KR20190122806A - 조합 치료요법용 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 조합 생성물 및 치료요법에서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

조합 치료요법용 약학 조성물
본 발명은 염증성, 대사성, 섬유증성 및 담즙울체성 질환의 조합 치료요법에 관한 것이다.
1975 년에 최초로 기재된 (Rossignol and Cavier, 1975) [2-[(5-니트로-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]페닐]에타노에이트 (또는 니타족사니드, 또는 NTZ) 는 혐기성 원생동물, 연충류, 및 혐기성 및 호기성 박테리아 모두를 포함하는 광범위한 미생물에 대해 매우 효과적인 것으로 나타났다 (Rossignol and Maisonneuve 1984; Dubreuil, Houcke et al. 1996; Megraudd, Occhialini et al. 1998; Fox and Saravolatz 2005; Pankuch and Appelbaum 2006; Finegold, Molitoris et al. 2009). 이는 장 조충류의 치료를 위해 인간에서 최초로 연구되었으며 (Rossignol and Maisonneuve, 1984), 이제 원생동물 기생충 크리스토스포리디움 파르붐 (Crystosporidium parvum) 및 지아르디아 인테스티날리스 (Giardia intestinalis) 에 의해 유발된 설사의 치료를 위해 미국에서 허가받았다 (Alinia®, Romark laboratories). NTZ 는 또한 라틴 아메리카와 인도에서 광범위하게 상용화되어, 광범위한 장 기생충 감염 치료를 위한 것으로 나타난다 (Hemphill, Mueller et al., 2006). NTZ 가 항기생충 활성을 발휘하는 제안된 작용 메커니즘은 혐기성 대사에 필수적인 피루베이트:페레독신 산화환원효소 (PFOR) 효소-의존적 전자 이동 반응의 저해를 통한 것이다.(Hoffman, Sisson et al. 2007). NTZ 는 또한, PFOR 의 상동체를 갖지 않아, 따라서 대안적인 작용 메커니즘을 제안하는 결핵균 (Mycobacterium tuberculosis) 에 대해 활성을 나타내었다. 실제로, 저자는 NTZ 가 또한 막 전위 및 유기체내 pH 항상성을 방해하는 언커플러 (uncoupler) 로서 작용할 수 있음을 보여주었다 (de Carvalho, Darby et al. 2011).
NTZ 의 약리학적 효과는 항기생충 또는 항박테리아 활동에 국한되지 않으며 최근 몇년 동안 여러 연구가, NTZ 가 항바이러스 활동을 부여할 수도 있다는 것을 밝혀내었다 (Di Santo and Ehrisman 2014; Rossignol 2014). NTZ 는 헤마글루티닌 (인플루엔자) 또는 VP7 (로타바이러스) 단백질의 성숙 차단 또는 선천적 면역 반응에 관여하는 단백질 PKR 의 활성화를 포함하여 다양한 방식으로 바이러스 복제를 방해한다 (검토를 위해, (Rossignol 2014) 참조). NTZ 는 또한 중요한 대사 및 전사멸 (prodeath) 신호전달 경로를 방해함으로써 광범위한 항암 특성을 갖는 것으로 나타났다 (Di Santo and Ehrisman 2014).
본 발명은 (i) NTZ 또는 이의 유사체, 및 (ii) 항-NASH, 항-섬유증성 또는 항-담즙울체성 작용제의 신규한 조합 및 치료요법, 특히 염증성, 대사성, 섬유증성 및 담즙울체성 질환의 치료에서의 이들의 용도를 기재한다.
본 발명자들은 항-NASH, 항-섬유증성 또는 항-담즙울체성 작용제와 조합된, 합성 원생동물 작용제인 NTZ 또는 이의 유도체 또는 이의 대사산물이 치료요법, 특히 면역, 염증성, 대사성, 섬유증성 또는 담즙울체성 질환의 치료에 유용한 치료 활성을 나타낸다는 것을 발견하였다.
따라서 본 발명은 하기를 포함하는 조합 생성물에 관한 것이다:
(i) NTZ 및 이의 유사체에서 선택되는 화합물; 및
(ii) 항-NASH, 항-섬유증성 또는 항-담즙울체성 작용제.
특정 구현예에서, 조합 생성물의 성분 (i) 의 화합물은 하기 식 (I) 의 화합물:
Figure pct00001
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다 [식 중:
R1 은 수소 원자 (H), 중수소 원자 (D), 할로겐 원자, (C6-C14)아릴기, 헤테로시클릭기, (C3-C14)시클로알킬기, (C1-C6)알킬기, 술포닐기, 술폭시드기, (C1-C6)알킬카르보닐기, (C1-C6)알킬옥시, 카르복실기, 카르복실레이트기, 니트로기 (NO2), 아미노기 (NH2), (C1-C6)알킬아미노기, 아미도기, (C1-C6)알킬아미도기, (C1-C6)디알킬아미도기를 나타내고,
R2 는 수소 원자, 중수소 원자, NO2 기, (C6-C14)아릴기, 헤테로시클릭기, 할로겐 원자, (C1-C6)알킬기, (C3-C14)시클로알킬기, (C2-C6)알키닐기, (C1-C6)알킬옥시기, (C1-C6)알킬티오기, (C1-C6)알킬카르보닐기, (C1-C6)알킬카르보닐아미노기, (C6-C14)아릴카르보닐아미노기, 카르복실 또는 카르복실레이트기, 아미도기, (C1-C6)알킬아미도기, (C1-C6)디알킬아미도기, NH2 기, (C1-C6)알킬아미노기를 나타내거나,
R1 및 R2 는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 치환 또는 비치환 5- 내지 8-원 시클로알킬, 헤테로시클릭 또는 아릴기를 형성하고,
동일하거나 상이한 R3, R4, R5, R6 및 R7 은 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기, (C1-C6)알킬카르보닐기, (C1-C6)알킬기, (C1-C6)알킬옥시기, (C1-C6)알킬티오기, (C1-C6)알킬카르보닐옥시기, (C6-C14)아릴옥시기, (C6-C14)아릴기, 헤테로시클릭기, (C3-C14)시클로알킬기, NO2 기, 술포닐아미노알킬기, NH2 기, 아미노(C1-C6)알킬기, (C1-C6)알킬카르보닐아미노기, 카르복실기, 카르복실레이트기, 또는 R9 기를 나타내고;
R9 는 O-R8 기, 또는 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린으로 이루어지는 군에서 선택되는 아미노산, 또는 식 (A) 의 모이어티를 나타내고:
Figure pct00002
(식 중,
R' 는 (C1-C6)알킬기, (C2-C6)알케닐기, (C2-C6)알키닐기, (C3-C14)시클로알킬기, (C3-C14)시클로알킬알킬기, (C3-C14)시클로알킬(C2-C6)알케닐기, (C3-C14)시클로알케닐기, (C3-C14)시클로알케닐(C1-C6)알킬기, (C3-C14)시클로알케닐(C2-C6)알케닐기, (C3-C14)시클로알케닐(C2-C6)알키닐기를 나타내고; R" 및 R"' 은 독립적으로, 수소 원자, (C1-C6)알킬기, 또는 질소 보호기를 나타냄),
R8 은 수소 원자, 중수소 원자, 글루쿠로니딜기, 또는
Figure pct00003
기 (여기서, 동일하거나 상이한 R8a, R8b 및 R8c 는 수소 원자 또는 중수소 원자를 나타냄) 를 나타냄].
추가 특정 구현예에서, 조합 생성물의 성분 (i) 의 화합물은 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이며, 식 중:
R1 은 수소 원자 (H), 중수소 원자 (D), 할로겐 원자, (C6-C14)아릴기, 헤테로시클릭기, (C3-C14)시클로알킬기, (C1-C6)알킬기, 술포닐기, 술폭시드기, (C1-C6)알킬카르보닐기, (C1-C6)알킬옥시, 카르복실기, 카르복실레이트기, NO2 기, NH2 기, (C1-C6)알킬아미노기, 아미도기, (C1-C6)알킬아미도기, (C1-C6)디알킬아미도기를 나타내고,
R2 는 수소 원자, 중수소 원자, NO2 기, (C6-C14)아릴기, 헤테로시클릭기, 할로겐 원자, (C1-C6)알킬기, (C3-C14)시클로알킬기, (C2-C6)알키닐기, (C1-C6)알킬옥시기, (C1-C6)알킬티오기, (C1-C6)알킬카르보닐기, (C1-C6)알킬카르보닐아미노기, (C6-C14)아릴카르보닐아미노기, 카르복실 또는 카르복실레이트기, 아미도기, (C1-C6)알킬아미도기, (C1-C6)디알킬아미도기, NH2 기, (C1-C6)알킬아미노기를 나타내거나,
R1 및 R2 는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 치환 또는 비치환 5- 내지 8-원 시클로알킬, 헤테로시클릭 또는 아릴기를 형성하고,
R3 은 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐 원자, O-R8 기, (C1-C6)알킬카르보닐기, (C1-C6)알킬기, (C1-C6)알킬옥시기, (C1-C6)알킬티오기, (C1-C6)알킬카르보닐옥시기, (C6-C14)아릴옥시기, (C6-C14)아릴기, 헤테로시클릭기, (C3-C14)시클로알킬기, NO2, 술포닐아미노알킬기, NH2 기, 아미노(C1-C6)알킬기, (C1-C6)알킬카르보닐아미노기, 카르복실기, 카르복실레이트기, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린으로 이루어지는 군에서 선택되는 아미노산, 또는 식 (A) 의 모이어티를 나타내고:
Figure pct00004
(식 중, R' 는 (C1-C6)알킬기, (C2-C6)알케닐기, (C2-C6)알키닐기, (C3-C14)시클로알킬기, (C3-C14)시클로알킬알킬기, (C3-C14)시클로알킬(C2-C6)알케닐기, (C3-C14)시클로알케닐기, (C3-C14)시클로알케닐(C1-C6)알킬기, (C3-C14)시클로알케닐(C2-C6)알케닐기, (C3-C14)시클로알케닐(C2-C6)알키닐기를 나타내고; R" 및 R"' 는 독립적으로, 수소 원자, (C1-C6)알킬기, 또는 질소 보호기를 나타냄),
R8 은 수소 원자, 중수소 원자, 또는
Figure pct00005
기 (여기서, 동일하거나 상이한 R8a, R8b 및 R8c 는 수소 원자 또는 중수소 원자를 나타냄) 를 나타내고,
동일하거나 상이한 R4, R5, R6 및 R7 은 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기, (C1-C6)알킬카르보닐기, (C1-C6)알킬기, (C1-C6)알킬옥시기, (C1-C6)알킬티오기, (C1-C6)알킬카르보닐옥시기, (C6-C14)아릴옥시기, (C6-C14)아릴기, 헤테로시클릭기, (C3-C14)시클로알킬기, NO2, 술포닐아미노(C1-C6)알킬기, NH2 기, 아미노(C1-C6)알킬기, (C1-C6)알킬카르보닐아미노기, 카르복실기, 카르복실레이트기, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린으로 이루어지는 군에서 선택되는 아미노산, 또는 하기 식 (A) 의 모이어티를 나타낸다:
Figure pct00006
(식 중, R' 는 (C1-C6)알킬기, (C2-C6)알케닐기, (C2-C6)알키닐기, (C3-C14)시클로알킬기, (C3-C14)시클로알킬(C1-C6)알킬기, (C3-C14)시클로알킬(C1-C6)알케닐기, (C3-C14)시클로알케닐기, (C3-C14)시클로알케닐(C1-C6)알킬기, (C3-C14)시클로알케닐(C2-C6)알케닐기, (C3-C14)시클로알케닐(C2-C6)알키닐기를 나타내고; R" 및 R"' 는 독립적으로, 수소 원자, (C1-C6)알킬기, 또는 질소 보호기를 나타냄).
특정 구현예에서, 본 발명의 식 (I) 의 화합물에서:
알킬기는 치환 또는 비치환 (C1-C6)알킬기, 특히 치환 또는 비치환 (C1-C4)알킬기일 수 있고;
알키닐기는 치환 또는 비치환 (C2-C6)알키닐기일 수 있고;
시클로알킬기는 치환 또는 비치환 (C3-C14)시클로알킬기일 수 있고;
알킬옥시기는 치환 또는 비치환 (C1-C6)알킬옥시기, 예컨대 치환 또는 비치환 (C1-C4)알킬옥시기일 수 있고;
알킬티오기는 치환 또는 비치환 (C1-C6)알킬티오기, 예컨대 치환 또는 비치환 (C1-C4)알킬티오기일 수 있고;
알킬아미노기는 (C1-C6)알킬아미노기, 예컨대 (C1-C4)알킬아미노기일 수 있고;
디알킬아미노기는 (C1-C6)디알킬아미노기, 예컨대 (C1-C4)디알킬아미노기일 수 있고;
아릴기는 치환 또는 비치환 (C6-C14)아릴기, 예컨대 치환 또는 비치환 (C6-C14)아릴기일 수 있고;
헤테로시클릭기는 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴기일 수 있다.
특정 구현예에서, 조합 생성물의 성분 (i) 의 화합물은 하기 식 (II) 의 화합물:
Figure pct00007
,
[식 중, R9 는 수소 원자, 중수소 원자, O-R8 기 (R8 은 상기 정의됨), 또는 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린으로 이루어지는 군에서 선택되는 아미노산, 또는 식 (A) 의 모이어티를 나타냄:
Figure pct00008
;
(식 중, R' 는 (C1-C6)알킬기, (C2-C6)알케닐기, (C2-C6)알키닐기, (C3-C14)시클로알킬기, (C3-C14)시클로알킬(C1-C6)알킬기, (C3-C14)시클로알킬(C1-C6)알케닐기, (C3-C14)시클로알케닐기, (C3-C14)시클로알케닐(C1-C6)알킬기, (C3-C14)시클로알케닐(C2-C6)알케닐기, (C3-C14)시클로알케닐(C2-C6)알키닐기를 나타내고; R" 및 R"' 는 독립적으로, 수소 원자, (C1-C6)알킬기, 또는 질소 보호기를 나타냄)], 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조합 생성물의 성분 (i) 은 하기에서 선택된다:
- NTZ:
Figure pct00009
;
- 티족사니드 (TZ):
Figure pct00010
;
- 티족사니드 글루쿠로니드 (TZG):
Figure pct00011
.
또 다른 구현예에서, 조합 생성물의 성분 (i) 은, 동일하거나 상이한 R8a, R8b 및 R8c 가 수소 원자 또는 중수소 원자를 나타내고/내거나;
동일하거나 상이한 R1, R3, R4, R5 및 R6 이, 수소 원자 또는 중수소 원자를 나타내나, 단, R1, R2, R8a, R8b, R8c, R3, R4, R5 및 R6 은 동시에 수소 원자가 아닌, 식 (II) 의 화합물이다.
특정 구현예에서, 성분 (i) 은 [(5-니트로-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]페닐 (d3)에타노에이트, 2-[(5-니트로-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]페닐 (d2) 에타노에이트; 또는 2-[(5-니트로-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]페닐 (d1) 에타노에이트이다.
또 다른 특정 구현예에서, 성분 (i) 은 2-(5-니트로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트, 특히 (S)-2-(5-니트로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 하기 화학식의 이의 히드로클로라이드 염 (RM5061) 이다:
Figure pct00012
또 다른 특정 구현예에서, 성분 (i) 은 2-(5-니트로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3-메틸펜타노에이트, 특히 (2S,3S)-2-(5-니트로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3-디메틸부타노에이트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 하기 화학식의 이의 히드로클로라이드 염 (RM5066) 이다:
Figure pct00013
또 다른 특정 구현예에서, 성분 (i) 은 2-(5-클로로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트, 특히 (S)-2-(5-클로로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 하기 화학식의 이의 히드로클로라이드 염 (RM5064) 이다:
Figure pct00014
Figure pct00015
또 다른 특정 구현예에서, 성분 (i) 은 2-(5-클로로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3-메틸펜타노에이트, 특히 (2S,3S)-2-(5-클로로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3-메틸펜타노에이트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 하기 화학식의 이의 히드로클로라이드 염 (RM5065) 이다:
Figure pct00016
특정 구현예에서, 성분 (i) 은 NTZ 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명에서, 성분 (ii) 는 항-NASH 작용제, 항-섬유증성 작용제 또는 항-담즙울체성 작용제로부터 선택되며, 단, 항-NASH, 항-섬유증성 또는 항-담즙울체성 작용제.
특정 구현예에서, 항-NASH, 항-섬유증성 또는 항-담즙울체성 작용제는 PPAR 작동제가 아니다.
본 발명의 추가의 특정 구현예에서, 성분 (ii) 는 항-NASH 작용제이다. 본 발명의 실시에 유용한 예시적인, 비-제한적, 항-NASH 작용제는 다음을 포함한다:
- 아세틸-CoA 카르복실라아제 억제제;
- 항-LPS 항체;
- 정단 소듐-종속적 담즙산 수송체 억제제;
- 생물활성 지질;
- 칸나비노이드 CB1 수용체 길항제;
- 캐스파아제 억제제;
- 카텝신 억제제;
- CCR 길항제;
- 디아실글리세롤-O-아실트랜스페라아제 (DGAT) 억제제;
- 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP4) 억제제;
- 이중 NOX (NADPH 옥시다아제) 1 & 4 억제제;
- 세포외 매트릭스 단백질 조절제;
- 스테아로일 CoA 불포화효소-1 억제제/지방산 담즙산 접합체 (FABAC);
- 지방산 신타아제 (FAS) 억제제;
- 섬유아세포 성장 인자 19 (FGF-19) 재조합체;
- 섬유아세포 성장 인자 21 (FGF-21) 작동제;
- 파네소이드 X 수용체 (FXR) 작동제;
- 갈렉틴 3 억제제;
- 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 유사체 및 GLP-1 수용체 작동제;
- G-단백질 결합 수용체 (GPCR) 조절제;
- 인테그린 억제제;
- 류코트리엔 (LT)/포스포디에스테라아제 (PDE)/리폭시게나아제 (LO) 억제제;
- 마크로라이드;
- miRNA 길항제;
- 모노클로날 항체;
- 마이엘로페록시다아제 억제제;
- mTOR 조절제;
- 핵 수용체 리간드;
- P2Y13 단백질 작동제;
- 프로테아제-활성화 수용체 (PAR)-2 길항제;
- 단백질 키나아제 조절제
- Rho-관련 단백질 키나아제 2 (ROCK2) 억제제;
- 소듐-글루코스 수송 (SGLT) 1 및 2 억제제;
- 신호-조절 키나아제 1 (ASK1) 억제제;
- 갑상선 호르몬 수용체 β (THR β) 작동제;
- Toll 유사 수용체 2 및 4 (TLR-2 및 4) 길항제;
- 티로신 키나아제 수용체 (RTK) 조절제;
- 혈관 부착 단백질-1 (VAP-1) 억제제; 및
- 비타민 D 수용체 (VDR) 작동제.
추가의 특정 구현예에서, 성분 (ii) 는 항-NASH 작용제이다. 본 발명의 실시에 유용한 예시적인, 비-제한적, 항-NASH 작용제는 다음을 포함한다:
- 아세틸-CoA 카르복실라아제 억제제;
- 항-LPS 항체;
- 정단 소듐-종속적 담즙산 수송체 억제제;
- 생물활성 지질;
- 칸나비노이드 CB1 수용체 길항제;
- 캐스파아제 억제제;
- 카텝신 억제제;
- CCR 길항제;
- 디아실글리세롤-O-아실트랜스페라아제 (DGAT) 억제제;
- 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP4) 억제제;
- 이중 NOX (NADPH 옥시다아제) 1 & 4 억제제;
- 세포외 매트릭스 단백질 조절제;
- 스테아로일 CoA 불포화효소-1 억제제/지방산 담즙산 접합체 (FABAC);
- 섬유아세포 성장 인자 19 (FGF-19) 재조합체;
- 섬유아세포 성장 인자 21 (FGF-21) 작동제;
- 파네소이드 X 수용체 (FXR) 작동제;
- 갈렉틴 3 억제제;
- 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 유사체;
- G-단백질 결합 수용체 (GPCR) 조절제;
- 인테그린 억제제;
- 류코트리엔 (LT)/포스포디에스테라아제 (PDE)/리폭시게나아제 (LO) 억제제;
- 마크로라이드;
- miRNA 길항제;
- 모노클로날 항체;
- mTOR 조절제;
- 핵 수용체 리간드;
- P2Y13 단백질 작동제;
- 프로테아제-활성화 수용체 (PAR)-2 길항제;
- 단백질 키나아제 조절제;
- Rho-관련 단백질 키나아제 2 (ROCK2) 억제제;
- 소듐-글루코스 수송 (SGLT) 2 억제제;
- 신호-조절 키나아제 1 (ASK1) 억제제;
- 갑상선 호르몬 수용체 β (THR β) 작동제;
- Toll 유사 수용체 4 (TLR-4) 길항제;
- 티로신 키나아제 수용체 (RTK) 조절제;
- 혈관 부착 단백질-1 (VAP-1) 억제제 및
- 비타민 D 수용체 (VDR) 작동제.
