CN107531707A - 氮杂二环式化合物的结晶 - Google Patents

氮杂二环式化合物的结晶 Download PDF

Info

Publication number
CN107531707A
CN107531707A CN201680027213.0A CN201680027213A CN107531707A CN 107531707 A CN107531707 A CN 107531707A CN 201680027213 A CN201680027213 A CN 201680027213A CN 107531707 A CN107531707 A CN 107531707A
Authority
CN
China
Prior art keywords
bases
crystallization
types
pyrazolos
ethyls
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201680027213.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107531707B (zh
Inventor
宇野贵夫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taiho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN107531707A publication Critical patent/CN107531707A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107531707B publication Critical patent/CN107531707B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明提供一种3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺的稳定且口服吸收性优异的结晶。本发明的3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺的II型结晶，其特征在于，在粉末X射线衍射图谱中具有选自衍射角(2θ±0.2°)7.7°、8.0°、11.1°、12.5°、12.9°、15.2°、15.8°、17.2°、19.0°、22.5°、26.1°和27.4°中的至少3个以上的特征峰。

Description

氮杂二环式化合物的结晶
技术领域
本发明涉及稳定且口服吸收性优异、作为抗肿瘤剂有用的氮杂二环式化合物的新型的结晶。
背景技术
通常，作为医药品的有效活性成分使用化合物时，为了稳定地保持品质和/或使保管管理变得容易，需要化合物的化学上的稳定性和物理学上的稳定性。因此，优选得到的化合物为稳定的晶型，通常，选择最稳定晶型作为医药品用的原料药的先例很多。
目前，作为抗肿瘤剂，报道了多种HSP90抑制剂，在专利文献1和2中，作为具有优异的HSP90抑制作用且表现出抗肿瘤活性的化合物，记载了3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺(以下也称为“化合物1”)。
另一方面，通常情况下，在口服给药用的医药组合物中，除了有效成分的稳定性之外，还需求口服给药时的优异的吸收性，专利文献1和2完全没有关于化合物1结晶、以及该结晶的稳定性和口服吸收性的记载。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2012/093708号
专利文献2：国际公开第2011/004610号
发明内容
发明要解决的技术问题
本发明的目的在于提供一种作为抗肿瘤剂有用的化合物1的稳定且口服吸收性优异的结晶。
用于解决技术问题的手段
本发明的发明人为了解决上述技术问题，在按照专利文献1中记载的制造方法合成化合物1时，得到了化合物1的I型结晶。但是，如后述的实施例所述，I型结晶的口服吸收性存在问题，因而进一步反复对结晶化条件进行了研究。结果发现通过将化合物1添加到特定的有机溶剂中使其悬浊，能够得到II型结晶，并且发现II型结晶与I型结晶相比，稳定性和口服吸收性优异，从而完成了本发明。
即，本发明提供下述〔1〕～〔15〕。
〔1〕一种3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺的II型结晶，其特征在于：在粉末X射线衍射图谱中具有选自衍射角(2θ±0.2°)7.7°、8.0°、11.1°、12.5°、12.9°、15.2°、15.8°、17.2°、19.0°、22.5°、26.1°和27.4°中的至少3个以上的特征峰。
〔2〕如〔1〕所记载的II型结晶，其为在粉末X射线衍射图谱中具有选自衍射角(2θ±0.2°)7.7°、8.0°、11.1°、12.5°、12.9°、15.2°、15.8°、17.2°、19.0°、22.5°、26.1°和27.4°中的至少5个以上的特征峰的结晶。
〔3〕如〔1〕或〔2〕所记载的II型结晶，通过差热－热重同时测定确定的吸热峰在270℃附近。
〔4〕一种含有〔1〕～〔3〕中任一项所记载的II型结晶的医药组合物。
〔5〕一种含有〔1〕～〔3〕中任一项所记载的II型结晶的口服给药用医药组合物。
〔6〕一种含有〔1〕～〔3〕中任一项所记载的II型结晶的抗肿瘤剂。
〔7〕〔1〕～〔3〕中任一项所记载的II型结晶在制造医药组合物中的使用。
〔8〕如〔7〕所记载的使用，其中，医药组合物是口服给药用医药组合物。
〔9〕〔1〕～〔3〕中任一项所记载的II型结晶在制造抗肿瘤剂中的使用。
〔10〕如〔1〕～〔3〕中任一项所记载的II型结晶，其作为医药使用。
〔11〕如〔1〕～〔3〕中任一项所记载的II型结晶，其用于肿瘤的治疗。
〔12〕一种肿瘤的治疗方法，其包括向需要进行肿瘤治疗的对象给予有效量的〔1〕～〔3〕中任一项所记载的II型结晶的步骤。
〔13〕一种〔1〕～〔3〕中任一项所记载的II型结晶的制造方法，包括：
(1)将3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺在有机溶剂中加热悬浊，得到悬浊液的工序；和
(2)由上述(1)中得到的悬浊液获得固态的3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺的工序。
〔14〕如〔13〕所记载的II型结晶的制造方法，其中，有机溶剂为2－丙醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、环戊基甲基醚、甲乙酮、甲基异丁基酮、丙酮、乙腈或它们的混合溶剂。
〔15〕一种〔1〕～〔3〕中任一项所记载的II型结晶的制造方法，包括：
(1)将3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺在选自2－丙醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、环戊基甲基醚、甲乙酮、甲基异丁基酮、丙酮、乙腈以及它们的混合溶剂中的有机溶剂中悬浊，得到悬浊液的工序；和
(2)由上述(1)中得到的悬浊液获得固态的3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺的工序。
发明效果
根据本发明，化合物1的II型结晶具有高稳定性和优异的口服吸收性，作为口服用医药品有用。
附图说明
图1表示化合物1的I型结晶的粉末X射线衍射图谱(纵轴表示强度(cps)、横轴表示衍射角(2θ±0.2°))。
图2表示化合物1的II型结晶的粉末X射线衍射图谱(纵轴表示强度(cps)、横轴表示衍射角(2θ±0.2°))。
图3表示化合物1的II型结晶的差示扫描量热(DSC)曲线。
图4表示化合物1的II型结晶的血中浓度测定试验结果。
具体实施方式
本发明的化合物1是3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺(下述式)。已知化合物1具有HSP90抑制活性，表现出优异的抗肿瘤活性。其中，化合物1可以基于专利文献1和2中记载的制造方法合成。
本发明的结晶只要含有化合物1的II型结晶即可，既可以是II型结晶的单一结晶，也可以是含有II型结晶以外的结晶的多晶型混合物。在本发明的结晶中，优选高纯度的II型结晶。具体而言，优选结晶的化学纯度在90％以上的II型结晶，更优选在95％以上，特别优选在98％以上。
本发明的II型结晶能够通过将化合物1添加到特定的有机溶剂中使其悬浊而获得。具体而言，能够通过包括下述工序(1)和(2)的制造方法获得II型结晶：
(1)将化合物1在有机溶剂中悬浊，得到悬浊液的工序，
(2)由上述(1)中得到的悬浊液获得固态的化合物1的工序。
在此，作为在有机溶剂中添加的化合物1，不管是否为结晶均可，但从得到高纯度的II型结晶的观点考虑，优选使用结晶的化合物1，特别优选使用化合物1的II型结晶。并且，在本发明的结晶化时可以使用晶种。从得到高纯度的II型结晶的观点考虑，优选II型结晶作为晶种。
作为本发明的结晶化中使用的有机溶剂，可以例示：甲醇、正丙醇、2－丙醇、乙二醇等醇类；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等脂肪族羧酸酯类；二乙基醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、1,4－二噁烷、四氢呋喃等醚类；丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、环己酮等酮类；甲苯、二甲苯、氯苯等芳香族溶剂；乙腈、N－甲基－2－吡咯烷酮、N,N－二甲基甲酰胺、N,N－二甲基乙酰胺、1,3－二甲基－2－咪唑啉酮和二甲基亚砜等非质子型极性有机溶剂或它们的混合溶剂。优选为酮类、碳原子数3以上的一元醇、二元醇、脂肪族羧酸酯类、醚类、非质子型极性有机溶剂或它们的混合溶剂，进一步优选为2－丙醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、环戊基甲基醚、甲乙酮、甲基异丁基酮、丙酮、乙腈或它们的混合溶剂。从II型结晶的纯度和收率的观点考虑，特别优选为乙酸甲酯、甲乙酮、丙酮或它们的混合溶剂。
关于本发明的结晶化时有机溶剂的量(v/w)，从II型结晶的纯度和收率的观点考虑，相对于化合物1的量优选为2～30倍量，更优选为3～20倍量，特别优选为4～15倍量。
在本发明的结晶化时，优选将化合物1添加到有机溶剂中加热悬浊，并进行长时间回流。本发明的结晶化时的加热温度只要是能够回流的温度即可，没有特别限定，可以根据所使用的有机溶剂适当设定。优选为52℃～126℃。
关于本发明的结晶化时进行回流的时间，在过短时结晶化不能充分进行，无法获得高纯度的结晶；而在过长时发生结晶的分解，收率下降，因而优选为12～60小时，更优选为16～48小时。
在本发明的结晶化时，通过在回流后进行冷却能够获得析出的II型结晶。作为冷却温度可以适时设定，但优选为室温。
所析出的结晶例如可以通过过滤、利用有机溶剂的清洗、减压干燥等公知的分离精制手段从上述溶解溶液或混合溶液分离精制。
作为清洗所使用的有机溶剂，例如可以列举低级醇、丙酮、乙腈等。也可以使用在II型结晶化中使用的有机溶剂进行清洗。
如上所述操作得到的本发明的II型结晶为如图2所示在粉末X射线衍射图谱中具有选自衍射角(2θ±0.2°)7.7°、8.0°、11.1°、12.5°、12.9°、15.2°、15.8°、17.2°、19.0°、22.5°、26.1°和27.4°中的3个以上、优选5个以上、更优选8个以上、进一步优选12个特征峰的结晶。另外，如图3所示的差示扫描量热测定(DSC测定)的结果所示，II型结晶在270℃附近具有吸热峰。
相对于此，I型结晶是如图1所示在粉末X射线衍射图谱中在衍射角(2θ±0.2°)8.1°、12.1°、14.0°、16.2°、21.5°、25.4°和28.3°具有特征峰的结晶。
粉末X射线衍射图谱中的峰值有时因测定仪器或峰的读取条件等测定条件会出现少许误差。本说明书中的峰值可以在±0.2°左右的范围内具有测定误差。
在DSC测定中，所测得的吸热峰(峰顶值)的测定温度有时会因每1分钟的升温幅度或试样量以及纯度等而发生变化。本说明书中的“附近”的术语表示±5.0℃。
如后述的实施例，化合物1的I型结晶与II型结晶的口服给药时的吸收性有很大差异。通常情况下，亚稳型的溶解度比稳定型的溶解度高(辻彰著、新药剂学、南江堂)，因而稳定型的II型结晶的口服吸收性比亚稳型的I型结晶高是预料不到的结果。
另外，化合物1的I型结晶通过进行回流转变为II型结晶。于是，II型结晶在高温条件和高湿条件下稳定。因此，II型结晶比I型结晶稳定，作为医药品原料有用。
因此，本发明的II型结晶作为医药组合物的有效成分有用，特别是作为口服给药用医药组合物的有效成分有用。由于化合物1具有优异的HSP90抑制活性，所以本发明的II型结晶作为抗肿瘤剂有用。作为对象的癌没有特别限制，可以列举头颈癌、消化器官癌(食道癌、胃癌、消化道间质瘤、十二指肠癌、肝癌、胆道癌(胆囊·胆管癌等)、胰腺癌、小肠癌、大肠癌(结肠直肠癌、结肠癌、直肠癌等)等)、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌(子宫颈癌、子宫体癌等)、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、尿路上皮癌、骨·软组织肉瘤、血液癌(B细胞淋巴肿瘤、慢性淋巴性白血病、末梢性T细胞性淋巴肿瘤、骨髓增生异常综合征、急性骨髄性白血病、急性淋巴性白血病等)、多发性骨髄肿瘤、皮肤癌、间皮瘤等。
在将本发明的II型结晶作为医药组合物的有效成分使用时，可以根据需要配合药学上可接受的载体，可以根据预防或治疗目的采用各种给药剂型，作为该剂型，优选片剂、胶囊剂、颗粒剂、细粒剂、散剂等口服剂。它们的给药形态可以通过各所属技术领域的技术人员公知常用的制剂方法制造。
实施例
以下，列举实施例对本发明进行更具体的说明，但本发明完全不限定于这些实施例。本发明通过实施例进行了详尽的说明，但所属技术领域的技术人员能够理解可以进行各种变更或修饰。因此，只要这样的变更或修饰不脱离本发明的范围，它们也包括在本发明的范围内。
实施例中使用的各种试剂只要没有特别记载，则使用市售品。NMR谱使用AL400(400MHz，日本电子(JEOL))、Mercury400(400MHz，Agilent Thechnologies)型光谱仪、或装备有400MNMR探头(Protasis)的Inova 400(400MHz，Agilent Thechnologies))型光谱仪，在氘代溶剂中含有四甲基硅烷的情况下使用四甲基硅烷作为内标、在除此以外的情况下使用NMR溶剂作为内标进行测定，以ppm表示全部δ值。
简写符号的含义如下所示。
s：单峰
d：双峰
t：三重峰
q：四重峰
dd：双二重峰
dt：双三重峰
td：三重双峰
tt：三重三重峰
ddd：双双二重峰
ddt：双双三重峰
dtd：双三重双峰
tdd：三重双二重峰
m：多重峰
br：宽峰
brs：宽单峰
粉末X射线衍射测定
关于粉末X射线衍射，根据需要将适量的试验物质用玛瑙制研钵轻轻粉碎，之后按照下面的试验条件进行测定。
装置：PANalytical EMPYREAN
靶：Cu
X射线输出设定：40mA，45kV
扫描范围：2.0～40.0°
步长：0.026°
发散狭缝：自动
照射宽度：10.00mm
试样宽度：10.00mm
包括数据处理的装置的操作按照各装置中指示的方法和步骤进行。
热分析测定(差示扫描量热测定(DSC测定))
DSC测定按照下述试验条件进行测定。
装置：TA Instruments Q1000
试样：约1mg
试样容器：铝制
升温速度：以10℃/分钟升温至300℃
氛围气体：氮
氮气流量：50mL/min.
包括数据处理的装置的操作按照各装置中指示的方法和步骤进行。
比较例1 3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－ 1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺的I型结晶的合成
将按照国际公开第2012/093708号小册子和国际公开第2011/004610号小册子记载的制造方法得到的3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺的白色固体(3.58g)添加在乙醇(7.84mL)中，以室温搅拌2小时。过滤收集后用乙醇(7.84mL)清洗，之后以70～80℃减压干燥20小时，得到I型结晶(收量：2.40g、收率：61.2％、纯度：98.21％)。
另外，I型结晶如图1所示在粉末X射线衍射图谱中显示衍射角(2θ)8.1°、10.9°、12.1°、14.0°、14.9°、16.2°、17.7°、20.2°、21.0°、21.5°、22.6°、24.3°、25.4°26.4°、27.0°、28.3°、30.2°、30.9°、31.5°、32.7°、34.7°、35.4°和36.6°的特征峰。
1H－NMR(DMSO－d6)：δppm 9.35(1H，d，J＝4.88Hz)，8.93(1H，d，J＝1.22Hz)，8.84(1H，brs)，8.72(1H，d，J＝1.95Hz)，8.70(1H，s)，8.63(1H，d，J＝1.22Hz)，8.60(1H，dd，J＝8.29，1.95Hz)，8.46(1H，s)，8.25(1H，d，J＝8.29Hz)，8.22(1H，brs)，8.12(1H，d，J＝4.88Hz)，4.59(3H，s)，3.95(1H，tt，J＝6.83，6.83Hz)，3.21(2H，q，J＝7.56Hz)，1.83(6H，d，J＝6.83Hz)，1.75(3H，t，J＝7.56Hz)：LRMS(ESI)m/z 455[M+H]
实施例1 3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－ 1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺的II型结晶的合成
将按照国际公开第2012/093708号小册子和国际公开第2011/004610号小册子记载的制造方法得到的3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺的白色固体(4.0g)添加到丙酮(19.54mL)中，在加热回流下搅拌16小时。在放置冷却至室温后，将固体过滤收集，用丙酮(8.4mL)清洗后，以70～80℃进行16～24小时的减压干燥，得到II型结晶(收量：1.59g，收率：57.0％、纯度98.37％)。
另外，II型结晶如图2所示在粉末X射线衍射图谱中显示衍射角(2θ)7.7°、8.0°、11.1°、12.5°、12.9°、14.2°、15.2°、15.8°、17.2°、17.7°、19.0°、20.2°、21.1°、22.5°、22.8°、23.5°、24.5°、26.1°、26.7°、27.4°、28.0°、28.7°、29.4°、30.0°、31.7°、35.1°、36.2°、36.9°和37.6°的特征峰。另外，如图3所示，差示扫描量热测定(DSC测定)的结果，II型结晶在270℃附近显示吸热峰。
1H－NMR(DMSO－d6)：δppm 9.35(1H，d，J＝4.88Hz)，8.93(1H，d，J＝1.22Hz)，8.84(1H，brs)，8.72(1H，d，J＝1.95Hz)，8.70(1H，s)，8.63(1H，d，J＝1.22Hz)，8.60(1H，dd，J＝8.29，1.95Hz)，8.46(1H，s)，8.25(1H，d，J＝8.29Hz)，8.22(1H，brs)，8.12(1H，d，J＝4.88Hz)，4.59(3H，s)，3.95(1H，tt，J＝6.83，6.83Hz)，3.21(2H，q，J＝7.56Hz)，1.83(6H，d，J＝6.83Hz)，1.75(3H，t，J＝7.56Hz)：LRMS(ESI)m/z 455[M+H]
实施例2 3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－ 1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺的II型结晶的合成
将按照国际公开第2012/093708号小册子和国际公开第2011/004610号小册子记载的制造方法得到的3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺的白色固体(400mg)添加到甲乙酮(2.8mL)中，在加热回流下搅拌16小时。放置冷却至室温后，将固体过滤收集，用甲乙酮(1.2mL)清洗后，以70～80℃进行16～24小时减压干燥，得到II型结晶(收量：197mg、收率：60.9％、纯度98.83％)。
实施例3 3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－ 1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺的II型结晶的合成
将按照国际公开第2012/093708号小册子和国际公开第2011/004610号小册子记载的制造方法得到的3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺的白色固体(400mg)添加到乙腈(4.0mL)中，在加热回流下搅拌3小时。放置冷却至室温后，将固体过滤收集，用乙腈(1.2mL)清洗后，以70～80℃进行3小时减压干燥，得到II型结晶(收量：120mg、收率：43.0％、纯度98.25％)。
实施例4 3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－ 1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺的II型结晶的合成
将按照国际公开第2012/093708号小册子和国际公开第2011/004610号小册子记载的制造方法得到的3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺的白色固体(400mg)添加到甲基异丁基酮(4.0mL)中，在加热回流下搅拌3小时。放置冷却至室温后，将固体过滤收集，用甲基异丁基酮(1.2mL)清洗后，以70～80℃进行3小时减压干燥，得到II型结晶(收量：154mg、收率：55.3％、纯度96.89％)。
实施例5 3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－ 1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺的II型结晶的合成
将按照国际公开第2012/093708号小册子和国际公开第2011/004610号小册子记载的制造方法得到的3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺的白色固体(400mg)添加到2－丙醇(4.0mL)中，在加热回流下搅拌3小时。放置冷却至室温后，将固体过滤收集，用2－丙醇(1.2mL)清洗后，以70～80℃进行3小时减压干燥，得到II型结晶(收量：108mg、收率：38.8％、纯度96.83％)。
实施例6 3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－ 1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺的II型结晶的合成
将按照国际公开第2012/093708号小册子和国际公开第2011/004610号小册子记载的制造方法得到的3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺的白色固体(400mg)添加到乙酸乙酯(4.0mL)中，在加热回流下搅拌3小时。放置冷却至室温后，将固体过滤收集，用乙酸乙酯(1.2mL)清洗后，以70～80℃进行3小时减压干燥，得到II型结晶(收量：156mg、收率：56.0％、纯度96.45％)。
实施例7 3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－ 1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺的II型结晶的合成
将按照国际公开第2012/093708号小册子和国际公开第2011/004610号小册子记载的制造方法得到的3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺的白色固体(400mg)添加到乙酸丁酯(4.0mL)中，在加热回流下搅拌3小时。放置冷却至室温后，将固体过滤收集，用乙酸丁酯(1.2mL)清洗后，以70～80℃进行3小时减压干燥，得到II型结晶(收量：164mg、收率：58.8％、纯度96.04％)。
实施例8 3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－ 1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺的II型结晶的合成
将按照国际公开第2012/093708号小册子和国际公开第2011/004610号小册子记载的制造方法得到的3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺的白色固体(400mg)添加到环戊基甲基醚(4.0mL)中，在加热回流下搅拌3小时。放置冷却至室温后，将固体过滤收集，用环戊基甲基醚(1.2mL)清洗后，以70～80℃进行3小时减压干燥，得到II型结晶(收量：192mg、收率：68.8％、纯度95.68％)。
实施例9 3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－ 1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺的II型结晶的合成
将按照国际公开第2012/093708号小册子和国际公开第2011/004610号小册子记载的制造方法得到的3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺的白色固体(400mg)添加到乙酸丙酯(4.0mL)中，在加热回流下搅拌3小时。放置冷却至室温后，将固体过滤收集，用乙酸丙酯(1.2mL)清洗后，以70～80℃进行3小时减压干燥，得到II型结晶(收量：172mg、收率：61.5％、纯度96.77％)。
实施例10 3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－ 1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺的II型结晶的合成
在按照国际公开第2012/093708号小册子和国际公开第2011/004610号小册子记载的制造方法得到的3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺的白色固体(400mg)中加入乙酸甲酯(2.2mL)，在加热回流下搅拌16小时。放置冷却至室温后，将固体过滤收集，用乙酸甲酯(0.94mL)清洗后，以80℃进行减压干燥，得到II型结晶(收量：215.5mg、收率：68.6％、纯度98.06％)。
试验例1血中浓度测定试验
制造I型结晶和II型结晶各自的给药液(50mg/10mL/kg)。使用口服给药用探头，对在摄食条件下饲养的小鼠(Balb/cA)以每1kg体重10mL的容量口服给予这些给药液。给药后，使其回到小鼠用笼中，确认状态。笼内为可自由地摄取水和饲料的状态。在给药1、2、3、4、8和24小时后，用异氟烷将小鼠麻醉，使用毛细采血管从眼窝静脉丛采血60μL。采集的血液进行冰冷，通过离心操作分离血浆。
使用LC－MS/MS，根据由多元反应监测(Multiple Reaction Monitoring)法测得的各血浆中的化合物1的浓度，使用Pharsight公司制的软件Phoenix WinNonlin(v6.3.0)，利用对数线性梯形法算出AUC0-24hr。
将结果示于图4和表1。根据本试验可知，在AUC0-24hr(给药后0～24小时的血中浓度－时间曲线下面积)中，II型结晶显示I型结晶的约3倍的值。因此，本发明的II型结晶的口服吸收性明显优异，作为口服用医药组合物有用。
[表1]
试验例2固体稳定性试验(加速试验)
以下述条件测定将实施例1中得到的II型结晶以40℃±2℃/75％RH±5％RH保存1个月、3个月和6个月时的固体稳定性。
保存条件：40℃±2℃/75％RH±5％RH
测定时间点：1个月、3个月和6个月
保存量：6g
保存容器：双重聚乙烯袋，捆扎带固定具+塑料桶
试样溶液的制备方法：精密地称量II型结晶100mg，添加乙腈·水混合液(4:1)将其溶解(不易溶解时照射超声波使其溶解)，准确定容为200mL。准确称量该液体10mL，添加水·乙腈混合液(1:1)，准确定容为20mL，制成试样溶液。
HPLC测定按照下述条件实施。
柱：普通财团法人化学物质评价研究机构L－column2 ODS
粒径：3μm，内径：4.6mm，长度：15cm
测定波长：220nm
流动相：流动相A：10mmol/L磷酸盐缓冲液(pH6.9)，流动相B：乙腈
流量：约1.0mL/分钟
流动相的送液中，如下所述改变流动相A和B的混合比，控制浓度梯度。
[表2]
从注入后起的时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0～25 80 20
25～45 80→65 20→35
45～55 65 35
55～70 65→10 35→90
70～80 10 90
80～80.1 10→80 90→20
80.1～95 80 20
将利用HPLC分析测定并评价试样溶液中的类似物质量的结果示于表3。
其中，类似物质是除3-乙基-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺以外检测到的物质。
[表3]
由该结果可知，化合物1的II型结晶的类似物质的生成少，表现出优异的固体稳定性。

Claims (15)

1.一种3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺的II型结晶，其特征在于：
在粉末X射线衍射图谱中具有选自衍射角(2θ±0.2°)7.7°、8.0°、11.1°、12.5°、12.9°、15.2°、15.8°、17.2°、19.0°、22.5°、26.1°和27.4°中的至少3个以上的特征峰。
2.如权利要求1所述的II型结晶，其特征在于：
其为在粉末X射线衍射图谱中具有选自衍射角(2θ±0.2°)7.7°、8.0°、11.1°、12.5°、12.9°、15.2°、15.8°、17.2°、19.0°、22.5°、26.1°和27.4°中的至少5个以上的特征峰的结晶。
3.如权利要求1或2所述的II型结晶，其特征在于：
通过差热－热重同时测定确定的吸热峰在270℃附近。
4.一种含有权利要求1～3中任一项所述的II型结晶的医药组合物。
5.一种含有权利要求1～3中任一项所述的II型结晶的口服给药用医药组合物。
6.一种含有权利要求1～3中任一项所述的II型结晶的抗肿瘤剂。
7.权利要求1～3中任一项所述的II型结晶在制造医药组合物中的使用。
8.如权利要求7所述的使用，其特征在于：
医药组合物是口服给药用医药组合物。
9.权利要求1～3中任一项所述的II型结晶在制造抗肿瘤剂中的使用。
10.如权利要求1～3中任一项所述的II型结晶，其特征在于：
其作为医药使用。
11.如权利要求1～3中任一项所述的II型结晶，其特征在于：
其用于肿瘤的治疗。
12.一种肿瘤的治疗方法，其特征在于：
包括对需要进行肿瘤治疗的对象给予有效量的权利要求1～3中任一项所述的II型结晶的步骤。
13.一种权利要求1～3中任一项所述的II型结晶的制造方法，其特征在于，包括：
(1)将3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺在有机溶剂中加热悬浊，得到悬浊液的工序；和
(2)由上述(1)中得到的悬浊液获得固态的3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺的工序。
14.如权利要求13所述的II型结晶的制造方法，其特征在于：
有机溶剂为2－丙醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、环戊基甲基醚、甲乙酮、甲基异丁基酮、丙酮、乙腈或它们的混合溶剂。
15.一种权利要求1～3中任一项所述的II型结晶的制造方法，其特征在于，包括：
(1)将3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺在选自2－丙醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、环戊基甲基醚、甲乙酮、甲基异丁基酮、丙酮、乙腈以及它们的混合溶剂中的有机溶剂中悬浊，得到悬浊液的工序；和
(2)由上述(1)中得到的悬浊液获得固态的3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺的工序。
CN201680027213.0A 2015-05-12 2016-05-11 氮杂二环式化合物的结晶 Active CN107531707B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2015-097521 2015-05-12
JP2015097521 2015-05-12
PCT/JP2016/063989 WO2016181990A1 (ja) 2015-05-12 2016-05-11 アザ二環式化合物の結晶

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107531707A true CN107531707A (zh) 2018-01-02
CN107531707B CN107531707B (zh) 2020-01-10

Family

ID=57248173

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680027213.0A Active CN107531707B (zh) 2015-05-12 2016-05-11 氮杂二环式化合物的结晶

Country Status (20)

Country Link
US (2) US10526324B2 (zh)
EP (1) EP3296299B1 (zh)
JP (1) JP6537601B2 (zh)
KR (1) KR102089254B1 (zh)
CN (1) CN107531707B (zh)
AU (1) AU2016260279B2 (zh)
BR (1) BR112017024367B1 (zh)
CA (1) CA2985033C (zh)
DK (1) DK3296299T3 (zh)
ES (1) ES2760503T3 (zh)
HU (1) HUE047855T2 (zh)
MX (1) MX2017014438A (zh)
MY (1) MY189352A (zh)
PH (1) PH12017502007A1 (zh)
PL (1) PL3296299T3 (zh)
PT (1) PT3296299T (zh)
RU (1) RU2697521C2 (zh)
SG (1) SG11201708793SA (zh)
TW (1) TWI659954B (zh)
WO (1) WO2016181990A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022144042A1 (zh) * 2020-12-31 2022-07-07 杭州领业医药科技有限公司 Tas-116的晶型及其制备方法、药物组合物和用途
CN115960100A (zh) * 2022-12-28 2023-04-14 北京康立生医药技术开发有限公司 一种治疗胃肠道间质瘤药物皮咪特昔布的合成方法

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102403289B1 (ko) * 2017-09-15 2022-05-30 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 Ido 의 발현이 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료제
WO2020047408A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel methods
EP3843738A4 (en) 2018-08-31 2022-06-01 Intra-Cellular Therapies, Inc. NEW METHODS
EP4072554A4 (en) 2019-12-11 2023-12-20 Intra-Cellular Therapies, Inc. ORGANIC COMPOUND
TW202404585A (zh) * 2022-06-10 2024-02-01 日商大鵬藥品工業股份有限公司 含有匹密特匹（Pimitespib）之醫藥組合物
WO2023238930A1 (ja) * 2022-06-10 2023-12-14 大鵬薬品工業株式会社 アザ二環式化合物の類縁物質

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011004610A1 (ja) * 2009-07-10 2011-01-13 大鵬薬品工業株式会社 アザ二環式化合物又はその塩
CN103313970A (zh) * 2011-01-07 2013-09-18 大鹏药品工业株式会社 新型二环式化合物或其盐

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL375993A1 (en) 2002-09-16 2005-12-12 Glaxo Group Limited Pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds, and their use as phosphodiesterase inhibitors
RU2357967C2 (ru) * 2002-09-16 2009-06-10 Глаксо Груп Лимитед ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛО[3, 4-b]ПИРИДИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ (ВАРИАНТЫ), ПРИМЕНЕНИЕ (ВАРИАНТЫ), КОМПОЗИЦИЯ (ВАРИАНТЫ)
AU2014325016C1 (en) * 2013-09-30 2021-10-07 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Combination therapy using azabicyclo compound for cancer

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011004610A1 (ja) * 2009-07-10 2011-01-13 大鵬薬品工業株式会社 アザ二環式化合物又はその塩
CN103313970A (zh) * 2011-01-07 2013-09-18 大鹏药品工业株式会社 新型二环式化合物或其盐

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SHUICHI OHKUBO ET AL.: ""TAS-116, a Highly Selective Inhibitor of Heat Shock Protein 90α and β, Demonstrates Potent Antitumor Activity and Minimal Ocular Toxicity in Preclinical Models"", 《MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022144042A1 (zh) * 2020-12-31 2022-07-07 杭州领业医药科技有限公司 Tas-116的晶型及其制备方法、药物组合物和用途
CN115960100A (zh) * 2022-12-28 2023-04-14 北京康立生医药技术开发有限公司 一种治疗胃肠道间质瘤药物皮咪特昔布的合成方法
CN115960100B (zh) * 2022-12-28 2023-08-18 北京康立生医药技术开发有限公司 一种治疗胃肠道间质瘤药物皮咪特昔布的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
MX2017014438A (es) 2018-03-02
HUE047855T2 (hu) 2020-05-28
US20180148443A1 (en) 2018-05-31
AU2016260279A1 (en) 2017-11-30
SG11201708793SA (en) 2017-11-29
PT3296299T (pt) 2019-12-13
BR112017024367A2 (pt) 2018-07-31
CA2985033A1 (en) 2016-11-17
JPWO2016181990A1 (ja) 2018-03-01
EP3296299A4 (en) 2018-10-24
WO2016181990A1 (ja) 2016-11-17
AU2016260279B2 (en) 2019-03-14
PH12017502007A1 (en) 2018-03-26
US10947233B2 (en) 2021-03-16
US10526324B2 (en) 2020-01-07
PL3296299T3 (pl) 2020-04-30
RU2017142958A3 (zh) 2019-06-13
CN107531707B (zh) 2020-01-10
JP6537601B2 (ja) 2019-07-03
TWI659954B (zh) 2019-05-21
RU2697521C2 (ru) 2019-08-15
RU2017142958A (ru) 2019-06-13
MY189352A (en) 2022-02-07
US20200102304A1 (en) 2020-04-02
BR112017024367B1 (pt) 2023-05-09
EP3296299B1 (en) 2019-10-02
ES2760503T3 (es) 2020-05-14
CA2985033C (en) 2020-02-25
EP3296299A1 (en) 2018-03-21
DK3296299T3 (da) 2019-12-16
TW201704234A (zh) 2017-02-01
KR20180003558A (ko) 2018-01-09
KR102089254B1 (ko) 2020-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107531707A (zh) 氮杂二环式化合物的结晶
CN103282365B (zh) 结晶的(8S,9R)‑5‑氟‑8‑(4‑氟苯基)‑9‑(1‑甲基‑1H‑1,2,4‑三唑‑5‑基)‑8,9‑二氢‑2H‑吡啶并[4,3,2‑de]酞嗪‑3(7H)‑酮甲苯磺酸盐
ES2812785T3 (es) Cristal de compuesto de alquinilo de benceno 3,5-disustituido
EP3269719B1 (en) Crystal form of jak inhibitor and preparation method thereof
EP3805229B1 (en) Salt of fused ring pyrimidine compound, crystal form thereof and preparation method therefor and use thereof
CN111902405B (zh) 靶向cdk4/6激酶抑制剂的晶型
ES2863586T3 (es) Sal del ácido mesílico de un compuesto de aciltiourea, cristal de la misma y proceso para su producción
CN110520425B (zh) EOC315 Mod.I晶型化合物及其制备方法
CN104744464B (zh) 伊曲茶碱晶型
US20190365773A1 (en) Solid dosage form containing quinazoline derivative
JP7282787B2 (ja) ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの結晶
JP7169695B2 (ja) ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン化合物の結晶（１）
RU2802964C2 (ru) Твердые формы 2-(5-(4-(2-морфолиноэтокси)фенил)пиридин-2-ил)-n-бензилацетамида
CN116554108A (zh) 含有奥拉帕尼的共无定形物及其制备方法和药物组合物
CN116063287A (zh) 一种马来酸盐的晶型、其制备方法及其应用
CN116063291A (zh) 一种杂环化合物马来酸盐的晶型
CN108285446A (zh) 一种三嗪类化合物的晶型
CN106432243A (zh) 一种hedgehog信号通路抑制剂的结晶形式及其制备方法
CN106432244A (zh) 一种hedgehog信号通路抑制剂的结晶形式及其制备方法
CN103467415A (zh) 一种卡巴他赛结晶形式及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1243067

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant