TW202227406A - Ssao抑制劑之多晶型 - Google Patents

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大衛 麥可 雷米克
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美商美國禮來大藥廠
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Abstract

本文提供(2E)-3-氟-2-({[2-(4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]氧基}甲基)丙-2-烯-1-銨自由基(aminium) 4-甲基苯磺酸鹽之多晶型、其組合物、其製備方法，及其使用方法。

Description

SSAO抑制劑之多晶型
本文提供(2E)-3-氟-2-({[2-(4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]氧基}甲基)丙-2-烯-1-銨自由基(aminium) 4-甲基苯磺酸鹽之多晶型、其組合物、其製備方法及其使用方法。
半卡肼敏感性胺氧化酶/血管黏著蛋白-1 (SSAO/VAP-1)係半卡肼敏感性胺氧化酶家族的成員。SSAO/VAP-1替代地稱爲VAP-1或SSAO。SSAO/VAP-1係一種既可呈膜結合又可呈可溶性同功型的形式存在之酵素；其主要藉由內皮細胞表面、血管平滑肌及脂肪細胞表現。SSAO/VAP-1參與許多細胞過程，包括葡萄糖處置、發炎反應及白血球募集。該酵素之高活性程度與糖尿病、動脈粥樣硬化、中風、慢性腎病及阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease)等疾病相關聯。最近，SSAO/VAP-1與肝臟病症(諸如脂肪肝病)的發病機理有關。美國專利第10,287,270號(其內容以其全文引用方式併入本文中)揭示(2E)-3-氟-2-({[2-(4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]氧基}甲基)丙-2-烯-1-胺(本文中命名為「化合物I」)及(2E)-3-氟-2-({[2-(4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]氧基}甲基)丙-2-烯-1-銨自由基(aminium) 4-甲基苯磺酸鹽之多晶形式((2E)-3-氟-2-({[2-(4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]氧基}甲基)丙-2-烯-1-銨自由基4-甲基苯磺酸鹽在本文中命名為「化合物I甲苯磺酸鹽」及多晶形式在本文中命名為「形式I」)，其結構提供於下文中。
Figure 02_image002
化合物I係一種強效SSAO抑制劑，其經開發為用於肝臟病症之治療劑。為將藥物候選者(諸如化合物I)移至可行醫藥產品，可能重要的是理解藥物候選者或其鹽形式是否具有多晶形式以及此等形式在大規模生產、輸送、儲存及使用前製備時極有可能遇到的條件下之相對穩定性及相互轉化。根據健全製造製程控制及生產穩定多晶型之能力可為監管批準及市場化的關鍵。可藉由使用特定多晶形式來改良高純度化合物I之大規模生產製程。因此，需要具有不同化學及物理穩定性之化合物I之或其鹽形式之各種新穎多晶形式、及其組合物及用途。
在一個態樣中，本文提供化合物I甲苯磺酸鹽之多晶型。
在另一個態樣中，本文提供製備化合物I甲苯磺酸鹽之多晶型之方法。
在另一個態樣中，本文提供包含化合物I甲苯磺酸鹽之多晶型之組合物。
在另一個態樣中，本文提供使用化合物I甲苯磺酸鹽之多晶型治療需要治療肝臟病症的個體之方法。亦提供一種化合物I甲苯磺酸鹽之多晶型於製造用於治療肝臟病症之藥劑之用途。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2020年8月25日申請之美國臨時專利申請案號：63/070,147之權益及優先權，其揭示內容出於所有目的以其全文引用方式併入本文中。 定義
如本文中及隨附申請專利範圍中所用，除非本文清楚地另作指明，否則單數形式「一」、「一個」及「該」包括複數形式。
