CN115463133A - 一种药物组合物、制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种药物组合物、制剂及其制备方法和应用。所述药物组合物包含活性成分和药学上可接受的辅料；所述活性成分包含式A所示化合物：
Figure DDA0003688865100000011
所述式A所示化合物选自晶型I、晶型III、晶型V中的一种、两种或更多种。所述辅料选自包括但不限于下述辅料中的一种、两种或更多种：稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂和润滑剂。本发明药物组合物和制剂具有良好的安全性和/或稳定性，以及高的P2X3拮抗活性，且味觉影响较小。

Description

一种药物组合物、制剂及其制备方法和应用
本申请要求2021年6月10日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号202110651136.9，发明名称为“一种药物组合物、制剂及其制备方法和应用”的在先申请的优先权。所述在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。
技术领域
本发明属于药物组合物领域，具体涉及一种药物组合物、制剂及其制备方法和应用。
背景技术
ATP受体基于分子结构、转导机理和药理学特性被分类成两个主要家族，P2Y-和P2X-嘌呤受体。P2X-嘌呤受体是ATP-门控的阳离子通道的家族，已克隆数种亚型，包括：六种同聚受体，P2X1；P2X2；P2X3；P2X4；P2X5；和P2X7；和三种杂聚受体P2X2/3，P2X4/6，P2X1/5。研究发现，P2X3受体特别表达于“中空内脏”的初级传入神经纤维，例如下尿路和呼吸道。
咳嗽是呼吸系统疾病的主要症状表现，呼吸科门诊中，70％～80％的患者都具有咳嗽症状。随着COPD、IPF等患病率逐渐升高，而咳嗽作为大多数呼气道疾病的主要表现症状，需求也随之增大。作为机体的防御性神经反射，咳嗽有利于清除呼吸道分泌物和有害因子，但频繁剧烈的咳嗽会对患者的工作、生活和社会活动造成严重影响。
P2X3拮抗剂明确针对咳嗽适应症进行开发的品种并不多，目前进展较快的项目为罗氏的AF-219项目，其在已最新完成的II期临床试验针对难治性咳嗽疗效较好，但味觉障碍问题严重。
目前尚无P2X3抑制途径治疗包括慢性咳嗽在内的众多病症的药物上市。因此，开发新的可抑制P2X3活性的药物对于疾病的治疗具有积极意义。
发明内容
本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含活性成分和药学上可接受的辅料；所述活性成分包含式A所示化合物：
Figure BDA0003688865080000011
所述辅料选自包括但不限于下述辅料中的一种、两种或更多种：稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂和润滑剂。
根据本发明的技术方案，所述式A所示化合物选自晶型I、晶型III、晶型V中的一种、两种或更多种。
根据本发明的技术方案，所述晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在8.56°±0.20°、12.48°±0.20°和22.13±0.20°处具有特征峰。
进一步地，所述晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在8.56°±0.20°、12.48±0.20°、22.13°±0.20°、13.53°±0.20°、14.25°±0.20°、25.18°±0.20°和26.07°±0.20°处具有特征峰。
更进一步地，所述晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在8.56°±0.20°、12.48±0.20°、22.13°±0.20°、13.53°±0.20°、14.25±0.20°、25.18°±0.20°、26.07°±0.20°、22.32°±0.20°、23.23°±0.20°和23.42°±0.20°处有特征峰。
优选地，所述晶型I具有基本如图3所示的XRPD图谱。
优选地，所述的晶型I的示差扫描量热图谱中在约152℃具有吸热峰，熔化焓约为44±2J/g。
优选地，所述的晶型I的热重分析图谱和示差扫描量热图谱基本如图4所示；
优选地，所述的晶型I的偏光显微镜图谱基本如图5所示。
根据本发明的技术方案，所述晶型III使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在12.91°±0.20°、16.77±0.20°、19.27°±0.20°和22.80°±0.20°处具有特征峰。
进一步地，所述晶型III使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在12.91°±0.20°、16.77°±0.20°、19.27°±0.20°、22.80°±0.20°、13.75°±0.20°、14.46°±0.20°和20.86°±0.20°处具有特征峰。
更进一步地，所述晶型III使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在12.91°±0.20°、16.77°±0.20°、19.27°±0.20°、22.80°±0.20°、13.75°±0.20°、14.46°±0.20°、20.86°±0.20°、21.08°±0.20°、23.75°±0.20°和24.05°±0.20°处具有特征峰。
优选地，所述晶型III具有基本如图10所示的XRPD图谱。
优选地，所述的晶型III中含0.4当量的水。
优选地，所述的晶型III的热重分析图谱中，在室温-100℃区间重量损失梯度约为1.5％；
优选地，所述的晶型III的示差扫描量热图谱中第一处吸热峰为脱去0.4个水。
优选地，所述的晶型III的热重分析图谱和示差扫描量热图谱基本为如图11所示。
优选地，所述的晶型III偏光显微镜图谱基本如图12所示。
根据本发明的技术方案，所述晶型V使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在8.38°±0.20°、9.15°±0.20°、13.52°±0.20°和18.44±0.20°处具有特征峰。
进一步地，所述晶型V使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在8.38°±0.20°、9.15°±0.20°、13.52°±0.20°、18.44°±0.20°、16.26°±0.20°、16.89°±0.20°和17.86°±0.20°处具有特征峰。
更进一步地，所述晶型V使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在8.38°±0.20°、9.15°±0.20°、13.52°±0.20°、18.44°±0.20°、16.26°±0.20°、16.89°±0.20°、17.86°±0.20°、22.35°±0.20°、23.56°±0.20°、24.74°±0.20°处具有特征峰。
优选地，所述晶型V具有基本如图16所示的XRPD图谱。
优选地，所述晶型Ⅴ的示差扫描量热图谱在约166℃具有吸热峰，熔化焓约为70±2J/g。
优选地，所述的晶型Ⅴ的热重分析图谱和示差扫描量热图谱为基本如图17所示。
优选地，所述的晶型Ⅴ偏光显微镜图谱基本如图18所示。
根据本发明的技术方案，所述式A所示化合物的粒度为1-40μm，例如1.5-35μm。
根据本发明的技术方案，所述式A所示化合物的D10粒度为1-5μm，例如1.5-4μm，示例性为2μm、2.21μm、2.5μm、3μm。
进一步的，所述式A所示化合物的D50粒度为6-15μm，例如8-12μm，示例性为9μm、10.2μm、11μm、11.5μm。
进一步的，所述式A所示化合物的D90粒度为20-40μm，例如25-35μm，示例性为27μm、29.1μm、30μm。
根据本发明的技术方案，所述式A所示化合物的松密度(堆密度)为0.2-0.3g/mL，例如0.22-0.28g/mL，示例性为0.23g/mL、0.24g/mL、0.25g/mL、0.26g/mL、0.27g/mL、0.29g/mL。
根据本发明的技术方案，所述式A所示化合物的实密度(堆密度)为0.32-0.5g/mL，例如0.35-0.45g/mL，示例性为0.33g/mL、0.36g/mL、0.38g/mL、0.40g/mL、0.42g/mL、0.44g/mL、0.48g/mL。
所述药学上可接受的辅料优选为对活性成分无化学反应性或呈惰性的。
根据本发明的技术方案，所述稀释剂可以选自下述物质中的一种、两种或更多种：乳糖、微晶纤维素、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、硫酸钙、葡萄糖酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、碳酸钙、碳酸氢钙、淀粉、羧甲基淀粉、预胶化淀粉等，例如为乳糖和/或微晶纤维素；进一步的，所述乳糖为一水乳糖。
例如，所述稀释剂包括第一稀释剂和第二稀释剂，第一稀释剂和第二稀释剂不同，彼此独立地选自上述稀释剂中的一种。优选地，所述第一稀释剂为微晶纤维素，所述第二稀释剂为一水乳糖。
根据本发明的技术方案，所述崩解剂可以选自下述物质中的一种、两种或更多种：交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉、微晶纤维素、海藻酸、木质纤维素、羧甲基淀粉钠、瓜耳树胶、交联聚乙烯吡咯烷酮等，例如为交联羧甲基纤维素钠。
