JP2021523120A - セルデュラチニブ(cerdulatinib)の固体形態 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国特許法第119条の定めにより、2018年5月4日に出願された米国出願第62/667226号に対する優先権を主張する。当該出願は、参照することにより全体として本明細書に組み込まれる。
少なくとも部分的にプロテインキナーゼによって媒介される疾患の治療に有効であり、安定性及び溶解性の改善を示すセルデュラチニブまたはその塩もしくは共結晶の固体形態の必要性が残る。
ならびに塩酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、硫酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トリルスルホン酸、及びメタンスルホン酸からなる群から選択される酸を含む結晶塩を提供する。いくつかの実施形態では、該酸は、塩酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、硫酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トリルスルホン酸、メタンスルホン酸、グリコール酸、アジピン酸、シュウ酸、リン酸、マレイン酸、酒石酸、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、グルコン酸、コハク酸、マロン酸、ゲンチジン酸、ベンゼンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、4−クロロベンゼンスルホン酸、及びカンファースルホン酸から選択される。いくつかの実施形態では、化合物Iと含まれる酸のモル比は変化し得る。例えば、化合物Iと該酸のモル比は、1、2、または3であり得る。該モル比は、非整数値でもよく、例えば、1:2、2:1、2:3、または3:2でよい。
化合物Iは、小分子であり、ATP競合的なSYK及びJAKの両ファミリーメンバーの可逆的阻害剤である。その合成及び使用方法は、参照することにより全体として本明細書に組み込まれる米国特許第8,138,339号に記載されている。
式中、Xは、ヒドロクロリド(モノまたはビス)、エシレート、エジシレート、メシレート(モノまたはビス)、ナフタレンジスルホネート、スルフェート、またはトシレートであり得る。いくつかの実施形態では、Xは、ヒドロクロリド(モノまたはビス)、エシレート、エジシレート、メシレート(モノまたはビス)、ナフタレンジスルホネート、スルフェート、トシレート、グリコレート、アジペート、オキサレート、ホスフェート、マレエート、タートレート、フマレート、シトレート、マレート、グルコネート、スクシネート、マロネート、ゲンチセート、ベンゼンスルホネート、2−ヒドロキシエタンスルホネート、ナフタレン−2−スルホネート、4−クロロベンゼンスルホネート、及びカンファースルホネートであり得る。本明細書に記載の化合物Iの塩または共結晶の以下の例示的な形態としては、「化合物IのHCl形態I」、「化合物IのHCl形態II」、「化合物Iのビス−HCl形態I」、「化合物IのHCl非晶質」、「化合物Iのエシル酸塩形態I」、「化合物Iのエジシル酸塩形態I」、「化合物Iのエジシル酸塩形態II」、「化合物Iのエジシル酸塩形態III」、「化合物Iのエジシル酸塩形態IV」、「化合物Iのメシル酸塩形態I」、「化合物Iのメシル酸塩形態II」、「化合物Iのメシル酸塩形態III」、「化合物Iのビスメシル酸塩形態I」、「化合物Iのナフタレンジスルホン酸塩形態I」、「化合物Iのナフタレンジスルホン酸塩形態II」、「化合物Iのナフタレンジスルホン酸塩形態III」、「化合物Iのナフタレンジスルホン酸塩形態IV」、「化合物Iの硫酸塩形態I」、「化合物Iの硫酸塩形態II」、「化合物Iの硫酸塩形態III」、「化合物Iのトシル酸塩形態I」、「化合物Iのトシル酸塩形態II」、「化合物Iのトシル酸塩形態III」、「化合物Iのトシル酸塩形態IV」、「化合物Iのトシル酸塩形態V」、「化合物Iのトシル酸塩形態VI」、「化合物Iのトシル酸塩形態VII」、「化合物IのHClタイプB」、「化合物Iの硫酸塩タイプA」、「化合物Iの硫酸塩タイプB」、「化合物Iの硫酸塩タイプC」、「化合物Iのグリコール酸塩タイプA」、「化合物Iのアジピン酸塩タイプA」、「化合物Iのアジピン酸塩タイプB」、「化合物Iのシュウ酸塩タイプA」、「化合物Iのエシル酸塩タイプA」、「化合物Iのリン酸塩タイプA」、「化合物Iのマレイン酸塩タイプA」、「化合物Iのマレイン酸塩タイプB」、「化合物IのL−酒石酸塩タイプA」、「化合物Iのフマル酸塩タイプA」、「化合物Iのクエン酸塩タイプA」、「化合物Iのクエン酸塩タイプB」、「化合物Iのクエン酸塩タイプC」、「化合物IのL−リンゴ酸塩タイプA」、「化合物IのL−リンゴ酸塩タイプB」、「化合物Iのグルコン酸塩タイプA」、「化合物Iのコハク酸塩タイプA」、「化合物Iのトシル酸塩タイプA」、「化合物Iのトシル酸塩タイプB」、「化合物Iのメシル酸塩タイプA」、「化合物Iのメシル酸塩タイプB」、「化合物Iのマロン酸塩タイプA」、「化合物Iのゲンチジン酸塩タイプA」、「化合物Iのエジシル酸塩タイプA」、「化合物Iのエジシル酸塩タイプB」、「化合物Iのエジシル酸塩タイプC」、「化合物Iのエジシル酸塩タイプD」、「化合物Iのベシル酸塩タイプA」、「化合物Iのベシル酸塩タイプB」、「化合物Iのトシル酸塩タイプC」、「化合物Iのトシル酸塩タイプD」、「化合物Iのイセチオン酸塩タイプA」、「化合物Iのナフタレンジスルホン酸塩タイプA」、「化合物Iのナフタレンスルホン酸塩タイプA」、「化合物Iのナフタレンスルホン酸塩タイプB」、「化合物Iのナフタレンスルホン酸塩タイプC」、「化合物IのクロロベンゼンスルフェートタイプA」、「化合物IのクロロベンゼンスルフェートタイプB」、「化合物Iのカンファースルホン酸塩タイプA」、「化合物Iのカンファースルホン酸塩タイプB」、及び「化合物Iのカンファースルホン酸塩タイプC」が挙げられる。
本明細書で使用される、以下の単語及び句は、それらが使用される文脈が特に指示する場合を除いて、一般に、以下に記載する意味を有することを意図している。
上記で一般的に記載したように、本開示は、化合物I及びその塩/共結晶の結晶形態を提供する。さらなる形態(非晶質形態を含む)もまた、本明細書でさらに論じられる。化合物I(遊離塩基)の結晶形態、化合物Iの塩/共結晶の結晶形態、ならびに化合物I(遊離塩基)及びその塩/共結晶の他の形態(例えば、非晶質または無秩序形態)は、本明細書ではまとめて「化合物Iの形態」と呼ばれる。
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミド(化合物Iの形態I)の結晶形態を提供し、該形態は、Cu−Kα線(1.54Å)を使用した回折計で測定して、以下のピークを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる:16.6、18.0、及び23.7°2θ、各々±0.2°2θ。1つの実施形態では、化合物Iの形態Iのディフラクトグラムは、さらに、10.0、17.1、及び19.4°2θ、各々±0.2°2θに1つ以上のピークを含む。
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドの結晶形態(化合物Iの形態II)を提供し、該形態は、Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、以下のピークを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる:13.2、18.7、及び22.0°2θ、各々±0.2°2θ。1つの実施形態では、化合物Iの形態IIのディフラクトグラムは、さらに、8.6、10.0、及び16.5°2θ±0.2°2θ、各々±0.2°2θに1つ以上のピークを含む。
本開示は、1つの実施形態において、実質的に図64Aに示されるX線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドの結晶形態(化合物IのタイプC)を提供する。
本開示は、1つの実施形態において、実質的に図65Aに示されるX線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドの結晶形態(化合物IのタイプD)を提供する。
本開示は、1つの実施形態において、実質的に図65Aに示されるX線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドの結晶形態(化合物IのタイプE)を提供する。
HCl塩
a.化合物IのHCl形態I
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドの塩酸塩の結晶形態(化合物IのHCl形態I、本明細書では化合物Iのモノ−HCl形態Iとも呼ばれる)を提供し、該形態は、Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、以下のピークを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる:8.7、15.9、及び20.0°2θ、各々±0.2°2θ。1つの実施形態では、化合物IのHCl形態Iのディフラクトグラムは、さらに、11.5、22.5、及び25.5°2θ、各々±0.2°2θに1つ以上のピークを含む。
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドの塩酸塩の結晶形態(化合物IのHCl形態II、本明細書では化合物Iのモノ−HCl形態IIとも呼ばれる)を提供し、該形態は、Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、以下のピークを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる:9.6、16.8、及び23.3°2θ、各々±0.2°2θ。1つの実施形態では、化合物IのHCl形態IIのディフラクトグラムは、さらに、18.1、20.9、及び21.7°2θ、各々±0.2°2θに1つ以上のピークを含む。
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドの塩酸塩の結晶形態(化合物IのHClタイプB)を提供し、該形態は、Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、以下のピークを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる:7.9、19.6、及び13.3°2θ、各々±0.2°2θ。1つの実施形態では、化合物IのHClタイプBのディフラクトグラムは、さらに、22.5、17.2、及び9.7°2θ、各々±0.2°2θに1つ以上のピークを含む。
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドの二塩酸塩の結晶形態(化合物Iのビス−HCl形態I)を提供し、該形態は、Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、以下のピークを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる:10.1、19.4、及び20.9°2θ、各々±0.2°2θ。1つの実施形態では、化合物Iのビス−HCl形態Iのディフラクトグラムは、さらに、13.1、19.6、及び23.6°2θ、各々±0.2°2θに1つ以上のピークを含む。
本開示は、1つの実施形態において、実質的に図6に示されるX線粉末によって特徴づけられる4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドの塩酸塩の非晶質形態(化合物IのHCl非晶質)を提供する。化合物IのHCl非晶質のX線粉末ディフラクトグラムは、最小限の化合物IのHCl形態Iの存在も示す。
a.化合物Iのエシル酸塩形態I
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのエシル酸塩の結晶形態(化合物Iのエシル酸塩形態I)を提供し、該形態は、Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、以下のピークを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる:5.6、20.2、及び23.5°2θ、各々±0.2°2θ。1つの実施形態では、化合物Iのエシル酸塩形態Iのディフラクトグラムは、さらに、7.2、16.8、及び17.5°2θ、各々±0.2°2θに1つ以上のピークを含む。