如本文所用，且除非另作指明，否則術語「約(about)」及「近似(approximately)」當與組合物或劑型之成分之劑量、量或重量百分比結合使用時意指由一般技術者認識以提供藥理效應等效於從指定劑量、量或重量百分比所獲得之藥理效應之劑量、量或重量百分比。具體而言，術語「約」及「近似」當與值結合使用時設想在指定值的±15%以內、±10%以內、±5%以內、±4%以內、±3%以內、±2%以內、±1%以內或±0.5%以內的變化。本文中對「約」某一值或參數的提及包括(且描述)指向該值或參數本身的實施例。例如，提及「約X」之描述包括「X」之描述。
如本文所用，術語「多晶型」或「多晶形式」係指化合物之結晶形式。不同多晶型可具有不同物理性質，諸如例如由於晶格中分子或離子之配向或構形所致之熔融溫度、熔融熱度、溶解度、溶解速率及/或振動光譜。多晶型所展現的物理性質的差異可影響醫藥參數，諸如儲存穩定性、可壓縮性、密度(在調配物及產品製造中非常重要)及溶解速率(生物利用度之重要因素)。
如本文所用，術語「醫藥上可接受之載劑」及其同源物係指熟練技術者已知的適合於投與個體(例如哺乳動物或非哺乳動物)的佐劑、黏結劑、稀釋劑等。亦設想兩種或更多種載劑之組合。醫藥上可接受之載劑及任何另外組分如本文所述應適合用於特定劑型之所欲投與途徑(例如口服或非經腸)，如熟練技術者將認識到的。
如本文所用，「治療(treatment)」或「治療(treating)」係用於獲得有益或所需結果(包括臨牀結果)之方法。出於本揭示之目的，有益或所需結果包括但不限於以下中之一者或多者：減少由於疾病或病症所產生之一或多種症狀，減低疾病或病症之程度，穩定疾病或病症(例如預防或延遲疾病或病症之惡化)，延遲疾病或病症之發生或復發，延遲或減慢疾病或病症之進展，改善疾病或病症狀態，提供疾病或病症之緩解(部分或全部)，減少治療疾病或病症所需的一或多種其他藥物之劑量，增強用於治療疾病或病症之另一藥物之效應，延遲疾病或病症之進展，提高生活品質，及/或延長患者之存活期。「治療」亦涵蓋疾病或病症之病理後果的減少。本揭示之方法涵蓋治療之此等態樣中之任何一者或多者。
術語「個體」係指動物，包括但不限於靈長類動物(例如人類)、猴、牛、豬、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠或小鼠。術語「個體」及「患者」在本文中可互換用於例如指哺乳動物個體，諸如人類。
如本文所用，術語「治療有效量」係指足以治療特定病症、病狀或疾病諸如以改善、緩解、減少及/或延遲其症狀中之一者或多者之化合物或組合物之量。
如本文所用，術語「實質上如……中所顯示」當提及例如XRPD圖案、DSC圖或TGA圖時包括不一定與彼等本文所描繪者相同但當由一般技術者考慮時落在實驗誤差或偏差之限度內之圖案或圖。
如本文所用，術語「實質上不含」意指該組合物含有小於約25重量%、小於約20重量%、小於約15重量%、小於約10重量%、小於約5重量%、小於約4重量%、小於約3重量%、小於約2重量%或小於約1重量%之量之所指示的一或多種物質。 多晶型
在一個態樣中，本文提供一種化合物I甲苯磺酸鹽之多晶型，化合物I甲苯磺酸鹽具有以下所示結構。
Figure 02_image004
化合物I或其鹽之多晶型可提供生物利用度及穩定性之優點且可適合用作醫藥組合物中之活性劑。醫藥藥物物質之結晶結構之變化可影響醫藥藥品之溶解速率(其可影響生物利用度等)、可製造性(例如處理簡易性、純化簡易性、始終製備已知強度之劑量之能力等)及穩定性(例如熱穩定性、存放期(包括抗降解性)等)。此種變化可影響以不同劑量或遞送形式(諸如固體口服劑型，包括錠劑及膠囊)製備或調配醫藥組合物之方法。與其他形式(諸如非晶型或非晶形式)相比，多晶型可提供所需或適宜吸濕性、粒度控制、溶解速率、溶解度、純度、物理及化學穩定性、可製造性、產率、再現性及/或製程控制。因此，化合物I之多晶型可提供改良活性劑之製造製程或活性劑之藥品形式之穩定性或可儲存性，或具有作為活性劑之適宜生物利用度及/或穩定性之優點。
已發現使用某些條件(諸如使用不同溶劑及/或溫度)可產生化合物I或其鹽之不同多晶型，包括本文所描述的多晶形式II，其可展現本文所描述的一或多種有利特性。 形式 II
在一些實施例中，本文提供化合物I甲苯磺酸鹽之多晶形式II。
在一些實施例中，形式II具有實質上如圖1中所顯示的XRPD圖案。可使用XRPD針對形式II所觀測到的2θ角度及相對峰強度顯示於表1中。 表1
角度/2θ 強度/計數 強度%
