CN114685492A - Tas-116的晶型及其制备方法、药物组合物和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物晶型的技术领域，具体涉及一种TAS‑116的晶型，及其制备方法、药物组合物和用途。本发明的TAS‑116的晶型具有更好的溶解度、溶出速度，晶型稳定性和不易引湿等优势。

Description

TAS-116的晶型及其制备方法、药物组合物和用途
技术领域
本申请涉及药物化学领域。具体而言，本申请涉及TAS-116的晶型及其制备方法、药物组合物和用途。
背景技术
TAS-116是一种选择性热激蛋白90(HSP90)抑制剂，用于治疗结肠癌、胃间质瘤等胃肠道癌症。目前，TAS-116正在胃肠道癌症患者中开展临床研究。
TAS-116化学名称为3-乙基-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺，又名THS-1593，分子式为C25H26N8O，分子量为454.53，其化学结构式如下所示：
Figure BDA0003451019320000011
专利CN102471335B公开了包括TAS-116化合物的通式结构。
专利CN104710420B公开TAS-116的具体结构，并公开了一种TAS-116游离态的制备方法，提及TAS-116为白色固体。
专利CN107531707B公开了TAS-116的I型结晶(以下简称为“晶型I”)和II型结晶(以下简称为“晶型II”)，其中晶型I仅有XRPD图谱，晶型I的口服吸收性存在问题；晶型II为无水物,专利还告知，晶型II是优于晶型I的晶型。
本发明人在研究过程中发现，根据专利CN104710420B中实施例102制备获得的TAS-116的样品是晶型II，且获得的样品的DMSO(二甲亚砜)残留很高，采用乙醚清洗依旧有较多残留。本发明人发现，晶型II样品在实施例102溶剂中保留超过2小时后出现了晶型I，说明晶型II的稳定性存在问题。
本发明人在研究过程中还发现，根据CN107531707B制备的TAS-116晶型I不稳定，在室温下(20-30℃)放置容易发生晶型转变，转变成晶型II。晶型I需要更苛刻的储存条件才能稳定，说明其可药用的价值不高。
本发明人在研究过程中还发现，根据CN107531707B专利中制备的TAS-116晶型II的稳定性有较大的局限性，除了上述CN104710420B中实施例102溶剂中不稳定之外，在多种其他环境下也有发生转晶，出现不同程度的晶型I。
鉴于现有技术尚存不足，特别是稳定性不足的问题，本领域需要开发更稳定的、具有更多优势性能的TAS-116的固体形态。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供理化性质更优的TAS-116晶型，及其制备方法、药物组合物和用途。与已知的TAS-116化合物相比，本发明的TAS-116晶型具有更好的晶型稳定性，除此之外，还发现具有其他意想不到的效果，主要表现在更好的溶解度和溶出速度，更好的颗粒形貌，更高的结晶度、更优良的吸湿性等方面，进一步认为本发明的晶型还拥有更好的流动性、制剂可加工性和生物利用度。
根据本发明的目的，本发明的第一方面提供了一种TAS-116晶型，在下文中称为晶型III。
本发明的晶型III为无水物，其结构式如式(I)所示：
Figure BDA0003451019320000031
使用Cu-Kα辐射，所述的晶型III的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为6.39°±0.2°、10.40°±0.2°、12.94°±0.2°和19.48°±0.2°处具有特征峰。
优选地，使用Cu-Kα辐射，所述的晶型III的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为3.20°±0.2°、6.39°±0.2°、10.40°±0.2°、11.41°±0.2°、12.94°±0.2°和19.48°±0.2°处具有特征峰。
更优选地，使用Cu-Kα辐射，所述的晶型III的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为3.20°±0.2°、6.39°±0.2°、10.40°±0.2°、11.41°±0.2°、12.94°±0.2°、17.58°±0.2°、18.26°±0.2°、19.48°±0.2°、21.71°±0.2°、22.69°±0.2°和23.65°±0.2°处具有特征峰。
进一步优选地，使用Cu-Kα辐射，所述晶型III的X-射线粉末衍射图谱在以下衍射角处具有特征峰，其2θ值和相对强度如下表所示：
Figure BDA0003451019320000032
Figure BDA0003451019320000041
非限制性地，所述晶型III的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱基本上如图4所示。
非限制性地，所述晶型III的差示扫描量热(DSC)图谱如图5所示。所述晶型III熔点onset值为269℃，峰值为270℃。
非限制性地，所述晶型III的热重分析(TGA)图谱如图6所示。所述晶型III为无水物，105℃之前仅有0.9％的失重。
非限制性地，所述晶型III的傅里叶红外光谱如图7所示。所述晶型III的傅里叶红外光谱在波数为1650cm-1±2cm-1、1569cm-1±2cm-1、1504cm-1±2cm-1、1424cm-1±2cm-1、1272cm-1±2cm-1、1030cm-1±2cm-1、823cm-1±2cm-1、812cm-1±2cm-1、748cm-1±2cm-1、711cm-1±2cm-1、668cm-1±2cm-1和653cm-1±2cm-1处具有特征峰。
非限制性地，所述晶型III的DVS等温曲线如图8所示。所述晶型III在0％RH-80％RH湿度范围内仅0.3％的重量变化。
非限制性地，所述晶型III的偏振光显微镜(PLM)图如图9所示。所述晶型III为细小颗粒状晶体。
根据本发明的目的，本发明的第二方面提供了TAS-116晶型III的制备方法，包括以下方法中任意一种：
(1)将化合物TAS-116固体在溶剂1中形成悬浊液，搅拌，分离出固体，干燥，得到所述的晶型III；
优选地，所述溶剂1选自环醚类；更优选为1,4-二氧六环；
优选地，所述化合物TAS-116固体与溶剂1的质量体积比为10～200:l(mg:mL)，更优选30～100:1；
优选地，所述搅拌时间为10小时～168小时；更优选16小时～72小时；
优选地，所述搅拌在室温进行；
优选地，干燥后将所得固体再在60℃～150℃温度下，更优选80℃～130℃温度下加热，优选地，加热时间为5分钟～16小时；
(2)将化合物TAS-116固体在溶剂2中形成溶液，降温，分离固体，干燥，得到晶型III；
优选地，所述溶剂2选自卤代烷烃类、醇类、酮类、呋喃类、环醚类、腈类或其混合溶剂；更优选为四氢呋喃和氯仿；优选地，所述混合溶剂中两种溶剂的体积比为1:4～4:1；
优选地，所述溶液中溶质与溶剂2的质量体积比为5～100:l(mg:mL)，更优选40～100:1；
优选地，所述形成溶液的温度为60℃～80℃；
优选地，降温至10℃～50℃，更优选地，降温至10℃～40℃；
优选地，在降温过程中添加TAS-116的晶型III晶种；
优选地，所述晶种添加量为TAS-116固体10％～30％；
优选地，所述降温可同时搅拌或降温后搅拌；更优选地，搅拌时间为2小时～24小时。
本发明的TAS-116晶型III相比于已知晶型具有以下优势：
1.本发明的TAS-116晶型III具有更好的稳定性。与已知的TAS-116晶型I相比，具有更好的热条件下的晶型稳定性；与已知的TAS-116晶型II相比，具有更好的水条件下的晶型稳定性，水条件范围包括但不限于水溶液、含水介质、体液和湿度环境等；晶型I不能耐受热(40℃)，晶型II不能耐受水，在这两个条件下均不能维持原有晶型。而热条件和水在制备API的过程中和干燥阶段、制剂操作过程中，药品货架期期间，体内崩解和溶出期间均非常常见，因此TAS-116的晶型1和晶型II难免会在上述过程中出现晶型不稳定的情况。
众所周知晶型的转变将会对药物的溶解、溶出、生物利用度、稳定性、安全性、合规性等造成不良影响，因此需要避免使用晶型I和晶型II，而晶型III更具药用价值。
2.本发明的TAS-116晶型III与已知的TAS-116晶型I和晶型II相比，具有更快的溶出速度；
3.本发明的TAS-116晶型III与已知的TAS-116晶型I和晶型II相比，具有更高的溶解度；
4.本发明的TAS-116晶型III在0％～80％RH环境下吸湿为0.3％，不易吸湿。
本发明的TAS-116晶型III为均匀细小粉末，具有更好的溶解度和溶出速度，有利于提高药物的生物利用度；具有更好的粒度分布，更易于实现混合均一性和含量均一性；具有更低的吸湿性，在湿度环境下更稳定。
本发明的TAS-116晶型III的制备方法中：
除非特殊注明，“过夜”是指10小时-16小时。
“室温”是指10～30℃的温度。
“搅拌”，可以采用本领域的常规方法，例如搅拌方式包括磁力搅拌、机械搅拌，搅拌速度为50～1800转/分，优选为300～900转/分。
“分离”可以采用本领域的常规方法，例如离心或过滤。优选减压过滤，一般是在室温下以小于大气压的压力进行抽滤，优选压力小于0.09MPa。
“干燥”，可以采用本领域的常规技术完成，例如常温干燥、鼓风干燥或减压干燥；可以减压或常压，优选压力小于0.09MPa。干燥仪器和方法不受限制，可以是通风橱、鼓风烘箱、喷雾干燥器、流化床干燥或真空烘箱；可以在减压或不减压下进行，优选为压力小于0.09Mpa。起始原料TAS-116可参照专利文献CN104710420B中实施例102所描述的方法制备得到，亦可由市售购买得到，该文献通过引用其全文的方式并入到本申请中。
本发明中，“晶型”是指被所示X-射线粉末衍射图表征所证实的。本领域技术人员公知，其中的实验误差取决于仪器条件、样品准备和样品纯度。图谱通常会随着仪器条件而有所改变。峰的相对强度可能随实验条件而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素；峰角度的实验误差也应该被考虑进去，通常允许±0.2°的误差；样品高度等因素的影响会造成峰角度整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，任何具有与本发明X射线粉末衍射图谱相同或相似特征峰的晶型均属于本发明的范畴。所述“单一晶型”是指经X-射线粉末衍射检测为单一晶型。
本发明的TAS-116的新晶型是纯的、单一的，基本没有混合任何其他晶型或非晶态。本发明中“基本没有”当用来指新晶型时，指这个新晶型中含有的其他晶型或非晶态少于20％(重量)，更指少于10％(重量)，尤其指少于5％(重量)，特别是指少于1％(重量)。根据本发明的目的，本发明的第三方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的所述TAS-116晶型III或者由本发明方法制备得到的TAS-116晶型III，以及至少一种药学上可接受的载体。
本发明提供的药物组合物可以通过许多途径给药，包括但不限于：口服(肠内)给药、肠胃外(注射)给药、直肠给药、局部给药、透皮给药、皮内给药、鞘内给药、皮下(SC)给药、肌内(IM)给药、舌下/经颊，眼部、耳部、阴道和鼻内或吸入给药，通常，给予有效量的本文所提供的TAS116的固体形式。按照有关情况，包括所治疗的病症、选择的给药途径、实际给予的化合物、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度等等，可以由医生确定实际上给予的TAS116的固体形式的量。
口服组合物可以采用散装液体溶液或混悬剂或散装粉剂形式。然而，更通常是以单位剂量形式提供所述组合物。术语“单位剂型”是指适合作为人类患者及其它哺乳动物的单元剂量的物理离散单位，每个单位包含预定数量的、适于产生所需要的治疗效果的活性物质与合适药学赋形剂。典型的单位剂量形式包括液体组合物的预装填的、预先测量的安瓿或注射器，或者在固体组合物情况下的丸剂、片剂、胶囊剂等，可以是常规的速释制剂，也可以是可分散的、可咀嚼的、口腔溶解的制剂，也可以是缓释制剂，可以是肠溶片。
对于口服剂量，代表性的方案是，每天一个至五个口服剂量，尤其是一个至四个口服剂量。使用这些剂量给药模式，每个剂量提供大约0.01至大约20mg/kg的本发明提供的TAS-116的固体形式，优选的剂量各自提供大约0.1至大约10mg/kg，尤其是大约0.2至大约5mg/kg，这依赖于具体治疗的病症、特定患者的年龄和体重以及特定患者对药物治疗的反应，准确的剂量要在医师指导下根据标准的医疗原则来确定。具体单位剂量可以是例如20mg、40mg、60mg、80mg、100mg、120mg、140mg、160mg、200mg等。
所述药物组合物中药学上可接受的载体或助剂是本领域技术人员熟知的，可具有各种公知的形式，例如包括但不限于：稀释剂，例如淀粉、改性淀粉、乳糖、粉状纤维素、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、磷酸三钙、甘露醇、山梨醇、糖等；粘合剂，例如阿拉伯胶、瓜尔胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、共聚维酮等；崩解剂，例如淀粉、羧甲基淀粉钠、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅等；润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、苯甲酸钠、乙酸钠等；助流剂，例如胶体二氧化硅等；复合物形成剂，例如各种级别的环糊精和树脂；释放速度控制剂，例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、蜡等。可用的其他药学上可接受的载体或助剂包括但不限于成膜剂、增塑剂、着色剂、调味剂、粘度调节剂、防腐剂、抗氧化剂等。口服片剂的情况中，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉，还可以加入润滑剂如硬脂酸镁；口服胶囊剂的情况中，有用的载体/稀释剂包括乳糖、高和低分子量聚乙二醇和干玉米淀粉；明胶胶囊剂的情况下，粉末载体或助剂例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸与类似物；当以混悬液口服给药时，所述活性成分与乳化剂和悬浮剂混合；如果需要，可以加入某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。每一个载体或助剂必须是可接受的，能与配方中的其他成分兼容并且对于病患无害。
根据本发明的目的，本发明的第四方面提供了所述TAS-116晶型III、由本发明制备方法得到的TAS-116晶型III，或所述药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。进一步，所述的癌症包括但不限于以下具体疾病和病症，如头颈部癌、食管癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、肝脏癌、胆囊-胆管癌、胆道癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫体癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸肿瘤、骨-软组织肉瘤、白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、皮肤癌、脑肿瘤、间皮瘤等。
根据本发明的目的，本发明的第五方面提供了一种治疗癌症的方法，所述方法包括给予需要的患者治疗有效量的所述TAS-116晶型III或其药物组合物。其中所述患者包括但不限于哺乳动物。
根据本发明的目的，本发明的第六方面提供了所述TAS-116晶型III或其药物组合物与其他药物的联合应用；所述其他药物优选为单克隆抗体药物，更优选为PD-1和PD-L1抑制药物，例如nivolumab、AB122等。
附图说明
图1为按照专利文献CN104710420B中实施例102所描述的方法制备的TAS-116化合物的XRPD图谱(晶型II)。
图2为按照专利文献CN107531707B中比较例1所描述的方法制备的TAS-116化合物晶型I(I型结晶)的XRPD图谱。
图3为按照专利文献CN107531707B中实施例1所描述的方法制备的TAS-116化合物晶型II(II型结晶)的XRPD图谱。
图4为本发明实施例1制得的TAS-116晶型III的XRPD图谱。
图5为本发明实施例1制得的TAS-116晶型III的DSC图谱。
图6为本发明实施例1制得的TAS-116晶型III的TGA图谱。
图7为本发明实施例1制得的TAS-116晶型III的IR图谱。
图8为本发明实施例1制得的TAS-116晶型III的DVS图谱。
图9为本发明实施例1制得的TAS-116晶型III的PLM图。
图10为实验例1实验一中TAS-116晶型I热条件下的XRPD图。
图11为实验例1实验一中TAS-116晶型II水条件下的XRPD图。
图12为实验例1实验一中TAS-116晶型II和晶型III热条件下的XRPD图。
图13为是实验例1实验一中TAS-116晶型I和晶型III水条件下的XRPD图。
图14为实验例1实验二中TAS-116晶型III的晶型稳定性实验的XRPD对比图。
图15为实验例1实验二中TAS-116晶型III的晶型63天稳定性实验的XRPD对比图。
图16为实验例2中TAS-116晶型III的粒径分布(PSD)图。
图17为实验例3实验一中晶型I、晶型II和晶型III在pH 6.8的缓冲液中的溶解度曲线。
图18为实验例4中TAS-116晶型I、晶型II和晶型III的片剂溶出度曲线。
具体实施方式
下列实施例进一步解释说明本发明，但是，它们并不构成对本发明范围的限制或限定。本说明书中所引用的所有专利文件及非专利出版物均通过引用以其全文并入本文中。
检测仪器及方法：
X-射线粉末衍射(XRPD)：仪器为Bruker D8 Advance diffractometer。样品在室温下测试。检测条件如下，角度范围：3～40°2θ，步长：0.02°2θ，速度：0.2秒/步。
偏振光显微镜(PLM)图采自于XP～500E偏振光显微镜。取少量粉末样品置于载玻片上，滴加少量矿物油分散样品，盖上盖玻片，放置在载物台上进行观测并拍照。
热重分析(TGA)数据采自于TA Instruments Q500 TGA。检测方法为：取样品以10℃/min的升温速度在40mL/min干燥N2的保护下将样品升至400℃。
动态水分吸附(DVS)分析数据和等温吸附分析数据采自于SMS Intrinsic PLUS。检测方法为：取样品，检测相对湿度从0％到80％到0％变化过程中的重量变化。
红外光谱分析(IR)数据采自于Bruker Tensor 27，采用ATR设备，在600-4000cm-1范围内，采集红外吸收光谱。
HPLC纯度数据采自于Uitimate 3000高效液相色谱仪。色谱柱为C18(4.6*150mm，5μm)，检测波长为254nm，检测柱温30℃，流速为1mL/min，进样量5μL。
除非特殊注明，实施例均在室温下操作，溶剂比均为体积比。
实施例中所用的各种试剂如无特别说明均为市售购买。
制备例1 TAS-116游离态的制备
根据专利文献CN104710420B中实施例102(P77)所描述的方法制备得到TAS-116游离态白色固体。
经检测，其XRPD图谱如图1所示，表明，根据专利文献CN104710420B中实施例102所描述的方法制备得到的TAS-116为晶型II。制备例2 TAS-116晶型I制备
根据专利文献CN107531707B中比较例1所描述的方法制备得到TAS-116游离态样品。
经检测，其XRPD图谱如图2所示，表明，根据专利文献CN107531707B中比较例1所描述的方法制备得到TAS-116游离态样品为晶型I。
制备例3 TAS-116晶型II制备
根据专利文献CN107531707B中实施例1所描述的方法制备得到TAS-116游离态样品。
经检测，其XRPD图谱如图3所示，表明，根据专利文献CN107531707B中实施例1所描述的方法制备得到TAS-116游离态样品为晶型II。
实施例1 TAS-116晶型III的制备
取约500mg TAS-116，加入10mL1,4-二氧六环，形成悬浮液，常温下搅拌过夜，离心，室温下真空干燥过夜得到固体，再在120℃加热5分钟后得到约401mg白色固体。
经检测，所得固体为TAS-116晶型III，其
XRPD图谱如图4所示；
DSC图谱如图5所示，熔点onset值为269℃，峰值为270℃；
TGA图谱如图6所示；为无水物，105℃之前仅有0.9％的失重；
IR图谱如图7所示；
DVS图如图8所示，在0％RH-80％RH湿度范围内仅0.3％的重量变化；
PLM图如图9所示，细小颗粒状晶体，晶体粒径均远小于50微米，细小颗粒更有利于提高溶解度和溶解速度。
实施例2 TAS-116晶型III的制备
取约1000mgTAS-116，加入5mL1,4-二氧六环，形成悬浮液，常温下搅拌72小时，离心，室温下真空干燥过夜得到固体，再在150℃加热5分钟后得到约850mg白色固体。
实施例3 TAS-116晶型III的制备
取约200mgTAS-116，加入20mL1,4-二氧六环，形成溶液，0.5小时后变成悬浮液，常温下搅拌10小时，离心，室温下真空干燥过夜得到固体，再在60℃加热16小时后得到约100mg白色固体。
实施例4 TAS-116晶型III的制备
取约50mg制备例1制备的TAS-116，加入1.0mL氯仿，60℃形成溶液，降温至30℃～40℃获得饱和溶液，加入5mg实施例1制备的晶型III晶种，搅拌2小时，继续降温至0℃，离心，室温下真空干燥过夜得到约47mg白色固体。
实施例5 TAS-116晶型III的制备
取约50mg制备例1制备的TAS-116，加入1.0mL氯仿和0.25mL四氢呋喃，60℃形成溶液，降温至室温获得饱和溶液，加入15mg实施例1制备的晶型III晶种，搅拌24小时，离心，室温下真空干燥过夜得到约44mg白色固体。
经检测，实施例2～5所得固体为TAS-116晶型III，其具有与实施例1制备的晶型III相同的表征图谱，不在本发明中重复示出。
实验例1稳定性对比实验
实验一
取已公开的晶型I、晶型II样品和本发明的晶型III样品，考察在受热后和水条件下的晶型变化情况。
热条件：包括但不限于高于30℃的鼓风干燥方式、真空干燥方式，加速(40℃/75％RH)影响因素，高于30℃的溶剂中加热方式等。本发明的热条件是指40℃鼓风干燥方式。
水条件：包括但不限于样品处于水溶液、含水介质、体液和湿度等环境中。本发明的水条件是室温下的水溶液中搅拌16小时。
实验结果见下表1。表1显示：晶型I不能耐受热，晶型II不能耐受水，在这两个条件下均不能维持原有晶型。而本发明的晶型III却有良好的热和水的晶型稳定性。
表1
Figure BDA0003451019320000131
实验二
称取适量本发明的晶型III样品，敞口放置在长期(25℃/60％RH)、加速(40℃/75％RH)、高温(40℃)条件下，定期检测XRPD。
实验结果显示，晶型III在长期、加速和高温条件下15天未转晶，其XRPD对比图如图14所示。
进一步地，晶型III敞口在长期(25℃/60％RH)、高温(40℃)条件下63天晶型未变，其XRPD对比图如图15所示。
实验三
称取适量本发明的晶型III样品，敞口放置在长期(25℃/60％RH)、加速(40℃/75％RH)、高温(40℃)和高湿(97％RH)条件下，分别取起始0天、长期(25℃/60％RH)63天、加速(40℃/75％RH)63天、高温(40℃)63天和高湿(97％RH)63天的晶型III样品进行HPLC纯度检测。
HPLC检测方法见下表2。
表2
类目 参数
仪器 Uitimate3000高效液相色谱仪
色谱柱类型 C18,4.6×150mm,5um
紫外波长 UVat254nm
流速 1.0mL/min
柱温 30℃
进样量 5.0uL
稀释剂 甲醇
流动相A 水(0.05％FA)
流动相B 甲醇(0.05％FA)
流动相比例 A:B＝45:55
晶型III的纯度检测结果见下表3。表3纯度检测结果表明，本发明晶型III具有良好的化学稳定性。
表3
Figure BDA0003451019320000141
实验例2粒度分布
分别取适量本发明的晶型III样品，用正庚烷分散后，进行激光粒度仪检测。粒度分布(PSD)在Microtrac S3500型激光粒度分析仪上采集。方法参数如下表4：
表4
Figure BDA0003451019320000142
Figure BDA0003451019320000151
实验结果见下表5以及图16。图16显示晶型III的PSD呈正态分布。
表5
晶型 D<sub>(10)</sub>(μm) D<sub>(50)</sub>(μm) D<sub>(90)</sub>(μm)
晶型III 5.42 10.75 25.47
实验例3溶解度实验
实验一 pH6.8下溶解度
取晶型I、晶型II和晶型III各约10mg于瓶中，分别加入15mL的pH6.8的缓冲液形成混悬液，然后将所有样品在25℃±2℃条件下振荡，分别在振荡5min、30min、45min、60min时取pH 6.8缓冲液中各个晶型样品1mL过滤，用HPLC检测样品溶解度。HPLC检测方法同表2。
pH＝6.8的缓冲液：配制0.2mol/L磷酸二氢钾100mL，用0.2mol/L氢氧化钠调节pH至6.8。
晶型I、晶型II和晶型III在pH 6.8的缓冲液中的溶解度检测结果如下表6所示，溶解度曲线如图17所示。
表6
Figure BDA0003451019320000152
实验二 水中溶解度
取晶型III约4mg的样品于瓶中，加入15mL水形成混悬液，然后在25℃±2℃条件下振荡，分别在振荡60min时取样品1mL过滤，用HPLC(方法同表6)检测样品溶解度，所述溶解度5.83μg/mL。
实验例4片剂溶出度
片剂制作及溶出实验过程：
分别取适量处方量的晶型I、晶型II和晶型III样品按下表7中原辅料的称样量混合均匀。
表7片剂处方表
Figure BDA0003451019320000161
分别将三个晶型的原辅料混合样品用单冲压片机压片(压力2MPa，时间2min)。
溶出介质：pH 6.8磷酸盐缓冲液。
分别对含晶型I、晶型II和晶型III的片剂，进行溶出度检测。
溶出方法：温度37℃，转速50rpm，介质体积900mL，浆法。(溶出仪：安捷伦708-DS，取样器：安捷伦850-DS)
分别在5min、10min、15min、20min、30min、45min、1h、1.5h和2h九个时间点取样检测。
实验结果：
相同时间内，晶型III的溶出度比晶型I和晶型II均更高；2h后，晶型III溶出度达到49％，而晶型I、II溶出度仅为29％和33％。晶型I、晶型II和晶型III的片剂溶出度曲线见图18，具体的晶型I、晶型II和晶型III的片剂溶出度检测结果见如下表8。
表8
Figure BDA0003451019320000162
Figure BDA0003451019320000171
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内，可不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。

Claims (10)

1.一种结构式如式(I)所示的化合物TAS-116的晶型III，
Figure FDA0003451019310000011
其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述的晶型III的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为6.39°±0.2°、10.40°±0.2°、12.94°±0.2°和19.48°±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的晶型III，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述的晶型III的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为3.20°±0.2°、6.39°±0.2°、10.40°±0.2°、11.41°±0.2°、12.94°±0.2°和19.48°±0.2°处具有特征峰。
3.根据权利要求2所述的晶型III，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述的晶型III的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为3.20°±0.2°、6.39°±0.2°、10.40°±0.2°、11.41°±0.2°、12.94°±0.2°、17.58°±0.2°、18.26°±0.2°、19.48°±0.2°、21.71°±0.2°、22.69°±0.2°和23.65°±0.2°处具有特征峰。
4.根据权利要求3所述的晶型III，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型III的X-射线粉末衍射图谱在以下衍射角处具有特征峰，其2θ值和相对强度如下表所示：
Figure FDA0003451019310000012
Figure FDA0003451019310000021
5.根据权利要求1～4中任一项所述的晶型III，其特征在于，所述晶型III的X-射线粉末衍射图谱基本上如图4所示。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的晶型III，其特征在于，所述晶型III的傅里叶红外光谱在波数为1650cm-1±2cm-1、1569cm-1±2cm-1、1504cm-1±2cm-1、1424cm-1±2cm-1、1272cm-1±2cm-1、1030cm-1±2cm-1、823cm-1±2cm-1、812cm-1±2cm-1、748cm-1±2cm-1、711cm-1±2cm-1、668cm-1±2cm-1和653cm-1±2cm-1处具有特征峰。
7.根据权利要求1～5中任一项所述晶型III的制备方法，所述制备方法包括下述方法中的任意一种：
(1)将化合物TAS-116固体在溶剂1中形成悬浊液，搅拌，分离固体，干燥，得到所述的晶型III；
优选地，所述溶剂1选自环醚类；更优选为1,4-二氧六环；
优选地，所述化合物TAS-116固体与溶剂1的质量体积比为10～200:l；
优选地，所述搅拌时间为10小时～168小时；更优选16小时～72小时；
优选地，所述搅拌在室温进行；
优选地，干燥后将所得固体再在60℃～150℃温度下，更优选80℃～130℃温度下加热，优选地，加热时间为5分钟～16小时；
(2)将化合物TAS-116固体在溶剂2中形成溶液，降温，分离固体，干燥，得到晶型III；
优选地，所述溶剂2选自卤代烷烃类、醇类、酮类、呋喃类、环醚类、腈类或其混合溶剂；更优选为四氢呋喃和氯仿；优选地，所述混合溶剂中两种溶剂的体积比为1:4～4:1；
优选地，所述溶液中溶质与溶剂2的质量体积比为5～100:l；
优选地，所述形成溶液的温度为60℃～80℃；
优选地，降温至10℃～50℃，更优选地，降温至10℃～40℃；
优选地，在降温过程中添加TAS-116的晶型III晶种；
优选地，所述晶种添加量为TAS-116固体10％～30％；
优选地，所述搅拌时间为2小时～24小时。
8.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1～6中任一项所述晶型III，或者权利要求7中任一方法制备得到的晶型III，以及至少一种药学上可接受的载体。
9.一种如权利要求1～6中任一项所述的晶型III、权利要求7中任一方法制备得到的晶型III或权利要求8所述的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途；进一步，所述的癌症选自以下疾病和病症，如头颈部癌、食管癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、肝脏癌、胆囊-胆管癌、胆道癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫体癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸肿瘤、骨-软组织肉瘤、白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、皮肤癌、脑肿瘤、间皮瘤等。
10.权利要求1～6中任一项所述的晶型III、权利要求7中任一方法制备得到的晶型III或权利要求8所述的药物组合物在制备用于治疗癌症有关的疾病或症状的药物中的用途。
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