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのエシル酸塩の結晶形態(化合物Iのエシル酸塩タイプA)を提供し、該形態は、Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、以下のピークを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる:7.5、18.1、及び14.9°2θ、各々±0.2°2θ。1つの実施形態では、化合物Iのエシル酸塩タイプAのディフラクトグラムは、さらに、15.9、16.2、及び24.6°2θ±0.2°2θ、各々±0.2°2θに1つ以上のピークを含む。
a.化合物Iのエジシル酸塩形態I
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのエジシル酸塩の結晶形態(化合物Iのエジシル酸塩形態I)を提供し、該形態は、Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、以下のピークを含む全X線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる:17.0、17.7、及び19.3°2θ、各々±0.2°2θ。1つの実施形態では、化合物Iのエジシル酸塩形態Iのディフラクトグラムは、さらに、10.4、18.3、及び22.1°2θ、各々±0.2°2θに1つ以上のピークを含む。
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのエジシル酸塩の結晶形態(化合物Iのエジシル酸塩形態II)を提供し、該形態は、Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、以下のピークを含む全X線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる:9.1、17.8、及び18.6°2θ、各々±0.2°2θ。1つの実施形態では、化合物Iのエジシル酸塩形態IIのディフラクトグラムは、さらに、13.7、19.5、及び20.1°2θ、各々±0.2°2θに1つ以上のピークを含む。
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのエジシル酸塩の結晶形態(化合物Iのエジシル酸塩形態III)を提供し、該形態は、Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、以下のピークを含む全X線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる:4.1、16.3、及び21.8°2θ、各々±0.2°2θ。1つの実施形態では、化合物Iのエジシル酸塩形態IIIのディフラクトグラムは、さらに、8.2、13.1、及び17.0°2θ、各々±0.2°2θに1つ以上のピークを含む。
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのエジシル酸塩の結晶形態(化合物Iのエジシル酸塩形態IV)を提供し、該形態は、Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、以下のピークを含む全X線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる:3.4、10.1、及び20.1°2θ、各々±0.2°2θ。1つの実施形態では、化合物Iのエジシル酸塩形態IVのディフラクトグラムは、さらに、16.8、19.5、及び22.8°2θ、各々±0.2°2θに1つ以上のピークを含む。
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのエジシル酸塩の結晶形態(化合物Iのエジシル酸塩タイプA)を提供する。
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのエジシル酸塩の結晶形態(化合物Iのエジシル酸塩タイプB)を提供する。
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのエジシル酸塩の結晶形態(化合物Iのエジシル酸塩タイプC)を提供する。
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのエジシル酸塩の結晶形態(化合物Iのエジシル酸塩タイプD)を提供し、該形態は、Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、以下のピークを含む全X線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる:14.7、24.5、及び19.1°2θ、各々±0.2°2θ。1つの実施形態では、化合物Iのエジシル酸塩タイプDのディフラクトグラムは、さらに、10.7、22.8、及び20.7°2θ、各々±0.2°2θに1つ以上のピークを含む。
a.化合物Iのメシル酸塩形態I
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態(化合物Iのメシル酸塩形態I)を提供し、該形態は、Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、以下のピークを含む全X線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる:4.0、8.0、及び18.7°2θ、各々±0.2°2θ。1つの実施形態では、化合物Iのメシル酸塩形態Iのディフラクトグラムは、さらに、5.5、17.3、及び20.0°2θ、各々±0.2°2θに1つ以上のピークを含む。
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態(化合物Iのメシル酸塩形態II)を提供し、該形態は、Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、以下のピークを含む全X線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる:4.0、8.0、及び18.7°2θ、各々±0.2°2θ。1つの実施形態では、化合物Iのメシル酸塩形態IIのディフラクトグラムは、さらに、12.0、20.0、及び23.8°2θ、各々±0.2°2θに1つ以上のピークを含む。
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態(化合物Iのメシル酸塩形態III)を提供し、該形態は、Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、以下のピークを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる:4.0、8.0、及び18.5°2θ、各々±0.2°2θ。1つの実施形態では、化合物Iのメシル酸塩形態IIIのディフラクトグラムは、さらに、18.7、20.1、及び23.9°2θ、各々±0.2°2θに1つ以上のピークを含む。
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのビスメシル酸塩の結晶形態(化合物Iのビスメシル酸塩形態I)を提供し、該形態は、Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、以下のピークを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる:10.1、18.0、及び20.0°2θ、各々±0.2°2θ。1つの実施形態では、化合物Iのビスメシル酸塩形態Iのディフラクトグラムは、さらに、7.9、9.7、及び17.1°2θ、各々±0.2°2θに1つ以上のピークを含む。
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態(化合物Iのメシル酸塩タイプA)を提供し、該形態は、Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、以下のピークを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる:16.0、16.4、及び16.7°2θ、各々±0.2°2θ。1つの実施形態では、化合物Iのメシル酸塩タイプAのディフラクトグラムは、さらに、24.2、8.1、及び18.3°2θ、各々±0.2°2θに1つ以上のピークを含む。
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態(化合物Iのメシル酸塩タイプB)を提供する。
a.化合物Iのナフタレンジスルホン酸塩形態I
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのナフタレンジスルホン酸塩の結晶形態(化合物Iのナフタレンジスルホン酸塩形態I)を提供し、該形態は、Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、以下のピークを含む全X線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる:11.7、19.3、及び22.3°2θ、各々±0.2°2θ。1つの実施形態では、化合物Iのナフタレンジスルホン酸塩形態Iのディフラクトグラムは、さらに、5.4、15.6、及び23.0°2θ、各々±0.2°2θに1つ以上のピークを含む。
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのナフタレンジスルホン酸塩の結晶形態(化合物Iのナフタレンジスルホン酸塩形態II)を提供し、該形態は、Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、以下のピークを含む全X線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる:7.2、9.4、及び11.3°2θ、各々±0.2°2θ。1つの実施形態では、化合物Iのナフタレンジスルホン酸塩形態IIのディフラクトグラムは、さらに、15.9、17.9、20.6、及び20.8°2θ、各々±0.2°2θに1つ以上のピークを含む。
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのナフタレンジスルホン酸塩の結晶形態(化合物Iのナフタレンジスルホン酸塩形態III)を提供し、該形態は、Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、以下のピークを含む全X線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる:13.4、16.9、及び19.2°2θ、各々±0.2°2θ。1つの実施形態では、化合物Iのナフタレンジスルホン酸塩形態IIIのディフラクトグラムは、さらに、8.9、16.0、及び21.4°2θ、各々±0.2°2θに1つ以上のピークを含む。
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのナフタレンジスルホン酸塩の結晶形態(化合物Iのナフタレンジスルホン酸塩形態IV)を提供し、該形態は、Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、以下のピークを含む全X線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる:6.1、12.1、及び15.0°2θ、各々±0.2°2θ。1つの実施形態では、化合物Iのナフタレンジスルホン酸塩形態IVのディフラクトグラムは、さらに、13.8、14.0、及び17.7°2θ、各々±0.2°2θに1つ以上のピークを含む。
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのナフタレンジスルホン酸塩の結晶形態(化合物Iのナフタレンジスルホン酸塩タイプA)を提供し、該形態は、Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、以下のピークを含む全X線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる:21.9、17.3、及び13.7°2θ、各々±0.2°2θ。1つの実施形態では、化合物Iのナフタレンジスルホン酸塩タイプAのディフラクトグラムは、さらに、20.1、16.4、及び9.1°2θ、各々±0.2°2θに1つ以上のピークを含む。
