건조에 의해 2시간 동안 건조시켰다. 건조 화합물 I 19.3 kg을 필터 건조기로부터 배출하여, 화합물 H로부터 총 수율 69.3％를 수득하였다.

실시예 6B: (대체 방법)

화합물 H의 화합물 J로의 전환

2000 갤론 유리 라이닝된 반응기를 질소로 3회 불활성화시킨 다음, THF 1056.7 kg, 이어서 DMF 140.9 kg을 충전하였다. 상기 혼합물에 화합물 H 147.9 kg을 충전하였다. EDAC-HCl 115.9 kg 및 4-디메틸아미노피리딘 1.46 kg을 충전하고 반응 혼합물을 냉각시켰다. 5℃ 미만의 목적 온도에 도달하면, Cbz-L-알라닌 116.8 kg, 이어서 세정액으로서의 THF 132.6 kg을 충전하였다. 반응을 3.5시간 동안 숙성시키고, 이때 샘플을 취하였다. HPLC 분석은 0.10％ 미만의 화합물 H가 존재한다는 것을 제시하였다. 추가 시간 후에, 반응을 15 wt％ 염수 용액 중의 0.5M 인산 1253.8 kg의 충전, 이어서 물 44.4 kg으로의 세정에 의해 켄칭시켰다. 혼합물을 온화한 교반 하에 실온으로 가온한 다음, 추가 30분 동안 숙성시켰다. 교반을 중지하고 2상을 30분에 걸쳐 분리하였다. 소모된 하부 수성상을 이송하여 폐기하였다. 유기상을 후속적으로 15 wt％ 염수 용액 중의 4 wt％ K₂CO₃ 1684.9 kg으로 세척하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 교반을 중지하고 2상을 60분에 걸쳐 분리하였다. 소모된 하부 수성상을 이송하여 폐기하였다. 유기상을 15 wt％ 염수 용액 1825.7 kg으로 세척하였다. 혼합물을 다시 30분 동안 교반한 다음, 교반을 중지하고 2상을 120분에 걸쳐 분리하였다. 소모된 하부 수성상을 이송하여 폐기하였다. 풍부한 유기 스트림을 대기압 하에 개시 부피 897 L로부터 최종 부피 526 L로 농축시켰다. 0.5 wt％의 칼-피셔 (Karl-Fischer: KF) 종점으로의 후속적인 일정 부피 증류를 추가 용기로부터 전달된 THF 902 kg의 사용에 의해 달성하였다. THF 중의 화합물 J의 스트림을 필터로 여과시키고 드러밍시켜 THF 스트림 중의 화합물 J 1018.5 kg을 생성시켰다. 반응기를 THF 98.5 kg로 세정하고; 세정액을 필터로 통과시키고 별도로 드러밍시켰다. 풍부한 유기 스트림의 정량적 수율을 HPLC에 의해 측정하였다.

화합물 I을 수득하기 위한 탈보호

THF 중의 용액으로서의 화합물 J (112 kg을 함유하는 총 472 kg 스트림)를 250-갤론 공칭 크기 스테인리스 스틸 반응기에 첨가한 다음, 5％ Pd/C (11.5 kg, 50 wt％ 물)를 반응기에 첨가하였다. 농도를 추가 58 kg의 THF의 충전에 의해 화 합물 J 5 L/kg으로 조정하였다. 반응기를 최소 교반 하에 30 psig의 압력으로 질소로 3회 퍼징, 이어서 10 내지 20 psig의 헤드스페이스 사이클링의 3회 수소 퍼징을 수행하였다. 뱃치 온도를 25℃로 설정하였다. 반응 혼합물을 20 psig에서 85분 동안 표면하 첨가에 의해 공급된 수소 분위기 하에 교반하였다. 개시 압력 설정점은 기체의 신속한 소비로 인해 25 psig였다. 반응 혼합물을 샘플링하였으며; HPLC 분석은 99.9％ 전환율을 제시하였다. 용기를 탈압시키고, 질소로 퍼징시켰다. 화합물 J 및 I 및 CO₂ 부산물을 인-라인 FTIR에 의해 반응 전반에 걸쳐 모니터링하였고, CO₂가 반응 용액에 확실하게 잔존하지 않도록 하기 위해 CO₂를 질소 퍼징 동안 모니터링하였다. 반응 혼합물을 1 마이크로미터 백 필터로, 이어서 2개 연속 0.5 마이크로미터 폴리프로필렌 필터로 여과시켰다. 합한 유기 스트림 (598.6 kg, 15.0 wt％)을 HPLC에 의해 분석하여, 화합물 H 유입량 기준으로 정량적 공정 중 수율을 제시하였다.

화합물 I의 결정화 및 단리

EtOAc/헵탄으로부터의 결정화:

THF 중의 용액으로서의 화합물 I을 기계적 교반기, 환류 콘덴서, 및 열전대가 장착되어 있는 재킷팅된 4000L 반응기에 충전하여 13.9 wt％ 용액으로서 1233.9 kg (세정액 포함)을 수득하였다. 재킷 온도를 약 80℃로 설정하여, 용액을 감압 (약 200 mbar) 하에 대략 560 L의 최소 부피로 증류시켰다. 후속적 일정 부피 증류 및 EtOAc로의 용매 스와핑을 이어지는 종점 4.2 vol％ 잔류 THF 및 EtOAc 중의 21 wt％의 화합물의 농도로 수행하였다. 증류 동안, 뱃치 온도를 20-40℃에서 유지시켰다.