根据本发明的技术方案，所述粘合剂可以选自下述物质中的一种、两种或更多种：羟丙基纤维素、明胶、糊精、麦芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇和羟丙甲纤维素等，例如为羟丙基纤维素，进一步可以为低取代羟丙基纤维素或高取代羟丙基纤维素。
根据本发明的技术方案，所述助流剂可以选自下述物质中的一种、两种或更多种：胶态二氧化硅、二氧化硅、滑石粉、硅酸钙、硅酸镁和磷酸氢钙等，例如为胶态二氧化硅。
根据本发明的技术方案，所述润滑剂可以选自下述物质中的一种、两种或更多种：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、滑石粉、单硬脂酸甘油醋、聚乙二醇(例如聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000)、苯甲酸钠、己二酸、富马酸、硼酸、氯化钠、油酸钠、三醋酸甘油醋、聚氧乙烯单硬脂酸醋、单月桂蔗糖酸醋、氯化钠、月桂醇硫酸钠和月桂醇硫酸镁等，例如选自硬脂酸镁、硬脂酸钙和/或硬脂酸锌。
根据本发明的技术方案，所述辅料还可以包含矫味剂。例如，所述矫味剂可以选自下述物质中的一种、两种或更多种：甜菊素、果糖、葡萄糖、果葡糖浆、蜂蜜、阿斯巴甜、蛋白糖、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、香精和麦芽糖醇等。
根据本发明的一个实施方案，所述稀释剂为一水乳糖和微晶纤维素，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，所述粘合剂为羟丙基纤维素，所述助流剂为胶态二氧化硅，所述润滑剂为硬脂酸镁。
根据本发明的技术方案，所述药物组合物包含如下组分：式A所示化合物，一水乳糖，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，羟丙基纤维素，胶态二氧化硅，硬脂酸镁；
在本文所述的药物组合物中，可以根据需要选择各组分的含量，例如式A所示化合物的含量可以治疗有效量存在于所述药物组合物中。
根据本发明的技术方案，以重量份计，所述药物组合物包含式A所示化合物10-40份，例如15-35份，示例性为12份、18份、20份、23份、25份、27份、30份、32份、38份。
根据本发明的技术方案，以重量份计，所述药物组合物包含稀释剂50-80份，例如55-75份，示例性为52份、58份、60份、63份、65份、70份、72份、78份。进一步的，第一稀释剂和第二稀释剂的重量比为(10-25):(40-55)，例如(15-20):(40-55)，示例性为17.4:49.6。
根据本发明的技术方案，以重量份计，所述药物组合物包含崩解剂0.5-6份，例如1-5份，示例性为0.75份、1.5份、2份、2.5份、3份、3.5份、4份、4.5份、5.5份。
根据本发明的技术方案，以重量份计，所述药物组合物包含粘合剂0.5-6份，例如1-5份，示例性为0.75份、1.5份、2份、2.5份、3份、3.5份、4份、4.5份、5.5份。
根据本发明的技术方案，以重量份计，所述药物组合物包含助流剂0.1-3份，例如0.3-2份，示例性为0.5份、1份、1.2份、1.5份、2.5份。
根据本发明的技术方案，以重量份计，所述药物组合物包含润滑剂0.1-3份，例如0.3-2份，示例性为0.5份、1份、1.2份、1.5份、2.5份。
所述药物组合物中各组分的重量份之和为100份。
根据本发明的技术方案，所述药物组合物包含如下重量份的组分：式A所示化合物10-40份，一水乳糖和微晶纤维素共50-80份，交联羧甲基纤维素钠0.5-6份，羟丙基纤维素0.5-6份，胶态二氧化硅0.1-3份，硬脂酸镁0.1-3份；
根据本发明示例性的方案，所述药物组合物包含如下重量份的组分：式A所示化合物25mg，一水乳糖49.6mg、微晶纤维素17.4mg，交联羧甲基纤维素钠3.0mg，羟丙基纤维素3.0mg，胶态二氧化硅1.0mg，硬脂酸镁1.0mg；
根据本发明示例性的方案，所述药物组合物包含如下重量份的组分：式A所示化合物100mg，一水乳糖198.4mg、微晶纤维素69.6mg，交联羧甲基纤维素钠12.0mg，羟丙基纤维素12.0mg，胶态二氧化硅4.0mg，硬脂酸镁4.0mg。
根据本发明的实施方案，所述药物组合物为固体形式，如粉末固体形式。
根据本发明的实施方案，所述药物组合物可以制备为适宜给药的剂型。
本发明还提供一种药物制剂，例如固体制剂，包含所述药物组合物。示例性地，所述固体制剂可以为片剂、胶囊剂或颗粒剂。
根据本发明示例性的实施方案，所述片剂为包衣片，分为片芯和包衣层。优选地，所述片芯包含所述药物组合物。
根据本发明示例性的实施方案，对于所述包衣层的组成没有特别限制，例如可采用商购可得的已知胃溶型薄膜包衣预混剂，或者根据已知的方法制备。例如，所述包衣层还包含选自聚乙烯醇、聚乙二醇、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂Ⅵ号、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、蓖麻油、硅油、甘油三酯、滑石粉、二氧化钛、着色剂中的一种、两种或多种，薄膜包衣材料也可从商业购买如欧巴代胃溶型包衣系列、易释丽胃溶型包衣系列。
根据本发明的一个技术方案，所述包衣片的片芯包含如下重量份的组分：式A所示化合物10-40份，一水乳糖和微晶纤维素共50-80份，交联羧甲基纤维素钠0.5-6份，羟丙基纤维素0.5-6份，胶态二氧化硅0.1-3份，硬脂酸镁0.1-3份；
所述包衣层的薄膜包衣材料为欧巴代胃溶型包衣系列；
优选地，所述式A所示化合物以晶型I、III、V形式存在于所述片芯中。
示例性地，所述包衣片的片芯包含如下组分：式A所示化合物25mg，一水乳糖49.6mg、微晶纤维素17.4mg，交联羧甲基纤维素钠3.0mg，羟丙基纤维素3.0mg，胶态二氧化硅1.0mg，硬脂酸镁1.0mg；
优选的，所述式A所示化合物以晶型I、III、V存在于所述片芯中；
所述包衣层的薄膜包衣材料为欧巴代胃溶型包衣系列。
示例性地，所述包衣片的片芯包含如下组分：式A所示化合物100mg，一水乳糖198.4mg、微晶纤维素69.6mg，交联羧甲基纤维素钠12.0mg，羟丙基纤维素12.0mg，胶态二氧化硅4.0mg，硬脂酸镁4.0mg；
优选的，所述式A所示化合物以晶型I、III、V存在于所述片芯中；
所述包衣层的薄膜包衣材料为欧巴代胃溶型包衣系列。
本发明进一步提供所述药物组合物的制备方法，包括将其包含的组分混合。优选地，先将处方量的式A所示化合物、助流剂和第一稀释剂过筛(如过60目筛)，再与其他组分混合。
本发明还提供一种制备所述片剂的方法，包括将所述药物组合物压制成片剂，例如通过湿法制粒压片法压制成片剂，以及任选地进行或不进行包衣。
优选地，所述湿法制粒压片法包括：将除所述润滑剂外的所述药物组合物湿法制粒，整粒，干燥，再次整粒，得到干颗粒；所述干颗粒与所述润滑剂混合，压片。
根据本发明的实施方案，所述湿法制粒压片法的干燥步骤中，物料干燥失重控制在1.5％-2.5％。优选的，所述干燥步骤中，当物料干燥失重在1.0％～2.5％时，关闭进风温度停止干燥。优选的，所述干燥步骤中，采用的设备为流化床。
根据本发明的实施方案，所述湿法制粒步骤中，搅拌速度200-400rpm，优选为250.0rpm；切割速度为1000.00-2000.00rpm，优选为1500.0rpm；制粒时间为30秒至2分钟，优选为60s。
进一步的，所述湿法制粒包括：将式A所示化合物、助流剂(例如胶态二氧化硅)、稀释剂(例如微晶纤维素和一水乳糖)和崩解剂(例如交联羧甲基纤维素钠)混合，向混合物中喷洒粘合剂溶液(例如羟丙基纤维素)，待所述粘合剂溶液喷洒完成后，任选补水或不补水，制粒；
优选地，所述粘合剂溶液为粘合剂的水溶液，进一步其浓度为5-15％，例如9％。
优选地，所述混合物的制备包括：
将式A所示化合物、助流剂(例如胶态二氧化硅)和第一稀释剂(例如微晶纤维素)混合过筛，得到混合物1；
将第二稀释剂(例如一水乳糖)和崩解剂(例如交联羧甲基纤维素钠)混合过筛，得到混合物2；
所述混合物1和混合物2混合得到混合物。优选地，制备包衣片的方法包括如下步骤：
(1)上述混合物湿法制粒，整粒，干燥，再次整粒，得到干颗粒；
(2)所述干颗粒与所述润滑剂(例如硬脂酸镁)混合，压片，得到片芯；
(3)向所述片芯喷洒包衣液，得到所述包衣片。
本发明还提供一种所述药物组合物或所述制剂的储存方法，包括将所述药物组合物或所述制剂避光储存。进一步的，储存条件还包括干燥储存。
本发明还提供所述药物组合物在制备P2X3抑制剂中的应用。
在所述的应用中，所述的P2X3抑制剂可用于哺乳动物生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途，例如：作为标准样或对照样提供比对，或按照本领域常规方法制成试剂盒，为P2X3的抑制效果提供快速检测。
本发明还提供所述药物组合物在制备药物制剂，例如固体制剂，进一步如片剂中的用途，特别是通过直接压片方法制备片剂中的应用。
根据本发明的技术方案，所述药物制剂为用于防护、处理、治疗或减轻动物的至少部分由P2X3介导的或活性相关的疾病的药物；或者，所述的药物为用于治疗疼痛、瘙痒、子宫内膜异位症、泌尿道疾病或呼吸系统疾病的药物。
在一些实施方案中，所述疾病包括疼痛；所述疼痛包括但不限于：炎性疼痛、手术疼痛、内脏疼痛、牙痛、经前期疼痛、中枢性疼痛、由灼伤所致疼痛、偏头痛、或簇性头痛。
在一些实施方案中，所述疾病包括泌尿系统疾病；所述的泌尿道疾病包括：尿失禁、膀胱过度活动症、排尿困难、膀胱炎，前列腺炎、前列腺痛和良性前列腺增生；
所述尿失禁包括不受控制的尿失禁，所述不受控制的尿失禁与急迫性尿失禁、咳嗽性尿失禁、压力性尿失禁、充溢性尿失禁、功能性尿失禁、神经源性尿失禁、前列腺切除术后尿失禁、尿急、夜尿和遗尿相关。
