CN108640921B - 一种枸橼酸托法替布的制备方法 - Google Patents

一种枸橼酸托法替布的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108640921B
CN108640921B CN201810289253.3A CN201810289253A CN108640921B CN 108640921 B CN108640921 B CN 108640921B CN 201810289253 A CN201810289253 A CN 201810289253A CN 108640921 B CN108640921 B CN 108640921B
Authority
CN
China
Prior art keywords
tofacitinib
methyl
pyrrolo
amine
crude product
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201810289253.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108640921A (zh
Inventor
任世平
崔宁
张允�
刘海岷
郭超
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kexing Biopharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Kexing Biopharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kexing Biopharmaceutical Co ltd filed Critical Kexing Biopharmaceutical Co ltd
Priority to CN201810289253.3A priority Critical patent/CN108640921B/zh
Publication of CN108640921A publication Critical patent/CN108640921A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108640921B publication Critical patent/CN108640921B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明提供一种枸橼酸托法替布的制备方法，包括脱盐酸、酰胺化反应、成盐等步骤，所述的制备方法成本低廉，操作简便，获得产物纯度高，适用于工业化大生产。

Description

一种枸橼酸托法替布的制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及到一种枸橼酸托法替布的制备方法。
背景技术
枸橼酸托法替布(Tofacitinib citrate)，化学名称为3-(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基 (7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-1-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧化丙腈枸橼酸盐(1：1)，分子式：C16H20N6O·C6H8O7，分子量：504.5，CAS：540737-29-9。性状为白色至类白色结晶性粉末，易溶于二甲基亚砜，略溶于0.1mol/L盐酸，微溶于水和甲醇，在乙腈中几乎不溶。
与当前多数其他RA治疗药物主要作用于细胞外靶点不同的是，枸橼酸托法替布以细胞内信号转导通路为靶点，作用于细胞因子网络的核心部位。托法替布对JAK3的抑制强度是对JAK1及JAK2的5～100倍。托法替布是开发用于类风湿性关节炎治疗的首创药物，FDA于2012年11月6日批准了JAK抑制剂枸橼酸托法替布用于治疗成人活动期及对甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)反应不佳的中至重度类风湿关节炎患者。FDA表示，中至重度的类风湿关节炎病人，无法从常规口服治疗药物甲氨喋呤中获益或无法耐受治疗时，可使用辉瑞的新药枸橼酸托法替布(商品名：XELJANE)。枸橼酸托法替布可单用，也可与甲氨喋呤及其他特定的标准治疗药物合用。此外，该药还适用于银屑病、胰腺病、白血病、骨髓增生异常综合征、强直性脊柱炎、移植排斥等的治疗。
类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一种自身免疫性疾病，人体免疫系统错误地攻击健康组织，从而引起关节及周围组织炎症，导致疼痛、肿胀、僵硬和关节功能丧失。通常在细菌和病毒由体外入侵，攻击关节膜免疫系统时发生。该病多侵犯手、腕、足等小关节，呈慢性过程，发作与缓解交替。
类风湿关节炎任何年龄均可发病，多发于20～50岁青壮年居多，且存在明显的性别差异，女性发病率为男性的2～3倍，且女性发病随年龄的增加而增多，发病高峰为45岁左右。我国发病率在0.32％～0.36％，全球发病率为0.5％～1.0％。按此发病率推算，我国患类风湿关节炎的人数已超过450万。类风湿关节炎的危害很大，如不及时治疗，75％的类风湿关节炎患者在发病两年内即可出现骨破坏，高达80％的患者在患病20年后出现残疾；有工作能力的患者中，有1/3的患者在发病之后2年内丧失劳动能力。相关调研数据显示，目前国内只有约44％的类风湿关节炎患者得到规范治疗，近60％的患者没有得到很好的治疗，或者完全没有接受过DMARDs抗风湿病药物治疗，最后导致身体残废。
托法替布是FDA批准用于治疗类风湿关节炎的首个JAK抑制剂，也是10 年来被批准用于治疗类风湿关节炎的第一个口服改善病情抗风湿药，更是唯一一款被纳入《美国风湿病学会2015年类风湿关节炎治疗指南》的JAK抑制剂。与其他传统抗风湿药相比具有绝对优势：口服，疗效好，用药费用少，首创药物(新选择)，它不仅仅是缓解症状，而且还能减缓或停止疾病的损害进展。其临床治疗效果也与生物类DMARDs药物如阿达木单抗等媲美。
但是目前制备枸橼酸托法替布主要采用N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺为原料，与氰乙酸或其酯类化合物在碱性催化条件下一步反应制备托法替布，文献报道该制备方法的收率均低于60％，且反应时间长，形成副产物较多，需要柱层析纯化，不利于工业化生产；更需引起注意的是，使用N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺与氰乙酸酯类化合物一步反应制备托法替布的合成路线已得到国际和国内专利保护，妨碍了今后枸橼酸托法替布的国内工业化生产。并且纯度为95％的N-甲基 -N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺在市场上的售价高达3900 元/g，价格昂贵，难以满足工业化大规模生产的要求。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供一种枸橼酸托法替布的制备方法，包括以下步骤：
