KR102089254B1 - 아자 2 고리형 화합물의 결정 - Google Patents
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Abstract
3-에틸-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드의 안정적이고 경구 흡수성이 우수한 결정을 제공한다. 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각 (2θ ± 0.2°) 이, 7.7°, 8.0°, 11.1°, 12.5°, 12.9°, 15.2°, 15.8°, 17.2°, 19.0°, 22.5°, 26.1°, 및 27.4°에서 선택되는 적어도 3 개 이상의 특징적인 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 3-에틸-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드의 Ⅱ 형 결정.
Description
본 발명은, 안정적이고 경구 흡수성이 우수하고, 항종양제로서 유용한 아자 2 고리형 화합물의 신규 결정에 관한 것이다.
일반적으로, 의약품의 유효 활성 성분으로서 화합물이 사용될 때, 품질을 안정적으로 유지하기 위해 및/또는 보관 관리를 용이하게 하기 위해, 화합물의 화학적 및 물리학적인 안정성이 필요하다. 이 때문에, 얻어진 화합물은 안정 결정형인 것이 바람직하고, 통상적으로, 의약품용의 원약으로는 최안정 결정형이 선택되는 예가 많다.
현재, 항종양제로서 복수의 HSP90 저해제가 보고되어 있으며, 특허문헌 1 및 2 에는, 우수한 HSP90 저해 작용을 가져, 항종양 활성을 나타내는 화합물로서 3-에틸-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (이하, 「화합물 1」이라고도 한다) 가 기재되어 있다.
한편, 일반적으로, 경구 투여용의 의약 조성물에 있어서는, 유효 성분의 안정성뿐만 아니라, 경구 투여시의 우수한 흡수성이 요구되지만, 특허문헌 1 및 2 에는, 화합물 1 의 결정, 그리고 그 결정의 안정성 및 경구 흡수성에 대해서는 전혀 기재가 없다.
본 발명은, 항종양제로서 유용한 화합물 1 의 안정적이고 경구 흡수성이 우수한 결정을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기의 과제를 해결하기 위해, 특허문헌 1 에 기재된 제조 방법에 준하여 화합물 1 을 합성한 결과, 화합물 1 의 Ⅰ 형 결정이 얻어졌다. 그러나, 후술하는 실시예와 같이, Ⅰ 형 결정은 경구 흡수성에 문제가 있었기 때문에, 더욱 결정화 조건의 검토를 거듭하였다. 그 결과, 화합물 1 을 특정 유기 용매에 첨가하여 현탁함으로써 Ⅱ 형 결정이 얻어지는 것, 게다가 Ⅱ 형 결정이 Ⅰ 형 결정과 비교하여 안정성 및 경구 흡수성이 우수한 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은, 다음의 〔1〕∼〔15〕를 제공하는 것이다.
〔1〕분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각 (2θ ± 0.2°) 이, 7.7°, 8.0°, 11.1°, 12.5°, 12.9°, 15.2°, 15.8°, 17.2°, 19.0°, 22.5°, 26.1°, 및 27.4°에서 선택되는 적어도 3 개 이상의 특징적인 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 3-에틸-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드의 Ⅱ 형 결정.
〔2〕분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각 (2θ ± 0.2°) 이, 7.7°, 8.0°, 11.1°, 12.5°, 12.9°, 15.2°, 15.8°, 17.2°, 19.0°, 22.5°, 26.1°, 및 27.4°에서 선택되는 적어도 5 개 이상의 특징적인 피크를 갖는 결정인 〔1〕에 기재된 Ⅱ 형 결정.
〔3〕시차 주사 열량 측정에 의해 결정한 흡열 피크가 270 ℃ 부근인 〔1〕 또는〔2〕에 기재된 Ⅱ 형 결정.
〔4〕〔1〕∼〔3〕 중 어느 하나에 기재된 Ⅱ 형 결정을 함유하는 의약 조성물.
〔5〕〔1〕∼〔3〕 중 어느 하나에 기재된 Ⅱ 형 결정을 함유하는 경구 투여용 의약 조성물.
〔6〕〔1〕∼〔3〕 중 어느 하나에 기재된 Ⅱ 형 결정을 함유하는 항종양제.
〔7〕의약 조성물을 제조하기 위한, 〔1〕∼〔3〕 중 어느 하나에 기재된 Ⅱ 형 결정의 사용.
〔8〕의약 조성물이 경구 투여용 의약 조성물인 〔7〕에 기재된 사용.