다른 항-NASH 작용제에는 KB-GE-001, NGM-386, NGM-395, NC-10 및 TCM-606F 가 포함된다.
본 발명의 특정 구현예에서, 성분 (ii) 는 항-섬유증성 작용제이다. 본 발명의 실시에 유용한 예시적인, 비-제한적, 항-섬유증성 작용제는 다음을 포함한다:
- 안지오텐신 II 수용체 차단제
- 형질전환 성장 인자 베타 2 (TGF-β2) 를 표적으로 하는 안티센스 올리고뉴클레오티드;
- 생물활성 지질;
- 캐스파아제 억제제;
- 이중 파네소이드 X 수용체 (FXR) / TGR5 작동제;
- NOX (NADPH 옥시다아제) 억제제, 예컨대 이중 NOX (NADPH 옥시다아제) 1 & 4 억제제;
- 갈렉틴 3 억제제;
- 면역조절제;
- 인테그린 억제제;
- 대식세포 만노스 수용체 조절제;
- 메탈로프로테아제-9 (MMP-9) 자극제;
- 모노클로날 항체;
- NF-카파 B 억제제;
- 비-스테로이드 항-염증성 약물 (NSAID); 및
- PDGFR 조절제.
본 발명의 추가의 특정 구현예에서, 성분 (ii) 는 항-섬유증성 작용제이다. 본 발명의 실시에 유용한 예시적인, 비-제한적, 항-섬유증성 작용제는 다음을 포함한다:
- 형질전환 성장 인자 베타 2 (TGF-β2) 를 표적으로 하는 안티센스 올리고뉴클레오티드;
- 생물활성 지질;
- 캐스파아제 억제제;
- 이중 파네소이드 X 수용체 (FXR) / TGR5 작동제;
- 이중 NOX (NADPH 옥시다아제) 1 & 4 억제제;
- 갈렉틴 3 억제제;
- 면역조절제;
- 인테그린 억제제;
- 대식세포 만노스 수용체 조절제;
- 메탈로프로테아제-9 (MMP-9) 자극제;
- 모노클로날 항체;
- NF-카파 B 억제제;
- 비-스테로이드 항-염증성 약물 (NSAID); 및
- PDGFR 조절제.
다른 항-섬유증 작용제는 HEC-585, INV-240, RNAi 치료제 (예를 들어, Silence Therapeutics) 및 SAMiRNA 프로그램 (Bioneer Corp) 을 포함한다.
다른 예시적인 항-섬유증성 작용제는 피르페니돈 또는 수용체 티로신 키나아제 억제제 (RTKI) 예컨대 닌테다닙, 소라페닙 및 다른 RTKI, 또는 안지오텐신 II (AT1) 수용체 차단제, 또는 CTGF 억제제, 또는 TGFβ 및 BMP-활성화 경로를 방해하기 쉬운 임의의 항섬유화 화합물 (잠재적 TGFβ 복합체의 활성화제 예컨대 MMP2, MMP9, THBS1 또는 세포-표면 인테그린, TGFβ 수용체 유형 I (TGFBRI) 또는 유형 II (TGFBRII) 및 그의 리간드 예컨대 TGFβ, 액티빈, 인히빈, Nodal, 항-뮐러 호르몬, GDF 또는 BMP, 보조 공수용체 (유형 III 수용체로도 공지됨) 포함), 또는 SMAD-의존적 표준 경로의 성분 (조절성 또는 억제성 SMAD 단백질 포함), 또는 SMAD-비의존적 또는 비-표준 경로의 일원 (MAPK 신호전달, TAK1, Rho-유사 GTPase 신호전달 경로, 포스파티딜이노시톨-3 키나아제/AKT 경로, TGFβ-유도 EMT 과정의 다양한 분지 포함), 또는 표준 및 비-표준 헤지호그 신호전달 경로의 일원 (Hh 리간드 또는 표적 유전자 포함), 또는 WNT, 또는 노치 경로 (TGFβ 에 영향받기 쉬움) 의 임의의 일원을 포함한다.
특정 구현예에 따르면, 항-섬유증성 작용제는 하기로부터 선택되는 작용제가 아니다: 피르페니돈 또는 수용체 티로신 키나아제 억제제 (RTKI) 예컨대 닌테다닙, 소라페닙 및 다른 RTKI, 또는 안지오텐신 II (AT1) 수용체 차단제, 또는 CTGF 억제제, 또는 TGFβ 및 BMP-활성화 경로를 방해하기 쉬운 임의의 항섬유화 화합물 (잠재적 TGFβ 복합체의 활성화제 예컨대 MMP2, MMP9, THBS1 또는 세포-표면 인테그린, TGFβ 수용체 유형 I (TGFBRI) 또는 유형 II (TGFBRII) 및 그의 리간드 예컨대 TGFβ, 액티빈, 인히빈, Nodal, 항-뮐러 호르몬, GDF 또는 BMP, 보조 공수용체 (유형 III 수용체로도 공지됨) 포함), 또는 SMAD-의존적 표준 경로의 성분 (조절성 또는 억제성 SMAD 단백질 포함), 또는 SMAD-비의존적 또는 비-표준 경로의 일원 (MAPK 신호전달, TAK1, Rho-유사 GTPase 신호전달 경로, 포스파티딜이노시톨-3 키나아제/AKT 경로, TGFβ-유도 EMT 과정의 다양한 분지 포함), 또는 표준 및 비-표준 헤지호그 신호전달 경로의 일원 (Hh 리간드 또는 표적 유전자 포함), 또는 WNT, 또는 노치 경로 (TGFβ 에 영향받기 쉬움).
본 발명의 특정 구현예에서, 성분 (ii) 는 항-담즙울체성 작용제이다. 본 발명의 실시에 유용한 예시적인, 비-제한적, 항-담즙울체성 작용제는 다음을 포함한다:
- 정단 소듐-종속적 담즙산 수송체 억제제 (ASBTi);
- 담즙산;
- 카텝신 억제제;
- CCR 길항제;
- CD40 억제제;
- CD80 억제제;
- NOX (NADPH 옥시다아제) 억제제, 예컨대 이중 NOX (NADPH 옥시다아제) 1 & 4 억제제;
- 파네소이드 X 수용체 (FXR) 작동제;
- 섬유아세포 성장 인자 (FGF) 19 재조합체;
- 프락탈카인 리간드 억제제;
- 회장 소듐 담즙산 공동수송체 억제제; 및
- 모노클로날 항체.
본 발명의 추가의 특정 구현예에서, 성분 (ii) 는 항-담즙울체성 작용제이다. 본 발명의 실시에 유용한 예시적인, 비-제한적, 항-담즙울체성 작용제는 다음을 포함한다:
- 정단 소듐-종속적 담즙산 수송체 억제제 (ASBTi);
- 담즙산;
- 카텝신 억제제;
- CCR 길항제;
- CD40 억제제;
- CD80 억제제;
- 이중 NOX (NADPH 옥시다아제) 1 & 4 억제제;
- 파네소이드 X 수용체 (FXR) 작동제;
- 섬유아세포 성장 인자 (FGF) 19 재조합체;
- 프락탈카인 리간드 억제제;
- 회장 소듐 담즙산 공동수송체 억제제; 및
- 모노클로날 항체.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "아세틸-CoA 카르복실라아제 억제제" 는 비제한적으로, GS-0976, ND-654, AC-8632, 및 PF05175157 을 포함한다.
본 발명에 따르면, 본원에 사용된 용어 "안지오텐신 1 형 수용체 길항제" 는 비제한적으로, 이르베사르탄을 포함한다.
본 발명에 따르면, 본원에 사용된 용어 "항-LPS 항체" 는 비제한적으로, IMM-124-E 를 포함한다.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "형질전환 성장 인자 베타 2 를 표적으로 하는 안티센스 올리고뉴클레오티드" 는 비제한적으로, ASPH-0047, IMC-TR1, 및 ISTH-0047 을 포함한다.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "정단 소듐-종속적 담즙산 수송체 억제제" 는 비제한적으로, A-4250, 볼리시밧 (volixibat), 마랄리시밧 (maralixibat) - 이전의 SHP-625, GSK-2330672, 엘로비시밧 (elobixibat), 및 CJ-14199 를 포함한다.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "담즙산" 은 비제한적으로, 오베티콜산, UDCA, 노르우르소데옥시콜산 및 우르소디올을 포함한다.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "생물활성 지질" 은 비제한적으로, 5-히드록시에이코사펜타엔산 (15-HEPE, DS-102) 을 포함한다. 추가의 특정 구현예에서, 생물활성 지질은 불포화 지방산, 예컨대 아라키돈산, 에이코사펜타엔산 및 도코사헥사엔산으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "카나비노이드 CB1 수용체 길항제" 는 비제한적으로, 나마시주맙, GRC-10801, MRI-1569, MRI-1867, DBPR-211, AM-6527, AM-6545, NESS-11-SM, CXB-029, GCC-2680, TM-38837, Org-50189, PF-514273, BMS-812204, ZYO-1, AZD-2207, AZD-1175, 오테나반트 (otenabant), 이비피나반트 (ibipinabant), 수리나반트 (surinabant), 리모나반트 (rimonabant), 드리나반트 (drinabant), SLV-326, V-24343, 및 O-2093 을 포함한다.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "캐스파아제 억제제" 는 비제한적으로, 엠리카산 (emricasan), 벨나카산 (belnacasan), 니보카산 (nivocasan), IDN-7314, F-573, VX-166, YJP-60107, MX-1122, IDN-6734, TLC-144, SB-234470, IDN-1965, VX-799, SDZ-220-976, 및 L-709049 를 포함한다.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "카텝신 억제제" 는 비제한적으로, VBY-376, VBY-825, VBY-036, VBY-129, VBY-285, Org-219517, LY3000328, RG-7236, 및 BF/PC-18 을 포함한다.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "CCR 길항제" 는 비제한적으로, 세니크리비록 (cenicriviroc) (CCR2/5 길항제), PG-092, RAP-310, INCB-10820, RAP-103, PF-04634817, 및 CCX-872 를 포함한다.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "CD40 억제제" 는 비제한적으로, FFp-104, xl-050, DOM-0800, XmAb-5485, KGYY-15, FFP-106, TDI-0028, 및 ABI-793 을 포함한다.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "CD80 억제제" 는 비제한적으로, RhuDex, FPT-155, ToleriMab, 갈리시맙 (galiximab), SCH-212394, IGM-001, ASP-2408, 및 SCH-204698 을 포함한다.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "디아실글리세롤-O-아실트랜스페라아제 억제제" 는 비제한적으로, IONIS-DGAT2Rx - 이전의 ISIS-DGAT2Rx, LY-3202328, BH-03004, KR-69530, OT-13540, AZD-7687, 및 ABT-046 를 포함한다.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "디펩티딜 펩티다제 IV 억제제" 는 비제한적으로, 에보글립틴, 비다글립틴, 포타글립틴, 알로글립틴, 삭사글립틴, 틸로글립틴, 아나글립틴, 시타글립틴, 레타글립틴, 멜로글립틴, 고소글립틴, 트렐라글립틴, 테네글립틴, 듀토글립틴, 리나글립틴, 젬미글립틴, 요글립틴, 베타글립틴, 이미글립틴, 오마리글립틴, 비다글립틴 및 데나글립틴을 포함한다.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "이중 파네소이드 X 수용체 (FXR) / TGR5 작동제" 는 비제한적으로, INT-767 을 포함한다.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "이중 NOX (NADPH 옥시다아제) 1 & 4 억제제" 는 비제한적으로, GKT-831 (2-(2-클로로페닐)-4-[3-(디메틸아미노)페닐]-5-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,6(2H,5H)-디온), 이전의 GKT137831 및 GKT-901 을 포함한다.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "세포외 매트릭스 단백질 조절제" 는 비제한적으로, CNX-024, CNX-025, 및 SB-030 을 포함한다.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "지방산 신타아제 (FAS) 억제제" 는 비제한적으로, TVB-2640; TVB-3664; TVB-3166; TVB-3150; TVB-3199; TVB-3693; BZL-101; 2-옥타데신산; MDX-2; Fasnall; MT-061; G28UCM; MG-28; HS-160; GSK-2194069; KD-023; 실로스타졸을 포함한다. 특정 구현예에서, FAS 억제제는 하기 화합물 목록에서 선택된 화합물이다:
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
및 TVB-2640.
또 다른 특정 구현예에서, FAS 억제제는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00020
및 TVB-2640.
특정 구현예에서, FAS 억제제는 TVB-2640 이다.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "파네소이드 X 수용체 (FXR) 작동제" 는 비제한적으로, 오베티콜산, GS-9674, LJN-452, LJN-763, LMB763, EDP-305, AKN-083, INT-767, GNF-5120, LY2562175, INV-33, NTX-023-1, EP-024297, EPY-001, Px-103, 및 SR-45023 을 포함한다.
본 발명에 따르면, 본원에 사용된 용어 "지방산 담즙산 접합체 (FABAC)" 는 비제한적으로, 아람콜 (Aramchol) 을 포함한다.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "프락탈카인 리간드 억제제" 는 비제한적으로, E-6011, 및 KAN-0440567 을 포함한다.
본 발명에 따르면, 본원에 사용된 용어 "섬유아세포 성장 인자 19 (FGF-19) 재조합체" 는 비제한적으로, NGM-282 를 포함한다.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "섬유아세포 성장 인자 21 (FGF-21) 작동제" 는 비제한적으로, PEG-FGF21 - 이전의 BMS-986036, YH-25348, BMS-986171, YH-25723, LY-3025876, 및 NNC-0194-0499 를 포함한다.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "갈렉틴 3 억제제" 는 비제한적으로, GR-MD-02, TD-139, ANG-4021, Galectin-3C, LJPC-201, TFD-100, GR-MD-03, GR-MD-04, GM-MD-01, GM-CT-01, GM-CT-02, Gal-100, 및 Gal-200 을 포함한다.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 유사체" 는 비제한적으로, 세마글루티드, 리라글루티드, 엑세나티드, 알비글루티드, 둘라글루티드, 릭시세나티드, 록세나티드, 에페글레나티드, 타스포글루티드, MKC-253, DLP-205, 및 ORMD-0901 을 포함한다.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 수용체 유사체" 는 비제한적으로, LY-3305677, 및 옥신토모듈린 장기 작용을 포함한다.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "G-단백질 결합 수용체 (GPCR) 조절제" 는 비제한적으로, CNX-023 을 포함한다.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "회장 소듐 담즙산 공동수송체 억제제" 는 비제한적으로, A-4250, GSK-2330672, 볼리시밧 (volixibat), CJ-14199, 및 엘로비시밧을 포함한다.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "면역조절제" 는 비제한적으로, PBI-4050, 및 AIC-649 를 포함한다.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "인테그린 억제제"는 비제한적으로, Pliant Therapeutic 의 인테그린 억제제, Indalo Therapeutics 의 인테그린 억제제, St Louis University 의 인테그린 억제제, ProAgio 및 GSK-3008348 을 포함한다.
본 발명에 따르면, 사용된 용어 "류코트리엔/포스포디에스테라제/리폭시게나제 억제제" 는 비제한적으로, 티펠루카스트 (이전의 MN-001), 토멜루카스트, 술루카스트, 마실루카스트, 자피르루카스트, 프란루카스트, 몬테루카스트, 게미루카스트, 베르루카스트, 아클루카스트, 포빌리카스트, 시나루카스트 및 이라루카스트를 포함한다.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "마크롤리드" 는 비제한적으로, 솔리트로마이신, 아지트로마이신, 및 에리트로마이신을 포함한다.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "대식세포 만노스 수용체 조절제" 는 비제한적으로, AB-0023, MT-1001, [18F]FB18mHSA, Xemys,technetium Tc 99m 틸마노셉트, 및 CDX-1307 을 포함한다.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "miRNA 길항제" 는 비제한적으로, RG-125 - 이전의 AZD4076, RGLS-5040, RG-101, MGN-5804, 및 MRG-201 을 포함한다.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "메탈로프로테아제-9 (MMP-9) 자극제" 는 비제한적으로, Elastomics Ab 의 MMP-9 자극제를 포함한다.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "마이엘로페록시다아제 억제제" 는 비제한적으로, PF-06667272 를 포함한다.
본 발명에 따르면, 사용된 용어 "모노클로날 항체"는 비제한적으로, 베르틸리무맙, NGM-313, IL-20 표적화 mAbs, 프레솔리무맙 (항 TGFβ) - 이전의 GC1008, 티몰루맙 - 이전의 BTT-1023, 나마시주맙, 오말리주맙, 라니비주맙, 베바시주맙, 레브리키주맙, 에프라투주맙, 펠비주맙, 마투주맙, 모날리주맙, 레실리주맙, 이네빌리주맙, 포랄루맙 (NI-0401, 항-CD3), LOXL2 에 대한 심티주맙 (GS-6624) mAb, 및 항-TNF 항체의 우스테키누맙을 포함한다.
특정 구현예에서, 모노클로날 항체는 항-IL20 mAbs, 항-TGFβ 항체, 항-CD3 항체, 항-LOXL2 항체 및 항-TNF 항체로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "mTOR 조절제" 는 비제한적으로, MSDC-0602, SVP-시롤리무스와 동시-투여되는 AAV 유전자 치료요법을 포함한다.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "NF-카파 B 억제제" 는 비제한적으로, LC-280126 를 포함한다.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "비-스테로이드 항-염증성 약물 (NSAID)" 은 비제한적으로, F-351, 살리실레이트 (아스피린), 아세트아미노펜, 프로피온산 유도체 (이부프로펜, 나프록센), 아세트산 유도체 (인도메타신, 디클로페낙), 에놀산 유도체 (피록시캄, 페닐부타존), 안트라닐산 유도체 (메클로페날믹산, 플루페남산), 선택적 COX-2 억제제 (셀레콕시브, 파레콕시브) 및 설포나닐리드 (니메술리드) 를 포함한다.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "핵 수용체 리간드" 는 비제한적으로, DUR-928 - 이전의 DV 928 을 포함한다.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "P2Y13 단백질 작동제" 는 비제한적으로, CER-209 를 포함한다.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "PDGFR 조절제" 는 비제한적으로, BOT-501, 및 BOT-191 을 포함한다.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "단백질 키나아제 조절제" 는 비제한적으로, CNX-014, MB-11055, ALF-1, 만지페린, 아멜사녹스, GS-444217, REG-101, 및 발린을 포함한다.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "Rho-관련 단백질 키나아제 2 (ROCK2) 억제제" 는 비제한적으로, KD-025, TRX-101, BA-1049, LYC-53976, INS-117548, 및 RKI-1447 을 포함한다.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "신호-조절 키나아제 1 (ASK1) 억제제" 는 비제한적으로, 셀론세르팁 (이전의 GS-4997) 을 포함한다.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "소듐-글루코스 수송 (SGLT) 1 억제제" 는 비제한적으로, LIK-066 (Licoglifozin) 을 포함한다.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "소듐-글루코스 수송 (SGLT) 2 억제제"는 비제한적으로, 레모글리플로진, 다파글리플로진, 엠파글리플로진, 에르투글리플로진, 소타글리플로진, 이프라글리플로진, 티아나글리플로진, 카나글리플로진, 토포글리플로진, 자나글리플로진, 벡사글리플로진, 루세글리플로진, 세르글리플로진, HEC-44616, AST-1935 및 PLD-101 을 포함한다.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "스테아로일 CoA 불포화효소-1 억제제/지방산 담즙산 접합체" 는 비제한적으로, 아람콜, GRC-9332, 스팀콜, TSN-2998, GSK-1940029, 및 XEN-801 을 포함한다.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "갑상선 호르몬 수용체 β (THR β) 작동제" 는 비제한적으로, VK-2809 ; MGL-3196 ; MGL-3745 ; SKL-14763 ; 소베티롬 ; BCT-304 ; ZYT-1 ; MB-07811 ; 및 에프로티롬을 포함한다.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "Toll 유사 수용체 4 (TLR-4) 길항제"는 비제한적으로, 날트렉손, JKB-121 (또한 날메펜으로도 알려짐), M-62812, 레사토르비드, 덴드로필린, CS-4771, AyuV-1, AyuV-25, NI-0101, EDA-HPVE7, 및 에리토란을 포함한다.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "Toll 유사 수용체 2 및 4 (TLR-2) 길항제" 는 비제한적으로, CI-201 (또한 VB-201 로도 알려짐) 을 포함한다.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "티로신 키나아제 수용체 (RTK) 조절제" 는 비제한적으로, RTK 억제제를 포함한다. 본 발명의 특정 구현예에서, RTK 조절제는 CNX-025, 및 KBP-7018 을 포함한다. 특정 구현예에서, RTK 조절제는 PPAR 작동제가 아니다.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "혈관 부착 단백질-1 (VAP-1) 억제제" 는 비제한적으로, PXS-4728A, CP-664511, PRX-167700, ASP-8232, RTU-1096, RTU-007, 및 BTT-1023 을 포함한다.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "비타민 D 수용체 (VDR) 작동제" 는 비제한적으로, 칼시페롤, 알파칼시돌, 1,25-디히드록시비타민 D3, 비타민 D2, 비타민 D3, 칼시트리올, 비타민 D4, 비타민 D5, 디히드로타키스테롤, 칼시포트리올, 타칼시톨 1,24-디히드록시비타민 D3 및 파리칼시톨을 포함한다.