a.将N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐加入二甲基亚砜和纯化水的混合溶剂中，在碱金属氢氧化物存在的条件下反应，得到N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
b.N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺与氰基乙酰化试剂在催化剂的催化下，在溶剂中进行反应，反应结束后加入弱碱性无机盐溶液搅拌8～12h，使其析出，过滤干燥得到托法替布粗品；所述的催化剂为1-(3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和N,N-二异丙基乙胺的混合物，其中N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和N,N-二异丙基乙胺的量之比为1：1～2：1～2：2～5；反应温度为40～100℃，反应时间为1.5～ 4h；
c.将托法替布粗品和三氟甲磺酸加入到纯化水中，升温使其成盐并完全溶解，加入一水合柠檬酸和乙腈，降温至0～30℃，过滤干燥得到枸橼酸托法替布。
作为本发明一种优选的技术方案，步骤a中所述的碱金属氢氧化物为氢氧化钠或氢氧化钾；N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐、二甲基亚砜和纯化水的重量比为1：3～5：1～3。
作为本发明一种优选的技术方案，步骤b中所述的N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺和氰基乙酰化试剂的物质的量之比为1： 2.6～4。
作为本发明一种优选的技术方案，步骤b中所述的溶剂选自二氯甲烷、甲苯、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、二氧六环、四氢呋喃中的任一种；步骤b中所述的氰基乙酰化试剂选自氰基乙酸、氰基乙酸乙酯、氰基乙酰氯、氰基乙酸N-羟基丁二酰亚胺酯中的任一种。
作为本发明一种优选的技术方案，步骤b中所述的弱碱性无机盐选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸氢二钠中的任一种，所用的弱碱性无机盐水溶液的浓度为1～5wt％。
作为本发明一种优选的技术方案，步骤b中所述的N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和N,N-二异丙基乙胺的量之比为1：1.2：1.2：2.8。
作为本发明一种优选的技术方案，步骤c中所述的托法替布粗品、三氟甲磺酸、一水合柠檬酸的物质的量之比为1：1.05～1.15：1.1～1.3；所述的乙腈与纯化水的体积比为1：1～4。
作为本发明一种优选的技术方案，所述的枸橼酸托法替布的制备方法还包括步骤d.重结晶精制。
作为本发明一种优选的技术方案，步骤d中所述的重结晶使用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水、正丁醇、丙酮中的任一种或多种。
本发明的第二个方面提供了一种药物制剂，包括所述的枸橼酸托法替布的制备方法制备得到的枸橼酸托法替布和其他可药用赋形剂。
参考以下详细说明更易于理解本申请的上述以及其他特征、方面和优点。
具体实施方式
参选以下本发明的优选实施方法的详述以及包括的实施例可更容易地理解本发明的内容。除非另有限定，本文使用的所有技术以及科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。当存在矛盾时，以本说明书中的定义为准。
如本文所用术语“由…制备”与“包含”同义。本文中所用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，而是可以包括未明确列出的其它要素或此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。
连接词“由…组成”排除任何未指出的要素、步骤或组分。如果用于权利要求中，此短语将使权利要求为封闭式，使其不包含除那些描述的材料以外的材料，但与其相关的常规杂质除外。当短语“由…组成”出现在权利要求主体的子句中而不是紧接在主题之后时，其仅限定在该子句中描述的要素；其它要素并不被排除在作为整体的所述权利要求之外。
当量、浓度、或者其它值或参数以范围、优选范围、或一系列上限优选值和下限优选值限定的范围表示时，这应当被理解为具体公开了由任何范围上限或优选值与任何范围下限或优选值的任一配对所形成的所有范围，而不论该范围是否单独公开了。例如，当公开了范围“1至5”时，所描述的范围应被解释为包括范围“1至4”、“1至3”、“1至2”、“1至2和4至5”、“1至3和5”等。当数值范围在本文中被描述时，除非另外说明，否则该范围意图包括其端值和在该范围内的所有整数和分数。
单数形式包括复数讨论对象，除非上下文中另外清楚地指明。“任选的”或者“任意一种”是指其后描述的事项或事件可以发生或不发生，而且该描述包括事件发生的情形和事件不发生的情形。
说明书和权利要求书中的近似用语用来修饰数量，表示本发明并不限定于该具体数量，还包括与该数量接近的可接受的而不会导致相关基本功能的改变的修正的部分。相应的，用“大约”、“约”等修饰一个数值，意为本发明不限于该精确数值。在某些例子中，近似用语可能对应于测量数值的仪器的精度。在本申请说明书和权利要求书中，范围限定可以组合和/或互换，如果没有另外说明这些范围包括其间所含有的所有子范围。
此外，本发明要素或组分前的不定冠词“一种”和“一个”对要素或组分的数量要求(即出现次数)无限制性。因此“一个”或“一种”应被解读为包括一个或至少一个，并且单数形式的要素或组分也包括复数形式，除非所述数量明显旨指单数形式。
为了解决上述问题，本发明提供一种枸橼酸托法替布的制备方法，包括以下步骤：
a.将N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐加入二甲基亚砜和纯化水的混合溶剂中，在碱金属氢氧化物存在的条件下反应，得到N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
b.N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺与氰基乙酰化试剂在催化剂的催化下，在溶剂中进行反应，反应结束后加入弱碱性无机盐溶液搅拌8～12h，使其析出，过滤干燥得到托法替布粗品；所述的催化剂为1-(3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和N,N-二异丙基乙胺的混合物，其中N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺和 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和N,N-二异丙基乙胺的量之比为1：1～2：1～2：2～5；
c.将托法替布粗品和三氟甲磺酸加入到纯化水中，升温使其成盐并完全溶解，加入一水合柠檬酸和乙腈，降温至0～30℃，过滤干燥得到枸橼酸托法替布。
下式为本发明所述的枸橼酸托法替布的制备方法的大致路线：
Figure BDA0001616926560000061