증류 완료시, 진공을 해제하고 용액을 약 50-55℃로 가온하였다. 상기 용액에 헵탄 459 kg을 40분에 걸쳐 첨가하면서 뱃치 온도를 50-55℃에서 유지시켰다. 생성된 청정한 용액을 헵탄 30.2 kg에 현탁된 화합물 I 시드 0.6 kg으로 처리하여 교반가능한 슬러리를 수득하고, 이를 10분 동안 숙성시켰다. 추가 459 kg의 헵탄을 40분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 슬러리를 20℃로 2시간에 걸쳐 냉각시키고 밤새 숙성시켰다. 슬러리를 습윤-밀링에 약 60분 동안 적용시켜 54 μm 미만의 입자를 90％ 갖는 슬러리를 수득하였다.

고체를 원심분리 및 원추형 건조기 또는 필터 건조기에 의해 2 로딩물로 단리하였다. 제1 로딩물을 원추형 건조기에 이송하기 전에 4:1 헵탄/EtOAc 158 kg 및 헵탄 143.4 kg으로 연속적으로 세척하였다. 제2 로딩물을 동일한 원추형 건조기에 이송하기 전에 4:1 헵탄/EtOAc 149 kg 및 헵탄 143.1 kg으로 연속적으로 세척하였다. 생성된 습윤 케이크를 50℃에서 진공 하에 원추형 건조기로 건조시켜 화합물 I 130.1 kg (75％ 수율)을 수득하였다. 12.9 kg (8％)이 모액에 소실되었으며 대략 추가 17 kg (10％)의 잔류물이 건조기 내에 남을 것으로 예상되었다.

Claims

a) THF, 메틸-THF, 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE) 및 디에틸에테르로부터 선택된 용매 중에서 하기 화학식의 화합물 A를 메틸화제인 그리냐르 시약과 반응시켜,

하기 화학식의 화합물 B를 수득하는 단계,

b) 화합물 B를 연속 산화, 이어서 켄칭 반응으로 반응시켜 하기 화학식의 화합물 C를 제조하고,

보호시켜 화합물 C를 하기 화학식의 화합물 D로 전환시키는 단계,

c) 화합물 D를 염소화시켜 하기 화학식의 화합물 E를 수득하는 단계,

d) 화합물 E를 하기 화학식의 화합물 F와 커플링시켜,

하기 화학식의 화합물 G를 수득하는 단계,

e) 화합물 G를 후속적으로 탈보호시키고, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, DMF, THF, 아세톤과 물의 조합, 메탄올과 물의 조합 및 아세토니트릴과 물의 조합으로부터 선택된 용매 중에서 (R)-(+)-프로필렌 옥시드와 반응시켜, 하기 화학식의 화합물 H를 수득하고,

f) 화합물 H를 카르보벤질옥시(Cbz)-L-알라닌 및 커플링제인 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(EDAC-HCl)와 반응시켜 하기 화학식의 화합물 J를 수득하고,

g) 화합물 J를 탈보호시키고 결정화시켜 결정질 화합물 I을 수득하는 단계

를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법.

<화학식 I>
THF 및 물 중의 화합물 B의 용액 및 과산화수소 및 메탄술폰산이 연속 반응기를 통해 연속적으로 흐르게 하면서, -5℃ 내지 5℃에서 냉각 하에 이들을 상기 연속 반응기를 통해 접촉시켜 상기 연속 반응기에서 화합물 B를 산화시키는 것을 포함하는, 하기 화학식의 화합물 B로부터 하기 화학식의 화합물 C를 제조하기 위한 연속 반응 방법.
제2항에 있어서, 단리되지 않은 화합물 C를 피발로일 클로라이드 및 트리에틸아민으로 보호시켜 하기 화학식의 화합물 D를 수득하는 방법.
제2항에 있어서, 연속 반응 방법이, 열 폭주를 피하도록 엄격하게 제어된 -5℃ 내지 5℃ 범위의 저온 영역 및 10℃ 내지 18℃ 범위의 고온 영역을 통해 반응을 수행하는 것을 포함하는 방법.
제4항에 있어서, 저온 영역 내의 반응물의 온도를 0-5℃의 범위 내에서 유지시키는 방법.
제4항에 있어서, 고온 영역 내의 반응물의 온도를 12-18℃의 범위 내에서 유지시키는 방법.
제2항에 있어서, 반응 스트림을 환원제인 중아황산나트륨 및 pH 6.3 내지 8.5로 조정된 pH에 의해 켄칭시키는 방법으로서, 여기서 켄칭 pH는 암모니아를 사용하여 조정되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 단계 d)에서 수득한 화합물 G를 결정화시키는 방법.
제1항에 있어서, 단계 e)에서 화합물 G를 탈보호시키고 (R)-(+)-프로필렌 옥시드와 반응시켜 수득된 화합물 H를 재결정화시키는 방법.
제7항에 있어서, 켄칭 pH를 연속적으로 조정하는 방법.
제1항에 있어서, 화합물 H를 THF 또는 에틸 아세테이트 및 커플링제인 EDAC-HCl의 존재하에 -5 내지 5℃에서 카르보벤질옥시(Cbz)-L-알라닌과 반응시켜 화합물 J를 수득하고, 이것을 탈보호시켜 화합물 I을 수득하는 방법.
삭제
제1항에 있어서, 화합물 I을 에틸 아세테이트와 헵탄의 혼합물 또는 부틸 아세테이트와 헵탄의 혼합물로부터 결정화시키는 방법.
제1항에 있어서, 단계 e)에서 아세토니트릴 중의 NaOMe 및 물 중의 (R)-(+)-프로필렌 옥시드를 사용하여 화합물 H를 수득하는 방법.
제14항에 있어서, 화합물 G를 탈보호시킨 다음 프로필렌 옥시드와 반응시켜 화합물 H를 수득하는 방법.
제14항에 있어서, 화합물 H를, 아세톤 및 물을 사용하여 재결정화시키는 방법.