a.化合物Iの硫酸塩形態I
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドの硫酸塩の結晶形態(化合物Iの硫酸塩形態I)を提供し、該形態は、Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、以下のピークを含む全X線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる:4.0、8.0、及び20.6°2θ、各々±0.2°2θ。1つの実施形態では、化合物Iの硫酸塩形態Iのディフラクトグラムは、さらに、10.1、16.1、及び22.6°2θ、各々±0.2°2θに1つ以上のピークを含む。
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドの硫酸塩の結晶形態(化合物Iの硫酸塩形態II)を提供し、該形態は、Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、以下のピークを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる:8.7、16.7、及び22.9°2θ、各々±0.2°2θ。1つの実施形態では、化合物Iの硫酸塩形態IIのディフラクトグラムは、さらに、16.9、18.0、及び20.5°2θ、各々±0.2°2θに1つ以上のピークを含む。
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドの硫酸塩の結晶形態(化合物Iの硫酸塩形態III)を提供し、該形態は、Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、以下のピークを含む全X線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる:13.4、16.7、及び18.3°2θ、各々±0.2°2θ。1つの実施形態では、化合物Iの硫酸塩形態IIIのディフラクトグラムは、さらに、11.6、19.7、及び24.6°2θ、各々±0.2°2θに1つ以上のピークを含む。
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドの硫酸塩の結晶形態(化合物Iの硫酸塩タイプA)を提供する。
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドの硫酸塩の結晶形態(化合物Iの硫酸塩タイプB)を提供する。
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドの硫酸塩の結晶形態(化合物Iの硫酸塩タイプC)を提供する。
a.化合物Iのトシル酸塩形態I
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのトシル酸塩の結晶形態(化合物Iのトシル酸塩形態I)を提供し、該形態は、Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、以下のピークを含む全X線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる:17.5、19.1、及び20.7°2θ、各々±0.2°2θ。1つの実施形態では、化合物Iのトシル酸塩形態Iのディフラクトグラムは、さらに、18.1、24.0、及び24.7°2θ、各々±0.2°2θに1つ以上のピークを含む。
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのトシル酸塩の結晶形態(化合物Iのトシル酸塩形態II)を提供し、該形態は、Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、以下のピークを含む全X線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる:5.7、17.6、及び19.9°2θ、各々±0.2°2θ。1つの実施形態では、化合物Iのトシル酸塩形態IIのディフラクトグラムは、さらに、14.4、18.2、及び20.6°2θ、各々±0.2°2θに1つ以上のピークを含む。
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのトシル酸塩の結晶形態(化合物Iのトシル酸塩形態III)を提供し、該形態は、Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、以下のピークを含む全X線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる:9.9、16.2、及び19.5°2θ、各々±0.2°2θ。1つの実施形態では、化合物Iのトシル酸塩形態IIIのディフラクトグラムは、さらに、7.8、22.2、及び24.3°2θ、各々±0.2°2θに1つ以上のピークを含む。
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのトシル酸塩の結晶形態(化合物Iのトシル酸塩形態IV)を提供し、該形態は、Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、以下のピークを含む全X線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる:5.5、17.3、及び20.0°2θ、各々±0.2°2θ。1つの実施形態では、化合物Iのトシル酸塩形態IVのディフラクトグラムは、さらに、4.7、16.5、及び19.0°2θ、各々±0.2°2θに1つ以上のピークを含む。
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのトシル酸塩の結晶形態(化合物Iのトシル酸塩形態V)を提供し、該形態は、Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、以下のピークを含む全X線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる:4.7、17.9、及び18.6°2θ、各々±0.2°2θ。1つの実施形態では、化合物Iのトシル酸塩形態Vのディフラクトグラムは、さらに、6.7、19.4、及び24.8°2θ、各々±0.2°2θに1つ以上のピークを含む。
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのトシル酸塩の結晶形態(化合物Iのトシル酸塩形態VI)を提供し、該形態は、Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、以下のピークを含む全X線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる:6.2、16.2、及び20.3°2θ、各々±0.2°2θ。1つの実施形態では、化合物Iのトシル酸塩形態VIのディフラクトグラムは、さらに、4.2、17.4、及び21.2°2θ、各々±0.2°2θに1つ以上のピークを含む。
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのトシル酸塩の結晶形態(化合物Iのトシル酸塩形態VII)を提供し、該形態は、Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、以下のピークを含む全X線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる:14.5、18.5、及び20.2°2θ、各々±0.2°2θ。1つの実施形態では、化合物Iのトシル酸塩形態VIIのディフラクトグラムは、さらに、9.5、及び19.9°2θ、各々±0.2°2θに1つ以上のピークを含む。
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのトシル酸塩の結晶形態(化合物Iのトシル酸塩タイプA)を提供する。
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのトシル酸塩の結晶形態(化合物Iのトシル酸塩タイプB)を提供する。
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのトシル酸塩の結晶形態(化合物Iのトシル酸塩タイプC)を提供し、該形態は、Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、以下のピークを含む全X線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる:7.5、15.0、及び8.9°2θ、各々±0.2°2θ。1つの実施形態では、化合物Iのトシル酸塩タイプCのディフラクトグラムは、さらに、9.5、17.2、及び11.4°2θ、各々±0.2°2θに1つ以上のピークを含む。
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのトシル酸塩の結晶形態(化合物Iのトシル酸塩タイプD)を提供し、該形態は、Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、以下のピークを含む全X線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる:9.2、19.2、及び6.3°2θ、各々±0.2°2θ。1つの実施形態では、化合物Iのトシル酸塩タイプDのディフラクトグラムは、さらに、17.2、13.5、及び12.6°2θ、各々±0.2°2θに1つ以上のピークを含む。
a.化合物Iのグリコール酸塩タイプA
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのグリコール酸塩の結晶形態(化合物Iのグリコール酸塩タイプA)を提供する。
a.化合物Iのアジピン酸塩タイプA
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのアジピン酸塩の結晶形態(化合物Iのアジピン酸塩タイプA)を提供する。
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのアジピン酸塩の結晶形態(化合物Iのアジピン酸塩タイプB)を提供する。
a.化合物Iのシュウ酸塩タイプA
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのシュウ酸塩の結晶形態(化合物Iのシュウ酸塩タイプA)を提供する。
a.化合物Iのリン酸塩タイプA
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのリン酸塩の結晶形態(化合物Iのリン酸塩タイプA)を提供する。
a.化合物Iのマレイン酸塩タイプA
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのマレイン酸塩の結晶形態(化合物Iのマレイン酸塩タイプA)を提供する。
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのマレイン酸塩の結晶形態(化合物Iのマレイン酸塩タイプB)を提供する。
a.化合物IのL−酒石酸塩タイプA
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのL−酒石酸塩の結晶形態(化合物IのL−酒石酸塩タイプA)を提供する。
a.化合物Iのフマル酸塩タイプA
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのフマル酸塩の結晶形態(化合物Iのフマル酸塩タイプA)を提供する。
a.化合物Iのクエン酸塩タイプA
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのクエン酸塩の結晶形態(化合物Iのクエン酸塩タイプA)を提供する。
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのクエン酸塩の結晶形態(化合物Iのクエン酸塩タイプB)を提供する。
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのクエン酸塩の結晶形態(化合物Iのクエン酸塩タイプC)を提供する。
a.化合物Iのリンゴ酸塩タイプA
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのリンゴ酸塩の結晶形態(化合物Iのリンゴ酸塩タイプA)を提供する。
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのリンゴ酸塩の結晶形態(化合物Iのリンゴ酸塩タイプB)を提供する。
a.化合物Iのグルコン酸塩タイプA
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのグルコン酸塩の結晶形態(化合物Iのグルコン酸塩タイプA)を提供する。
a.化合物Iのコハク酸塩タイプA
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのコハク酸塩の結晶形態(化合物Iのコハク酸塩タイプA)を提供する。
a.化合物Iのマロン酸塩タイプA
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのマロン酸塩の結晶形態(化合物Iのマロン酸塩タイプA)を提供する。
a.化合物Iのゲンチジン酸塩タイプA
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのゲンチジン酸塩の結晶形態(化合物Iのゲンチジン酸塩タイプA)を提供する。
a.化合物Iのベシル酸塩タイプA
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのベシル酸塩の結晶形態(化合物Iのベシル酸塩タイプA)を提供し、該形態は、Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、以下のピークを含む全X線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる:7.4、14.9、及び15.3°2θ、各々±0.2°2θ。1つの実施形態では、化合物Iのベシル酸塩タイプAのディフラクトグラムは、さらに、22.3、23.7、及び17.6°2θ、各々±0.2°2θに1つ以上のピークを含む。
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのベシル酸塩の結晶形態(化合物Iのベシル酸塩タイプB)を提供し、該形態は、Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、以下のピークを含む全X線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる:6.0、11.9、及び6.9°2θ、各々±0.2°2θ。1つの実施形態では、化合物Iのベシル酸塩タイプBのディフラクトグラムは、さらに、20.6、25.3、及び14.9°2θ、各々±0.2°2θに1つ以上のピークを含む。
a.化合物Iのイセチオン酸塩タイプA
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのイセチオン酸塩の結晶形態(化合物Iのイセチオン酸塩タイプA)を提供し、該形態は、Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、以下のピークを含む全X線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる:15.8、17.9、及び20.1°2θ、各々±0.2°2θ。1つの実施形態では、化合物Iのイセチオン酸塩タイプAのディフラクトグラムは、さらに、12.9、24.5、及び9.9°2θ、各々±0.2°2θに1つ以上のピークを含む。
a.化合物Iのナフタレンスルホン酸塩タイプA
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのナフタレンスルホン酸塩の結晶形態(化合物Iのナフタレンスルホン酸塩タイプA)を提供し、該形態は、Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、以下のピークを含む全X線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる:14.4、20.2、及び7.5°2θ、各々±0.2°2θ。1つの実施形態では、化合物Iのナフタレンスルホン酸塩タイプAのディフラクトグラムは、さらに、13.4、8.1、及び11.1°2θ、各々±0.2°2θに1つ以上のピークを含む。
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのナフタレンスルホン酸塩の結晶形態(化合物Iのナフタレンスルホン酸塩タイプB)を提供し、該形態は、Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、以下のピークを含む全X線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる:9.0、15.6、及び19.7°2θ、各々±0.2°2θ。1つの実施形態では、化合物Iのナフタレンスルホン酸塩タイプBのディフラクトグラムは、さらに、5.7、13.4、及び25.1°2θ、各々±0.2°2θに1つ以上のピークを含む。
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのナフタレンスルホン酸塩の結晶形態(化合物Iのナフタレンスルホン酸塩タイプC)を提供し、該形態は、Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、以下のピークを含む全X線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる:6.9、13.6、及び13.3°2θ、各々±0.2°2θ。1つの実施形態では、化合物Iのナフタレンスルホン酸塩タイプCのディフラクトグラムは、さらに、20.3、18.0、及び16.7°2θ、各々±0.2°2θに1つ以上のピークを含む。
a.化合物IのクロロベンゼンスルフェートタイプA
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのクロロベンゼンスルフェート塩の結晶形態(化合物IのクロロベンゼンスルフェートタイプA)を提供する。
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのクロロベンゼンスルフェート塩の結晶形態(化合物IのクロロベンゼンスルフェートタイプB)を提供し、該形態は、Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、以下のピークを含む全X線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる:8.8、18.5、及び9.5°2θ、各々±0.2°2θ。1つの実施形態では、化合物IのクロロベンゼンスルフェートタイプBのディフラクトグラムは、さらに、17.7、4.7、及び12.7°2θ、各々±0.2°2θに1つ以上のピークを含む。
a.化合物Iのカンファースルホン酸塩タイプA
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのカンファースルホン酸塩の結晶形態(化合物Iのカンファースルホン酸塩タイプA)を提供し、該形態は、Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、以下のピークを含む全X線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる:5.9、14.3、及び17.8°2θ、各々±0.2°2θ。1つの実施形態では、化合物Iのカンファースルホン酸塩タイプAのディフラクトグラムは、さらに、11.4、23.0、及び14.0°2θ、各々±0.2°2θに1つ以上のピークを含む。
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのカンファースルホン酸塩の結晶形態(化合物Iのカンファースルホン酸塩タイプB)を提供し、該形態は、Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、以下のピークを含む全X線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる:4.7、14.0、及び17.2°2θ、各々±0.2°2θ。1つの実施形態では、化合物Iのカンファースルホン酸塩タイプBのディフラクトグラムは、さらに、18.3、19.5、及び15.9°2θ、各々±0.2°2θに1つ以上のピークを含む。
本開示は、1つの実施形態において、4−(シクロプロピルアミノ)−2−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドのカンファースルホン酸塩の結晶形態(化合物Iのカンファースルホン酸塩タイプC)を提供し、該形態は、Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、以下のピークを含む全X線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる:13.5、16.8、及び9.5°2θ、各々±0.2°2θ。1つの実施形態では、化合物Iのカンファースルホン酸塩タイプCのディフラクトグラムは、さらに、19.3、8.0、及び22.7°2θ、各々±0.2°2θに1つ以上のピークを含む。
本明細書に記載の化合物Iの形態は、医薬組成物で投与され得る。従って、本開示は、本明細書に記載の化合物Iのまたはその塩/共結晶の1つ以上の形態ならびに1つ以上の医薬的に許容される媒体、例えば、担体、アジュバント及び賦形剤を含む医薬組成物を提供する。適切な医薬的に許容される媒体としては、例えば、不活性固体希釈剤及び充填剤、希釈剤、すなわち、滅菌水溶液及び様々な有機溶媒等、透過促進剤、可溶化剤ならびにアジュバントを挙げてもよい。かかる組成物は、製薬分野で周知の方法で調製される。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mace Publishing Co.,Philadelphia,Pa.17th Ed.(1985)、及びModern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.3rd Ed.(G.S.Banker&C.T.Rhodes,Eds.)を参照されたい。該医薬組成物は、単独で、または他の治療薬と組み合わせて投与され得る。
本開示は、いくつかの実施形態において、プロテインキナーゼ媒介性の疾患または状態に罹患している、またはそのリスクがある対象の治療方法を提供する。該方法は、該対象に対して、治療有効量の本明細書に記載の形態(例えば、化合物Iまたはその塩/共結晶の任意の1つ以上の固体形態、例えば、化合物Iの形態I、化合物Iの形態II、化合物IのHCl形態I、化合物IのHCl形態II、化合物Iのビス−HCl形態I、化合物IのHCl非晶質、化合物Iのエシル酸塩形態I、化合物Iのエジシル酸塩形態I、化合物Iのエジシル酸塩形態II、化合物Iのエジシル酸塩形態III、化合物Iのエジシル酸塩形態IV、化合物Iのメシル酸塩形態I、化合物Iのメシル酸塩形態II、化合物Iのメシル酸塩形態III、化合物Iのビスメシル酸塩形態I、化合物Iのナフタレンジスルホン酸塩形態I、化合物Iのナフタレンジスルホン酸塩形態II、化合物Iのナフタレンジスルホン酸塩形態III、化合物Iのナフタレンジスルホン酸塩形態IV、化合物Iの硫酸塩形態I、化合物Iの硫酸塩形態II、化合物Iの硫酸塩形態III、化合物Iのトシル酸塩形態I、化合物Iのトシル酸塩形態II、化合物Iのトシル酸塩形態III、化合物Iのトシル酸塩形態IV、化合物Iのトシル酸塩形態V、化合物Iのトシル酸塩形態VI、化合物Iのトシル酸塩形態VII、化合物IのHClタイプB、化合物Iの硫酸塩タイプA、化合物Iの硫酸塩タイプB、化合物Iの硫酸塩タイプC、化合物Iのグリコール酸塩タイプA、化合物Iのアジピン酸塩タイプA、化合物Iのアジピン酸塩タイプB、化合物Iのシュウ酸塩タイプA、化合物Iのエシル酸塩タイプA、化合物Iのリン酸塩タイプA、化合物Iのマレイン酸塩タイプA、化合物Iのマレイン酸塩タイプB、化合物IのL−酒石酸塩タイプA、化合物Iのフマル酸塩タイプA、化合物Iのクエン酸塩タイプA、化合物Iのクエン酸塩タイプB、化合物Iのクエン酸塩タイプC、化合物IのL−リンゴ酸塩タイプA、化合物IのL−リンゴ酸塩タイプB、化合物Iのグルコン酸塩タイプA、化合物Iのコハク酸塩タイプA、化合物Iのトシル酸塩タイプA、化合物Iのトシル酸塩タイプB、化合物Iのトシル酸塩タイプC、化合物Iのトシル酸塩タイプD、化合物Iのメシル酸塩タイプA、化合物Iのメシル酸塩タイプB、化合物Iのマロン酸塩タイプA、化合物Iのゲンチジン酸塩タイプA、化合物Iのエジシル酸塩タイプA、化合物Iのエジシル酸塩タイプB、化合物Iのエジシル酸塩タイプC、化合物Iのエジシル酸塩タイプD、化合物Iのベシル酸塩タイプA、化合物Iのベシル酸塩タイプB、化合物Iのイセチオン酸塩タイプA、化合物Iのナフタレンジスルホン酸塩タイプA、化合物Iのナフタレンスルホン酸塩タイプA、化合物Iのナフタレンスルホン酸塩タイプB、化合物Iのナフタレンスルホン酸塩タイプC、化合物IのクロロベンゼンスルフェートタイプA、化合物IのクロロベンゼンスルフェートタイプB、化合物Iのカンファースルホン酸塩タイプA、化合物Iのカンファースルホン酸塩タイプB、及び化合物Iのカンファースルホン酸塩タイプC)を投与することを含む。ある特定の実施形態では、該方法は、該対象に対して、有効量の本明細書に記載の化合物Iまたはその塩/共結晶の任意の1つ以上の固体形態を、当該疾患または状態に対する1つ以上の他の治療と組み合わせて投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の固体形態(例えば、化合物Iまたはその塩/共結晶の固体形態、例えば、化合物Iの形態I、化合物Iの形態II、化合物IのHCl形態I、化合物IのHCl形態II、化合物Iのビス−HCl形態I、化合物IのHCl非晶質、化合物Iのエシル酸塩形態I、化合物Iのエジシル酸塩形態I、化合物Iのエジシル酸塩形態II、化合物Iのエジシル酸塩形態III、化合物Iのエジシル酸塩形態IV、化合物Iのメシル酸塩形態I、化合物Iのメシル酸塩形態II、化合物Iのメシル酸塩形態III、化合物Iのビスメシル酸塩形態I、化合物Iのナフタレンジスルホン酸塩形態I、化合物Iのナフタレンジスルホン酸塩形態II、化合物Iのナフタレンジスルホン酸塩形態III、化合物Iのナフタレンジスルホン酸塩形態IV、化合物Iの硫酸塩形態I、化合物Iの硫酸塩形態II、化合物Iの硫酸塩形態III、化合物Iのトシル酸塩形態I、化合物Iのトシル酸塩形態II、化合物Iのトシル酸塩形態III、化合物Iのトシル酸塩形態IV、化合物Iのトシル酸塩形態V、化合物Iのトシル酸塩形態VI、化合物Iのトシル酸塩形態VII、化合物IのHClタイプB、化合物Iの硫酸塩タイプA、化合物Iの硫酸塩タイプB、化合物Iの硫酸塩タイプC、化合物Iのグリコール酸塩タイプA、化合物Iのアジピン酸塩タイプA、化合物Iのアジピン酸塩タイプB、化合物Iのシュウ酸塩タイプA、化合物Iのエシル酸塩タイプA、化合物Iのリン酸塩タイプA、化合物Iのマレイン酸塩タイプA、化合物Iのマレイン酸塩タイプB、化合物IのL−酒石酸塩タイプA、化合物Iのフマル酸塩タイプA、化合物Iのクエン酸塩タイプA、化合物Iのクエン酸塩タイプB、化合物Iのクエン酸塩タイプC、化合物IのL−リンゴ酸塩タイプA、化合物IのL−リンゴ酸塩タイプB、化合物Iのグルコン酸塩タイプA、化合物Iのコハク酸塩タイプA、化合物Iのトシル酸塩タイプA、化合物Iのトシル酸塩タイプB、化合物Iのトシル酸塩タイプC、化合物Iのトシル酸塩タイプD、化合物Iのメシル酸塩タイプA、化合物Iのメシル酸塩タイプB、化合物Iのマロン酸塩タイプA、化合物Iのゲンチジン酸塩タイプA、化合物Iのエジシル酸塩タイプA、化合物Iのエジシル酸塩タイプB、化合物Iのエジシル酸塩タイプC、化合物Iのエジシル酸塩タイプD、化合物Iのベシル酸塩タイプA、化合物Iのベシル酸塩タイプB、化合物Iのイセチオン酸塩タイプA、化合物Iのナフタレンジスルホン酸塩タイプA、化合物Iのナフタレンスルホン酸塩タイプA、化合物Iのナフタレンスルホン酸塩タイプB、化合物Iのナフタレンスルホン酸塩タイプC、化合物IのクロロベンゼンスルフェートタイプA、化合物IのクロロベンゼンスルフェートタイプB、化合物Iのカンファースルホン酸塩タイプA、化合物Iのカンファースルホン酸塩タイプB、及び化合物Iのカンファースルホン酸塩タイプC)は、特に、がんまたは本明細書に記載の他の疾患もしくは状態の治療において、別の治療薬と組み合わせられる場合もあれば、2つ以上の他の治療薬と組み合わせられる場合もある。1つの実施形態では、化合物IのHCl形態Iは、特に、がんまたは本明細書に記載の他の疾患もしくは状態の治療において、別の治療薬と組み合わせられる場合もあれば、2つ以上の他の治療薬と組み合わせられる場合もある。
本明細書に記載の化合物のいずれか1つ(例えば、化合物Iまたはその塩/共結晶の固体形態のいずれか1つ)の投与量は、該化合物のIC50、該化合物の生物学的半減期、対象の年齢、サイズ、及び体重、ならびに治療される適応症等の要因を考慮に入れ、標準的な手順によって決定することができる。これら及び他の要因の重要性は、当業者に周知である。一般に、用量は、治療される対象の約0.01〜50mg/kg、または0.1〜20mg/kgである。複数回投与が使用される場合もある。
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載の化合物もしくは組み合わせのいずれか1つ、またはその医薬組成物を含むキットを提供する。いくつかの実施形態では、該化合物(複数可)または組成物は、例えば、バイアル、ボトル、フラスコに包装され、これはさらに、例えば、箱、エンベロープ、またはバッグ内に包装される場合がある。該化合物(複数可)または組成物は、哺乳類、例えば、ヒトへの投与について、米国食品医薬品局または同様の規制機関によって承認されている。該化合物(複数可)または組成物は、プロテインキナーゼ媒介性の疾患または状態に関して、哺乳類、例えば、ヒトへの投与が承認されている。本明細書に記載のキットは、使用説明書及び/または該化合物(複数可)もしくは組成物がプロテインキナーゼ媒介性の疾患もしくは状態に関して、哺乳類、例えば、ヒトへの投与に適切であることまたはそれに関して承認されていることの表示が含まれている場合がある。また、該化合物(複数可)または組成物は、単位用量または単回用量形態、例えば、単回用量丸薬、カプセル等に包装され得る。
a.X線粉末回折(XRPD)
X線粉末回折パターンは、Cu K線(45kV、40mA、1.54Å)、θ−θゴニオメーター、集束ミラー、発散スリット(1/2’’)、入射ビームと発散ビーム(4mm)の両方にあるソーラスリット及びPIXcel検出器を使用して、PANalytical X’PertPRO回折計で収集した。データ収集に使用したソフトウェアは、X’Pert Data Collector、バージョン2.2fであり、データは、X’Pert Data Viewer、バージョン1.2dを使用して示した。
DSCデータは、PerkinElmer Pyris 6 DSCで収集した。機器は、エネルギー及び温度較正を、認定インジウムを用いて確認した。ミリグラムmgでの所定量のサンプルを、ピンホールを開けたアルミニウムパンに入れ、20℃.分−1で、30℃から350℃に加熱した。機器の制御及びデータ分析は、Pyrisソフトウェアv9.0.1.0174であった。
TGAデータは、20ポジションのアートサンプラーを備えたPyris 1 TGAで収集した。機器は、認定アルメル及びパーカロイ(perkalloy)を使用して較正した。ミリグラムでの所定量のサンプルを、予め計量したアルミニウムるつぼにロードし、40℃.分−1で、周囲温度から500℃まで加熱した。サンプル上で、窒素パージを20mL.分−1で維持した。機器の制御及びデータ分析は、Pyrisソフトウェアv9.0.1.0174であった。
収着等温線は、IGAsorp Systemsソフトウェアv6.50.48によって制御されるHiden Isochemaの水分収着分析装置(モデルIGAsorp)を用いて得た。サンプルを、この測定器制御により、定温(25℃)で維持した。湿度は、乾燥窒素と湿潤窒素の流れを混合することによって制御し、総流量は250mL.分−1であった。機器は、3つの較正ロトロニック塩溶液(10−50−88%)を測定することにより、相対湿度含量を確認した。サンプルの重量変化を、微量天秤(精度+/−0.005mg)により、湿度の関数として観察した。規定量のサンプルを、周囲条件下で、風袋重量を測定したメッシュステンレス鋼籠に入れた。完全な実験サイクルは、定温(25℃)及び10%RH間隔で10〜90%の範囲(各湿度レベルについて90分間)での2回のスキャン(収着及び脱着)で構成した。このタイプの実験は、調べたサンプルが一連の明確な湿度範囲にわたって水分を吸収する(または吸収しない)能力を実証するはずである。
NMRスペクトルは、オートサンプラーを備え、DRX400コンソールによって制御されるBruker 270MHz機器で収集した。自動化実験は、Delta NMR Processing&Controlソフトウェアバージョン4.3を用いて取得した。特に明記しない限り、サンプルはd6−DMSOで調製した。分析は、(ACD/Specmanager 7.11)を使用して行った。
ホットステージ顕微鏡法は、Leica DME偏光顕微鏡をMettler−Toledo MTFP82HTホットステージ及び画像キャプチャ用のデジタルビデオカメラと組み合わせて使用して行った。少量の各サンプルを、個々の粒子を可能な限り分離した状態でスライドガラスに載せた。サンプルを、周囲温度から通常20℃.分−1で加熱しながら、適切な倍率及び部分偏光で観察した。
水溶解度は、化合物の親化合物を含まない形態の最大最終濃度が≧10mg.mL−1になるのに十分な化合物をHPLCグレードの水に懸濁して決定した。その懸濁液を25℃で24時間平衡化した。その懸濁液を、次に、フィルターに通してHPLCバイアルに入れた。その濾液を次いで適切な係数で希釈した。定量は、約1mg.mL−1のアセトニトリル:水(1:1)標準溶液を基準にしてHPLCで行った。異なる量の標準、希釈及び未希釈のサンプル溶液を注入した。溶解度は、標準注入液の主ピークと同じ保持時間で検出されたピークの積分によって決定されるピーク面積を使用して計算した。HPLC法のパラメータを表1及び表2に示す。
表1:LC測定の実験パラメータ
表2:LC分析の実験の詳細
a.化合物I及び化合物Iの塩酸塩
化合物I及び化合物Iの塩酸塩は、スキーム1に従って調製することができる。例示的な合成を以下に記載する。
86.0KgのDMF、76.5kgのホルムアミド、及び45.5kgの化合物D−1を反応器に充填した。内部温度が0〜10°Cに達した後、この混合物に、84.0kgのナトリウムエトキシド21%を、内部温度を0〜10°Cに維持しながら加えた。この混合物を50℃まで加温し、60分間撹拌した。工程内管理により、化合物D−1の残存含量が3.14%であることが示された。この混合物を0℃まで冷却し、900Lの水を加え、水の添加の終了後、その反応物を再び−5℃まで冷却し、それを16時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾過ケークを50kgの冷メチルtert−ブチルエーテルで洗浄した。
235KgのNMP、及び32.1kgの化合物Cの粗製乾燥生成物を反応器に充填した。内部温度は0〜10°Cに設定した。その温度を5℃未満に維持しながら、72.95KgのMCPBAを充填した。この混合物をその後25℃まで加温し、1時間撹拌した。IPCにより、酸化反応用の化合物Cの残存含量が0.00%であることが示された。この混合物を25℃でさらに1時間撹拌し続けた。
252KgのDMSO及び56.2kgの化合物Iを反応器に充填した。その混合物を75℃まで加温し、完全に溶解するまで撹拌した。664Kgの無水EtOHを加え、その反応物を30分間撹拌した。その内部温度を70〜80℃(72.9℃)に維持し、347kgの水と43kgのHCl33%w/wを混合して作製した酸性溶液を加えた。その反応物をさらに30分間撹拌した。その混合物その後を20℃に冷却し、19時間撹拌した。固体をその後、単離のためにフィルター乾燥機(20μmのメッシュクロス)に送った。湿潤固体を、それぞれ、EtOH(1073L)を使用してフィルター乾燥機で直接2回スラリー化及び圧搾し、その後乾燥した(真空下35℃で50時間)。化合物Iの塩酸塩の収率は58.4%(35.44kg)で純度は99.41%であった。
化合物Iの形態Iは、XRPD分析(図1)によって特定される結晶である。化合物Iの形態Iは、以下のピークを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけることができる:16.6、18.0、及び23.7°2θ±0.2°2θ。
化合物Iの形態IIは、XRPD分析(図2)によって特定される結晶である。化合物Iの形態IIは、以下のピークを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけることができる:13.2、18.7、及び22.0°2θ±0.2°2θ。
塩/共結晶のスクリーニングは、化合物Iの形態Iを出発物質として使用して行った。
表4:化合物Iの塩/共結晶のXRPDの結果
I、II、III、…:観察された特定の化合物Iの塩/共結晶の形態
PD:回折不良
PO:選択配向
*良好な回折プロファイル
E:余分なピーク
様々な化合物Iの結晶塩/共結晶の最初のスケールアップ形成(「最初のスケールアップ」)を行った。最初のスケールアップのために選択された溶媒は、上記の表4に記載されている塩のスクリーニング実験で良好な回折パターンを得たものであった。最初のスケールアップの結果を以下の表5にまとめる。
表5:化合物Iの塩/共結晶の最初のスケールアップ形成
約200mgの化合物I(遊離塩基)を含むDMSO(約0.5M、約0.9mL)を、トルエンまたはIPA(約15体積)を含む加熱(約70℃)チューブに充填した。約1当量のエタンスルホン酸を、1MのTHF溶液として、この化合物I(遊離塩基)溶液に加えた。得られた溶液/懸濁液を約4時間等温に保ち、終夜冷却した後、濾過、乾燥、及び分析した。
約200mgの化合物I(遊離塩基)を含むDMSO(約0.5M、約0.9mL)を、水またはIPA(約15体積)を含む加熱(約70℃)チューブに充填した。約1当量の硫酸を、1MのTHF溶液として、この化合物I(遊離塩基)溶液に加えた。得られた溶液/懸濁液を約4時間等温に保ち、終夜冷却した後、濾過、乾燥、及び分析した。
約200mgの化合物I(遊離塩基)を含むDMSO(約0.5M、約0.9mL)を、エタノールまたはアセトニトリル(約15体積)を含む加熱(約70℃)チューブに充填した。約2当量の塩酸(水溶液)を、1MのTHF溶液として、エタノールを含む化合物I(遊離塩基)溶液に加えた。約1当量の塩酸(乾燥)を、1MのTHF溶液として、アセトニトリルを含む化合物I(遊離塩基)溶液に加えた。得られた溶液/懸濁液を約4時間等温に保ち、終夜冷却した後、濾過、乾燥、及び分析した。
認した。
約200mgの化合物I(遊離塩基)を含むDMSO(約0.5M、約0.9mL)を、エタノールまたはEtOAc(約15体積)を含む加熱(約70℃)チューブに充填した。約1当量のメタンスルホン酸を、1MのTHF溶液として、この化合物I(遊離塩基)溶液に加えた。得られた溶液/懸濁液を約4時間等温に保ち、終夜冷却した後、濾過、乾燥、及び分析した。
表6:化合物Iの塩/共結晶の第2のスケールアップ形成
第2のスケールアップ工程から調製した化合物Iの塩/共結晶の溶解度を分析した。溶解度分析の後に回収した物質を、XRPDによって評価し、任意の形態変化を観察した。結果を以下のサブセクション(a)〜(d)に示す。
それぞれ、溶解度分析の後及び前の当該サンプルに関する図41A及び図41BのX線粉末ディフラクトグラムに示す通り、約2当量のHCl水溶液及びエタノールから調製した化合物IのHCl形態Iは、溶解度分析の影響を受けなかった(すなわち、形態変化がなかった)。しかしながら、それぞれ、溶解度分析の後及び前の当該サンプルに関する図41C及び図41DのX線粉末ディフラクトグラムに示す通り、無水条件下で形成した化合物IのHCl形態IIの溶解度分析により、相転移が生じ、化合物IのHCl形態Iへの形態変化が生じた。
溶解度分析用の化合物Iのメシル酸塩投入物質は、異なる結晶形態(すなわち、エタノールから調製した化合物Iのメシル酸塩物質A(図42B)、及びEtOAcから調製した化合物Iのメシル酸塩の形態(すなわち、形態IIIと実質的に同様の形態、図42D)のものであった。化合物Iのメシル酸塩物質A(図42A)及び化合物Iのメシル酸塩形態III(図42C)から回収した物質(溶解度分析後)は、各々、同じ形態によって特徴づけられ、これは、どちらの投入物質の形態とも異なる。
それぞれ、溶解度分析の後及び前の当該サンプルに関する図43A及び図43BのX線粉末ディフラクトグラムに示す通り、水から調製した化合物Iの硫酸塩形態(すなわち、化合物Iの硫酸塩形態IIと同様の形態)は、溶解度分析の影響を受けなかった(すなわち、形態変化がなかった)。しかしながら、それぞれ、溶解度分析の前及び後の当該サンプルに関する図43C及び図43DのX線粉末ディフラクトグラムに示す通り、IPAから調製した化合物Iの硫酸塩の結晶形態(すなわち、化合物Iの硫酸塩形態Iと実質的に同様の形態)の溶解度分析により、化合物Iの硫酸塩形態IIへの形態変化が生じた。
溶解度分析用の化合物Iのエシル酸塩投入物質は、異なる結晶形態(すなわち、トルエンから調製した化合物Iのエシル酸塩物質A、及びIPAから調製した化合物Iのエシル酸塩物質B)のものであった。化合物Iのメシル酸塩物質A(図44A)及び化合物Iのエシル酸塩物質B(図44B)から回収した物質(溶解度分析後)は、各々、同じ形態によって特徴づけられ、これは、どちらの投入物質の形態とも異なる。
最初のスケールアップ工程により形成した化合物Iのエシル酸塩、メシル酸塩、HCl、及び硫酸塩/共結晶の吸湿性を分析した。すべての吸湿性実験は、広範囲の湿度(相対湿度0〜約90%)をカバーし、約25℃で行って挙動を評価した。結果を以下のサブセクション(a)〜(d)に示す。
最初のスケールアップ工程でIPAから調製した化合物Iのエシル酸塩形態Iを吸湿性に関して評価した。GVS分析の結果を図45に示す。これらは、主に約60%RH超で、湿度がサンプルに与える強い影響を示している。このサンプルは、0〜約60%RHの収着サイクルでは水分を取り込まなかった。主に乾燥に起因して、0〜約10%RHで最小限の重量減少が認められたものの、重量変化は実質的に存在しない。約60%RH超で、重量の急激な増加(例えば、約35%の重量変化)が、サンプルへの水の顕著な影響を示している。この傾向は、約90〜約60%RHの脱着サイクルで逆転し、サンプルはすべての水を損失し、収着サイクルにおいて約60%RHで測定された同じ値に戻る。大量の水の取り込みが認められたが、潮解は生じず、高い水和レベルと表面水の取り込みを示した。約10%RHまで乾燥した場合、サンプルは投入重量に対して約4.6%の質量を損失する。これらの結果は、サンプル(化合物Iのエシル酸塩形態I)が水和することを示す。
最初のスケールアップ工程で水から調製した化合物Iのメシル酸塩形態IIを吸湿性に関して評価した。GVS分析の結果を図47に示す。これらは、湿度がサンプルに与える相対的影響を示している。特に、相対湿度が高くなるに従って、重量の取り込みが変化する。開始点からの重量の取り込みの合計は、約1.4%を超えない。脱着は、合計で約2%の質量が損失するのみであることを示している。このサンプルが完全に水和された場合(一水和物)、乾燥時の重量減少の合計は約3.2%に相当するはずである。
最初のスケールアップ工程で水から調製した化合物IのHCl形態Iを吸湿性に関して評価した。GVS分析の結果を図49に示す。これらは、湿度がサンプルに与える相対的影響を示している。特に、サンプルの重量は、約70%RHまで大幅に変化せず、その後、重量の取り込みの合計約5.9%が認められる。このサンプルの脱着サイクルは、その重量が、約50%RHで、GVS分析の開始時と同じ重量値に戻ることを示している。さらに、このサンプルを約100%乾燥雰囲気に維持した場合、約0.5%の質量が損失する。
最初のスケールアップ工程で水から調製した化合物Iの硫酸塩形態(すなわち、形態IIと実質的に同様の形態)を吸湿性に関して評価した。GVS分析の結果を図51に示す。これらは、湿度がサンプルに与える相対的影響を示している。このGVS等温線は、約80%RHまで約4.2%の緩やかな重量増加の後、約90%RHへの曝露時に急激な重量の増加を示している。この重量増加は、脱着等温線で同様に損失する。0%RHまで乾燥した場合の重量減少の合計は約5.9%である。
様々な溶媒中で一連のスラリー成熟を行い、化合物Iのエシル酸塩、メシル酸塩、HCl、及び硫酸塩/共結晶の形態再現性/安定性をさらに分析した。選択した溶媒は、アセトニトリル、EtOAc、エタノール、及びIPAであった。投入物質は、第2のスケールアップ工程で形成した化合物Iの塩/共結晶であった。各サンプル約20mgを還流チューブに充填し、約25〜約50℃の温度サイクルで約4日間加熱した。得られた物質を濾過により単離し、約40℃で真空中乾燥した。得られたHCl及びメシル酸塩/共結晶のスラリー成熟の結果を以下のサブセクション(a)〜(d)に示す。得られた化合物のエシル酸塩及び硫酸塩/共結晶のデータは、顕著な形態変化のために省略した。
これらのスラリー成熟に使用した出発物質は、第2のスケールアップ工程で約2当量のHCl水溶液及びエタノールから調製した化合物IのHCl(モノ−HCl)形態Iであった。図53Aは、化合物IのHCl形態I出発物質のX線粉末ディフラクトグラムを示しており、図53B〜53Eは、アセトニトリル(53B)、EtOAc(53C)、エタノール(53D)、及びIPA(53E)を含むスラリーから単離した結晶物質のX線粉末ディフラクトグラムを示す。図53A〜53Eから明らかなように、化合物IのHCl形態Iは、スラリー化で形態変化を経験せず、EtOAcを除くすべての場合で結晶性にわずかな改善を経験した。
これらのスラリー成熟に使用した出発物質は、第2のスケールアップ工程で約1当量の乾燥HCl及びアセトニトリルから調製した化合物IのHCl(モノ−HCl)形態IIであった。図54Aは、化合物IのHCl形態II出発物質のX線粉末ディフラクトグラムを示しており、図54B〜54Eは、アセトニトリル(54B)、EtOAc(54C)、エタノール(54D)、及びIPA(54E)を含むスラリーから単離した結晶物質のX線粉末ディフラクトグラムを示す。これら物質のXRPDプロファイルは著しく異なる。アセトニトリル及びEtOAcから単離したサンプルは、化合物Iの形態I、化合物Iの形態II、及び場合により他の形態の混合物からなる物質を示す。IMAから単離したサンプルは、化合物Iの形態Iへの変換を示す。IPAから単離したサンプルもまた、化合物Iの形態Iへの変換を示すが、いくつかの混合特徴を保持している。
これらのスラリー成熟に使用した出発物質は、第2のスケールアップ工程でエタノールから調製した化合物Iのメシル酸塩(モノメシル酸塩)物質Aであった。図55Aは、化合物Iのメシル酸塩物質A出発物質のX線粉末ディフラクトグラムを示しており、図55B〜55Eは、アセトニトリル(55B)、EtOAc(55C)、エタノール(55D)、及びIPA(55E)を含むスラリーから単離した結晶物質のX線粉末ディフラクトグラムを示す。各溶媒から単離したサンプルは、投入物質とは異なるが、形態の混合物に由来するそれらの結晶構造の点で互いにほぼ同じである。
これらのスラリー成熟に使用した出発物質は、第2のスケールアップ工程でEtOAcから調製した化合物Iのメシル酸塩(モノメシル酸塩)形態IIIであった。図56Aは、化合物Iのメシル酸塩形態III出発物質のX線粉末ディフラクトグラムを示しており、図56B〜56Eは、アセトニトリル(56B)、EtOAc(56C)、エタノール(56D)、及びIPA(56E)を含むスラリーから単離した結晶物質のX線粉末ディフラクトグラムを示す。スラリー後に単離した各サンプルは、化合物Iのメシル酸塩形態III及び他の形態を含む形態の混合物示す可能性が高い複雑なパターンを示す。
化合物Iの遊離塩基の0.5MのDMSO溶液約7mLを、約40mLの撹拌熱エタノール(約70℃)にゆっくりと加えた。約10.5mLの1MのHCl水溶液を同じ温度(約70℃)でその攪拌溶液にゆっくりと加えた。その溶液を室温まで終夜放冷した。この物質を濾過し、炉内で約72時間乾燥した。
表7:モノ−HCl塩/共結晶の多形試験の結果のまとめ
化合物IのHCl非晶質は、化合物IのHCl形態Iを含むTHF/水溶液を高真空で約4〜5日間凍結乾燥することで得た。この物質を次に、室温〜約45℃の熱/冷サイクルを使用して12種の溶媒でのスラリー成熟に供した(約4日間)。得られた固体を濾過し、XRPDによる分析前に、約40℃で真空中、終夜乾燥した。図57A〜57Gは、化合物IのHCl非晶質出発物質(57A)、ならびにその結果クメン(57B)、n−BuOAc(57C)、ジオキサン(57D)、水(57E)、IPA(57F)、及びアセトニトリル(57G)のスラリーから生じた化合物IのHCl非晶質サンプルのX線粉末ディフラクトグラムを示す。同様に、図58A〜58Fは、化合物IのHCl非晶質出発物質(58A)、ならびにその結果MEK(58B)、EtOH(58C)、EtOAc(58D)、TBME(58E)、及びDCM(58F)のスラリーから生じた化合物IのHCl非晶質サンプルのX線粉末ディフラクトグラムを示す。これらのディフラクトグラムで明らかなように、化合物IのHCl非晶質は、ある量の化合物IのHCl形態Iを含む。
表4に示すように、化合物IのHCl形態Iは、化合物Iの形態Iと約1当量の塩酸をDMF、3−Me−1−BuOH、n−BuOAc、トルエン、水、IPA、MEK、EtOH、DMSOまたはTHFを含めた様々な溶媒に混合して得られる。約2、約3、または約4当量の塩酸を利用する工程もまた、化合物IのHCl形態Iを生成することが見出された。
表8:有機溶媒中の化合物IのHCl形態Iの近似動力学的溶解度
*Captisol:スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン(SBE−β−CD)
**Pharmasolve:N−メチル−2−ピロリドン(NMP)
***Labrasol:カプリロカプロイルポリオキシル−8グリセリド
****TPGS:アルファ−トコフェリルスクシネートエステル化ポリエチレングリコール1000
固体形態のさらなる塩のスクリーニングを、化合物Iを様々な酸と組み合わせて行った。使用した手順は次の通りであった:約20mgの化合物Iの遊離塩基形態Iを2mLのガラスバイアルに量り入れた。対応する量の酸をモル比1:1酸:化合物Iで加えた。0.5mLの対応する溶媒をそのガラスバイアルに加えた。その混合物をRT(25±3℃)で3日間撹拌した。その固体を遠心分離により単離し、この固体をRTで終夜乾燥した。XRPD分析を乾燥した固体で行った。提供される場合、酸:遊離塩基のモル比は、NMRピークの積分で特定した。これらスクリーニング実験のまとめを表11に示す。これら塩形態の特徴のまとめを表12に示す。
表11
以下に示す通り、さらなる化合物Iの固体形態を、化合物Iと様々な酸を組み合わせて調べた。
DSCの結果に基づいてVT−XRPDを実施し、化合物Iの遊離塩基形態Iをさらに特徴づけた。遊離塩基形態Iを150℃に加熱した後、形態変化が認められた。新たな形態は遊離塩基タイプCと指定され、30℃に冷却した後に遊離塩基形態Iに変化した。これは、DSCサイクルの結果で観察された135℃での可逆的吸熱シグナルと一致していた。
表15
表16
40℃及び60℃で真空下保存:化合物IのHCl形態Iを、40℃及び60℃で真空下保存した。最初のHPLC純度は99.3%であった。どちらの実験においても、4日後にHPLCによる形態変化も純度の低下も認められなかった。
動力学的溶解度試験を次のように行った:約40〜55mgの物質を5mLのEPパイプに量り入れた。4mLの水/生体関連媒体(SGF、FaSSIF、またはFeSSIF)を対応するサンプルのパイプに加えた(薬物ロード:遊離塩基として約10mg/mLと計算)。これらのパイプにしっかりと蓋をし、物質が媒体と接触していることを確認した。これらサンプルのバイアルをローラーに置き、37℃で回転を開始した(速度:25r/分)。サンプルを1、2、4、24時間で採取した。各時点で、1.0mLの懸濁液を2mLの遠心分離管に移し、サンプルを遠心分離した。上清を0.45μmのPTFE膜で濾過し、溶解度とpHを測定した。残留固体のXRPD試験を実施した。
Claims (55)
- Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、8.7、15.9、及び20.0°2θ、各々±0.2°2θにピークを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる、請求項2に記載の塩(化合物IのHCl形態I)。
- さらに、11.5、22.5、及び25.5°2θ、各々±0.2°2θでの1つ以上のピークによって特徴づけられる、請求項3に記載の塩。
- さらに、約288℃で開始する吸熱を含む示差走査熱量測定曲線によって特徴づけられる、請求項3または4に記載の塩。
- 1つ以上の医薬的に許容される担体、及び治療有効量の請求項1〜5のいずれか1項に記載の塩を含む医薬組成物。
- 前記塩が、請求項3に記載の化合物IのHCl形態Iを少なくとも約50%w/w含む、請求項6に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の塩、及び別の治療薬を含む医薬組成物。
- 少なくとも部分的にプロテインキナーゼによって媒介される疾患または状態の治療を必要とする患者における前記治療の方法であって、前記患者に対して、治療有効量の請求項1〜5のいずれか1項に記載の塩、または請求項6〜8のいずれか1項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記プロテインキナーゼがJAKまたはその任意の変異体である、請求項9に記載の方法。
- 前記プロテインキナーゼがSYKまたはその任意の変異体である、請求項9または10に記載の方法。
- 前記疾患または状態が、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、濾胞性リンパ腫(FL)、形質転換濾胞性リンパ腫(tFL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、B細胞非ホジキンリンパ腫(NHL)、末梢性T細胞リンパ腫(PTCL)、皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)、辺縁帯リンパ腫、粘膜関連リンパ組織(MALT)、またはヴァルデンストレームマクログロブリン血症(WM)である、請求項9〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記疾患または状態が慢性リンパ球性白血病(CLL)である、請求項12に記載の方法。
- 前記疾患または状態が小リンパ球性リンパ腫(SLL)である、請求項12に記載の方法。
- 前記疾患または状態が、濾胞性リンパ腫(FL)または形質転換濾胞性リンパ腫(tFL)である、請求項12に記載の方法。
- 前記疾患または状態がびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である、請求項12に記載の方法。
- 前記疾患または状態がマントル細胞リンパ腫(MCL)である、請求項12に記載の方法。
- 前記疾患または状態がB細胞非ホジキンリンパ腫(NHL)である、請求項12に記載の方法。
- 前記疾患または状態が末梢性T細胞リンパ腫(PTCL)または皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)である、請求項12に記載の方法。
- 前記疾患または状態が辺縁帯リンパ腫である、請求項12に記載の方法。
- 前記疾患または状態が粘膜関連リンパ組織(MALT)である、請求項12に記載の方法。
- 前記疾患または状態がヴァルデンストレームマクログロブリン血症(WM)である、請求項12に記載の方法。
- Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、7.5、18.1、及び14.9°2θ、各々±0.2°2θにピークを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる前記エシル酸塩である、請求項23に記載の塩(化合物Iのエシル酸塩タイプA)。
- さらに、15.9、16.2、及び24.6°2θ、各々±0.2°2θでの1つ以上のピークによって特徴づけられる、請求項24に記載の塩。
- Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、7.9、19.6、及び13.3°2θ、各々±0.2°2θにピークを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる前記塩酸塩である、請求項23に記載の塩(化合物IのHClタイプB)。
- さらに、22.5、17.2、及び9.7°2θ、各々±0.2°2θでの1つ以上のピークによって特徴づけられる、請求項26に記載の塩。
- Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、16.0、16.4、及び16.7°2θ、各々±0.2°2θにピークを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる前記メシル酸塩である、請求項23に記載の塩(化合物Iのメシル酸塩タイプA)。
- さらに、24.2、8.1、及び18.3°2θ、各々±0.2°2θでの1つ以上のピークによって特徴づけられる、請求項28に記載の塩。
- Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、15.8、17.9、及び20.1°2θ、各々±0.2°2θにピークを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる前記イセチオン酸塩である、請求項23に記載の塩(化合物Iのイセチオン酸塩タイプA)。
- さらに、12.9、24.5、及び9.9°2θ、各々±0.2°2θでの1つ以上のピークによって特徴づけられる、請求項30に記載の塩。
- Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、14.4、20.2、及び7.5°2θ、各々±0.2°2θにピークを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる前記ナフタレンスルホン酸塩である、請求項23に記載の塩(化合物Iのナフタレンスルホン酸塩タイプA)。
- さらに、13.4、8.1、及び11.1°2θ、各々±0.2°2θでの1つ以上のピークによって特徴づけられる、請求項32に記載の塩。
- Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、9.0、15.6、及び19.7°2θ、各々±0.2°2θにピークを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる前記ナフタレンスルホン酸塩である、請求項23に記載の塩(化合物Iのナフタレンスルホン酸塩タイプB)。
- さらに、5.7、13.4、及び25.1°2θ、各々±0.2°2θでの1つ以上のピークによって特徴づけられる、請求項34に記載の塩。
- Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、6.9、13.6、及び13.3°2θ、各々±0.2°2θにピークを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる前記ナフタレンスルホン酸塩である、請求項23に記載の塩(化合物Iのナフタレンスルホン酸塩タイプC)。
- さらに、20.3、18.0、及び16.7°2θ、各々±0.2°2θでの1つ以上のピークによって特徴づけられる、請求項36に記載の塩。
- Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、7.4、14.9、及び15.3°2θ、各々±0.2°2θにピークを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる前記ベシル酸塩である、請求項23に記載の塩(化合物Iのベシル酸塩タイプA)。
- さらに、22.3、23.7、及び17.6°2θ、各々±0.2°2θでの1つ以上のピークによって特徴づけられる、請求項38に記載の塩。
- Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、6.0、11.9、及び6.9°2θ、各々±0.2°2θにピークを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる前記ベシル酸塩である、請求項23に記載の塩(化合物Iのベシル酸塩タイプB)。
- さらに、20.6、25.3、及び14.9°2θ、各々±0.2°2θでの1つ以上のピークによって特徴づけられる、請求項40に記載の塩。
- Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、14.7、24.5、及び19.1°2θ、各々±0.2°2θにピークを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる前記エジシル酸塩である、請求項23に記載の塩(化合物Iのエジシル酸塩タイプD)。
- さらに、10.7、22.8、及び20.7°2θ、各々±0.2°2θでの1つ以上のピークによって特徴づけられる、請求項42に記載の塩。
- Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、5.9、14.3、及び17.8°2θ、各々±0.2°2θにピークを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる前記カンファースルホン酸塩である、請求項23に記載の塩(化合物Iのカンファースルホン酸塩タイプA)。
- さらに、11.4、23.0、及び14.0°2θ、各々±0.2°2θでの1つ以上のピークによって特徴づけられる、請求項44に記載の塩。
- Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、4.7、14.0、及び17.2°2θ、各々±0.2°2θにピークを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる前記カンファースルホン酸塩である、請求項23に記載の塩(化合物Iのカンファースルホン酸塩タイプB)。
- さらに、18.3、19.5、及び15.9°2θ、各々±0.2°2θでの1つ以上のピークによって特徴づけられる、請求項46に記載の塩。
- Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、13.5、16.8、及び9.5°2θ、各々±0.2°2θにピークを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる前記カンファースルホン酸塩である、請求項23に記載の塩(化合物Iのカンファースルホン酸塩タイプC)。
- さらに、19.3、8.0、及び22.7°2θ、各々±0.2°2θでの1つ以上のピークによって特徴づけられる、請求項48に記載の塩。
- Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、8.8、18.5、及び9.5°2θ、各々±0.2°2θにピークを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる前記クロロベンゼンスルフェートである、請求項23に記載の塩(化合物IのクロロベンゼンスルフェートタイプB)。
- さらに、17.7、4.7、及び12.7°2θ、各々±0.2°2θでの1つ以上のピークによって特徴づけられる、請求項50に記載の塩。
- Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、7.5、15.0、及び8.9°2θ、各々±0.2°2θにピークを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる前記トシル酸塩である、請求項23に記載の塩(化合物Iのトシル酸塩タイプC)。
- さらに、9.5、17.2、及び11.4°2θ、各々±0.2°2θでの1つ以上のピークによって特徴づけられる、請求項52に記載の塩。
- Cu−Kα線を使用した回折計で測定して、9.2、19.2、及び6.3°2θ、各々±0.2°2θにピークを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる前記トシル酸塩である、請求項23に記載の塩(化合物Iのトシル酸塩タイプD)。
- さらに、17.2、13.5、及び12.6°2θ、各々±0.2°2θでの1つ以上のピークによって特徴づけられる、請求項54に記載の塩。
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Citations (2)
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JPS60255756A (ja) | 1984-06-01 | 1985-12-17 | Ikeda Mohandou:Kk | アミノアルキルフエノキシ誘導体 |
WO1995032963A1 (fr) | 1994-06-01 | 1995-12-07 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compose de thienylazole et compose de thienotriazolodiazepine |
WO2003037352A1 (en) | 2001-11-02 | 2003-05-08 | Pfizer Products Inc. | 1-phenyl-5-n-heterocyclyl-pyrazoles as cyclooxygenase inhibitors for the treatment of inflammation associated disorders |
TWI329105B (en) | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
EP1518855B1 (en) | 2002-06-28 | 2011-10-26 | Astellas Pharma Inc. | Diaminopyrimidinecarboxa mide derivative |
EP2046759A1 (en) | 2006-07-21 | 2009-04-15 | Novartis AG | 2, 4 -di (arylaminio) -pyrimidine-5-carboxamide compounds as jak kinases inhibitors |
EP2081435B1 (en) | 2006-09-22 | 2016-05-04 | Pharmacyclics LLC | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
US8138339B2 (en) | 2008-04-16 | 2012-03-20 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
US8367689B2 (en) | 2009-05-06 | 2013-02-05 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of JAK |
PE20120345A1 (es) | 2009-05-26 | 2012-05-17 | Abbvie Bahamas Ltd | Derivados de 2-(1h-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-n-fenilsulfonilbenzamida como inhibidores de proteinas anti-apoptoticas |
US20120157500A1 (en) | 2009-08-24 | 2012-06-21 | Weikang Tao | Jak inhibition blocks rna interference associated toxicities |
US20110130415A1 (en) | 2009-12-01 | 2011-06-02 | Rajinder Singh | Protein kinase c inhibitors and uses thereof |
US9357229B2 (en) | 2010-07-28 | 2016-05-31 | Qualcomm Incorporated | Coding motion vectors in video coding |
RU2628560C2 (ru) | 2010-11-23 | 2017-08-18 | Эббви Инк. | Соли и кристаллические формы индуцирующего апоптоз агента |
US9012464B2 (en) | 2010-11-25 | 2015-04-21 | Ratiopharm Gmbh | Salts and polymorphic forms of Afatinib |
EP2741747A1 (en) | 2011-08-10 | 2014-06-18 | Novartis Pharma AG | JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY |
JP6575950B2 (ja) | 2012-07-24 | 2019-09-18 | ファーマサイクリックス エルエルシー | Bruton型チロシンキナーゼ(Btk)阻害剤に対する耐性を伴う変異 |
WO2014058921A2 (en) | 2012-10-08 | 2014-04-17 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrimidinyl kinase inhibitors |
CN111329989A (zh) | 2012-11-02 | 2020-06-26 | 药品循环有限责任公司 | Tec家族激酶抑制剂辅助疗法 |
WO2016040858A1 (en) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | G1 Therapeutics, Inc. | Combinations and dosing regimes to treat rb-positive tumors |
JP7258462B2 (ja) | 2015-05-29 | 2023-04-17 | ポートラ ファーマシューティカルズ, エルエルシー | B細胞悪性腫瘍の治療のためのセルデュラチニブ |
JP6833816B2 (ja) | 2015-08-12 | 2021-02-24 | ポートラ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 骨髄腫を治療するためのセルデュラチニブ(cerdulatinib) |
CN108367006B (zh) | 2015-12-04 | 2021-12-31 | 博尔托拉制药公司 | 用于治疗血液癌症的赛度替尼 |
JP7343526B2 (ja) | 2018-05-04 | 2023-09-12 | ポートラ ファーマシューティカルズ, エルエルシー | セルデュラチニブの合成 |
CA3098012A1 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating lymphoma |
WO2019213606A2 (en) * | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of cerdulatinib |
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Patent Citations (2)
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JP2011518158A (ja) * | 2008-04-16 | 2011-06-23 | ポートラ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Sykまたはjakキナーゼ阻害剤としての2,6−ジアミノ−ピリミジン−5−イル−カルボキサミド |
WO2012045020A1 (en) * | 2010-09-30 | 2012-04-05 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of 4-(cyclopropylamino)-2-(4-(4-(ethylsulfonyl)piperazin-1-yl)phenylamino)pyrimidine-5-carboxamide and fludarabine |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
COFFEY G; ET AL: "THE NOVEL KINASE INHIBITOR PRT062070 (CERDULATINIB) DEMONSTRATES EFFICACY IN MODELS OF 以下備考", JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, vol. VOL:351, NR:3, JPN5021008922, 23 October 2014 (2014-10-23), pages 1 - 34, ISSN: 0005012231 * |
JEFF SHARMAN ET AL., THER. ADV. HEMATOL, vol. 7(3), JPN7023001032, 2016, pages 157 - 170, ISSN: 0005012235 * |
JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 66, no. 1, JPN6014023656, 1977, pages 1 - 19, ISSN: 0005012234 * |
川口洋子ら: "医薬品と結晶多形", 生活工学研究, vol. 4, no. 2, JPN6014015069, 2002, pages 310 - 317, ISSN: 0005012232 * |
高田則幸: "創薬段階における原薬Formスクリーニングと選択", PHARM STAGE, vol. 6, no. 10, JPN6009053755, 15 January 2007 (2007-01-15), pages 20 - 25, ISSN: 0005012233 * |
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