目前制备枸橼酸托法替布主要采用N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺为原料，与氰乙酸或其酯类化合物在碱性催化条件下一步反应制备托法替布，但是N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶 -4-胺价格昂贵，纯度为95％的产品售价为3900/g(Adanced Chemblocks公司报价)。纯度为95％的产品不能满足医药领域的实际生产要求，所以在应用过程中需要进一步纯化，使得成本进一步提高。本发明创新性地使用N-甲基 -N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐为原料来合成枸橼酸托法替布，市售的纯度为98％的N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H- 吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐价格为65000/kg(兰州华浩生物医药科技有限责任公司报价)。市售的N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -4-胺盐酸盐价格远低于N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺，并且纯度更高，降低了纯化成本，更符合工业化生产的要求。
作为本发明一种优选的技术方案，步骤a中所述的碱金属氢氧化物为氢氧化钠或氢氧化钾；N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐、二甲基亚砜和纯化水的重量比为1：3～5：1～3。
作为本发明一种优选的技术方案，步骤a中的碱金属为氢氧化钾；N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐、二甲基亚砜和纯化水的重量比为1：4：1.5。
作为本发明一种优选的技术方案，步骤a中，二甲基亚砜和纯化水的混合溶液的投料量是N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐的5～8倍。
作为本发明一种优选的技术方案，步骤a具体的实施方式为：
按照配比，向反应釜中加入N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐、二甲基亚砜、纯化水、氢氧化钠，升温至20～70℃；反应完毕后，搅拌析晶2h，抽滤，干燥，得到产物a；将得到的产物a至于反应釜中，加入无水乙醇，无水乙醇和产物a的质量比为3～6：1，加热至50～65℃至产物a全溶，加入药用炭脱色15min，所述的产物a和药用炭的质量比为15～ 25：1；趁热过滤，收集滤液，降温至0～30℃，搅拌析晶2h，抽滤，干燥，得到所述的N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
作为本发明一种优选的技术方案，步骤b中所述的N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺和氰基乙酰化试剂的物质的量之比为1： 2.6～4。
作为本发明一种优选的技术方案，步骤b中所述的溶剂选自二氯甲烷、甲苯、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、二氧六环、四氢呋喃中的任一种；步骤b中所述的氰基乙酰化试剂选自氰基乙酸、氰基乙酸乙酯、氰基乙酰氯、氰基乙酸N-羟基丁二酰亚胺酯中的任一种。
作为本发明一种优选的技术方案，步骤b中所述的溶剂为正丁醇；所述的氰化试剂为氰基乙酸乙酯。
作为本发明一种优选的技术方案，步骤b中所述的弱碱性无机盐选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸氢二钠中的任一种，所用的弱碱性无机盐水溶液的浓度为1～5wt％。
作为本发明一种优选的技术方案，步骤b中所述的N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、N,N-二异丙基乙胺的量之比为1：1.2：1.2：2.8。
作为本发明一种优选的技术方案，步骤b具体的实施方式为：
按照配比，向反应釜中加入N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、溶剂，搅拌使其溶解，加入氰化试剂、1-(3-二甲氨基丙基)-3- 乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和N,N-二异丙基乙胺，控制温度为40±5℃，反应2～4h，TLC检测反应完毕；向其中加入弱碱性无机盐水溶液，并降温至-5～ 5℃，搅拌析晶8～12h，抽滤，干燥，得到托法替布粗品；所述的弱碱性无机盐溶液和溶剂的体积为2.5～4：1。
作为本发明一种优选的技术方案，步骤c中所述的托法替布粗品、三氟甲磺酸、一水合柠檬酸的物质的量之比为1：1.05～1.15：1.1～1.3；所述的乙腈与纯化水的体积比为1：1～4。
作为本发明一种优选的技术方案，步骤c中所述的托法替布粗品、三氟甲磺酸、一水合柠檬酸的物质的量之比为1：1.08：1.2；所述的乙腈与纯化水的体积比为1：3.5。
作为本发明一种优选的技术方案，步骤c的具体实施方式为：
按配比，取托法替布粗品、纯化水、三氟甲磺酸，升温至60～75℃至全溶，向其中加入一水合柠檬酸，待其溶解后，加入乙腈，降温至5～30℃，搅拌析晶 1～3h，抽滤，干燥，得到枸橼酸托法替布。
作为本发明一种优选的技术方案，所述的枸橼酸托法替布的制备方法还包括步骤d.重结晶精制。
作为本发明一种优选的技术方案，步骤d中所述的重结晶精制使用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水、正丁醇、丙酮中的任一种或多种。
作为本发明一种优选的技术方案，步骤d中所述的重结晶精制使用的溶剂为乙醇水溶液，所述的乙醇水溶液中乙醇的质量浓度为30～75％。
作为本发明一种优选的技术方案，步骤d中所述的乙醇水溶液中乙醇的质量浓度为55％。
作为本发明一种优选的技术方案，步骤d的具体实施方式为：
向反应釜中加入步骤c制备得到的枸橼酸托法替布和溶剂，搅拌，加热至回流，趁热过滤，滤液冰浴降温至10～20℃，搅拌析晶1～3h，抽滤，干燥，得到枸橼酸托法替布。
本发明的第二个方面提供了一种药物制剂，包括所述的枸橼酸托法替布的制备方法制备得到的枸橼酸托法替布和其他可药用赋形剂。
作为本发明一种优选的技术方案，所述的制剂用于治疗类风湿关节炎等症。
本发明中所述的“反应完毕”指的是所述反应步骤反应到一定程度如经检测反应原料消耗大约大于80％，大于90％，大于95％，或经检测反应原料基本消失后。可以通过常规的方法如薄层层析法(TLC)、高效液相色谱法(HPLC)、气相色谱法(GC)等方法进行检测反应程度。本发明可以采用TLC或HPLC监测原料的反应程度，如采用HPLC监测，当峰面积小于0.5％时视反应完毕。
需要说明的是，对于一个有机化学全合成路线而言，其评价指标主要包括：起始原料是否适宜，步骤路线是否简短易行，总收率高低，反应的安全性，以及合成的选择性高低等。在有机化学合成反应中，提高收率、提高操作效率以及实现工业化生产，是进行步骤工艺优化的主要目标。与步骤工艺优化密切相关的因素有两类，一是有关体系组成，如反应物当量、溶剂、浓度等，这类参量决定了反应体系的物性，在放大时易于重现；而是有关操作参量，如温度、反应时间、反应物加入顺序等。本发明针对枸橼酸托法替布现有的合成路线中存在的问题，对反应的原料、反应的参数条件等进行了优化，提高了反应的收率和操作效率，以及终产品枸橼酸托法替布的纯度，有利于实现工业化生产。