在一些实施方案中，所述疾病包括呼吸系统疾病，所述呼吸系统疾病包括但不限于：呼吸障碍，包括特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺病、哮喘、支气管痉挛、急性咳嗽或慢性咳嗽。
所述慢性咳嗽为持续超过八周的咳嗽，并且对社交、心理和物理等方面造成严重不良影响。
在一些实施方案中，所述疾病包括呼吸系统疾病包括急性咳嗽或慢性咳嗽。所述咳嗽是急性咳嗽或慢性咳嗽，所述咳嗽与选自慢性阻塞性肺病、哮喘、肺结核、支气管炎、支气管扩张、化脓性肺病、呼吸系统恶性肿瘤、变态反应、囊性纤维化、肺纤维化、呼吸道炎症、肺气肿、肺炎、肺癌、肺的瘤形成、咽喉痛、普通感冒、流感、呼吸道感染、支气管收缩、结节病、上气道的病毒或细菌感染、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂疗法、吸烟者咳嗽、慢性无痰干咳、肿瘤性咳嗽、胃食管反流引起的咳嗽以及刺激物吸入、烟、雾、尘或空气污染的疾病、病症或状况相关。
在一些实施方案中，瘙痒与炎性皮肤病，传染性皮肤病，自身免疫性皮肤病或妊娠相关皮肤病相关。
在一些实施方案中，瘙痒与炎性皮肤病有关，所述炎性皮肤病选自特应性皮炎，过敏性，刺激性接触性皮炎，干燥性皮炎，发育不良性皮炎，扁平苔癣，硬化性苔癣，多形性皮疹性银屑病，格氏病，粘液变性，肥大细胞增多症，荨麻疹。
在一些实施方案中，瘙痒与传染性皮肤病有关，所述传染性皮肤病选自真菌病，细菌和病毒感染，疥疮，脚病，昆虫叮咬和毛囊炎。
在一些实施方案中，瘙痒与选自疱疹样皮炎(杜林氏病)，大疱性天疱疮的自身免疫性皮肤病有关；基因型皮肤病，达里埃病和海莱-海莱病。
在一些实施方案中，瘙痒与妊娠相关皮肤病相关，所述妊娠相关皮肤病选自妊娠多形性皮疹(PEP)，妊娠特应性皮疹，类天疱疮妊娠，瘤形成和皮肤T细胞淋巴瘤。
在一些实施方案中，瘙痒与结节性痒疹有关。
在一些实施方案中，瘙痒与肾脏疾病或治疗肾脏疾病的治疗过程有关。
在一些实施方案中，瘙痒与慢性肾脏疾病有关。
在一些实施方案中，瘙痒与治疗肾脏疾病的治疗过程有关，其中治疗肾脏疾病的治疗过程选自血液透析和腹膜透析。
在一些实施方案中，瘙痒与医疗过程或治疗相关。
在一些实施方案中，瘙痒与用选自阿片样物质，抗疟疾药物，抗癌疗法和表皮生长因子受体抑制剂的药物进行的医疗相关。
在一些实施方案中，所述由P2X3介导的或活性相关的疾病为子宫内膜异位症。所述子宫内膜异位相关症状选自痛经，性交困难，排尿困难和精神分裂症。
本发明还提供上述药物组合物或制剂在治疗和/或预防疾病中的应用。
本发明还提供上述药物组合物或制剂在用于防护、处理、治疗或减轻动物(例如人类)的至少部分由P2X3介导的或活性相关的疾病中的应用。所述的疾病包括但不限于，呼吸系统疾病、咳嗽、慢性咳嗽、特发性肺纤维化、慢性肺阻塞、哮喘、疼痛、尿失禁、自身免疫病、膀胱过度活动症、排尿困难、炎症、老年痴呆症、帕金森、睡眠障碍、癫痫、精神疾病、关节炎、神经退行性变、外伤性脑损伤、心肌梗死、类风湿性关节炎、脑卒中、血栓症、动脉粥样硬化、结肠综合症、炎性肠病、消化道疾病；胃肠功能紊乱、呼吸衰竭、性功能障碍、心血管系统疾病、心衰、高血压、尿失禁、膀胱炎、关节炎、子宫内膜异位、血液病、肌肉骨骼和结缔组织发育障碍、系统性障碍疾病。
在一些实施方案中，所述疾病包括疼痛；所述疼痛包括但不限于：炎性疼痛、手术疼痛、内脏疼痛、牙痛、经前期疼痛、中枢性疼痛、由灼伤所致疼痛、偏头痛、或簇性头痛。
在一些实施方案中，所述疾病包括泌尿道疾病。
在一些实施方案中，所述疾病包括呼吸系统疾病，所述呼吸系统疾病包括但不限于：呼吸障碍，包括特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺病、哮喘、支气管痉挛、或慢性咳嗽。
所述慢性咳嗽为持续超过八周的咳嗽，并且对社交、心理和物理等方面造成严重不良影响。
在一些实施方案中，所述疾病包括瘙痒，所述瘙痒与炎性皮肤病，传染性皮肤病，自身免疫性皮肤病或妊娠相关皮肤病相关。
在一些实施方案中，瘙痒与炎性皮肤病有关，所述炎性皮肤病选自特应性皮炎，过敏性，刺激性接触性皮炎，干燥性皮炎，发育不良性皮炎，扁平苔癣，硬化性苔癣，多形性皮疹性银屑病，格氏病，粘液变性，肥大细胞增多症，荨麻疹。
在一些实施方案中，瘙痒与传染性皮肤病有关，所述传染性皮肤病选自真菌病，细菌和病毒感染，疥疮，脚病，昆虫叮咬和毛囊炎。
在一些实施方案中，瘙痒与选自疱疹样皮炎(杜林氏病)，大疱性天疱疮的自身免疫性皮肤病有关；基因型皮肤病，达里埃病和海莱-海莱病。
在一些实施方案中，瘙痒与妊娠相关皮肤病相关，所述妊娠相关皮肤病选自妊娠多形性皮疹(PEP)，妊娠特应性皮疹，类天疱疮妊娠，瘤形成和皮肤T细胞淋巴瘤。
在一些实施方案中，瘙痒与结节性痒疹有关。
在一些实施方案中，瘙痒与肾脏疾病或治疗肾脏疾病的治疗过程有关。
在一些实施方案中，瘙痒与慢性肾脏疾病有关。
在一些实施方案中，瘙痒与治疗肾脏疾病的治疗过程有关，其中治疗肾脏疾病的治疗过程选自血液透析和腹膜透析。
在一些实施方案中，瘙痒与医疗过程或治疗相关。
在一些实施方案中，瘙痒与用选自阿片样物质，抗疟疾药物，抗癌疗法和表皮生长因子受体抑制剂的药物进行的医疗相关。
在一些实施方案中，所述由P2X3介导的或活性相关的疾病为子宫内膜异位症。所述子宫内膜异位相关症状选自痛经，性交困难，排尿困难和精神分裂症。
本发明还提供了一种治疗或预防疾病的方法，向患者施用预防和/或治疗有效量的所述的药物组合物或制剂。
通过给药所述药物组合物，减少了与治疗相关的味觉障碍的副作用。
术语定义和说明
本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
本发明的式A所示化合物的多晶型包括式A所示化合物的非溶剂合物(无水合物)以及溶剂合物的晶型形式。
本发明的式A所示化合物的多晶型物以2θ角度表示的X-射线粉末衍射特征峰，其中“±0.20°”为允许的测量误差范围。
本发明的式A所示化合物的多晶型物可以与其它活性成分组合使用，只要它不产生其他不利作用，例如过敏反应。
本发明所用的术语“组合物”意指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品。
本领域技术人员可以使用已知的药物载体，将本发明的式A所示化合物的多晶型物制备成适合的药物组合物。所述药物组合物可特别专门配制成以固体或液体形式供口服给药、供胃肠外注射或供直肠给药。所述的药物组合物可配制成多种剂型，便于给药，例如，口服制剂(如片剂、胶囊剂、溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入药物溶媒后可立即使用)。
本发明所用的术语“治疗和/或预防有效量”是引起研究人员、兽医、医生或其他人所寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学应答的药物或药物制剂的量。
当用于上述治疗和/或预防用途时，本发明式A所示化合物(包括其晶型)和药物组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。
有益效果
本发明药物组合物和制剂具有良好的安全性和/或稳定性，以及高的P2X3拮抗活性，且味觉影响较小。经研究发现，本发明药物组合物中的活性成分的晶型I、晶型III、晶型IV均具有良好的固态性质，其中，晶型III的理化性质、物理和化学稳定性良好，且较晶型I、IV相比，晶型III具有更好的PK优势，且在生物媒介中的溶解度和晶型I、晶型V无明显差异，在储存和生产中不易产生转晶风险，同时易于制备获得，适合工业化放大生产，尤其是在固体制剂的开发中，有利于在制剂过程中维持API的稳定性、有效性、安全性、质量可控性，具有更好的药用前景。
附图说明
图1为无定型的DSC图谱；
图2为无定型的TGA图谱；
图3为晶型I的XRPD图；
图4为晶型I的TGA/DSC叠加图；
图5为晶型I的PLM图；
图6为晶型II的XRPD图；
图7为晶型II的1HNMR谱图；
图8为晶型II的TGA/DSC叠加图；
图9为晶型II的PLM图；
图10为晶型III的XRPD图；
图11为晶型III的TGA/DSC叠加图；
图12为晶型III的PLM图；
图13为晶型IV的XRPD图；
图14为晶型IV的TGA/DSC叠加图；
图15为晶型IV的PLM图；
图16为晶型V的XRPD图；
图17为晶型V的TGA/DSC叠加图；
图18为晶型V的PLM图；
图19为晶型VI的XRPD图；
图20为晶型VII的XRPD图；
图21为晶型VII的残留乙二醇1HNMR谱；
图22为晶型VII的TGA/DSC叠加图；
图23为晶型VIII的XRPD图；
图24为晶型VIII的TGA/DSC叠加图；
图25为晶型VIII和原料的1HNMR谱；
图26为晶型IX的TGA/DSC叠加图；
图27为晶型IX的1HNMR谱；
图28为晶型IX的XRPD图；
图29为晶型I在环境湿度、低湿、高湿条件下的XRPD叠加图；
图30为晶型I的DVS测试结果；
图31为晶型I的DVS测试前后的XRPD叠加图结果；
图32为加热至脱水前后晶型III的XRPD叠加图；
图33为晶型III的DVS测试结果；
图34为晶型III在DVS测试前后XRPD叠加图；
图35为晶型IV脱水前后XRPD叠加图；
图36为晶型I、晶型VI及晶型VI在环境湿度下放置几分钟的XRPD叠加图；
图37为晶型VIII及干燥后样品的XRPD叠加图；
图38为晶型I稳定性测试样品的XRPD叠加图；
图39为晶型I在60℃(闭口)稳定性箱中放置七天后的TGA结果；
图40为晶型V稳定性测试样品的XRPD叠加图；
图41为晶型III稳定性测试(7天)样品的XRPD叠加图；
图42为晶型III稳定性测试(3个月)样品的XRPD叠加图；
图43为晶型I、III和V的溶解度数据图；
图44为晶型I溶解度测试剩余固体的XRPD叠加图；
图45为晶型V溶解度测试剩余固体的XRPD叠加图；
图46为晶型III溶解度测试剩余固体的XRPD叠加图；
图47为晶型III的动态水分吸附实验中吸水、脱水运行程序示意图；
图48为晶型III的动态水分吸附实验DVS曲线；
图49为晶型III的动态水分吸附实验测试前后的XRPD叠加图；
图50为晶型III变湿XRPD原位测试结果；
图51为晶型III变湿XRPD原位测试结果(局部放大图)；
图52为制剂工艺中晶型XRPD叠加图
图53为包衣片的晶型与API和空白辅料的XRPD叠加图
图54为100mg片芯的晶型稳定性结果
图55为100mg包衣片的晶型稳定性结果
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
实验仪器与参数测试：
XRPD(X射线粉末衍射)
利用配备了PIXcel1D检测器的PANalytical Empyrean对实验中所得到的固体进行了晶型测试和分析。仪器参数为：扫描范围3-40°(2θ)，步长0.013°(2θ)，光管电压为45KV光管电流为40mA。
变湿X射线粉末衍射仪(VH-XRPD)
采用VH-XRPD对晶型III(批号：A10230-047P1)样品进行了测试分析，该部分工作由药明康德-合全药业完成。仪器参数如下所示：
Figure BDA0003688865080000081
湿度变化程序设置如下所示：
Figure BDA0003688865080000082
Figure BDA0003688865080000091
TGA(热重分析)
利用Discovery TGA 55(TA Instruments,US)对样品进行热重分析。将2-3mg样品置于提前去皮的开口铝盘中，样品的质量在TGA加热炉内自动称量后，以10℃/min的升温速率在干燥N2的保护下将样品加热至250℃。
DSC(差示扫描量热分析)
使用TA Instrument差示扫描量热仪Q200和Discovery DSC 250对固体样品进行DSC分析。称量样品并记录数值，然后将样品置于样品室中。以10℃/min的速率将样品从25℃加热至不同终点温度。
PLM(偏光显微镜分析)
取少量粉末样品置于载玻片上，滴加少量硅油以更好地分散粉末样品，盖上盖玻片，然后将样品放置在Polarizing Microscope ECLIPSE LV100POL(Nikon,JPN)的载物台上，选择合适的放大倍数观测样品的形貌并拍照。
动态水分吸附仪(DVS)
样品的水蒸气吸附/脱附数据是在德国生产的ProUmid GmbH&Co.KG,吸附仪上收集完成的。通常取～100mg样品放置于去皮后的样品盘中，仪器软件记录样品在湿度变化过程中的重量变化，无水晶型I、V按照下列参数进行测试。
样品温度： 25℃
循环时间： 10分钟
平衡最小时长： 50分钟
平衡最大时长： 120分钟
重量平衡： 100％
平衡条件： 0.01％/45分钟
环境循环#1： 0％至0％，1步，40℃，3小时
环境循环#2： 0％至90％，9步，25℃
环境循环#3： 80％至0％，8步，25℃
吸附： 0，10，20，30，40，50，60，70，80，90
脱附： 80，70，60，50，40，30，20，10，0
晶型III测试时初始湿度为50％(环境湿度)，具体的测试参数如下表所示：
样品温度： 25℃
循环时间： 10分钟
平衡最小时长： 50分钟
平衡最大时长： 120分钟
重量平衡： 100％
平衡条件： 0.01％/45分钟
环境循环#1： 50％至50％，1步，25℃，3小时
环境循环#2： 50％至90％，4步，25℃
环境循环#3： 80％至0％，8步，25℃
环境循环#4： 0％至90％，9步，25℃
环境循环#5： 80％至50％，3步，25℃
吸附： 50，60，70，80，90
脱附： 80，70，60，50，40，30，20，10，0
吸附： 0,10,20,30,40,50，60，70，80，90
脱附： 80,70,60,50
氢核磁共振(1H-NMR)
1H-NMR是在配备有SampleXpress 60自动进样器的AVANCE III HD 300上完成的。
高效液相色谱(HPLC)
液相色谱分析所用到的仪器是安捷伦HPLC 1260系列，分析方法如下表所示。
溶解度测试所用到的HPLC测试方法
Figure BDA0003688865080000101
实施例1式A所示化合物的制备
Figure BDA0003688865080000111
步骤1(S)-2-((2-(4-溴-2,6-二氟苯基)-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003688865080000112
在100mL圆底瓶中依次加入(S)-2-乙炔基吗啉-4-甲酸叔丁酯(3.1g，1.0eq，中间体1-4)，4-溴-2,6-二氟苯甲醛(2.76g，1.0eq，化合物172-1)，4-氯吡啶-2-胺(1.61g，1.0eq，化合物172-2)，CuCl(0.37g，0.3eq)，Cu(OTf)2(1.36g，0.3eq)，异丙醇(50mL)，氮气置换3次，80℃油浴加热过夜，TLC检测原料化合物172-2消失。旋干异丙醇，依次用EA和氨水萃取，取EA相，依次用饱和食盐水，柠檬酸洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干过柱得中间体172-3，白色固体(3.0g，纯度为78％)。LC-MS:[M+H]+＝542.2。
步骤2(S)-2-((2-(4-溴-2,6-二氟苯基)-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉的制备
Figure BDA0003688865080000113
将中间体172-3(2.67g)溶于二氯甲烷(24mL)，再加入盐酸二氧六环(24mL)，室温搅拌1.0h，LC-MS检测反应完。将反应液旋干，往反应液中加入水(15mL)和二氯甲烷(15mL)，萃取完去水相，用碳酸氢钠水溶液调pH至水相呈弱碱性(pH＝8～9)。分液取二氯甲烷相，水相再用二氯甲烷萃取(10mL×2)。合并二氯甲烷相，用饱和食盐水洗涤，旋干得中间体172-4，白色固体(1.70g，纯度88.6％)。LC-MS:[M+H]+＝442.1。
步骤3.(S)-2-((2-(4-溴-2,6-二氟苯基)-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003688865080000121
将中间体172-4(1.4g，1.0eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(480mg，1.5eq)，滴加氯乙酸甲酯(388mg，1.3eq)。反应1.0h后LC-MS显示产物生成。反应完后加水(10mL)搅拌30min后分液取二氯甲烷相，水相再用二氯甲烷萃取(10mL×2)。合并二氯甲烷相，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥旋干，过柱得中间体172-5，白色固体(1.01g，纯度93.02％)。LC-MS:[M+H]+＝499.8。
步骤4(S)-2-((2-(4-(苯甲硫基)-2,6-二氟苯基)-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003688865080000122
将中间体172-5(0.73g，1.0eq)溶于二氧六环(4mL)中，加入BnSH(0.24g，1.3eq)，Pd2(dba)3(0.04g，0.03eq)，Xantphos(0.04g，0.05eq)，DIEA(0.60g，3.0eq)，并置换N2三次，在80℃下反应过夜。LCMS监测原料消失完全。往反应液加入二氯甲烷(10mL)和水(10mL)，分液取二氯甲烷相，水相再用二氯甲烷萃取(10mL×2)。合并二氯甲烷相，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥旋干，过柱得中间体172-6，白色固体(0.82g，纯度91.53％)。LC-MS:[M+H]+＝544.2。
步骤5(S)-2-((7-氯-2-(4-(氯磺酰)-2,6-二氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003688865080000123
将中间体172-6(510mg)加入到反应瓶中，加乙腈(3mL)溶解，再加入冰醋酸(281mg，5.0eq)，在冰浴下滴加SO2Cl2(506mg，4.0eq)。并在0℃反应1h。LCMS显示原料消失，有中间体172-7生成。该反应未加处理，反应液直接用于下一步。
步骤6(S)-2-((7-氯-2-(2,6-二氟-4-氨磺酰苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003688865080000124
在0℃下，将氨水(2mL)用乙腈(1mL)稀释滴加到上述反应液中，并在室温下反应0.5h。LCMS显示原料消失完全，有目标产物生成。将反应液用水和乙酸乙酯萃取2次，食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，利用C18色谱柱(水/乙腈，RRt＝22.5min)分离纯化。得到无定型状态化合物A(化合物A即为式A所示化合物)，白色固体。(185mg，纯度99.74％)。LC-MS:[M+H]+＝501.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.11(d,J＝7.4,1H),7.29(d,J＝1.6,1H),7.22(s,2H),7.14(d,J＝6.6,2H),6.60(dd,J＝7.4,2.1,1H),3.33(d,J＝12.8,1H),3.13(d,J＝11.3,2H),3.07(s,3H),2.97(d,J＝7.8,1H),2.77–2.69(m,1H),2.69–2.61(m,1H),2.53(dd,J＝15.5,8.3,1H).
原料后处理
参照式A所示化合物的制备获得化合物A共11.1g，加入20mL丙酮，65℃(氮气保护)回流2.0h，直接旋干丙酮，40℃真空干燥12h，核磁显示有1％左右丙酮残余。80℃再次真空干燥12h，核磁显示仍有丙酮残余。取其中5.3g再次用80℃真空干燥12h，核磁显示仍有丙酮残余。将该批次产物加入乙腈(16mL)，85℃(氮气保护)回流2.0h，直接旋干乙腈，再用80℃真空干燥12h，核磁显示合格无溶残，入库5.2g。产品纯度99.29％，呈白色粉末状。
PLM图和XRPD结果显示，原料为10-50μm的不规则形状晶体，结晶度一般，为无定型状态型。如图1，DSC图谱显示原料在约150-180℃之间处有两个相连的吸热峰，峰温分别为164±2℃和173℃±2℃，如图2，TGA图谱显示样品在230℃前基本无失重。
实施例2无定型的制备与表征
将化合物A溶解在一定量的THF中，减压浓缩至干，得到无定型样品。XRPD表征参见图1。
实施例3晶型I的制备与表征
3.1分别选用9种溶剂：EtOH、IPA、NBA、MEK、ACN、丙酮、EA、IPAc、Hept，室温下混悬打浆，打浆浓度为60mg/mL，得到晶型I；
3.2分别选用6种溶剂：IPA、NBA、MEK、丙酮、Tol、EA，50℃下混悬打浆，打浆浓度为100mg/mL，得到晶型I；
3.3选用溶剂：IPAc，50℃下混悬打浆，打浆浓度为50mg/mL，得到晶型I；
3.4在甲醇和乙醇中缓慢冷却结晶，冷却温度从50℃至RT，均可得到晶型I；
3.5将四氢呋喃作为良溶剂用于溶解样品形成一定浓度的样品溶液，分别将Tol、Hept、水作为反溶剂缓慢滴加到样品溶液中，体积比均为1：10，以提高过饱和度，从而使固体析出，得到晶型I；
3.6选择EtOH为溶剂进行挥发结晶试验，得到晶型I。
晶型I以2θ角表示的XRPD如图3所示。所述的晶型I的DSC图中，在152℃具有吸热峰，熔化焓为44±2J/g。所述的晶型I的TGA图谱中，在RT-230℃温度区间内没有失重。其TGA和DSC图谱如图4所示。结合DSC和TGA图可知该产品为无水晶型。所述的晶型I的PLM图中，晶型是约5μm不规则晶体，其PLM如图5所示。
实施例4晶型II的制备与表征
4.1在MTBE中，室温下混悬打浆，得到晶型II：
4.2选用溶剂：MTBE，50℃下混悬打浆，打浆浓度为100mg/mL，得到晶型II；
4.3将四氢呋喃作为良溶剂用于溶解样品形成一定浓度的样品溶液，MTBE作为反溶剂缓慢滴加到样品溶液中，体积比为1：10，提高过饱和度，从而使固体析出，得到晶型II。
晶型Ⅱ以2θ角表示的X射线粉末衍射图如图6所示。所述晶型II的核磁共振氢谱图谱中，化学位移1.10和3.08处MTBE的溶剂残留信号；其摩尔比为0.39，其HNMR谱图如图7所示。所述晶型II的TGA图谱中，在100-160℃温度区间内失重3.5％，在160-200℃区间内失重2.9％。所述的晶型II的DSC图谱中，有两个相邻的吸热峰，其TGA和DSC图谱如图8所示。与图7所示的残留MTBE氢谱约6.0％相当，可知该产品为一种MTBE溶剂化物。所述的晶型II的PLM中，晶型是约2μm不规则晶体，其偏光显微镜图如图9所示。
实施例5晶型III的制备与表征
5.1选用溶剂：水，50℃下混悬打浆，打浆浓度为50mg/mL，得到晶型III；
5.2通过无定型样品在水中40℃混悬打浆制备，得到晶型III；具体为：将样品溶解在甲醇中，过滤得到样品溶液，然后旋蒸得到250mg无定型样品。在水中混悬打浆20小时后得到晶型III。
5.3室温下，无定形样品溶解在DMSO中过滤得到DMSO溶液，将所得溶液缓慢滴加到分散有晶种晶型III的水中，随着DMSO溶液滴加量的增大，固体析出逐渐增多(DMSO/水1:2，体积比)。室温下磁力搅拌16小时后，停止搅拌，上层液体基本呈透明状，固体很快沉降在底部，得晶型III。晶型III以2θ角表示的XRPD图如图10所示。所述的晶型III的TGA图谱中，在RT-100℃区间重量损失梯度为1.5％，所述“％”为重量百分比。所述的晶型III的DSC图谱中第一处吸热峰为脱0.4个水，第二处吸热峰归结于样品脱水后的熔融吸热峰，其TGA和DSC图谱如图11所示。所述的晶型III的PLM中，晶型是约2μm不规则晶体，团聚为20-50μm，其PLM图如图12所示。
实施例6晶型IV的制备与表征
将晶型I产品料浆在50～95％的水/丙酮(V/V)中打浆得到晶型IV。
IV以2θ角表示的XRPD图基本如图13所示。所述晶型IV的TGA图谱中，RT-60℃温度区间内失重1.2％。所述的晶型IV的DSC图谱中，有两个吸热峰，第一个宽吸热峰推测为脱水导致，后面的吸热峰为熔融峰，其TGA和DSC图谱如图14所示。结合DSC和TGA图可以知该产品为水合物晶型，约0.34个水分子。晶型IV的PLM中，晶型是约5μm不规则晶体，其PLM图如图15所示。
实施例7晶型V的制备与表征
7.1选用溶剂：水，50℃下混悬打浆，打浆浓度为50mg/mL，得到晶型V；
7.2选用溶剂：ACN，50℃下混悬打浆，打浆浓度为3.0mg/mL，得到晶型V；
7.3选择MeOH为溶剂进行挥发结晶试验，得到晶型V。
晶型V以2θ角表示的XRPD图如图16所示。所述晶型V的TGA图谱中，RT-230℃温度区间内没有失重。晶型II的DSC图谱中，在166℃±2℃具有吸热峰，熔化焓为70±2J/g，其TGA和DSC图谱如图17所示。结合DSC和TGA图可知该产品为无水晶型。晶型V的PLM中，晶型是约5μm不规则晶体，其PLM图如图18所示。.
实施例8晶型VI的制备与表征
晶型VI是60℃下晶型I或晶型V在含水量10％(体积比)的水/丙酮混合溶剂中在60℃下打浆得到。
晶型VI以2θ角表示的X射线粉末衍射图如图19所示。
实施例9晶型VII的制备与表征
9.1选用溶剂：乙二醇，90℃下混悬打浆，打浆浓度为320mg/mL，得到晶型VII；
9.2在乙二醇中缓慢冷却结晶，冷却温度从50℃至RT，得到晶型VII。
晶型VII以2θ角表示的XRPD基本如图20所示。晶型VII的1HNMR图谱中化学位移δ在3.39和4.44处有乙二醇的溶残，其1HNMR图谱如图21所示。晶型VII的TGA图谱中，在rt-120℃区间内有25.7％的失重。晶型VII的DSC图谱中，有两个宽的吸热峰，第一处的吸热峰推测为脱溶剂导致，其TGA和DSC图谱如图22所示。结合DSC和TGA图可知该产品为一种含有2.79个分子乙二醇的溶剂化物。
实施例10晶型VIII的制备与表征
晶型III作为晶种，40℃向饱和的50％THF/水溶液中滴加水作为反溶剂，发生油状，降温至室温后继续打浆得到晶型VIII(湿滤饼)
晶型VIII以2θ角表示的XRPD图基本如图23所示。晶型VIII的TGA图谱中，Rt-160℃温度区间内失重5.7％。晶型VIII的DSC图谱中，只有一个吸热峰，为样品脱溶剂后的熔融峰。所以，晶型VIII是溶剂化物，其TGA和DSC图谱如图24所示。晶型VIII的1HNMR图谱中，化学位移δ在1.76,和3.60处有THF的溶残，其1HNMR图谱如图25所示。晶型VIII中，含有0.42个分子THF。
实施例11晶型IX的制备与表征
晶型IX是晶型III在40℃的50％DMSO/水饱和溶液中打浆制备
晶型IX的TGA图谱中，rt-160℃温度区间失重18.23％，晶型IX的DSC图谱中，DSC谱图上对应TGA失重有相应的吸热峰，其TGA和DSC图谱如图26所示。晶型IX的1HNMR图谱中，化学位移δ在2.68处显示有DMSO溶剂残留，其残留DMSO的1HNMR图谱如图27所示。结合DSC和TGA图可知该产品为一种DMSO溶剂化物。结合DSC和TGA图可知该产品为一种DMSO溶剂化物。晶型IX以2θ角表示的XRPD图如图28所示。
实施例12本发明晶型的XRPD特征峰列表
下表数据为本发明九种不同晶型XRPD图中相对强度大于10％，且相对峰强度位列前十的衍射峰峰位置
表A.九种不同晶型XRPD十强峰汇总表
Figure BDA0003688865080000141
Figure BDA0003688865080000151
实施例13本发明晶型筛选以及性能研究
13.1本发明晶型表征以及性能研究汇总
为进一步开发本发明式A化合物适于成药的形式，通过筛选实验共得到九种不同的晶型，其中包括两种无水晶型(晶型I、V)、三种水合物(晶型III、IV、VI)及四种溶剂化合物(晶型II、VIII、IX)。具体的表征数据和性能对比总结于下表B。经过对比分析，与其它晶型相比，晶型I、III、V具有良好的固态性质，将分别对其进行后续的稳定性和生物介质中溶解度测试。
表B
Figure BDA0003688865080000152
13.2晶型I
晶型I可以通过实施例3的制备方法得到。研究发现，晶型I在高湿度环境下吸湿转晶，转变为水合物晶型IV，但将其置于30℃真空干燥箱中干燥后又转晶为初始晶型I(图29)。结合DVS测试结果(图30)可以看出，晶型I和IV之间相互转变时可逆的。晶型I表现为吸湿性(6.8％，80％RH)，但DVS测试后晶型不变(图31)。
13.3晶型III
晶型III通过实施例5的制备方法得到。实验结果(图32)表明晶型III脱水后，在环境湿度下又很快吸湿重新变为晶型III。DVS结果(图33)显示晶型III样品在10％RH处重量有突跃，推测分别对应脱去和得到结晶水；且样品在较宽的湿度范围内水含量变化不大。如图34所示，DVS测试前后XRPD没有明显变化。
13.4晶型IV
晶型IV是晶型I高湿环境下吸湿的产物，且晶型IV还可以通过晶型I或V在含水量50-95％的水/丙酮混合溶剂中打浆得到。晶型IV只在高湿环境下稳定，真空干燥脱水后转变为无水晶型晶型I(图35)。
13.5晶型V
晶型V为无水晶型，仅通过第一批次原料在水中60℃打浆或晶型I与V等比例在60℃条件下混悬打浆得到，但后续均未能重复制备。
13.6晶型VI
晶型VI是60℃下晶型I或晶型V在含水量10％(体积比)的水/丙酮混合溶剂中在60℃下打浆得到。如图36所示，该晶型样品在环境湿度(35％RH)下放置几分钟后转晶为晶型I。这表明晶型VI可能是一种极不稳定的水合物。
13.7晶型VIII
晶型VIII是水合物，但该水合物不稳定。在脱水(40℃真空干燥3小时)后转晶，转变为晶型I(图37)。
13.8晶型I、III、V稳定性研究
分别考察了晶型I、III、V在60℃(闭口)和40℃/75％RH(敞口)条件下放置7天的物理和化学稳定性。结果如表C、图38-41所示，晶型III和晶型V在上述测试条件下7天后晶型未发生改变，同时化学纯度无明显降低。这表明晶型III和晶型V的物理和化学稳定性良好。而对于晶型I，在40℃/75％RH(敞口)条件下吸湿转晶，转变为水合物晶型IV，这一结果与DVS结果是一致的。
晶型III作为目标晶型用于下一步开发，进一步对晶型III的稳定性进行确认。将晶型III分别置于60℃(闭口)和40℃/75％RH(敞口)条件下三个月，考察其物理和化学稳定性。结果如表D和图42所示，晶型III在上述测试条件下三个月后晶型未发生改变，表明其物理稳定性良好。
表C.晶型I、III和V的稳定性评价结果
Figure BDA0003688865080000161
表D.晶型III的三个月稳定性评价结果
Figure BDA0003688865080000162
Figure BDA0003688865080000171
13.9晶型I、III、V在生物媒介中的溶解度测试
晶型I、III和V在SGF、FaSSIF、FeSSIF中的生物媒介中的溶解度测试结果如表E和图43所示。上述三种晶型在不同生物媒介中的溶解度相差不大，在SGF中的溶解度均高于5mg/mL。在FeSSIF中的溶解度约是FaSSIF中的3倍，表明食物可能有助于药物的吸收。测试过程中，生物媒介缓冲液的pH值无明显变化。
如图44所示，晶型I在FaSSIF和FeSSIF缓冲液中0.5小时时转晶为水合物晶型IV。而晶型III和V在测试过程中晶型未发生改变，结果见图45和图46。
表E.晶型I、III、V在生物溶媒中溶解度测试结果
Figure BDA0003688865080000172
“溶清”：表示通过肉眼观察，样品在媒介中的溶解度大于5mg/mL；
“N/A”：表示无固体样品以测试XRPD.
上述试验结果显示，晶型III的理化性质、物理和化学稳定性良好，且在生物媒介中的溶解度和晶型I、晶型V无明显差异。由于晶型I容易在RH>40％时转晶为晶型IV，在储存和生产中存在转晶的风险，晶型V不易制备得到，不适合放大生产，本发明更加优选晶型III适用于制剂开发。
实施例14晶型III的放大制备
1)溶液配制：
在氮气保护下，向反应釜A中加入DMSO(4V)，开启搅拌，向反应釜中加入API，反应釜用DMSO(0.8V)淋洗，调节温度至25±5℃，搅拌至少0.5h。
2)转晶：
向反应釜B中通过微孔过滤器加入纯化水(20V)，调节温度至40±5℃，向反应釜B中通过微孔过滤器将反应釜A中的DMSO溶液滴加至反应釜B中，微孔过滤器用DMSO(0.2V)淋洗，滴加至少2h，搅拌至少4h，取样送XRPD分析，标准为与对照品(晶型III)XRPD图谱一致，若不符合标准，控温40±5℃，继续搅拌至少4h，取样送XRPD分析，直至符合标准。降温至25±5℃，搅拌至少2h。用300目滤布袋离心，滤饼用纯化水(2V)淋洗，收集滤饼。在氮气保护下，向反应釜B中通过为空过滤器加入纯化水(10V)，开启搅拌，向反应釜中加入上述湿滤饼，控温25±5℃，搅拌至少0.5h，用300目滤布袋离心，滤饼用纯化水(5V)淋洗，收集滤饼。
3)干燥：
滤饼于45±5℃真空烘箱中干燥至少4h后，取样送GC，标准为：DMSO≤0.5000％。若不符合标准，至少每隔2h取样送GC分析，直至符合标准，取样送KF，标准为2.0％～3.0％，若KF高于3.0％，在45±5℃干燥至少1h，取样送KF，直至符合标准。若KF低于2.0％，向烘箱中鼓入湿氮气流至少0.5h，取样送KF，直至符合标准。
制备得到的多批次产品的基本情况汇总如表F：
表F.各批次水分及粒径数据汇总
Figure BDA0003688865080000181
实施例15晶型III制剂稳定性研究
在特定制剂配方和制剂工艺中，晶型往往容易发生转晶，从而导致药物性质、相容性等发生改变，进而对制剂的稳定性、有效性、安全性、质量可控性等方面产生影响。因此，需要进一步研究本发明制剂中晶型III的稳定性性能。
15.1晶型III的动态水分吸附实验，
本实验运行程序如图47所示，其DVS曲线如图48所示，DVS测试前后的XRPD叠加图如图49所示。
结果显示，晶型III吸附与脱附曲线几乎完全重合，说明晶型III在吸湿过程中未形成水合物或形成非化学计量比水合物，结合前述TGA图谱(图11)中脱水温度较低，晶型III为非化学剂量比水合物。
图48中吸湿曲线显示0～10％RH为重量变化突跃区间，样品快速吸附水分，随后增重变缓，推断脱水后的晶型III在低湿度条件下极易回到带水状态，且晶型III略有吸湿性，在10-80％RH区间内，吸附水含量～1.2％。
15.2晶型III的稳定性考察实验II
基于实施例13的试验结果，考察晶型III在25℃、40％RH-0％RH-40％RH脱水-吸湿循环条件下晶型III的稳定性，以便确认晶型III的控制策略。
结果显示(见表G)：在25℃条件下，在40％RH-0％RH-40％RH脱水-吸湿循环中发现，0％RH条件下完全脱水转为新的晶型无水晶型X，且与晶型III可逆互变，结合晶型III的DVS吸附-解析曲线完全吻合特征，判断晶型III为非化学计量水合物。
5％RH～20％RH区间，不同湿度条件下～12.9°(2θ)位置略有差异，但晶型图谱(见图50-晶型III变湿XRPD原位测试结果、图51-晶型III变湿XRPD原位测试结果(局部放大图))均呈现晶型III的特征衍射峰，当40％RH时样品完全转为晶型III，结合DVS图谱显示40％RH水含量及晶型III的TGA结果，水含量控制在1.6％以上晶型III可稳定存在。
表G晶型III的VH-XRPD结果汇总表
Figure BDA0003688865080000182
Figure BDA0003688865080000191
注：该晶型因在12.9处具有衍射峰，故定义为新的晶型X。但由于条件比较极端，无法获得该晶型并准确表征。
实施例16不同晶型的动物药代动力学分析
本发明优选上述实施例中化合物的晶型I、III、V进行比格犬的药物代谢动力学实验，相关实验情况如下：
动物：比格犬，9只，雄性，分为三组，每组各3只，体重范围10-13kg(来源&合格证号：北京马斯生物技术有限公司，No.1103182011000161)；
给药方式和剂量：PO：10mg/kg
药剂配置：均采用0.5％CMC-Na作为溶媒，分别称取400mg化合物A的不同晶型，加入79mL体积的溶媒中，超声20min后加入搅拌子充分搅拌3小时(自化合物配制至动物给药，室温放置时间小于6小时)，在肉眼观察到药液成均匀细腻混悬状后，将逐渐加溶媒，直至指定的体积以达到目标浓度；制剂在给药前于室温下搅拌10分钟，并在给药过程中持续搅拌。
取样点：PO组取血时间点为0.167、0.5、1、2、4、6、8、24h；
PO组动物给药前禁食过夜不禁水，给药4小时后恢复食物供给；
样品处理：
1、两组比格犬给药后，根据采样时间点，从比格犬颈静脉穿刺收集血液，每个时间点采集约1.0mL血液于抗凝EP管中(内含10μL EDTA-K2，375mg/mL)，缓慢上下倒置3次，置于冰盒内保存(不超过30分钟)，3200g 4℃离心10min，取血浆置于超低温冰箱保存直至检测。
2、样品前处理过程：取40μL样品，加入160μL含0.1％FA和200ng/mL混标溶液的乙腈沉淀蛋白，涡旋混合均匀，样品于4℃的离心机中13000pm离心10分钟。取上清液100μL于另一96深孔板中，加入100μL的含0.1％FA的甲醇：水(1：3，v：v)溶液，振荡混合10分钟。
3、样品检测：
(1)、质谱条件
1.质谱参数
离子源：Ion Electrospray(ESI)
离子化模式(Ionization mode)：正离子模式(Positive)
检测模式(Mode)：多反应监测(MRM)
电喷雾电压(Ion Spray Voltage)：5500V
离子喷雾温度(Turbo Ion Spray Temp)：550℃
气帘气种类(Curtain Gas Type)：NitrogenSetting:35
碰撞池气体种类(CAD Gas Type)：Nitrogen Setting:Medium
雾化气种类(Nebulizing Gas，Gas1)：Nitrogen Setting:55.00
辅助气种类(Auxiliary Gas，Gas 2)：Nitrogen Setting:55.00
(2)、液相条件
色谱柱：poroshell 120EC-C18(4.6×50mm，2.7μm)
流动相A(Mobile Phase A)：0.1％甲酸的水溶液
流动相B(Mobile Phase B)：0.1％甲酸的甲醇溶液
自动进样器清洗溶液(Rinse Port Wash Solution)：50％甲醇
柱温箱温度(Column Temperature)：40℃
流速(Flow Rate)：0.55mL/min
自动进样器温度(Sample Tray Temp)：10℃
进样体积(Injection Volume)：3μL
压脚提升量(Needle Stroke)：49mm
自动进样器清洗设置(Rinse Pump Setting)：Rinse Port Only
自动进样器清洗模式(Rinse Mode)：Before aspiration
自动进样器洗针体积(Rinse Volume)：500μL
进样针清洗时浸泡时间(Rinse Dip Time)：2second
洗脱梯度：
Time(min) Module Function Value(％)
0.01 Pumps Pump B Conc. 30
0.20 Pumps Pump B Conc. 30
1.20 Pumps Pump B Conc. 98
2.40 Pumps Pump B Conc. 98
2.41 Pumps Pump B Conc. 30
3.00 System Controller Stop
数据分析：
数据将使用WinNonlin(version 5.2.1Pharsight,Mountain View,CA)通过非房室模型进行分析，得到PK参数(根据不同给药途径选择Cmax，Tmax，AUClast，T1/2等参数)。结果示于下表中。
Figure BDA0003688865080000201
实施例17本发明制剂配方以及工艺
实施例17.1实验原料
表H-1.实验原料
Figure BDA0003688865080000202
Figure BDA0003688865080000211
17.2 25mg规格和100mg规格的包衣片处方，如表H-2所示。
表H-2.制剂处方
Figure BDA0003688865080000212
17.3 25mg包衣片和100mg包衣片的制备工艺
(1)称量
设备：天平
步骤：称量原辅料，备用。
(2)预处理
设备：60目筛、40目筛
步骤：将式A所示化合物与胶态二氧化硅200在低密度聚乙烯袋内混合1min，过60目筛，用微晶纤维素102涮洗用过的60目筛，置于同一低密度聚乙烯袋中，作为混合物1。
将一水乳糖与交联羧甲基纤维素钠在低密度聚乙烯袋内混合1min，过40目筛作为混合物2。
将硬脂酸镁用同一个40目筛过筛1次，并将其置于另一个药用低密度聚乙烯袋中。
(3)粘合剂配制
设备：顶置式电子搅拌器、气动搅拌器
步骤：称量纯化水，将羟丙纤维素EXF缓慢加入纯化水中溶解，边加边搅拌，至完全溶解，配制成9％浓度的粘合剂溶液。
(4)湿法制粒
设备：湿法制粒机；
步骤1：混合：将约1/2混合物2和混合物1置于湿法制粒锅中，用剩余的混合物2涮洗称装混合物1的低密度聚乙烯袋，然后加入湿法制粒锅中。设置搅拌转速250.0rpm，切割转速450.0rpm，混合时间5min。混合结束，测定物料干燥失重，根据需要检测水分。
步骤2：喷液：设置搅拌速度250.0rpm，切割速度1500.0rpm，将配制好的粘合剂喷入湿法制粒锅中。调整湿法制粒喷液速度约200～347g/min。
步骤3：补水：粘合剂加完后观察制粒情况，若需补加水，则补加适量水。
步骤4：制粒：设置搅拌速度250.0rpm，切割速度1500.0rpm，制粒时间60s。得到湿颗粒。
IPC：混粉：干燥失重，根据需要检测水分。
(5)湿整粒
设备：整粒机，6x6mm筛网
步骤：将湿颗粒置于整粒机中整粒，通过孔径6x6mm筛网，整粒机转速为1000.0rpm。
(6)干燥
设备：流化床；
步骤1：预热：设置设备参数为进风温度：50-60℃，进风量：20-150m3/h。在出风温度达到约35℃以上时，加入湿颗粒开始干燥。
步骤2：干燥：进风温度：50-60℃，进风风量：20-150m3/h，滤袋抖动时间：1±0.8s，滤袋抖动频率：8±5s，反吹压力200-350kPa，每10min记录一次设备参数。在产品温度达到约30℃时，取样2-3g测定物料干燥失重。物料干燥失重在1.0％～2.5％时，关闭进风温度停止干燥录终产品的干燥失重值，根据需要检测水分。
IPC：干燥失重，根据需要检测水分。
(7)干整粒
设备：整粒机，
Figure BDA0003688865080000221
的圆孔筛网
将干颗粒置于整粒机中整粒，通过
Figure BDA0003688865080000222
的圆孔筛网，整粒机转速为1000.0rpm。
(8)润滑
设备：料斗混合机
步骤：取部分干颗粒、硬脂酸镁和剩余干颗粒置于15L料斗中进行总混，混合转速20.0r/min，混合时间5min。
IPC：混合均匀度
(9)压片
设备：压片机，上旋式筛片机，金属检测仪
步骤：将物料加入压片机料斗中进行压片。
25mg规格：6mm浅凹圆形冲头，单片片芯目标重量100.0mg，单片片芯片重控制在±7.5％，单片片芯硬度控制在35-90N；
100mg规格：10mm浅凹圆形冲头，单片片芯目标重量400.0mg，单片片芯片重控制在±5.0％，单片片芯硬度控制在70-130N；
IPC：片重，硬度，崩解时间，脆碎度和外观。
(10)包衣
设备：包衣机，顶置式电子搅拌器
步骤1：包衣液配置：称取纯化水，开启搅拌。室温条件下将包衣粉缓慢加入至纯化水中，完全加入后继续搅拌45min以上，使包衣液分散均匀，得到15％固含量的包衣液。
步骤2：预热：设置进风温度50-70℃，进风风量400±100m3/h，包衣锅转速为2-5rpm，对得到的两种片芯进行预热，当排风温度达到45℃左右时开始包衣。
步骤3：喷液：设定进风温度50-70℃，锅转速为5-15rpm，进风量400±100m3/h，泵流量4-20ml/min，雾化压力1.5±1.0bar，雾化角度控制压力2.0±1.0bar。包衣过程关注锅体温度、雾化包衣情况、不得有粘片的现象。控制包衣增重为2.0-4.0％。
步骤4：干燥和冷却：喷液结束后，进风温度50-70℃，调整包衣锅转速2-5rpm，进风量400±100m3/h，干燥5min。停止加热，进风量400±100m3/h，冷却至少5分钟后出料，置于药用低密度聚乙烯袋中。
IPC：包衣增重
(11)包装和贴签
设备：电磁感应铝箔封口机、电子自动数粒机
步骤：将25mg规格包衣片装入45mL口服固体药用高密度聚乙烯瓶(HDPE)内，包装规格为30片/瓶。每瓶贴一张瓶标签。
将100mg规格包衣片装入75mL口服固体药用高密度聚乙烯瓶(HDPE)内，包装规格为30片/瓶。每瓶贴一张瓶标签。
实施例18制剂工艺对晶型III的稳定性考察
为了探究制剂的制备工艺对晶型的影响，在依据实施例17.3的包衣片制备过程中的不同阶段进行了取样，并进行了分析，分析结果如表I所示，各取样点产品的XRPD图汇总结果如图52所示。结果显示，湿法制粒工艺及压片步骤中，原料药的晶型保持稳定。
表I.制剂工艺中晶型统计表
取样 晶型
原料药 晶型III
片芯 晶型III
空白辅料 ——
制粒后颗粒 晶型III
制粒前混粉 晶型III
实施例19包衣片剂的溶出检测和API的晶体变化情况考察：
考察结果如表J所示，包衣片的晶型与API和空白辅料的XRPD结果如图53所示。由表J和图53所示结果可知，25mg和100mg的包衣片溶出较快且最终溶出完全，包衣后API晶型未发生改变。
表J.包衣片溶出结果
Figure BDA0003688865080000231
实施例20片剂稳定性的考察
对25mg和100mg片芯和包衣片进行了稳定性考察。有关物质结果见表K-1和表K-2，溶出检测结果见表K-3和表K-4，晶型稳定性结果见图54和图55。
表K-1.片芯有关物质稳定性
Figure BDA0003688865080000232
Figure BDA0003688865080000241
备注：25C/92.5％RH/开口/30天条件，片芯发生霉变，故未检测。
表K-2.包衣片有关物质稳定性
Figure BDA0003688865080000242
Figure BDA0003688865080000251
备注：25C/92.5％RH/开口/30天条件，包衣片发生霉变，故未检测。
由以上结果可见，25mg规格片芯在60℃/开口、25℃/92.5％RH/开口、40℃/75％RH/闭口、光照/闭口条件下放置10天有关物质无明显变化，而在光照/开口条件下放置10天和20天后有关物质增长明显，对比包衣片无明显变化，说明包衣能有效的规避光照对产品的影响。
25mg和100mg规格包衣片在60℃/开口、40℃/75％RH/闭口条件下放置30天后有关物质无明显变化；在光照条件下，开口放置20天，闭口放置10天有关物质无明显变化；在25℃/92.5％RH/开口条件放置10天有关物质无明显变化(放置30天后发生霉变，未检测)。以上有关物质稳定性结果说明包衣片稳定性良好。
表K-3. 100mg片芯溶出稳定性
Figure BDA0003688865080000252
表K-4. 25mg和100mg包衣片溶出稳定性
Figure BDA0003688865080000253
Figure BDA0003688865080000261
由以上结果可见，100mg规格片芯在60℃/开口、40℃/75％RH/闭口、25℃/92.5％RH/开口、光照/开口条件下放置10天溶出速率无明显变化。25mg和100mg规格包衣片在60℃/开口、40℃/75％RH/闭口条件下放置30天溶出速率无明显变化；100mg规格包衣片在25℃/92.5％RH/开口、光照/开口条件下放置10天后溶出速率无明显变化。以上数据说明该产品溶出稳定性良好。
由图54和图55对100mg片芯和包衣片的晶型稳定性考察结果可知，片芯和包衣片在60℃/开口、40℃/75％RH/闭口、25℃/60％RH/开口条件下放置30天晶型均未发生改变，说明该产品物理稳定性良好。
经实验证明，本发明药物组合物和制剂具有良好的安全性和/或稳定性，以及高的P2X3拮抗活性，且味觉影响较小。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种药物组合物，所述药物组合物为固体形式，包含活性成分和药学上可接受的辅料；所述活性成分包含式A所示化合物：
Figure FDA0003688865070000011
所述辅料选自包括但不限于下述辅料中的一种、两种或更多种：稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂和润滑剂；所述式A所示化合物选自晶型I、晶型III、晶型V中的一种、两种或更多种。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述式A所示化合物选自晶型III。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在8.56°±0.20°、12.48°±0.20°和22.13±0.20°处具有特征峰。
优选地，所述晶型III使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在12.91°±0.20°、16.77±0.20°、19.27°±0.20°和22.80°±0.20°处具有特征峰。
优选地，所述晶型III使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在12.91°±0.20°、16.77°±0.20°、19.27°±0.20°、22.80°±0.20°、13.75°±0.20°、14.46°±0.20°和20.86°±0.20°处具有特征峰。
优选地，所述晶型III使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在12.91°±0.20°、16.77°±0.20°、19.27°±0.20°、22.80°±0.20°、13.75°±0.20°、14.46°±0.20°、20.86°±0.20°、21.08°±0.20°、23.75°±0.20°和24.05°±0.20°处具有特征峰。
优选地，所述晶型III具有基本如图10所示的XRPD图谱。
优选地，所述晶型V使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在8.38°±0.20°、9.15°±0.20°、13.52°±0.20°和18.44±0.20°处具有特征峰。
优选地，所述式A所示化合物的粒度为1-40μm。
优选地，所述式A所示化合物的D10粒度为1-5μm。
优选地，所述式A所示化合物的D50粒度为6-15μm。
优选地，所述式A所示化合物的D90粒度为20-40μm。
优选地，所述式A所示化合物的松密度(堆密度)为0.2-0.3g/mL。
优选地，所述式A所示化合物的实密度(堆密度)为0.32-0.5g/mL。
4.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述稀释剂选自下述物质中的一种、两种或更多种：乳糖、微晶纤维素、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、硫酸钙、葡萄糖酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、碳酸钙、碳酸氢钙、淀粉、羧甲基淀粉、预胶化淀粉等。
优选地，所述稀释剂包括第一稀释剂和第二稀释剂，第一稀释剂和第二稀释剂不同，彼此独立地选自上述稀释剂中的一种。优选地，所述第一稀释剂为微晶纤维素，所述第二稀释剂为一水乳糖。
优选地，所述崩解剂选自下述物质中的一种、两种或更多种：交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉、微晶纤维素、海藻酸、木质纤维素、羧甲基淀粉钠、瓜耳树胶、交联聚乙烯吡咯烷酮等。
优选地，所述粘合剂选自下述物质中的一种、两种或更多种：羟丙基纤维素、明胶、糊精、麦芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇和羟丙甲纤维素等。
优选地，所述助流剂选自下述物质中的一种、两种或更多种：胶态二氧化硅、二氧化硅、滑石粉、硅酸钙、硅酸镁和磷酸氢钙等。
优选地，所述润滑剂选自下述物质中的一种、两种或更多种：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、滑石粉、单硬脂酸甘油醋、聚乙二醇、苯甲酸钠、己二酸、富马酸、硼酸、氯化钠、油酸钠、三醋酸甘油醋、聚氧乙烯单硬脂酸醋、单月桂蔗糖酸醋、氯化钠、月桂醇硫酸钠和月桂醇硫酸镁等。
优选地，所述辅料还包含矫味剂。
优选地，所述稀释剂为一水乳糖和微晶纤维素，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，所述粘合剂为羟丙基纤维素，所述助流剂为胶态二氧化硅，所述润滑剂为硬脂酸镁。
优选地，所述药物组合物包含如下组分：式A所示化合物，一水乳糖，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，羟丙基纤维素，胶态二氧化硅，硬脂酸镁。
5.根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其特征在于，以重量份计，所述药物组合物包含式A所示化合物10-40份；
优选地，以重量份计，所述药物组合物包含稀释剂50-80份；
优选地，以重量份计，所述药物组合物包含崩解剂0.5-6份；
优选地，以重量份计，所述药物组合物包含粘合剂0.5-6份；
优选地，以重量份计，所述药物组合物包含助流剂0.1-3份；
优选地，以重量份计，所述药物组合物包含润滑剂0.1-3份；
所述药物组合物中各组分的重量份之和为100份。
优选地，所述药物组合物包含如下重量份的组分：式A所示化合物10-40份，一水乳糖和微晶纤维素共50-80份，交联羧甲基纤维素钠0.5-6份，羟丙基纤维素0.5-6份，胶态二氧化硅0.1-3份，硬脂酸镁0.1-3份；
优选地，所述药物组合物为粉末固体形式。
6.一种药物制剂，包含权利要求1-5任一项所述药物组合物。
优选地，所述制剂为片剂、胶囊剂或颗粒剂；
优选地，所述片剂为包衣片，分为片芯和包衣层；优选地，所述片芯包含权利要求1-5任一项所述药物组合物；
优选地，所述包衣片的片芯包含如下重量份的组分：式A所示化合物10-40份，一水乳糖和微晶纤维素共50-80份，交联羧甲基纤维素钠0.5-6份，羟丙基纤维素0.5-6份，胶态二氧化硅0.1-3份，硬脂酸镁0.1-3份；
所述包衣层的薄膜包衣材料为欧巴代胃溶型包衣系列；
优选地，所述式A所示化合物以其多晶型物的形式存在于所述片芯中；
优选地，所述包衣片的片芯包含如下组分：式A所示化合物25mg，一水乳糖49.6mg、微晶纤维素17.4mg，交联羧甲基纤维素钠3.0mg，羟丙基纤维素3.0mg，胶态二氧化硅1.0mg，硬脂酸镁1.0mg；
所述式A所示化合物可以晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII或晶型IX存在于所述片芯中；
所述包衣层的薄膜包衣材料为欧巴代胃溶型包衣系列；
优选地，所述包衣片的片芯包含如下组分：式A所示化合物100mg，一水乳糖198.4mg、微晶纤维素69.6mg，交联羧甲基纤维素钠12.0mg，羟丙基纤维素12.0mg，胶态二氧化硅4.0mg，硬脂酸镁4.0mg；
所述式A所示化合物可以晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII或晶型IX存在于所述片芯中；
所述包衣层的薄膜包衣材料为欧巴代胃溶型包衣系列。
7.权利要求1-5任一项所述药物组合物的制备方法，其特征在于，包括将其包含的组分混合；优选地，先将处方量的式A所示化合物、助流剂和第一稀释剂过筛，再与其他组分混合。
8.一种制备权利要求6所述片剂的方法，其特征在于，包括将权利要求1-5任一项所述药物组合物压制成片剂，例如通过湿法制粒压片法压制成片剂，以及任选地进行或不进行包衣；
优选地，所述湿法制粒压片法包括：将除所述润滑剂外的所述药物组合物湿法制粒，整粒，干燥，再次整粒，得到干颗粒；所述干颗粒与所述润滑剂混合，压片；
优选的，所述湿法制粒压片法的干燥步骤中，物料干燥失重控制在1.5％-2.5％；
优选的，所述干燥步骤中，当物料干燥失重在1.0％～2.5％时，关闭进风温度停止干燥。优选的，所述干燥步骤中，采用的设备为流化床；
优选的，所述湿法制粒包括：将式A所示化合物、助流剂(例如胶态二氧化硅)、稀释剂(例如微晶纤维素和一水乳糖)和崩解剂(例如交联羧甲基纤维素钠)混合，向混合物中喷洒粘合剂溶液(例如羟丙纤维素)，待所述粘合剂溶液喷洒完成后，任选补水或不补水，制粒；
优选地，制备包衣片的方法包括如下步骤：
(1)所述混合物湿法制粒，整粒，干燥，再次整粒，得到干颗粒；
(2)所述干颗粒与所述润滑剂混合，压片，得到片芯；
(3)向所述片芯喷洒包衣液，得到所述包衣片。
9.一种权利要求1-5任一项所述药物组合物或权利要求6所述制剂的储存方法，包括将所述药物组合物或所述制剂避光储存。进一步的，储存条件还包括干燥储存。
10.权利要求1-5任一项所述药物组合物或权利要求6所述制剂在制备药物制剂、优选制备P2X3抑制剂中的应用。
优选地，所述药物制剂为用于防护、处理、治疗或减轻动物的至少部分由P2X3介导的或活性相关的疾病的药物；或者，所述的药物为用于治疗疼痛、瘙痒、子宫内膜异位症、泌尿道疾病或呼吸系统疾病的药物。
优选地，所述疼痛包括：炎性疼痛、手术疼痛、内脏疼痛、牙痛、经前期疼痛、中枢性疼痛、由灼伤所致疼痛、偏头痛或簇性头痛；
所述的泌尿道疾病包括：尿失禁、膀胱过度活动症、排尿困难、膀胱炎，前列腺炎、前列腺痛和良性前列腺增生；
所述呼吸系统疾病包括：呼吸障碍，包括特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺病、哮喘、支气管痉挛、急性咳嗽或慢性咳嗽。优选地，所述药物制剂还能够减少与上述治疗相关的味觉障碍的副作用。
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