BR112019018162A2 - Composições farmacêuticas para terapia de combinação - Google Patents

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Abstract

a presente invenção se refere a um produto de combinação e seu uso em terapia.

Description

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS PARA TERAPIA DE COMBINAÇÃO [0001] A presente invenção se refere a uma terapia de combinação de doenças inflamatórias, metabólicas, fibróticas e colestáticas.
[0002] [2-[(5-nitro-l,3-tiazol-2il)carbamoil]fenil]etanoato, (ou nitazoxanida ou NTZ), primeiramente descrito em 1975 (Rossignol e Cavier 1975) , mostrou-se ser altamente eficaz contra protozoários anaeróbicos, helmintos e um amplo espectro de micróbios incluindo tanto bactérias anaeróbicas quanto aeróbicas (Rossignol e Maisonneuve 1984; Dubreuil, Houcke et al. 1996; Megraudd, Occhialini et al. 1998; Fox e Saravolatz 2005; Pankuch e Appelbaum 2006; Finegold, Molitoris et al. 2009) . Em primeiro lugar, o mesmo foi estudado em humanos para o tratamento de céstodos intestinais (Rossignol e Maisonneuve 1984) e o mesmo é agora licenciado nos estados Unidos (Alinia®, Remark laboratories) para o tratamento de diarréia causada pelos parasitas de protozoário Crystosporidium parvum e Giardia íntestínalís. NTZ também foi amplamente comercializado na América Latina e na índia em que é indicado para tratar um amplo espectro de infecções parasiticas intestinais (Hemphill, Mueller et al. 2006). O mecanismo proposto de ação pelo qual o NTZ exerce sua atividade antiparasitica consiste na inibição de reações de transferência de elétron dependente de enzima piruvato:ferredoxina oxidoreductase (PFOR) que são essenciais para o metabolismo anaeróbico (Hoffman, Sisson et al. 2007) . NTZ também exibiu atividade contra Mycobacterium tuberculose, que não possui um homólogo de
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PFOR, sugerindo, então, um mecanismo alternativo de ação. De fato, os autores mostraram que o NTZ também pode atuar como um desacoplador que prejudica o potencial da membrana e homeostase de pH intraorganismo (de Carvalho, Darby et al. 2011) .
[0003] Os efeitos f armacológicos de NTZ não são limitados a suas atividades antiparasíticas ou antibacterianas e, atualmente, vários estudos revelaram que o NTZ também pode conferir atividade antiviral (Di Santo e Ehrisman 2014; Rossignol 2014). NTZ interfere com a replicação viral por diversas maneiras incluindo um bloqueio na maturação de proteínas de hemaglutinina (influenza) ou VP7 (rotavirus) ou a ativação da proteína PKR envolvida na resposta de imunidade inata (para uma revisão, consulte (Rossignol 2014)) . NTZ também mostrou ter amplas propriedades anticâncer pela interferência com trajetórias de sinalização pró-morte e metabólicas cruciais (Di Santo e Ehrisman 2014) .
[0004] A presente invenção descreve combinações inovadoras de (i) NTZ ou um análogo do mesmo e (ii) um agente anti-NASH, antifibrótico ou anticolestático e seu uso em terapia em particular, no tratamento de doenças inflamatórias, metabólicas, fibróticas e colestáticas.
[0005] Os inventores constataram que o NTZ, um agente antiprotozoário sintético ou seus derivados ou seus metabolites em combinação com um agente anti-NASH, antifibrótico ou anticolestático mostraram atividades terapêuticas que são úteis em terapia em particular, para o tratamento de doenças imune, inflamatórias, metabólicas, fibróticas ou colestáticas.
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3/103 [0006] Portanto, a presente invenção se refere a um produto de combinação que compreende:
(i) um composto selecionado a partir de NTZ e um análogo do mesmo; e (ii) um agente anti-NASH, antifibrótico ou anticolestático.
[0007] Em uma modalidade particular, o composto de componente (1) do produto de combinação é um composto de fórmula (I):
Figure BR112019018162A2_D0001
ou um sal aceitável farmacêutico do mesmo, em que:
RI representa um átomo de hidrogênio (H) , um átomo de deutério (D) , um átomo de halogênio, um grupo (C6 — C14)arila, um grupo heterociclico, um grupo (C3C14)cicloalquila, um grupo (C1-C6)alquila, um grupo sulfonila, um grupo sulfóxido, um grupo (Cl— C6)alquilcarbonila, um (C1-C6)alquilóxi, um grupo carboxilico, um grupo carboxilato, um grupo nitro (N02), um grupo amino (NH2), um grupo (C1-C6)alquilamino, um grupo amido, um grupo (C1-C6)alquilamido, um grupo (Cl— C6)dlalquilamido.
R2 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de deutério,
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4/103 um grupo de N02, um grupo (C6-C14)arila, um grupo heterocíclico, um átomo de halogênio, um grupo (Cl—
C6)alquila, um grupo (C3-C14)cicloalquila, um grupo (C2C6)alquinila, um grupo (C1-C6)alquilóxi, um grupo (Cl— C6)alquiltio, um grupo (C1-C6)alquilcarbonila, um grupo (C1-C6)alquilcarbonilamino, um grupo (C6—
C14)arilcarbonilamino, um grupo carboxilato ou carboxílico, um grupo amido, um grupo (C1-C6)alquilamido, um grupo (Cl— C6) dialquilamido, um grupo de NH2, um grupo (Cl — C6)alquilamino, ou RI e R2, juntamente com os átomos de carbono ao qual são fixados, formam um grupo arila, heterocíclico ou cicloalquila de 5 a 8 membros substituído ou não substituído,
R3, R4, R5, R6 e R7, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio, um átomo de deutério, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo (Cl— C6)alquilcarbonila, um grupo (C1-C6)alquila, um grupo (Cl— C6)alquilóxi, um grupo (C1-C6)alquiltio, um grupo (Cl— C6) alquilcarbonilóxi, um grupo (C6-C14)arilóxi, um grupo (C6-C14)arila, um grupo heterocíclico, um grupo (C3C14) cicloalquila, um grupo de N02, um grupo sulfonilaminoalquila, um grupo de NH2, um grupo amino(Cl— C6)alquila, um grupo (C1-C6)alquilcarbonilamino, um grupo carboxílico, um grupo carboxilato ou um grupo R9;
R9 representa um grupo 0-R8 ou um aminoácido selecionado a partir do grupo que consiste em alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutâmico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina,
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5/103 triptofano, tirosina, valina ou uma fração da fórmula (A):
O R z 11 I ^R'
R' (A) em que R' representa um grupo (C1-C6)alquila, um grupo (C2C6)alquenila, um grupo (C2-C6)alquinila, um grupo (C3C14)cicloalquila, grupo (C3-C14)cicloalquilalquila, um grupo (C3-C14)cicloalquil(C2-C6)alquenila, um grupo (C3C14)cicloalquenila, um grupo (C3-C14)cicloalquenil(Cl— C6)alquila, um grupo (C3-C14)cicloalquenil(C2-C6)alquenila, um grupo (C3-C14)cicloalquenil(C2-C6)alquinila; R e R' , independentemente, representam átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C6)alquila ou um grupo de proteção de nitrogênio. R8 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de deutério, o Rga I I um grupo glucuronidila ou um RsC grupo em que, R8a, R8b e R8c, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio ou um átomo de deutério.
[0008] Em uma modalidade adicionalmente particular, o composto de componente (1) do produto de combinação é um composto de fórmula (I) ou um sal aceitável farmacêutico do mesmo, em gue:
RI representa um átomo de hidrogênio (H) , um átomo de deutério (D) , um átomo de halogênio, um grupo (C6 — C14)arila, um grupo heterociclico, um grupo (C3C14)cicloalquila, um grupo (C1-C6)alquila, um grupo sulfonila, um grupo sulfóxido, um grupo (Cl—
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C6)alquilcarbonila, um (C1-C6)alquilóxi, um grupo carboxílico, um grupo carboxilato, um grupo de NO2, urn grupo de NH2, um grupo (C1-C6)alquilamino, um grupo amido, um grupo (C1-C6)alquilamido, um grupo (C1-C6)dialquilamido. R2 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de deutério, um grupo de NO2, um grupo (C6-C14) arila, um grupo heterocíclico, um átomo de halogênio, um grupo (Cl—
C6)alquila, um grupo (C3-C14)cicloalquila, um grupo (C2C6)alquinila, um grupo (C1-C6)alquilóxi, um grupo (Cl— C6)alquiltio, um grupo (C1-C6)alquilcarbonila, um grupo (C1-C6)alquilcarbonilamino, um grupo (C6—
C14)arilcarbonilamino, um grupo carboxilato ou carboxílico, um grupo amido, um grupo (C1-C6)alquilamido, um grupo (Cl— C6) dialquilamido, um grupo de NH2, um grupo (Cl — C6)alquilamino, ou RI e R2, juntamente com os átomos de carbono ao qual são fixados, formam um grupo arila, heterocíclico ou cicloalquila de 5 a 8 membros substituído ou não substituído, R3 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de deutério, um átomo de halogênio, um grupo 0-R8, um grupo (Cl—
C6)alquilcarbonila, um grupo (C1-C6)alquila, um grupo (Cl— C6)alquilóxi, um grupo (C1-C6)alquiltio, um grupo (Cl—
C6)alquilcarbonilóxi, um grupo (C6-C14)arilóxi, um grupo (C6-C14)arila, um grupo heterocíclico, um grupo (C3C14)cicloalquila, um grupo de N02, um grupo sulfonilaminoalquila, um grupo de NH2, um grupo amino(Cl— C6)alquila, um grupo (C1-C6)alquilcarbonilamino, um grupo carboxílico, um grupo carboxilato, um aminoácido selecionado a partir do grupo que consiste em alanina,
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7/103 arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteina, glutamina, ácido glutàmico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, valina ou uma fração da fórmula (A):
OR z 11 I XT^R'
R'(A) em que Rd representa um grupo (C1-C6)alquila, um grupo (CiCô) alquenila, um grupo (C2-C6)alquinila, um grupo (C3C14)cicloalquila, grupo (C3-C14)cicloalquilalquila, um grupo (C3-C14)cicloalquil(C2-C6)alquenila, um grupo (C3C14)cicloalquenila, um grupo (C3-C14)cicloalquenil(Cl— C6)alquila, um grupo (C3-C14)cicloalquenil(C2-C6)alquenila, um grupo (C3-C14)cicloalquenil(C2-C6)alquinila; R e R' , independentemente, representam átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C6)alquila ou um grupo de proteção de nitrogênio. R8 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de deutério o Rga 11 ou a Rsc grupo em que, R8a, R8b e R8c, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio ou um átomo de deutério.
R4, R5, R6 e R7, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio, um átomo de deutério, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo (Cl— C6)alquilcarbonila, um grupo (C1-C6)alquila, um grupo (Cl— C6)alquilóxi, um grupo (C1-C6)alquiltio, um grupo (Cl— C6)alquilcarbonilóxi, um grupo (C6-C14)arilóxi, um grupo
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8/103 (C6-C14)arila, um grupo heterocíclico, um grupo (C3C14)cicloalquila, um grupo N02, um grupo sulfonilamino(Cl— C6)alquila, um grupo de NH2, um grupo amino(C1-C6)alquila, um grupo (C1-C6)alquilcarbonilamino, um grupo carboxilico, um grupo carboxilato, um aminoácido selecionado a partir do grupo que consiste em alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteina, glutamina, ácido glutâmico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, valina ou uma fração da fórmula (A) :
N (A) em que R' representa um grupo (C1-C6)alquila, um grupo (CiCô) alquenila, um grupo (C2-C6)alquinila, um grupo (C3C14)cicloalquila, grupo (C3-C14)cicloalquil(C1-C6)alquila, um grupo (C3-C14)cicloalquil(C1-C6)alquenila, um grupo (C3C14)cicloalquenila, um grupo (C3-C14)cicloaquenil(CiCô) alquila, um grupo (C3-C14)cicloalquenil(C2-C6)alquenila, um grupo (C3-C14)cicloalquenil(C2-C6)alquinila; R e R' , independentemente, representam um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C6)alquila ou um grupo de proteção de nitrogênio. [0009] Em uma modalidade particular, no composto de fórmula (I) da presente invenção:
um grupo alquila pode ser um grupo (C1-C6)alquila substituído ou não substituído, em particular, um (Cl— C4)grupo alquila substituído ou não substituído;
um grupo alquinila pode ser um grupo (C2-C6)alquinila substituído ou não substituído;
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9/103 um grupo cicloalquila pode ser um grupo (C3C14)cicloalquila substituído ou não substituído;
um grupo alquilóxi pode ser um grupo (C1-C6)alquilóxi substituído ou não substituído, como um (C1-C4)grupo alquilóxi substituído ou não substituído;
um grupo alquiltio pode ser um grupo (C1-C6)alquiltio substituído ou não substituído, como um grupo (Cl— C4)alquiltio substituído ou não substituído;
um grupo alquilamino pode ser um grupo (C1-C6)alquilamino, como um grupo (C1-C4)alquilamino;
um grupo dialquilamino pode ser um grupo (Cl— C6)dialquilamino, como um grupo (C1-C4)dialquilamino;
um grupo arila pode ser um grupo (C6-C14)arila substituído ou não substituído, como um grupo (C6-C14)arila substituído ou não substituído;
um grupo heterocíclico pode ser um grupo heterocicloalquila ou heteroarila substituído ou não substituído.
[0010] Em uma modalidade particular, o composto de componente (i) do produto de combinação é um composto de fórmula (II) (II), em que R9 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de deutério, um grupo 0-R8 (R8 sendo como definido acima) ou um aminoácido selecionado a partir do grupo que consiste em alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína,
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10/103 glutamina, ácido glutâmico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, valina ou uma fração da fórmula (A):
OR z 11 I XT^R'
R'(A);
em que R' representa um grupo (C1-C6)alquila, um grupo (C2C6)alquenila, um grupo (C2-C6)alquinila, um grupo (C3C14)cicloalquila, grupo (C3-C14)cicloalquil(C1-C6)alquila, um grupo (C3-C14)cicloalquil(C1-C6)alquenila, um grupo (C3C14)cicloalquenila, um grupo (C3-C14)cicloaquenil(Cl— C6)alquila, um grupo (C3-C14)cicloalquenil(C2-C6)alquenila, um grupo (C3-C14)cicloalquenil(C2-C6)alquinila; R e R' , independentemente, representam um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C6)alquila ou um grupo de proteção de nitrogênio ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0011] Em uma modalidade particular, o componente (i) do produto de combinação da invenção é selecionado a partir de:
- NTZ:
Figure BR112019018162A2_D0002
- tizoxanida (TZ):
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11/103
Figure BR112019018162A2_D0003
- tizoxanida glucuronida (TZG):
Figure BR112019018162A2_D0004
[0012] Em uma outra modalidade, o componente (1) do produto de combinação é um composto de fórmula (II) em que R8a, R8b e R8c, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio ou um átomo de deutério; e/ou em que Rl, R3, R4, R5 e R6, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio ou um átomo de deutério com a condição de que Rl, R2, R8a, R8b, R8c, R3, R4, R5 e R6 não são simultaneamente um átomo de hidrogênio.
[0013] Em uma modalidade particular, o componente (1) é (d3) etanoato de [ (5-nitro-l,3-tiazol-211)carbamoil]fenila, (d2) etanoato de 2-[(5-nitro-l,3tiazol-2-il)carbamoil]fenila; ou (dl) etanoato de 2—[(5— nitro-1,3-tiazol-2-il)carbamoil]fenila.
[0014] Em uma outra modalidade particular, o componente (1) é 2-amino-3,3-dimetilbutanoato de 2-(5-nitrotiazol-2ilcarbamoil)fenila, em particular, 2-amino-3,3dimetilbutanoato de (S)-2-(5-nitrotiazol-2ilcarbamoil)fenila ou um sal farmaceuticamente aceitável do
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12/103 mesmo como seu sal de cloridrato (RM5061) de fórmula:
Figure BR112019018162A2_D0005
o
Figure BR112019018162A2_D0006
[0015] Em uma outra modalidade particular, o componente (1) é 2-amino-3-metilpentanoato de 2-(5-nitrotiazol-2ilcarbamoil)fenila, em particular, 2-amino-3metilpentanoato de (2S, 3S)-2-(5-nitrotiazol-2ilcarbamoil)fenila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como seu sal de cloridrato (RM5066) de fórmula:
Figure BR112019018162A2_D0007
[0016] Em uma outra modalidade particular, o componente (1) é 2-amino-3,3-dimetilbutanoato de 2-(5-clorotiazol-2ilcarbamoil)fenila, em particular, 2-amino-3,3dimetilbutanoato de (S)-2-(5-clorotiazol-2ilcarbamoil)fenila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como seu sal de cloridrato (RM5064) de fórmula:
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13/103
Figure BR112019018162A2_D0008
[0017] Em uma outra modalidade particular, o componente (1) é 2-amino-3-metilpentanoato de 2-(5-clorotiazol-2 ilcarbamoil)fenila, em particular, 2-amino-3metilpentanoato de (2S,3S)-2-(5-clorotiazol-2ilcarbamoil)fenila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como seu sal de cloridrato (RM5065) de fórmula:
Figure BR112019018162A2_D0009
Figure BR112019018162A2_D0010
[0018] Em uma modalidade particular, o componente (1) é NTZ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0019] Na presente invenção, o componente (11) é
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14/103 selecionado a partir de um agente anti-NASH, um agente antifibrótico ou um agente anticolestático, com a condição do agente anti-NASH, antifibrótico ou anticolestático.
[0020] Em uma modalidade particular, o agente anti-NASH, antifibrótico ou anticolestático não é um agonista de PPAR. [0021] Em uma modalidade adicionalmente particular da invenção, o componente (11) é um agente anti-NASH. Os agentes anti-NASH, ilustrativos não limitativos úteis na prática da presente invenção incluem:
Inibidores de Acetil-CoA Carboxilase;
Anticorpos anti-LPS;
Inibidores de transportador de ácido biliar codependente de sódio apical;
lipídios bioativos;
Antagonistas de receptor CB1 de canabinoide;
Inibidores de caspase;
Inibidores de catepsina;
Antagonistas de OCR;
Inibidores de diacilglicerol-O-aciltransferase (DGAT); Inibidores de dipeptidil peptidase IV (DPP4); Inibidores de NOX duplo (NADPH oxidase) 1&4; Moduladores de proteína de matriz extracelular;
Inibidores de estearoil CoA desaturase-l/conjugados de ácido biliar de ácido graxo (FABAC);
Inibidores de Sintase de Ácido Graxo (FAS);
Recombinantes de fator de Crescimento de Fibroblasto 19 (FGF-19);
Agonistas de fator de Crescimento de Fibroblasto 21 (FGF-21);
Agonistas de Receptor Farnesoide X (FXR);
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15/103
Inibidores de galectina 3;
Análogos de Peptideo-1 Semelhante a Glucagon (GLP-1) e agonistas de receptor de GLP-1;
Moduladores de Receptor Acoplado de Proteína G (GPCR); Inibidores de integrina;
Inibidores de Leucotrieno (LT)/fosfodiesterase (PDE)/lipoxigenase (LO);
Macrolídeos;
Antagonistas de miRNA;
Anticorpos monoclonais;
Inibidores de mieloperoxidase;
Moduladores de mTOR;
Ligantes de receptor nuclear;
Agonista de proteína P2Y13;
Antagonistas de Receptor Ativado por Protease (PAR)-2;
Moduladores de proteína quinase
Inibidores de proteína quinase 2 associada por Rho (ROCK2);
Inibidores de Transporte de Sódio-glicose (SGLT) 1 e 2;
Inibidores de quinase 1 de regulação de sinal (ASK1);
Agonista de Receptor β de Hormônio de Tiroide (THR β); Antagonistas de Receptor 2 e 4 Semelhante a Toll (TLR2 e 4) ;
Moduladores de Receptor de Tirosina Quinase (RTK);
Inibidores de Proteína-1 de Adesão Vascular (VAP-1); e Agonista de receptor de Vitamina D (VDR).
[0022] Em uma modalidade adicionalmente particular, o componente (ii) é um agente anti-NASH. Os agentes antiNASH, ilustrativos não limitativos úteis na prática da
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16/103 presente invenção incluem:
Inibidores de Acetil-CoA Carboxilase;
Anticorpos anti-LPS;
Inibidores de transportador de ácido biliar codependente de sódio apical; lipídios bioativos;
Antagonistas de receptor CB1 de canabinoide;
Inibidores de caspase;
Inibidores de catepsina;
Antagonistas de CCR;
Inibidores de diacilglicerol-O-aciltransferase (DGAT);
Inibidores de dipeptidil peptidase IV (DPP4);
Inibidores de NOX duplo (NADPH oxidase) 1&4;
Moduladores de proteína de matriz extracelular;
Inibidores de estearoil CoA desaturase-l/conjugados de ácido biliar de ácido graxo (FABAC);
Recombinantes de fator de Crescimento de Fibroblasto 19 (FGF-19);
Agonistas de fator de Crescimento de Fibroblasto 21 (FGF-21);
Agonistas de Receptor Farnesoide X (FXR);
Inibidores de galectina 3;
Análogos de Peptídeo-1 Semelhante a Glucagon (GLP-1);
Moduladores de Receptor Acoplado de Proteína G (GPCR); Inibidores de integrina;
Inibidores de Leucotrieno (LT)/fosfodiesterase (PDE)/lipoxigenase (LO);
Macrolídeos;
Antagonistas de miRNA ;
Anticorpos monoclonais;
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17/103
Moduladores de mTOR;
Ligantes de receptor nuclear;
Agonista de proteína P2Y13;
Antagonistas de Receptor Ativado por Protease (PAR)-2; Moduladores de proteína quinase;
Inibidores de proteína quinase 2 associada por Rho (ROCK2);
Inibidores de Transporte de Sódio-Glicose (SGLT) 2;
Inibidores de quinase 1 de regulação de sinal (ASK1); Agonista de Receptor β de Hormônio de Tiroide (THR β); Antagonistas de Receptor 4 Semelhante a Toll (TLR-4); Moduladores de Receptor de Tirosina Quinase (RTK);
Inibidores de Proteina-1 de Adesão Vascular (VAP-1) e Agonista de receptor de Vitamina D (VDR).
[0023] Outros agentes anti-NASH incluem KB-GE-001, NGM386, NGM-395, NC-10 e TCM-606F.
[0024] Em uma modalidade particular da invenção, o componente (ii) é um agente antifibrótico. Os agentes antifibróticos, ilustrativos não limitativos úteis na prática da presente invenção incluem:
Bloqueadores de receptor de Angiotensina II
Fator de Crescimento Transformador beta 2 de alvejamento de oligonucleotídeos antissenso (Τ6Ε-β2); Lipidios bioativos;
Inibidores de caspase;
Agonistas de Receptor Farnesoide X Duplo (FXR) / TGR5; Inibidores de NOX (NADPH oxidase), como Inibidores de NOX duplo (NADPH oxidase) 1&4;
Inibidores de galectina 3;
Imunomoduladores ;
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18/103
Inibidores de integrina;
Moduladores do receptor de manose de macrófago; Estimuladores de metaloproteinase-9 (MMP-9); Anticorpos monoclonais;
Inibidores de NF-kappa B;
Fármacos Anti-inflamatórios Não Esteroide (NSAIDs); e Moduladores de PDGFR.
[0025] Em uma modalidade adicionalmente particular da invenção, o componente (11) é um agente antifibrótico. Os agentes antifibróticos, ilustrativos não limitativos úteis na prática da presente invenção incluem:
Fator de Crescimento Transformador beta 2 de alvejamento de oligonucleotideos antissenso (TGF-p2); Lipídios bioativos;
Inibidores de caspase;
Agonistas de Receptor Farnesoide X Duplo (FXR) / TGR5;
Inibidores de NOX duplo (NADPH oxidase) 1&4;
Inibidores de galectina 3;
Imunomoduladores ;
Inibidores de integrina;
Moduladores do receptor de manose de macrófago;
Estimuladores de metaloproteinase-9 (MMP-9);
Anticorpos monoclonais;
Inibidores de NF-kappa B;
Fármacos Anti-inflamatórios Não Esteroide (NSAIDs); e Moduladores de PDGFR.
[0026] Outros agentes antifibróticos incluem HEC-585, INV-240, agente terapêutico de RNAi (por exemplo, Silence Therapeutics) e programa de SAM1RNA (Bioneer Corp).
[0027] Outros agentes antifibróticos ilustrativos
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19/103 incluem inibidores de receptor de tirosina quinase ou pirfenidona (RTKIs), como Nintedanib, Sorafenib e outros RTKIs ou bloqueadores de receptor de angiotensina II (ATI) ou inibidor de CTGF ou qualquer composto antifibrótico suscetível à interferência com as trajetórias ativadas por TGFp e BMP incluindo ativadores do complexo de TGFp latente, como MMP2, MMP9, THBS1 ou integrinas de superfície celular, receptores de TGFp tipo I (TGFBRI) ou tipo II (TGFBRII) e seus ligantes, como TGFp, Activina, inibina, Nodal, hormônio anti-Müllerian, GDFs ou BMPs, correceptores auxiliares (também conhecido como receptores do tipo III) ou componentes das trajetórias canônicas dependentes de SMAD incluindo membros ou proteínas de SMAD reguladoras ou inibidoras das trajetórias não canônicas ou independentes de SMAD incluindo várias ramificações de sinalização de MAPK, TAK1, trajetórias de sinalização de GTPase similar a Rho, trajetórias de fosfatidilinositol-3 quinase/AKT, processo de EMT induzido por TGFp ou trajetórias de sinalização de Hedgehog canônicas e não canônicas incluindo ligantes de Hh ou genes-alvo ou quaisquer membros das trajetórias de WNT ou Notch que são suscetíveis de influenciar TGFp .
[0028] De acordo com uma modalidade particular, o agente antifibrótico não é um agente selecionado a partir de: Os inibidores de receptor de tirosina quinase ou pirfenidona (RTKIs), como Nintedanib, Sorafenib e outros RTKIs ou bloqueadores de receptor de angiotensina II (ATI) ou inibidor de CTGF ou qualquer composto antifibrótico suscetível à interferência com as trajetórias ativadas por TGFp e BMP incluindo ativadores do complexo de TGFp
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20/103 latente, como MMP2, MMP9, THBS1 ou integrinas de superfície celular, receptores de TGFp tipo I (TGFBRI) ou tipo II (TGFBRII) e seus ligantes, como TGFp, Activina, inibina, Nodal, hormônio anti-Müllerian, GDFs ou BMPs, correceptores auxiliares (também conhecido como receptores do tipo III) ou componentes das trajetórias canônicas dependentes de SMAD incluindo membros ou proteínas de SMAD reguladoras ou inibidoras das trajetórias não canônicas ou independentes de SMAD incluindo várias ramificações de sinalização de MAPK, TAK1, trajetórias de sinalização de GTPase similar a Rho, trajetórias de fosfatidilinositol-3 quinase/AKT, processo de EMT induzido por TGFp ou trajetórias de sinalização de Hedgehog canônicas e não canônicas incluindo ligantes de Hh ou genes-alvo ou quaisquer membros das trajetórias de WNT ou Notch que são suscetíveis de influenciar TGFp .
[0029] Em uma modalidade particular da invenção, o componente (ii) é um agente anticolestático. Os agentes anticolestáticos, ilustrativos não limitativos úteis na prática da presente invenção incluem:
Inibidores de transportador de ácido biliar codependente de sódio apical (ASBTi);
Ácidos biliares;
Inibidores de catepsina; Antagonistas de CCR; Inibidores de CD40; Inibidores de CD80; Inibidores de NOX (NADPH oxidase), como inibidores de NOX duplo (NADPH oxidase) 1&4; Agonistas de receptor Farnesoide X (FXR);
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21/103
Recombinante de Fator de Crescimento de Fibroblasto (FGF) 19;
Inbidores de ligante de fractalquina;
inibidores de cotransportador de ácido biliar de sódio do ileo; e
Anticorpos monoclonais.
[0030] Em uma modalidade adicionalmente particular da invenção, o componente (11) é um agente anticolestático. Os agentes anticolestáticos, ilustrativos não limitativos úteis na prática da presente invenção incluem:
Inibidores de transportador de ácido biliar codependente de sódio apical (ASBTi);
Ácidos biliares;
Inibidores de catepsina;
Antagonistas de OCR;
Inibidores de CD40;
Inibidores de CD80;
Inibidores de NOX duplo (NADPH oxidase) 1&4;
Agonistas de receptor Farnesoide X (FXR);
Recombinante de Fator de Crescimento de Fibroblasto (FGF) 19;
Inbidores de ligante de fractalquina;
inibidores de cotransportador de ácido biliar de sódio do íleo; e
Anticorpos monoclonais.
[0031] De acordo com a invenção, o termo inibidores de acetil-CoA carboxilase como usado no presente documento incluem, porém sem limitação, GS-0976, ND-654, AC-8632 e PF05175157.
[0032] De acordo com a invenção, o termo antagonistas
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22/103 de receptor do tipo 1 de angiotensina como usado no presente documento incluem, porém sem limitação, Irbesartano.
[0033] De acordo com a invenção, o termo anticorpos anti-LPS como usado no presente documento inclui, porém sem limitação, IMM-124-E.
[0034] De acordo com a invenção, o termo fator do crescimento transformador beta 2 de alvejamento de oligonucleotideo antissenso como usado no presente documento inclui, porém sem limitação, ASPH-0047, IMC-TR1 e ISTH-0047 .
[0035] De acordo com a invenção, o termo Inibidor de transportador de ácido biliar codependente de sódio apical como usado no presente documento inclui, porém sem limitação, A-4250, volixibat, maralixibat anteriormente SHP-625, GSK-2330672 elobixibat e CJ-14199.
[0036] De acordo com a invenção, o termo ácidos biliares como usado no presente documento inclui, porém sem limitação, ácido obeticólico, UDCA, ácido norursodesoxicólico e ursodiol.
[0037] De acordo com a invenção, o termo lipídios bioativos como usado no presente documento inclui, porém sem limitação, ácido 5-hidroxieicosapentaenoico (15-HEPE, DS-102) . Em uma modalidade adicionalmente particular, o lipídio bioativo pode ser selecionado a partir de ácidos graxos insaturados, como ácido araquidônico, ácido eicosapentaenoico e ácido docosa-hexaenoico.
[0038] De acordo com a invenção, o termo antagonistas de receptor CB1 de canabinoide como usado no presente documento inclui, porém sem limitação, namacizumab, GRC
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23/103
10801, MRI-1569, MRI-1867, DBPR-211, AM-6527, AM-6545, NESS-ll-SM, CXB-029, GCC-2680, TM-38837, Org-50189, PF514273, BMS-812204, ZYO-1, AZD-2207, AZD-1175, otenabant, ibipinabant, surinabant, rimonabant, drinabant, SLV-326, V24343 e 0-2093.
[0039] De acordo com a invenção, o termo inibidores de caspase como usado no presente documento inclui, porém sem limitação, emricasan, belnacasan, nivocasan, IDN-7314, F573, VX-166, YJP-60107, MX-1122, IDN-6734, TLC-144, SB234470, IDN-1965, VX-799, SDZ-220-976 e L-709049.
[0040] De acordo com a invenção, o termo inibidores de catepsina como usado no presente documento inclui, porém sem limitação, VBY-376, VBY-825, VBY-036, VBY-129, VBY-285, Org-219517, LY3000328, RG-7236 e BF/PC-18.
[0041] De acordo com a invenção, o termo antagonistas de OCR como usado no presente documento inclui, porém sem limitação, cenicriviroc (antagonistas de CCR2/5), PG-092, RAP-310, INCB-10820, RAP-103, PF-04634817 e CCX-872.
[0042] De acordo com a invenção, o termo inibidores de CD40 como usado no presente documento inclui, porém sem limitação, FFp-104, xl-050, DOM-0800, XmAb-5485, KGYY-15, FFP-106, TDI-0028 e ABI-793.
[0043] De acordo com a invenção, o termo inibidores de CD80 como usado no presente documento inclui, porém sem limitação, RhuDex, FPT-155, ToleriMab, galiximab, SCH212394, IGM-001, ASP-2408 e SCH-204698.
[0044] De acordo com a invenção, o termo inibidores de diacilglicerol-O-aciltransferase como usado no presente documento inclui, porém sem limitação, IONIS-DGAT2Rx anteriormente ISIS-DGAT2RX, LY-3202328, BH-03004, KR-69530,
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24/103
OT-13540, AZD-7687 e ABT-046.
[0045] De acordo com a invenção, o termo inibidores de dipeptidil peptidase TV como usado no presente documento inclui, porém sem limitação, evogliptina, vidagliptina, fotagliptina, alogliptina, saxagliptina, tilogliptina, anagliptina, sitagliptina, retagliptina, melogliptina, gosogliptina, trelagliptina, teneligliptina, dutogliptina, linagliptina, gemigliptina, iogliptina, betagliptina, imigliptina, omarigliptina, vidagliptina e denagliptina.
[0046] De acordo com a invenção, o termo agonistas de receptor farnesoide X duplo (FXR) / TGR5 como usado no presente documento inclui, porém sem limitação, INT-767.
[0047] De acordo com a invenção, o termo inibidores de NOX duplo (NADPH oxidase) 1&4 como usado no presente documento inclui, porém sem limitação, GKT-831 (2- (2clorofenil)-4-[3-(dimetilamino)fenil]-5-metil-lH pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-dlona), anteriormente GKT137831 e GKT-901.
[0048] De acordo com a invenção, o termo moduladores de proteína de matriz extracelular como usado no presente documento inclui, porém sem limitação, CNX-024, CNX-025 e SB-030.
[0049] De acordo com a invenção, o termo Inibidores de Sintase de Ácido Graxo (FAS) como usado no presente documento incluem, porém sem limitação, TVB-2640; TVB-3664; TVB-3166; TVB-3150; TVB-3199; TVB-3693; BZL-101; ácido 2octadecinoico; MDX-2; Fasnall; MT-061; G28UCM; MG-28; HS160; GSK-2194069; KD-023; cilostazol. Em uma modalidade particular, o inibidor de FAS é um composto selecionado na seguinte lista de compostos:
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25/103
Figure BR112019018162A2_D0011
Figure BR112019018162A2_D0012
Figure BR112019018162A2_D0013
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Figure BR112019018162A2_D0014
Figure BR112019018162A2_D0015
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27/103
Figure BR112019018162A2_D0016
[0050]
Em uma outra modalidade particular, o inibidor de
FAS é selecionado a partir de:
Figure BR112019018162A2_D0017
Figure BR112019018162A2_D0018
e TVB-2640.
[0051]
Em uma modalidade particular, o inibidor de FAS é
TVB-2640.
[0052]
De acordo com a invenção, o termo Agonistas de
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28/103 receptor farnesoide X (FXR) como usado no presente documento inclui, porém sem limitação, ácido obeticólico, GS-9674, LJN-452, LJN-763, LMB763, EDP-305, AKN-083, INT767, GNF-5120, LY2562175, INV-33, NTX-023-1, EP-024297, EPY-001, Px-103 e SR-45023.
[0053] De acordo com a invenção, o termo Conjugados de Ácido Biliar de Ácido Graxo, FABAC) como usado no presente documento inclui, porém sem limitação, Aramchol.
[0054] De acordo com a invenção, o termo Inibidores de ligante de fractalquina como usado no presente documento inclui, porém sem limitação, E-6011 e KAN-0440567.
[0055] De acordo com a invenção, o termo Recombinantes de fator de Crescimento de Fibroblasto 19 (FGF-19) como usado no presente documento inclui, porém sem limitação, NGM-282.
[0056] De acordo com a invenção, o termo Agonistas de fator de Crescimento de Fibroblasto 21 (FGF-21) como usado inclui, porém sem limitação, PEG-FGF21 anteriormente BMS986036, YH-25348, BMS-986171, YH-25723, LY-3025876 e NNC0194-0499.
[0057] De acordo com a invenção, o termo Inibidores de galectina 3 como usado no presente documento inclui, porém sem limitação, GR-MD-02, TD-139, ANG-4021, Galectina-3C, LJPC-201, TFD-100, GR-MD-03, GR-MD-04, GM-MD-01, GM-CT-01, GM-CT-02, Gal-100 e Gal-200.
[0058] De acordo com a invenção, o termo análogos de peptídeo 1 semelhante a glucagon (GLP-1) como usado no presente documento inclui, porém sem limitação, semaglutida, liraglutida, exenatida, albiglutida, dulaglutida, lixisenatida, loxenatida efpeglenatida,
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29/103 taspoglutida, MKC-253, DLP-205 e ORMD-0901.
[0059] De acordo com a invenção, o termo agonista de receptor de peptídeo 1 semelhante a glucagon (GLP-1) como usado no presente documento inclui, porém sem limitação, LY-3305677 e Oxintomodulina de longa duração.
[0060] De acordo com a invenção, o termo moduladores de receptor acoplado de proteína G (GPCR) como usado no presente documento inclui, porém sem limitação, CNX-023.
[0061] De acordo com a invenção, o termo inibidores de cotransportador de ácido biliar de sódio do íleo como usado no presente documento inclui, porém sem limitação, um-4250, GSK-2330672, volixibat, CJ-14199 e elobixibat.
[0062] De acordo com a invenção, o termo imunomoduladores como usado no presente documento inclui, porém sem limitação, PBI-4050 e AIC-649.
[0063] De acordo com a invenção, o termo inibidores de integrina como usado no presente documento inclui, porém sem limitação, inibidores de integrina de Pliant Therapeutic, inibidores de integrina de Indalo Therapeutics, inibidores de integrina de St Louis University, ProAgio e GSK-3008348.
[0064] De acordo com a invenção, o termo inibidores de leucotriena/fosfodiesterase/lipoxigenase como usado inclui, porém sem limitação, tipelukast (anteriormente MN001), tomelukast, sulukast, masilukast, zafirlukast, pranlukast, montelukast, gemilukast, verlukast, aklukast, pobilikast, cinalukast e iralukast.
[0065] De acordo com a invenção, o termo macrólicos como usado no presente documento inclui, porém sem limitação, solitromicina, azitromicina e eritromicina.
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30/103 [0066] De acordo com a invenção, o termo moduladores do receptor de manose de macrófago como usado no presente documento inclui, porém sem limitação, AB-0023, MT-1001, [18F]FB18mHSA, Xemys, technetium Tc 99m tilmanocept e CDX1307 .
[0067] De acordo com a invenção, o termo Antagonistas de miRNA como usado no presente documento inclui, porém sem limitação, RG-125 anteriormente AZD4076, RGLS-5040, RG101, MGN-5804 e MRG-201.
[0068] De acordo com a invenção, o termo estimuladores de metaloproteinase-9 (MMP-9) como usado no presente documento inclui, porém sem limitação, estimulador de MMP-9 de Elastomics Ab.
[0069] De acordo com a invenção, o termo inibidor de mieloperoxidase como usado no presente documento inclui, porém sem limitação, PF-06667272.
[0070] De acordo com a invenção, o termo anticorpos monoclonais como usado inclui, porém sem limitação,
bertilimumab, NGM-313, mAbs de alvejamento de IL-20,
fresolimumab (antiTGFp) anteriormente GC1008 , timolumab
anteriormente BTT-1023, namacizumab, ornaiizumab,
ranibizumab, bevacizumab, lebrikizumab epratuzumab,
felvizumab, matuzumab, monalizumab, reslizumab,
inebilizumab, foralumab (NI- -0401, anti-CD3), simtizumab
(GS-6624) mAb contra LOXL2 e ustekinumab A e anticorpo
anti-TNF.
[0071] Em uma modalidade particular, o anticorpo monoclonal é selecionado a partir do grupo que consiste em mAbs anti-lL20, anticorpos anti-TGFp, anticorpos anti-CD3, anticorpos anti-LOXL2 e anticorpos anti-TNF.
Petição 870190085324, de 30/08/2019, pág. 41/141
31/103 [0072] De acordo com a invenção, o termo Moduladores de mTOR como usado no presente documento inclui, porém sem limitação, MSDC-0602, terapia de gene AAV coadministrada com SVP-sirolimus.
[0073] De acordo com a invenção, o termo Inibidores de NF-kappa B como usado no presente documento inclui, porém sem limitação, LC-280126.
[0074] De acordo com a invenção, o termo fármacos Antiinflamatórios Não Esteroide (NSAIDs) como usado no presente documento inclui, porém sem limitação, F-351,
salicilatos (aspirina), acetaminofeno, derivados de ácido
propiônico (ibuprofeno, naproxeno), derivados de ácido
acético (indometacina, diclofenac), derivados de ácido
enólico (pi roxicam, fenilbutazona), derivados de ácido
antranílico (ácido meclofenálmico, ácido flufenâmico),
inibidores de COX-2 seletivo (celecoxib, parecoxib) e sulfonanilidas (nimesulida).
[0075] De acordo com a invenção, o termo Ligantes de receptor nuclear como usado no presente documento inclui, porém sem limitação, DUR-928 anteriormente DV 928.
[0076] De acordo com a invenção, o termo Agonista de proteína P2Y13 como usado no presente documento inclui, porém sem limitação, CER-209.
[0077] De acordo com a invenção, o termo Moduladores de PDGFR como usado no presente documento inclui, porém sem limitação, BOT-501 e BOT-191.
[0078] De acordo com a invenção, o termo moduladores de proteína quinase como usado no presente documento inclui, porém sem limitação, CNX-014, MB-11055, ALF-1, mangiferina, amlexanox, GS-444217, REG-101 e valina.
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32/103 [0079] De acordo com a invenção, o termo Inibidores de proteína quinase 2 associada por Rho (ROCK2) como usado no presente documento inclui, porém sem limitação, KD-025, TRX-101, BA-1049, LYC-53976, INS-117548 e RKI-1447.
[0080] De acordo com a invenção, o termo Inibidores de quinase 1 de regulação de sinal (ASK1) como usado no presente documento inclui, porém sem limitação, selonsertib (anteriormente GS-4997).
[0081] De acordo com a invenção, o termo inibidores de Transporte de Sódio-glicose (SGLT) 1 como usado no presente documento inclui, porém sem limitação, LIK-066 (Licoglifozina).
[0082] De acordo com a invenção, o termo inibidores de transporte de sódio-glicose (SGLT) 2 como usado no presente documento inclui, porém sem limitação, remogliflozina, dapagliflozina, empagliflozina, ertugliflozina, sotagliflozina, ipragliflozina, tianagliflozina, canagliflozina, tofogliflozina, janagliflozina, bexagliflozina, luseogliflozina, sergliflozina, HEC-44616, AST-1935 e PLD-101.
[0083] De acordo com a invenção, o termo inibidores de estearoil CoA desaturase-l/conjugados de ácido biliar de ácido graxo como usado no presente documento inclui, porém sem limitação, aramchol, GRC-9332, steamchol, TSN-2998, GSK-1940029 e XEN-801.
[0084] De acordo com a invenção, o termo Agonista de Receptor β de Hormônio de Tiroide (THR β) como usado no presente documento inclui, porém sem limitação, VK-2809; MGL-3196; MGL-3745; SKL-14763; sobetiroma; BCT-304; ZYT-1; MB-07811; e eprotiroma.
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33/103 [0085] De acordo com a invenção, o termo antagonistas de Receptor 4 Semelhante a Toll (TLR-4) como usado no presente documento inclui, porém sem limitação, naltrexona, JKB-121 também conhecido como Nalmefeno, M-62812, resatorvid, dendrofilina, CS-4771, AyuV-1, AyuV-25, NI0101, EDA-HPVE7 e eritoran.
[0086] De acordo com a invenção, o termo antagonistas de receptor 2 e 4 semelhante a Toll (TLR-2) como usado no presente documento inclui, porém sem limitação, CI-201 também conhecido como VB-201.
[0087] De acordo com a invenção, o termo moduladores de receptor de tirosina quinase (RTK) como usado no presente documento inclui, porém sem limitação, inibidores de RTK. Em uma modalidade particular da invenção, os moduladores de RTK incluem CNX-025 e KBP-7018. Em uma modalidade particular, o modulador de RTK não é um agonista de PPAR.
[0088] De acordo com a invenção, o termo inibidores de proteina-1 de adesão vascular (VAP-1) como usado no presente documento inclui, porém sem limitação, PXS-4728A, CP-664511, PRX-167700, ASP-8232, RTU-1096, RTU-007 e BTT1023 .
[0089] De acordo com a invenção, o termo agonistas de receptor de vitamina D (VDR) como usado no presente documento inclui, porém sem limitação, calciferol, alfacalcidol, 1,25-di-hidroxivitamina D3, Vitamina D2, Vitamina D3, calcitriol, Vitamina D4, Vitamin D5, dihidrotacisterol, calcipotriol, tacalcitol 1,24-dihidroxivitamina D3 e paricalcitol.
[0090] Em uma modalidade particular do produto de combinação da invenção:
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34/103 componente (ii) é um componente anti-NASH, antifibrótico ou anticolestático; e
- componente (i) é selecionado a partir de NTZ, TZ, TZG, (d3) etanoato de 2-[(5-nitro-l,3-tiazol-2il)carbamoil]fenila, (d2) etanoato de 2-[(5-nitro-l,3tiazol-2-il)carbamoil]fenila, (dl) etanoato de 2-[(5-nitro1,3-tiazol-2-il)carbamoil]fenila, 2-amino-3,3dimetilbutanoato de 2-(5-nitrotiazol-2-ilcarbamoil)fenila (como 2-amino-3,3-dimetilbutanoato de (S)-2-(5-nitrotiazol2-ilcarbamoil)fenila ou seu sal de cloridrato), 2-amino-3metilpentanoato de 2-(5-nitrotiazol-2-ilcarbamoil)fenila (como 2-amino-3-metilpentanoato de (2S,3S)-2-(5nitrotiazol-2-ilcarbamoil)fenila ou seu sal de cloridrato), 2-amino-3,3-dimetilbutanoato de 2-(5-clorotiazol-2ilcarbamoil)fenila (como 2-amino-3,3-dimetilbutanoato de (S)-2-(5-clorotiazol-2-ilcarbamoil)fenila ou seu sal de cloridrato) e 2-amino-3-metilpentanoato de 2—(5— clorotiazol-2-ilcarbamoil)fenila (como 2-amino-3metilpentanoato de (2S,3S)-2-(5-clorotiazol-2ilcarbamoil)fenila ou seu sal de cloridrato). [0091] Em uma variante particular dessa modalidade, o componente (ii) não é um agonista de PPAR. [0092] Em uma modalidade particular, o componente (i) é selecionado a partir de NTZ, TZ, TZG, (d3) etanoato de 2[(5-nitro-l,3-tiazol-2-il)carbamoil]fenila, (d2) etanoato de 2-[(5-nitro-l,3-tiazol-2-il)carbamoil]fenila, (dl) etanoato de 2-[(5-nitro-l,3-tiazol-2-il)carbamoil]fenila, 2-amino-3,3-dimetilbutanoato de 2-(5-nitrotiazol-2ilcarbamoil)fenila (como 2-amino-3,3-dimetilbutanoato de (S)-2-(5-nitrotiazol-2-ilcarbamoil)fenila ou seu sal de
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35/103 cloridrato), 2-amino-3-metilpentanoato de 2-(5-nitrotiazol2-ilcarbamoil)fenila (como 2-amino-3-metilpentanoato de (2S,3S)-2-(5-nitrotiazol-2-ilcarbamoil)fenila ou seu sal de cloridrato), 2-amino-3,3-dimetilbutanoato de 2-(5clorotiazol-2-ilcarbamoil)fenila (como 2-amino-3,3dimetilbutanoato de (S)-2-(5-clorotiazol-2ilcarbamoil)fenila ou seu sal de cloridrato) e 2-amino-3metilpentanoato de 2-(5-clorotiazol-2-ilcarbamoil)fenila (como 2-amino-3-metilpentanoato de (2S,3S)-2-(5clorotiazol-2-ilcarbamoil)fenila ou seu sal de cloridrato), em que o componente (i) é mais particularmente NTZ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e componente (ii) é um agente anti-NASH selecionado a partir do grupo que consiste em:
Inibidores de Acetil-CoA Carboxilase;
Anticorpos anti-LPS; Inibidores de transportador de ácido biliar codependente de sódio apical; lipidios bioativos;
Antagonistas de receptor CB1 de canabinoide;
Inibidores de caspase; Inibidores de catepsina; Antagonistas de CCR; Inibidores de diacilglicerol-O-aciltransferase (DGAT); Inibidores de dipeptidil peptidase IV (DPP4); Inibidores de NOX duplo (NADPH oxidase) 1&4; Moduladores de proteína de matriz extracelular; Inibidores de estearoil CoA desaturase-l/conjugados de ácido biliar de ácido graxo (FABAC);
Inibidores de Sintase de Ácido Graxo (FAS);
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Recombinantes de fator de Crescimento de Fibroblasto 19 (FGF-19);
Agonistas de fator de Crescimento de Fibroblasto 21 (FGF-21);
Agonistas de Receptor Farnesoide X (FXR);
Inibidores de galectina 3;
Análogos de Peptideo-1 Semelhante a Glucagon (GLP-1) e agonistas de receptor de GLP-1;
Moduladores de Receptor Acoplado de Proteína G (GPCR); Inibidores de integrina;
Inibidores de Leucotrieno (LT)/fosfodiesterase (PDE)/lipoxigenase (LO);
Macrolideos;
Antagonistas de miRNA;
Anticorpos monoclonais;
Inibidores de mieloperoxidase;
Moduladores de mTOR;
Ligantes de receptor nuclear;
Agonista de proteína P2Y13;
Antagonistas de Receptor Ativado por Protease (PAR)-2; Moduladores de proteína quinase
Inibidores de proteína quinase 2 associada por Rho (ROCK2);
Inibidores de Transporte de Sódio-glicose (SGLT) 1 e 2;
Inibidores de quinase 1 de regulação de sinal (ASK1); Agonista de Receptor β de Hormônio de Tiroide (THR β); Antagonistas de Receptor 2 e 4 Semelhante a Toll (TLR2 e 4) ;
Moduladores de Receptor de Tirosina Quinase (RTK);
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Inibidores de Proteína-1 de Adesão Vascular (VAP-1); Agonista de receptor de Vitamina D (VDR);
KB-GE-001;
NGM-386; NGM-395; NC-10; e TCM-606F. [0093] Em uma modalidade particular, o componente (i) é selecionado a partir de NTZ, TZ, TZG, (d3) etanoato de 2[(5-nitro-l,3-tiazol-2-il)carbamoil]fenila, (d2) etanoato de 2-[(5-nitro-l,3-tiazol-2-il)carbamoil]fenila, (dl) etanoato de 2-[(5-nitro-l,3-tiazol-2-il)carbamoil]fenila, 2-amino-3,3-dimetilbutanoato de 2-(5-nitrotiazol-2ilcarbamoil)fenila (como 2-amino-3,3-dimetilbutanoato de (S)-2-(5-nitrotiazol-2-ilcarbamoil)fenila ou seu sal de cloridrato), 2-amino-3-metilpentanoato de 2-(5-nitrotiazol2-ilcarbamoil)fenila (como 2-amino-3-metilpentanoato de (2S,3S)-2-(5-nitrotiazol-2-ilcarbamoil)fenila ou seu sal de cloridrato), 2-amino-3,3-dimetilbutanoato de 2—(5— clorotiazol-2-ilcarbamoil)fenila (como 2-amino-3,3dimetilbutanoato de (S)-2-(5-clorotiazol-2ilcarbamoil)fenila ou seu sal de cloridrato) e 2-amino-3metilpentanoato de 2-(5-clorotiazol-2-ilcarbamoil)fenila (como 2-amino-3-metilpentanoato de (2S,3S)-2-(5clorotiazol-2-ilcarbamoil)fenila ou seu sal de cloridrato), em que o componente (i) é mais particularmente NTZ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e componente (ii) é um agente anti-NASH selecionado a partir do grupo que consiste em:
Inibidores de Acetil-CoA Carboxilase;
Petição 870190085324, de 30/08/2019, pág. 48/141
38/103
Anticorpos anti-LPS;
Inibidores de transportador de ácido biliar codependente de sódio apical; lipídios bioativos;
Antagonistas de receptor CB1 de canabinoide;
Inibidores de caspase;
Inibidores de catepsina;
Antagonistas de CCR;
Inibidores de diacilglicerol-O-aciltransferase (DGAT);
Inibidores de dipeptidil peptidase IV (DPP4);
Inibidores de NOX duplo (NADPH oxidase) 1&4;
Moduladores de proteína de matriz extracelular;
Inibidores de estearoil CoA desaturase-l/conjugados de ácido biliar de ácido graxo (FABAC);
Recombinantes de fator de Crescimento de Fibroblasto 19 (FGF-19);
Agonistas de fator de Crescimento de Fibroblasto 21 (FGF-21);
Agonistas de Receptor Farnesoide X (FXR);
Inibidores de galectina 3;
Análogos de Peptídeo-1 Semelhante a Glucagon (GLP-1);
Moduladores de Receptor Acoplado de Proteína G (GPCR); Inibidores de integrina;
Inibidores de Leucotrieno (LT)/fosfodiesterase (PDE)/lipoxigenase (LO);
Macrolídeos;
Antagonistas de miRNA ;
Anticorpos monoclonais;
Moduladores de mTOR;
Ligantes de receptor nuclear;
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39/103
Agonista de proteína P2Y13;
Antagonistas de Receptor Ativado por Protease (PAR)-2; Moduladores de proteína quinase;
Inibidores de proteína quinase 2 associada por Rho (ROCK2);
Inibidores de Transporte de Sódio-Glicose (SGLT) 2; Inibidores de quinase 1 de regulação de sinal (ASK1); Agonista de Receptor β de Hormônio de Tiroide (THR β); Antagonistas de Receptor 4 Semelhante a Toll (TLR-4); Moduladores de Receptor de Tirosina Quinase (RTK); Inibidores de Protelna-1 de Adesão Vascular (VAP-1); Agonista de receptor de Vitamina D (VDR); KB-GE-001;
NGM-386; NGM-395; NC-10; e TCM-606F.
[0094] Em uma modalidade particular, o componente (i) é selecionado a partir de NTZ, TZ, TZG, (d3) etanoato de 2[(5-nitro-l,3-tiazol-2-il)carbamoil]fenila, (d2) etanoato de 2-[(5-nitro-l,3-tiazol-2-il)carbamoil]fenila, (dl) etanoato de 2-[(5-nitro-l,3-tiazol-2-il)carbamoil]fenila, 2-amino-3,3-dimetilbutanoato de 2-(5-nitrotiazol-2ilcarbamoil)fenila (como 2-amino-3,3-dimetilbutanoato de (S)-2-(5-nitrotiazol-2-ilcarbamoil)fenila ou seu sal de cloridrato), 2-amino-3-metilpentanoato de 2-(5-nitrotiazol2-ilcarbamoil)fenila (como 2-amino-3-metilpentanoato de (2S,3S)-2-(5-nitrotiazol-2-ilcarbamoil)fenila ou seu sal de cloridrato), 2-amino-3,3-dimetilbutanoato de 2-(5clorotiazol-2-ilcarbamoil)fenila (como 2-amino-3,3Petição 870190085324, de 30/08/2019, pág. 50/141
40/103 dimetilbutanoato de (S)-2-(5-clorotiazol-2ilcarbamoil)fenila ou seu sal de cloridrato) e 2-amino-3metilpentanoato de 2-(5-clorotiazol-2-ilcarbamoil)fenila (como 2-amino-3-metilpentanoato de (2S,3S)-2-(5clorotiazol-2-ilcarbamoil)fenila ou seu sal de cloridrato), em que o componente (1) é mais particularmente NTZ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e componente (11) é um agente antifibrótico selecionado a partir do grupo que consiste em:
Bloqueadores de receptor de Angiotensina II Fator de Crescimento Transformador beta 2 de alvejamento de oligonucleotideos antissenso (TGF-p2); Lipídios bioativos; Inibidores de caspase;
Agonistas de Receptor Farnesoide X Duplo (FXR) / TGR5; Inibidores de NOX (NADPH oxidase), como Inibidores de NOX duplo (NADPH oxidase) 1&4; Inibidores de galectina 3; Imunomoduladores ; Inibidores de integrina;
Moduladores do receptor de manose de macrófago; Estimuladores de metaloproteinase-9 (MMP-9); Anticorpos monoclonais; Inibidores de NF-kappa B; Fármacos Anti-inflamatórios Não Esteroide (NSAIDs); Moduladores de PDGFR; HEC-585, INV-240, agente terapêutico de RNAi (por exemplo, Silence Therapeutics); e
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41/103 o programa de SAMiRNA (Bioneer Corp).
[0095] Em uma modalidade particular, o componente (i) é selecionado a partir de NTZ, TZ, TZG, (d3) etanoato de 2[(5-nitro-l,3-tiazol-2-il)carbamoil]fenila, (d2) etanoato de 2-[(5-nitro-l,3-tiazol-2-il)carbamoil]fenila, (dl) etanoato de 2-[(5-nitro-l,3-tiazol-2-il)carbamoil]fenila, 2-amino-3,3-dimetilbutanoato de 2-(5-nitrotiazol-2ilcarbamoil)fenila (como 2-amino-3,3-dimetilbutanoato de (S)-2-(5-nitrotiazol-2-ilcarbamoil)fenila ou seu sal de cloridrato), 2-amino-3-metilpentanoato de 2-(5-nitrotiazol2-ilcarbamoil)fenila (como 2-amino-3-metilpentanoato de (2S,3S)-2-(5-nitrotiazol-2-ilcarbamoil)fenila ou seu sal de cloridrato), 2-amino-3,3-dimetilbutanoato de 2-(5clorotiazol-2-ilcarbamoil)fenila (como 2-amino-3,3dimetilbutanoato de (S)-2-(5-clorotiazol-2ilcarbamoil)fenila ou seu sal de cloridrato) e 2-amino-3metilpentanoato de 2-(5-clorotiazol-2-ilcarbamoil)fenila (como 2-amino-3-metilpentanoato de (2S,3S)-2-(5clorotiazol-2-ilcarbamoil)fenila ou seu sal de cloridrato), em que o componente (i) é mais particularmente NTZ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e componente (ii) é um agente antifibrótico selecionado a partir do grupo que consiste em:
Fator de Crescimento Transformador beta 2 de alvejamento de oligonucleotideos antissenso (TGF-p2); Lipídios bioativos;
Inibidores de caspase;
Agonistas de Receptor Farnesoide X Duplo (FXR) / TGR5; Inibidores de NOX duplo (NADPH oxidase) 1&4; Inibidores de galectina 3;
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42/103
Imunomoduladores;
Inibidores de integrina; Moduladores do receptor de manose de macrófago; Estimuladores de metaloproteinase-9 (MMP-9); Anticorpos monoclonais; Inibidores de NF-kappa B; Fármacos Anti-inflamatórios Não Esteroide (NSAIDs); Moduladores de PDGFR; HEC-585, INV-240, agente terapêutico de RNAi (por exemplo, Silence Therapeutics); e o programa de SAM1RNA (Bioneer Corp). [0096] Em uma modalidade particular, o componente (i) é selecionado a partir de NTZ, TZ, TZG, (d3) etanoato de 2[(5-nitro-l,3-tiazol-2-il)carbamoil]fenila, (d2) etanoato de 2-[(5-nitro-l,3-tiazol-2-il)carbamoil]fenila, (dl) etanoato de 2-[(5-nitro-l,3-tiazol-2-il)carbamoil]fenila, 2-amino-3,3-dimetilbutanoato de 2-(5-nitrotiazol-2ilcarbamoil)fenila (como 2-amino-3,3-dimetilbutanoato de (S)-2-(5-nitrotiazol-2-ilcarbamoil)fenila ou seu sal de cloridrato), 2-amino-3-metilpentanoato de 2-(5-nitrotiazol2-ilcarbamoil)fenila (como 2-amino-3-metilpentanoato de (2S,3S)-2-(5-nitrotiazol-2-ilcarbamoil)fenila ou seu sal de cloridrato), 2-amino-3,3-dimetilbutanoato de 2-(5clorotiazol-2-ilcarbamoil)fenila (como 2-amino-3,3dimetilbutanoato de (S)-2-(5-clorotiazol-2ilcarbamoil)fenila ou seu sal de cloridrato) e 2-amino-3metilpentanoato de 2-(5-clorotiazol-2-ilcarbamoil)fenila (como 2-amino-3-metilpentanoato de (2S,3S)-2-(5
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43/103 clorotiazol-2-ilcarbamoil)fenila ou seu sal de cloridrato), em que o componente (i) é mais particularmente NTZ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e componente (ii) é um agente anticolestático selecionado a partir do grupo que consiste em:
Inibidores de transportador de ácido biliar codependente de sódio apical (ASBTi);
Ácidos biliares;
Inibidores de catepsina;
Antagonistas de CCR;
Inibidores de CD40;
Inibidores de CD80;
Inibidores de NOX (NADPH oxidase), como inibidores de NOX duplo (NADPH oxidase) 1&4;
Agonistas de receptor Farnesoide X (FXR);
Recombinante de Fator de Crescimento de Fibroblasto (FGF) 19;
Inbidores de ligante de fractalquina;
inibidores de cotransportador de ácido biliar de sódio do íleo;
Anticorpos monoclonais.
[0097] Em uma modalidade particular, o componente (i) é selecionado a partir de NTZ, TZ, TZG, (d3) etanoato de 2[(5-nitro-l,3-tiazol-2-il)carbamoil]fenila, (d2) etanoato de 2-[(5-nitro-l,3-tiazol-2-il)carbamoil]fenila, (dl) etanoato de 2-[(5-nitro-l,3-tiazol-2-il)carbamoil]fenila, 2-amino-3,3-dimetilbutanoato de 2-(5-nitrotiazol-2ilcarbamoil)fenila (como 2-amino-3,3-dimetilbutanoato de (S)-2-(5-nitrotiazol-2-ilcarbamoil)fenila ou seu sal de cloridrato), 2-amino-3-metilpentanoato de 2-(5-nitrotiazolPetição 870190085324, de 30/08/2019, pág. 54/141
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2-ilcarbamoil)fenila (como 2-amino-3-metilpentanoato de (2S,3S)-2-(5-nitrotiazol-2-ilcarbamoil)fenila ou seu sal de cloridrato), 2-amino-3,3-dimetilbutanoato de 2-(5clorotiazol-2-ilcarbamoil)fenila (como 2-amino-3,3dimetilbutanoato de (S)-2-(5-clorotiazol-2ilcarbamoil)fenila ou seu sal de cloridrato) e 2-amino-3metilpentanoato de 2-(5-clorotiazol-2-ilcarbamoil)fenila (como 2-amino-3-metilpentanoato de (2S,3S)-2-(5clorotiazol-2-ilcarbamoil)fenila ou seu sal de cloridrato), em que o componente (1) é mais particularmente NTZ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e componente (ii) é um agente anticolestático selecionado a partir do grupo que consiste em:
Inibidores de transportador de ácido biliar codependente de sódio apical (ASBTi); Ácidos biliares; Inibidores de catepsina; Antagonistas de CCR; Inibidores de CD40; Inibidores de CD80; Inibidores de NOX duplo (NADPH oxidase) 1&4; Agonistas de receptor Farnesoide X (FXR);
Recombinante de Fator de Crescimento de Fibroblasto (FGF) 19; Inbidores de ligante de fractalquina; inibidores de cotransportador de ácido biliar de sódio do ileo; e Anticorpos monoclonais. [0098] Em uma modalidade particular, o componente (1) é selecionado a partir de NTZ, TZ, TZG, (d3) etanoato de 2
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45/103 [(5-nitro-l,3-tiazol-2-il)carbamoil]fenila, (d2) etanoato de 2-[ (5-nitro-l,3-tiazol-2-il)carbamoil]fenila, (dl) etanoato de 2-[(5-nitro-l,3-tiazol-2-il)carbamoil]fenila, 2-amino-3,3-dimetilbutanoato de 2-(5-nitrotiazol-2ilcarbamoil)fenila (como 2-amino-3,3-dimetilbutanoato de (S)-2-(5-nitrotiazol-2-ilcarbamoil)fenila ou seu sal de cloridrato), 2-amino-3-metilpentanoato de 2-(5-nitrotiazol2-ilcarbamoil)fenila (como 2-amino-3-metilpentanoato de (2S,3S)-2-(5-nitrotiazol-2-ilcarbamoil)fenila ou seu sal de cloridrato), 2-amino-3,3-dimetilbutanoato de 2-(5clorotiazol-2-ilcarbamoil)fenila (como 2-amino-3,3dimetilbutanoato de (S)-2-(5-clorotiazol-2ilcarbamoil)fenila ou seu sal de cloridrato) e 2-amino-3metilpentanoato de 2-(5-clorotiazol-2-ilcarbamoil)fenila (como 2-amino-3-metilpentanoato de (2S,3S)-2-(5clorotiazol-2-ilcarbamoil)fenila ou seu sal de cloridrato), em que o componente (i) é mais particularmente NTZ ou um
sal farmaceuticamente aceitável < do mesmo; e
componente (ii) é um inibidor de FAS .
[0099] Em uma modalidade particular do produto de
combinação da invenção:
componente (11) é um inibidor de ROCK2 (em
particular, KD-025), um inibidor de ACC (em particular (GS-
0976), um inibidor de ASK1 (em particular, Selonsertib), um inibidor de NOX4 e NOXI duplo (em particular, GKT-831, anteriormente GKT137831), um FABAC (em particular, Aramchol), um agonista de FXR (em particular, Tropifexor) ou um antagonista de CCR (em particular, CVC); e
- componente (i) é selecionado a partir de NTZ, TZ, TZG, (d3) etanoato de 2-[ (5-nitro-l,3-tiazol-2Petição 870190085324, de 30/08/2019, pág. 56/141
46/103 il)carbamoil]fenila, (d2) etanoato de 2-[(5-nitro-l,3tiazol-2-il)carbamoil]fenila, (dl) etanoato de 2-[(5-nitro1,3-tiazol-2-il)carbamoil]fenila, 2-amino-3,3dimetilbutanoato de 2-(5-nitrotiazol-2-ilcarbamoil)fenila (como 2-amino-3,3-dimetilbutanoato de (S)-2-(5-nitrotiazol2-ilcarbamoil)fenila ou seu sal de cloridrato), 2-amino-3metilpentanoato de 2-(5-nitrotiazol-2-ilcarbamoil)fenila (como 2-amino-3-metilpentanoato de (2S,3S)-2-(5nitrotiazol-2-ilcarbamoil)fenila ou seu sal de cloridrato), 2-amino-3,3-dimetilbutanoato de 2-(5-clorotiazol-2ilcarbamoil)fenila (como 2-amino-3,3-dimetilbutanoato de (S)-2-(5-clorotiazol-2-ilcarbamoil)fenila ou seu sal de cloridrato) e 2-amino-3-metilpentanoato de 2-(5clorotiazol-2-ilcarbamoil)fenila (como 2-amino-3metilpentanoato de (2S,3S)-2-(5-clorotiazol-2ilcarbamoil)fenila ou seu sal de cloridrato). [0100] Em uma modalidade particular do produto de combinação da invenção:
componente (11) é um inibidor de ROCK2 (em particular, KD-025), um inibidor de ACC (em particular (GS0976), um inibidor de ASK1 (em particular, Selonsertib), um inibidor de NOX4 e NOX1 duplo (em particular, GKT-831, anteriormente GKT137831), um FABAC (em particular, Aramchol), um agonista de FXR (em particular, Tropifexor) ou um antagonista de CCR (em particular, CVC); e
- componente (i) é selecionado a partir de NTZ, TZ, TZG, (d3) etanoato de 2-[(5-nitro-l,3-tiazol-2il)carbamoil]fenila, (d2) etanoato de 2-[(5-nitro-l,3tiazol-2-il)carbamoil]fenila, (dl) etanoato de 2-[(5-nitro1,3-tiazol-2-il)carbamoil]fenila, 2-amino-3,3Petição 870190085324, de 30/08/2019, pág. 57/141
47/103 dimetilbutanoato de 2-(5-nitrotiazol-2-ilcarbamoil)fenila (como 2-amino-3,3-dimetilbutanoato de (S)-2-(5-nitrotiazol2-ilcarbamoil)fenila ou sen sal de cloridrato), 2-amino-3metilpentanoato de 2-(5-nitrotiazol-2-ilcarbamoil)fenila (como 2-amino-3-metilpentanoato de (2S,3S)-2-(5nitrotiazol-2-ilcarbamoil)fenila ou seu sal de cloridrato), 2-amino-3,3-dimetilbutanoato de 2-(5-clorotiazol-2ilcarbamoil)fenila (como 2-amino-3,3-dimetilbutanoato de (S)-2-(5-clorotiazol-2-ilcarbamoil)fenila ou seu sal de cloridrato) e 2-amino-3-metilpentanoato de 2-(5clorotiazol-2-ilcarbamoil)fenila (como 2-amino-3metilpentanoato de (2S,3S)-2-(5-clorotiazol-2ilcarbamoil)fenila ou seu sal de cloridrato). [0101] Em uma modalidade particular, o componente (i) é NTZ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e componente (11) é um inibidor de ROCK2 (em particular, KD025), um inibidor de ACC (em particular, (GS-0976), um inibidor de ASK1 (em particular, Selonsertib), um inibidor de NOXI e NOX4 duplo (em particular, GKT-831, anteriormente GKT137831), um FABAC (em particular, Aramchol), um agonista de FXR (em particular, Tropifexor) ou um antagonista de CCR (em particular, CVC). [0102] Em uma modalidade particular, o componente (i) é NTZ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e componente (11) é um inibidor de ROCK2 (em particular, KD025) [0103] Em uma modalidade particular, o componente (i) é NTZ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e componente (11) é um inibidor de ACC (em particular, (GS0976) .
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48/103 [0104] Em uma modalidade particular, o componente (i) é NTZ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e componente (ii) é um inibidor de ASK1 (em particular, Selonsertib) [0105] Em uma modalidade particular, o componente (i) é NTZ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e componente (ii) é ou um inibidor de NOXI e NOX4 duplo (em particular GKT-831, anteriormente GKT137831).
[0106] Em uma modalidade particular, o componente (i) é NTZ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e componente (ii) um FABAC (em particular, Aramchol).
[0107] Em uma modalidade particular, o componente (i) é NTZ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e componente (ii) um agonista de FXR (em particular, Tropifexor).
[0108] Em uma modalidade particular, o componente (i) é NTZ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e componente (ii) um antagonista de CCR (em particular, CVC).
[0109] Em uma modalidade particular, o produto de combinação da invenção compreende adicionalmente pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo selecionado a partir dos inibidores de JAK/STAT e outro agente anti-inflamatório e/ou um agente imunossupressor.
[0110] Os agentes anti-inflamatórias e/ou imunossupressores ilustrativos são selecionados a partir do grupo que consiste em glicocorticóides, NSAIDS, ciclofosfamida, nitrosoureias, análogos de ácido fólico, análogos de purina, análogos de pirimidina, metotrexato, azatioprina, mercaptopurina, ciclosporina, miriocina, tacrolimus, sirolimus, derivados de ácido micofenólico,
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49/103 fingolimode e outros moduladores de receptor de esfingosina-l-fosfato, anticorpos monoclonais e/ou policlonais contra tais alvos como citocinas próinflamatórias e receptores de citocina pró-inflamatória, receptor de célula T e integrinas.
[0111] Em uma outra modalidade particular, a combinação sinérgica da invenção pode compreender adicionalmente pelo menos um agente terapeuticamente ativo com atividade antifibrótica conhecida selecionada a partir de inibidores de receptor de tirosina quinase ou pirfenidona (RTKIs) como Nintedanib, Sorafenib e outros RTKIs ou bloqueadores de receptor de angiotensina II (ATI) ou inibidor de CTGF ou qualquer composto antifibrótico suscetível 'interferência com as trajetórias ativadas por TGFp e BMP incluindo ativadores do complexo de TGFp latente como MMP2, MMP9, THBS1 ou integrinas de superfície celular, receptores de TGFp tipo I (TGFBRI) ou tipo II (TGFBRII) e seus ligantes, como TGFp, Activina, inibina, Nodal, hormônio antiMüllerian, GDFs ou BMPs, correceptores auxiliares(também conhecidos como receptores do tipo III) ou componentes das trajetórias canônicas dependentes de SMAD incluindo membros ou proteínas de SMAD reguladoras ou inibidoras das trajetórias não canônicas ou independentes de SMAD incluindo várias ramificações de sinalização de MAPK, TAK1, trajetórias de sinalização de GTPase similar a Rho, trajetórias de fosfatidilinositol-3 quinase/ΑΚΤ, processo de EMT induzido por TGFp ou trajetórias de sinalização de Hedgehog canônicas e não canônicas incluindo ligantes de Hh ou genes-alvo ou quaisquer membros das trajetórias de WNT ou Notch que são suscetíveis de influenciar a sinalização
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50/103 de TGFp .
[0112] Em uma modalidade específica da invenção, o outro agente terapeuticamente ativo é um agonista de PPAR.
[0113] Em uma outra modalidade particular, o agonista de PPAR é um agonista de PPAR-alfa, um agonista de PPAR-gama, um agonista de PPAR-delta, um agonista de PPAR-alfa/gama duplo, um agonista de PPAR-alfa/delta duplo, um agonista de PPAR-gama/delta duplo ou agonista de PPARpan alfa/gama/delta.
[0114] Em uma modalidade terapeuticamente ativo é:
- pelo menos um agonista
- pelo menos um agonista
- pelo menos um agonista
- pelo menos um agonista
- pelo menos um agonista agonista de PPAR-delta;
- pelo menos um agonista
- pelo menos um agonista agonista de PPAR-gama;
- pelo menos um agonista
- pelo menos um agonista agonista de PPAR-delta;
- pelo menos um agonista
- pelo menos um agonista agonista de PPAR-gama e pele delta.
[0115] De acordo com a agonista(s) de PPAR(s) s Receptor Ativado Proliferador particular, o outro agente de PPAR-alfa;
de PPAR-gama;
de PPAR-delta;
de PPAR-alfa/delta duplo;
de PPAR-alfa e pelo menos um de PPAR-alfa/gama duplo;
de PPAR-alfa e pelo menos um de PPAR-gama/delta duplo;
de PPAR-gama e pelo menos um
PPARpan-alfa/gama/delta; e de PPAR-alfa, pelo menos um menos um agonista de PPARpresente invenção, o termo e refere aos agonistas de de Peroxissomo, que são uma
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51/103 classe de fármacos que desempenham um papel central em homeostase de lipidio e glicose. PPARa influencia principalmente no metabolismo de ácido graxo e sua ativação diminui os níveis de lipidio, enquanto PPARy está em sua maior parte envolvido na regulação da adipogênese, equilíbrio de energia e biossíntese de lipidio. PPARõ participa em oxidação de ácido graxo, em sua maior parte, em músculos cardíacos e esqueléticos, mas também regula os níveis de colesterol e glicose sanguínea.
[0116] 0 agonista de PPAR pode estar na forma de um sal, hidrato, solvato, polimorfo ou um cocristal. 0 agonista de PPAR também pode estar na forma de um hidrato, solvato, polimorfo ou um cocristal de um sal.
[0117] De acordo com a invenção, o termo agonistas de PPAR alfa como usado no presente documento inclui, porém sem limitação, fenofibrato, ciprofibrato, pemafibrato, gemfibrozila, clofibrato, binifibrato, clinofibrato, ácido clofíbrico, nicofibrato, pirifibrato, plafibrida, ronifibrato, teofibrato, tocofibrato, SR10171;
[0118] De acordo com a invenção, o termo agonistas de PPAR-gama como usado no presente documento inclui, porém sem limitação, Pioglitazona, deuteratod pioglitazona, Rosiglitazona efatutazona, ATx08-001, OMS-405 , CHS-131, THR-0921, SER-150-DN, KDT-501, GED-0507-34-Levo, CLC-3001, ALL-4 .
[0119] De acordo com a invenção, o termo agonistas de PPAR-delta como usado no presente documento inclui, porém sem limitação, GW501516 (Endurabol ou ácido ( {4-[ ({4-metil2- [4- (trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5il) metil)sulfanil]-2-metilfenoxi)acético) ) ou MBX8025
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52/103 (Seladelpar ou ácido {2-metil-4-[5-metil-2-(4trifluorometil-fenil)-2H-[1,2,3]triazol-4-ilmetilsilfanil]fenoxi)-acético) ou GW0742 ácido ([4-[[[2-[3-fluoro-4(trifluorometil)fenil]-4-metil-5-tiazolil]metil]tio]-2metilfenoxi]acético) ou L165041 ou HPP-593 ou NCP-1046.
[0120] De acordo com a invenção, o termo agonistas de PPAR alfa/gama (também nomeados glitazars) usado no presente documento inclui, porém sem limitação, Saroglitazar, Aleglitazar, Muraglitazar, Tesaglitazar, DSP8658 .
[0121] De acordo com a invenção, o termo agonistas de PPAR alfa/delta usado no presente documento inclui, porém sem limitação, Elafibranor (GFT505) ou T913659.
[0122] De acordo com a invenção, o termo agonista de PPAR gama/delta usado no presente documento inclui, porém sem limitação, um ácido linoleico conjugado (CLA), T3D-959. [0123] De acordo com a invenção, o termo agonistas de PPAR alfa/gama/delta ou agonistas de PPARpan usado no presente documento inclui, porém sem limitação, IVA337 ou TTA (ácido tetradeciltioacético) ou Bavachinin ou GW4148 ou GW9135 ou Bezafibrato ou Lobeglitazona ou CS038. De acordo com a invenção, o termo antagonistas de receptor ativado por protease (PAR)-2 como usado no presente documento inclui, porém sem limitação, PZ-235; NP-003.
[0124] Em uma modalidade mais particular, o agonista de
PPAR é um composto de fórmula (III) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
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Figure BR112019018162A2_D0019
em que :
Y1 representa um halogênio, um grupo Ra ou Ga-Ra;
A representa um grupo CH=CH ou um grupo CH2-CH2;
Y2 representa um grupo Gb-Rb;
Ga e Gb, idênticos ou diferentes, representam um átomo de oxigênio ou enxofre;
Ra representa um átomo de hidrogênio, um grupo (Cl— C6) alquila não substituído, um grupo (C6-C14)arila ou um grupo (C1-C6)alquila que é substituído por um ou mais átomos de halogênio, um grupo (C1-C6)alquóxi ou um grupo (C1-C6)alquiltio, grupos (C3-C14)cicloalquila, grupos (C3C14)cicloalquiltio ou grupos heterocíclicos;
Rb representa um grupo (C1-C6)alquila substituído por pelo menos um grupo -COORc, em que Rc representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C6)alquila que é substituído ou não por um ou mais átomos de halogênio, grupos (C3C14)cicloalquila ou grupos heterocíclicos; e
Y4 e Y5, idênticos ou diferentes, que representam um grupo (C1-C6)alquila que é substituído ou não por um ou mais átomos de halogênio, grupos (C3-C14)cicloalquila ou grupos heterocíclicos.
[0125] Em uma modalidade particular do composto de fórmula (III):
Y1 representa um halogênio, um Ra ou um grupo Ga-Ra;
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54/103
A representa um grupo CH=CH;
Y2 representa um grupo Gb-Rb;
Ga e Gb, idênticos ou diferentes, representam um átomo de oxigênio ou enxofre;
Ra representa um grupo (C1-C6)alquila ou (C3C14)cicloalquila, em particular, um grupo (C1-C7)alquila ou (C3-C14)cicloalquila substituído ou não por um ou mais átomos de halogênio;
Rb representa um grupo (C1-C6)alquila substituído por um grupo -COOR3, em que Rc representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila que tem de um a quatro átomos de carbono; e
Y4 e Y5, independentemente, representam um grupo (Cl— C4)alquila.
[0126] Em uma modalidade particular do composto de fórmula (III):
Y1 representa um grupo Ra ou Ga-Ra;
A representa um grupo CH2-CH2;
Y2 representa um grupo Gb-Rb;
Ga representa um átomo de oxigênio ou enxofre e Gb representa um átomo de oxigênio;
Ra representa um grupo (C1-C6)alquila ou (C3C7)cicloalquila;
Rb representa um grupo (C1-C6)alquila substituído por pelo menos um grupo -COORc, em que Rc representa um átomo de hidrogênio ou grupo (C1-C4)alquila; e
Y4 e Y5, independentemente, representam um grupo (Cl— C4)alquila.
[0127] Em uma modalidade particular do composto de fórmula (III):
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55/103
Y1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo Ra ou Ga-Ra;
A representa um grupo CH2-CH2;
Y2 representa um grupo Gb-Rb;
Ga representa um átomo de oxigênio ou enxofre e Gb representa um átomo de oxigênio;
Ra representa um grupo (C1-C6)alquila ou (C3C14)cicloalquila que é substituído por um ou mais átomos de halogênio;
Rb representa um grupo (C1-C6)alquila substituído ou não por um ou mais átomos de halogênio e substituídos por pelo menos um grupo -COORc, em que Rc representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C4)alquila; e
Y4 e Y5 representam um grupo (C1-C4)alquila.
[0128] Em uma modalidade particular do composto de fórmula (III), Gb é um oxigênio átomo e Rb é grupo (Cl — C6)alquila substituído por um grupo -COORc, em que Rc representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (Cl— 04)alquila não substituído linear ou ramificado.
[0129] Em uma modalidade particular do composto de fórmula (III), Y1 é um grupo (C1-C6)alquiltio que compreende um grupo (C1-C6)alquila que é linear ou ramificado que é substituído ou não por um ou mais átomos de halogênio.
[0130] Em uma modalidade particular, o composto de fórmula (III) é selecionado no grupo que consiste em 1— [4 — metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxi fenil]prop-2-en-l-ona (Elafibranor ou GFT505), 1— [4 — metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-isopropiloxi carbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-l-ona, 1-[4Petição 870190085324, de 30/08/2019, pág. 66/141
56/103 metiltiofenil ]-3-[3,5-dimetil-4-tercbutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil ] prop-2-en-l-ona, 1[ 4-trifluorometilfenil]-3-[3,5-dimetil-4-tercbutiloxicarbonil dimetilmetiloxifenil]prop-2-en-l-ona, 1[4-trifluorometilfenil]-3-[3,5-dimetil-4carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-l-ona, 1-[4trifluorometil oxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-tercbutiloxicarbonildimetilmetiloxi fenil] prop-2-en-1-ona, 1[ 4-trifluorometiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4carboxidimetilmetil oxifenil]prop-2-en-l-ona, ácido 2-[2,6dimetil-4-[3-[4-(metiltio)fenil]-3-oxo-propil] fenoxi]-2metilpropanoico e éster isopropílico de ácido 2-[2,6dimetil-4-[3-[4-(metiltio) fenil]-3-oxo-propil]fenoxi]-2metil-propanoico. [0131] Em uma modalidade mais particular, o agonista de PPAR é 1-[ 4-metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4carboxidimetilmetiloxi fenil]prop-2-en-l-ona (ou
Elafibranor - GFT505) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. [0132] Em uma modalidade particular, o produto de combinação da invenção é uma composição que compreende os componentes (i) e (ii) como descrito acima, e um carreador farmaceuticamente aceitável. [0133] Em uma modalidade particular, o produto de combinação é um kit de partes que compreende os componentes (i) e (ii) como descrito acima, para uso sequencial, separado ou simultâneo. [0134] Em uma modalidade adicional, os componentes i) e ii) são formulados em uma suspensão injetável, um gel, um óleo, uma pílula, um comprimido, um supositório, um pó, uma
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57/103 cápsula, um aerossol, uma pomada, um creme, um emplastro ou meios de formas galênicas para uma liberação prolongada e/ou lenta.
[0135] Em uma outra modalidade, os componentes (1) e (11) do produto de combinação são para uso no tratamento de qualquer uma das doenças mencionadas abaixo.
[0136] A presente invenção também se refere ao produto de combinação de acordo com a invenção, para uso como um medicamento.
[0137] A invenção também se refere ao produto de combinação revelado no presente documento, para uso em um método para o tratamento de uma doença. Em uma outra modalidade, a invenção se refere a um método para o tratamento de uma doença, que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz do produto de combinação revelado no presente documento. Em uma outra modalidade, é fornecido o uso de um produto de combinação de acordo com a invenção, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença.
[0138] Em particular, o produto de combinação da presente invenção é útil para o tratamento de doenças como doenças imunes, inflamatórias, metabólicas, fibróticas e colestáticas. Em uma modalidade particular, a doença é selecionada a partir do grupo que consiste em doenças hepáticas metabólicas, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), doenças hepáticas induzidas por drogas, doenças hepáticas induzidas por álcool, doenças hepáticas induzidas por agente infeccioso, doenças hepáticas inflamatórias, doenças
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58/103 hepáticas mediadas por disfunção do sistema imunológico, dislipidemia, doenças cardiovasculares, restenose, síndrome X, síndrome metabólica, diabetes, obesidade, hipertensão, colangiopatias crônicas como Colangite Esclerosante Primária (PSC), Colangite Biliar Primária (PBC), atresia biliar, colestase intra-hepática familiar tipo 3 (PFIC3), doenças inflamatórias intestinais, doença de Crohn, colite ulcerativa, queloide, infarto do miocárdio, escleroderma/esclerose sistêmica, doenças inflamatórias, doenças neurodegenerativas, cânceres, câncer hepático, carcinoma hepatocelular, câncer gastrointestinal, câncer gástrico, meningioma associado à neurofibromatose, tumores neuroendócrinos pancreáticos, tumores exócrinos pancreáticos, leucemia, doenças de mieloproliferativas/mielodisplásicas, mastoeitose, dermatofibrossarcoma, tumores sólidos incluindo câncer de mama, pulmão, tireoide ou colorretal, um câncer de próstata, fibrose ou cirrose hepática de qualquer origem, fibrose ou cirrose hepática induzida por doença metabólica, fibrose ou cirrose induzida por NAFLD, fibrose ou cirrose induzida por NASH, fibrose ou cirrose hepática induzida por álcool, fibrose ou cirrose hepática induzida por drogas, fibrose ou cirrose hepática induzida por agente infeccioso, fibrose ou cirrose hepática induzida por infecção por parasita, fibrose ou cirrose hepática induzida por infecção bacteriana, fibrose ou cirrose induzida por infecção viral,
fibrose OU cirrose hepática induzida por infecção por HBV,
fibrose OU cirrose hepática induzida por infecção por HCV,
fibrose OU cirrose hepática induzida por infecção por HIV,
fibrose OU cirrose hepática induzida por infecção dupla . por
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HCV e HIV, fibrose ou cirrose induzida por radiação ou quimioterapia, fibrose do trato biliar, fibrose ou cirrose hepática devido a qualquer doença colestática crônica, fibrose intestinal de qualquer etiologia, fibrose induzida por doença de Crohn, fibrose induzida por colite ulcerativa, fibrose do intestino (por exemplo, intestino delgado), fibrose de cólon, fibrose de estômago, fibrose cutânea, fibrose da epiderme, fibrose da endoderme, fibrose cutânea devido à escleroderma/esclerose sistêmica, fibrose pulmonar, fibrose consecutiva a doenças inflamatórias crônicas das vias aéreas, como COPD, asma, enfisema, pulmão de fumante, tuberculose, fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática (IPF), fibrose cardíaca, fibrose renal, fibrose sistêmica nefrogênica, fibrose muscular, fibrose de tecido mole (por exemplo, mediastino ou retroperitônio) fibrose, fibrose de medula óssea, fibrose de junta, fibrose de tendão, fibrose de cartilagem, fibrose de pâncreas, fibrose de útero, fibrose do sistema nervoso, fibrose do testículo, fibrose do ovário, fibrose da glândula adrenal, fibrose arterial, fibrose venosa, fibrose ocular, fibrose endomiocardial, fibrose mediastinal, mielofibrose, fibrose retroperitoneal, fibrose massiva progressiva (uma complicação de pneumoconiose de pessoas que trabalham com carvão), fibrose proliferativa, fibrose neoplásica, fibrose peri-implante e asbestose, artrofibrose, capsulite adesiva. [0139] Em uma modalidade de máxima preferência, a doença é selecionada a partir do grupo que consiste em doenças hepáticas metabólicas, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), doenças hepáticas induzidas por drogas, doenças hepáticas
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60/103 induzidas por álcool, doenças hepáticas induzidas por agente infeccioso, doenças hepáticas inflamatórias, doenças hepáticas mediadas por disfunção do sistema imunológico, dislipidemia, doenças cardiovasculares, restenose, sindrome X, sindrome metabólica, diabetes, obesidade, hipertensão, colangiopatias crônicas como Colangite Esclerosante Primária (PSC), Colangite Biliar Primária (PBC), atresia biliar, colestase intra-hepática familiar tipo 3 (PFIC3), doenças inflamatórias intestinais, doença de Crohn, colite ulcerativa, câncer hepático, carcinoma hepatocelular, câncer gastrointestinal, câncer gástrico, câncer colorretal, fibrose ou cirrose hepática induzida por doença metabólica, fibrose ou cirrose induzida por NAFLD, fibrose ou cirrose induzida por NASH, fibrose ou cirrose hepática induzida por álcool, fibrose ou cirrose hepática induzida por drogas, fibrose ou cirrose hepática induzida por agente infeccioso, fibrose ou cirrose hepática induzida por infecção por parasita, fibrose ou cirrose hepática induzida
por infecção bacteriana, fibrose ou cirrose induzida por
infecção viral, fibrose t du cirrose hepática induzida por
infecção por HBV, fibrose ou cirrose hepática induzida por
infecção por HCV, fibrose ou cirrose hepática induzida por
infecção por HIV, fibrose ou cirrose hepática induzida por
infecção dupla por HCV e HIV, fibrose ou cirrose induzida
por radiação ou quimioterapia, fibrose do trato biliar, fibrose ou cirrose hepática devido a qualquer doença colestática crônica, fibrose intestinal de qualquer etiologia, fibrose induzida por doença de Crohn, fibrose induzida por colite ulcerativa, fibrose do intestino (por exemplo, intestino delgado), fibrose de cólon, fibrose de
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61/103 estômago, fibrose pulmonar, fibrose consecutiva a doenças inflamatórias crônicas das vias aéreas, como COPD, asma, enfisema, pulmão de fumante, tuberculose, fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática (IPF).
[0140] Em um aspecto adicional, a invenção se refere à combinação da invenção para uso na inibição de proliferação e/ou ativação de fibroblastos responsáveis pela produção de fibras de colágeno e/ou responsáveis pela produção da matriz extracelular.
[0141] De acordo com a presente invenção, o termo doenças autoimunes é usado para designar uma afecção que surge de uma resposta imune anormal do corpo contra substâncias e tecidos normalmente presentes no corpo. A doença pode ser restringida a certos órgãos (por exemplo, em diabetes tipo I ou tireoidite autoimune) ou envolve um tecido particular em lugares diferentes (por exemplo, em doença de Goodpasture, afecção da membrana basal no pulmão e no rim).
[0142] 0 termo inflamação é usado para designar uma condição que surge a partir de uma resposta protetora que envolve células hospedeiras, vasos sanguíneos, e proteínas e outros mediadores que podem servir para eliminar a causa de lesão de célula/tecido, assim como as células/os tecidos necróticos resultantes do insulto original e para iniciar o processo de reparo. A reação inflamatória pode ser manifestada por dor, calor, vermelhidão, inchaço, dilatação de vasos sanguíneos, aumento do fluxo sanguíneo e perda de função.
[0143] De acordo com a presente invenção, os termos fibrose, doença fibrótica, transtorno fibrótico e
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62/103 declinações do mesmo denotam uma condição patológica de deposição excessiva de tecido conjuntivo fibroso em um órgão ou tecido. Mais especificamente, a fibrose é um processo patológico definido por um formação de cicatriz fibrótica persistente e produção excessiva de matriz extracelular pelo tecido conjuntivo, como um resposta à danificação de tecido. Fisiologicamente, o deposito de tecido conjuntivo pode obliterar a arquitetura e função do órgão ou tecido subjacente.
[0144] De acordo com a presente invenção, a fibrose ou transtorno fibrótico pode ser associado a qualquer fibrose de órgão ou tecido. Os exemplos não limitativos ilustrativos de fibrose de órgão particular incluem fígado, tubo digestivo, rim, pele, epiderme, endoderme, músculo, tendão, cartilagem, coração, pâncreas, pulmão, útero, sistema nervoso, testículos, pênis, ovário, glândula adrenal, artéria, veia, cólon, intestino (por exemplo, intestino delgado), trato biliar, tecido mole (por exemplo, mediastino ou retroperitônio), medula óssea, fibrose articular ou do estômago, em particular fígado, rim, pele, epiderme, endoderme, músculo, tendão, cartilagem, coração, pâncreas, pulmão, útero, sistema nervoso, testículos, ovário, glândula adrenal, artéria, veia, cólon, intestino (por exemplo, intestino delgado), trato biliar, tecido mole (por exemplo, mediastino ou retroperitônio), medula óssea, fibrose de articulação, olho ou estômago.
[0145] De acordo com a presente invenção, os termos colestase ou doença colestática ou transtorno colestático e declinação dos mesmos denotam uma condição patológica definida por uma diminuição no fluxo da bile
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63/103 devido à secreção prejudicada por hepatócitos ou à obstrução do fluxo da bile através de dutos biliares extrahepáticos ou intra-hepáticos. Portanto, a definição clínica de colestase é qualquer condição em que as substâncias normalmente excretadas na bile são retidas.
[0146] Em uma modalidade particular, o transtorno fibrótico é selecionado a partir do grupo que consiste em uma fibrose de fígado, tubo digestivo, pulmão, coração, rim, músculo, pele, tecido mole (por exemplo, mediastino ou retroperitônio), medula óssea, intestinal e articulação (por exemplo, joelho, ombro ou outras articulações).
[0147] Em uma modalidade preferencial, o transtorno fibrótico é selecionado a partir do grupo que consiste em fibrose de fígado, pulmão, pele, rim e intestinal.
[0148] Em uma modalidade mais preferencial da presente invenção, o transtorno fibrótico tratado é selecionado a partir do grupo que consiste na seguinte lista não exaustiva de transtornos fibróticos: esteato-hepatite não alcoólica (NASH), fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática, fibrose de pele, fibrose de olho (como fibrose capsular) fibrose endomiocárdica, fibrose mediastinal, mielofibrose, fibrose retroperitoneal, fibrose massiva progressiva (uma complicação da pneumoconiose dos trabalhadores do carvão), fibrose proliferativa, fibrose neoplástica, fibrose pulmonar consecutiva a doenças inflamatórias crônicas das vias aéreas (COED, enfisema e asma, pulmão do fumante, tuberculose), fibrose pulmonar induzida por álcool ou fármaco, cirrose hepática, fibrose pulmonar induzida por infecção, fibrose induzida por radioterapia ou quimioterapia, fibrose sistêmica
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64/103 nefrogênica, doença de Crohn, oolite ulcerativa, queloide, enfarte do miocárdio antigo, esclerodermia/esclerose sistêmica, artrofibrose, algumas formas de capsulite adesiva, colangiopatias fibrosantes crônicas, como Colangite Esclerosante Primária (PSC) e Colangite Biliar Primária (PBC) , atresia biliar, colestase intra-hepática familiar tipo 3 (PFIC3), fibrose e asbestose periimplantacional.
[0149] A colestase é definida como uma diminuição no fluxo de bile devido à secreção prejudicada por hepatócitos (colestase hepatocelular) ou à obstrução de fluxo de bile através de dutos de bile intra- ou extra-hepáticos (colestase obstrutiva). Na prática clínica, a colestase é qualquer afecção em que o fluxo de bile do fígado é retardado ou bloqueado. De acordo com uma modalidade particular da invenção, a doença colestestática é selecionada a partir do grupo que consiste em colangite biliar primária (PBC), colangite esclerosante primária (PSC), Colestase Intra-Hepática da Gravidez, Colestase Intra-hepática Familiar Progressiva, Atresia biliar, Colelitiase, Colangite Infecciosa, Colangite associada à histiocitose de células de Langerhans, síndrome de Alagille, insuficiência ductal não sindrômica, Colestase induzida por fármaco e Colestase associada à nutrição parenteral total. Em uma modalidade preferencial, a doença colestática é PBC ou PSC, em particular, PBC.
[0150] Os exemplos de doenças inflamatórias, doenças fibróticas, doenças metabólicas e doenças colestáticas incluem doenças metabólicas do fígado, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) , esteato-hepatite não
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65/103 alcoólica (NASH), doenças hepáticas induzidas por fármaco, doenças hepáticas induzidas por álcool, doenças hepáticas induzidas por agente infeccioso, doenças hepáticas inflamatórias, doenças hepáticas mediadas por disfunção do sistema imune, dislipidemia, doenças cardiovasculares, restenose, síndrome X, síndrome metabólica, diabetes, obesidade, hipertensão, colangiopatias crônicas como Colangite Esclerosante Primária (PSC), Colangite Biliar Primária (PBC), atresia biliar, colestase intra-hepática familiar tipo 3 (PFIC3), doenças intestinais inflamatórias, doença de Crohn, colite ulcerativa, queloide, enfarte do miocárdio antigo, esclerodermia/esclerose sistêmica, doenças inflamatórias, doenças neurodegenerativas, cânceres, câncer de fígado, carcinoma hepatocelular, câncer gastrointestinal, câncer gástrico, meningioma associada à neurofibromatose, tumores neuroendócrinos pancreáticos, tumores exócrinos pancreáticos, leucemia, doenças mieloproliferativas/mielodisplásicas, mastoeitose, dermatofibrosarcoma, tumores sólidos incluindo câncer de mama, pulmão, tiroide ou colorretal, um câncer de próstata, fibrose pulmonar ou cirrose de qualquer origem, cirrose ou fibrose pulmonar induzida por doença metabólica, cirrose ou fibrose induzida por NAFLD, cirrose ou fibrose induzida por NASH, cirrose ou fibrose pulmonar induzida por álcool, cirrose ou fibrose pulmonar induzida por fármaco, cirrose ou fibrose pulmonar induzida por agente infeccioso, cirrose ou fibrose pulmonar induzida por infecção de parasita, cirrose ou fibrose pulmonar induzida por infecção bacteriana, cirrose ou fibrose induzida por infecção viral, cirrose ou fibrose pulmonar induzida por infecção de HBV,
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66/103 cirrose ou fibrose pulmonar induzida por infecção de HCV, cirrose ou fibrose pulmonar induzida por infecção de HIV, dual HCV e cirrose ou fibrose pulmonar induzida por infecção de HIV, cirrose ou fibrose induzida por quimioterapia ou radioterapia, fibrose do trato biliar, fibrose pulmonar ou cirrose devido a qualquer doença colestética crônica, fibrose intestinal de qualquer etiologia, fibrose induzida por doença de Crohn, fibrose induzida por colite ulcerativa, fibrose intestinar (por exemplo, intestino delgado), fibrose de cólon, fibrose do estômago, fibrose de pele epiderme fibrose endoderme fibrose, fibrose de pele devido à esclerodermia/esclerose sistêmica, fibrose pulmonar, fibrose pulmonar consecutiva a doenças inflamatórias crônicas das vias aéreas, como COPD, enfisema e asma, pulmão do fumante, tuberculose, fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática (IPF), fibrose de coração, fibrose de rim, fibrose sistêmica nefrogênica, fibrose muscular, fibrose de tecido mole (por exemplo, mediastino ou retroperitônio) , fibrose de medula óssea, fibrose de articulação, fibrose de tendão, fibrose de cartilagem, fibrose de pâncreas, fibrose de útero, fibrose do sistema nervoso, fibrose de testículos, fibrose de ovário, fibrose de glândula adrenal, fibrose de artéria, fibrose de veia, fibrose de olho, fibrose endomiocárdica, fibrose mediastinal, mielofibrose, fibrose retroperitoneal, fibrose massiva progressiva (uma complicação da pneumoconiose dos trabalhadores do carvão), fibrose proliferativa, fibrose neoplástica, fibrose e asbestose peri-implantacional, artrofibrose, capsulite adesiva.
[0151] De preferência, a doença é selecionada a partir
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67/103 do grupo gue consiste em doenças metabólicas do fígado, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteatohepatite não alcoólica (NASH), doenças hepáticas induzidas por fármaco, doenças hepáticas induzidas por álcool, doenças hepáticas induzidas por agente infeccioso, doenças hepáticas inflamatórias, doenças hepáticas mediadas por disfunção do sistema imune, dislipidemia, doenças cardiovasculares, restenose, síndrome X, síndrome metabólica, diabetes, obesidade, hipertensão, colangiopatias crônicas como Colangite Esclerosante Primária (PSC), Colangite Biliar Primária (PBC), atresia biliar, colestase intra-hepática familiar tipo 3 (PFIC3), doenças intestinais inflamatórias, doença de Crohn, colite ulcerativa, câncer de fígado, carcinoma hepatocelular, câncer gastrointestinal, câncer gástrico, câncer colorretal, cirrose ou fibrose pulmonar induzida por doença metabólica, cirrose ou fibrose induzida por NAFLD, cirrose ou fibrose induzida por NASH, cirrose ou fibrose pulmonar induzida por álcool, cirrose ou fibrose pulmonar induzida por fármaco, cirrose ou fibrose pulmonar induzida por agente infeccioso, cirrose ou fibrose pulmonar induzida por infecção de parasita, cirrose ou fibrose pulmonar induzida por infecção bacteriana, cirrose ou fibrose induzida por infecção viral, cirrose ou fibrose pulmonar induzida por infecção de HBV, cirrose ou fibrose pulmonar induzida por infecção de HCV, cirrose ou fibrose pulmonar induzida por infecção de HIV, dual HCV e cirrose ou fibrose pulmonar induzida por infecção de HIV, cirrose ou fibrose induzida por quimioterapia ou radioterapia, fibrose do trato biliar, fibrose pulmonar ou cirrose devido a qualquer doença
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68/103 colestética crônica, fibrose intestinal de qualquer etiologia, fibrose induzida por doença de Crohn, fibrose induzida por colite ulcerativa, fibrose intestinar (por exemplo, intestino delgado), fibrose de cólon, fibrose do estômago, fibrose pulmonar, fibrose pulmonar consecutiva a doenças inflamatórias crônicas das vias aéreas, como COPD, enfisema e asma, pulmão do fumante, tuberculose, fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática (IPF), [0152] 0 termo tratamento ou tratar se refere ao tratamento curativo ou preventivo de um transtorno em um indivíduo em necessidade do mesmo. 0 tratamento envolve a administração do composto compreendido em particular em uma composição farmacêutica, a um indivíduo que tem um transtorno declarado, isto é, a um paciente, curar, retardar, reverter ou desacelerar a progressão do transtorno, melhorando, assim, a condição do indivíduo. 0 tratamento também pode resultar em um alívio de sintomas associados a um transtorno ou parada da progressão ou agravamento adicional desses sintomas. Um tratamento também pode ser administrado a um indivíduo que é saudável ou tem risco de desenvolver um transtorno colestático ou fibrótico para prevenir ou retardar o transtorno.
[0153] Portanto, de acordo com a invenção, o tratamento de uma doença imune, inflamatória, metabólica, fibrótica e colestática envolve a administração da combinação da presente invenção, por exemplo, na forma de uma composição farmacêutica contendo os componentes (i) e (ii) da combinação, a um indivíduo que tem um transtorno declarado para curar, atrasar, reverter ou desacelerar a progressão do transtorno, melhorando, dessa forma, a condição do
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69/103 paciente ou a um indivíduo saudável, em particular, a um indivíduo que está em risco de desenvolver tal doença.
[0154] 0 tratamento envolve a administração da combinação da invenção a um paciente que tem um transtorno declarado para curar, atrasar ou desacelerar o progresso, melhorando, dessa forma, a condição do paciente ou a um indivíduo saudável, em particular, um indivíduo que está em risco de desenvolver uma doença inflamatória, metabólica, fibrótica e colestática.
[0155] 0 indivíduo a ser tratado é um mamífero, preferencialmente, um humano. 0 indivíduo a ser tratado de acordo com a invenção pode ser selecionado com base em diversos critérios associados a doenças fibróticas como tratamentos com fármaco anteriores, patologias associadas, genótipo, exposição a fatores de risco, infecção viral, assim como com base na detecção de qualquer biomarcador relevante que pode ser avaliado por meio de métodos de imageamento e métodos de detecção imunológica, bioquímica, enzimática, química ou de ácido nucleico.
[0156] Os indivíduos a serem tratados de acordo com a invenção podem ser selecionados com base em diversos critérios associados a doenças inflamatórias, metabólicas, fibróticas e colestáticas como tratamentos com fármaco anteriores, patologias associadas, genótipo, exposição a fatores de risco, infecção viral, assim como com base na detecção de qualquer biomarcador relevante que pode ser avaliado por meio de métodos de imageamento e métodos de detecção imunológica, bioquímica, enzimática, química ou de ácido nucleico.
[0157] A síntese de NTZ ou análogos pode ser, por
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70/103 exemplo, executada como descrito em (Rossignol e Cavier 1975), ou por qualquer outra via de síntese conhecida por um elemento versado na técnica.
[0158] Em uma modalidade particular, o tratamento de uma doença inflamatória, metabólica, fibrótica e colestática pode compreender a administração de uma composição que compreende pelo menos dois compostos selecionados a partir de NTZ e análogos de NTZ. Nessa modalidade, o componente administrado (ii) é fornecido na mesma composição como os dois compostos ou em uma forma separada, como em uma composição diferente.
[0159] Em uma outra modalidade, a combinação da invenção é para administração simultânea, sequencial ou separada em terapia, portanto, sendo possivelmente incluída em diferentes composições. Em caso de administração sequencial, o análogo (ou análogos) de NTZ e/ou NTZ pode ser administrado antes do componente (ii) ou componente (ou componentes) (ii) é (ou são) administrados antes de NTZ e/ou análogo (ou análogos) de NTZ.
[0160] NTZ e análogo (ou análogos) de NTZ podem ser formulados como sais farmaceuticamente aceitáveis, particularmente, sais de ácido ou base compatíveis com uso farmacêutico. Os sais de NTZ e análogo de NTZ (ou análogos) incluem sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis, sais metálicos farmaceuticamente aceitáveis, sais de amônio e amônio alquilado. Esses sais podem ser obtidos durante a etapa de purificação final do composto ou pela incorporação do sal no composto anteriormente purificado.
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71/103 [0161] A combinação de um composto de Fórmula (I) ou (II) com um ou mais componentes (ii) (por exemplo, um inibidor de ROCK2, um inibidor de ACC, um inibidor de ASK1, um inibidor de NOXI e NOX4 duplo, um Conjugado de Ácido Biliar de Ácido Graxo, um agonista de FXR ou um antagonista de CCR) pode ser formulada como sais não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis obtidos a partir de ácidos ou bases inorgânicas ou orgânicas de composto de Fórmula (I) ou (II) ou componente (ou componentes) (ii) (como um inibidor de ROCK2, um inibidor de ACC, um inibidor de ASK1, um inibidor de NOXI e NOX4 duplo, um Conjugado de Ácido Biliar de Ácido Graxo, um agonista de FXR ou um antagonista de CCR) . Esses sais podem ser obtidos durante a etapa de purificação final do composto ou pela incorporação do sal no composto anteriormente purificado.
[0162] As composições farmacêuticas da presente invenção que compreendem um composto de Fórmula (I) ou (II) e um ou mais componentes (ii), como um inibidor de ROCK2, um inibidor de ACC, um inibidor de ASK1, um inibidor de NOX1 e NOX4 duplo, um Conjugado de Ácido Biliar de Ácido Graxo, um agonista de FXR ou um antagonista de CCR, também podem compreender um ou diversos excipientes ou veículos, aceitáveis em um contexto farmacêutico (por exemplo, soluções salinas, soluções fisiológicas, soluções isotônicas etc., compatíveis com uso farmacêutica e bem conhecidos por um de habilidade comum na técnica).
[0163] Es sas composições também podem compreender um ou diversos agentes ou veículos escolhidos dentre dispersantes, solubilizantes, estabilizantes, conservantes, etc. Os agentes ou veículos úteis para essas formulações
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72/103 (liquidas e/ou injetáveis e/ou sólidas) são particularmente metilcelulose, hidroximetilcelulose, carboximetilcelulose, polissorbato 80, manitol, gelatina, lactose, óleos vegetais, acácia, lipossomos, etc.
[0164] Es sas composições podem ser formuladas na forma de suspensões, géis, óleos, pomadas, pílulas, comprimidos, supositórios, pós, capas de gel, cápsulas, aerossóis etc. eventualmente por meios de dispositivos ou formas galênicas garantindo-se uma liberação prolongada e/ou lenta.
[0165] Para esse tipo de formulação, agentes como celulose, carbonates ou amidos podem ser vantajosamente usados.
[0166] As composições farmacêuticas da presente invenção que compreendem um composto de Fórmula (I) ou (II) e um ou mais componentes (ii), como um inibidor de ROCK2, um inibidor de ACC, um inibidor de ASK1, um inibidor de NOX1 e NOX4 duplo, um Conjugado de Ácido Biliar de Ácido Graxo, um agonista de FXR ou um antagonista de CCR podem ser administradas por diferentes vias e em diferentes formas. Por exemplo, o composto (ou compostos) pode ser administrado através de uma via sistêmica, via oral, parenteralmente, por inalação, por spray nasal, por instilação nasal, ou por injeção, como, por exemplo, intravenosamente, por via intramuscular, por via subcutânea, por via transdérmica, por via tópica, por via intra-arterial, etc.
[0167] Certamente, a via de administração será adaptada para a forma de análogo (ou análogos) de NTZ e/ou NTZ em combinação com um ou mais componentes (ii), como um inibidor de ROCK2, um inibidor de ACC, um inibidor de ASK1,
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73/103 um inibidor de NOXI e NOX4 duplo, um Conjugado de Ácido Biliar de Ácido Graxo, um agonista de FXR ou um antagonista de CCR, de acordo com os procedimentos bem conhecidos por aquele versado na técnica.
[0168] 0 análogo (ou análogos) de NTZ e/ou NTZ em combinação com um ou mais componentes (ii), como um inibidor de ROCK2, um inibidor de ACC, um inibidor de ASK1, um inibidor de NOXI e NOX4 duplo, um Conjugado de Ácido Biliar de Ácido Graxo, um agonista de FXR ou um antagonista de CCR é administrado em uma quantidade terapeuticamente eficaz. No contexto da invenção, o termo quantidade efetiva se refere a uma quantidade do composto suficiente para produzir o resultado terapêutico desejado.
[0169] A frequência e/ou dose relativa à administração podem ser adaptadas por um elemento de habilidade comum na técnica em função do paciente, da patologia, da forma de administração etc. Tipicamente, a combinação (como na forma de uma composição farmacêutica ou um kit-de-partes) da presente invenção pode ser administrada para o tratamento de uma doença fibrótica em uma dose para NTZ ou um análogo de NTZ ou componente (ii), como um inibidor de ROCK2, um inibidor de ACC, um inibidor de ASK1, um inibidor de NOX1 e NOX4 duplo, um Conjugado de Ácido Biliar de Ácido Graxo, um agonista de FXR ou um antagonista de CCR, como um composto de Fórmula (I) ou (II), compreendido entre 0,01 mg/dia a 4000 mg/dia, como de 50 mg/dia a 2000 mg/dia e particularmente de 100 mg/dia a 1000 mg/dia.
[0170] Em uma outra modalidade preferencial, os ingredientes ativos são administrados como uma ou mais composições farmacêuticas na forma de uma pílula destinada
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74/103 a uma ingestão oral.
[0171] A administração pode ser realizada diariamente ou até mesmo várias vezes ao dia, se necessário.
[0172] A invenção é adicionalmente descrita em referência aos seguintes exemplos não limitantes.
DESCRIÇÃO DAS FIGURAS E TABELAS [0173] Figura 1: Efeito antifibrótico de Elafibranor e Nitazoxanida em HSC desprovido de soro de hHSC induzido por TGFp foi pré-incubado por 1 hora com Elafibranor (A) ou Nitazoxanida (B) ou Bezafibrato (C) antes da ativação com a citocina profibrogênica TGFpl (1 ng/ml). Após 48 horas de incubação, a expressão de α-SMA foi medida por ELISA. Os valores obtidos foram transformados em percentual de inibição em controle de TGFpl. Os dados são apresentados como média (triplicados) ± desvio padrão (DS). 0 ajuste de curva e o cálculo de metade da concentração inibitória máxima (1050) foram realizados com XLFit software 5.3.1.3.
[0174] Figura 2: Combinação de Elafibranor com
Nitazoxanida inibe sinergicamente α-SMA em hHSC induzido por TGFpl [0175] As combinações foram testadas em um formato de matriz de resposta de dose e analisadas de acordo com o modelo de aditivismo Excesso em relação a Bem-estar (EOB). Uma diluição em série de Elafibranor (fileira) e nitazoxanida (coluna) foi preparada, incluindo seus respectivos controles de DMSO. As misturas resultantes foram adicionados à HSC desprovida de soro, 1 hora antes da ativação com o TGFpl de citocina pró-fibrogênico (1 ng/ml).
(A) Percentual de inibição de α-SMA sobre o controle de TGFpl para todos os pares de combinação. Os dados são
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75/103 apresentados como média de quadruplicatas. (B) As pontuações de EOB foram calculadas como descrito em Materiais e Métodos. Qualquer par de compostos com valor de EOB positivo foi considerado sinérgico (colorido de verde claro a preto). A pontuação de EOB total incluindo todas as combinações foi também calculada. (C) Os valores de dados derivados de um par de combinação sinérgico foram plotados em uma representação em gráfico de barras. Os dados são apresentados como média (quadruplicatas) ± desvio padrão (DP) . O modelo de EOHSA foi usado como descrito na seção Materiais e Métodos para confirmar a sinergia dos pares de combinação NTZ/ELA selecionados.
[0176] Figura 3: Teor de colágeno hepático [0177] Camundongos C57BL/6 de 6 semanas de idade foram alimentados com uma dieta de controle (CSAA), dieta de CDAA + 1 % de CHOL (CDAAc) ou dieta de CDAAc suplementada com NTZ (30 mg/kg/dia ou 100 mg/kg/dia por 12 semanas) ou Elafibranor (1 mg/kg/dia ou 3 mg/kg/dia) ou uma combinação de Elafibranor e NTZ (respectivamente, 1+30 mg/kg/dia, 1 +100 mg/kg/dia, 3+30 mg/kg/dia e 3 + 100 mg/kg/dia). Para cada gráfico, a quantidade exata de doses de exposição foi indicada.
[0178] Após o sacrifício, o teor de colágeno hepático foi determinado.
[0179] Figura 4: Percentual de fibrose hepática [0180] Camundongos C57BL/6 de 6 semanas de idade foram alimentados com uma dieta de controle (CSAA), dieta de CDAA + 1 % de CHOL (CDAAc) ou dieta de CDAAc suplementada com NTZ (30 mg/kg/dia ou 100 mg/kg/dia por 12 semanas) ou Elafibranor (1 mg/kg/dia ou 3 mg/kg/dia) ou uma combinação
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76/103 de Elafibranor e NTZ (respectivamente, 1+30 mg/kg/dia, 1 +100 mg/kg/dia, 3+30 mg/kg/dia e 3 + 100 mg/kg/dia). Para cada gráfico, a quantidade exata de doses de exposição foi indicada .
[0181]
Após o sacrifício, a área de fibrose hepática foi determinada.
[0182] Figura 5: Expressão gênica de aSMA hepática [0183] Figura 6: Expressão gênica de CCR2 hepática [0184] Figura 7: Expressão gênica de CCR5 hepática [0185] Figura 8: Expressão gênica de Colla2 hepática [0186] Figura 9: Expressão gênica de MMP2 hepática [0187] Figura 10: Expressão gênica de TIMP2 hepática [0188] Figura 11: Expressão gênica de TGFpl hepática [0189] Figura 12: Combinação de GS-0976 (A), Selonsertib (B), GKT-831 (C), KD-025 (D), Cenicriviroc (CVC) (E),
Tropifexor (LJN-452) (F) e Aramchol (G) com Nitazoxanida inibe sinergicamente α-SMA em hHSC induzido por TGFpl [0190] As combinações foram testadas em um formato de matriz de resposta de dose e analisadas de acordo com o modelo de aditivismo Excesso em relação a Bem-estar (EOB). As séries de diluição de GS-0976, Selonsertib, GKT-831, KD025, CVC, Tropifexor (LJN-452) e Aramchol (fileira) e Nitazoxanida (coluna) foram preparadas, incluindo seus respectivos controles de DMSO. As misturas resultantes foram adicionados à HSC desprovida de soro, 1 hora antes da ativação com o TGFpl de citocina pró-fibrogênico (1 ng/ml). As pontuações de EOB foram calculadas como descrito em Materiais e Métodos. Qualquer par de compostos com valor de EOB positivo foi considerado sinérgico (colorido de verde claro a preto). Os valores de dados derivados de um par de
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77/103 combinação sinérgica foram plotados em uma representação de
gráfico de barra. Os dados são apresentados como média
(quadruplicatas) ± desvio padrão (DP) . O modelo de EOHSA foi usado como descrito na seção de Materiais e Métodos para confirmar o sinergismo de pares de combinação selecionada de NTZ/GS-0976 (A), Selonsertib (B) , GKT-831 (C), KD-025 (D), Cenicriviroc (E), Tropifexor (F) e
Aramchol (G) .
Abreviaturas usadas nas figuras, nas tabelas e no texto:
AP-1 Proteína 1 de Ativador
ASBTi Inibidor de Transportador de ácido biliar codependente de sódio apical
ASK1 quinase 1 de regulação de sinal
ATI AngioTensina 1
COPD Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica
CTGF Fator de Crescimento de Tecido Conjuntivo
DGAT DiacilGlicerol-O-AcilTransferase
DMSO DiMetilSulfóxido
DNA Ácido DesoxiriboNucleico
DPP4 DiPeptidil Peptideose
ELISA Imunoensaio Ligado à Enzima
EOB Excesso em Relação a Bem-estar
FABAC Conjugados de Ácido Biliar de Ácido Graxo
FBS Soro Fetal Bovino
FGF Fator de Crescimento de Fibroblasto
FXR Receptor Farnesoide X
GDF Fator de Diferenciação de Crescimento
GLP-1 Peptídeo 1 Semelhante a Glucagon
GPCR Receptor Acoplado à proteína G
HBV Vírus da Hepatite B
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HCV Vírus da hepatite C
15-HEPE Ácido 5-HidroxiEicosaPentaEnoico
HIV Vírus da Imunodeficiência Humana
HSC Célula Estrelada Hepática
IC50 metade da concentração inibitória máxima
1N0S Óxido Nítrico Sintase induzível
IPF Fibrose Pulmonar Idiopática
LBD Domínio de Ligação de Ligante
LPS LipoPoliSsacarideo
LT LeucoTrieno
MAPK Proteína Quinase Ativada por Mitógenos
MMPase Matriz MetaloProteinase
NADPH Nicotinamida Adenina Dinucleotídeo Fosfato
NAFLD Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica
NASH Esteato-Hepatite Não Alcoólica
NF-kB Fator-kappa B Nuclear
NOX NADPH oxidase
NSAIDs Fármacos Anti-inflamatórios Não Esteroidais
NTZ NiTaZoxanida
PAR Receptor Ativado por Protease
PBC Colangite Biliar Primária
PDE FosfoDiEsterase
PDGF Fator de Crescimento Derivado de Plaqueta
PFIC3 Colestase Intra-hepática Familiar Progressiva tipo 3
PFOR Piruvato:Ferredoxina OxidoRedutase
PPAR Receptor Ativado por proliferador de peroxissomo
PPRE Elementos de Resposta de PPAR
PSC Colangite Esclerosante Primária
ROCK Proteína quinase associada a Rho
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RTK Receptor Tirosina Quinase
DS Desvio Padrão
SGLT Transporte de Sódio-Glicose
STAT Transdutores de Sinal e Ativadores de Transcrição
TGFp Fator de Transformação do Crescimento β
TGFBRI Receptores Τ6Εβ tipo I
TGFBRII Receptores Τ6Εβ tipo II
THBS1 TromBoSpondina 1
ΤΗΗβ Receptor β de Hormônio da Tiroide
TIMP Inibidor de Tecido de MetaloProteinase
TLR-4 Receptor 4 Similar a Toll
TZ TiZoxanida
TZG TiZoxanida Glucuronida
VAP-1 Proteína 1 de Adesão Vascular
EXEMPLOS
MATERIAIS E MÉTODOS
[0191] Os compostos foram dissolvidos em sulfóxido de
dimetila (DMSO, n° de catálogo Fluka 41640) . Lanifibranor
(ARK n° de catálogo de PHARM AK689102), Nitazoxanida (n° de
catálogo INTERCHIM RQ550U), GKT-831 (n° de catálogo S7171,
Absource Diagnstica GmbH), KD-025 (n° de catálogo S7936,
Absource Diagnostica GmbH), GS-0976 (n° de catálogo HY-
16901, Haoyuan Chemexpress Co), GS-4997 ou Selonsertib (n° de catálogo S8292, Absource Diagnostica GmbH), Aramchol (n° de catálogo A765150, Toronto Research Chemical (TRC)), Tropifexor (LJN-452, n° de catálogo HY-107418 Haoyuan Chemexpress Co), Cenicriviroc (PB0001630-239-01/PBLJ6483, Pharmablock), Nalmefene (n° de catálogo N284400, TRC) e
PBI-4050 (n° de catálogo ACDS-072808, Acadechem) foram
obtidos comercialmente.
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Cultura de hHSC [0192] As células estreladas hepáticas primárias humanas (hHSC) (Innoprot) foram cultivadas em meio STeCM (n° de catálogo de ScienCell 5301) que foi suplementado com 2 % de soro bovino fetal (FBS, n° de catálogo de ScienCell 0010), 1 % de penicilina / estreptomicina (n° de catálogo de ScienCell 0503) e suplemento de crescimento de célula estrelada (SteCGS; n° de catálogo de ScienCell 5352). Os frascos de cultura celular foram revestidos com Lisina Poli-L (n° de catálogo de Sigma P4707) para uma melhor aderência.
Preparação de composições
Matriz de combinação de 2 componentes (NTZ/componente (ii)) [0193] Para esses experimentos, uma matriz de tabuleiro foi gerada. Estoques selecionados de NTZ e componente (11) foram diluídos em série em DMSO em séries de 5 pontos em uma fileira (componente (11) ) e uma série de 6 pontos em uma coluna (NTZ) de uma placa de 96 poços. Subsequentemente, a matriz de combinação 5X6 foi gerada pela mistura de 1:1 de todas as concentrações de agente único. As concentrações de teste para cada composto foram escolhidas com base no respectivo IC50 de cada composto como agente único obtido pela medição de teor de α-SMA no modelo de HSC estimulado com TGF-βΙ. Então, as concentrações 2 vezes e 4 vezes maiores e menores foram selecionadas.
Ativação de hHSC com TGF-B1 e tratamento de composto [0194] As células estreladas hepáticas primárias humanas (hHSC) (Innoprot) foram cultivadas sob condições padrão, como descrito acima. As células foram subsequentemente
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81/103 plotadas em uma densidade de 2 x 104 células/poço em placas de 96 poços para a medida de α-SMA por ELISA. No dia seguinte, o meio de cultura celular foi removido e as células foram lavadas com PBS (n° de cat. de Invitrogen 14190) . As hHSC foram empobrecidas por 24 horas em meio sem soro e sem SteCGS. Para os tratamentos com NTZ, Elafibranor, componente (ii) e o respectivo NTZ/componente (ii) ou combinações de Elafibranor, o hHSC desprovido de soro foi pré-incubado por 1 hora com os compostos seguidos pela adição dos estímulos profibrogênicos TGF-βΙ (n° de catálogo de PeproTech 100-21, 1 ng/ml) em meio livre de soro e livre de SteCGS por um período adicional de 48 horas.
ELISA de g-SMA [0195] 0 nível de α-SMA foi medido usando um ELISA de sanduíche. Em suma, os poços de uma placa de ELISA foram primeiramente revestidos com o anticorpo de captura (antiACTA2 monoclonal de camundongo, Abnova) a 4 °C durante a noite. Após as 3 lavagens em PBS + 0,2 % de Tween 20, uma solução de bloqueio que consiste em PBS +0,2 % de BSA foi adicionada por uma hora seguida de mais um ciclo de lavagem. Os lisatos de célula foram transferidos nos poços para se ligarem ao anticorpo de captura por um período de 2 h à temperatura ambiente. Após o procedimento de lavagem, o anticorpo de detecção (anti-ACTA2 monoclonal de camundongo biotinilado, Abnova) foi adicionado por 2 horas à temperatura ambiente seguido de 3 lavagens. Para a detecção, uma Streptavidina conjugada por HRP (n° de cat. de R&D Systems DY998) foi primeiramente aplicada por 30 min à temperatura ambiente. Após a lavagem, o substrato de HRP
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TMB (BD, n° 555214) foi adicionado e incubado por 7 min à temperatura ambiente no escuro. Mediante a oxidação, TMB forma um produto de reação azul solúvel em água que se torna amarelo com a adição de ácido sulfúrico (parada de solução) permitindo a medição precisa da intensidade a 450 nm usando um espectrofotômetro. A cor desenvolvida é diretamente proporcional à quantidade de a-SMA presente no lisato.
Determinação de sinergia por método de Excesso em relação a Bem-estar (EOB) e confirmação por EOSHA (Excesso em relação a Agente Individual Mais Alto) [0196] Os valores obtidos nos ensaios aSMA ELISA foram, em primeiro lugar, transformados em inibições em percentual por controle de TGF-βΙ. Então, com o uso dessa porcentagem de inibições, o EOB (Excesso em relação a Bem-estar) foi determinado para definir os efeitos sinérgicos de combinações de fármacos. A pontuação de aditivismo de Bemestar Esperado (E) foi primeiramente determinada pela equação:
[0197] E = (A+ B) - (A x B) em que A e B são a inibição em percentual de NTZ (A) e componente (ii) ou Elafibranor (B) em uma determinada dose. A diferença entre a expectativa de Bem-estar e a inibição observada do NTZ combinado/componente (ii) ou Elafibranor na mesma dose é a classificação de Excesso em relação a Bem-estar.
Pontuação de Excesso em relação a Bem-estar = 0 indica que o tratamento de combinação é aditivo (como esperado para efeitos de via independentes);
Pontuação de Excesso em relação a Bem-estar >0 indica atividade maior que aditiva (sinergia); e
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Pontuação de Excesso em relação a Bem-estar <0 indica que a combinação é menos que aditiva (antagonismo).
[0198] Para a combinação NTZ + componente (ii) ou Elafibranor, uma pontuação de Bem-estar total adicional foi calculada por somatório de todo EOB.
[0199] EOHSA é uma medida padrão de sinergia usada pela EDA para avaliação de combinações de fármacos e é calculada como a diferença do efeito produzido pela combinação de fármacos e o maior efeito produzido por cada um dos agentes individuais da combinação nas mesmas concentrações como quando combinados (Borisy et al. , 2003) . Para combinações sinérgicas identificadas pelo método de EOB, % de inibição experimental foram plotados em um gráfico de barra e a significância das diferenças observadas entre NTZ/componente (ii) ou Elafibranor e agente único foi estimada por LSD pós-hoc de Fisher não corrigido e ANOVA de fator único (*: p<0,05; **: p<0,01; ***: p<0,001).
Avaliação de Elafibranor. Nitazoxanida e a combinação Elafibranor + Nitazoxanida em um modelo crônico de CDAA+ 1 % de colesterol se realizar fibrose de NASH (12 semanas) Projeto experimental [0200] A dieta definida de L-aminoácido e deficiente de colina (CDAA) carece de colina, que é essencial para βoxidação hepática e produção de lipoproteína de densidade muito baixa, e acredita-se que induza os hepatócitos a armazenar gordura e, subsequentemente, provocar danificação celular. 0 modelo de roedor induzido por dieta de CDAA desenvolve fibrose dentro de um período de tempo relativamente curto, ideal para estudar rapidamente a capacidade de reversão de patologia NASH, particularmente
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84/103 fibrose .
[0201] A ingestão de colesterol aumentada acelera a fibrose hepática em diversos modelos de camundongo de NASH. A exacerbação de fibrose hepática envolve principalmente ο acúmulo de colesterol livre em células estreladas hepáticas, que sensibiliza as células para fator β de crescimento de transformação (ΤΟΕβ) e, subsequentemente, agrava a fibrose hepática.
[0202] No presente estudo, foram examinados os efeitos de nitazoxanida em fibrose hepática em camundongos C57BI/6J alimentados com uma dieta de CDAA suplementada com 1 % de colesterol.
[0203] Os efeitos preventivos de ELA em separado, NTZ em separado e a combinação de ambos foram avaliados em um modelo de NASH fibrosante de camundongos alimentados com uma dieta de CDAA + 1 % de colesterol. Os camundongos C57BI/6J do sexo masculino de 6 semanas de idade foram alimentados com uma dieta de controle (CSAA), dieta de CDAA + 1 % de colesterol ou dieta de CDAA + 1 % de colesterol suplementada com 1 e 3 mg/kg/dia, NTZ 30 e 100 mg/kg/dia ou fármacos combinados (1 e 3 mg/kg/dia combinados com NTZ 30 e 100 mg/kg/dia) por 12 semanas.
[0204] 0 peso corporal e a ingestão alimentar foram monitorados duas vezes por semana. No último dia de tratamento, os camundongos foram sacrificados após um periodo de jejum de 6 h. O fígado foi rapidamente excisado para estudos bioquímicos e histológicos.
[0205] Todos os procedimentos em animal foram realizados de acordo com os protocolos padrão e de acordo com as recomendações padrão para o cuidado apropriado e uso de
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85/103 animais de laboratório.
[0206] Os camundongos machos C57BL/6 com 6 semanas de idade foram alimentados por 12 semanas de acordo com um plano experimental detalhado na tabela 1:
Dieta Composto Dose mg/kg/dia Número de camundongos
CSAA 8
12
1 8
3 8
CDAA + 1 % de NTZ 30 8
Col
100 8
+ NTZ 1 + 30 8
1 + 100 8
3 + 30 8
3 + 100 8
Tabela 1: Plano experimental
[0207] 0 controle foi a dieta de CSAA.
[0208] Alguns camundongos foram alimentados com a dieta de CDAAc.
[0209] Alguns camundongos foram alimentados com a dieta de CDAAc suplementada com Elafibranor em 1 ou 3 mg/kg/dia.
[0210] Alguns camundongos foram alimentados com a dieta de CDAAc suplementada com NTZ em 30 ou 100 mg/kg/dia.
[0211] Alguns camundongos foram alimentados com a dieta
de CDAAc suplementada com combinação de Elafibranor + NTZ
em diferentes razões: 1 +30, 1 + 100 , 3 + 30 e 3
+100 mg/kg/dia.
[0212] 0 grupo que corresponde à dieta de CDAAc
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86/103 suplementada com NTZ em 30 mg/kg também é chamado de camundongos C57BI/6J alimentado com a dieta de CDAA + nitazoxanida 0,02 % (em peso/em peso) que corresponde à dose teórica de 30 mg/kg/dia.
[0213] O grupo que corresponde à dieta de CDAAc suplementada com NTZ em 100 mg/kg também é chamado de camundongos C57BI/6J alimentado com a dieta de CDAA + nitazoxanida 0,0667 % (em peso/em peso) que corresponde à dose teórica de 100 mg/kg/dia.
[0214] O alimento foi adquirido junto à companhia Ssniff® (Soest, Alemanha).
[0215] Nit azoxanida (consulte a referência na Tabela 1) foi incorporada por Ssniff® em dieta de CDAA + 1 % de col em forma de pó para a dose exigida.
[0216] A referência e o número de batelada de nitazoxanida são resumidos na Tabela 2: Tabela 2: Referências de Nitazoxanida
Composto (INN) Código de laboratório Fornecedor Referência Batelada
ID Externa ID de Genfit
Nitazoxanida GFE 50455 GSL022597.08 Interchim RQ550 1501
[0217] Para cada dose, um cálculo das doses exatas foi feito de acordo com o seguinte exemplo. Isso permite levar em consideração a dose exata de cada produto que foi exatamente consumido por cada grupo de camundongos.
Cálculo das doses de tratamento atual: exemplo com nitazoxanida a 0,02 % (em peso/em peso)
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87/103
• ingestão alimentar gramas de animal / é expressa dia em gramas de alimento /
• 0,02 % de nitazoxanida na dieta ° 0,02 g de cpd /100 g de alimento=0,2 mg de cpd/g
de alimento • Dose atual de cpd: ° 0,2 mg de cpd/grama de alimento/grama de
animal/dia ° (0,2 mg de cpd/grama de alimento/grama de
animal/dia)X1000= (0,2 mg de cpd/grama de
alimento/kg de animal/dia)=200 mg de cpd/grama de alimento/kg de animal per dia [0218] Consequentemente, multiplicar por 200 o valor de ingestão alimentar expresso em gramas de alimento / gramas de animal / dia; o valor obtido corresponde à dose administrada atual expressa em mg de NTZ/kg de animal/dia.
Da mesma maneira:
• para a dose de NTZ a 0,00667 % em peso/em peso, a dose de tratamento atual foi obtida multiplicando-se o valor de ingestão alimentar (gramas de alimento / gramas de animal / dia) por 66,7.
• para a dose de NTZ a 0,0667 % em peso/em peso, a dose de tratamento atual foi obtida multiplicando-se o valor de ingestão alimentar (gramas de alimento / gramas de animal / dia) por 667.
[0219] De acordo com o cálculo, a dose calculada versus a dose estimada são dadas nas tabelas 3 e 4 a seguir.
Grupos GFT505 NTZ
Doses estimadas 1 mpk 3 mpk 3 0 mpk 10 0 mp k
Doses calculadas 1 mpk 2,8 mp k 2 6,3 mp k 7 8,1 mp k
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Tabela 3: Doses estimadas e calculadas para cada composto em doses diferentes
Grupos Combo 1 Combo 2 Combo 3 Combo 4
GFT50 5 NTZ GFT50 5 NTZ GFT50 5 NTZ GFT50 5 NTZ
Doses estimad as 1 mpk 3 0 mpk 1 mpk 100 mp k 3 mpk 3 0 mpk 3 mpk 100 mp k
Doses calcula das 0,9 m pk 2 6,4 m pk 0,9 m pk 7 9,4 m pk 2,9 m pk 27,4 m pk 2,8 m pk 77,7 m pk
Tabela 4: Doses estimadas e calculadas para cada uma das combinações em doses diferentes [0220] 0 peso corporal e a ingestão de alimento foram registrados duas vezes na semana ao longo do estudo.
[0221] No fim do período de tratamento, os animais foram anestesiados com isoflurano e amostras sanguíneas foram tiradas como descrito abaixo. Os animais foram, então, sacrificados por deslocamento cervical e decapitados para excisão cerebral e pesagem. 0 fígado foi também coletado e pesado. Parte do fígado foi fixada em 4 % de formalina, embebida em parafina e usada para análises histológicas. 0 fígado remanescente foi congelado rapidamente em nitrogênio líquido e mantido a -80 °C até uso para análises adicionais.
[0222] A amostragem sanguínea foi realizada no sacrifício após um período de jejum de 6 horas. As amostras sanguíneas foram retiradas sob anestesia por punção retroorbital. Tubos de heparina contendo sangue foram rapidamente centrifugados (15 minutos a 4.000 rpm/4 °C) e a
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89/103 fração de plasma foi coletada. Alíquotas de plasma foram armazenadas a -20 °C até análises adicionais.
Bioquímica de plasma
Alanina Aminotransferase (ALT) [0223] A concentração plasmática de ALT foi determinada usando o kit Randox apropriado para Daytona automate (Randox, n° de catálogo AL 3801) . Em suma, a ALT dentro da amostra de plasma transforma enzimaticamente a-oxoglutarato e L-alanina em L-glutamato e piruvato. Na presença de NADH, o piruvato gerado é convertido por lactato desidrogenase para formar L-lactato e NAD+. A cinética da reação é estudada e permite que o nível plasmático de ALT seja calculado. Os resultados são expressos em U/l.
Aspartato Aminotransferase (AST) [0224] A concentração plasmática de AST foi determinada usando o kit Randox apropriado para Daytona automate (Randox, n° de catálogo AS 3804) . Em suma, a AST dentro da amostra de plasma transforma enzimaticamente a-oxoglutarato e L-aspartato em L-glutamato e oxaloacetato. Na presença de NADH, o oxaloacetato gerado é convertido por malato desidrogenase para formar L-malato e NAD+. A cinética da reação é estudada e permite que os níveis plasmáticos de AST sejam calculados. Os resultados são expressos em U/l.
Histologia [0225] No sacrifício, as amostras de fígado foram processadas para análise histológica e examinadas da seguinte forma.
Segmentação e embebição de tecido [0226] As fatias de fígado foram primeiramente fixadas por 12 horas em solução de formalina a 4 %. Então, os
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90/103 pedaços de fígado foram lavados por 30 minutos em PBS, e desidratados em soluções de etanol (banhos sucessivos a 70, 80, 95 e 100 % de etanol) . Os pedaços de fígado foram incubados em três banhos diferentes de Xileno (SigmaAldrich n° de catálogo 534056), seguido de dois banhos em parafina liquida (60 °C). Os pedaços de fígado foram, então, colocados em prateleiras que foram gentilmente preenchidas com Histowax® para cobrir completamente o tecido.
[0227] Os blocos de parafina contendo os pedaços de tecido foram removidos das prateleiras e armazenados à temperatura ambiente. Os blocos de fígado foram cortados em fatias de 3 pm.
Coloração vermelha Picro-sirius [0228] As seções de fígado foram desparafinizadas, reidratadas e incubadas por 15 minutos em uma solução de Fast Green FCF 0,04 % (Sigma-Aldrich, n° de catálogo F7258) antes do enxágue em um banho de 0,5 % de ácido acético (Sigma-Aldrich, n° de catálogo 695092). Então, as seções de fígado foram enxaguadas em água e incubadas 30 minutos em uma solução de Fast Green FCF 0,04 % - 0,1 % de vermelho da Síria (Vermelho Direto 80, n° de catálogo de Fluka 43665) em ácido pícrico aquoso saturado (n° de catálogo de SigmaAldrich P6744). As seções foram, então, desidratadas e montadas usando o meio GV Mount (Leica, n° de catálogo 14046430011).
Exames histológicos [0229] Um técnico cego à fonte de cada espécime de fígado realizou exames histológicos. Lâminas virtuais foram geradas usando o escâner Pannoramic 250 da 3D Histech. Com
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91/103 o uso do software Quant Center (3D Histech, incluindo os módulos Pattern Quant e Histo Quant), as áreas com cor de colágeno foram quantificadas. Em suma, Pattern Quant fol usado para detectar o tecido e medir sua superfície. Então, Histo Quant foi usado para detectar o teor de colágeno com coloração e medir sua superfície, com base em um método de limite de cor. A área de fibrose foi, então, expressa como a porcentagem da superfície de colágeno para todo o tecido para cada animal.
[0230] Os estágios de fibrose hepática foram avaliados às cegas, usando critérios de fibrose de CRN.
[0231] Os detalhes sobre os parâmetros, quantificação/contagem e número de campos considerados são fornecidos na tabela 5 a seguir.
Tabela 5: Critérios de CRN para fibrose
Parâmetro Pontos em pontuação Descrição (toda a seção foi considerada)
Fibrose 0 Nenhuma fibrose
1 Fibrose centrilobular perisinusoidal/pericelular ou fibrose portal/periportal
2 Fibrose centrilobular perisinusoidal/pericelular e fibrose portal/periportal
3 Fibrose centrilobular perisinusoidal/pericelular e/ou fibrose portal com fibrose em ponte focal ou extensiva
4 Cirrose
Análise estatística
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92/103 [0232] Os resultados experimentais foram expressos como média ± desvio padrão (DP) e plotados como gráficos em barras ou curvas. As análises estatísticas foram realizadas da seguinte forma:
• Para parâmetros de peso corporal e ingestão alimentar: Por um lado, a dieta de CSAA e os grupos de CDAA + 1 % de col foram comparados por medidas de ANOVA de duas maneiras no fator Tempo seguido de um teste de Bonferroni, usando software Sigma Plot 11.0 ($: p<0,05; $$: p<0,01; $$$ p<0,001); por outro lado, os grupos de tratamento foram comparados à dieta de CDAA + 1 % de col com a mas análise estatística e software (*: p<0,05; **: p<0,01; ***: p<0,001).
• Para as medidas realizadas após o sacrifício, grupos de CSAA vs CDAA + 1 % de col foram comparados por um teste t de Student usando o software Sigma Plot 11.0 (#: p<0,05; ##: p<0,01; ###: p<0,001) e grupos de tratamento foram comparados à dieta de CDAA + 1 % de col por ANOVA de fator único seguido de um teste de Bonferroni, usando o software Sigma Plot 11.0 (*: p<0,05; **: p<0,01; ***: p<0,001).
Medição de teor de colágeno hepático [0233] 0 teor de colágeno hepático foi determinado usando o kit QuickZyme apropriado (ensaio de colágeno total, n° de catálogo QZB-totcol5). O ensaio é baseado na detecção de hidroxiprolina, que é um aminoácido não proteinogênico principalmente encontrado na hélice tripla de colágeno. Assim, a hidroxiprolina em hidrolisatos de tecido pode ser usada como uma medição direta da quantidade de colágeno presente no tecido (sem discriminação entre pró-colágeno, colágeno maduro e produtos de degradação de
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93/103 colágeno).
[0234] A hidrólise completa de amostras de tecido em 6 M de HC1 a 95 °C é exigida antes da dosagem da hidroxiprolina. O ensaio resulta na geração de um cromógeno com uma absorbância máxima a 57 0 nm. Os resultados são expressos como mg de colágeno / g de fígado.
Pró-peptideo de N-terminal de Pró-coláqeno III (PIIINP) [0235] A concentração plasmática de PIIINP foi determinada usando um ensaio ELISA de Cloud-Clone Corp (n° de catálogo SEA573Ra) , de acordo com as instruções do fabricante. A placa de microtitulação é pré-revestida com um anticorpo específico para PIIINP. Os padrões ou amostras são adicionados aos poços de placa de microtitulação apropriados com um anticorpo conjugado com biotina específico para PIIINP. A seguir, Avidina conjugada para Peroxidase de Rábano (HRP) é adicionada a cada poço de microplaca e incubada. Após a solução de substrato de TMB ser adicionada, apenas aqueles poços que contêm PIIINP, anticorpo conjugado de biotina e Avidina conjugada com enzima exibirão uma alteração em cor. A reação de substrato se enzima é terminada pela adição de solução de ácido sulfúrico e a alteração de cor é medida espectrofotometricamente em um comprimento de onda de 450 nm ± 10 nm. A concentração de PIIINP nas amostras é, então, determinada pela comparação do OD das amostras com a curva padrão. Os resultados são expressos em pg/ml.
Expressão gênica
Extração de RNA [0236] RNA Total Hepático foi isolado usando o kit Nucleospin® 96 (Macherey Nagel) seguindo as instruções do
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94/103 fabricante. 150 ng de RNA total foram transcritos de forma reversa em cDNA usando M-MLV-RT (Transcriptase Reversa da Leucemia Murina de Moloney) (n° de catálogo de Invitrogen 28025) na presença de tampão de RT lx (n° de catálogo de Invitrogen P/NY02321), 1 mM de DTT (n° de catálogo de
Invitrogen P/NY00147), 0,5 mM de dNTPs (Promega), 200 ng de pdN6 (n° de catálogo de Roche 11034731001) e 40U de inibidor de Ribonuclease (n° de catálogo de Promega N2515). [0237] A PCR quantitativa foi então realizada com o uso do Sistema de Detecção de PCR em Tempo Real CFX96 Touch™ (Biorad) . Em suma, as reações de PCR foram realizadas em placas de 96 poços em 5 μΐ de mistura de transcrição reversa diluída 5x usando o kit iQ SYBR Green Supermix (Biorad n° de catálogol70887). As condições experimentais foram: 20 μΐ de volume de reação e 0,5 μΐ cada um dos iniciadores reverso e direto (10 pMol).
Nome de Iniciador ID de Sequência Sequência (5'->3')
aSMA direto 1 C T GACAGAGGCACCAC T GAA
aSMA reverso 2 CAT C T C CAGAG T C CAG CACA
Collal direto 3 AGGCGAACAAGGTGACAGAG
Collal reverso 4 GCCAGGAGAACCAGCAGAG
Colla2 direto 5 ATTGGAAGCCGAGGTCCCAG
Colla2 reverso 6 TTTGCCCCCAGGTATGCCAG
TGFpl direto 7 T T GC T T CAGC T CCACAGAGA
TGFpl reverso 8 TGGTTGTAGAGGGCAAGGAC
TIMP1 direto 9 ATTCAAGGCTGTGGGAAATG
TIMP1 reverso 10 CTCAGAGTACGCCAGGGAAC
TIMP2 direto 11 GCATCACCCAGAAGAAGAGC
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95/103
Nome de Iniciador ID de Sequência Sequência (5'->3')
TIMP2 reverso 12 GGGTCCTCGATGTCAAGAAA
MMP2 direto 13 TCCCTAAGCTCATCGCAGAC
MMP2 reverso 14 GCTTCCAAACTTCACGCTCT
MMP7 direto 15 TAATTGGCTTCGCAAGGAGA
MMP7 reverso 16 AAGGCATGACCTAGAGTGTTCC
CCR2 direto 17 TAATATGTTACCT CAG T T CAT C CAC G G
CCR2 reverso 18 TGCTCTTCAGCTTTTTACAGCCTATC
CCR5 direto 19 ATTCTCCACACCCTGTTTCG
CCR5 reverso 20 GAATTCCTGGAAGGTGGTCA
GAPDH direto 21 TATGACTCCACTCACGGCAA
GAPDH reverso 22 T C CAC GACATAC T CAG CAC C
[0238] Os níveis de expressão foram normalizados com o uso da expressão de gene GAPDH como referência.
[0239] Para cada gene, a curva padrão foi desenhada pela seleção dos melhores pontos (pelo menos três pontos) a fim de ter a eficiência de reação de PCR próxima a 100 % e um coeficiente de correlação próximo a 1. Os níveis de expressão foram determinados usando o equação de curva padrão tanto para o gene de manutenção quanto para o genealvo (considerando a eficiência de PCR específica de cada gene-alvo).
Resultados e conclusões:
[0240] A persistência anormal de miofibroblastos diferenciados é uma característica de muitas doenças fibróticas.
[0241] Seguindo a lesão de fígado, HSCs quiescentes se submetem a um processo de ativação que é caracterizado por
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96/103 uma diferenciação em miofibroblastos (α-SMA)-positivos.
[0242] NTZ como um agente individual foi demonstrada como conferindo uma atividade antifibrótica em hHSC induzida por TGFp (Fig. 1B). Uma vez que se sabe que a NTZ é rapidamente hidrolisada em seu metabólito ativo tizoxanida (TZ) (Broekhuysen, Stockis et al. 2000), esse metabólito foi também avaliado em relação a sua atividade antifibrótica em HSC. TZ mostrou um perfil similar ao fármaco parental (dados não mostrados). Por outro lado, alguns agonistas de PPAR como Elafibranor também revelaram um perfil antifibrótico no modelo de HSC induzido por TGFp (Fig. IA) . Outros agonistas de PPAR como bezafibrato revelaram uma atividade fraca sugerindo que os agonistas de PPAR não são equivalentes a respeito de suas propriedades antifibróticas (Fig. 1C).
[0243] A fim de avaliar se uma combinação de Elafibranor com NTZ podería reduzir a fibrose de uma maneira sinérgica, experimentos de matriz de combinação foram realizados em HSCs induzidas por TGFp. Em suma, as soluções de NTZ e Elafibranor foram serialmente diluídas em um formato de tabuleiro de xadrez gerando uma matriz de 42 combinações abrangendo um painel grande de razões de Elafibranor/NTZ. A sinergia foi primeiramente determinada pelo cálculo de pontuações de Excesso em relação a Bem-estar. Esses experimentos revelaram que NTZ podería apresentar sinergia com Elafibranor para reduzir a produção de α-SMA em HSCs ativadas. Diversos pares de combinação revelaram uma pontuação de EOB acima de 10, que é indicativa de uma sinergia (Fig.2B) . Para validar a sinergia, os valores experimentais correspondentes à pontuação de EOB superior
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97/103 foram plotados em um gráfico de barras (Fig. 2C) . Esses gráficos ilustram que a combinação de NTZ com Elafibranor mostra um efeito antifibrótico superior que é estatisticamente significativo em comparação com o agente individual mais alto (NTZ ou Elafibranor) . O exemplo mais impressionante é representado com o par de combinações NTZ a 0,6 μΜ e Elafibranor a 5 μΜ. Embora NTZ mostre quase nenhuma atividade antifibrótica a 0,6 μΜ, a adição de Elafibranor a 5 μΜ resulta em uma forte redução de aSMA de 55 %, que é muito mais forte que o efeito observado com os agentes individuais sozinhos. Em conclusão, o depositante constatou atividades antifibróticas inesperadas para uma combinação de um composto da Fórmula (I) com agonista (ou agonistas) especifico de PPAR. Esses resultados sugerem que uma combinação de um composto de Fórmula (I) com um agonista de PPAR pode ser sinérgica e pode fornecer benefícios terapêuticos em múltiplos tipos de doenças fibróticas.
[0244] A administração de uma dieta deficiente de colina e deficiente de L-aminoácido (CDAA) + 1 % de colesterol a camundongos provoca esteato-hepatite fibrosante progressiva que é patologicamente similar a esteato-hepatite não alcoólica humana (NASH).
[0245] A dieta de CDAA +1 % de colesterol induz notavelmente um aumento significativo no colágeno hepático, como mostrado na figura 3.
[0246] Es sa figura também mostra que a administração de Elafibranor ou NTZ em separado diminui o teor de colágeno hepático. A diminuição em colágeno é proporcional à dose de elafibranor ou NTZ administrada.
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98/103 [0247] Quando uma combinação de Elafibranor e NTZ é administrada, a diminuição em colágeno produzido é maior que a diminuição observada para cada composto tomado separadamente.
[0248] Portanto, há um efeito sinérgico da combinação de elafibranor e NTZ na diminuição na produção de colágeno. Em outras palavras, há um efeito antifibrótico notável quando Elafibranor e NTZ são combinados.
[0249] 0 melhor efeito é observado para a combinação que compreende Elafibranor a 2,8 mpk (mg por quilograma) e NTZ a 77,7 mpK, expressas em doses calculadas.
[0250] A figura 4 representa os resultados obtidos com a histologia, isto é, a determinação da área de fibrose que foi expressa como o percentual da superfície de colágeno para o tecido integral para cada animal.
[0251] A dieta de CDAA +1 % de colesterol induz notavelmente um aumento significativo no percentual de fibrose.
[0252] A figura 4 também mostra que a administração de Elafibranor ou NTZ em separado diminui o percentual de fibrose. A diminuição é proporcional à dose de elafibranor ou NTZ administrada.
[0253] Quando uma combinação de Elafibranor e NTZ é administrada, a diminuição em porcentagem de fibrose é maior que a diminuição observada para cada composto tomado separadamente. Portanto, há um efeito sinérgico da combinação de elafibranor e NTZ na diminuição na porcentagem de fibrose. Em outras palavras, há um efeito antifibrótico notável quando Elafibranor e NTZ são combinados.
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99/103 [0254] O melhor efeito é observado para a combinação que compreende Elafibranor a 2,8 mpk (mg por quilograma) e NTZ a 77,7 mpK, expressas em doses calculadas.
[0255] As figuras 5 a 11 representam a expressão de gene de diferentes marcadores hepáticos de fibrose. Para todos os marcadores, a dieta CDAA +1 % de colesterol induz notavelmente um aumento significativo nas expressões gênicas.
[0256] Também pode ser notado que a administração de Elafibranor ou NTZ em separado diminui o nível de expressão de gene diferente. A diminuição é proporcional à dose de elafibranor ou NTZ administrada.
[0257] Quando uma combinação de Elafibranor e NTZ é administrada, a diminuição na expressão de gene é maior que a diminuição observada para cada composto tomado separadamente.
[0258] Portanto, há um efeito sinérgico da combinação de elafibranor e NTZ na diminuição na expressão gênica de diferentes marcadores hepáticos de fibrose. Em outras palavras, há um efeito antifibrótico notável quando Elafibranor e NTZ são combinados.
[0259] Para avaliar o sinergismo com a combinação de NTZ com componente (ii), GS-0976, Selonsertib (GS-4997), GKT831, KD-025, Cenicriviroc (CVC), Tropifexor (LJN-452) e Aramchol foram validados na atividade antifibrótica. A combinação de NTZ com GS-0976, Selonsertib (GS-4997), GKT831, KD-025, Cenicriviroc, Tropifexor e Aramchol revelou uma classificação de EOB > 0, que é indicativa de um sinergismo.
[0260] A combinação de GS-0976 em 10 μΜ e NTZ em 1,25 μΜ
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100/103 resultou também em uma redução significativa e forte de «SMA de 64 %, que foi muito mais forte que o efeito observado com os agentes únicos em separado (Fig. 12A) . A combinação de Selonsertib (GS-4997) em 10 μΜ e NTZ em 2,5 μΜ também resultou em uma redução significativa e forte de «SMA de 77 %, que foi muito mais forte que o efeito observado com os agentes únicos em separado (Fig. 12B) . O sinergismo foi ainda mais pronunciado com a combinação de GKT-831 de 0,3 μΜ e NTZ em 0,3 μΜ (Fig. 12C) e a combinação de KD-025 em 1 μΜ e NTZ em 0,3 μΜ (Fig. 12D).
[0261] A combinação de Cenicriviroc em 3 μΜ e NTZ em 2,5 μΜ resultou também em uma redução significativa e forte de «SMA de 47 %, que foi muito mais forte que o efeito observado com os agentes únicos em separado (Fig. 12E) . O sinergismo foi na mesma extensão com a combinação de Tropifexor de 3 μΜ e NTZ em 1,3 μΜ (Fig. 12F). A combinação com Aramchol em 3 μΜ e NTZ em 0,625 μΜ alcançou uma redução de «SMA de 52 %.
[0262] Ao contrário, nenhum sinergismo pode ser observado com a combinação de NTZ com Nalmefeno (JKB-121), originalmente conhecido como nalmetreno, um antagonista opioide e antagonista TLR-4 usado principalmente no gerenciamento de dependência de álcool ou PBI-4050, um tratamento potencial para fibrose pulmonar idiopática, lesão pulmonar aguda, fibrose cistica, diabetes.
[0263] Em conclusão, o aplicante revelou atividades antifibróticas inesperadas para uma combinação de um composto de Fórmula (I) com inibidor (ou inibidores) de ROCK2 especifico, inibidor (ou inibidores) de ACC, inibidores de NOXI e NOX4 duplo, inibidor (ou inibidores)
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101/103 de ASK1, conjugados de Ácido Biliar de Ácido Graxo (FABAC), agonistas de FXR e Antagonistas de CCR.
[0264] Esses resultados sugerem que uma combinação de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) com um inibidor de ROCK2, um inibidor de ACC, um inibidor de NOXI e NOX4 duplo, um inibidor de ASK1, um Conjugado de Ácido Biliar de Ácido Graxo, um agonista de FXR e um antagonista de CCR pode ser sinérgica e/ou pode ter efeito adicional e também pode fornecer benefícios terapêuticos em múltiplos tipos de doenças fibróticas.
REFERÊNCIAS
Broekhuysen, J., A. Stockis, et al. (2000) . Nitazoxanide:
pharmacokinetics and metabolism in man. Int J Clin
Pharmacol Ther 38 (8) : 387-394.
de Carvalho, L. P. S. , C. M. Darby, et al. (2011) .
Nitazoxanide disrupts membrane potential and intrabacterial pH homeostasis of Mycobacterium tuberculosis. ACS Med. Chem. Lett. 2(Copyright (C) 2015 American Chemical Society (ACS). All Rights Reserved.): 849-854.
Di Santo, N. and J. Ehrisman (2014). A functional perspective of nitazoxanide as a potential anticancer drug. Mutat. Res., Fundam. Mol. Meeh. Mutagen. 768(Copyright (C) 2015 American Chemical Society (ACS). All Rights Reserved.): 16-21.
Dubreuil, L., I. Houcke, et al. (1996) . In vitro evaluation of activities of nitazoxanide and tizoxanide against anaerobes and aerobic organisms. Antimicrob. Agents Chemother. 40(Copyright (C) 2015 American Chemical Society (ACS). All Rights Reserved.): 2266-2270.
Petição 870190085324, de 30/08/2019, pág. 112/141
102/103
Finegold, S. M., D. Molitoris, et al. (2009). Study of the in vitro activities of rifaximin and comparator agents against 536 anaerobic intestinal bacteria from the perspective of potential utility in pathology involving bowel flora. Antimicrob. Agents Chemother. 53(Copyright (C) 2015 American Chemical Society (ACS). All Rights Reserved.): 281 - 286.
Fox, L. M. e L. D. Saravolatz (2005). Nitazoxanide: a new thiazolide antiparasitic agent. Clin. Infect. Dis. 40 (Copyright (C) 2015 American Chemical Society (ACS) . All Rights Reserved.): 1173-1180.
Hemphill, A., J. Mueller, et al. (2006) . Nitazoxanide, a broad-spectrum thiazolide anti-infective agent for the treatment of gastrointestinal infections. Expert Opin. Pharmacother. 7(Copyright (C) 2015 American Chemical Society (ACS). All Rights Reserved.): 953-964.
Hoffman, P. S., G. Sisson, et al. (2007) . Antiparasitic drug nitazoxanide inhibits the pyruvate oxidoreductases of Helicobacter pylori, selected anaerobic bacteria and parasites, and Campylobacter jejuni. Antimicrob. Agents Chemother. 51 (Copyright (C) 2015 American Chemical Society (ACS). All Rights Reserved.): 868-876.
Megraudd, F., A. Occhialini, et al. (1998). Nitazoxanide, a potential drug for eradication of Helicobacter pylori with no cross-resistance to metronidazole. Antimicrob. Agents Chemother. 42(Copyright (C) 2015 American Chemical Society (ACS). All Rights Reserved.): 2836-2840.
Pankuch, G. A. e P. C. Appelbaum (2006) . Activities of tizoxanide and nitazoxanide compared to those of five other thiazolides and three other agents against anaerobic
Petição 870190085324, de 30/08/2019, pág. 113/141
103/103 species. Antimicrob. Agents Chemother. 50(Copyright (C) 2015 American Chemical Society (ACS). All Rights Reserved.): 1112-1117.
Rossignol, J.-F. (2014). Nitazoxanide: A first-in-class broad-spectrum antiviral agent. Antiviral Res.
110(Copyright (C) 2015 American Chemical Society (ACS). All Rights Reserved.): 94-103.
Rossignol, J. F. e R. Cavier (1975) . 2-Benzamido-5nitrothiazoles, S.P.R.L. Phavic, Belg. .11 pp. Rossignol, J. F. e H. Maisonneuve (1984) . Nitazoxanide in the treatment of Taenia saginata and Hymenolepis nana infections. Am J Trop Med Hyg 33(Copyright (C) 2015 U.S. National Library of Medicine.): 511-512.

Claims (16)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Produto de combinação caracterizado por compreender:
    (i) um composto selecionado a partir de NTZ e um análogo do mesmo; e (ii) um agente anti-NASH, antifibrótico ou anticolestático, com a condição de que o agente anti-NASH, antifibrótico ou anticolestático não seja um agonista de PPAR.
  2. 2. Produto de combinação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o componente (i) é um composto de fórmula (I):
    r6 (I) ou um sal aceitável farmacêutico do mesmo, em que:
    RI representa um átomo de hidrogênio (H) , um átomo de deutério (D) , um átomo de halogênio, um grupo (C6 — C14)arila, um grupo heterocíclico, um grupo (C3C14)cicloalquila, um grupo (C1-C6)alquila, um grupo sulfonila, um grupo sulfóxido, um grupo (Cl— C6)alquilcarbonila, um (C1-C6)alquilóxi, um grupo
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    2/11 carboxílico, um grupo carboxilato, um grupo nitro (N02), um grupo amino (NH2), um grupo (C1-C6)alquilamino, um grupo amido, um grupo (C1-C6)alquilamido, um grupo (Cl— C6)dialquilamido,
    R2 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de deutério, um grupo de N02, um grupo (C6-C14)arila, um grupo heterocíclico, um átomo de halogênio, um grupo (Cl— C6) alquila, um grupo (C3-C14)cicloalquila, um grupo (C2C6)alquinila, um grupo (C1-C6)alquilóxi, um grupo (Cl— C6)alquiltio, um grupo (C1-C6)alquilcarbonila, um grupo (C1-C6)alquilcarbonilamino, um grupo (C6—
    C14)arilcarbonilamino, um grupo carboxilato ou carboxílico, um grupo amido, um grupo (C1-C6)alquilamido, um grupo (Cl— C6)dialquilamido, um grupo de NH2, um grupo (Cl — C6)alquilamino, ou RI e R2, juntamente com os átomos de carbono ao qual são fixados, formam um grupo arila, heterocíclico ou cicloalquila de 5 a 8 membros substituído ou não substituído,
    R3, R4, R5, R6 e R7, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio, um átomo de deutério, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo (Cl— C6)alquilcarbonila, um grupo (C1-C6)alquila, um grupo (Cl— C6)alquilóxi, um grupo (C1-C6)alquiltio, um grupo (Cl— C6)alquilcarbonilóxi, um grupo (C6-C14)arilóxi, um grupo (C6-C14)arila, um grupo heterocíclico, um grupo (C3C14) cicloalquila, um grupo de N02, um grupo sulfonilaminoalquila, um grupo de NH2, um grupo amino(Cl— C6)alquila, um grupo (C1-C6)alquilcarbonilamino, um grupo carboxílico, um grupo carboxilato ou um grupo R9;
    Petição 870190085324, de 30/08/2019, pág. 116/141
  3. 3/11
    R9 representa um grupo 0-R8 ou um aminoácido selecionado a partir do grupo que consiste em alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutàmico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, valina ou uma fração da fórmula (A) :
    Figure BR112019018162A2_C0001
    em que R' representa um grupo (C1-C6)alquila, um grupo (C2-C6)alquenila, um grupo (C2-C6)alquinila, um grupo (C3C14)cicloalquila, grupo (C3-C14)cicloalquilalquila, um grupo (C3-C14)cicloalquil(C2-C6)alquenila, um grupo (C3C14)cicloalquenila, um grupo (C3-C14)cicloalquenil(Cl—
    C6)alquila, um grupo (C3-C14)cicloalquenil(C2-C6)alquenila, um grupo (C3-C14)cicloalquenil(C2-C6)alquinila; R e R' , independentemente, representam átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C6)alquila ou um grupo de proteção de nitrogênio,
    R8 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de o
    R8 a I I R8b^^J<^ deutério, um grupo glucuronidila ou um RsC grupo em que, R8a, R8b e R8c, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio ou um átomo de deutério.
    3. Produto de combinação, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o componente (i) é um composto de fórmula (II):
    Petição 870190085324, de 30/08/2019, pág. 117/141
  4. 4/11
    Figure BR112019018162A2_C0002
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que R9 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de deutério, um grupo 0-R8 ou um aminoácido selecionado a partir do grupo que consiste em alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutâmico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, valina ou uma fração da fórmula (A) :
    O R
    Figure BR112019018162A2_C0003
    R' (A);
    em que R' representa um grupo (C1-C6)alquila, um grupo (C2-C6)alquenila, um grupo (C2-C6)alquinila, um grupo (C3C14)cicloalquila, grupo (C3-C14)cicloalquil(C1-C6)alquila, um grupo (C3-C14)cicloalquil(C1-C6)alquenila, um grupo (C3C14)cicloalquenila, um grupo (C3-C14)cicloaquenil(Cl—
    C6)alquila, um grupo (C3-C14)cicloalquenil(C2-C6)alquenila, um grupo (C3-C14)cicloalquenil(C2-C6)alquinila; R e R, independentemente, representam um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C6)alquila ou um grupo de proteção de nitrogênio ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    4. Produto de combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o
    Petição 870190085324, de 30/08/2019, pág. 118/141
  5. 5/11 componente (i) é selecionado a partir de nitazoxanida, tizoxanida, (d3) etanoato de [(5-nitro-l,3-tiazol-211)carbamoil]fenila, (d2) etanoato de 2-[(5-nitro-l,3tiazol-2-il)carbamoil]fenila, (dl) etanoato de 2-[(5-nitro1,3-tiazol-2-il)carbamoil]fenila, 2-amino-3,3dimetilbutanoato de 2-(5-nitrotiazol-2-ilcarbamoil)fenila, 2-amino-3-metilpentanoato de 2-(5-nitrotiazol-2ilcarbamoil)fenila, 2-amino-3,3-dimetilbutanoato de 2—(5— clorotiazol-2-ilcarbamoil)fenila, 2-amino-3-metilpentanoato de 2-(5-clorotiazol-2-ilcarbamoil)fenila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    5. Produto de combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o componente (i) é nitazoxanida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  6. 6. Produto de combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o componente (11) é um inibidor de ROCK2 (em particular, KD025), um inibidor de ACC (em particular, GS-0976), um inibidor duplo de isoformas NOX4 e NOXI de NADPH oxidase (em particular, GKT-831), um inibidor de ASK1 (em particular, selonsertib), um Conjugado de Ácido Biliar de Ácido Graxo (em particular, Aramchol), um agonista de FXR (em particular, Tropifexor) e um antagonista de CCR (em particular, CVC).
  7. 7. Produto de combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o componente (11) é ácido obeticólico, aramchol, SHP-625 emricasan, IMM-124-E, GS-9674, NGM-282, um-4250, cenicriviroc, GR-MD-02, GS-4997, Tropifexor (LJN-452), F
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    6/11
    351, solitromicina, remogliflozina, BTT-1023, KD-025, PEGFGF21, tipelukast, VK-2809, MGL-3196, GS-0976, RG-125, volixibat, ácido ursodesoxicólico, semaglutida, GSK2330672 ou um sal farmacêutico do mesmo.
  8. 8. Produto de combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por compreender:
    (i) um composto selecionado a partir de nitazoxanida, tizoxanida, (d3) etanoato de [(5-nitro-l,3-tiazol-2il)carbamoil]fenila, (d2) etanoato de 2-[(5-nitro-l,3tiazol-2-il)carbamoil]fenila; ou (dl) etanoato de 2—[(5— nitro-1,3-tiazol-2-il)carbamoil]fenila, 2-amino-3,3dimetilbutanoato de 2-(5-nitrotiazol-2-ilcarbamoil)fenila, 2-amino-3-metilpentanoato de 2-(5-nitrotiazol-2ilcarbamoil)fenila, 2-amino-3,3-dimetilbutanoato de 2—(5— clorotiazol-2-ilcarbamoil)fenila, 2-amino-3-metilpentanoato de 2-(5-clorotiazol-2-ilcarbamoil)fenila; ou de um sal farmacêutico do mesmo; e (ii) , GS-0976, GS-4997 (Selonsertib), GKT-831 (anteriormente GKT137831), KD-025, Cenicriviroc (CVC),
    Aramchol e Tropifexor (LJN-452) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  9. 9. Produto de combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o produto de combinação é uma composição que compreende os componentes (i) e (ii) e um carreador farmaceuticamente aceitável.
  10. 10. Produto de combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o produto de combinação é um kit de partes que compreende os componentes (i) e (ii), para uso sequencial, separado ou
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    7/11 simultâneo .
  11. 11. Produto de combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que os componentes (i) e (ii) são formulados em uma suspensão injetável, um gel, um óleo, uma pílula, um comprimido, um supositório, um pó, uma cápsula, um aerossol, uma pomada, um creme, um emplastro ou meios de formas galênicas para uma liberação prolongada e/ou lenta.
  12. 12. Produto de combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado por ser para uso como um medicamento.
  13. 13. Produto de combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado por ser para uso em um método para tratar uma doença inflamatória, metabólica, fibrótica e colestática.
  14. 14. Produto de combinação para uso, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o transtorno fibrótico é selecionado a partir do grupo que consiste em fibrose de fígado, rim, pele, epiderme, endoderme, músculo, tendão, cartilagem, coração, pâncreas, pulmão, útero, sistema nervoso, testículos, pênis, ovário, glândula adrenal, artéria, veia, cólon, intestino (por exemplo, intestino delgado), trato biliar, tecido mole (por exemplo, mediastino ou retroperitônio), medula óssea, fibrose de articulação ou do estômago, em particular, fígado, tubo digestivo, pulmão, coração, rim, músculo, pele, tecido mole, medula óssea, intestinal, olho e articulação.
  15. 15. Produto de combinação para uso, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a doença é
    Petição 870190085324, de 30/08/2019, pág. 121/141
    8/11 selecionada a partir do grupo que consiste em doenças hepáticas metabólicas, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), doenças hepáticas induzidas por drogas, doenças hepáticas induzidas por álcool, doenças hepáticas induzidas por agente infeccioso, doenças hepáticas inflamatórias, doenças hepáticas mediadas por disfunção do sistema imunológico, dislipidemia, doenças cardiovasculares, restenose, síndrome X, síndrome metabólica, diabetes, obesidade, hipertensão, colangiopatias crônicas como Colangite Esclerosante Primária (PSC), Colangite Biliar Primária (PBC), atresia biliar, colestase intra-hepática familiar tipo 3 (PFIC3), doenças inflamatórias intestinais, doença de Crohn, colite ulcerativa, queloide, infarto do miocárdio, escleroderma/esclerose sistêmica, doenças inflamatórias, doenças neurodegenerativas, cânceres, câncer hepático, carcinoma hepatocelular, câncer gastrointestinal, câncer gástrico, meningioma associado à neurofibromatose, tumores neuroendócrinos pancreáticos, tumores exócrinos pancreáticos, leucemia, doenças de mieloproliferativas/mielodisplásicas, mastoeitose, dermatofibrossarcoma, tumores sólidos incluindo câncer de mama, pulmão, tireoide ou colorretal, um câncer de próstata, fibrose ou cirrose hepática de qualquer origem, fibrose ou cirrose hepática induzida por doença metabólica, fibrose ou cirrose induzida por NAFLD, fibrose ou cirrose induzida por NASH, fibrose ou cirrose hepática induzida por álcool, fibrose ou cirrose hepática induzida por drogas, fibrose ou cirrose hepática induzida por agente infeccioso, fibrose ou cirrose hepática induzida por infecção por
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    9/11 parasita, fibrose ou cirrose hepática induzida por infecção bacteriana, fibrose ou cirrose induzida por infecção viral,
    fibrose ou cirrose hepática induzida por infecção por HBV, fibrose ou cirrose hepática induzida por infecção por HCV, fibrose ou cirrose hepática induzida por infecção por HIV, fibrose ou cirrose hepática induzida por infecção dupla . por HCV e HIV, fibres e ou cirrose induzida por radiação ou
    quimioterapia, fibrose do trato biliar, fibrose ou cirrose hepática devido a qualquer doença colestática crônica, fibrose intestinal de qualquer etiologia, fibrose induzida por doença de Crohn, fibrose induzida por colite ulcerativa, fibrose do intestino (por exemplo, intestino delgado), fibrose de cólon, fibrose de estômago, fibrose cutânea, fibrose da epiderme, fibrose da endoderme, fibrose cutânea devido à escleroderma/esclerose sistêmica, fibrose pulmonar, fibrose consecutiva a doenças inflamatórias crônicas das vias aéreas, como COPD, asma, enfisema, pulmão de fumante, tuberculose, fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática (IPF), fibrose cardíaca, fibrose renal, fibrose sistêmica nefrogênica, fibrose muscular, fibrose de tecido mole (por exemplo, mediastino ou retroperitônio) fibrose, fibrose de medula óssea, fibrose de junta, fibrose de tendão, fibrose de cartilagem, fibrose de pâncreas, fibrose de útero, fibrose do sistema nervoso, fibrose do testículo, fibrose do ovário, fibrose da glândula adrenal, fibrose arterial, fibrose venosa, fibrose ocular, fibrose endomiocardial, fibrose mediastinal, mielofibrose, fibrose retroperitoneal, fibrose massiva progressiva (uma complicação de pneumoconiose de pessoas que trabalham com carvão), fibrose proliferativa, fibrose neoplásica, fibrose
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    10/11 peri-implante e asbestose, artrofibrose, capsulite adesiva.
  16. 16. Produto de combinação para uso, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a doença é selecionada a partir do grupo que consiste em doenças hepáticas metabólicas, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) , esteato-hepatite não alcoólica (NASH) , doenças hepáticas induzidas por drogas, doenças hepáticas induzidas por álcool, doenças hepáticas induzidas por agente infeccioso, doenças hepáticas inflamatórias, doenças hepáticas mediadas por disfunção do sistema imunológico, dislipidemia, doenças cardiovasculares, restenose, síndrome X, síndrome metabólica, diabetes, obesidade, hipertensão, colangiopatias crônicas como Colangite Esclerosante Primária (PSC), Colangite Biliar Primária (PBC), atresia biliar, colestase intra-hepática familiar tipo 3 (PFIC3), doenças inflamatórias intestinais, doença de Crohn, colite ulcerativa, câncer hepático, carcinoma hepatocelular, câncer gastrointestinal, câncer gástrico, câncer colorretal, fibrose ou cirrose hepática induzida por doença metabólica, fibrose ou cirrose induzida por NAFLD, fibrose ou cirrose induzida por NASH, fibrose ou cirrose hepática induzida por álcool, fibrose ou cirrose hepática induzida por drogas, fibrose ou cirrose hepática induzida por agente infeccioso, fibrose ou cirrose hepática induzida por infecção por parasita, fibrose ou cirrose hepática induzida
    por infecção bacteriana, fibrose ou cirrose induzida por infecção viral, fibrose t du cirrose hepática induzida por infecção por HBV, fibrose ou cirrose hepática induzida por infecção por HCV, fibrose ou cirrose hepática induzida por infecção por HIV, fibrose ou cirrose hepática induzida por
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    11/11 infecção dupla por HCV e HIV, fibrose ou cirrose induzida por radiação ou quimioterapia, fibrose do trato biliar, fibrose ou cirrose hepática devido a qualquer doença colestática crônica, fibrose intestinal de qualquer etiologia, fibrose induzida por doença de Crohn, fibrose induzida por colite ulcerativa, fibrose do intestino (por exemplo, intestino delgado), fibrose de cólon, fibrose de estômago, fibrose pulmonar, fibrose consecutiva a doenças inflamatórias crônicas das vias aéreas, como COPD, asma, enfisema, pulmão de fumante, tuberculose, fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática (IPF).
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020532551A (ja) 2017-09-03 2020-11-12 アンジオン バイオメディカ コーポレーション Ｒｈｏ関連コイルドコイルキナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤としてのビニルヘテロ環
JP2022527840A (ja) * 2019-04-09 2022-06-06 ジェンフィット 免疫疾患又は炎症を治療するためのニタゾキサニド及びエラフィブラノールの組合せ
US20220193042A1 (en) * 2019-04-12 2022-06-23 Genfit Nitazoxanide and thiazolides for use in the treatment of diseases associated with oxidative stress
WO2020227549A1 (en) 2019-05-08 2020-11-12 Aligos Therapeutics, Inc. MODULATORS OF THR-β AND METHODS OF USE THEREOF
CN110699308B (zh) * 2019-09-20 2021-09-17 华中农业大学 一种提高动物繁殖力的amh-inh-gnih三表达基因疫苗、其制备方法与应用
CN116942684A (zh) * 2020-02-20 2023-10-27 甘莱制药有限公司 一种用于治疗脂肪性肝炎的药物组合物及其制备方法
JP2023522628A (ja) 2020-04-13 2023-05-31 アプタバイオ セラピューティクス インコーポレイテッド ピラゾール誘導体の肺線維症治療剤
KR102386097B1 (ko) 2020-04-13 2022-04-14 압타바이오 주식회사 피라졸 유도체의 폐섬유증 치료제
CN117599188A (zh) * 2020-07-06 2024-02-27 诺未科技（北京）有限公司 组合物及其在制备治疗癌症的药物中的应用
CN117018204A (zh) * 2020-07-06 2023-11-10 诺未科技（北京）有限公司 一种治疗癌症的组合物及其应用和药物
AU2021332217A1 (en) 2020-08-25 2023-05-11 Eli Lilly And Company Polymorphs of an ssao inhibitor
EP4000616A1 (en) * 2020-11-17 2022-05-25 Inventiva Combination therapy for the treatment of a liver disease
CN114569728B (zh) * 2020-11-30 2023-11-28 诺未科技（北京）有限公司 一种组合物及其应用和药物
WO2022238448A1 (en) * 2021-05-11 2022-11-17 Genfit Elafibranor derivatives agonists of ppar for use in the treatment of sepsis

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996019220A1 (en) 1994-12-19 1996-06-27 Lauteral Limited A combination product comprising nitazoxanide and an anti-ulcer agent
AU2003288956A1 (en) 2002-10-30 2004-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of rock and other protein kinases
ES2422556T3 (es) * 2006-01-09 2013-09-12 Romark Lab Lc Tratamiento de hepatitis vírica
US20110177999A1 (en) * 2007-08-09 2011-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Therapeutic Combinations Useful in Treating CFTR Related Diseases
US20100016262A1 (en) * 2007-10-18 2010-01-21 Yale University Compositions and methods for reducing hepatotoxicity associated with drug administration and treating non-alcoholic fatty liver disease, non-alcoholic steatohepatitis and associated cirrhosis
BRPI1007945C8 (pt) * 2009-02-13 2021-05-25 Romark Laboratories Lc formulação farmacêutica de liberação controlada de nitazoxanida, tizoxanida ou uma combinação dos mesmos, e, comprimido de bicamada para administração oral
KR20200006177A (ko) * 2011-03-02 2020-01-17 제롬 쉔타그 단독으로 또는 c형 간염 바이러스 감염과 결합되는 간 지방증의 치료를 위한 조성물, 방법 및 진단
US20150164874A1 (en) * 2011-05-25 2015-06-18 Intermune, Inc. Pirfenidone and anti-fibrotic therapy in selected patients
WO2013082469A2 (en) 2011-12-02 2013-06-06 University Of Vermont And State Agricultural College Methods and compositions for treating infections
WO2014179698A2 (en) * 2013-05-03 2014-11-06 Clearside Biomedical, Inc. Apparatus and methods for ocular injection
RU2710491C2 (ru) * 2014-06-20 2019-12-26 Клиасайд Байомедикал, Инк. Устройство для инъекции лекарственного средства в глазную ткань и способ инъекции лекарственного средства в глазную ткань
EP3191100A4 (en) * 2014-09-12 2018-05-30 Tobira Therapeutics, Inc. Cenicriviroc combination therapy for the treatment of fibrosis
WO2016123073A1 (en) 2015-01-26 2016-08-04 Children's Medical Center Corporation Treatment of infectious diseases
US10653678B2 (en) * 2016-04-11 2020-05-19 Genfit Methods of treatment for cholestatic and fibrotic diseases
EP3442518B1 (en) 2016-04-11 2024-01-17 Genfit Methods of treatment for cholestatic and fibrotic diseases
CA3019399A1 (en) * 2016-04-11 2017-10-19 Genfit Methods of treatment for cholestatic and fibrotic diseases
US10905680B2 (en) * 2016-04-11 2021-02-02 Genfit Methods of treatment for cholestatic and fibrotic diseases
WO2017178174A1 (en) 2016-04-11 2017-10-19 Genfit Methods of treatment of cholestasis and fibrosis

Also Published As

Publication number Publication date
EP3595656A1 (en) 2020-01-22
IL268751B (en) 2022-08-01
CN110430876A (zh) 2019-11-08
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