本发明使用N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐替代N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺来进行合成枸橼酸托法替布，能有效降低成本。步骤a采用均相体系来进行酸碱中和反应，反应速度快，产率高；步骤b中托法替布易溶于常见的有机溶剂，使其不易自体系中分离，现有文献报道的技术中，后处理繁琐，不利于工业化生产，本发明通过加入碱性无机盐水溶液利用其溶解度的差异将托法替布分离出来，操作简便，有利于工业化生产；步骤c中枸橼酸托法替布微溶于水，在乙腈中几乎不溶，使用强酸甲基磺酸盐与托法替布反应成盐，增强其在水中的溶解度，然后加入一水合柠檬酸和乙腈，达到溶解-析出平衡，可以有效提高产品的纯度。
下面通过实施例对本发明进行具体描述。有必要在此指出的是，以下实施例只用于对本发明作进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的专业技术人员根据上述本发明的内容做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
另外，如果没有其它说明，所用原料都是市售的。
N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐，CAS：1260590-51-9，购自兰州华浩生物医药科技有限责任公司，纯度98％，售价65000/kg。
实施例1
实施例1提供一种枸橼酸托法替布的制备方法，包括以下步骤：
a.向反应釜中加入10kgN-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐、30kg二甲基亚砜、20L纯化水、1.5kg氢氧化钠，升温至70℃；反应完毕后，搅拌析晶2h，抽滤，干燥，得到产物a；将得到的产物a 至于反应釜中，加入50kg无水乙醇，加热至60℃至产物a全溶，加入0.5kg药用炭脱色15min；趁热过滤，收集滤液，降温至10℃，搅拌析晶2h，抽滤，干燥，得到所述的N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
b.向反应釜中加入N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、20L二氯甲烷，搅拌使其溶解，加入6.87kg氰基乙酸、6.02kg1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4.25kg1-羟基苯并三唑和4.06kgN,N-二异丙基乙胺；控制温度为40±5℃，反应2h，TLC检测反应完毕；向其中加入60L 1wt％Na2CO3水溶液，并降温至-2℃，搅拌析晶10h，抽滤，干燥，得到托法替布粗品；
c.取托法替布粗品、20L纯化水、4.95kg三氟甲磺酸，升温至68℃至全溶，向其中加入6.7kg一水合柠檬酸，待其溶解后，加入20L乙腈，降温至10℃，搅拌析晶1h，抽滤，干燥，得到枸橼酸托法替布。
实施例2
实施例2提供一种枸橼酸托法替布的制备方法，包括以下步骤：
a.向反应釜中加入10kgN-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐、50kg二甲基亚砜、30kg纯化水、2kg氢氧化钠，升温至70℃；反应完毕后，搅拌析晶2h，抽滤，干燥，得到产物a；将得到的产物a 至于反应釜中，加入50kg无水乙醇，加热至60℃至产物a全溶，加入0.5kg药用炭脱色15min；趁热过滤，收集滤液，降温至10℃，搅拌析晶2h，抽滤，干燥，得到所述的N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
b.向反应釜中加入N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、20L甲苯，搅拌使其溶解，加入22.91kg氰基乙酸N-羟基丁二酰亚胺酯、2.02kg1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、8.5kg1-羟基苯并三唑和 10.15kgN,N-二异丙基乙胺；控制温度为40±5℃，反应2h，TLC检测反应完毕；向其中加入30L 5wt％NaHCO3水溶液，并降温至-2℃，搅拌析晶10h，抽滤，干燥，得到托法替布粗品；
c.取托法替布粗品、20L纯化水、5.42kg三氟甲磺酸，升温至68℃至全溶，向其中加入7.92kg一水合柠檬酸，待其溶解后，加入5L乙腈，降温至10℃，搅拌析晶1h，抽滤，干燥，得到枸橼酸托法替布。
实施例3
实施例3提供一种枸橼酸托法替布的制备方法，包括以下步骤：
a.向反应釜中加入10kgN-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐、40kg二甲基亚砜、15kg纯化水、1.5kg氢氧化钠，升温至70℃；反应完毕后，搅拌析晶2h，抽滤，干燥，得到产物a；将得到的产物a 至于反应釜中，加入50kg无水乙醇，加热至60℃至产物a全溶，加入0.5kg药用炭脱色15min；趁热过滤，收集滤液，降温至10℃，搅拌析晶2h，抽滤，干燥，得到所述的N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
b.向反应釜中加入N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、20L正丁醇，搅拌使其溶解，加入10.66kg氰基乙酸乙酯、1.21kg1-(3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、5.1kg1-羟基苯并三唑和5.68kgN,N-二异丙基乙胺；控制温度为40±5℃，反应2h，TLC检测反应完毕；向其中加入30L 1wt％KHCO3水溶液，并降温至-2℃，搅拌析晶10h，抽滤，干燥，得到托法替布粗品；
c.取托法替布粗品、20L纯化水、5.09kg三氟甲磺酸，升温至68℃至全溶，向其中加入7.31kg一水合柠檬酸，待其溶解后，加入7L乙腈，降温至10℃，搅拌析晶1h，抽滤，干燥，得到枸橼酸托法替布。
实施例4
实施例4提供一种枸橼酸托法替布的制备方法，包括以下步骤：
a.向反应釜中加入10kgN-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐、40kg二甲基亚砜、15kg纯化水、1.5kg氢氧化钠，升温至70℃；反应完毕后，搅拌析晶2h，抽滤，干燥，得到产物a；将得到的产物a 至于反应釜中，加入50kg无水乙醇，加热至60℃至产物a全溶，加入0.5kg药用炭脱色15min；趁热过滤，收集滤液，降温至10℃，搅拌析晶2h，抽滤，干燥，得到所述的N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
b.向反应釜中加入N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、20L正丁醇，搅拌使其溶解，加入10.66kg氰基乙酸乙酯、1.21kg1-(3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、5.1kg1-羟基苯并三唑和5.68kgN,N-二异丙基乙胺；控制温度为40±5℃，反应2h，TLC检测反应完毕；向其中加入30L 1wt％KHCO3水溶液，并降温至-2℃，搅拌析晶10h，抽滤，干燥，得到托法替布粗品；
c.取托法替布粗品、20L纯化水、5.09kg三氟甲磺酸，升温至68℃至全溶，向其中加入7.31kg一水合柠檬酸，待其溶解后，加入7L乙腈，降温至10℃，搅拌析晶1h，抽滤，干燥，得到枸橼酸托法替布；
d.步骤c得到的枸橼酸托法替布经无水乙醇重结晶得到终产品枸橼酸托法替布。
实施例5
实施例5提供一种枸橼酸托法替布的制备方法，包括以下步骤：
a.向反应釜中加入10kgN-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐、40kg二甲基亚砜、15kg纯化水、1.5kg氢氧化钠，升温至70℃；反应完毕后，搅拌析晶2h，抽滤，干燥，得到产物a；将得到的产物a 至于反应釜中，加入50kg无水乙醇，加热至60℃至产物a全溶，加入0.5kg药用炭脱色15min；趁热过滤，收集滤液，降温至10℃，搅拌析晶2h，抽滤，干燥，得到所述的N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
b.向反应釜中加入N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、20L正丁醇，搅拌使其溶解，加入10.66kg氰基乙酸乙酯、1.21kg1-(3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、5.1kg1-羟基苯并三唑和5.68kgN,N-二异丙基乙胺；控制温度为40±5℃，反应2h，TLC检测反应完毕；向其中加入30L 1wt％KHCO3水溶液，并降温至-2℃，搅拌析晶10h，抽滤，干燥，得到托法替布粗品；
c.取托法替布粗品、20L纯化水、5.09kg三氟甲磺酸，升温至68℃至全溶，向其中加入7.31kg一水合柠檬酸，待其溶解后，加入7L乙腈，降温至10℃，搅拌析晶1h，抽滤，干燥，得到枸橼酸托法替布；
d.步骤c得到的枸橼酸托法替布经55wt％的无水乙醇重结晶得到终产品枸橼酸托法替布。
对比例1
对比例1提供了一种枸橼酸托法替布的制备方法，包括以下步骤：
a.向反应釜中加入10kgN-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-4-胺、20L正丁醇，搅拌使其溶解，加入10.66kg氰基乙酸乙酯、1.21kg1-(3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、5.1kg1-羟基苯并三唑和5.68kgN,N-二异丙基乙胺；控制温度为40±5℃，反应2h，TLC检测反应完毕；向其中加入30L 1wt％KHCO3水溶液，并降温至-2℃，搅拌析晶10h，抽滤，干燥，得到托法替布粗品；
b.取托法替布粗品、20L纯化水、5.09kg三氟甲磺酸，升温至68℃至全溶，向其中加入7.31kg一水合柠檬酸，待其溶解后，加入7L乙腈，降温至10℃，搅拌析晶1h，抽滤，干燥，得到枸橼酸托法替布；
c.步骤b得到的枸橼酸托法替布经55wt％的无水乙醇重结晶得到终产品枸橼酸托法替布。
N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，CAS：477600-74-1，购自Adanced Chemblocks，纯度95％，牌号为A-524，售价为3900/g。
对比例2
对比例2提供一种枸橼酸托法替布的制备方法，包括以下步骤：
a.向反应釜中加入10kgN-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐、20L正丁醇，搅拌使其溶解，加入10.66kg氰基乙酸乙酯、1.21kg1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、5.1kg1-羟基苯并三唑和 5.68kgN,N-二异丙基乙胺；控制温度为40±5℃，反应2h，TLC检测反应完毕；向其中加入30L 1wt％KHCO3水溶液，并降温至-2℃，搅拌析晶10h，抽滤，干燥，得到托法替布粗品；
b.取托法替布粗品、20L纯化水、5.09kg三氟甲磺酸，升温至68℃至全溶，向其中加入7.31kg一水合柠檬酸，待其溶解后，加入7L乙腈，降温至10℃，搅拌析晶1h，抽滤，干燥，得到枸橼酸托法替布；
c.步骤b得到的枸橼酸托法替布经55wt％的无水乙醇重结晶得到终产品枸橼酸托法替布。
对比例3
对比例3提供一种枸橼酸托法替布的制备方法，包括以下步骤：
a.向反应釜中加入10kgN-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐、40kg二甲基亚砜、15kg纯化水、1.5kg氢氧化钠，升温至70℃；反应完毕后，搅拌析晶2h，抽滤，干燥，得到产物a；将得到的产物a 至于反应釜中，加入50kg无水乙醇，加热至60℃至产物a全溶，加入0.5kg药用炭脱色15min；趁热过滤，收集滤液，降温至10℃，搅拌析晶2h，抽滤，干燥，得到所述的N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
b.向反应釜中加入N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、20L正丁醇，搅拌使其溶解，加入10.66kg氰基乙酸乙酯、5.1kg1-羟基苯并三唑和5.68kgN,N-二异丙基乙胺；控制温度为40±5℃，反应2h，TLC检测反应完毕；向其中加入30L1wt％KHCO3水溶液，并降温至-2℃，搅拌析晶10h，抽滤，干燥，得到托法替布粗品；
c.取托法替布粗品、20L纯化水、5.09kg三氟甲磺酸，升温至68℃至全溶，向其中加入7.31kg一水合柠檬酸，待其溶解后，加入7L乙腈，降温至10℃，搅拌析晶1h，抽滤，干燥，得到枸橼酸托法替布；
d.步骤c得到的枸橼酸托法替布经55wt％的无水乙醇重结晶得到终产品枸橼酸托法替布。
对比例4
对比例4提供一种枸橼酸托法替布的制备方法，包括以下步骤：
a.向反应釜中加入10kgN-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐、40kg二甲基亚砜、15kg纯化水、1.5kg氢氧化钠，升温至70℃；反应完毕后，搅拌析晶2h，抽滤，干燥，得到产物a；将得到的产物a 至于反应釜中，加入50kg无水乙醇，加热至60℃至产物a全溶，加入0.5kg药用炭脱色15min；趁热过滤，收集滤液，降温至10℃，搅拌析晶2h，抽滤，干燥，得到所述的N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
b.向反应釜中加入N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、20L正丁醇，搅拌使其溶解，加入10.66kg氰基乙酸乙酯、1.21kg1-(3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、5.1kg1-羟基苯并三唑和5.68kgN,N-二异丙基乙胺；控制温度为40±5℃，反应2h，TLC检测反应完毕；减压浓缩，加入 20kg二氯甲烷和20kg水，常温搅拌0.5h，有机相再分别用纯化水和饱和食盐水洗涤，减压浓缩得到托法替布粗品；
c.取托法替布粗品、20L纯化水、5.09kg三氟甲磺酸，升温至68℃至全溶，向其中加入7.31kg一水合柠檬酸，待其溶解后，加入7L乙腈，降温至10℃，搅拌析晶1h，抽滤，干燥，得到枸橼酸托法替布；
d.步骤c得到的枸橼酸托法替布经55wt％的无水乙醇重结晶得到终产品枸橼酸托法替布。
对比例5
对比例5提供一种枸橼酸托法替布的制备方法，包括以下步骤：
a.向反应釜中加入10kgN-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐、40kg二甲基亚砜、15kg纯化水、1.5kg氢氧化钠，升温至70℃；反应完毕后，搅拌析晶2h，抽滤，干燥，得到产物a；将得到的产物a 至于反应釜中，加入50kg无水乙醇，加热至60℃至产物a全溶，加入0.5kg药用炭脱色15min；趁热过滤，收集滤液，降温至10℃，搅拌析晶2h，抽滤，干燥，得到所述的N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
b.向反应釜中加入N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、20L正丁醇，搅拌使其溶解，加入10.66kg氰基乙酸乙酯、1.21kg1-(3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、5.1kg1-羟基苯并三唑和5.68kgN,N-二异丙基乙胺；控制温度为40±5℃，反应2h，TLC检测反应完毕；向其中加入30L 1wt％KHCO3水溶液，并降温至-2℃，搅拌析晶10h，抽滤，干燥，得到托法替布粗品；
c.取托法替布粗品、20L纯化水升温至68℃至全溶，向其中加入7.31kg一水合柠檬酸，待其溶解后，降温至10℃，搅拌析晶1h，抽滤，干燥，得到枸橼酸托法替布；
d.步骤c得到的枸橼酸托法替布经55wt％的无水乙醇重结晶得到终产品枸橼酸托法替布。
表1性能测试结果
Figure BDA0001616926560000161
从上述数据可以看出，本发明提供的枸橼酸托法替布的制备方法，具有产率高、易于纯化、适于工业化大量生产，且单杂低于0.10以下。
其中，实施例1～5和对比例1～5中有关物质及杂质的检测条件如下：
1.有关物质
试验方法：高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)
试剂：乙腈、磷酸二氢钾、癸烷磺酸钠
仪器与设备：电子分析天平、十八烷基硅烷键合硅胶柱(如InertSustain C18，150×4.6mm，5μm)、高效液相色谱仪
色谱条件与系统适用性试验：以0.01mol/L磷酸二氢钾溶液(取磷酸二氢钾1.36g，精密加入0.5mg/ml癸烷磺酸钠溶液1mL，加水溶解并稀释成1000mL) 为流动相A，以乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱。检测波长为216nm；流速为每分钟1mL；柱温为45℃；理论板数按托法替布峰计算不低于5000。
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0.01 85 15
10.0 80 20
20.0 80 20
30.0 55 45
39.0 55 45
39.1 85 15
55.0 85 15
2.杂质1和杂质2
分别取杂质1、杂质2对照品各适量，加稀释剂制成浓度均约为0.125mg/mL 的混合溶液，精密量取1mL，置100mL量瓶中，精密加入枸橼酸托法替布对照品25mg，加稀释剂超声溶解并稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性溶液。精密量取20μL注入液相色谱仪，记录色谱图，出峰顺序依次为杂质1、托法替布、杂质2，各峰间分离度均应符合规定。
供试品溶液：取本品适量，加稀释剂[0.01％磷酸-乙腈(9：1)]超声溶解并定量稀释制成每1mL中含枸橼酸托法替布0.25mg的溶液，作为供试品溶液。
对照溶液：精密量取供试品溶液1mL，置200mL量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；
测定法：取对照溶液20μL，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10％～25％，再精密量取供试品溶液和对照溶液各 20μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
计算公式：已知
Figure BDA0001616926560000171
其他
Figure BDA0001616926560000172
Figure BDA0001616926560000173
Figure BDA0001616926560000174
其中，Ae：供试品溶液中已知杂质的峰面积；Ai：供试品溶液中其他单个未知杂质峰面积；AR：对照溶液中枸橼酸托法替布峰面积。
3.对映异构体
试验方法：高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)
试剂：正己烷、无水乙醇、四氢呋喃.二乙胺
仪器与设备：电子分析天平、手性柱CHIRALPAK IC(250mm×4.6mm×5μm)、高效液相色谱仪
色谱条件与系统适用性：用手性色谱柱(CHIRALPAK IC 250×4.6mm×5μm)，以正己烷-无水乙醇-四氢呋喃-二乙胺(82：5：13：0.5)为流动相；流速为每分钟1.5mL；检测波长为286nm；柱温为35℃。理论板数按托法替布峰计算不低于1500。
系统适用性溶液：分别取(SS)-托法替布和枸橼酸托法替布对照品适量，加稀释剂溶解制成每1mL中约含(SS)-托法替布5μg、枸橼酸托法替布1mg的混合溶液，作为系统适用性溶液，精密量取系统适用性溶液50μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，出峰顺序依次为(SS)-托法替布和枸橼酸托法替布，两峰间分离度应符合规定。
供试品溶液配制：取本品适量，加稀释剂[甲醇-乙腈-无水乙醇(20:30:50)] 稀释成每1mL中含枸橼酸托法替布0.5mg的溶液，作为供试品溶液。
对照品溶液配制：精密量取供试品溶液1mL，置200mL量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。
测定法：精密量取对照溶液50μL注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10％；再精密量取供试品溶液与对照溶液各 50μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
计算公式：
Figure BDA0001616926560000181
其中：Ae：供试品溶液中(SS)-托法替布的峰面积；AR：对照溶液中枸橼酸托法替布峰面积。
上述的实例仅是说明性的，用于解释本发明的特征的一些特征。所附的权利要求旨在要求可以设想的尽可能广的范围，且本文所呈现的实施例仅是根据所有可能的实施例的组合的选择的实施方式的说明。因此，申请人的用意是所附的权利要求不被说明本发明的特征的示例的选择限制，而且在科技上的进步将形成由于语言表达的不准确的原因而未被目前考虑的可能的等同物或子替换，且这些变化也应在可能的情况下被解释为被所附的权利要求覆盖。