3.2 1161 31.3
3.7 641 17.3
8.3 2944 79.4
10.8 635 17.1
13.3 729 19.7
13.7 3216 86.8
15.4 554 14.9
16.5 1065 28.7
16.6 623 16.8
18.0 3707 100
18.3 2375 64.1
19.6 2048 55.2
19.9 1792 48.3
20.6 2058 55.5
21.4 1735 46.8
21.9 1170 31.6
22.4 575 15.5
23.2 236 6.4
24.7 702 18.9
25.1 327 8.8
25.5 3281 88.5
27.0 1680 45.3
27.3 1331 35.9
28.9 397 10.7
30.2 323 8.7
30.5 312 8.4
32.6 605 16.3
33.5 212 5.7
35.7 221 6
38.0 203 5.5
在一些實施例中，形式II具有XRPD圖案，該XRPD圖案展現至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十五個或至少二十個在2θ角的峰，其中XRPD圖案中之最大強度如圖1中所顯示或如表1中所提供。應理解，相對強度可根據許多因素，包括樣品製備、安裝及用於獲得光譜之儀器及分析程序及設定而變化。相對峰強度及峰指定(peak assignments)可在實驗誤差內變化。在一些實施例中，本文列出的峰指定可變化±0.6度、±0.4度、±0.2度或±0.1度2θ。在一些實施例中，本文列出的峰指定(包括對於形式II)可變化±0.6度2θ。在一些實施例中，本文列出的峰指定可變化±0.4度2θ。在一些實施例中，本文列出的峰指定可變化±0.2度2θ。在一些實施例中，本文列出的峰指定可變化±0.1度2θ。
在一些實施例中，形式II具有包括在13.7±0.2、18.0±0.2及25.5±0.2度之2θ角之峰之XRPD圖案。在一些實施例中，形式II具有包括在8.3±0.2、13.7±0.2、18.0±0.2、18.3±0.2及25.5±0.2度之2θ角之峰之XRPD圖案。在一些實施例中，形式II具有包括在8.3±0.2、13.7±0.2、18.0±0.2、18.3±0.2、19.6±0.2、20.6±0.2及25.5±0.2之2θ角之峰之XRPD圖案。在一些實施例中，形式II具有包括在8.3±0.2、13.7±0.2、18.0±0.2、18.3±0.2、19.6±0.2、19.9±0.2、20.6±0.2、21.4±0.2、25.5±0.2及27.0±0.2之2θ角之峰之XRPD圖案。
在一些實施例中，形式II具有實質上如圖2中所顯示的DSC圖。在一些實施例中，形式II特徵為具有在約123℃之吸熱開始及/或在約174℃之吸熱開始，如藉由DSC測定。在一些實施例中，形式II特徵為具有在123±5℃、123±4℃、123±3℃、123±2℃或123±1℃之吸熱開始，如藉由DSC測定。在一些實施例中，形式II特徵為具有在174±5℃、174±4℃、174±3℃、174±2℃或174±1℃之吸熱開始。
在一些實施例中，形式II具有實質上如圖2中所顯示的TGA圖。
在形式II之一些實施例中，以下(a)至(e)中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者或全部適用： (a) 形式II具有包括在13.7±0.2、18.0±0.2及25.5±0.2度之2θ角之峰之XRPD圖案；包括在8.3±0.2、13.7±0.2、18.0±0.2、18.3±0.2及25.5±0.2度之2θ角之峰之XRPD圖案；包括在8.3±0.2、13.7±0.2、18.0±0.2、18.3±0.2、19.6±0.2、20.6±0.2及25.5±0.2度之2θ角之峰之XRPD圖案；或包括在8.3±0.2、13.7±0.2、18.0±0.2、18.3±0.2、19.6±0.2、19.9±0.2、20.6±0.2、21.4±0.2、25.5±0.2及27.0±0.2度之2θ角之峰之XRPD圖案； (b) 形式II具有實質上如圖1中所顯示的XRPD圖案； (c) 形式II特徵為具有在約123℃之吸熱開始及/或在約174℃之吸熱開始，如藉由DSC測定； (d) 形式II具有實質上如圖2中所顯示的DSC圖；及 (e) 形式II具有實質上如圖2中所顯示的TGA圖。 組合物
在另一個態樣中，本文提供包含本文所揭示的多晶形式之組合物。在一些實施例中，該組合物包含形式II。在一些實施例中，該組合物係醫藥組合物。在一些實施例中，該組合物進一步包含醫藥上可接受之載劑。在一些實施例中，包含形式II之組合物實質上不含形式I。在一些實施例中，該組合物實質上不含化合物I之非晶或非結晶形式。
在包含形式II之組合物之一些實施例中，總組合物之至少約0.1重量%、至少約0.3重量%、至少約0.5重量%、至少約0.8重量%、至少約1.0重量%、至少約5.0重量%、至少約10重量%、至少約20重量%、至少約30重量%、至少約40重量%、至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約85重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約96重量%、至少約97重量%、至少約98重量%、至少約99重量%或至少99.9重量%係形式II。在包含形式II之組合物之一些實施例中，化合物I之至少約0.1重量%、至少約0.3重量%、至少約0.5重量%、至少約0.8重量%、至少約1.0重量%、至少約5.0重量%、至少約10重量%、至少約20重量%、至少約30重量%、至少約40重量%、至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約85重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約96重量%、至少約97重量%、至少約98重量%、至少約99重量%或至少99.9重量%以形式II存在。
在一些實施例中，提供一種包含實質上純之形式II及醫藥上可接受之載劑之錠劑或膠囊。 製備方法 形式 II
在一些實施例中，提供一種製備形式II之方法，該方法包括蒸發化合物I甲苯磺酸鹽在溶劑中之溶液，其中該溶劑包含乙腈(ACN)及水。在一些實施例中，ACN與水之體積比係在約95:5至約5:95之間。在一些實施例中，ACN與水之體積比為約95:5、約90:10、約80:20、約70:30、約60:40、約50:50、約40:60、約30:70、約20:80、約10:90或約5:95。在一些實施例中，ACN與水之體積比為約95:5。
在一些實施例中，提供一種製備形式II之方法，該方法包括攪拌包含化合物I甲苯磺酸鹽及溶劑之混合物，其中該溶劑包含ACN及水或該溶劑包含乙酸乙酯。在一些實施例中，該溶劑包含乙酸乙酯。在一些實施例中，該溶劑包含ACN及水。在一些實施例中，ACN與水之體積比係在約95:5至約5:95之間。在一些實施例中，ACN與水之體積比為約95:5、約90:10、約80:20、約70:30、約60:40、約50:50、約40:60、約30:70、約20:80、約10:90或約5:95。在一些實施例中，ACN與水之體積比為約95:5。
在一些實施例中，提供一種製備形式II之方法，該方法包括將反溶劑加入至化合物I甲苯磺酸鹽在溶劑中之溶液，其中該溶劑包含ACN及水且其中該反溶劑包含2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF)。 使用方法
在另一個態樣中，本文提供一種治療有需要患者(例如人類患者)中肝臟病症之方法，該方法包括投與治療有效量之形式II。在一些實施例中，肝臟病症係選自肝臟發炎、肝臟纖維化、酒精誘發型纖維化、脂肪變性、酒精性脂肪變性、原發性硬化性膽管炎(PSC)、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪肝炎(NASH)。在一些實施例中，該肝臟病症係NAFLD或NASH。在一些實施例中，該肝臟病症係NAFLD。在一些實施例中，該肝臟病症係NASH。在一些實施例中，該患者已進行肝臟活檢。在一些實施例中，該方法進一步包括獲得肝臟活檢之結果。
在一些實施例中，提供一種阻礙或減慢有需要患者(例如人類患者)中NAFLD進展成NASH之方法，該方法包括投與治療有效量之形式II。 製造藥劑之方法
在一些實施例中，提供一種形式II於製造用於本文所揭示方法中之藥劑之用途。 套組
亦提供包含本文所提供的任何多晶形式或組合物之製品及套組。製品可包括具有標籤之容器。適宜容器包括(但不限於)瓶、小瓶及試管。容器可由多種材料(諸如玻璃或塑膠)形成。容器可容納本文所提供的醫藥組合物。容器上的標籤可指示醫藥組合物用於治療本文所描述的病狀，且亦可指示體內或體外使用的指導。
在一個態樣中，本文提供包括本文所描述之多晶形式或組合物及使用說明之套組。套組可另外含有可用於投與多晶形式或組合物的任何材料或設備，諸如小瓶、注射器或IV袋。套組亦可含有無菌包裝。 實例
提供以下實例以進一步幫助理解揭示於本申請案中之實施例，且預先假定理解具有該等實例所屬一般技術者熟知的習知方法。以下所描述的特定材料及條件意欲例示本文所揭示的實施例之特定態樣且不應解釋為限制其合理範疇。
可在本文中使用以下縮寫：
XRPD X射線粉末繞射
DSC 差示掃描量熱法
TGA 熱重分析
RT 室溫
ACN 乙腈
EA 乙酸乙酯
2-MeTHF 2-甲基四氫呋喃
MeOH 甲醇
THF 四氫呋喃
TsOH 對甲苯磺酸
TsOH•H2O 單水合對甲苯磺酸
MIBK 甲基異丁基酮
MTBE 甲基第三丁基醚
化合物I甲苯磺酸鹽之多晶形式係藉由使用以下所述程序的各種分析技術(包括XRPD、DSC及TGA)表徵。 XRPD
利用此項技術中已知的技術及設備以Cu K-α輻射進行XRPD分析。 DSC
利用此項技術中已知的技術及設備進行DSC分析。將各樣品以10℃/min之速率從30℃加熱至300℃。 TGA
利用此項技術中已知的技術及設備進行TGA實驗。將各樣品以10℃/min之速率從RT加熱至300℃。 實例 1. 形式 II 之製備
在室溫下製備化合物I甲苯磺酸鹽在不同溶劑中之溶液且透過0.45 μm尼龍注射器過濾器過濾至乾淨容器中。在通風櫥中蒸發溶劑3天。所有固體均藉由XRPD表徵。結果提供於表2中。 表2
溶劑 結果
MeOH 形式I
丙酮 形式I
ACN:水(95:5，v/v) 形式II
THF:水(95:5，v/v) 形式I
在室溫下(對於丙酮，50℃)製備化合物I甲苯磺酸鹽在不同溶劑中之溶液且透過0.45 μm尼龍注射器過濾器過濾至乾淨容器中。加入不同反溶劑以沉澱出固體。將混合物置於通風櫥中3天。離心樣品且移除上清液。所有固體均藉由XRPD表徵。結果提供於表3中。 表3
溶劑 目標濃度 (mg/mL) 反溶劑 結果
MeOH 200 MIBK 形式I
EA 形式I
2-MeTHF 形式I
MTBE 形式I
庚烷 -
丙酮 25 甲苯 形式I
EA 形式I
2-MeTHF 形式I
MTBE 形式I
庚烷 形式I *
ACN:水(95:5，v/v) 100 MIBK 形式I
EA 形式I
2-MeTHF 形式II
MTBE 形式I
庚烷 -
THF:水(95:5) 100 MIBK 型式I
EA 形式I
甲苯 形式I
MTBE 形式I
庚烷 -
*：由於晶體習性所致之微小差異。 -：透明溶液或油
藉由XRPD、DSC及TGA表徵形式II。圖1顯示形式II之XRPD圖案。圖2顯示形式II之DSC圖。如DSC圖中所顯示，觀測到在約123℃下之吸熱開始及在約174℃下之吸熱開始。圖2亦顯示形式II之TGA圖。 實例 2. 型 II 之大規模製備
將在EA溶液中之化合物I (20.70 kg，10.7% w/w)裝入1000 L玻璃內襯反應器中。在20至25℃下在2至4小時內緩慢地裝入在EA溶液中之TsOH (藉由將13.60 kg TsOH•H 2O及75 kg EA裝入500 L玻璃內襯反應器中且在35至40℃下攪拌30至60分鐘製得)中。將混合物在20至25℃下攪拌5至8小時且然後經由250 L Hastelloy合金乾燥機過濾。用EA衝洗濕濾餅然後乾燥。所得固體藉由XRPD表徵且確認為形式II。 實例 3. 競爭性漿液研究
在25℃及50℃下進行競爭性漿液實驗。製備在25℃及50℃下形式I在ACN及丙酮中之飽和溶液。分別稱取約15 mg形式I及形式II至該等飽和溶液中且將懸浮液以800 rpm漿化1或3天。如藉由XRPD所測定，形式I及形式II之混合物可在兩種溫度下均完全轉化為形式II，指示形式II在50℃或以下之溫度下更加熱力學穩定。結果概述於表4中。 表4
起始材料 溶劑 溫度(℃) 漿液時間(天) XRPD圖案(濕濾餅)
形式I + 形式II ACN 25 1 形式I + 形式II
3 形式II
50 1 形式II
丙酮 25 1 形式II
50 1 形式I + 形式II
3 形式II
本文引用的所有文件(包括專利、專利申請案及公開案)，包括其中引用的所有文件、表及附圖，均出於所有目的以其全文引用方式明確併入本文中。
雖然本文所描述的多晶形式、用途及方法之前述書面描述使一般技術者得以製作並使用本文所描述的多晶形式、用途及方法，但一般技術者將理解並瞭解本文特定實施例、方法及實例之變化、組合及等效物的存在。
圖1顯示化合物I甲苯磺酸鹽之多晶形式II(形式II)之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
圖2顯示形式II之差示掃描量熱法(DSC)圖及熱重分析(TGA)圖。
圖3顯示在25℃及50℃下進行的競爭性漿液實驗之結果。
Figure 110131421-A0101-11-0002-1

Claims (13)

  1. 一種(2E)-3-氟-2-({[2-(4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]氧基}甲基)丙-2-烯-1-銨自由基(aminium) 4-甲基苯磺酸鹽之多晶型：
    Figure 03_image006
    ， 其特徵為具有包括在13.7±0.2、18.0±0.2及25.5±0.2度之2θ角之峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
  2. 如請求項1之多晶型，其具有包括在8.3±0.2、13.7±0.2、18.0±0.2、18.3±0.2及25.5±0.2度之2θ角之峰之XRPD圖案。
  3. 如請求項1或2之多晶型，其具有實質上如圖1中所顯示的XRPD圖案。
  4. 如請求項1至3中任一項之多晶型，其具有在約123℃之吸熱開始及/或在約174℃之吸熱開始，如藉由差示掃描量熱法(DSC)測定。
  5. 如請求項1至4中任一項之多晶型，其具有實質上如圖2中所顯示的DSC圖。
  6. 一種製備如請求項1至5中任一項之多晶型之方法，該方法包括： 蒸發(2E)-3-氟-2-({[2-(4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]氧基}甲基)丙-2-烯-1-銨自由基(aminium) 4-甲基苯磺酸鹽在溶劑中之溶液，其中該溶劑包含乙腈(ACN)及水； 攪拌包含(2E)-3-氟-2-({[2-(4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]氧基}甲基)丙-2-烯-1-銨自由基4-甲基苯磺酸鹽及溶劑之混合物，其中該溶劑包含ACN及水或該溶劑包含乙酸乙酯；或 將反溶劑加入(2E)-3-氟-2-({[2-(4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]氧基}甲基)丙-2-烯-1-銨自由基4-甲基苯磺酸鹽在溶劑中之溶液中，其中該溶劑包含ACN及水且其中該反溶劑包含2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF)。
  7. 如請求項6之方法，其中該ACN與水之體積比為約95:5。
  8. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至5中任一項之多晶型及醫藥上可接受之載劑。
  9. 如請求項8之醫藥組合物，其中該醫藥組合物實質上不含(2E)-3-氟-2-({[2-(4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]氧基}甲基)丙-2-烯-1-胺或其鹽之其他多晶形式。
  10. 一種治療有需要個體肝臟病症之方法，該方法包括投與治療有效量之如請求項1至5中任一項之多晶型或如請求項8或9之醫藥組合物。
  11. 如請求項10之方法，其中該肝臟病症係肝臟發炎、肝臟纖維化、酒精誘發型纖維化、脂肪變性、酒精性脂肪變性、原發性硬化性膽管炎(PSC)、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
  12. 一種如請求項1至5中任一項之多晶型於製造用於治療肝臟病症之藥劑之用途。
  13. 如請求項12之用途，其中該肝臟病症係肝臟發炎、肝臟纖維化、酒精誘發型纖維化、脂肪變性、酒精性脂肪變性、PSC、PBC、NAFLD或NASH。
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