〔9〕항종양제를 제조하기 위한, 〔1〕∼〔3〕 중 어느 하나에 기재된 Ⅱ 형 결정의 사용.
〔10〕의약으로서 사용하기 위한, 〔1〕∼〔3〕 중 어느 하나에 기재된 Ⅱ 형 결정.
〔11〕종양의 치료에 사용하기 위한, 〔1〕∼〔3〕 중 어느 하나에 기재된 Ⅱ 형 결정.
〔12〕종양의 치료 방법으로서, 그것을 필요로 하는 대상에 〔1〕∼〔3〕 중 어느 하나에 기재된 Ⅱ 형 결정의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
〔13〕(1) 3-에틸-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드를, 유기 용매 중에서 가열 현탁하여 현탁액을 얻는 공정과,
(2) 상기 (1) 에서 얻어진 현탁액으로부터 고체상의 3-에틸-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드를 얻는 공정
을 포함하는, 〔1〕∼〔3〕 중 어느 하나에 기재된 Ⅱ 형 결정의 제조 방법.
〔14〕유기 용매가, 2-프로판올, 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸, 시클로펜틸메틸에테르, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 아세톤, 아세토니트릴 또는 이것들의 혼합 용매인 〔13〕에 기재된 Ⅱ 형 결정의 제조 방법.
〔15〕(1) 3-에틸-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드를, 2-프로판올, 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸, 시클로펜틸메틸에테르, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 아세톤, 아세토니트릴 및 이것들의 혼합 용매에서 선택되는 유기 용매 중에서 현탁하여 현탁액을 얻는 공정과,
(2) 상기 (1) 에서 얻어진 현탁액으로부터 고체상의 3-에틸-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드를 얻는 공정
을 포함하는, 〔1〕∼〔3〕 중 어느 하나에 기재된 Ⅱ 형 결정의 제조 방법.
본 발명에 의하면, 화합물 1 의 Ⅱ 형 결정은, 높은 안정성과 우수한 경구 흡수성을 가지고 있어, 경구용 의약품으로서 유용하다.
도 1 은 화합물 1 의 Ⅰ 형 결정의 분말 X 선 회절 스펙트럼을 나타낸다 (종축은 강도 (cps), 횡축은 회절각 (2θ ± 0.2°) 을 나타낸다).
도 2 는 화합물 1 의 Ⅱ 형 결정의 분말 X 선 회절 스펙트럼을 나타낸다 (종축은 강도 (cps), 횡축은 회절각 (2θ ± 0.2°) 을 나타낸다).
도 3 은 화합물 1 의 Ⅱ 형 결정의 시차 주사 열량 (DSC) 곡선을 나타낸다.
도 4 는 화합물 1 의 Ⅱ 형 결정의 혈중 농도 측정 시험 결과를 나타낸다.
도 2 는 화합물 1 의 Ⅱ 형 결정의 분말 X 선 회절 스펙트럼을 나타낸다 (종축은 강도 (cps), 횡축은 회절각 (2θ ± 0.2°) 을 나타낸다).
도 3 은 화합물 1 의 Ⅱ 형 결정의 시차 주사 열량 (DSC) 곡선을 나타낸다.
도 4 는 화합물 1 의 Ⅱ 형 결정의 혈중 농도 측정 시험 결과를 나타낸다.
본 발명에 있어서의 화합물 1 은, 3-에틸-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드이다 (하기 식). 화합물 1 은, HSP90 저해 활성을 가져, 우수한 항종양 활성을 나타내는 것이 알려져 있다. 또한, 화합물 1 은 특허문헌 1 및 2 에 기재된 제조 방법에 기초하여 합성할 수 있다.
[화학식 1]
본 발명의 결정은, 화합물 1 의 Ⅱ 형 결정을 포함하는 것이면 되고, Ⅱ 형 결정의 단일 결정이어도 되고 Ⅱ 형 결정 이외의 결정을 포함하는 다형 혼합물이어도 된다. 본 발명의 결정에 있어서는 고순도의 Ⅱ 형 결정이 바람직하다. 구체적으로는 결정의 화학 순도가 90 ％ 이상인 Ⅱ 형 결정인 것이 바람직하고, 95 ％ 이상인 것이 보다 바람직하고, 98 ％ 이상인 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 Ⅱ 형 결정은, 화합물 1 을 특정 유기 용매에 첨가하여 현탁함으로써 얻을 수 있다. 구체적으로는, 다음의 공정 (1) 및 (2) :
(1) 화합물 1 을 유기 용매 중에서 현탁하여 현탁액을 얻는 공정,
(2) 상기 (1) 에서 얻어진 현탁액으로부터 고체상의 화합물 1 을 얻는 공정
을 포함하는 제조 방법에 의해 Ⅱ 형 결정을 얻을 수 있다.
여기에서 유기 용매에 첨가하는 화합물 1 로는, 결정인지 여부를 불문하지만, 고순도의 Ⅱ 형 결정을 얻는 관점에서, 결정의 화합물 1 을 사용하는 것이 바람직하고, 특히 화합물 1 의 Ⅱ 형 결정을 사용하는 것이 바람직하다. 또, 본 발명의 결정화에 있어서 종자 결정을 사용해도 된다. 고순도의 Ⅱ 형 결정을 얻는 관점에서 종자 결정으로는 Ⅱ 형 결정이 바람직하다.
본 발명의 결정화에서 사용되는 유기 용매로는, 메탄올, n-프로판올, 2-프로판올, 에틸렌글리콜 등의 알코올류 ; 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸 등의 지방족 카르복실산에스테르류 ; 디에틸에테르, 메틸tert-부틸에테르, 시클로펜틸메틸에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란 등의 에테르류 ; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 시클로헥사논 등의 케톤류 ; 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 등의 방향족 용매 ; 아세토니트릴, N-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 및 디메틸술폭시드 등의 비프로톤성 극성 유기 용매 또는 이것들의 혼합 용매를 예시할 수 있다. 바람직하게는 케톤류, 탄소수 3 이상의 1 가 알코올, 2 가 알코올, 지방족 카르복실산에스테르류, 에테르류, 비프로톤성 극성 유기 용매 또는 이것들의 혼합 용매이고, 더욱 바람직하게는 2-프로판올, 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸, 시클로펜틸메틸에테르, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 아세톤, 아세토니트릴 또는 이것들의 혼합 용매이다. 특히 바람직하게는, Ⅱ 형 결정의 순도 및 수율의 관점에서, 아세트산메틸, 메틸에틸케톤, 아세톤 또는 이것들의 혼합 용매이다.
본 발명의 결정화에 있어서의 유기 용매의 양 (v/w) 은, Ⅱ 형 결정의 순도 및 수율의 관점에서, 화합물 1 의 양에 대해 2 ∼ 30 배량이 바람직하고, 3 ∼ 20 배량이 보다 바람직하고, 4 ∼ 15 배량이 특히 바람직하다.
본 발명의 결정화에 있어서는, 화합물 1 을 유기 용매에 첨가하고, 가열 현탁하여 장시간 환류하는 것이 바람직하다. 본 발명의 결정화에 있어서의 가열 온도는 환류할 수 있는 온도이면 특별히 한정되지 않고, 사용하는 유기 용매에 따라 적절히 설정된다. 바람직하게는 52 ℃ ∼ 126 ℃ 이다.
본 발명의 결정화에 있어서의 환류하는 시간은, 지나치게 짧으면 결정화가 충분히 진행되지 않아, 순도가 높은 결정이 얻어지지 않고, 한편, 지나치게 길면 결정의 분해가 일어나, 수율이 저하되기 때문에, 12 ∼ 60 시간이 바람직하고, 16 ∼ 48 시간이 보다 바람직하다.
본 발명의 결정화에 있어서는 환류 후, 냉각시킴으로써 석출한 Ⅱ 형 결정을 채취할 수 있다. 냉각 온도는 적합하게 조정할 수 있지만, 실온이 바람직하다.
석출된 결정은, 예를 들어, 여과, 유기 용제에 의한 세정, 감압 건조 등의 공지된 분리 정제 수단에 의해, 상기 용해 용액이나 혼합 용액으로부터 단리 정제할 수 있다.
세정에 사용되는 유기 용제로는, 예를 들어, 저급 알코올, 아세톤, 아세토니트릴 등을 들 수 있다. Ⅱ 형 결정화에서 사용한 유기 용매를 사용하여 세정해도 된다.
이와 같이 하여 얻어진 본 발명의 Ⅱ 형 결정은, 도 2 에 나타내는 바와 같이, 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각 (2θ ± 0.2°) 이, 7.7°, 8.0°, 11.1°, 12.5°, 12.9°, 15.2°, 15.8°, 17.2°, 19.0°, 22.5°, 26.1°, 및 27.4°에서 선택되는 3 개 이상, 바람직하게는 5 개 이상, 보다 바람직하게는 8 개 이상, 더욱 바람직하게는 12 개의 특징적인 피크를 갖는 결정이다. 또, 도 3 에서 나타내는 시차 주사 열량 측정 (DSC 측정) 의 결과와 같이, Ⅱ 형 결정은 270 ℃ 부근에 흡열 피크를 갖는다.
이에 대해 Ⅰ 형 결정은, 도 1 에서 나타내는 바와 같이, 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각 (2θ ± 0.2°) 이, 8.1°, 12.1°, 14.0°, 16.2°, 21.5°, 25.4°및 28.3°에 특징적인 피크를 갖는 결정이다.
분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서의 피크값은, 측정 기기에 따라, 혹은 피크의 판독 조건 등의 측정 조건에 따라, 다소의 오차를 일으키는 경우가 있다. 본 명세서에 있어서 피크값은, ±0.2°정도의 범위에서 측정 오차를 가질 수 있다.
DSC 측정에 있어서, 측정되는 흡열 피크 (피크톱값) 는, 1 분당 승온의 폭이나 시료의 양 및 순도 등에 따라 측정 온도가 변화하는 경우가 있다. 본 명세서에 있어서 「부근」이라는 용어는 ±5.0 ℃ 를 의미한다.
후술하는 실시예와 같이, 화합물 1 의 Ⅰ 형 결정과 Ⅱ 형 결정은, 경구 투여시의 흡수성이 크게 상이하다. 일반적으로 준안정형 쪽이 안정형보다 용해도가 높기 때문에 (츠지아키라 저술, 신약제학, 난코도), 준안정형의 Ⅰ 형 결정과 비교하여 안정형의 Ⅱ 형 결정의 경구 흡수성이 높은 것은 예상 밖의 결과이다.
또, 화합물 1 의 Ⅰ 형 결정은, 환류를 실시함으로써 Ⅱ 형 결정으로 변화한다. 그리고, Ⅱ 형 결정은, 고온 조건 및 고습 조건에 있어서 안정적이다. 따라서, Ⅱ 형 결정은, Ⅰ 형 결정에 비해 안정적으로, 의약품 원료로서 유용하다.
따라서, 본 발명의 Ⅱ 형 결정은, 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용하고, 특히 경구 투여용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용하다. 본 발명의 Ⅱ 형 결정은, 화합물 1 이 우수한 HSP90 저해 활성을 갖는 점에서, 항종양제로서 유용하다. 대상이 되는 암은 특별히 제한되지 않지만, 두경부암, 소화기암 (식도암, 위암, 소화관간질종양, 십이지장암, 간암, 담관암 (담낭ㆍ담관암 등), 췌장암, 소장암, 대장암 (결장직장암, 결장암, 직장암 등) 등), 폐암, 유방암, 난소암, 자궁암 (자궁경부암, 자궁체암 등), 신장암, 방광암, 전립선암, 요로상피암, 골ㆍ연부육종, 혈액암 (B 세포 림프종, 만성 림프성 백혈병, 말초성 T 세포성 림프종, 골수이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병 등), 다발성 골수종, 피부암, 중피종 등을 들 수 있다.
본 발명의 Ⅱ 형 결정을 의약 조성물의 유효 성분으로서 사용함에 있어서는, 필요에 따라 약학적으로 허용되는 담체와 배합하고, 예방 또는 치료 목적에 따라 각종의 투여 형태를 채용할 수 있으며, 그 형태로는 정제, 캡슐제, 과립제, 세립제, 산제 등의 경구제가 바람직하다. 이것들의 투여 형태는, 각각 당업자에게 공지 관용의 제제 방법에 의해 제조할 수 있다.
실시예
이하, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이것들에 의해 조금도 한정되는 것은 아니다. 본 발명은 실시예에 의해 충분히 설명되어 있지만, 당업자에 의해 여러 가지의 변경이나 수식이 가능하리라는 것은 이해된다. 따라서, 그와 같은 변경이나 수식이 본 발명의 범위를 일탈하는 것이 아닌 한, 그것들은 본 발명에 포함된다.
실시예에서 사용한 각종 시약은, 특별히 기재하지 않는 한 시판품을 사용하였다. NMR 스펙트럼은, AL400 (400 MHz ; 니혼 전자 (JEOL)), Mercury 400 (400 MHz ; 애질런트ㆍ테크놀로지) 형 스펙트로미터, 또는 400 MNMR 프로브 (Protasis) 를 장비한 Inova 400 (400 MHz ; 애질런트ㆍ테크놀로지) 형 스펙트로미터를 사용하고, 중수소화 용매 중에 테트라메틸실란을 포함하는 경우에는 내부 기준으로서 테트라메틸실란을 사용하고, 그 이외의 경우에는 내부 기준으로서 NMR 용매를 사용하여 측정하고, 전체 δ 값을 ppm 으로 나타냈다.
약호의 의미를 이하에 나타낸다.
s : 싱글렛
d : 더블렛
t : 트리플렛
q : 쿼르텟
dd : 더블 더블렛
dt : 더블 트리플렛
td : 트리플 더블렛
tt : 트리플 트리플렛
ddd : 더블 더블 더블렛
ddt : 더블 더블 트리플렛
dtd : 더블 트리플 더블렛
tdd : 트리플 더블 더블렛
m : 멀티플렛
br : 브로드
brs : 브로드 싱글렛
분말 X 선 회절 측정
분말 X 선 회절은, 시험 물질 적당량을 필요에 따라 마노제 유발 (agate mortar) 로 가볍게 분쇄한 후, 다음의 시험 조건에 따라 측정하였다.
장치 : PANalytical EMPYREAN
타깃 : Cu
X 선 출력 설정 : 40 ㎃, 45 ㎸
주사 범위 : 2.0 ∼ 40.0°
스텝 사이즈 : 0.026°
발산 슬릿 : 자동
조사폭 : 10.00 ㎜
시료폭 : 10.00 ㎜
데이터 처리를 포함하는 장치의 취급은, 각 장치에서 지시받은 방법 및 순서에 따랐다.
열 분석 측정 (시차 주사 열량 측정 (DSC 측정))
DSC 측정은, 다음의 시험 조건에 따라 측정하였다.
장치 : TA 인스트루먼트 Q1000
시료 : 대략 1 ㎎
시료 용기 : 알루미늄제
승온 속도 : 300 ℃ 까지 10 ℃/분으로 승온
분위기 가스 : 질소
질소 가스 유량 : 50 ㎖/min.
데이터 처리를 포함하는 장치의 취급은, 각 장치에서 지시받은 방법 및 순서에 따랐다.
비교예 1 3-에틸-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드의 Ⅰ 형 결정의 합성
국제 공개 제2012/093708호 팜플렛 및 국제 공개 제2011/004610호 팜플렛에 기재된 제조 방법에 준하여 얻어진 3-에틸-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드의 백색 고체 (3.58 g) 를 에탄올 (7.84 ㎖) 에 첨가하고 실온에서 2 시간 교반하였다. 여과 채취 후 에탄올 (7.84 ㎖) 로 세정 후 70 ∼ 80 ℃ 에서 20 시간 감압 건조시켜, Ⅰ 형 결정 (수량 : 2.40 g, 수율 : 61.2 ％, 순도 : 98.21 ％) 을 얻었다.
또, Ⅰ 형 결정은, 도 1 에 나타내는 바와 같이, 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각 (2θ) 이, 8.1°, 10.9°, 12.1°, 14.0°, 14.9°, 16.2°, 17.7°, 20.2°, 21.0°, 21.5°, 22.6°, 24.3°, 25.4°, 26.4°, 27.0°, 28.3°, 30.2°, 30.9°, 31.5°, 32.7°, 34.7°, 35.4°및 36.6°의 특징적인 피크를 나타냈다.
실시예 1 3-에틸-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드의 Ⅱ 형 결정의 합성
국제 공개 제2012/093708호 팜플렛 및 국제 공개 제2011/004610호 팜플렛에 기재된 제조 방법에 준하여 얻어진 3-에틸-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드의 백색 고체 (4.0 g) 를 아세톤 (19.54 ㎖) 에 첨가하고, 가열 환류하에 16 시간 교반하였다. 실온에 방랭 후, 고체를 여과 채취하고, 아세톤 (8.4 ㎖) 으로 세정 후 70 ∼ 80 ℃ 에서 16 ∼ 24 시간 감압 건조를 실시하여, Ⅱ 형 결정을 얻었다 (수량 : 1.59 g, 수율 : 57.0 ％, 순도 98.37 ％).
또, Ⅱ 형 결정은, 도 2 에서 나타내는 바와 같이, 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각 (2θ) 이, 7.7°, 8.0°, 11.1°, 12.5°, 12.9°, 14.2°, 15.2°, 15.8°, 17.2°, 17.7°, 19.0°, 20.2°, 21.1°, 22.5°, 22.8°, 23.5°, 24.5°, 26.1°, 26.7°, 27.4°, 28.0°, 28.7°, 29.4°, 30.0°, 31.7°, 35.1°, 36.2°, 36.9° 및 37.6°의 특징적인 피크를 나타냈다. 또, 도 3 에서 나타내는 바와 같이, 시차 주사 열량 측정 (DSC 측정) 의 결과, Ⅱ 형 결정은 270 ℃ 부근에 흡열 피크를 나타냈다.
실시예 2 3-에틸-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드의 Ⅱ 형 결정의 합성
국제 공개 제2012/093708호 팜플렛 및 국제 공개 제2011/004610호 팜플렛에 기재된 제조 방법에 준하여 얻어진 3-에틸-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드의 백색 고체 (400 ㎎) 를 메틸에틸케톤 (2.8 ㎖) 에 첨가하고, 가열 환류하에 16 시간 교반하였다. 실온에 방랭 후, 고체를 여과 채취하고, 메틸에틸케톤 (1.2 ㎖) 으로 세정 후 70 ∼ 80 ℃ 에서 16 ∼ 24 시간 감압 건조를 실시하여, Ⅱ 형 결정을 얻었다 (수량 : 197 ㎎, 수율 : 60.9 ％, 순도 98.83 ％).
실시예 3 3-에틸-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드의 Ⅱ 형 결정의 합성
국제 공개 제2012/093708호 팜플렛 및 국제 공개 제2011/004610호 팜플렛에 기재된 제조 방법에 준하여 얻어진 3-에틸-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드의 백색 고체 (400 ㎎) 를 아세토니트릴 (4.0 ㎖) 에 첨가하고, 가열 환류하에 3 시간 교반하였다. 실온에 방랭 후, 고체를 여과 채취하고, 아세토니트릴 (1.2 ㎖) 로 세정 후 70 ∼ 80 ℃ 에서 3 시간 감압 건조를 실시하여, Ⅱ 형 결정을 얻었다 (수량 : 120 ㎎, 수율 : 43.0 ％, 순도 98.25 ％).
실시예 4 3-에틸-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드의 Ⅱ 형 결정의 합성
국제 공개 제2012/093708호 팜플렛 및 국제 공개 제2011/004610호 팜플렛에 기재된 제조 방법에 준하여 얻어진 3-에틸-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드의 백색 고체 (400 ㎎) 를 메틸이소부틸케톤 (4.0 ㎖) 에 첨가하고, 가열 환류하에 3 시간 교반하였다. 실온에 방랭 후, 고체를 여과 채취하고, 메틸이소부틸케톤 (1.2 ㎖) 으로 세정 후 70 ∼ 80 ℃ 에서 3 시간 감압 건조를 실시하여, Ⅱ 형 결정을 얻었다 (수량 : 154 ㎎, 수율 : 55.3 ％, 순도 96.89 ％).
실시예 5 3-에틸-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드의 Ⅱ 형 결정의 합성
국제 공개 제2012/093708호 팜플렛 및 국제 공개 제2011/004610호 팜플렛에 기재된 제조 방법에 준하여 얻어진 3-에틸-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드의 백색 고체 (400 ㎎) 를 2-프로판올 (4.0 ㎖) 에 첨가하고, 가열 환류하에 3 시간 교반하였다. 실온에 방랭 후, 고체를 여과 채취하고, 2-프로판올 (1.2 ㎖) 로 세정 후 70 ∼ 80 ℃ 에서 3 시간 감압 건조를 실시하여, Ⅱ 형 결정을 얻었다 (수량 : 108 ㎎, 수율 : 38.8 ％, 순도 96.83 ％).
실시예 6 3-에틸-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드의 Ⅱ 형 결정의 합성
국제 공개 제2012/093708호 팜플렛 및 국제 공개 제2011/004610호 팜플렛에 기재된 제조 방법에 준하여 얻어진 3-에틸-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드의 백색 고체 (400 ㎎) 를 아세트산에틸 (4.0 ㎖) 에 첨가하고, 가열 환류하에 3 시간 교반하였다. 실온에 방랭 후, 고체를 여과 채취하고, 아세트산에틸 (1.2 ㎖) 로 세정 후 70 ∼ 80 ℃ 에서 3 시간 감압 건조를 실시하여, Ⅱ 형 결정을 얻었다 (수량 : 156 ㎎, 수율 : 56.0 ％, 순도 96.45 ％).
실시예 7 3-에틸-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드의 Ⅱ 형 결정의 합성
국제 공개 제2012/093708호 팜플렛 및 국제 공개 제2011/004610호 팜플렛에 기재된 제조 방법에 준하여 얻어진 3-에틸-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드의 백색 고체 (400 ㎎) 를 아세트산부틸 (4.0 ㎖) 에 첨가하고, 가열 환류하에 3 시간 교반하였다. 실온에 방랭 후, 고체를 여과 채취하고, 아세트산부틸 (1.2 ㎖) 로 세정 후 70 ∼ 80 ℃ 에서 3 시간 감압 건조를 실시하여, Ⅱ 형 결정을 얻었다 (수량 : 164 ㎎, 수율 : 58.8 ％, 순도 96.04 ％).
실시예 8 3-에틸-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드의 Ⅱ 형 결정의 합성
국제 공개 제2012/093708호 팜플렛 및 국제 공개 제2011/004610호 팜플렛에 기재된 제조 방법에 준하여 얻어진 3-에틸-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드의 백색 고체 (400 ㎎) 를 시클로펜틸메틸에테르 (4.0 ㎖) 에 첨가하고, 가열 환류하에 3 시간 교반하였다. 실온에 방랭 후, 고체를 여과 채취하고, 시클로펜틸메틸에테르 (1.2 ㎖) 로 세정 후 70 ∼ 80 ℃ 에서 3 시간 감압 건조를 실시하여, Ⅱ 형 결정을 얻었다 (수량 : 192 ㎎, 수율 : 68.8 ％, 순도 95.68 ％).
실시예 9 3-에틸-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드의 Ⅱ 형 결정의 합성
국제 공개 제2012/093708호 팜플렛 및 국제 공개 제2011/004610호 팜플렛에 기재된 제조 방법에 준하여 얻어진 3-에틸-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드의 백색 고체 (400 ㎎) 를 아세트산프로필 (4.0 ㎖) 에 첨가하고, 가열 환류하에 3 시간 교반하였다. 실온에 방랭 후, 고체를 여과 채취하고, 아세트산프로필 (1.2 ㎖) 로 세정 후 70 ∼ 80 ℃ 에서 3 시간 감압 건조를 실시하여, Ⅱ 형 결정을 얻었다 (수량 : 172 ㎎, 수율 : 61.5 ％, 순도 96.77 ％).
실시예 10 3-에틸-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드의 Ⅱ 형 결정의 합성
국제 공개 제2012/093708호 팜플렛 및 국제 공개 제2011/004610호 팜플렛에 기재된 제조 방법에 준하여 얻어진 3-에틸-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드의 백색 고체 (400 ㎎) 에 아세트산메틸 (2.2 ㎖) 을 첨가하고, 가열 환류하에 16 시간 교반하였다. 실온에 방랭 후, 고체를 여과 채취하고, 아세트산메틸 (0.94 ㎖) 로 세정 후, 80 ℃ 에서 감압 건조를 실시하여, Ⅱ 형 결정을 얻었다 (수량 : 215.5 ㎎, 수율 : 68.6 ％, 순도 98.06 ％).
시험예 1 혈중 농도 측정 시험
Ⅰ 형 결정 및 Ⅱ 형 결정의 각각의 투여액 (50 ㎎/10 ㎖/㎏) 을 제작하였다. 이들 투여액을 섭식 조건하에서 사육하고 있었던 마우스 (Balb/cA) 에 체중 1 ㎏ 당 10 ㎖ 의 용량으로 경구 투여용 존데를 사용하여 경구 투여하였다. 투여 후, 마우스용 케이지로 되돌리고 상태를 확인하였다. 케이지 내에서는 급수 및 급이는 자유롭게 취할 수 있는 상태로 하였다. 투여 1, 2, 3, 4, 8 및 24 시간 후에 마우스를 이소플루란으로 마취하고, 캐필러리 채혈관을 사용하여 60 ㎕ 안와정맥총으로부터 채혈하였다. 채혈한 혈액은, 빙랭하고, 원심 조작에 의해 혈장을 분리하였다.
LC-MS/MS 를 사용하여, Multiple Reaction Monitoring 법으로 측정한 각 혈장 중의 화합물 1 의 농도로부터, Pharsight 사 제조의 소프트웨어, Phoenix WinNonlin (v6.3.0) 을 사용하여, 대수선형 사다리꼴법으로 AUC0-24hr 을 산출하였다.
결과를 도 4 및 표 1 에 나타낸다. 본 시험으로부터, AUC0-24hr (투여 후 0 ∼ 24 시간의 혈중 농도-시간 곡선 아래 면적) 에서는, Ⅱ 형 결정은 Ⅰ 형 결정의 약 3 배의 값을 나타내는 것을 알 수 있었다. 따라서, 본 발명에 관련된 Ⅱ 형 결정은 경구 흡수성이 현저히 우수하여, 경구용 의약 조성물로서 유용하다.
시험예 2 고체 안정성 시험 (가속 시험)
실시예 1 에서 얻어진 Ⅱ 형 결정을, 40 ℃±2 ℃/75 ％RH±5 ％RH 에서 1 개월, 3 개월 및 6 개월간 보존했을 때의 고체 안정성을, 다음의 조건에서 측정하였다.
보존 조건 : 40 ℃±2 ℃/75 ％RH±5 ％RH
측정 포인트 : 1 개월, 3 개월 및 6 개월
보존량 : 6 g
보존 용기 : 이중 비닐 봉지, 결속 밴드 고정 ＋ 플라스틱 드럼
시료 용액의 조제법 : Ⅱ 형 결정 100 ㎎ 을 정밀하게 재어, 아세토니트릴ㆍ수 혼액 (4 : 1) 을 첨가하여 녹여 (용해시키기 어려운 경우에는, 초음파 조사하여 용해한다) 정확하게 200 ㎖ 로 한다. 이 액 10 ㎖ 를 정확하게 재어, 물ㆍ아세토니트릴 혼액 (1 : 1) 을 첨가하여 정확하게 20 ㎖ 로 하여, 시료 용액으로 하였다.
HPLC 측정은, 하기 조건에서 실시하였다.
칼럼 : 일반재단법인 화학물질 평가연구기구 L-column2 ODS
입자경 : 3 ㎛, 내경 : 4.6 ㎜, 길이 : 15 ㎝
측정 파장 : 220 ㎚
이동상 : 이동상 A : 10 m㏖/ℓ 인산염 완충액 (pH 6.9), 이동상 B : 아세토니트릴
유량 : 약 1.0 ㎖/분
이동상의 송액은, 이동상 A 및 B 의 혼합비를 다음과 같이 바꾸어 농도 구배를 제어한다.
시료 용액 중의 유연 물질량을 HPLC 분석으로 측정하고 평가한 결과를 표 3 에 나타낸다.
또한, 유연 물질은, 3-에틸-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 이외에 검출된 물질이다.
이 결과, 화합물 1 의 Ⅱ 형 결정은 유연 물질의 생성이 적어, 우수한 고체 안정성을 나타내는 것이 분명해졌다.
Claims (15)
- 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각 (2θ ± 0.2°) 이, 7.7°, 8.0°, 11.1°, 12.5°, 12.9°, 15.2°, 15.8°, 17.2°, 19.0°, 22.5°, 26.1°, 및 27.4°의 특징적인 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 3-에틸-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드의 Ⅱ 형 결정.
- 제 1 항에 있어서,
시차 주사 열량 측정에 의해 결정한 흡열 피크가 약 270 ℃ 인 Ⅱ 형 결정. - 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 Ⅱ 형 결정을 함유하는 종양의 치료용 의약 조성물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 Ⅱ 형 결정을 함유하는 종양의 치료용 경구 투여용 의약 조성물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 Ⅱ 형 결정을 함유하는 항종양제.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 의약 조성물의 제조에 사용되는, Ⅱ 형 결정.
- 제 6 항에 있어서,
의약 조성물이 경구 투여용 의약 조성물인, Ⅱ 형 결정. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 항종양제의 제조에 사용되는, Ⅱ 형 결정.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
의약으로서 사용하기 위한, Ⅱ 형 결정. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
종양의 치료에 사용하기 위한, Ⅱ 형 결정. - (1) 3-에틸-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드를, 2-프로판올, 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸, 시클로펜틸메틸에테르, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 아세톤, 아세토니트릴 및 이들의 혼합 용매에서 선택되는 유기 용매 중에서 가열 현탁하여 현탁액을 얻는 공정과,
(2) 상기 (1) 에서 얻어진 현탁액으로부터 고체상의 3-에틸-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드를 얻는 공정
을 포함하는, 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 Ⅱ 형 결정의 제조 방법. - (1) 3-에틸-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드를, 2-프로판올, 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸, 시클로펜틸메틸에테르, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 아세톤, 아세토니트릴 및 이것들의 혼합 용매에서 선택되는 유기 용매 중에서 현탁하여 현탁액을 얻는 공정과,
(2) 상기 (1) 에서 얻어진 현탁액으로부터 고체상의 3-에틸-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드를 얻는 공정
을 포함하는, 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 Ⅱ 형 결정의 제조 방법. - 삭제
- 삭제
- 삭제
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