Claims (3)

1.一种枸橼酸托法替布的制备方法，其特征在于，至少包括以下步骤：
a.将N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐加入二甲基亚砜和纯化水的混合溶剂中，在碱金属氢氧化物存在的条件下反应，得到N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
步骤a中所述的碱金属氢氧化物为氢氧化钠或氢氧化钾；N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐、二甲基亚砜和纯化水的重量比为1：3～5：1～3；
步骤a中，二甲基亚砜和纯化水的混合溶液的投料量是N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐的5～8 倍；
b.N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺与氰基乙酰化试剂在催化剂的催化下，在溶剂中进行反应，反应结束后加入弱碱性无机盐溶液搅拌8～12h，使其析出，过滤干燥得到托法替布粗品；所述的催化剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和N,N-二异丙基乙胺的混合物，其中N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和N,N-二异丙基乙胺的量之比为1：1～2：1～2：2～5；反应温度为40～100℃，反应时间为1.5～4h；
步骤b中所述的弱碱性无机盐为1wt%KHCO3水溶液；
步骤b中所述的N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺和氰基乙酰化试剂的物质的量之比为1：2.6～4；
步骤b中所述的溶剂选自二氯甲烷、甲苯、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、二氧六环、四氢呋喃中的任一种；步骤b 中所述的氰基乙酰化试剂选自氰基乙酸、氰基乙酸乙酯、氰基乙酰氯、氰基乙酸N-羟基丁二酰亚胺酯中的任一种；
步骤b中所述的N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和N,N-二异丙基乙胺的量之比为1：1.2：1.2：2.8；
c.将托法替布粗品和三氟甲磺酸加入到纯化水中，升温使其成盐并完全溶解，加入一水合柠檬酸和乙腈，降温至0～30℃，过滤干燥得到枸橼酸托法替布；
步骤c中所述的托法替布粗品、三氟甲磺酸、一水合柠檬酸的物质的量之比为1：1.05～1.15：1.1～1.3；所述的乙腈与纯化水的体积比为1：1～4。
2.如权利要求1所述的枸橼酸托法替布的制备方法，其特征在于，还包括步骤d.重结晶精制。
3.如权利要求2所述的枸橼酸托法替布的制备方法，其特征在于，步骤d 中所述的重结晶使用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水、正丁醇、丙酮中的任一种或多种。
CN201810289253.3A 2018-04-03 2018-04-03 一种枸橼酸托法替布的制备方法 Active CN108640921B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810289253.3A CN108640921B (zh) 2018-04-03 2018-04-03 一种枸橼酸托法替布的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810289253.3A CN108640921B (zh) 2018-04-03 2018-04-03 一种枸橼酸托法替布的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108640921A CN108640921A (zh) 2018-10-12
CN108640921B true CN108640921B (zh) 2022-07-08