본 발명의 조합 생성물의 특정 구현예에서:
- 성분 (ii) 는 항-NASH, 항-섬유증성 또는 항-담즙울체성 작용제이고;
- 성분 (i) 은 NTZ, TZ, TZG, 2-[(5-니트로-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]페닐 (d3)에타노에이트, 2-[(5-니트로-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]페닐 (d2) 에타노에이트, 2-[(5-니트로-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]페닐 (d1) 에타노에이트, 2-(5-니트로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 (예컨대 (S)-2-(5-니트로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 또는 이의 히드로클로라이드 염), 2-(5-니트로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3-메틸펜타노에이트 (예컨대 (2S,3S)-2-(5-니트로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3-메틸펜타노에이트 또는 이의 히드로클로라이드 염), 2-(5-클로로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 (예컨대 (S)-2-(5-클로로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 또는 이의 히드로클로라이드 염), 및 2-(5-클로로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3-메틸펜타노에이트 (예컨대 (2S,3S)-2-(5-클로로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3-메틸펜타노에이트 또는 이의 히드로클로라이드 염) 에서 선택된다.
이 구현예의 특정 변형에서, 성분 (ii) 는 PPAR 작동제가 아니다.
특정 구현예에서, 성분 (i) 은 NTZ, TZ, TZG, 2-[(5-니트로-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]페닐 (d3)에타노에이트, 2-[(5-니트로-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]페닐 (d2) 에타노에이트, 2-[(5-니트로-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]페닐 (d1) 에타노에이트, 2-(5-니트로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 (예컨대 (S)-2-(5-니트로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 또는 이의 히드로클로라이드 염), 2-(5-니트로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3-메틸펜타노에이트 (예컨대 (2S,3S)-2-(5-니트로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3-메틸펜타노에이트 또는 이의 히드로클로라이드 염), 2-(5-클로로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 (예컨대 (S)-2-(5-클로로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 또는 이의 히드로클로라이드 염), 및 2-(5-클로로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3-메틸펜타노에이트 (예컨대 (2S,3S)-2-(5-클로로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3-메틸펜타노에이트 또는 이의 히드로클로라이드 염) 에서 선택되고, 성분 (i) 은 더욱 특히 NTZ 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고;
성분 (ii) 는 하기로 이루어진 군에서 선택된 항-NASH 작용제이다:
- 아세틸-CoA 카르복실라아제 억제제;
- 항-LPS 항체;
- 정단 소듐-종속적 담즙산 수송체 억제제;
- 생물활성 지질;
- 칸나비노이드 CB1 수용체 길항제;
- 캐스파아제 억제제;
- 카텝신 억제제;
- CCR 길항제;
- 디아실글리세롤-O-아실트랜스페라아제 (DGAT) 억제제;
- 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP4) 억제제;
- 이중 NOX (NADPH 옥시다아제) 1 & 4 억제제;
- 세포외 매트릭스 단백질 조절제;
- 스테아로일 CoA 불포화효소-1 억제제/지방산 담즙산 접합체 (FABAC);
- 지방산 신타아제 (FAS) 억제제;
- 섬유아세포 성장 인자 19 (FGF-19) 재조합체;
- 섬유아세포 성장 인자 21 (FGF-21) 작동제;
- 파네소이드 X 수용체 (FXR) 작동제;
- 갈렉틴 3 억제제;
- 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 유사체 및 GLP-1 수용체 작동제;
- G-단백질 결합 수용체 (GPCR) 조절제;
- 인테그린 억제제;
- 류코트리엔 (LT)/포스포디에스테라아제 (PDE)/리폭시게나아제 (LO) 억제제;
- 마크로라이드;
- miRNA 길항제;
- 모노클로날 항체;
- 마이엘로페록시다아제 억제제;
- mTOR 조절제;
- 핵 수용체 리간드;
- P2Y13 단백질 작동제;
- 프로테아제-활성화 수용체 (PAR)-2 길항제;
- 단백질 키나아제 조절제
- Rho-관련 단백질 키나아제 2 (ROCK2) 억제제;
- 소듐-글루코스 수송 (SGLT) 1 및 2 억제제;
- 신호-조절 키나아제 1 (ASK1) 억제제;
- 갑상선 호르몬 수용체 β (THR β) 작동제;
- Toll 유사 수용체 2 및 4 (TLR-2 및 4) 길항제;
- 티로신 키나아제 수용체 (RTK) 조절제;
- 혈관 부착 단백질-1 (VAP-1) 억제제;
- 비타민 D 수용체 (VDR) 작동제;
- KB-GE-001;
- NGM-386;
- NGM-395;
- NC-10; 및
- TCM-606F.
특정 구현예에서, 성분 (i) 은 NTZ, TZ, TZG, 2-[(5-니트로-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]페닐 (d3)에타노에이트, 2-[(5-니트로-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]페닐 (d2) 에타노에이트, 2-[(5-니트로-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]페닐 (d1) 에타노에이트, 2-(5-니트로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 (예컨대 (S)-2-(5-니트로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 또는 이의 히드로클로라이드 염), 2-(5-니트로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3-메틸펜타노에이트 (예컨대 (2S,3S)-2-(5-니트로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3-메틸펜타노에이트 또는 이의 히드로클로라이드 염), 2-(5-클로로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 (예컨대 (S)-2-(5-클로로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 또는 이의 히드로클로라이드 염), 및 2-(5-클로로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3-메틸펜타노에이트 (예컨대 (2S,3S)-2-(5-클로로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3-메틸펜타노에이트 또는 이의 히드로클로라이드 염) 에서 선택되고, 성분 (i) 은 더욱 특히 NTZ 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고;
성분 (ii) 는 하기로 이루어진 군에서 선택된 항-NASH 작용제이다:
- 아세틸-CoA 카르복실라아제 억제제;
- 항-LPS 항체;
- 정단 소듐-종속적 담즙산 수송체 억제제;
- 생물활성 지질;
- 칸나비노이드 CB1 수용체 길항제;
- 캐스파아제 억제제;
- 카텝신 억제제;
- CCR 길항제;
- 디아실글리세롤-O-아실트랜스페라아제 (DGAT) 억제제;
- 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP4) 억제제;
- 이중 NOX (NADPH 옥시다아제) 1 & 4 억제제;
- 세포외 매트릭스 단백질 조절제;
- 스테아로일 CoA 불포화효소-1 억제제/지방산 담즙산 접합체 (FABAC);
- 섬유아세포 성장 인자 19 (FGF-19) 재조합체;
- 섬유아세포 성장 인자 21 (FGF-21) 작동제;
- 파네소이드 X 수용체 (FXR) 작동제;
- 갈렉틴 3 억제제;
- 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 유사체;
- G-단백질 결합 수용체 (GPCR) 조절제;
- 인테그린 억제제;
- 류코트리엔 (LT)/포스포디에스테라아제 (PDE)/리폭시게나아제 (LO) 억제제;
- 마크로라이드;
- miRNA 길항제;
- 모노클로날 항체;
- mTOR 조절제;
- 핵 수용체 리간드;
- P2Y13 단백질 작동제;
- 프로테아제-활성화 수용체 (PAR)-2 길항제;
- 단백질 키나아제 조절제;
- Rho-관련 단백질 키나아제 2 (ROCK2) 억제제;
- 소듐-글루코스 수송 (SGLT) 2 억제제;
- 신호-조절 키나아제 1 (ASK1) 억제제;
- 갑상선 호르몬 수용체 β (THR β) 작동제;
- Toll 유사 수용체 4 (TLR-4) 길항제;
- 티로신 키나아제 수용체 (RTK) 조절제;
- 혈관 부착 단백질-1 (VAP-1) 억제제;
- 비타민 D 수용체 (VDR) 작동제;
- KB-GE-001;
- NGM-386;
- NGM-395;
- NC-10; 및
- TCM-606F.
특정 구현예에서, 성분 (i) 은 NTZ, TZ, TZG, 2-[(5-니트로-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]페닐 (d3)에타노에이트, 2-[(5-니트로-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]페닐 (d2) 에타노에이트, 2-[(5-니트로-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]페닐 (d1) 에타노에이트, 2-(5-니트로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 (예컨대 (S)-2-(5-니트로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 또는 이의 히드로클로라이드 염), 2-(5-니트로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3-메틸펜타노에이트 (예컨대 (2S,3S)-2-(5-니트로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3-메틸펜타노에이트 또는 이의 히드로클로라이드 염), 2-(5-클로로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 (예컨대 (S)-2-(5-클로로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 또는 이의 히드로클로라이드 염), 및 2-(5-클로로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3-메틸펜타노에이트 (예컨대 (2S,3S)-2-(5-클로로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3-메틸펜타노에이트 또는 이의 히드로클로라이드 염) 에서 선택되고, 성분 (i) 은 더욱 특히 NTZ 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고;
성분 (ii) 는 하기로 이루어진 군에서 선택된 항-섬유증성 작용제이다:
- 안지오텐신 II 수용체 차단제
- 형질전환 성장 인자 베타 2 (TGF-β2) 를 표적으로 하는 안티센스 올리고뉴클레오티드;
- 생물활성 지질;
- 캐스파아제 억제제;
- 이중 파네소이드 X 수용체 (FXR) / TGR5 작동제;
- NOX (NADPH 옥시다아제) 억제제, 예컨대 이중 NOX (NADPH 옥시다아제) 1 & 4 억제제;
- 갈렉틴 3 억제제;
- 면역조절제;
- 인테그린 억제제;
- 대식세포 만노스 수용체 조절제;
- 메탈로프로테아제-9 (MMP-9) 자극제;
- 모노클로날 항체;
- NF-카파 B 억제제;
- 비-스테로이드 항-염증성 약물 (NSAID);
- PDGFR 조절제;
- HEC-585,
- INV-240,
- RNAi 치료제 (예를 들어, Silence Therapeutics); 및
- SAMiRNA 프로그램 (Bioneer Corp).
특정 구현예에서, 성분 (i) 은 NTZ, TZ, TZG, 2-[(5-니트로-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]페닐 (d3)에타노에이트, 2-[(5-니트로-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]페닐 (d2) 에타노에이트, 2-[(5-니트로-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]페닐 (d1) 에타노에이트, 2-(5-니트로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 (예컨대 (S)-2-(5-니트로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 또는 이의 히드로클로라이드 염), 2-(5-니트로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3-메틸펜타노에이트 (예컨대 (2S,3S)-2-(5-니트로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3-메틸펜타노에이트 또는 이의 히드로클로라이드 염), 2-(5-클로로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 (예컨대 (S)-2-(5-클로로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 또는 이의 히드로클로라이드 염), 및 2-(5-클로로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3-메틸펜타노에이트 (예컨대 (2S,3S)-2-(5-클로로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3-메틸펜타노에이트 또는 이의 히드로클로라이드 염) 에서 선택되고, 성분 (i) 은 더욱 특히 NTZ 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고;
성분 (ii) 는 하기로 이루어진 군에서 선택된 항-섬유증성 작용제이다:
- 형질전환 성장 인자 베타 2 (TGF-β2) 를 표적으로 하는 안티센스 올리고뉴클레오티드;
- 생물활성 지질;
- 캐스파아제 억제제;
- 이중 파네소이드 X 수용체 (FXR) / TGR5 작동제;
- 이중 NOX (NADPH 옥시다아제) 1 & 4 억제제;
- 갈렉틴 3 억제제;
- 면역조절제;
- 인테그린 억제제;
- 대식세포 만노스 수용체 조절제;
- 메탈로프로테아제-9 (MMP-9) 자극제;
- 모노클로날 항체;
- NF-카파 B 억제제;
- 비-스테로이드 항-염증성 약물 (NSAID);
- PDGFR 조절제;
- HEC-585,
- INV-240,
- RNAi 치료제 (예를 들어, Silence Therapeutics); 및
- SAMiRNA 프로그램 (Bioneer Corp).
특정 구현예에서, 성분 (i) 은 NTZ, TZ, TZG, 2-[(5-니트로-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]페닐 (d3)에타노에이트, 2-[(5-니트로-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]페닐 (d2) 에타노에이트, 2-[(5-니트로-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]페닐 (d1) 에타노에이트, 2-(5-니트로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 (예컨대 (S)-2-(5-니트로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 또는 이의 히드로클로라이드 염), 2-(5-니트로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3-메틸펜타노에이트 (예컨대 (2S,3S)-2-(5-니트로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3-메틸펜타노에이트 또는 이의 히드로클로라이드 염), 2-(5-클로로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 (예컨대 (S)-2-(5-클로로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 또는 이의 히드로클로라이드 염), 및 2-(5-클로로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3-메틸펜타노에이트 (예컨대 (2S,3S)-2-(5-클로로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3-메틸펜타노에이트 또는 이의 히드로클로라이드 염) 에서 선택되고, 성분 (i) 은 더욱 특히 NTZ 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고;
성분 (ii) 는 하기로 이루어진 군에서 선택된 항-담즙울체성 작용제이다:
- 정단 소듐-종속적 담즙산 수송체 억제제 (ASBTi);
- 담즙산;
- 카텝신 억제제;
- CCR 길항제;
- CD40 억제제;
- CD80 억제제;
- NOX (NADPH 옥시다아제) 억제제, 예컨대 이중 NOX (NADPH 옥시다아제) 1 & 4 억제제;
- 파네소이드 X 수용체 (FXR) 작동제;
- 섬유아세포 성장 인자 (FGF) 19 재조합체;
- 프락탈카인 리간드 억제제;
- 회장 소듐 담즙산 공동수송체 억제제; 및
- 모노클로날 항체.
특정 구현예에서, 성분 (i) 은 NTZ, TZ, TZG, 2-[(5-니트로-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]페닐 (d3)에타노에이트, 2-[(5-니트로-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]페닐 (d2) 에타노에이트, 2-[(5-니트로-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]페닐 (d1) 에타노에이트, 2-(5-니트로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 (예컨대 (S)-2-(5-니트로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 또는 이의 히드로클로라이드 염), 2-(5-니트로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3-메틸펜타노에이트 (예컨대 (2S,3S)-2-(5-니트로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3-메틸펜타노에이트 또는 이의 히드로클로라이드 염), 2-(5-클로로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 (예컨대 (S)-2-(5-클로로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 또는 이의 히드로클로라이드 염), 및 2-(5-클로로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3-메틸펜타노에이트 (예컨대 (2S,3S)-2-(5-클로로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3-메틸펜타노에이트 또는 이의 히드로클로라이드 염) 에서 선택되고, 성분 (i) 은 더욱 특히 NTZ 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고;
성분 (ii) 는 하기로 이루어진 군에서 선택된 항-담즙울체성 작용제이다:
- 정단 소듐-종속적 담즙산 수송체 억제제 (ASBTi);
- 담즙산;
- 카텝신 억제제;
- CCR 길항제;
- CD40 억제제;
- CD80 억제제;
- 이중 NOX (NADPH 옥시다아제) 1 & 4 억제제;
- 파네소이드 X 수용체 (FXR) 작동제;
- 섬유아세포 성장 인자 (FGF) 19 재조합체;
- 프락탈카인 리간드 억제제;
- 회장 소듐 담즙산 공동수송체 억제제; 및
- 모노클로날 항체.
특정 구현예에서, 성분 (i) 은 NTZ, TZ, TZG, 2-[(5-니트로-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]페닐 (d3)에타노에이트, 2-[(5-니트로-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]페닐 (d2) 에타노에이트, 2-[(5-니트로-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]페닐 (d1) 에타노에이트, 2-(5-니트로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 (예컨대 (S)-2-(5-니트로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 또는 이의 히드로클로라이드 염), 2-(5-니트로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3-메틸펜타노에이트 (예컨대 (2S,3S)-2-(5-니트로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3-메틸펜타노에이트 또는 이의 히드로클로라이드 염), 2-(5-클로로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 (예컨대 (S)-2-(5-클로로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 또는 이의 히드로클로라이드 염), 및 2-(5-클로로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3-메틸펜타노에이트 (예컨대 (2S,3S)-2-(5-클로로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3-메틸펜타노에이트 또는 이의 히드로클로라이드 염) 에서 선택되고, 성분 (i) 은 더욱 특히 NTZ 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고;
성분 (ii) 는 FAS 억제제이다.
본 발명의 조합 생성물의 특정 구현예에서:
- 성분 (ii) 는 ROCK2 억제제 (특히 KD-025), ACC 억제제 (특히 (GS-0976), ASK1 억제제 (특히 셀론세르팁 (Selonsertib)), 이중 NOX1 및 NOX4 억제제 (특히 GKT-831, 이전의 GKT137831), FABAC (특히 아람콜 (Aramchol)), FXR 작동제 (특히 트로피펙소르 (Tropifexor)) 또는 CCR 길항제 (특히 CVC) 이고;
- 성분 (i) 은 NTZ, TZ, TZG, 2-[(5-니트로-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]페닐 (d3)에타노에이트, 2-[(5-니트로-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]페닐 (d2) 에타노에이트, 2-[(5-니트로-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]페닐 (d1) 에타노에이트, 2-(5-니트로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 (예컨대 (S)-2-(5-니트로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 또는 이의 히드로클로라이드 염), 2-(5-니트로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3-메틸펜타노에이트 (예컨대 (2S,3S)-2-(5-니트로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3-메틸펜타노에이트 또는 이의 히드로클로라이드 염), 2-(5-클로로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 (예컨대 (S)-2-(5-클로로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 또는 이의 히드로클로라이드 염), 및 2-(5-클로로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3-메틸펜타노에이트 (예컨대 (2S,3S)-2-(5-클로로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3-메틸펜타노에이트 또는 이의 히드로클로라이드 염) 에서 선택된다.
본 발명의 조합 생성물의 특정 구현예에서:
- 성분 (ii) 는 ROCK2 억제제 (특히 KD-025), ACC 억제제 (특히 (GS-0976), ASK1 억제제 (특히 Selonsertib), 이중 NOX1 및 NOX4 억제제 (특히 GKT-831, 이전의 GKT137831), FABAC (특히 Aramchol), FXR 작동제 (특히 Tropifexor) 또는 CCR 길항제 (특히 CVC) 이고;
- 성분 (i) 은 NTZ, TZ, TZG, 2-[(5-니트로-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]페닐 (d3)에타노에이트, 2-[(5-니트로-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]페닐 (d2) 에타노에이트, 2-[(5-니트로-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]페닐 (d1) 에타노에이트, 2-(5-니트로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 (예컨대 (S)-2-(5-니트로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 또는 이의 히드로클로라이드 염), 2-(5-니트로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3-메틸펜타노에이트 (예컨대 (2S,3S)-2-(5-니트로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3-메틸펜타노에이트 또는 이의 히드로클로라이드 염), 2-(5-클로로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 (예컨대 (S)-2-(5-클로로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 또는 이의 히드로클로라이드 염), 및 2-(5-클로로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3-메틸펜타노에이트 (예컨대 (2S,3S)-2-(5-클로로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3-메틸펜타노에이트 또는 이의 히드로클로라이드 염) 에서 선택된다.
특정 구현예에서, 성분 (i) 은 NTZ 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, 성분 (ii) 는 ROCK2 억제제 (특히 KD-025), ACC 억제제 (특히 (GS-0976), ASK1 억제제 (특히 Selonsertib), 이중 NOX1 및 NOX4 억제제 (특히 GKT-831, 이전의 GKT137831), FABAC (특히 Aramchol), FXR 작동제 (특히 Tropifexor) 또는 CCR 길항제 (특히 CVC) 이다.
특정 구현예에서, 성분 (i) 은 NTZ 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, 성분 (ii) 는 ROCK2 억제제 (특히 KD-025) 이다.
특정 구현예에서, 성분 (i) 은 NTZ 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, 성분 (ii) 는 ACC 억제제 (특히 GS-0976) 이다.
특정 구현예에서, 성분 (i) 은 NTZ 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, 성분 (ii) 는 ASK1 억제제 (특히 Selonsertib) 이다.
특정 구현예에서, 성분 (i) 은 NTZ 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, 성분 (ii) 는 이중 NOX1 및 NOX4 억제제 (특히 GKT-831, 이전의 GKT137831) 이다.
특정 구현예에서, 성분 (i) 은 NTZ 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, 성분 (ii) 는 FABAC (특히 Aramchol) 이다.
특정 구현예에서, 성분 (i) 은 NTZ 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, 성분 (ii) 는 FXR 작동제 (특히 Tropifexor) 이다.
특정 구현예에서, 성분 (i) 은 NTZ 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, 성분 (ii) 는 CCR 길항제 (특히 CVC) 이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조합 생성물은 JAK/STAT 억제제 및 기타 항-염증성 작용제 및/또는 면역억제 작용제로부터 선택되는 적어도 하나의 다른 치료적 활성제를 추가로 포함한다.
예시적인 항염증 및/또는 면역억제 작용제는 글루코코르티코이드, NSAIDS, 시클로포스파미드, 니트로소우레아, 엽산 유사체, 푸린 유사체, 피리미딘 유사체, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 머캅토푸린, 시클로스포린, 미리오신, 타클로리무스, 시롤리무스, 미코페놀산 유도체, 핑골리모드 및 다른 스핑고신-1-포스페이트 수용체 조절인자, 전염증성 사이토카인 및 전염증성 사이토카인 수용체, T-세포 수용체 및 인테그린과 같은 표적에 대한 모노클로날 및/또는 폴리클로날 항체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 특정 구현예에서, 본 발명의 시너지 조합은 알려진 항섬유화 활성을 갖는 하나 이상의 치료적 활성제를 추가로 포함할 수 있고, 이는 피르페니돈 또는 수용체 티로신 키나아제 억제제 (RTKI) 예컨대 닌테다닙, 소라페닙 및 기타 RTKI, 또는 안지오텐신 II (AT1) 수용체 차단제, 또는 CTGF 억제제, 또는 TGFβ 및 BMP-활성화 경로를 방해하기 쉬운 임의의 항섬유화 화합물 (잠재적 TGFβ 복합체의 활성화제 예컨대 MMP2, MMP9, THBS1 또는 세포-표면 인테그린, TGFβ 수용체 유형 I (TGFBRI) 또는 유형 II (TGFBRII) 및 그의 리간드 예컨대 TGFβ, 액티빈, 인히빈, Nodal, 항-뮐러 호르몬, GDF 또는 BMP, 보조 공수용체 (유형 III 수용체로도 공지됨) 포함), 또는 SMAD-의존적 표준 경로의 성분 (조절성 또는 저해성 SMAD 단백질 포함), 또는 SMAD-비의존적 또는 비-표준 경로의 일원 (MAPK 신호전달, TAK1, Rho-유사 GTPase 신호전달 경로, 포스파티딜이노시톨-3 키나아제/AKT 경로, TGFβ-유도 EMT 과정의 다양한 분지 포함), 또는 표준 및 비-표준 헤지호그 신호전달 경로 (Hh 리간드 또는 표적 유전자 포함), 또는 WNT, 또는 노치 경로 (TGFβ 신호에 영향받기 쉬움) 의 임의의 일원에서 선택된다.
본 발명의 특정 구현예에서, 다른 치료적 활성제는 PPAR 작동제이다.
또다른 특정 구현예에서, PPAR 작동제는 PPAR-알파 작동제, PPAR-감마 작동제, PPAR-델타 작동제, PPAR-알파/감마 이중 작동제, PPAR 알파/델타 이중 작동제, PPAR 감마/델타 이중 작동제 또는 PPAR 알파/감마/델타 pan 작동제이다.
특정 구현예에서, 다른 치료적 활성제는 하기와 같다:
- 적어도 하나의 PPAR-알파 작동제;
- 적어도 하나의 PPAR-감마 작동제;
- 적어도 하나의 PPAR-델타 작동제;
- 적어도 하나의 PPAR-알파/델타 이중 작동제;
- 적어도 하나의 PPAR-알파 작동제 및 적어도 하나의 PPAR 델타 작동제;
- 적어도 하나의 PPAR-알파/감마 이중 작동제;
- 적어도 하나의 PPAR-알파 작동제 및 적어도 하나의 PPAR 감마 작동제;
- 적어도 하나의 PPAR-감마/델타 이중 작동제;
- 적어도 하나의 PPAR-감마 작동제 및 적어도 하나의 PPAR 델타 작동제;
- 적어도 하나의 PPAR-알파/감마/델타 pan 작동제; 및
- 적어도 하나의 PPAR-알파 작동제, 적어도 하나의 PPAR-감마 작동제 및 적어도 하나의 PPAR-델타 작동제.
본 발명에 따르면, 용어 "PPAR(들) 작동제" 는 지질 및 글루코오스 항상성에서 중심 역할을 하는 약물의 클래스인 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 작동제를 지칭한다. PPARα 는 주로 지방산 대사에 영향을 주며, 그의 활성화는 지질 수준을 저하시키는 한편, PPARγ 는 대부분 지방생성, 에너지 균형 및 지질 생합성의 조절에 관여한다. PPARδ 는 대부분 골격근 및 심장근에서의 지방산 산화에 참여하지만, 혈중 글루코오스 및 콜레스테롤 수준을 또한 조절한다.
PPAR 작동제는 염, 히드레이트, 용매화물, 다형체, 또는 공결정의 형태일 수 있다. PPAR 작동제는 또한 염의 히드레이트, 용매화물, 다형체 또는 공결정의 형태일 수 있다.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "PPAR 알파 작동제" 는 비제한적으로, 페노피브레이트, 시프로피브레이트, 페마피브레이트, 겜피브로질, 클로피브레이트, 비니피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브릭산, 니코피브레이트, 피리피브레이트, 플라피브리드, 로니피브레이트, 테오피브레이트, 토코피브레이트, SR10171 을 포함한다.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "PPAR 감마 작동제" 는 비제한적으로, 피오글리타존, 중수소화된 피오글리타존, 로시글리타존, 에파투타존, ATx08-001, OMS-405, CHS-131, THR-0921, SER-150-DN, KDT-501, GED-0507-34-Levo, CLC-3001, ALL-4 를 포함한다.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "PPAR 델타 작동제" 는 비제한적으로, GW501516 (엔두라볼 또는 ({4-[({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-일}메틸)술파닐]-2-메틸페녹시}아세트산)) 또는 MBX8025 (셀라델파르 또는 {2-메틸-4-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-2H-[l,2,3]트리아졸-4-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산) 또는 GW0742 ([4-[[[2-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-5-티아졸릴]메틸]티오]-2-메틸 페녹시]아세트산) 또는 L165041 또는 HPP-593 또는 NCP-1046 을 포함한다.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "PPAR 알파/감마 작동제" (글리타자르로도 지칭됨) 는 비제한적으로, 사로글리타자르, 알레글리타자르, 무라글리타자르, 테사글리타자르, DSP-8658 을 포함한다.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "PPAR 알파/델타 작동제" 는 비제한적으로, 엘라피브라노 (GFT505) 또는 T913659 를 포함한다.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "PPAR 감마/델타 작동제" 는 비제한적으로, 접합된 리놀레산 (CLA), T3D-959 를 포함한다.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "PPAR 알파/감마/델타 작동제" 또는 "PPARpan 작동제" 는 비제한적으로, IVA337 또는 TTA (테트라데실티오아세트산) 또는 바바치닌 또는 GW4148 또는 GW9135 또는 베자피브레이트 또는 로베글리타존 또는 CS038 을 포함한다. 본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 용어 "프로테아제-활성화 수용체 (PAR)-2 길항제" 는 비제한적으로, PZ-235; NP-003 을 포함한다.
보다 특정 구현예에서, PPAR 작동제는 하기 식 (III) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00021
[식 중:
Y1 은 할로겐, Ra 또는 Ga-Ra 기를 나타내고;
A 는 CH=CH 또는 CH2-CH2 기를 나타내고;
Y2 는 Gb-Rb 기를 나타내고;
동일하거나 상이한 Ga 및 Gb 는 산소 또는 황의 원자를 나타내고;
Ra 는 수소 원자, 비치환 (C1-C6)알킬기, (C6-C14)아릴기 또는 (C1-C6)알킬기 (하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환됨), (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알킬티오기, (C3-C14)시클로알킬기, (C3-C14)시클로알킬티오기 또는 헤테로시클릭기를 나타내고;
Rb 는 적어도 -COORc 기에 의해 치환된 (C1-C6)알킬기를 나타내고, 여기서 Rc 는 수소 원자, 또는 (C1-C6)알킬기 (하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않음), (C3-C14)시클로알킬기 또는 헤테로시클릭기를 나타내고;
동일하거나 상이한 Y4 및 Y5 는 (C1-C6)알킬기 (하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않음), (C3-C14)시클로알킬기 또는 헤테로시클릭기를 나타냄].
식 (III) 의 화합물의 특정 구현예에서:
Y1 은 할로겐, Ra 또는 Ga-Ra 기를 나타내고;
A 는 CH=CH 기를 나타내고;
Y2 는 Gb-Rb 기를 나타내고;
동일하거나 상이한 Ga 및 Gb 는 산소 또는 황의 원자를 나타내고;
Ra 는 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C14)시클로알킬기, 특히 (C1-C7)알킬 또는 (C3-C14)시클로알킬기 (하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않음) 를 나타내고;
Rb 는 -COOR3 기에 의해 치환된 (C1-C6)알킬기를 나타내고, 여기서 Rc 는 수소 원자, 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타내고;
Y4 및 Y5 는 독립적으로 (C1-C4)알킬기를 나타낸다.
식 (III) 의 화합물의 특정 구현예에서:
Y1 은 Ra 또는 Ga-Ra 기를 나타내고;
A 는 CH2-CH2 기를 나타내고;
Y2 는 Gb-Rb 기를 나타내고;
Ga 는 산소 또는 황의 원자를 나타내고, Gb 는 산소의 원자를 나타내고;
Ra 는 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬기를 나타내고;
Rb 는 적어도 -COORc 기에 의해 치환된 (C1-C6)알킬기를 나타내고, 여기서 Rc 는 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고;
Y4 및 Y5 는 독립적으로 (C1-C4)알킬기를 나타낸다.
식 (III) 의 화합물의 특정 구현예에서:
Y1 은 할로겐 원자, 또는 Ra 또는 Ga-Ra 기를 나타내고;
A 는 CH2-CH2 기를 나타내고;
Y2 는 Gb-Rb 기를 나타내고;
Ga 는 산소 또는 황의 원자를 나타내고, Gb 는 산소의 원자를 나타내고;
Ra 는 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C14)시클로알킬기 (하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환됨) 를 나타내고;
Rb 는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않으며 적어도 -COORc 기 (여기서 Rc 는 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타냄) 에 의해 치환되는 (C1-C6)알킬기를 나타내고;
Y4 및 Y5 는 (C1-C4)알킬기를 나타낸다.
식 (III) 의 화합물의 특정 구현예에서, Gb 는 산소 원자이고, Rb 는 -COORc 기 (여기서 Rc 는 수소 원자 또는 비치환된 선형 또는 분지형 (C1-C4)알킬기를 나타냄) 에 의해 치환되는 (C1-C6)알킬기이다.
식 (III) 의 화합물의 특정 구현예에서, Y1 은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않는 선형 또는 분지형인 (C1-C6)알킬기를 포함하는 (C1-C6)알킬티오기이다.
특정 구현예에서, 식 (III) 의 화합물은 1-[4-메틸티오페닐]-3-[3,5-디메틸-4-카르복시디메틸메틸옥시 페닐]프로프-2-엔-1-온 (엘라피브라노 또는 GFT505), 1-[4-메틸티오페닐]-3-[3,5-디메틸-4-이소프로필옥시 카르보닐디메틸메틸옥시페닐]프로프-2-엔-1-온, 1-[4-메틸티오페닐]-3-[3,5-디메틸-4-tert부틸옥시카르보닐디메틸메틸옥시페닐] 프로프-2-엔-1-온, 1-[4-트리플루오로메틸페닐]-3-[3,5-디메틸-4-tert부틸옥시카르보닐 디메틸메틸옥시페닐]프로프-2-엔-1-온, 1-[4-트리플루오로메틸페닐]-3-[3,5-디메틸-4-카르복시디메틸메틸옥시페닐]프로프-2-엔-1-온, 1-[4-트리플루오로메틸 옥시페닐]-3-[3,5-디메틸-4-tert부틸옥시카르보닐디메틸메틸옥시 페닐] 프로프-2-엔-1-온, 1-[4-트리플루오로메틸옥시페닐]-3-[3,5-디메틸-4-카르복시디메틸메틸 옥시페닐]프로프-2-엔-1-온, 2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-옥소-프로필] 페녹시]-2-메틸프로판산 및 2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오) 페닐]-3-옥소-프로필]페녹시]-2-메틸-프로판산 이소프로필 에스테르로 이루어지는 군에서 선택된다.
보다 특정 구현예에서, PPAR 작동제는 1-[4-메틸티오페닐]-3-[3,5-디메틸-4-카르복시디메틸메틸옥시 페닐]프로프-2-엔-1-온 (또는 엘라피브라노 - GFT505), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조합 생성물은 상기 기재한 바와 같은 성분 (i) 및 (ii), 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물이다.
특정 구현예에서, 조합 생성물은 순차적, 개별 또는 동시 사용을 위한 상기 기재한 바와 같은 성분 (i) 및 (ii) 를 포함하는 파트의 키트 (kit of parts) 이다.
추가 구현예에서, 성분 (i) 및 (ii) 는 주사가능 현탁액, 겔, 오일, 알약, 정제, 좌제, 분말, 캡슐, 에어로졸, 연고, 크림, 패치, 또는 지속방출 및/또는 서방출을 위한 생약 형태의 수단으로 제형화된다.
또 다른 구현예에서, 조합 생성물의 성분 (i) 및 (ii) 는 하기 언급된 질환 중 임의의 것의 치료에 사용하기 위한 것이다.
본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 조합 생성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 질환의 치료 방법에서 사용하기 위한, 본원에 개시된 조합 생성물에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에 개시된 조합 생성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 질환 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 조합 생성물의 용도가 제공된다.
특히, 본 발명의 조합 생성물은 면역성, 염증성, 대사성, 섬유증성 및 담즙울체성 질환과 같은 질환의 치료에 유용하다. 특정 구현예에서, 질환은 대사성 간 질환, 비-알코올성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알코올성 지방간염 (NASH), 약물-유도 간 질환, 알코올-유도 간 질환, 감염체 유도 간 질환, 염증성 간 질환, 면역계 기능이상-매개 간 질환, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 재발협착증, X 증후군, 대사 증후군, 당뇨병, 비만, 고혈압, 만성 담관병증 (chronic cholangiopathy) 예컨대 원발 경화성 담관염 (PSC), 원발 담즙성 담관염 (PBC), 담도 폐쇄증, 가족성 간내 담즙정체증 3 형 (PFIC3), 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 켈로이드, 진구성 심근경색, 피부경화증/전신 경화증, 염증성 질환, 신경변성 질환, 암, 간암, 간세포 암종, 위장관암, 위암, 신경섬유종증과 연관된 뇌수막종, 췌장 신경내분비 종양, 췌장 신경외분비 종양, 백혈병, 골수증식성/골수이형성 질환, 비만세포증, 피부섬유육종, 고형 종양 예컨대 유방암, 폐암, 갑상선암 또는 대장암, 전립선 암, 임의 기원의 간 섬유증 또는 간경변증, 대사 질환-유도 간 섬유증 또는 간경변증, NAFLD-유도 섬유증 또는 간경변증, NASH-유도 섬유증 또는 간경변증, 알코올-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 약물-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 감염체-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 기생충 감염-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 박테리아 감염-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 바이러스 감염-유도 섬유증 또는 간경변증, HBV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, HCV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, HIV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, 이중 HCV 및 HIV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, 방사선- 또는 화학요법-유도 섬유증 또는 간경변증, 쓸개관 섬유증, 임의의 만성 담즙울체성 질환으로 인한 간 섬유증 또는 간경변증, 임의 병인의 소화관 (gut) 섬유증, 크론병-유도 섬유증, 궤양성 대장염-유도 섬유증, 장 (예를 들어 소장) 섬유증, 결장 섬유증, 위 섬유증, 피부 섬유증, 표피 섬유증, 내피 섬유증, 피부경화증/전신 경화증으로 인한 피부 섬유증, 폐 (lung) 섬유증, 만성 염증성 기도 질환, 예컨대 COPD, 천식, 폐기종, 흡연자의 폐, 결핵, 폐 (pulmonary) 섬유증, 특발성 폐 (pulmonary) 섬유증 (IPF) 에 연이은 폐 섬유증, 심장 섬유증, 신장 섬유증, 신원성 전신 섬유증, 근육 섬유증, 연조직 (예를 들어 종격동 또는 후복막) 섬유증, 골수 섬유증, 관절 섬유증, 건 섬유증, 연골 섬유증, 췌장 섬유증, 자궁 섬유증, 신경계 섬유증, 고환 섬유증, 난소 섬유증, 부신 섬유증, 동맥 섬유증, 정맥 섬유증, 안구 섬유증, 심근내막 섬유증, 종격동 섬유증, 골수섬유증, 후복막 섬유증, 진행성 거대 섬유증 (탄광부 진폐증의 합병증), 증식성 섬유증, 신생물성 섬유증, 이식부 주변 섬유증 및 석면증, 관절섬유증, 유착성관절낭염으로 이루어지는 군에서 선택된다.
가장 바람직한 구현예에서, 질환은 대사성 간 질환, 비-알코올성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알코올성 지방간염 (NASH), 약물-유도 간 질환, 알코올-유도 간 질환, 감염체 유도 간 질환, 염증성 간 질환, 면역계 기능이상-매개 간 질환, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 재발협착증, X 증후군, 대사 증후군, 당뇨병, 비만, 고혈압, 만성 담관병변증 예컨대 원발 경화성 담관염 (PSC), 원발 담즙성 담관염 (PBC), 담도 폐쇄증, 가족성 간내 담즙정체증 3 형 (PFIC3), 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 간암, 간세포 암종, 위장관암, 위암, 대장암, 대사 질환-유도 간 섬유증 또는 간경변증, NAFLD-유도 섬유증 또는 간경변증, NASH-유도 섬유증 또는 간경변증, 알코올-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 약물-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 감염체-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 기생충 감염-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 박테리아 감염-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 바이러스 감염-유도 섬유증 또는 간경변증, HBV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, HCV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, HIV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, 이중 HCV 및 HIV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, 방사선- 또는 화학요법-유도 섬유증 또는 간경변증, 쓸개관 섬유증, 임의의 만성 담즙울체성 질환으로 인한 간 섬유증 또는 간경변증, 임의 병인의 소화관 섬유증, 크론병-유도 섬유증, 궤양성 대장염-유도 섬유증, 장 (예를 들어 소장) 섬유증, 결장 섬유증, 위 섬유증, 폐 (lung) 섬유증, 만성 염증성 기도 질환, 예컨대 COPD, 천식, 폐기종, 흡연자의 폐, 결핵, 폐 (pulmonary) 섬유증, 특발성 폐 섬유증 (IPF) 에 연이은 폐 (lung) 섬유증으로 이루어지는 군에서 선택된다.
추가 양태에서, 본 발명은 콜라겐 섬유 생성에 책임이 있고/있거나 세포외 매트릭스의 생성에 책임이 있는 섬유아세포의 증식 및/또는 활성화의 저해에서 사용하기 위한 본 발명의 조합에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 용어 "자가면역 질환" 은 신체 내 보통 존재하는 물질 및 조직에 대한 신체의 비정상적 면역 반응으로부터 발생하는 상태를 지정하는데 사용된다. 질환은 특정 기관 (예를 들어 I 형 당뇨병 또는 자가면역성 갑상선염에서) 에 국한될 수 있거나 상이한 장소에서의 특정 조직을 포함할 수 있다 (예를 들어 굿파스쳐 병, 폐 및 신장에서의 기저막의 질병에서).
용어 "염증" 은 숙주 세포, 혈관 및 단백질 및 세포/조직 상해의 원인을 제거하는 역할을 할 수 있는 다른 매개물질 뿐만 아니라 본래의 손상으로부터 발생하는 괴사성 세포/조직을 포함하는 보호성 반응으로부터 발생하는 상태를 지정하고 회복 과정을 개시하는데 사용된다. 염증성 반응은 통증, 열, 발적, 팽윤, 혈관 확장, 혈류 증가 및 기능 손실에 의해 분명해질 수 있다.
본 발명에 따르면, 용어 "섬유증", "섬유성 질환", "섬유증 장애" 및 이의 편차는 장기 또는 조직에 섬유질 결합 조직의 과도한 침착의 병적 상태를 의미한다. 보다 특히, 섬유증은 조직 손상에 대한 반응으로서 결합 조직에 의한 지속적 섬유증성 반흔 형성 및 세포외 매트릭스의 과잉생산에 의해 정의되는 병리학적 과정이다. 생리학적으로, 결합 조직의 침착은 기저 기관 또는 조직의 구조 및 기능을 없앨 수 있다.
본 발명에 따르면, 섬유증 또는 섬유증성 장애는 임의의 기관 또는 조직 섬유증과 연관될 수 있다. 특정 기관 섬유증의 예시적이고, 비-제한적인 예는 간, 내장, 신장, 피부, 표피, 내피, 근육, 힘줄, 연골, 심장, 췌장, 폐, 자궁, 신경계, 고환, 음경, 난소, 부신, 동맥, 정맥, 결장, 장 (예를 들어, 소장), 담도, 연조직 (예를 들어, 종격동 또는 후복막), 골수, 관절 또는 위 섬유증, 특히 간, 신장, 피부, 표피, 내피, 근육, 힘줄, 연골, 심장, 췌장, 폐, 자궁, 신경계, 고환, 난소, 부신, 동맥, 정맥, 결장, 장 (예를 들어, 소장), 담도, 연조직 (예를 들어, 종격동 또는 후복막), 골수, 관절, 눈 또는 위 섬유증을 포함한다.
본 발명에 따르면, 용어 "담즙울체증" 또는 "담즙울체성 질환", 또는 "담즙울체성 장애" 및 이의 편차는 간세포에 의한 분비 손상으로 인한 담즙 흐름의 감소 또는 간내 또는 간외 담관을 통한 담즙 흐름의 방해로 정의되는 병리학적 상태를 나타낸다. 따라서 담즙울체증의 임상적 정의는 일반적으로 담즙으로 배출되는 물질이 유지되는 임의의 상태이다.
바람직한 구현예에서, 섬유증성 장애는 간, 소화관, 폐, 심장, 신장, 근육, 피부, 연조직 (예를 들어 종격동 또는 후복막), 골수, 장 및 관절 (예를 들어 무릎, 어깨 또는 다른 관절) 섬유증으로 이루어지는 군에서 선택된다.
바람직한 구현예에서, 섬유증성 장애는 간, 폐, 피부, 신장 및 장 섬유증으로 이루어지는 군에서 선택된다.
본 발명의 보다 바람직한 구현예에서, 치료된 섬유증성 장애는 하기의 섬유증성 장애의 상세한 목록으로 이루어지는 군에서 선택된다: 비-알코올성 지방간염 (NASH), 폐 (pulmonary) 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 피부 섬유증, 안구 섬유증 (예컨대 캡슐 섬유증), 심근내막 섬유증, 종격동 섬유증, 골수섬유증, 후복막 섬유증, 진행성 거대 섬유증 (탄광부 진폐증의 합병증), 증식성 섬유증, 신생물성 섬유증, 만성 염증성 기도 질환 (COPD, 천식, 폐기종, 흡연자의 폐, 결핵) 에 연이은 폐 (lung) 섬유증, 알코올 또는 약물-유도 간 섬유증, 간 간경변증, 감염-유도 간 섬유증, 방사선 또는 화학치료-유도 섬유증, 신원성 전신 섬유증, 크론병, 궤양성 대장염, 켈로이드, 진구성 심근경색, 피부경화증/전신 경화증, 관절섬유증, 일부 형태의 유착성관절낭염, 만성 섬유화 담관병변증 예컨대 원발 경화성 담관염 (PSC) 및 원발 담즙성 담관염 (PBC), 담도 폐쇄증, 가족성 간내 담즙정체증 3 형 (PFIC3), 이식부 주변 섬유증 및 석면증.
담즙 정체증은, 간세포에 의한 손상된 분비 (간세포성 담즙 정체증) 또는 간내 또는 간외 담관을 통한 담즙 흐름의 방해 (폐쇄성 담즙 정체증) 로 인한 담즙 흐름의 감소로서 정의된다. 임상 실습에서, 담즙 정체증은 간으로부터 담즙의 흐름이 느려지거나 또는 막히는 임의의 상태이다. 본 발명의 특정 구현예에 따르면, 담즙정체성 질환은 원발 담즙성 담관염 (PBC), 원발 경화성 담관염 (PSC), 임신중 간내 담즙정체증, 진행성 가족성 간내 담즙정체증, 담도 폐쇄증, 담석증, 감염성 담관염, 랑게르한스 세포 조직구증과 연관된 담관염, 알라질 증후군, 무증후군성 관 부족, 약물-유도 담즙정체증 및 완전 비경구 영양-연관 담즙정체증으로 이루어지는 군에서 선택된다. 바람직한 구현예에서, 담즙울체성 질환은 PBC 또는 PSC, 특히 PBC 이다.
염증성 질환, 섬유증 질환, 대사 질환 및 담즙울체성 질환의 예는 대사성 간 질환, 비-알코올성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알코올성 지방간염 (NASH), 약물-유도 간 질환, 알코올-유도 간 질환, 감염체 유도 간 질환, 염증성 간 질환, 면역계 기능이상-매개 간 질환, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 재발협착증, X 증후군, 대사 증후군, 당뇨병, 비만, 고혈압, 만성 담관병증 예컨대 원발 경화성 담관염 (PSC), 원발 담즙성 담관염 (PBC), 담도 폐쇄증, 가족성 간내 담즙정체증 3 형 (PFIC3), 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 켈로이드, 진구성 심근경색, 피부경화증/전신 경화증, 염증성 질환, 신경변성 질환, 암, 간암, 간세포 암종, 위장관암, 위암, 신경섬유종증과 연관된 뇌수막종, 췌장 신경내분비 종양, 췌장 신경외분비 종양, 백혈병, 골수증식성/골수이형성 질환, 비만세포증, 피부섬유육종, 고형 종양 예컨대 유방암, 폐암, 갑상선암 또는 대장암, 전립선 암, 임의 기원의 간 섬유증 또는 간경변증, 대사 질환-유도 간 섬유증 또는 간경변증, NAFLD-유도 섬유증 또는 간경변증, NASH-유도 섬유증 또는 간경변증, 알코올-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 약물-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 감염체-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 기생충 감염-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 박테리아 감염-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 바이러스 감염-유도 섬유증 또는 간경변증, HBV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, HCV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, HIV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, 이중 HCV 및 HIV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, 방사선- 또는 화학요법-유도 섬유증 또는 간경변증, 쓸개관 섬유증, 임의의 만성 담즙울체성 질환으로 인한 간 섬유증 또는 간경변증, 임의 병인의 소화관 (gut) 섬유증, 크론병-유도 섬유증, 궤양성 대장염-유도 섬유증, 장 (예를 들어 소장) 섬유증, 결장 섬유증, 위 섬유증, 피부 섬유증, 표피 섬유증, 내피 섬유증, 피부경화증/전신 경화증으로 인한 피부 섬유증, 폐 (lung) 섬유증, 만성 염증성 기도 질환, 예컨대 COPD, 천식, 폐기종, 흡연자의 폐, 결핵, 폐 (pulmonary) 섬유증, 특발성 폐 (pulmonary) 섬유증 (IPF) 에 연이은 폐 섬유증, 심장 섬유증, 신장 섬유증, 신원성 전신 섬유증, 근육 섬유증, 연조직 (예를 들어 종격동 또는 후복막) 섬유증, 골수 섬유증, 관절 섬유증, 건 섬유증, 연골 섬유증, 췌장 섬유증, 자궁 섬유증, 신경계 섬유증, 고환 섬유증, 난소 섬유증, 부신 섬유증, 동맥 섬유증, 정맥 섬유증, 안구 섬유증, 심근내막 섬유증, 종격동 섬유증, 골수섬유증, 후복막 섬유증, 진행성 거대 섬유증 (탄광부 진폐증의 합병증), 증식성 섬유증, 신생물성 섬유증, 이식부 주변 섬유증 및 석면증, 관절섬유증, 유착성관절낭염을 포함한다.
바람직하게는, 질환은 대사성 간 질환, 비-알코올성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알코올성 지방간염 (NASH), 약물-유도 간 질환, 알코올-유도 간 질환, 감염체 유도 간 질환, 염증성 간 질환, 면역계 기능이상-매개 간 질환, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 재발협착증, X 증후군, 대사 증후군, 당뇨병, 비만, 고혈압, 만성 담관병증 예컨대 원발 경화성 담관염 (PSC), 원발 담즙성 담관염 (PBC), 담도 폐쇄증, 가족성 간내 담즙정체증 3 형 (PFIC3), 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 간암, 간세포 암종, 위장관암, 위암, 대장암, 대사 질환-유도 간 섬유증 또는 간경변증, NAFLD-유도 섬유증 또는 간경변증, NASH-유도 섬유증 또는 간경변증, 알코올-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 약물-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 감염체-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 기생충 감염-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 박테리아 감염-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 바이러스 감염-유도 섬유증 또는 간경변증, HBV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, HCV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, HIV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, 이중 HCV 및 HIV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, 방사선- 또는 화학요법-유도 섬유증 또는 간경변증, 쓸개관 섬유증, 임의의 만성 담즙울체성 질환으로 인한 간 섬유증 또는 간경변증, 임의 병인의 소화관 (gut) 섬유증, 크론병-유도 섬유증, 궤양성 대장염-유도 섬유증, 장 (예를 들어 소장) 섬유증, 결장 섬유증, 위 섬유증, 폐 (lung) 섬유증, 만성 염증성 기도 질환, 예컨대 COPD, 천식, 폐기종, 흡연자의 폐, 결핵, 폐 (pulmonary) 섬유증, 특발성 폐 (pulmonary) 섬유증 (IPF) 에 연이은 폐 섬유증으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
용어 "치료" 또는 "치료하는" 은 이를 필요로 하는 대상에서의 장애의 치유적 또는 예방적 치료를 지칭한다. 치료는 특히 약학 조성물에 포함된, 화합물의, 공표된 장애를 갖는 대상, 즉 환자에게 투여하여 장애의 진행을 치유, 지연, 역전 또는 둔화시켜 대상의 상태를 개선시키는 것을 포함한다. 치료는 또한 장애와 관련된 증상의 완화, 또는 이러한 증상의 추가 진행 또는 악화의 중단을 초래할 수 있다. 치료는 장애를 예방 또는 지연시키기 위해 건강하거나 담즙울체성 또는 섬유증성 장애가 발생할 위험이 있는 대상에게도 투여될 수 있다.
따라서 본 발명에 따르면, 면역성, 염증성, 대사성, 섬유증성 및 담즙울체성 질환의 치료는, 예를 들어 조합의 성분 (i) 및 (ii) 를 함유하는 약학 조성물 형태로의 본 발명의 조합을, 공표된 장애를 갖는 대상에게 투여하여 장애의 진행을 치유, 지연, 역전 또는 둔화시켜 환자 또는 건강한 대상, 특히 이러한 질환이 발생할 위험이 있는 대상의 상태를 개선시키는 것을 포함한다.
치료는, 본 발명의 조합을 공표된 장애를 갖는 환자에게 투여하여 진행을 치유, 지연 또는 둔화시켜 그에 따라 환자 또는 건강한 대상, 특히 염증성, 대사성, 섬유증성 및 담즙울체성 질환이 발생할 위험이 있는 대상의 상태를 개선시키는 것을 포함한다.
치료할 대상은 포유동물, 바람직하게는 인간이다. 본 발명에 따라 치료할 대상은 이전 약물 치료, 연관 병리학, 유전자형, 위험 인자에 대한 노출, 바이러스 감염과 같은 섬유증성 질환에 연관된 여러 기준을 기초로 할 뿐만 아니라 이미징 방법 및 면역학적, 생화학적, 효소적, 화학적 또는 핵산 검출 방법에 의해 평가될 수 있는 임의의 관련 바이오마커의 검출을 기초로 하여 선택될 수 있다.
본 발명에 따라 치료할 대상은, 이전 약물 치료, 연관 병리학, 유전자형, 위험 인자에 대한 노출, 바이러스 감염과 같은 염증성, 대사성, 섬유증성 및 담즙울체성 질환과 연관된 여러 기준을 기초로 할 뿐만 아니라 이미징 방법 및 면역학적, 생화학적, 효소적, 화학적 또는 핵산 검출 방법에 의해 평가될 수 있는 임의의 다른 관련 바이오마커를 기초로 하여 선택될 수 있다.
NTZ 또는 유사체의 합성은 예를 들어 [Rossignol and Cavier, 1975] 에서 기재된 바와 같이, 또는 당업자에게 공지된 임의의 다른 합성 방법에 의해 실행될 수 있다.
특정 구현예에서, 염증성, 대사성, 섬유증성 및 담즙울체성 질환의 치료는 NTZ 및 NTZ 유사체에서 선택되는 적어도 2 개의 화합물을 포함하는 조성물의 투여를 포함할 수 있다. 이러한 구현예에서, 투여된 성분 (ii) 는 2 개 화합물과 동일한 조성물로, 또는 상이한 조성물과 같은 개별 형태로 제공된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 조합은 치료요법에서 동시, 순차적 또는 개별 투여를 위한 것이며, 따라서 상이한 조성물에 포함될 수 있다. 순차적 투여의 경우, NTZ 및/또는 NTZ 유사체(들) 가 성분 (ii) 전에 투여될 수 있거나, 성분 (ii) 가 NTZ 및/또는 NTZ 유사체(들) 전에 투여된다.
NTZ 및 NTZ 유사체(들) 는 약학적으로 허용가능한 염, 특히 약학적 용도와 양립가능한 산 또는 염기 염으로서 제형화될 수 있다. NTZ 및 NTZ 유사체(들) 의 염은 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염, 약학적으로 허용가능한 금속 염, 암모늄 및 알킬화 암모늄 염을 포함한다. 이러한 염은 화합물의 최종 정제 단계 동안, 또는 염을 사전에 정제된 화합물에 혼입시킴으로써 수득될 수 있다.
식 (I) 또는 (II) 의 화합물과 하나 이상의 성분(들) (ii) (예를 들어, ROCK2 억제제, ACC 억제제, ASK1 억제제, 이중 NOX1 및 NOX4 억제제, 지방산 담즙산 접합체, FXR 작동제, 또는 CCR 길항제) 의 조합은 식 (I) 또는 (II) 의 화합물 또는 성분(들) (ii) (예컨대, ROCK2 억제제, ACC 억제제, ASK1 억제제, 이중 NOX1 및 NOX4 억제제, 지방산 담즙산 접합체, FXR 작동제 또는 CCR 길항제) 의 유기 또는 무기 염기 또는 산으로부터 수득된 약제학적으로 허용되는 비-독성 염으로서 제형화될 수 있다. 이러한 염은 화합물의 최종 정제 단계 도중 수득될 수 있거나, 사전 정제된 화합물로 염을 혼입함으로써 수득될 수 있다.
식 (I) 또는 (II) 의 화합물 및 하나 이상의 성분(들) (ii), 예컨대, ROCK2 억제제, ACC 억제제, ASK1 억제제, 이중 NOX1 및 NOX4 억제제, 지방산 담즙산 접합체, FXR 작동제 또는 CCR 길항제를 포함하는 본 발명의 약학 조성물은 또한 약학적 맥락 내에서 허용가능한 하나 또는 여러 부형제 또는 비히클 (예를 들어, 약학적 용도와 양립가능하며 당업자에게 널리 공지된 식염수 용액, 생리학적 용액, 등장성 용액 등) 을 포함할 수 있다.
이들 조성물은 또한 분산제, 가용화제, 안정화제, 보존제 등 중에서 선택된 하나 또는 여러 작용제 또는 비히클을 포함할 수 있다. 이들 제형에 유용한 작용제 또는 비히클 (액체 및/또는 주사가능 및/또는 고체) 은 특히 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리소르베이트 80, 만니톨, 젤라틴, 락토오스, 식물성 오일, 아카시아, 리포좀 등이다.
이들 조성물은 주사가능한 현탁액, 겔, 오일, 연고, 알약, 좌제, 분말, 겔 캡, 캡슐, 에어로졸 등의 형태로, 궁극적으로 지속방출 및/또는 서방출을 보장하는 생약 형태 또는 장치에 의해 제형화될 수 있다. 이러한 종류의 제형을 위해, 셀룰로오스, 카르보네이트 또는 전분과 같은 작용제가 유리하게 사용될 수 있다.
식 (I) 또는 (II) 의 화합물 및 하나 이상의 성분(들) (ii), 예컨대, ROCK2 억제제, ACC 억제제, ASK1 억제제, 이중 NOX1 및 NOX4 억제제, 지방산 담즙산 접합체, FXR 작동제 또는 CCR 길항제를 포함하는 본 발명의 약학 조성물은 상이한 경로 및 상이한 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물(들) 은 전신 방식을 통해, 경구, 비경구, 흡입, 비강 스프레이, 비강 주입, 또는 예를 들어 정맥내, 근육내 경로, 피하 경로, 경피 경로, 국소 경로, 동맥내 경로 등과 같은 주사에 의해 투여될 수 있다.
물론, 투여 경로는 하나 이상의 성분(들) (ii), 예컨대, ROCK2 억제제, ACC 억제제, ASK1 억제제, 이중 NOX1 및 NOX4 억제제, 지방산 담즙산 접합체, FXR 작동제 또는 CCR 길항제와 조합으로 NTZ 및/또는 NTZ 유사체(들) 의 형태로 당업자에게 잘 공지된 절차에 따라 채택될 수 있을 것이다.
NTZ 및/또는 NTZ 유사체(들) 과 하나 이상의 성분(들) (ii), 예컨대, ROCK2 억제제, ACC 억제제, ASK1 억제제, 이중 NOX1 및 NOX4 억제제, 지방산 담즙산 접합체, FXR 작동제 또는 CCR 길항제와의 조합이 치료학적 유효량으로 투여된다. 본 발명의 맥락 내에서, 용어 "유효량" 은 원하는 치료 결과를 생성하기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다.
투여에 대한 빈도 및/또는 용량은 환자의 기능, 병리학, 투여 형태 등에 있어서 당업자에 의해 조정될 수 있다. 전형적으로, 본 발명의 조합 (예컨대, 약학 조성물 또는 키트-부품의 형태로) 은 NTZ, 또는 NTZ 유사체 또는 성분 (ii), 예컨대 ROCK2 억제제, ACC 억제제, ASK1 억제제, 이중 NOX1 및 NOX4 억제제, 지방산 담즙산 접합체, FXR 작동제, 또는 CCR 길항제, 예컨대 식 (I) 또는 (II) 의 화합물에 대해, 0.01 mg/일 내지 4000 mg/일, 예컨대 50 mg/일 내지 2000 mg/일, 특히 100 mg/일 내지 1000 mg/일로 구성되는 용량으로 섬유증성 질환의 치료를 위해 투여될 수 있다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 활성 성분은 경구 섭취용으로 의도된 알약의 형태로 하나 이상의 약학 조성물(들) 로서 투여된다.
투여는 매일, 또는 필요시 1 일 당 수 회 수행될 수 있다.
본 발명을 하기 비제한적인 실시예를 참조하여 추가로 기재한다.
도면 및 표의 설명
도 1: TGFβ-유도 hHSC 에서의 엘라피브라노 및 니타족사니드의 항섬유화 효과
혈청-결핍 HSC 를, 전섬유생성 사이토카인 TGFβ1 (1 ng/㎖) 으로 활성화하기 전에 엘라피브라노 (A) 또는 니타족사니드 (B), 또는 베자피브레이트 (C) 와 함께 1 시간 동안 사전인큐베이션하였다. 인큐베이션 48 시간 후, α-SMA 의 발현을 ELISA 에 의해 측정하였다. 수득한 값을 TGFβ1 대조군에 대한 억제 백분율로 변환시켰다. 데이터를 [평균 (삼반복) ± 표준 편차 (SD)] 로서 표시한다. 반 최고치 (half maximal) 저해 농도 (IC50) 의 계산 및 곡선 피팅을 XLFit 소프트웨어 5.3.1.3 으로 수행하였다.
도 2: 엘라피브라노와 니타족사니드의 조합은 TGFβ1-유도 hHSC 에서의 α-SMA 를 상승작용적으로 억제함
조합을 용량-반응 매트릭스 포맷에서 시험하고, 블리스에 대한 초과량 (EOB) additivism 모델에 따라 분석하였다. 각각의 DMSO 대조군을 포함하여, 엘라피브라노 (행) 및 니타족사니드 (열) 의 연속 희석물을 제조하였다. 생성 믹스를, 전섬유생성 사이토카인 TGFβ1 (1 ng/㎖) 으로 활성화하기 1 시간 전에 혈청-제거 HSC 에 첨가하였다. (A) 모든 조합 쌍에서 TGFβ1 대조군에 대한 α-SMA 억제 백분율. 데이터를 사반복의 평균으로서 표시한다. (B) EOB 스코어를 재료 및 방법에서 기재한 바와 같이 계산하였다. 양성 EOB 값을 갖는 임의의 화합물 쌍을 상승작용적인 것으로 간주하였다 (밝은 회색에서 흑색으로 채색됨). 모든 조합을 포함하는 총 EOB 스코어를 또한 계산하였다. (C) 상승작용적 조합 쌍에서 유래한 데이터 값을 막대 그래프 표현으로 플로팅하였다. 데이터를 평균 (사반복) ± 표준 편차 (SD) 로서 표시한다. EOHSA 모델을 재료 및 방법에서 기재한 바와 같이 사용하여, 선택된 NTZ/ELA 조합 쌍의 상승작용을 확인하였다.
도 3: 간 콜라겐 함량
6 주령 C57BL/6 마우스에게 대조군 (CSAA) 식이, CDAA + 1% CHOL (CDAAc) 식이, 또는 NTZ (12 주 동안 30 mg/kg/일 또는 100 mg/kg/일) 또는 엘라피브라노 (1 mg/kg/일 또는 3 mg/kg/일) 또는 엘라피브라노와 NTZ 의 조합 (각각 1+30 mg/kg/일, 1 +100 mg/kg/일, 3 + 30 mg/kg/일 및 3 + 100 mg/kg/일) 이 보충된 CDAAc 식이를 공급하였다.
각각의 그래프에 대해 정확한 양의 노출량을 표시하였다.
희생시킨 후, 간 콜라겐 함량을 측정하였다.
도 4: 간 섬유증 백분율
6 주령 C57BL/6 마우스에게 대조군 (CSAA) 식이, CDAA + 1% CHOL (CDAAc) 식이, 또는 NTZ (12 주 동안 30 mg/kg/일 또는 100 mg/kg/일) 또는 엘라피브라노 (1 mg/kg/일 또는 3 mg/kg/일) 또는 엘라피브라노와 NTZ 의 조합 (각각 1+30 mg/kg/일, 1 +100 mg/kg/일, 3 + 30 mg/kg/일 및 3 + 100 mg/kg/일) 이 보충된 CDAAc 식이를 공급하였다.
각각의 그래프에 대해 정확한 양의 노출량을 표시하였다.
희생시킨 후, 간 섬유증 영역을 측정하였다.
도 5: 간 αSMA 유전자 발현
도 6: 간 CCR2 유전자 발현
도 7: 간 CCR5 유전자 발현
도 8: 간 Col1a2 유전자 발현
도 9: 간 MMP2 유전자 발현
도 10: 간 TIMP2 유전자 발현
도 11: 간 TGFβ1 유전자 발현
도 12: GS-0976 (A), 셀론세르팁 (B), GKT-831 (C), KD-025 (D), 세니크리비록 (CVC) (E), 트로피펙소르 (LJN-452) (F), 및 아람콜 (G) 의 니타족사니드와의 조합은 TGFβ1-유도된 hHSC 에서 α-SMA 를 상승작용적으로 억제한다.
조합을 용량-반응 매트릭스 포맷에서 시험하고, 블리스에 대한 초과량 (EOB) additivism 모델에 따라 분석하였다. GS-0976, 셀론세르팁, GKT-831, KD-025, CVC, 트로피펙소르 (LJN-452) 및 아람콜 (행) 및 니타족사니드 (열) 의 희석 시리즈를 각각의 DMSO 대조군을 포함하여 제조하였다. 생성 믹스를, 전섬유생성 사이토카인 TGFβ1 (1 ng/㎖) 으로 활성화하기 1 시간 전에 혈청-결핍 HSC 에 첨가하였다. EOB 스코어를 재료 및 방법에서 기재된 바와 같이 계산하였다. 양성 EOB 값을 갖는 임의의 화합물 쌍을 상승작용적인 것으로 간주하였다 (밝은 회색에서 흑색으로 채색됨). 상승작용적 조합 쌍에서 유래한 데이터 값을 막대 그래프 표현으로 플로팅하였다. 데이터를 평균 (사반복) ± 표준 편차 (SD) 로서 표시한다. 선택된 NTZ/ GS-0976 (A), 셀론세르팁 (B), GKT-831 (C), KD-025 (D), 세니크리비록 (E), 트로피펙소르 (F), 및 아람콜 (G) 조합 쌍의 상승작용을 확인하기 위해 재료 및 방법 섹션에 설명 된대로 EOHSA 모델을 사용했다.
도면, 표 및 본문에 사용된 약어:
AP-1 활성화제 단백질 1
ASBTi 정단 소듐-종속적 담즙산 수송체 억제제
ASK1 신호-조절 키나아제 1
AT1 안지오텐신 1
COPD 만성 폐쇄성 폐 질환
CTGF 결합 조직 성장 인자
DGAT 디아실글리세롤-O-아실트랜스페라아제
DMSO 디메틸술폭시드
DNA 데옥시리보핵산
DPP4 디펩티딜 펩티다아제
ELISA 효소-결합 면역 검정
EOB 블리스에 대한 초과량
FABAC 지방산 담즙산 접합체
FBS 소 태아 혈청
FGF 섬유아세포 성장 인자
FXR 파네소이드 X 수용체
GDF 성장 분화 인자
GLP-1 글루카곤-유사 펩티드-1
GPCR G-단백질 결합 수용체
HBV B 형 간염 바이러스
HCV C 형 간염 바이러스
15-HEPE 5-히드록시에이코사펜타엔산
HIV 인간 면역결핍 바이러스
HSC 간 성상 세포
IC50 최고치-절반 억제 농도
iNOS 유도성 산화질소 신타아제
IPF 특발성 폐 섬유증
LBD 리간드 결합 도메인
LPS 리포다당류
LT 류코트리엔
MAPK 미토겐-활성화 단백질 키나아제
MMPase 매트릭스 메탈로프로테아제
NADPH 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트
NAFLD 비-알코올성 지방간 질환
NASH 비-알코올성 지방간염
NF-κB 핵 인자-카파 B
NOX NADPH 옥시다아제
NSAID 비-스테로이드 항염증성 약물
NTZ 니타족사니드
PAR 프로테아제-활성화 수용체
PBC 원발 담즙성 담관염
PDE 포스포디에스테라아제
PDGF 혈소판-유래 성장 인자
PFIC3 진행성 가족성 간내 담즙정체증 3 형
PFOR 피루베이트:페레독신 옥시도리덕타아제
PPAR 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체
PPRE PPAR 반응 요소
PSC 원발 경화성 담관염
ROCK Rho-연관 단백질 키나아제
RTK 수용체 티로신 키나아제
SD 표준 편차
SGLT 소듐-글루코오스 수송
STAT 신호 전달체 및 전사 활성화제
TGFβ 형질전환 성장 인자 β
TGFBRI TGFβ 수용체 유형 I
TGFBRII TGFβ 수용체 유형 II
THBS1 트롬보스폰딘 1
THRβ 갑상선 호르몬 수용체 β
TIMP 메탈로프로테아제의 조직 억제제
TLR-4 톨 (Toll) 유사 수용체 4
TZ 티족사니드
TZG 티족사니드 글루쿠로니드
VAP-1 혈관 부착 단백질-1
재료 및 방법
화합물을 디메틸 술폭시드 (DMSO, Fluka cat# 41640) 에 용해하였다. Lanifibranor (ARK PHARM cat# AK689102), Nitazoxanide (INTERCHIM cat#RQ550U), GKT-831 (cat#S7171, Absource Diagnstica GmbH), KD-025 (cat#S7936, Absource Diagnostica GmbH), GS-0976 (cat#HY-16901, Haoyuan Chemexpress Co), GS-4997 또는 Selonsertib (cat#S8292, Absource Diagnostica GmbH), Aramchol (cat#A765150, Toronto Research Chemical (TRC)), Tropifexor (LJN-452, cat# HY-107418　Haoyuan Chemexpress Co), Cenicriviroc (PB0001630-239-01/PBLJ6483, Pharmablock), Nalmefene (cat#N284400, TRC), 및 PBI-4050 (cat#ACDS-072808, Acadechem) 을 상업적으로 입수하였다.
hHSC 배양
인간 일차 간 성상 세포 (hHSC) (Innoprot) 를, 2% 소 태아 혈청 (FBS, ScienCell cat# 0010), 1% 페니실린 / 스트렙토마이신 (ScienCell cat# 0503) 및 성상 세포 성장 보충물 (SteCGS; ScienCell cat# 5352) 이 보충된 STeCM 배지 (ScienCell cat# 5301) 에서 배양하였다. 세포-배양 플라스크를 보다 양호한 부착을 위해 폴리-L 리신 (Sigma cat# P4707) 으로 코팅하였다.
조성물의 제조
2 성분 조합 매트릭스 (NTZ/성분 (ii))
이들 실험을 위해, 체커보드 매트릭스를 생성시켰다. NTZ 및 선택된 성분 (ii) 를 96-웰 플레이트의 행으로 5-지점에서 (성분 (ii)) 및 열로 6-지점에서 (NTZ) DMSO 중 연속 희석하였다. 이후, 모든 단일 작용제 농도의 1:1 혼합에 의해 5X6 조합 매트릭스를 생성시켰다. 각각의 화합물에 대한 시험 농도를, TGF-β1 로 자극한 HSC 모델에서의 α-SMA 함량을 측정함으로써 수득한 단일 작용제로서 각 화합물의 각각의 IC50 을 기반으로 하여 선택하였다.
그런 다음, 2-배 및 4-배 더 높은 농도 및 더 낮은 농도를 선택하였다.
TGF-β1 및 화합물 처리로의 hHSC 의 활성화
인간 일차 간 성상 세포 (hHSC) (Innoprot) 를 상기 기재한 바와 같은 표준 조건 하에 배양하였다. 이후 세포를, ELISA 에 의해 α-SMA 를 측정하기 위해 2 × 104 세포/웰의 밀도로 96-웰 플레이트에 플레이팅하였다. 다음날, 세포-배양 배지를 제거하고, 세포를 PBS (Invitrogen cat# 14190) 로 세척하였다. hHSC 를 무-혈청 및 무-SteCGS 배지에서 24 시간 동안 결핍시켰다. NTZ, 엘라피브라노, 성분 (ii) 및 각각의 NTZ/성분 (ii) 또는 엘라피브라노르 조합으로의 처리를 위해, 혈청-결핍 hHSC 를 화합물과 함께 1 시간 동안 사전인큐베이션한 후, 무-혈청 및 무-SteCGS 배지에서 추가 48 시간 동안 전섬유생성 자극 TGF-β1 (PeproTech cat# 100-21, 1 ng/㎖) 을 첨가하였다.
α-SMA ELISA
α-SMA 의 수준을 샌드위치 ELISA 를 사용하여 측정하였다. 간략하게, ELISA 플레이트의 웰을 먼저, 4℃ 에서 밤새 포획 항체 (마우스 모노클로날 항-ACTA2, Abnova) 로 코팅하였다. PBS + 0.2% Tween 20 중 3 회 세척한 후, PBS + 0.2% BSA 로 이루어지는 블로킹 용액을 1 시간 동안 첨가한 다음, 추가의 세척 주기를 실시하였다. 세포 용해물을 웰에 옮겨 실온에서 2 시간 동안 포획 항체에 결합시켰다. 세척 절차 후, 검출 항체 (비오틴화 마우스 모노클로날 항-ACTA2, Abnova) 를 실온에서 2 시간 동안 첨가한 다음, 3 회 세척하였다. 검출을 위해, HRP-접합 스트렙타비딘 (R&D Systems cat# DY998) 을 먼저 실온에서 30 분 동안 적용하였다. 세척한 후, HRP 기질 TMB (BD,#555214) 를 첨가하고 암환경 하에 실온에서 7 분 동안 인큐베이션하였다. 산화시, TMB 는 수용성 청색 반응 생성물을 형성하는데, 이는 황산을 첨가하면 황색이 되어 (용액 중단), 분광광도계를 사용하여 450 nm 에서 세기를 정확하게 측정할 수 있게 한다. 발생한 색은 용해물에 존재하는 α-SMA 의 양에 정비례한다.
블리스에 대한 초과량 (EOB) 에 의한 상승작용 측정 방법 및 EOSHA (최고 단일 작용제에 대한 초과량 (Excess over Highest Single Agent)) 에 의한 확인
αSMA ELISA 검정에서 수득한 값을 먼저 TGF-β1 대조군에 대한 억제 백분율로 변환시켰다. 그런 다음, 이들 억제 백분율을 사용하여, EOB (블리스에 대한 초과량) 를 측정하여 약물 조합의 상승작용적 효과를 정의하였다. 예측된 블리스 additivism 스코어 (E) 를 하기 식에 의해 첫 번째로 측정하였다:
E=(A+B) - (A × B)
식 중, A 및 B 는 NTZ (A) 및 성분 (ii) 또는 엘라피브라노 (B) 의 주어진 용량에서의 억제 백분율임. 블리스 예측과, 조합된 NTZ/성분 (ii) 또는 엘라피브라노의 동일 용량에서의 관찰된 억제 사이의 차이는 '블리스에 대한 초과량' 스코어이다.
- 블리스에 대한 초과량 스코어 = 0 은, 조합 치료가 가산 (additive) 임을 나타냄 (비의존 경로 효과에 대해 예상된 바와 같음);
- 블리스에 대한 초과량 스코어 > 0 은, 가산을 초과하는 활성을 나타냄 (상승작용); 및
- 블리스에 대한 초과량 스코어 < 0 은, 조합이 가산 미만임을 나타냄 (길항작용).
조합 NTZ + 성분 (ii) 또는 엘라피브라노에 대해, 모든 EOB 를 합하여 추가적인 총 블리스 스코어를 계산하였다.
EOHSA 는 약물 조합의 평가를 위해 FDA 에 의해 사용된 상승작용의 표준 척도이며, 약물 조합에 의해 생성된 효과와, 조합시와 동일한 농도에서 조합의 단일 작용제 각각에 의해 생성된 최대 효과의 차이로서 계산된다 (Borisy et al., 2003). EOB 방법에 의해 확인된 상승작용성 조합에 대해, 실험적 억제% 를 막대 그래프로 플로팅하고, NTZ/성분 (ii) 또는 엘라피브라노와 단일 작용제 사이의 관찰된 차이의 유의성을 일원 ANOVA 및 미보정 피셔 LSD 사후 검정에 의해 추정하였다 (*: p<0.05; **: p<0.01; ***: p<0.001).
섬유화 NASH 의 경우 (12 주) 만성 CDAA + 1% 콜레스테롤 모델에서의 엘라피브라노, 니타족사니드, 및 조합 엘라피브라노 + 니타족사니드의 평가
실험 설계
콜린-결핍 및 L-아미노산-한정 (CDAA) 식이는 콜린이 결여되어 있는데, 이는 간 β-산화 및 매우 저밀도 지단백질 생성에 필수적이며 간세포가 지방을 저장하도록 유도하여 이후 세포 손상을 유발하는 것으로 여겨진다. CDAA 식이-유도 설치류 모델은 상대적으로 짧은 기간 내에 섬유증을 발생시키며, NASH 병리, 특히 섬유증의 가역성을 신속하게 연구하기에 이상적이다.
증가한 콜레스테롤 섭취는 NASH 의 여러 마우스 모델에서 간 섬유증을 가속화한다. 간 섬유증의 악화는 주로 간 성상 세포에서의 자유 콜레스테롤 축적을 수반하여, 세포를 형질전환 성장 인자 β (TGFβ) 에 민감화시키고 이후 간 섬유증을 악화시킨다.
현재의 연구에서, 1% 콜레스테롤이 보충된 CDAA 식이를 공급한 C57Bl/6J 마우스에서의 간 섬유증에 대한 니타족사니드의 효과를 조사하였다.
단독, NTZ 단독 및 둘의 조합의 예방 효과는 CDAA + 1 % 콜레스테롤식이를 공급한 마우스의 섬유화 NASH-모델에서 평가되었다. 6 주령 수컷 C57Bl/6J 마우스에게 12 주 동안 대조군 (CSAA) 식이, CDAA + 1% 콜레스테롤 식이, 또는 1 및 3 mg/kg/일, NTZ 30 및 100 mg/kg/일 또는 조합된 약물 (1 및 3 mg/kg/일을 NTZ 30 및 100 mg/kg/일에 조합) 이 보충된 CDAA + 1% 콜레스테롤 식이를 공급하였다.
체중 및 음식물 섭취를 주당 2 회 모니터링하였다. 치료 마지막 날에, 6 시간의 공복 기간 후 마우스를 희생시켰다. 간을 생화학적 및 조직학적 연구를 위해 신속하게 절제하였다.
모든 동물 절차는 표준 프로토콜 및 실험실 동물의 적절한 관리 및 사용에 대한 표준 권고에 따라 수행하였다.
6 주령 C57BL/6 수컷 마우스를 표 1 에 상세히 나타낸 실험 계획에 따라 12 주 동안 공급하였다:
Figure pct00022
표 1: 실험 계획
대조군은 CSAA 식이였다.
일부 마우스에는 CDAAc 식이가 공급되었다.
일부 마우스에는 1 또는 3 mg/kg/일로 엘라피브라노가 보충된 CDAAc 식이가 공급되었다.
일부 마우스에는 30 또는 100 mg/kg/일로 NTZ 가 보충된 CDAAc 식이가 공급되었다.
일부 마우스에는 상이한 비율로 엘라피브라노 + NTZ 조합이 보충된 CDAAc 식이가 공급되었다: 1 +30, 1 +100, 3 + 30 및 3 +100 mg/kg/일.
30 mg/kg 으로 NTZ 가 보충된 CDAAc 식이에 상응하는 군을 또한, 30 mg/kg/일의 이론적 용량에 상응하는 CDAA 식이 + 니타족사니드 0.02% (wt/wt) 가 공급된 C57Bl/6J 마우스로 명명한다.
100 mg/kg 으로 NTZ 가 보충된 CDAAc 식이에 상응하는 군을 또한, 100 mg/kg/일의 이론적 용량에 상응하는 CDAA 식이 + 니타족사니드 0.0667% (wt/wt) 가 공급된 C57Bl/6J 마우스로 명명한다.
음식물을 Ssniff® company (Soest, Germany) 로부터 구입하였다.
니타족사니드 (표 1 에서의 참조번호 참고) 를 Ssniff® 에 의해 분말 형태의 CDAA + 1% 콜레스테롤 (chol) 식이에, 필요 용량으로 혼입하였다.
니타족사니드의 참조번호 및 뱃치 번호를 하기 표 2 에 요약한다:
표 2: 니타족사니드 참고
Figure pct00023
각각의 용량에 대해, 정확한 용량의 계산은 하기 실시예에 따라 수행하였다. 이는 각각의 마우스 군에 의해 정확히 소비된 각각의 생성물의 정확한 용량을 고려할 수 있게 한다.
실제 치료 용량의 계산: 니타족사니드 0.02% (wt/wt) 로의 예
· 음식물 섭취는 음식물 g / 동물 g / 일로 표시한다.
· 식이에서 0.02% 의 니타족사니드
o 0.02 g 의 cpd /100 g 의 음식물 = 0.2 mg 의 cpd/음식물 g
· cpd 의 실제 용량:
o 0.2 mg 의 cpd/음식물 g/동물 g/일
o (0.2 mg 의 cpd/음식물 g/동물 g/일) x 1000 = (0.2 mg 의 cpd/음식물 g/동물 kg/일) = 200 mg 의 cpd/음식물 g/동물 kg (1 일 당)
결과적으로, 음식물 g / 동물 g / 일로 표시된 음식물 섭취 값에 200 을 곱하여; 수득한 값은 NTZ mg/동물 kg/일로 표시된 실제 투여 용량에 상응한다.
동일한 방식으로:
· NTZ 0.00667% wt/wt 의 용량에 대해, 음식물 섭취 값 (음식물 g / 동물 g / 일) 에 66.7 을 곱하여 실제 치료 용량을 수득하였다.
· NTZ 0.0667% wt/wt 의 용량에 대해, 음식물 섭취 값 (음식물 g / 동물 g / 일) 에 667 을 곱하여 실제 치료 용량을 수득하였다.
계산에 따라, 계산 용량 대 추정 용량을 하기 표 3 및 4 에 제공한다.
Figure pct00024
표 3: 상이한 용량에서 각각의 화합물에 대한 추정 및 계산 용량
Figure pct00025
표 4: 상이한 용량에서 각각의 조합에 대한 추정 및 계산 용량
체중 및 음식물 섭취를, 연구 전체에 걸쳐 주당 2 회 기록하였다.
처리 기간의 말에, 이소플루란으로 동물을 마취시키고, 하기 기재된 바와 같이 혈액 샘플을 채취하였다. 그런 다음, 동물을 자궁 경부 탈구에 의해 희생시키고, 뇌 절제 및 칭량을 위해 참수하였다. 간 또한 수집하고 칭량하였다. 간의 일부를 4% 포르말린에 고정시키고, 파라핀에 포매하고, 조직학적 분석에 사용하였다. 나머지 간을 액체 질소에서 급속 냉동시키고, 추가 분석에 사용할 때까지 -80℃ 에서 유지하였다.
6 시간의 금식 기간 후에 희생시 혈액 샘플링을 수행하였다. 눈뒤 천자 (retro orbital puncture) 에 의해 마취 하 혈액 샘플을 빼내었다. 혈액을 함유하는 헤파린 튜브를 빠르게 원심분리하고 (4,000 rpm/4℃에서 15 분), 혈장 분획을 수집하였다. 추가 분석이 있을 때까지 혈장 분취액을 -20℃ 에서 저장하였다.
혈장 생화학
알라닌 아미노 트랜스페라아제 (ALT)
ALT 의 혈장 농도를 Daytona automate (Randox, cat# AL 3801) 에 대한 적절한 Randox 키트를 사용하여 측정하였다. 간략하게, 혈장 샘플 내의 ALT 는 α-옥소글루타레이트 및 L-알라닌을 L-글루타메이트 및 피루베이트로 효소적으로 변형시킨다. NADH 의 존재 하에, 생성된 피루베이트는 락테이트 데히드로게나아제에 의해 전환되어 L-락테이트 및 NAD+ 를 형성한다. 반응의 동력학을 연구하고 ALT 의 혈장 수준이 계산될 수 있게 한다. 결과를 U/L 로 표시한다.
아스파르테이트 아미노 트랜스페라아제 (AST)
AST 의 혈장 농도를 Daytona automate (Randox, cat# AS 3804) 에 대한 적절한 Randox 키트를 사용하여 측정하였다. 간략하게, 혈장 샘플 내의 AST 는 α-옥소글루타레이트 및 L-아스파르테이트를 L-글루타메이트 및 옥살로아세테이트로 효소적으로 변형시킨다. NADH 의 존재 하에, 생성된 옥살로아세테이트는 말레이트 데히드로게나아제에 의해 전환되어 L-말레이트 및 NAD+ 를 형성한다. 반응의 동력학을 연구하고 AST 의 혈장 수준이 계산될 수 있게 한다. 결과를 U/L 로 표시한다.
조직학
희생시, 간 샘플을 조직학적 분석을 위해 처리하고 하기와 같이 검사하였다.
조직 포매 및 절편화
간 슬라이스를 먼저 포르말린 4% 용액에서 12 시간 동안 고정시켰다. 그런 다음, 간 조각을 PBS 에서 30 분 동안 세척하고, 에탄올 용액 (70, 80, 95 및 100% 에탄올의 연속적인 배쓰) 에서 탈수시켰다. 간 조각을 자일렌의 3 개 상이한 배쓰 (Sigma-Aldrich cat# 534056) 에서 인큐베이션한 후, 액체 파라핀 (60°C) 중 2 개 배쓰에서 인큐베이션하였다. 그런 다음, 간 조각을, 조직을 완전히 덮기 위해 Histowax® 로 부드럽게 채워진 랙에 넣었다.
조직 조각을 함유하는 파라핀 블록을 랙에서 제거하고, 실온에서 저장하였다. 간 블록을 3 ㎛ 슬라이스로 절단하였다.
피크로시리우스 레드 염색
간 절편을 탈파라핀화, 재수화하고, Fast Green FCF 0.04% (Sigma-Aldrich, cat# F7258) 의 용액에서 15 분 동안 인큐베이션한 후, 0.5% 아세트산 (Sigma-Aldrich, cat# 695092) 의 배쓰에서 헹구었다. 그런 다음, 간 절편을 물에서 헹구고, 포화 수성 피크르산 (Sigma-Aldrich cat# P6744) 중 Fast Green FCF 0.04% - 0.1% 시리우스 레드 (Direct Red 80, Fluka cat# 43665) 의 용액에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 그런 다음, 절편을 탈수하고, CV 마운트 배지 (Leica, cat# 14046430011) 를 사용하여 마운트하였다.
조직학적 검사
각각의 간 표본의 공급원에 대해 맹검화된 기술자가 조직학적 검사를 수행하였다. 3D Histech 로부터의 Pannoramic 250 스캐너를 가상 슬라이드를 생성하였다. Quant Center 소프트웨어 (3D Histech, Pattern Quant 및 Histo Quant 모듈을 포함함) 를 사용하여, 콜라겐-염색 영역을 정량화하였다. 간략하게, Pattern Quant 를 사용하여 조직을 검출하고 그 표면을 측정하였다. 그런 다음, Histo Quant 를 사용하여 염색된 콜라겐 함량을 검출하고 색상 임계값 방법을 기반으로 하여 그 표면을 측정하였다. 이후, 섬유증 영역을 각 동물의 전체 조직에 대한 콜라겐 표면의 백분율로서 표시하였다.
CRN 섬유증 기준을 사용하여 간 섬유증 병기결정 (staging) 을 맹검-평가하였다.
매개변수, 정량/계수 및 고려되는 필드 수에 대한 세부 사항을 하기 표 5 에 제공한다.
표 5: 섬유증에 대한 CRN 의 기준
Figure pct00026
통계학적 분석
실험 결과를 평균 ± 표준 편차 (SD) 로서 표시하고, 막대 그래프 또는 곡선으로서 플로팅하였다. 통계학적 분석은 다음과 같이 수행하였다:
· 체중 및 음식 섭취 매개변수:
한편, CSAA 식이 및 CDAA + 1% chol 그룹을 Sigma Plot 11.0 소프트웨어를 사용하여, 시간 인자에 대한 2-방식 ANOVA 측정 후 본페로니 시험으로 비교하였고 ($: p <0.05; $$ : p<0.01; $$$ p <0.001); 반면, 치료 그룹은 동일한 통계 분석 및 소프트웨어를 사용하여 CDAA + 1% chol 식이와 비교하였다 (*: p<0.05; **: p<0.01; ***: p<0.001).
· 희생 후 수행된 측정에 대해, CSAA 대 CDAA + 1% chol 그룹을 Sigma Plot 11.0 소프트웨어를 사용하여 스튜던트 t-시험에 의해 비교하였고 (#: p<0.05; ##: p<0.01; ###: p<0.001), Sigma Plot 11.0 소프트웨어를 사용하여 1-방식 ANOVA 에 의한 본페로니 시험에 의해 치료군을 CDAA + 1% chol 식이와 비교하였다 (*: p<0.05; **:p<0.01; ***: p<0.001).
간 콜라겐 함량의 측정
간 콜라겐 함량을 적절한 QuickZyme 키트 (총 콜라겐 검정, cat# QZB-totcol5) 를 사용하여 측정하였다. 검정은 콜라겐의 3중 나선에서 주로 발견되는 비-단백질성 아미노산인 히드록시프롤린의 검출을 기반으로 한다. 따라서, 조직 가수분해물 중의 히드록시프롤린은 조직에 존재하는 콜라겐 양의 직접 측정으로서 사용될 수 있다 (프로콜라겐, 성숙 콜라겐 및 콜라겐 분해 생성물 사이의 구별 없이).
히드록시프롤린을 투여하기 전에, 95℃ 에서 6M HCl 중 조직 샘플의 완전한 가수분해가 요구된다. 검정으로, 570 nm 에서 최대 흡광도를 갖는 발색체의 발생이 초래된다. 결과를 콜라겐 mg / 간 g 으로서 표시한다.
프로콜라겐 III N-말단 프로펩티드 (PIIINP)
PIIINP 의 혈장 농도를, 제조사의 지시사항에 따라 Cloud-Clone Corp (cat# SEA573Ra) 로부터의 ELISA 검정을 사용하여 측정하였다. 마이크로타이터 플레이트를 PIIINP 에 특이적인 항체로 사전-코팅한다. 표준 또는 샘플을 PIIINP 에 특이적인 비오틴-접합 항체와 함께 적절한 마이크로타이터 플레이트 웰에 첨가한다. 다음으로, 서양고추냉이 퍼옥시다아제 (HRP) 에 접합된 아비딘을 각각의 마이크로플레이트 웰에 첨가하고 인큐베이션한다. TMB 기질 용액을 첨가한 후, PIIINP, 비오틴-접합 항체 및 효소-접합 아비딘을 함유하는 웰만이 색 변화를 나타낼 것이다. 효소-기질 반응을 황산 용액 첨가에 의해 종료시키고, 색 변화를 450 nm ± 10 nm 의 파장에서 분광광도계로 측정한다. 그런 다음, 샘플의 OD 를 표준 곡선과 비교함으로써 샘플 중 PIIINP 의 농도를 측정한다. 결과를 pg/㎖ 로 표시한다.
유전자 발현
RNA 추출
간 총 RNA 를 제조사의 지시사항에 따라 Nucleospin® 96 키트 (Macherey Nagel) 를 사용하여 단리하였다. 150 ng 의 총 RNA 를, RT 완충액 1x (Invitrogen cat#P/NY02321), 1 mM DTT (Invitrogen cat#P/NY00147), 0.5 mM dNTP (Promega), 200 ng pdN6 (Roche cat#11034731001) 및 40U 의 리보뉴클레아제 억제제 (Promega cat#N2515) 의 존재 하에 M-MLV-RT (몰로니 쥐과 백혈병 바이러스 역전사효소 (Moloney Murine Leukemia Virus Reverse Transcriptase)) (Invitrogen cat# 28025) 를 사용하여 cDNA 에서 역전사하였다.
그런 다음, CFX96 Touch™ 실시간 PCR 검출 시스템 (Biorad) 을 사용하여 정량적 PCR 을 실행하였다. 간략하게, iQ SYBR Green Supermix 키트 (Biorad cat#170887) 를 사용하여 5 ㎕ 의 5x 희석 역전사 믹스에서 96 웰 플레이트에서 PCR 반응을 수행하였다. 실험 조건은 하기와 같았다: 20 ㎕ 의 부피 반응 및 0.5 ㎕ 의 각각의 역방향 및 정방향 프라이머 (10 pMol).
Figure pct00027
GAPDH 유전자의 발현을 참조로서 사용하여 발현 수준을 정규화하였다.
각각의 유전자에 대해, 100% 에 가까운 PCR 반응 효율 및 1 에 가까운 상관 계수를 갖기 위하여 최상의 지점 (적어도 3 개의 지점) 을 선택함으로써 표준 곡선을 그렸다. 하우스키핑 유전자 및 표적 유전자 (각각의 표적 유전자의 특이적 PCR 효율을 고려하여) 둘 모두에 대한 표준 곡선 방정식을 사용하여 발현 수준을 측정하였다.
결과 및 결론 :
분화된 근섬유아세포의 비정상적인 지속성은 많은 섬유증성 질환의 특징이다.
간 손상 후, 정지성 HSC 는 (α-SMA)-양성 근섬유아세포로의 분화를 특징으로 하는 활성화 과정을 겪는다.
단일 작용제로서의 NTZ 는 TGFβ-유도 hHSC 에서 항-섬유화 활성을 부여하는 것으로 나타났다 (도 1B). NTZ 가 활성 대사산물 티족사니드 (TZ) 로 신속하게 가수분해되는 것으로 알려져 있으므로 (Broekhuysen, Stockis et al., 2000), 이러한 대사산물을 HSC 에서의 그의 항섬유화 활성에 대해서도 평가하였다. TZ 는 모체 약물과 유사한 프로파일을 나타내었다 (데이터는 나타내지 않음). 한편, 엘라피브라노와 같은 일부 PPAR 작동제는 또한 TGFβ 유도 HSC 모델에서 항섬유화 프로파일을 나타내었다 (도 1A). 베자피브레이트와 같은 다른 PPAR 작동제는 약한 활성을 나타내었는데, 이는 PPAR 작동제가 그의 항섬유화 특성에 관하여 동등하지 않다는 것을 제시한다 (도 1C).
엘라피브라노와 NTZ 의 조합이 상승작용적 방식으로 섬유증을 감소시킬 수 있는지를 평가하기 위하여, 조합 매트릭스 실험을 TGFβ-유도 HSC 에서 수행하였다. 간략하게, NTZ 및 엘라피브라노 용액을 체커보드 포맷으로 연속 희석하여, 엘라피브라노/NTZ 비의 큰 패널을 덮는 42 개의 조합 매트릭스를 생성하였다. 상승작용은 과잉 초과 블리스 점수를 계산함으로써 먼저 결정되었다. 이 실험은 NTZ 가 엘라피브라노르와 활성화된 HSC 에서 α-SMA 생산을 줄이기 위해 상승작용할 수 있었다는 것을 밝혔다. 여러 조합 쌍은 10 이상의 EOB 스코어를 나타내었으며, 이는 상승작용을 나타내는 것이다 (도 2B). 상승작용을 검증하기 위해, 최고 EOB 점수에 상응하는 실험 값을 막대 그래프로 플롯하였다 (도 2C). 이들 그래프는 NTZ 와 엘라피브라노르의 조합이 가장 높은 단일 작용제 (NTZ 또는 엘라피브라노르) 와 비교하여 통계적으로 유의한 우수한 항-섬유화 효과를 나타낸다는 것을 예시한다. 가장 인상적인 예를 0.6 μM 에서의 NTZ 및 5 μM 에서의 엘라피브라노의 조합 쌍으로 나타낸다. NTZ 가 0.6 μM 에서 거의 항섬유화 활성을 나타내지 않지만, 5 μM 에서의 엘라피브라노의 첨가가 αSMA 의 강력한 감소 (55%) 를 초래하여, 이는 단일 작용제 단독으로 관찰된 효과보다 훨씬 더 강력하다. 결론적으로, 본 출원인은 식 (I) 의 화합물과 특정 PPAR 작동제(들) 의 조합에 대한 예상치 못한 항섬유화 활성을 발견하였다. 이들 결과는 식 (I) 의 화합물과 PPAR 작동제의 조합이 상승작용적일 수 있으며 다수 유형의 섬유증성 질환에서 치료적 이점을 제공할 수 있음을 제시한다.
콜린-결핍 및 L-아미노산-결핍 (CDAA) + 1% 콜레스테롤 식이를 마우스에 투여하는 것은, 병리학적으로 인간 비-알코올성 지방간염 (NASH) 과 유사한 진행성 섬유화 지방간염을 유발한다.
CDAA + 1% 콜레스테롤 식이는 특히, 도 3 에 나타낸 바와 같이 간 콜라겐의 상당한 증가를 유도한다.
이 도면은 또한 엘라피브라노 또는 NTZ 단독의 투여가 간 콜라겐 함량을 감소시킨다는 것을 보여준다. 콜라겐의 감소는 투여된 엘라피브라노 또는 NTZ 의 용량에 비례한다.
엘라피브라노와 NTZ 의 조합이 투여되는 경우, 생성된 콜라겐의 감소는 개별적으로 취해진 각각의 화합물에 대해 관찰된 감소보다 더 크다.
따라서, 콜라겐 생성의 감소에 대한 엘라피브라노와 NTZ 의 조합의 상승작용적 효과가 존재한다. 즉, 엘라피브라노와 NTZ 를 조합하는 경우, 눈에 띄는 항섬유화 효과가 존재한다.
계산된 용량으로 표시된 2.8 mpk (kg 당 mg) 의 엘라피브라노 및 77.7 mpK 의 NTZ 를 포함하는 조합에 대해 더 우수한 효과가 관찰된다.
도 4 는 조직학, 즉 각 동물의 전체 조직에 대한 콜라겐 표면의 백분율로 표시한 섬유증 영역의 측정으로 수득한 결과를 나타낸다.
CDAA + 1% 콜레스테롤 식이는 특히, 섬유증 백분율의 상당한 증가를 유도한다.
도 4 는 또한 엘라피브라노 또는 NTZ 단독의 투여가 섬유증 백분율을 감소시킨다는 것을 보여준다. 감소는 투여된 엘라피브라노 또는 NTZ 의 용량에 비례한다.
엘라피브라노와 NTZ 의 조합이 투여되는 경우, 섬유증 백분율의 감소는 개별적으로 취해진 각각의 화합물에 대해 관찰된 감소보다 더 크다.
따라서, 섬유증 백분율의 감소에 대한 엘라피브라노와 NTZ 의 조합의 상승작용적 효과가 존재한다. 즉, 엘라피브라노와 NTZ 를 조합하는 경우, 눈에 띄는 항섬유화 효과가 존재한다.
계산된 용량으로 표시된 2.8 mpk (kg 당 mg) 의 엘라피브라노 및 77.7 mpK 의 NTZ 를 포함하는 조합에 대해 더 우수한 효과가 관찰된다.
도 5 내지 11 은 섬유증의 상이한 간 마커의 유전자 발현을 나타낸다. 모든 마커에 대해, CDAA + 1% 콜레스테롤 식이는 특히, 유전자 발현의 상당한 증가를 유도한다.
엘라피브라노 또는 NTZ 단독의 투여가 상이한 유전자 발현의 수준을 감소시킨다는 것에 또한 주목할 수 있다. 감소는 투여된 엘라피브라노 또는 NTZ 의 용량에 비례한다.
엘라피브라노와 NTZ 의 조합이 투여되는 경우, 유전자 발현의 감소는 개별적으로 취해진 각각의 화합물에 대해 관찰된 감소보다 더 크다.
따라서, 섬유증의 상이한 간 마커의 유전자 발현의 감소에 대한 엘라피브라노와 NTZ 의 조합의 상승작용적 효과가 존재한다. 즉, 엘라피브라노와 NTZ 를 조합하는 경우, 눈에 띄는 항섬유화 효과가 존재한다.
NTZ 와 성분 (ii), GS-0976, 셀론세르팁 (GS-4997), GKT-831, KD-025, 세니크리비록 (CVC), 트로피펙소르 (LJN-452) 및 아람콜의 조합과의 상승효과를 평가하기 위해 항-섬유화 활성에 대해 입증하였다. NTZ 와 GS-0976, 셀론세르팁 (GS-4997), GKT-831, KD-025, 세니크리비록, 트로피펙소르 및 아람콜의 조합이 EOB 스코어 > 0 을 나타내었는데, 이는 상승작용을 나타내는 것이다.
10 μM 에서의 GS-0976 및 1.25 μM 에서의 NTZ 의 조합은 또한 αSMA 의 상당하고 강력한 감소 (64%) 를 초래하여, 이는 단일 작용제 단독으로 관찰된 효과보다 훨씬 더 강력하다 (도 12A). 10 μM 에서의 셀론세르팁 (GS-4997) 및 2.5 μM 에서의 NTZ 의 조합은 또한 αSMA 의 상당하고 강력한 감소 (77%) 를 초래하여, 이는 단일 작용제 단독으로 관찰된 효과보다 훨씬 더 강력하다 (도 12B). 상승작용은 GKT-831 (0.3 μM) 및 NTZ (0.3μM) 의 조합 (도 12C) 과 KD-025 (1 μM) 및 NTZ (0.3 μM) 의 조합으로 더욱 두드러졌다 (도 12D).
3 μM 에서의 세니크리비록 및 2.5 μM 에서의 NTZ 의 조합은 또한 αSMA 의 상당하고 강력한 감소 (47%) 를 초래하여, 이는 단일 작용제 단독으로 관찰된 효과보다 훨씬 더 강력하다 (도 12E). 상승 효과는 트로피펙소르 3 μM 및 NTZ 1.3 μM 의 조합으로 동일한 정도였다 (도 12F). 3 μM 에서 아람콜과 0.625 μM 에서 NTZ 의 조합은 αSMA 의 52% 감소에 도달하였다.
대조적으로, NTZ 와 날메펜 (JKB-121) - 원래 날메트렌으로 알려짐, 오피오이드 길항제 및 TLR-4 길항제 (주로 알코올 의존성 관리에 주로 사용됨) 또는, 특발성 폐 섬유증, 급성 폐 손상, 낭포성 섬유증, 당뇨병에 대한 잠재적인 치료인, PBI-4050 과의 조합으로는 상승작용을 관찰할 수 없었다.
결론적으로, 본 출원인은 식 (I) 의 화합물과 특이적 ROCK2 억제제(들), ACC 억제제(들), 이중 NOX1 및 NOX4 억제제, ASK1 억제제(들), 지방산 담즙산 접합체 (FABAC), FXR 작동제 및 CCR 길항제의 조합에 대한 예상치 못한 항-섬유화 활성을 발견하였다.
이들 결과는 식 (I) 또는 식 (II) 의 화합물과 ROCK2 억제제, ACC 억제제, 이중 NOX1 및 NOX4 억제제, ASK1 억제제, 지방산 담즙산 접합체, FXR 작동제, 및 CCR 길항제의 조합은 상승적일 수 있고/있거나 추가 효과를 가질 수 있고, 또한 복합적 유형의 섬유증성 질환에서 치료적 이점을 제공할 수 있다.
참고문헌
Figure pct00028
Figure pct00029
<110> GENFIT <120> PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR COMBINATION THERAPY <130> B2428PC01 <160> 22 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> alpha-SMA forward <400> 1 ctgacagagg caccactgaa 20 <210> 2 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> alpha-SMA reverse <400> 2 catctccaga gtccagcaca 20 <210> 3 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Col1a1 forward <400> 3 aggcgaacaa ggtgacagag 20 <210> 4 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Col1a1 reverse <400> 4 gccaggagaa ccagcagag 19 <210> 5 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Col1a2 forward <400> 5 attggaagcc gaggtcccag 20 <210> 6 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Col1a2 reverse <400> 6 tttgccccca ggtatgccag 20 <210> 7 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> TGFb1 forward <400> 7 ttgcttcagc tccacagaga 20 <210> 8 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> TGFb1 reverse <400> 8 tggttgtaga gggcaaggac 20 <210> 9 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> TIMP1 forward <400> 9 attcaaggct gtgggaaatg 20 <210> 10 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> TIMP1 reverse <400> 10 ctcagagtac gccagggaac 20 <210> 11 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> TIMP2 forward <400> 11 gcatcaccca gaagaagagc 20 <210> 12 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> TIMP2 reverse <400> 12 gggtcctcga tgtcaagaaa 20 <210> 13 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MMP2 forward <400> 13 tccctaagct catcgcagac 20 <210> 14 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MMP2 reverse <400> 14 gcttccaaac ttcacgctct 20 <210> 15 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MMP7 forward <400> 15 taattggctt cgcaaggaga 20 <210> 16 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MMP7 reverse <400> 16 aaggcatgac ctagagtgtt cc 22 <210> 17 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CCR2 forward <400> 17 taatatgtta cctcagttca tccacgg 27 <210> 18 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CCR2 reverse <400> 18 tgctcttcag ctttttacag cctatc 26 <210> 19 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CCR5 forward <400> 19 attctccaca ccctgtttcg 20 <210> 20 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CCR5 reverse <400> 20 gaattcctgg aaggtggtca 20 <210> 21 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> GAPDH forward <400> 21 tatgactcca ctcacggcaa 20 <210> 22 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> GAPDH reverse <400> 22 tccacgacat actcagcacc 20

Claims (16)

  1. 하기를 포함하는 조합 생성물:
    (i) NTZ 및 이의 유사체에서 선택되는 화합물; 및
    (ii) 항-NASH, 항-섬유증성 또는 항-담즙울체성 작용제,
    단, 항-NASH, 항-섬유증성 또는 항-담즙울체성 작용제는 PPAR 작동제가 아님.
  2. 제 1 항에 있어서, 성분 (i) 이 식 (I) 의 화합물:
    Figure pct00030

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 조합 생성물 [식 중:
    R1 은 수소 원자 (H), 중수소 원자 (D), 할로겐 원자, (C6-C14)아릴기, 헤테로시클릭기, (C3-C14)시클로알킬기, (C1-C6)알킬기, 술포닐기, 술폭시드기, (C1-C6)알킬카르보닐기, (C1-C6)알킬옥시, 카르복실기, 카르복실레이트기, 니트로기 (NO2), 아미노기 (NH2), (C1-C6)알킬아미노기, 아미도기, (C1-C6)알킬아미도기, (C1-C6)디알킬아미도기를 나타내고,
    R2 는 수소 원자, 중수소 원자, NO2 기, (C6-C14)아릴기, 헤테로시클릭기, 할로겐 원자, (C1-C6)알킬기, (C3-C14)시클로알킬기, (C2-C6)알키닐기, (C1-C6)알킬옥시기, (C1-C6)알킬티오기, (C1-C6)알킬카르보닐기, (C1-C6)알킬카르보닐아미노기, (C6-C14)아릴카르보닐아미노기, 카르복실 또는 카르복실레이트기, 아미도기, (C1-C6)알킬아미도기, (C1-C6)디알킬아미도기, NH2 기, (C1-C6)알킬아미노기를 나타내거나,
    R1 및 R2 는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 치환 또는 비치환 5- 내지 8-원 시클로알킬, 헤테로시클릭 또는 아릴기를 형성하고,
    동일하거나 상이한 R3, R4, R5, R6 및 R7 은 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기, (C1-C6)알킬카르보닐기, (C1-C6)알킬기, (C1-C6)알킬옥시기, (C1-C6)알킬티오기, (C1-C6)알킬카르보닐옥시기, (C6-C14)아릴옥시기, (C6-C14)아릴기, 헤테로시클릭기, (C3-C14)시클로알킬기, NO2 기, 술포닐아미노알킬기, NH2 기, 아미노(C1-C6)알킬기, (C1-C6)알킬카르보닐아미노기, 카르복실기, 카르복실레이트기, 또는 R9 기를 나타내고;
    R9 는 O-R8 기, 또는 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린으로 이루어지는 군에서 선택되는 아미노산, 또는 식 (A) 의 모이어티를 나타내고:
    Figure pct00031

    (식 중, R' 는 (C1-C6)알킬기, (C2-C6)알케닐기, (C2-C6)알키닐기, (C3-C14)시클로알킬기, (C3-C14)시클로알킬알킬기, (C3-C14)시클로알킬(C2-C6)알케닐기, (C3-C14)시클로알케닐기, (C3-C14)시클로알케닐(C1-C6)알킬기, (C3-C14)시클로알케닐(C2-C6)알케닐기, (C3-C14)시클로알케닐(C2-C6)알키닐기를 나타내고; R" 및 R"' 은 독립적으로, 수소 원자, (C1-C6)알킬기, 또는 질소 보호기를 나타냄),
    R8 은 수소 원자, 중수소 원자, 글루쿠로니딜기, 또는
    Figure pct00032
    기 (여기서, 동일하거나 상이한 R8a, R8b 및 R8c 는 수소 원자 또는 중수소 원자를 나타냄) 를 나타냄].
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 성분 (i) 이 식 (II) 의 화합물:
    Figure pct00033

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 조합 생성물 [식 중, R9 는 수소 원자, 중수소 원자, O-R8 기, 또는 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린으로 이루어지는 군에서 선택되는 아미노산, 또는 식 (A) 의 모이어티를 나타냄:
    Figure pct00034

    (식 중, R' 는 (C1-C6)알킬기, (C2-C6)알케닐기, (C2-C6)알키닐기, (C3-C14)시클로알킬기, (C3-C14)시클로알킬(C1-C6)알킬기, (C3-C14)시클로알킬(C1-C6)알케닐기, (C3-C14)시클로알케닐기, (C3-C14)시클로알케닐(C1-C6)알킬기, (C3-C14)시클로알케닐(C2-C6)알케닐기, (C3-C14)시클로알케닐(C2-C6)알키닐기를 나타내고; R" 및 R"' 는 독립적으로, 수소 원자, (C1-C6)알킬기, 또는 질소 보호기를 나타냄),
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염].
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 (i) 이 니타족사니드, 티족사니드, [(5-니트로-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]페닐 (d3)에타노에이트, 2-[(5-니트로-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]페닐 (d2) 에타노에이트, 2-[(5-니트로-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]페닐 (d1) 에타노에이트, 2-(5-니트로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트, 2-(5-니트로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3-메틸펜타노에이트, 2-(5-클로로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트, 2-(5-클로로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3-메틸펜타노에이트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 조합 생성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 (i) 이 니타족사니드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 조합 생성물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 (ii) 가 ROCK2 억제제 (특히 KD-025), ACC 억제제 (특히 GS-0976), NADPH 옥시다아제 이소형 NOX4 및 NOX1 의 이중 억제제 (특히 GKT-831), ASK1 억제제 (특히 셀론세르팁), 지방산 담즙산 접합체 (특히 아람콜), FXR 작동제 (특히 트로피펙소르) 및 CCR 길항제 (특히 CVC) 인 조합 생성물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 (ii) 가 오베티콜산, 아람콜, SHP-625, 엠리카산, IMM-124-E, GS-9674, NGM-282, A-4250, 세니크리비록, GR-MD-02, GS-4997, 트로피펙소르 (LJN-452), F-351, 솔리트로마이신, 레모글리플로진, BTT-1023, KD-025, PEG-FGF21, 티펠루카스트, VK-2809, MGL-3196, GS-0976, RG-125, 볼릭시바트, 우르소데옥시콜산, 세마글루타이드, GSK2330672 또는 이의 약학적 염인 조합 생성물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기를 포함하는 조합 생성물:
    (i) 니타족사니드, 티족사니드, [(5-니트로-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]페닐 (d3)에타노에이트, 2-[(5-니트로-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]페닐 (d2) 에타노에이트; 또는 2-[(5-니트로-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]페닐 (d1) 에타노에이트, 2-(5-니트로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트, 2-(5-니트로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3-메틸펜타노에이트, 2-(5-클로로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트, 2-(5-클로로티아졸-2-일카르바모일)페닐 2-아미노-3-메틸펜타노에이트에서 선택되는 화합물; 또는 이의 약학적 염; 및
    (ii), GS-0976, GS-4997 (셀론세르팁), GKT-831 (이전의 GKT137831), KD-025, 세니크리비록 (CVC), 아람콜 및 트로피펙소르 (LJN-452) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 (i) 및 (ii) 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물인 조합 생성물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 순차적, 개별 또는 동시 사용을 위한, 성분 (i) 및 (ii) 를 포함하는 파트의 키트 (kit of parts) 인 조합 생성물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 (i) 및 (ii) 가 주사가능한 현탁액, 겔, 오일, 알약, 정제, 좌제, 분말, 캡슐, 에어로졸, 연고, 크림, 패치, 또는 지속방출 및/또는 서방출을 위한 생약 형태의 수단으로 제형화되는 조합 생성물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 조합 생성물.
  13. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성, 대사성, 섬유증성 및 담즙울체성 질환의 치료 방법에서 사용하기 위한 조합 생성물.
  14. 제 13 항에 있어서, 섬유증성 장애가 간, 신장, 피부, 표피, 내피, 근육, 건, 연골, 심장, 췌장, 폐, 자궁, 신경계, 고환, 음경, 난소, 부신, 동맥, 정맥, 결장, 장 (예를 들어 소장), 쓸개관, 연조직 (예를 들어 종격동 또는 후복막), 골수, 관절 및 위 섬유증, 특히 간, 소화관, 폐, 심장, 신장, 근육, 피부, 연조직, 골수, 장, 눈 및 관절 섬유증으로 이루어지는 군에서 선택되는 조합 생성물.
  15. 제 13 항에 있어서, 질환이 대사성 간 질환, 비-알코올성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알코올성 지방간염 (NASH), 약물-유도 간 질환, 알코올-유도 간 질환, 감염체 유도 간 질환, 염증성 간 질환, 면역계 기능이상-매개 간 질환, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 재발협착증, X 증후군, 대사 증후군, 당뇨병, 비만, 고혈압, 만성 담관병증 (chronic cholangiopathy) 예컨대 원발 경화성 담관염 (PSC), 원발 담즙성 담관염 (PBC), 담도 폐쇄증, 가족성 간내 담즙정체증 3 형 (PFIC3), 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 켈로이드, 진구성 심근경색, 피부경화증/전신 경화증, 염증성 질환, 신경변성 질환, 암, 간암, 간세포 암종, 위장관암, 위암, 신경섬유종증과 연관된 뇌수막종, 췌장 신경내분비 종양, 췌장 신경외분비 종양, 백혈병, 골수증식성/골수이형성 질환, 비만세포증, 피부섬유육종, 고형 종양 예컨대 유방암, 폐암, 갑상선암 또는 대장암, 전립선 암, 임의 기원의 간 섬유증 또는 간경변증, 대사 질환-유도 간 섬유증 또는 간경변증, NAFLD-유도 섬유증 또는 간경변증, NASH-유도 섬유증 또는 간경변증, 알코올-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 약물-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 감염체-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 기생충 감염-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 박테리아 감염-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 바이러스 감염-유도 섬유증 또는 간경변증, HBV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, HCV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, HIV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, 이중 HCV 및 HIV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, 방사선- 또는 화학요법-유도 섬유증 또는 간경변증, 쓸개관 섬유증, 임의의 만성 담즙울체성 질환으로 인한 간 섬유증 또는 간경변증, 임의 병인의 소화관 (gut) 섬유증, 크론병-유도 섬유증, 궤양성 대장염-유도 섬유증, 장 (예를 들어 소장) 섬유증, 결장 섬유증, 위 섬유증, 피부 섬유증, 표피 섬유증, 내피 섬유증, 피부경화증/전신 경화증으로 인한 피부 섬유증, 폐 (lung) 섬유증, 만성 염증성 기도 질환, 예컨대 COPD, 천식, 폐기종, 흡연자의 폐, 결핵, 폐 (pulmonary) 섬유증, 특발성 폐 (pulmonary) 섬유증 (IPF) 에 연이은 폐 섬유증, 심장 섬유증, 신장 섬유증, 신원성 전신 섬유증, 근육 섬유증, 연조직 (예를 들어 종격동 또는 후복막) 섬유증, 골수 섬유증, 관절 섬유증, 건 섬유증, 연골 섬유증, 췌장 섬유증, 자궁 섬유증, 신경계 섬유증, 고환 섬유증, 난소 섬유증, 부신 섬유증, 동맥 섬유증, 정맥 섬유증, 안구 섬유증, 심근내막 섬유증, 종격동 섬유증, 골수섬유증, 후복막 섬유증, 진행성 거대 섬유증 (탄광부 진폐증의 합병증), 증식성 섬유증, 신생물성 섬유증, 이식부 주변 섬유증 및 석면증, 관절섬유증, 유착성관절낭염으로 이루어지는 군에서 선택되는 조합 생성물.
  16. 제 13 항에 있어서, 질환이 대사성 간 질환, 비-알코올성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알코올성 지방간염 (NASH), 약물-유도 간 질환, 알코올-유도 간 질환, 감염체 유도 간 질환, 염증성 간 질환, 면역계 기능이상-매개 간 질환, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 재발협착증, X 증후군, 대사 증후군, 당뇨병, 비만, 고혈압, 만성 담관병증 예컨대 원발 경화성 담관염 (PSC), 원발 담즙성 담관염 (PBC), 담도 폐쇄증, 가족성 간내 담즙정체증 3 형 (PFIC3), 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 간암, 간세포 암종, 위장관암, 위암, 대장암, 대사 질환-유도 간 섬유증 또는 간경변증, NAFLD-유도 섬유증 또는 간경변증, NASH-유도 섬유증 또는 간경변증, 알코올-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 약물-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 감염체-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 기생충 감염-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 박테리아 감염-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 바이러스 감염-유도 섬유증 또는 간경변증, HBV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, HCV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, HIV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, 이중 HCV 및 HIV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, 방사선- 또는 화학요법-유도 섬유증 또는 간경변증, 쓸개관 섬유증, 임의의 만성 담즙울체성 질환으로 인한 간 섬유증 또는 간경변증, 임의 병인의 소화관 (gut) 섬유증, 크론병-유도 섬유증, 궤양성 대장염-유도 섬유증, 장 (예를 들어 소장) 섬유증, 결장 섬유증, 위 섬유증, 폐 (lung) 섬유증, 만성 염증성 기도 질환, 예컨대 COPD, 천식, 폐기종, 흡연자의 폐, 결핵, 폐 (pulmonary) 섬유증, 특발성 폐 (pulmonary) 섬유증 (IPF) 에 연이은 폐 섬유증으로 이루어지는 군에서 선택되는 조합 생성물.
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