TW201704234A - 氮雜二環式化合物之結晶 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種3-乙基-4-{3-異丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺之穩定且經口吸收性優異之結晶。 本發明係關於一種3-乙基-4-{3-異丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺之II型結晶，其特徵在於：於粉末X射線繞射光譜中，具有選自繞射角(2θ±0.2°)為7.7°、8.0°、11.1°、12.5°、12.9°、15.2°、15.8°、17.2°、19.0°、22.5°、26.1°、及27.4°處之至少3個以上之特徵峰。

Description

氮雜二環式化合物之結晶
本發明係關於一種穩定且經口吸收性優異，作為抗腫瘤劑有用之氮雜二環式化合物之新穎之結晶。
通常而言，使用化合物作為醫藥品之有效活性成分時，為了穩定地保持品質及/或容易地進行保管管理，而需要化合物之化學及物理上之穩定性。因此，所獲得之化合物較佳為穩定晶形，通常，作為醫藥品用之原料藥，選擇最穩定晶形之例較多。
目前，作為抗腫瘤劑，報告有複數種HSP90抑制劑，於專利文獻1及2中，作為具有優異之HSP90抑制作用而表現出抗腫瘤活性之化合物，記載有3-乙基-4-{3-異丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺(以下，亦稱為「化合物1」)。
另一方面，通常對於經口投予用之醫藥組合物，不僅要求有效成分之穩定性，亦要求經口投予時之優異之吸收性，但於專利文獻1及2中，關於化合物1之結晶、以及該結晶之穩定性及經口吸收性完全未作記載。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2012/093708號
[專利文獻2]國際公開第2011/004610號
本發明之目的在於提供一種作為抗腫瘤劑有用之化合物1之穩定且經口吸收性優異之結晶。
本發明者等人為了解決上述問題而依據專利文獻1所記載之製造方法合成化合物1，結果獲得化合物1之I型結晶。然而，如下述之實施例般，I型結晶於經口吸收性上存在問題，因此進而反覆進行結晶化條件之研究。其結果為，發現藉由將化合物1添加至特定之有機溶劑中進行懸浮而可獲得II型結晶，進而發現II型結晶之穩定性及經口吸收性較I型結晶優異，從而完成本發明。
即，本發明係提供以下[1]~[15]者。
[1]一種3-乙基-4-{3-異丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺之II型結晶，其特徵在於：於粉末X射線繞射光譜中，具有選自繞射角(2θ±0.2°)為7.7°、8.0°、11.1°、12.5°、12.9°、15.2°、15.8°、17.2°、19.0°、22.5°、26.1°、及27.4°處之至少3個以上之特徵峰。
[2]如[1]所記載之II型結晶，其係於粉末X射線繞射光譜中，具有選自繞射角(2θ±0.2°)為7.7°、8.0°、11.1°、12.5°、12.9°、15.2°、15.8°、17.2°、19.0°、22.5°、26.1°、及27.4°處之至少5個以上之特徵峰之結晶。
[3]如[1]或[2]所記載之II型結晶，其藉由示差熱-熱重量同步測定而確定之吸熱峰為270℃附近。
[4]一種醫藥組合物，其含有如[1]至[3]中任一項所記載之II型結晶。
[5]一種經口投予用醫藥組合物，其含有如[1]至[3]中任一項所記 載之II型結晶。
[6]一種抗腫瘤劑，其含有如[1]至[3]中任一項所記載之II型結晶。
[7]一種如[1]至[3]中任一項所記載之II型結晶之用途，其係用以製造醫藥組合物。
[8]如[7]所記載之用途，其中醫藥組合物為經口投予用醫藥組合物。
[9]一種如[1]至[3]中任一項所記載之II型結晶之用途，其係用以製造抗腫瘤劑。
[10]如[1]至[3]中任一項所記載之II型結晶，其係用作醫藥。
[11]如[1]至[3]中任一項所記載之II型結晶，其係用於腫瘤之治療。
[12]一種腫瘤之治療方法，其包括如下步驟：對需要治療之對象投予有效量之如[1]至[3]中任一項所記載之II型結晶。
[13]一種如[1]至[3]中任一項所記載之II型結晶之製造方法，其包括：(1)將3-乙基-4-{3-異丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺於有機溶劑中進行加熱懸浮而獲得懸浮液之步驟；及(2)自於上述(1)中所獲得之懸浮液獲得固體狀之3-乙基-4-{3-異丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺之步驟。
[14]如[13]所記載之II型結晶之製造方法，其中有機溶劑為2-丙醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、環戊基甲醚、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、丙酮、乙腈或該等之混合溶劑。
[15]一種如[1]至[3]中任一項所記載之II型結晶之製造方法，其包 括：(1)將3-乙基-4-{3-異丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺於選自2-丙醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、環戊基甲醚、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、丙酮、乙腈及該等之混合溶劑中之有機溶劑中進行懸浮而獲得懸浮液之步驟；及(2)自於上述(1)中所獲得之懸浮液獲得固體狀之3-乙基-4-{3-異丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺之步驟。
根據本發明，化合物1之II型結晶具有較高之穩定性及優異之經口吸收性，而作為經口用醫藥品有用。
圖1係表示化合物1之I型結晶之粉末X射線繞射光譜(縱軸表示強度(cps)，橫軸表示繞射角(2θ±0.2°))。
圖2係表示化合物1之II型結晶之粉末X射線繞射光譜(縱軸表示強度(cps)，橫軸表示繞射角(2θ±0.2°))。
圖3係表示化合物1之II型結晶之示差掃描熱量(DSC)曲線。
圖4係表示化合物1之II型結晶之血藥濃度測定試驗結果。
本發明中之化合物1係3-乙基-4-{3-異丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺(下述式)。已知化合物1具有HSP90抑制活性而表現出優異之抗腫瘤活性。再者，化合物1可基於專利文獻1及2所記載之製造方法進行合成。
[化1]
本發明之結晶只要為包含化合物1之II型結晶者即可，可為II型結晶之單晶，亦可為包含II型結晶以外之結晶之多晶混合物。於本發明之結晶中較佳為高純度之II型結晶。具體而言，較佳為結晶之化學純度為90%以上之II型結晶，化學純度更佳為95%以上，尤佳為98%以上。
本發明之II型結晶可藉由將化合物1添加至特定之有機溶劑中進行懸浮而獲得。具體而言，可藉由包括以下步驟(1)及(2)之製造方法而獲得II型結晶：(1)將化合物1於有機溶劑中進行懸浮而獲得懸浮液之步驟；(2)自於上述(1)中所獲得之懸浮液獲得固體狀之化合物1之步驟。
作為此處添加至有機溶劑中之化合物1，不論是否為結晶，但就獲得高純度之II型結晶之觀點而言，較佳為使用結晶之化合物1，尤佳為使用化合物1之II型結晶。又。於本發明之結晶化中亦可使用種晶。就獲得高純度之II型結晶之觀點而言，作為種晶，較佳為II型結晶。
作為本發明之結晶化中所使用之有機溶劑，可例示：甲醇、正丙醇、2-丙醇、乙二醇等醇類；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等脂肪族羧酸酯類；二乙醚、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、 1,4-二烷、四氫呋喃等醚類；丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、環己酮等酮類；甲苯、二甲苯、氯苯等芳香族溶劑；乙腈、N-甲基-2-吡咯啶酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮、及二甲基亞碸等非質子性極性有機溶劑或該等之混合溶劑。較佳為酮類、碳數3以上之一元醇、二元醇、脂肪族羧酸酯類、醚類、非質子性極性有機溶劑或該等之混合溶劑，進而較佳為2-丙醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、環戊基甲醚、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、丙酮、乙腈或該等之混合溶劑。就II型結晶之純度及產率之觀點而言，尤佳為乙酸甲酯、甲基乙基酮、丙酮或該等之混合溶劑。
就II型結晶之純度及產率之觀點而言，本發明之結晶化中之有機溶劑之量(v/w)相對於化合物1之量較佳為2~30倍量，更佳為3~20倍量，尤佳為4~15倍量。
於本發明之結晶化中，較佳為將化合物1添加至有機溶劑中進行加熱懸浮並長時間進行回流。本發明之結晶化中之加熱溫度只要為能夠回流之溫度，則無特別限定，係根據所使用之有機溶劑而適當設定。較佳為52℃~126℃。
關於本發明之結晶化中之進行回流之時間，若時間過短則結晶化未充分地進行，而無法獲得純度較高之結晶，另一方面，若時間過長則會導致結晶分解，從而產率降低，因此較佳為12~60小時，更佳為16~48小時。
於本發明之結晶化中，可採取藉由於回流後進行冷卻而析出之II型結晶。作為冷卻溫度，可適時設定，但較佳為室溫。
所析出之結晶例如可藉由過濾、利用有機溶劑之洗淨、減壓乾燥等公知之分離精製方法而自上述溶解溶液或混合溶液進行單離精製。
作為用於洗淨之有機溶劑，例如可列舉：低級醇、丙酮、乙腈等。亦可使用II型結晶化中所使用之有機溶劑進行洗淨。
以上述方式獲得之本發明之II型結晶係如下結晶，即如圖2所示般，於粉末X射線繞射光譜中，具有選自繞射角(2θ±0.2°)為7.7°、8.0°、11.1°、12.5°、12.9°、15.2°、15.8°、17.2°、19.0°、22.5°、26.1°、及27.4°處之3個以上、較佳為5個以上、更佳為8個以上、進而較佳為12個之特徵峰。又，如圖3所示之示差掃描熱量測定(DSC測定)之結果般，II型結晶係於270℃附近具有吸熱峰。
相對於此，I型結晶係如下結晶，即如圖1所示般，於粉末X射線繞射光譜中，於繞射角(2θ±0.2°)為8.1°、12.1°、14.0°、16.2°、21.5°、25.4°及28.3°處具有特徵峰。
關於粉末X射線繞射光譜中之峰值，存在根據測定機器、或波峰之讀取條件等測定條件而產生些許誤差之情況。於本說明書中，峰值可於±0.2°左右之範圍內具有測定誤差。
於DSC(Differential Scanning Calorimetry，示差掃描熱量法)測定中，關於所測定之吸熱峰(峰頂值)，存在測定溫度根據每分鐘之升溫幅度或試樣之量及純度等而產生變化之情況。於本說明書中，「附近」一詞意指±5.0℃。
如下述之實施例般，化合物1之I型結晶與II型結晶於經口投予時之吸收性存在大的差異。通常亞穩定型者之溶解度高於穩定型(辻彰著，新藥劑學，南江堂)，因此穩定型之II型結晶之經口吸收性較亞穩定型之I型結晶高之情況係出乎意料的結果。
又，化合物1之I型結晶係藉由進行回流而變為II型結晶。而且，II型結晶於高溫條件及高濕條件下穩定。因此，II型結晶較I型結晶穩定，而作為醫藥品原料有用。
因此，本發明之II型結晶作為醫藥組合物之有效成分有用，尤其 是作為經口投予用醫藥組合物之有效成分有用。本發明之II型結晶由於化合物1具有優異之HSP90抑制活性，而作為抗腫瘤劑有用。成為對象之癌並無特別限定，可列舉：頭頸癌、消化系統癌(食道癌、胃癌、胃腸道間質腫瘤、十二指腸癌、肝癌、膽道癌(膽囊‧膽管癌等)、胰腺癌、小腸癌、大腸癌(結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌等)等)、肺癌、乳癌、卵巢癌、子宮癌(子宮頸癌、子宮體癌等)、腎癌、膀胱癌、前列腺癌、尿路上皮癌、骨肉瘤、軟組織肉瘤、血液癌(B細胞淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病、外周T細胞淋巴瘤、骨髓化生不良症候群、急性骨髄性白血病、急性淋巴球性白血病等)、多發性骨髓瘤、皮膚癌、間皮瘤等。
於將本發明之II型結晶用作醫藥組合物之有效成分時，可視需要與藥學上所容許之載體進行調配，並視預防或治療目的而採用各種投予形態，作為該形態，較佳為片劑、膠囊劑、顆粒劑、細粒劑、散劑等經口劑。該等投予形態分別可藉由對業者而言公知慣用之製劑方法而製造。
[實施例]
以下，列舉實施例對本發明進一步具體地進行說明，但本發明並不受該等任何限定。本發明已藉由實施例充分地進行了說明，但理解業者可能會進行各種變更或修飾。因此，只要此種變更或修飾不脫離本發明之範圍，則該等包含於本發明中。
實施例中所使用之各種試劑只要無特別記載，則使用市售品。NMR(Nuclear Magnetic Resonance，核磁共振)圖譜係使用AL400(400MHz；日本電子(JEOL))、Mercury400(400MHz；Agilent Technologies)型分光儀、或裝備有400MNMR探針(Protasis)之Inova400(400MHz；Agilent Technologies)型分光儀，於氘代溶劑中包含四甲基矽烷之情形時，使用四甲基矽烷作為內部基準，於除此以外 之情形時，使用NMR溶劑作為內部基準而進行測定，將全部δ值以ppm表示。
將縮寫之含義示於以下。
s：單峰
d：二重峰
t：三重峰
q：四重峰
dd：雙-二重峰
dt：雙-三重峰
td：三-二重峰
tt：三-三重峰
ddd：雙-雙-二重峰
ddt：雙-雙-三重峰
dtd：雙-三-二重峰
tdd：三-雙-二重峰
m：多重峰
br：寬峰
brs：寬單峰
粉末X射線繞射測定
粉末X射線繞射係視需要於瑪瑙製研缽中將適量之試驗物質輕輕地粉碎後，依據以下試驗條件進行測定。
裝置：PANalytical EMPYREAN
靶：Cu
X射線輸出設定：40mA，45kV
掃描範圍：2.0~40.0°
步長：0.026°
發散狹縫：自動
照射寬度：10.00mm
試樣寬度：10.00mm
包括資料處理之裝置之操作係依據各裝置所指示之方法及順序。
熱分析測定(示差掃描熱量測定(DSC測定))DSC測定係依據以下試驗條件進行測定。
裝置：TA Instruments Q1000
試樣：約1mg
試樣容器：鋁製
升溫速度：以10℃/分鐘升溫至300℃
氛圍氣體：氮氣
氮氣流量：50mL/min
包括資料處理之裝置之操作係依據各裝置所指示之方法及順序。
比較例1 3-乙基-4-{3-異丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺之I型結晶之合成
將依據國際公開第2012/093708號小冊及國際公開第2011/004610號小冊所記載之製造方法而獲得之3-乙基-4-{3-異丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺之白色固體(3.58g)添加至乙醇(7.84mL)中並於室溫下攪拌2小時。濾取後利用乙醇(7.84mL)洗淨後於70~80℃下進行20小時減壓乾燥，而獲得I型結晶(產量：2.40g，產率：61.2%，純度：98.21%)。
又，I型結晶係如圖1所示般，於粉末X射線繞射光譜中，顯示繞射角(2θ)為8.1°、10.9°、12.1°、14.0°、14.9°、16.2°、17.7°、20.2°、21.0°、21.5°、22.6°、24.3°、25.4°、26.4°、27.0°、28.3°、30.2°、30.9°、31.5°、32.7°、34.7°、35.4°及36.6°處之特徵峰。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ ppm 9.35(1H,d,J=4.88Hz),8.93(1H,d,J=1.22Hz),8.84(1H,brs),8.72(1H,d,J=1.95Hz),8.70(1H,s),8.63(1H,d,J=1.22Hz),8.60(1H,dd,J=8.29,1.95Hz),8.46(1H,s),8.25(1H,d,J=8.29Hz),8.22(1H,brs),8.12(1H,d,J=4.88Hz),4.59(3H,s),3.95(1H,tt,J=6.83,6.83Hz),3.21(2H,q,J=7.56Hz),1.83(6H,d,J=6.83Hz),1.75(3H,t,J=7.56Hz)：LRMS(ESI)m/z 455[M+H]
實施例1 3-乙基-4-{3-異丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺之II型結晶之合成
將依據國際公開第2012/093708號小冊及國際公開第2011/004610號小冊所記載之製造方法而獲得之3-乙基-4-{3-異丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺之白色固體(4.0g)添加至丙酮(19.54mL)中，並於加熱回流下攪拌16小時。放置冷卻至室溫後，濾取固體，利用丙酮(8.4mL)洗淨後於70~80℃下進行16~24小時減壓乾燥，而獲得II型結晶(產量：1.59g，產率：57.0%，純度98.37%)。
又，II型結晶係如圖2所示般，於粉末X射線繞射光譜中，顯示繞射角(2θ)為7.7°、8.0°、11.1°、12.5°、12.9°、14.2°、15.2°、15.8°、17.2°、17.7°、19.0°、20.2°、21.1°、22.5°、22.8°、23.5°、24.5°、26.1°、26.7°、27.4°、28.0°、28.7°、29.4°、30.0°、31.7°、35.1°、36.2°、36.9°及37.6°處之特徵峰。又，如圖3所示般，示差掃描熱量測定(DSC測定)之結果為，II型結晶係於270℃附近顯示吸熱峰。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ ppm 9.35(1H,d,J=4.88Hz),8.93(1H,d,J=1.22Hz),8.84(1H,brs),8.72(1H,d,J=1.95Hz),8.70(1H,s),8.63(1H,d,J=1.22Hz),8.60(1H,dd,J=8.29,1.95Hz),8.46(1H,s),8.25(1H,d,J=8.29Hz),8.22(1H,brs),8.12(1H,d,J=4.88Hz),4.59(3H,s),3.95(1H,tt,J=6.83,6.83Hz),3.21(2H,q,J=7.56Hz),1.83(6H,d, J=6.83Hz),1.75(3H,t,J=7.56Hz)：LRMS(ESI)m/z 455[M+H]
實施例2 3-乙基-4-{3-異丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺之II型結晶之合成
將依據國際公開第2012/093708號小冊及國際公開第2011/004610號小冊所記載之製造方法而獲得之3-乙基-4-{3-異丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺之白色固體(400mg)添加至甲基乙基酮(2.8mL)中，並於加熱回流下攪拌16小時。放置冷卻至室溫後，濾取固體，利用甲基乙基酮(1.2mL)洗淨後於70~80℃下進行16~24小時減壓乾燥，而獲得II型結晶(產量：197mg，產率：60.9%，純度98.83%)。
實施例3 3-乙基-4-{3-異丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺之II型結晶之合成
將依據國際公開第2012/093708號小冊及國際公開第2011/004610號小冊所記載之製造方法而獲得之3-乙基-4-{3-異丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺之白色固體(400mg)添加至乙腈(4.0mL)中，並於加熱回流下攪拌3小時。放置冷卻至室溫後，濾取固體，利用乙腈(1.2mL)洗淨後於70~80℃下進行3小時減壓乾燥，而獲得II型結晶(產量：120mg，產率：43.0%，純度98.25%)。
實施例4 3-乙基-4-{3-異丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺之II型結晶之合成
將依據國際公開第2012/093708號小冊及國際公開第2011/004610號小冊所記載之製造方法而獲得之3-乙基-4-{3-異丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺之白色固體(400mg)添加至甲基異丁基酮(4.0mL)中，並於加熱回流下攪拌3小時。放置冷卻至室溫後，濾取固體，利用甲基異丁基酮(1.2 mL)洗淨後於70~80℃下進行3小時減壓乾燥，而獲得II型結晶(產量：154mg，產率：55.3%，純度96.89%)。
實施例5 3-乙基-4-{3-異丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺之II型結晶之合成
將依據國際公開第2012/093708號小冊及國際公開第2011/004610號小冊所記載之製造方法而獲得之3-乙基-4-{3-異丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺之白色固體(400mg)添加至2-丙醇(4.0mL)中，並於加熱回流下攪拌3小時。放置冷卻至室溫後，濾取固體，利用2-丙醇(1.2mL)洗淨後於70~80℃下進行3小時減壓乾燥，而獲得II型結晶(產量：108mg，產率：38.8%，純度96.83%)。
實施例6 3-乙基-4-{3-異丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺之II型結晶之合成
將依據國際公開第2012/093708號小冊及國際公開第2011/004610號小冊所記載之製造方法而獲得之3-乙基-4-{3-異丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺之白色固體(400mg)添加至乙酸乙酯(4.0mL)中，並於加熱回流下攪拌3小時。放置冷卻至室溫後，濾取固體，利用乙酸乙酯(1.2mL)洗淨後於70~80℃下進行3小時減壓乾燥，而獲得II型結晶(產量：156mg，產率：56.0%，純度96.45%)。
實施例7 3-乙基-4-{3-異丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺之II型結晶之合成
將依據國際公開第2012/093708號小冊及國際公開第2011/004610號小冊所記載之製造方法而獲得之3-乙基-4-{3-異丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺之白色固體(400mg)添加至乙酸丁酯(4.0mL)中，並於加熱回流下攪拌3 小時。放置冷卻至室溫後，濾取固體，利用乙酸丁酯(1.2mL)洗淨後於70~80℃下進行3小時減壓乾燥，而獲得II型結晶(產量：164mg，產率：58.8%，純度96.04%)。
實施例8 3-乙基-4-{3-異丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺之II型結晶之合成
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實施例9 3-乙基-4-{3-異丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺之II型結晶之合成
將依據國際公開第2012/093708號小冊及國際公開第2011/004610號小冊所記載之製造方法而獲得之3-乙基-4-{3-異丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺之白色固體(400mg)添加至乙酸丙酯(4.0mL)中，並於加熱回流下攪拌3小時。放置冷卻至室溫後，濾取固體，利用乙酸丙酯(1.2mL)洗淨後於70~80℃下進行3小時減壓乾燥，而獲得II型結晶(產量：172mg，產率：61.5%，純度96.77%)。
實施例10 3-乙基-4-{3-異丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺之II型結晶之合成
將依據國際公開第2012/093708號小冊及國際公開第2011/004610號小冊所記載之製造方法而獲得之3-乙基-4-{3-異丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺之 白色固體(400mg)中添加乙酸甲酯(2.2mL)，並於加熱回流下攪拌16小時。放置冷卻至室溫後，濾取固體，利用乙酸甲酯(0.94mL)洗淨後，於80℃下進行減壓乾燥，而獲得II型結晶(產量：215.5mg，產率：68.6%，純度98.06%)。
試驗例1 血藥濃度測定試驗
製作I型結晶及II型結晶各自之投予液(50mg/10mL/kg)。使用經口投予用管，將該等投予液以體重每1kg投予10ml之容量經口投予至於飼養條件下所飼育之小鼠(Balb/cA)。投予後，放回至小鼠用籠中並確認狀態。於籠內喂水及餵食係設為上述小鼠可自由獲取之狀態。於投予1、2、3、4、8及24小時後利用異氟醚將小鼠麻醉，使用毛細採血管自眶靜脈竇(orbital sinus)採血60μL。採集到之血液係藉由冰浴冷卻、離心操作而分離血漿。
使用LC-MS/MS(Liquid Chromatography-Mass Spectrometry/Mass Spectrometry，液相層析-質譜/質譜聯用儀)，並根據利用質譜多反應監測(Multiple Reaction Monitoring)法所測得之各血漿中之化合物1之濃度，使用Pharsight公司製造之軟體Phoenix WinNonlin(v6.3.0)，利用對數線性梯形法算出AUC0-24hr。
將結果示於圖4及表1。自本試驗可知，II型結晶之AUC0-24hr(投予後0~24小時之血藥濃度-時間曲線下面積)顯示I型結晶之約3倍之值。因此，本發明之II型結晶之經口吸收性明顯優異，而作為經口用醫藥組合物有用。
試驗例2 固體穩定性試驗(加速試驗)
於以下條件下對將實施例1中所獲得之II型結晶於40℃±2℃/75%RH±5%RH下保存1個月、3個月及6個月時之固體穩定性進行測定。
保存條件：40℃±2℃/75%RH±5%RH
測定時間點：1個月、3個月及6個月
保存量：6g
保存容器：聚乙烯製袋雙層，紮帶固定+塑膠筒
試樣溶液之製備法：精確地稱取II型結晶100mg，添加乙腈-水混液(4：1)而使II型結晶溶解(於難以溶解之情形時，進行超音波照射而使II型結晶溶解)，準確地設為200mL。準確地量取該液10mL，添加水-乙腈混液(1：1)而準確地設為20mL，而製成試樣溶液。
HPLC(High Performance Liquid Chromatography，高效液相層析法)測定係於下述條件下實施。
管柱：一般財團法人化學物質評價研究機構L-column2 ODS
粒徑：3μm，內徑：4.6mm，長度：15cm
測定波長：220nm
流動相：流動層A：10mmol/L磷酸鹽緩衝液(pH值6.9)，流動層B：乙腈
流量：約1.0mL/min
流動相之送液係將流動相A及B之混合比以如下方式進行變更而控制濃度梯度。
將利用HPLC分析對試樣溶液中之類似物質量進行測定並進行評價而獲得之結果示於表3。
再者，類似物質係除3-乙基-4-{3-異丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺以外被檢測到之物質。
該結果可明確，化合物1之II型結晶係類似物質之產生較少，而表現出優異之固體穩定性。

Claims (12)

  1. 一種3-乙基-4-{3-異丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺之II型結晶，其特徵在於：於粉末X射線繞射光譜中，具有選自繞射角(2θ±0.2°)為7.7°、8.0°、11.1°、12.5°、12.9°、15.2°、15.8°、17.2°、19.0°、22.5°、26.1°、及27.4°處之至少3個以上之特徵峰。
  2. 如請求項1之II型結晶，其係於粉末X射線繞射光譜中，具有選自繞射角(2θ±0.2°)為7.7°、8.0°、11.1°、12.5°、12.9°、15.2°、15.8°、17.2°、19.0°、22.5°、26.1°、及27.4°處之至少5個以上之特徵峰之結晶。
  3. 如請求項1之II型結晶，其藉由示差熱-熱重量同步測定而確定之吸熱峰為270℃附近。
  4. 一種醫藥組合物，其含有如請求項1至3中任一項之II型結晶。
  5. 一種經口投予用醫藥組合物，其含有如請求項1至3中任一項之II型結晶。
  6. 一種抗腫瘤劑，其含有如請求項1至3中任一項之II型結晶。
  7. 一種如請求項1至3中任一項之II型結晶之用途，其係用以製造醫藥組合物。
  8. 如請求項7之用途，其中醫藥組合物為經口投予用醫藥組合物。
  9. 一種如請求項1至3中任一項之II型結晶之用途，其係用以製造抗腫瘤劑。
  10. 一種如請求項1至3中任一項之II型結晶之製造方法，其包括：(1)將3-乙基-4-{3-異丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺於有機溶劑中進行加熱懸浮而獲得懸浮液之步驟；及 (2)自於上述(1)中所獲得之懸浮液獲得固體狀之3-乙基-4-{3-異丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺之步驟。
  11. 如請求項10之II型結晶之製造方法，其中有機溶劑為2-丙醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、環戊基甲醚、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、丙酮、乙腈或該等之混合溶劑。
  12. 一種如請求項1至3中任一項之II型結晶之製造方法，其包括：(1)將3-乙基-4-{3-異丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺於選自2-丙醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、環戊基甲醚、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、丙酮、乙腈及該等之混合溶劑中之有機溶劑中進行懸浮而獲得懸浮液之步驟；及(2)自於上述(1)中所獲得之懸浮液獲得固體狀之3-乙基-4-{3-異丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺之步驟。
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