Family

ID=63745513

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810289253.3A Active CN108640921B (zh) 2018-04-03 2018-04-03 一种枸橼酸托法替布的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108640921B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110003220B (zh) * 2019-05-07 2021-01-01 江苏永安制药有限公司 一种枸橼酸托法替布的制备方法
CN112697906B (zh) * 2020-12-10 2022-09-13 上海博悦生物科技有限公司 一种检测托法替布手性中间体及其对映异构体的方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2938616A4 (en) * 2012-12-28 2016-06-15 Glenmark Pharmaceuticals Ltd PROCESS FOR THE PREPARATION OF TOFACITINIB AND INTERMEDIATES
CN103585126A (zh) * 2013-11-18 2014-02-19 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 一种托法替尼组合物及制备方法
CN106176640B (zh) * 2014-11-28 2019-12-20 四川海思科制药有限公司 一种含枸橼酸托法替布的药物组合物及其制备方法
CN105348287A (zh) * 2015-11-30 2016-02-24 宁波立华制药有限公司 一种枸橼酸托法替布的新型合成工艺
CN106146517B (zh) * 2016-06-20 2018-08-28 山东大学 一种枸橼酸托法替尼的合成方法
CN106389371B (zh) * 2016-11-16 2019-03-15 杭州朱养心药业有限公司 枸橼酸托法替布药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
CN108640921A (zh) 2018-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7352587B2 (ja) Ｋｒａｓｇ１２ｃ突然変異タンパク質阻害剤としてのピリドン－ピリミジン系誘導体
EP3317289B1 (en) Novel substituted aminothiazolopyrimidinedione for the treatment and prophylaxis of virus infection
US20220112177A1 (en) Ketoamide compound and preparation method, pharmaceutical composition, and use thereof
EP2010505B1 (en) Heterocyclic compounds and uses thereof in the treatment of sexual disorders
EP3578561A1 (en) Spiro compounds
US20240166610A1 (en) Substituted pyridazine phenol derivatives
JP2001527058A (ja) ノイラミニダーゼ阻害剤として有用な置換シクロペンタン及びシクロペンテン化合物
JP2016537369A (ja) カゼインキナーゼ１ｄ／ｅ阻害剤としての置換された４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン誘導体
AU2022258377B2 (en) Ring-modified proline short peptide compound and use thereof
JP7491896B2 (ja) Ｐｄｅ３／ｐｄｅ４二重阻害剤としての融合三環式化合物
AU2015366636A1 (en) Pyrrolopyrimidine compound
CN108640921B (zh) 一种枸橼酸托法替布的制备方法
WO2014146494A1 (zh) β-氨基羰基类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途
UA126847C2 (uk) Дизаміщені піразольні сполуки як інгібітори кетогексокінази
WO2020263822A1 (en) Selective btk irreversible inhibitors
CN108676009B (zh) 作为her2酪氨酸激酶抑制剂的嘧啶衍生物及其应用
JP2009534361A (ja) ピログルタミン酸誘導体の合成および使用
KR20180085814A (ko) 치환된 5,6-디히드로-6-페닐벤조[f]이소퀴놀린-2-아민의 제조 방법
JP2023512471A (ja) Ｐｄｅ３／ｐｄｅ４二重阻害剤の結晶及びその使用
CN105732659A (zh) 硝基咪唑类化合物及其制备方法和在制药中的用途
AU2009301797B2 (en) Indazole derivative
WO2024067744A1 (zh) 杂环取代喹唑啉及其制备方法和应用
EP3753942B1 (en) Crystal form of 3,4-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidine compound and preparation method therefor
EP3498715A1 (en) Anti-hcmv virus compound
CN108586341B (zh) 酰胺类化合物和其药用盐及其制备方法和药物用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information
CB02 Change of applicant information

Address after: 2666 Chuangye Road, Mingshui Development Zone, Zhangqiu District, Jinan City, Shandong Province

Applicant after: Kexing biopharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: 250200 2666 Chuang Road, Ming Shui development area, Zhangqiu District, Ji'nan, Shandong.

Applicant before: SHANDONG KEXING BIOPRODUCTS CO.,LTD.

CB03 Change of inventor or designer information
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: Ren Shiping

Inventor after: Cui Ning

Inventor after: Zhang Yun

Inventor after: Liu Haimin

Inventor after: Guo Chao

Inventor before: Cui Ning

Inventor before: Hao Zhihai

Inventor before: Zhang Yun

Inventor before: Liu Haimin

Inventor before: Guo Chao

Inventor before: Ren Shiping

Inventor before: Wang Cuicui

Inventor before: Qiu Duxian

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant