KR20190117632A - Ppar 효현제와 fxr 효현제의 병용 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 질환의 치료에서의 사용을 위한 활성 성분의 병용에 관한 것이다.
Description
[Washington Manual of Medical Therapeutics (31st ed.; 2004; Lippincott Williams & Wilkins)]에 따라서, 간 질환은 상이한 질환군, 특히 바이러스 질환, 약물-관련 및 알콜-관련 간 질환, 면역-매개 간 질환, 대사성 간질환, 기타 다양한 질환, 예컨대 비알콜성 지방간 질환, 및 간부전의 합병증 (예컨대 전격성 간부전 또는 간세포 암종)으로 분류될 수 있다.
특히, 비알콜성 지방간 질환 (Non-alcholic fatty liver disease) (NAFLD)은 알콜을 거의 또는 전혀 소비하지 않는 개체에서 알콜-유도된 지방간 질환의 조직학적 특성을 갖는 일반적인 간 질환이다 (Yeh M et al., 2007; Marchesini et al., 2003). NAFLD는 세포 내에서 지질의 비정상적 정체에 기인하는 것으로서 (통상 지방증이라고 정의됨), 간에서 보다 빈번한 사건인데 이 장기가 주로 지질 물질대사를 담당하기 때문이다. NAFLD는 간 세포의 파괴로 인한 간 염증, 지방증, 괴사 및 섬유증을 특징으로 하는, 간지방증, 및 비알콜성 지방간염 (NASH)을 포함하는 폭넓은 조직학적 형태를 갖는다. NAFLD와 연관된 병태는 다양하고, 2형 당뇨병, 비만, 이상지질혈증, 대사 증후군, 간독성 약물의 처치, 독소, 감염원, 또는 다른 외인성 원인을 포함한다.
NAFLD는 전형적으로 양성, 비진행성 임상 과정을 따르지만, NASH는 잠재적으로 중증 병태이며; 환자의 25% 정도가 진행성 섬유증, 경화증으로 진행될 수 있고 문맥 고혈압, 간부전 및 간세포 암종의 합병증을 겪을 수 있어서, 초기 및 정확한 평가가 의무적이다 (Yeh M et al, 2007).
간 이미징 시스템은 간 구조와 또한 지방증의 존재를 평가하는데 유용하다. 그러나, 간 생검은 간섬유증을 평가하기 위한 금본위제로 남아있지만, 이러한 분석 방법은 이의 침습성으로 인해 모든 단회 실험을 위해 수행될 수 없다. 간 생화학 및 물질대사의 비침습성 평가는 종종 NAFLD 및 NASH와 같은, 간 질환을 정의하는데 사용된다 (Gressner A et al., 2009; Vuppalanchi R and Chalasani N, 2009). 혈장을 사용하여, 높은 수준의 효소, 예컨대 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALAT), 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제 (ASAT), 알칼리 포스파타제 (AP), 및/또는 감마 글루타밀 트랜스펩티다제 (GGT)를 비롯하여, 간 장기의 다른 단백질 (햅토글로빈, 총 빌리루빈, 알파-2-마이크로글로불린, 레시스틴, 절단형 또는 온전한 사이토케라틴-18 포함)의 존재가 혈청 포도당 및 인슐린 내성 매개변수 이외에도 통상적으로 측정된다. ALAT 활성 수준은 흔히 NAHS 환자에서 증가되기 때문에 (Angulo P et al, 2002), 이러한 기준은 간 손상을 평가하기 위한 대리 지표로서 간주된다. 사실, 신뢰할만한 비침습성 방법이 정확하게 NAFLD 또는 NASH를 진단하는데 이용가능하지 않고 심지어 조직학적 특성은 알콜성 간 질환과 같은 다른 병태와 NAFLD 또는 NASH를 올바르게 구별하는데 항상 충분하지는 않다 (Yeh M et al., 2007, Vuppalanchi R and Chalasani N, 2009).
간 섬유증 질환, 및 NAFLD 및 NASH에 대한 효과적인 치료를 위한 수단은 특히 여전히 불충분하다. NASH를 갖는 환자를 위한 치료는 확립되지 않았고, 몇몇 치료적 선택안이 임상 시험에서 시험되고 있다 (Vuppalanchi R and Chalasani N, 2009, Dowman J.K et al., 2009). 이들 연구는 많은 상이한 화학적 화합물의 패밀리 (피브레이트, 티아졸리딘디온, 비구아니드, 스타틴, 칸나비노이드) 및 치료 표적 (핵 수용체, 안지오텐신 수용체, 칸나비노이드 수용체, HMG-CoA 리덕타제)의 사용을 포함한다. 최근에, 티아졸리딘디온 (로지글리타존 및 피오글리타존)을 포함하는 연구들은 이들 약물이 간 병태를 호전시킬 수 있지만, 이들 약물 치료는 바람직하지 않은 효과, 예컨대 울혈성 심부전 및 골다공증의 고위험성을 비롯하여, 환자에 대한 심리적 효과에 따른 체중 증량이 없지 않다는 것을 보여주었다 (Dowman J.K et al., 2009; Shiri-Sverdlov R et al., 2006; Neuschwander-Tetri et al., 2003). 칸나비노이드의 투여를 포함하는 임상 시험은 신경정신 분열의 우려를 야기시켰다 (Vuppanchi R and Chalasani N, 2009). 현재 진행중인 다른 요법들은 항산화제로서 NAHS 약물에서 평가하고자 하지만 이들 치료 중 어떠한 것도 확실한 결과를 아직 보여주지 못하고 있다 (Nelson A et al., 2009).
현재 NASH에 대해 승인된 치료가 존재하지 않지만, 상이한 작용 기전의 2종 화합물이 현재 임상 3기 실험 중이다 - 오베티콜산 (OCA, FXR 효현제) 및 엘라피브라노 (Elafibranor).
1-[4-메틸티오페닐]-3-[3,5-디메틸-4-카르복시디메틸메틸옥시페닐]프로프-2-엔-1-온 (엘라피브라노, 또는 ELA (이전 명칭은 GFT505임))은 WO2004005233에 개시된 PPAR-알파/델타 이중 효현제로서, 수많은 소화기내과 및 간 질환, 특히 담즙울혈성 질환, 예컨대 PBC (원발성 담즙성 담관염) 및 PSC (원발성 경화성 담관염), 또는 간 질환, 특히 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 예컨대 비알콜성 지방간염 (NASH)의 치료에 유리할 수 있는 특성을 보유한다.
엘라피브라노는 NASH에서 수행된 최대의 중재적 연구 중 하나인, 1년 간 생검-기반 2b기 시험 (GFT505-2127)에서, NASH에서의 임상 효능에 대해 시험되었다. 지금까지 800명 이상의 환자 및 건강한 지원자에게 투여되어, 엘라피브라노는 특히 ALAT, ASAT, γGT, ALP를 포함하는 간 이상기능 마커의 개선; 인슐린 감응성 및 포도당 항상성의 개선; 혈장 트리글리세리드 및 LDL-C의 감소, 및 HDL-C 수준의 증가를 포함하는 혈장 지질에 대한 유리한 효과; 항염증성 특성; 동물 질환 모델에서 조직학적 NASH 매개변수 (지방증, 염증, 섬유증)에 대한 효능 - 항-섬유증 활성을 포함하는, NASH에 대한 이로운 특성을 입증하였고; 안정성 문제가 없다는 것은 최대 2년의 발암성 실험까지 완전한 독성학적 패키지에서 확인되었다. 엘라피브라노는 현재 NASH의 치료에 대해 임상 3기 시험에서 평가 중이다. 임상 2기 시험으로 PBC의 치료에 대한 이 분자의 평가가 또한 시작되었다.
본 발명은
(i) PPAR 효현제; 및
(ii) FXR 효현제
를 포함하는 병용 산물에 관한 것이다.
특정한 실시형태에서, PPAR 효현제는 PPARα/δ 효현제, 예컨대 엘라피브라노 (이하 설명에서 ELA) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
특정한 실시형태에서, FXR 효현제는 담즙산 FXR 효현제 또는 비담즙산 FXR 효현제이다. 추가의 특정한 실시형태에서, 비담즙산 FXR 효현제는 트로피펙서 (또는 하기 설명에서 LJN452)이다.
추가의 특정한 실시형태에서, FXR 효현제는 담즙산 유도체, 예컨대 오베티콜산과 같은 반합성 담즙산 유도체 (또는 하기 설명에서 OCA) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 INT-767 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
특정한 실시형태에서, FXR 효현제는 FXR 및 TGR5 (G-단백질 커플링된 담즙산 수용체임)에 대한 이중 활성을 가지며, 즉, 이중 FXR/TGR5 효현제, 예컨대 화합물 INT-767 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
추가의 특정한 실시형태에서, 본 발명의 병용 산물은
(i) PPAR 효현제, 특히 PPARα/δ 효현제, 예컨대 ELA 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
(ii) FXR 효현제, 특히 OCA 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
약학적으로 허용가능한 담체
를 포함하는 조성물이다.
다른 특정한 실시형태에서, 병용 산물은
(i) PPAR 효현제, 특히 PPARα/δ 효현제, 예컨대 ELA 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
(ii) FXR 효현제, 특히 OCA 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
을 포함하는 부분품의 키트이다.
추가의 특정한 실시형태에서, 본 발명의 병용 산물은
(i) PPAR 효현제, 특히 PPARα/δ 효현제, 예컨대 ELA 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
(ii) 이중 FXR/TGR5 효현제, 특히 INT-767 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
약학적으로 허용가능한 담체
를 포함하는 조성물이다.
다른 특정한 실시형태에서, 병용 산물은
(i) PPAR 효현제, 특히 PPARα/δ 효현제, 예컨대 ELA 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
(ii) 이중 FXR/TGR5 효현제, 특히 INT-767 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
을 포함하는 부분품의 키트이다.
추가의 특정한 실시형태에서, 본 발명의 병용 산물은
(i) PPAR 효현제, 특히 PPARα/δ 효현제, 예컨대 ELA 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
(ii) 비담즙산 FXR 효현제, 특히 LJN452 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
및 약학적으로 허용가능한 담체
를 포함하는 조성물이다.
다른 특정한 실시형태에서, 병용 산물은
(i) PPAR 효현제, 특히 PPARα/δ 효현제, 예컨대 ELA 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
(ii) 비담즙산 FXR 효현제, 특히 LJN452 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
을 포함하는 부분품의 키트이다.
본 발명의 부분품의 키트는 본 명세서에 언급된 임의의 질환의 치료, 특히 NAFLD, NASH, 간섬유증, 간경변증, PBC 또는 PSC의 치료를 위해 순차적으로, 별개로 또는 동시에 사용된다.
본 발명은 또한 염증성, 대사성, 섬유증성 및 담즙 울체성 질환을 포함하는 다수의 질환의 치료를 위한 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 본 발명의 병용 산물을 투여하는 단계를 포함하는 것인 치료 방법에 관한 것이다.
특정한 실시형태에서, (i) 및 (ii)는 상승적 유효량으로 사용되고, 여기서 (i) 및 (ii)의 양의 병용 효과는 개별적으로 투여되는 (i) 및 (ii)의 양의 치료적 효과의 총합을 초과한다. 본 발명 덕분에, 환자에게 투여되는 화합물 (i) 및 (ii)의 각각의 양은 개별적으로 투여되는 상기 화합물 (i) 및 (ii)의 양과 비교하여, 적어도 팩터 1.5, 적어도 팩터 2 또는 심지어 적어도 팩터 3 이상, 예컨대 적어도 팩터 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 만큼 감소될 수 있다. 예를 들어, 임상 시험에서 환자에게 투여되는 ELA의 양은 80 또는 120 mg/일이고, 임상 시험에서 환자에게 투여되는 OCA의 양은 10 또는 25 mg/일이며, 팩터 3 감소로, 본 발명에 따른 상승적 양은 ELA의 경우 27 mg 또는 40 mg/일일 수 있고 OCA의 경우 3 및 8 mg/일일 수 있다.
특정한 실시형태에서, 본 발명의 병용 산물로 치료되는 환자는 NAFLD, NASH, 간섬유증, 간경변증, PBC 또는 PSC를 갖는 환자이다.
다른 양상에서, 본 발명은 질환, 예컨대 염증성, 대사성, 섬유증성 또는 담즙울체성 질환의 치료를 위한 방법에서 사용을 위한, 본 발명의 병용 산물에 관한 것이다. 이러한 양상에서, 병용 산물의 성분 각각은 상승적 유효량으로 사용될 수 있다. 추가의 실시형태에서, 질환은 NAFLD, NASH, 간섬유증, 간경변증, PBC 또는 PSC이다.
추가 양상에서, 본 발명은 질환, 예컨대 염증성, 대사성, 섬유증성 또는 담즙울체성 질환의 치료를 위한 약물의 제조에서 본 발명의 병용 산물의 용도에 관한 것이다. 이러한 양상에서, 병용 산물의 성분 각각은 상승적 유효량으로 사용될 수 있다. 추가 실시형태에서, 질환은 NAFLD, NASH, 간섬유증, 간경변증, PBC 또는 PSC이다.
도 1: CDAA/chol 사육 래트 (n=10/그룹)에서 간 섬유증에 대한 엘라피브라노 (GFT505), OCA 및 그들 병용의 효과.
섬유증 표면의 백분율은 간 절개 면적 대비 피크로시리우스 양성 면적의 형태측정 정량을 통해 평가되었다. 데이타는 평균 ± SD로 표시된다. 스튜던트 t-검정을 사용하여 # p<0.05, ## p<0.01, ### p<0.001. 크러스칼-왈리스 (Kruskal-Wallis) 및 미교정 던 (Dunn)의 사후 검정을 사용하여 § p<0.05, §§ p<0.01, §§§ p<0.001, §§§§ p<0.0001. HSA, 최고 단일 작용제 (highest single agent) 모델.
도 2: CDAA/chol 사육 래트 (n=10/그룹)에서 간 콜라겐 함량에 대한 엘라피브라노 (GFT505), OCA 및 그들 병용의 효과.
데이타는 평균 ± SD로 표시된다. 스튜던트 t-검정을 사용하여 # p<0.05, ## p<0.01, ### p<0.001. 단측 ANOVA 및 미교정 피셔 (Fisher) 사후 검정을 사용하여 * p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001. 크러스칼-왈리스 및 미교정 던의 사후 검정을 사용하여 § p<0.05, §§ p<0.01, §§§ p<0.001, §§§§ p<0.0001. HSA, 최고 단일 작용제 모델.
도 3: CDAA/chol 사육 래트 간 (n=10/그룹)에서 조직 리모델링 및 염증에 관여되는 유전자의 발현에 대한 엘라피브라노 (GFT505), OCA 및 그들 병용의 효과.
αSMA (ACTA2), TIMP1 및 TGFβ의 발현은 실시간 정량 PCR을 통해 평가되었다. 데이타는 평균 ± SD로 표시되어 있다. 스튜던트 t-검정을 사용하여 # p<0.05, ## p<0.01, ### p<0.001. 단측 ANOVA 및 미교정 피셔 사후 검정을 사용하여 * p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001. 크러스칼-왈리스 및 미교정 던 사후 검정을 사용하여 § p<0.05, §§ p<0.01, §§§ p<0.001, §§§§ p<0.0001. HSA, 최고 단일 작용제 모델.
도 4: TGFβ-유도된 hHSC에서 엘라피브라노 및 INT-767의 차등적 항섬유증 효과.
혈청-고갈된 HSC를 프로섬유화 사이토카인 TGFβ1 (1 ng/ml)로 활성화시키기 전에 엘라피브라노 (A) 및 INT-767 (B)과 1시간 동안 사전인큐베이션시켰다. 인큐베이션 48시간 이후에, α-SMA의 발현은 ELISA를 통해 측정하였다. 수득된 값은 TGFβ1 대조군 대비 억제 백분율로 전환시켰다. 데이타는 표준 (사중) ± 표준 편차 (SD)로 표시된다.
도 5: 엘라피브라노와 INT-767의 병용은 TGFβ1-유도된 hHSC에서 α-SMA 생성을 상승적으로 억제시킨다.
병용은 용량-반응 매트릭스 형식으로 시험되었고 블리스 초과량 (Excess Over Bliss) (EOB) 가산 모델에 따라 분석되었다. 그들의 개별 DMSO 대조군을 포함하여, 엘라피브라노 (행) 및 INT-767 (열)의 연속 희석물을 제조하였다. 최종 믹스는 프로섬유화 사이토카인 TGFβ1 (1 ng/ml)으로 활성화 전 1시간에, 혈청-고갈된 HSC에 첨가시켰다. (A) 모든 병용 쌍에 대한 TGFβ1 대조군 대비 α-SMA 억제율. 데이타는 사중복제물의 평균으로서 표시된다. (B) EOB 점수는 재료 및 방법에 기술된 대로 계산되었다. EOB 값 > 10인 임의의 화합물 쌍을 상승적인 것으로 간주하였다 (연회색에서 검은색으로 색표시됨). 모든 병용을 포함하는 총 EOB 점수를 또한 계산하였다. (C) 상승적 병용쌍으로부터 유래된 데이타 값은 막대 그래프로 도표화되었다. 데이타는 평균 (사중) ± 표준 편차 (SD)로 표시되어 있다. 최고 단일 작용제에 대해 병용 그룹을 비교하기 위해 스튜던트 t-검정을 사용하여 * p<0.05; ** p<0.01; *** p<0.001 **** p<0.0001.
섬유증 표면의 백분율은 간 절개 면적 대비 피크로시리우스 양성 면적의 형태측정 정량을 통해 평가되었다. 데이타는 평균 ± SD로 표시된다. 스튜던트 t-검정을 사용하여 # p<0.05, ## p<0.01, ### p<0.001. 크러스칼-왈리스 (Kruskal-Wallis) 및 미교정 던 (Dunn)의 사후 검정을 사용하여 § p<0.05, §§ p<0.01, §§§ p<0.001, §§§§ p<0.0001. HSA, 최고 단일 작용제 (highest single agent) 모델.
도 2: CDAA/chol 사육 래트 (n=10/그룹)에서 간 콜라겐 함량에 대한 엘라피브라노 (GFT505), OCA 및 그들 병용의 효과.
데이타는 평균 ± SD로 표시된다. 스튜던트 t-검정을 사용하여 # p<0.05, ## p<0.01, ### p<0.001. 단측 ANOVA 및 미교정 피셔 (Fisher) 사후 검정을 사용하여 * p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001. 크러스칼-왈리스 및 미교정 던의 사후 검정을 사용하여 § p<0.05, §§ p<0.01, §§§ p<0.001, §§§§ p<0.0001. HSA, 최고 단일 작용제 모델.
도 3: CDAA/chol 사육 래트 간 (n=10/그룹)에서 조직 리모델링 및 염증에 관여되는 유전자의 발현에 대한 엘라피브라노 (GFT505), OCA 및 그들 병용의 효과.
αSMA (ACTA2), TIMP1 및 TGFβ의 발현은 실시간 정량 PCR을 통해 평가되었다. 데이타는 평균 ± SD로 표시되어 있다. 스튜던트 t-검정을 사용하여 # p<0.05, ## p<0.01, ### p<0.001. 단측 ANOVA 및 미교정 피셔 사후 검정을 사용하여 * p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001. 크러스칼-왈리스 및 미교정 던 사후 검정을 사용하여 § p<0.05, §§ p<0.01, §§§ p<0.001, §§§§ p<0.0001. HSA, 최고 단일 작용제 모델.
도 4: TGFβ-유도된 hHSC에서 엘라피브라노 및 INT-767의 차등적 항섬유증 효과.
혈청-고갈된 HSC를 프로섬유화 사이토카인 TGFβ1 (1 ng/ml)로 활성화시키기 전에 엘라피브라노 (A) 및 INT-767 (B)과 1시간 동안 사전인큐베이션시켰다. 인큐베이션 48시간 이후에, α-SMA의 발현은 ELISA를 통해 측정하였다. 수득된 값은 TGFβ1 대조군 대비 억제 백분율로 전환시켰다. 데이타는 표준 (사중) ± 표준 편차 (SD)로 표시된다.
도 5: 엘라피브라노와 INT-767의 병용은 TGFβ1-유도된 hHSC에서 α-SMA 생성을 상승적으로 억제시킨다.
병용은 용량-반응 매트릭스 형식으로 시험되었고 블리스 초과량 (Excess Over Bliss) (EOB) 가산 모델에 따라 분석되었다. 그들의 개별 DMSO 대조군을 포함하여, 엘라피브라노 (행) 및 INT-767 (열)의 연속 희석물을 제조하였다. 최종 믹스는 프로섬유화 사이토카인 TGFβ1 (1 ng/ml)으로 활성화 전 1시간에, 혈청-고갈된 HSC에 첨가시켰다. (A) 모든 병용 쌍에 대한 TGFβ1 대조군 대비 α-SMA 억제율. 데이타는 사중복제물의 평균으로서 표시된다. (B) EOB 점수는 재료 및 방법에 기술된 대로 계산되었다. EOB 값 > 10인 임의의 화합물 쌍을 상승적인 것으로 간주하였다 (연회색에서 검은색으로 색표시됨). 모든 병용을 포함하는 총 EOB 점수를 또한 계산하였다. (C) 상승적 병용쌍으로부터 유래된 데이타 값은 막대 그래프로 도표화되었다. 데이타는 평균 (사중) ± 표준 편차 (SD)로 표시되어 있다. 최고 단일 작용제에 대해 병용 그룹을 비교하기 위해 스튜던트 t-검정을 사용하여 * p<0.05; ** p<0.01; *** p<0.001 **** p<0.0001.
상기에 사용되는 바와 같이 용어 "투여하는"은 임의 방식의 투여, 예컨대 경구, 피하, 설하, 경점막, 비경구, 정맥내, 동맥내, 구강, 설하, 국소, 질, 직장, 안구, 귀, 코, 흡입, 근육내, 골내, 척추강내, 및 경피, 또는 이의 조합을 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 화합물은 경구를 통해서, 특히 하나 이상의 정제의 형태로 투여된다.
"투여하는"은 또한 특정한 화합물을 포함하는 제형에 대한 처방 또는 처방의 지시를 포함할 수 있다. "투여하는"은 또한 특정 화합물 또는 화합물을 포함하는 제형을 포함하는 방법을 수행하기 위한 지시를 제공하는 것을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "질환"은 질환, 장애, 병태, 증상 또는 징후를 의미한다. 이러한 용어는 어구 "질환 또는 장애"와 상호교환적으로 사용된다.
상기 및 본 명세서 전반에서 적용되는 용어 "치료적 유효량"은 관련 장애, 병태 또는 부작용의 치료에 대해서 바람직한 결과를 획득하기 위해 필요한 시간 기간 동안, 및 용량에서 효과적인 양을 의미한다. 본 발명의 성분의 유효량은 환자마다 선택된 특정 화합물, 성분 또는 조성물, 투여 경로, 및 개체에서 바람직한 반응을 유발시키는 성분의 능력뿐만 아니라, 인자, 예컨대 경감시키려는 질환 상태 또는 병태의 중증도, 개체의 호르몬 수준, 연령, 성별, 체중, 환자의 상태, 및 치료하려는 병태의 중증도, 특정 환자가 따르고 있는 동시 약물치료 또는 특별식, 및 당업자가 인식하게 되는 다른 인자들에 따라 다양할 수 있고, 적절한 용량은 궁극적으로 참관의의 판단에 의한다는 것을 이해하게 될 것이다. 용량 용법은 개선된 치료적 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 유효량은 또한 치료적으로 유리한 효과가 성분의 임의의 독성 또는 유해 효과를 능가하는 것이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "상승적"은 본 발명의 병용 산물 및 방법으로 획득된 효과가 병용의 성분 또는 개별적으로 성분 중 하나를 포함하는 방법 및 이의 방법 및 조성물에서 적용되는 양에 의해 얻어지는 효과의 총합보다 크다는 것을 의미한다. 이러한 상승 효과는 당분야에 충분히 공지된 방법에 따라서, 예컨대 블리스 초과량 (EOB) 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
본 발명의 병용 산물은 특히 상승적 유효량으로 사용될 때, 개별적으로 사용되는 이의 성분의 각각으로 획득가능한 효과보다 더 나은 효과를 획득할 수 있다. "상승적 유효량"은 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 때 상승적 효과를 획득할 수 있게 하는 병용 산물의 성분 각각의 양이다. 달리 말해서, 성분 (i) 및 (ii)가 상승적 유효량으로 사용될 때, (i) 및 (ii)의 양의 병용 효과는 개별적으로 투여되는 (i) 및 (ii)의 양의 치료적 효과의 총합보다 크다. 상기에 언급된 바와 같이, 환자에게 투여되는 화합물 (i) 및 (ii)의 각각의 양은 개별적으로 투여되는 상기 화합물 (i) 및 (ii)의 양과 비교하여 감소될 수 있다. 예를 들어, 각 성분의 양은 적어도 팩터 1.5, 적어도 팩터 2 또는 심지어 적어도 팩터 3 이상, 예컨대 적어도 팩터 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 만큼 감소될 수 있다. 예를 들어, 임상 시험에서 환자에게 투여되는 ELA의 양은 80 또는 120 mg/일이고 임상 시험에서 환자에게 투여되는 OCA의 양은 10 또는 25 mg/일이고, 팩터 3 만큼 감소되는 본 발명에 따른 상승적 양은 ELA의 경우 27 mg 또는 40 mg/일일 수 있고 OCA의 경우 3 및 8 mg/일일 수 있다.
특정한 실시형태에 따라서, PPAR 효현제는 PPAR-알파 효현제, PPAR-감마 효현제, PPAR-델타 효현제, PPAR-알파/감마 이중 효현제, PPAR 알파/델타 이중 효현제, PPAR 감마/델타 이중 효현제 또는 PPAR 알파/감마/델타 범 효현제이다.
특정한 실시형태에서, 병용 산물의 성분 (ii)는
- 적어도 하나의 PPAR-알파 효현제;
- 적어도 하나의 PPAR-감마 효현제;
- 적어도 하나의 PPAR-델타 효현제;
- 적어도 하나의 PPAR-알파/델타 이중 효현제;
- 적어도 하나의 PPAR-알파 효현제 및 적어도 하나의 PPAR 델타 효현제;
- 적어도 하나의 PPAR-알파/감마 이중 효현제;
- 적어도 하나의 PPAR-알파 효현제 및 적어도 하나의 PPAR 감마 효현제;
- 적어도 하나의 PPAR-감마/델타 이중 효현제;
- 적어도 하나의 PPAR-감마 효현제 및 적어도 하나의 PPAR 델타 효현제;
- 적어도 하나의 PPAR-알파/감마/델타 범 효현제; 및
- 적어도 하나의 PPAR-알파 효현제, 적어도 하나의 PPAR-감마 효현제 및 적어도 하나의 PPAR-델타 효현제이다.
본 발명에 따라서, 용어 "PPAR(들) 효현제"는 지질 및 포도당 항상성에서 중심적인 역할을 하는 약물 부류인, 퍼옥시솜 증식인자 활성화된 수용체 (Peroxisome Proliferator Activated Receptor) 효현제를 의미한다. PPARα는 주로 지방산 물질대사에 영향을 미치고 이의 활성화는 지질 수준을 저하시키는 한편, PPARγ는 지방생성, 에너지 균형, 및 지질 생합성의 조절에서 주로 관여된다. PPARδ는 주로 골격 및 심장 근육에서의 지방산 산화에 관여하지만, 또한 혈당 및 콜레스테롤 수준도 조절한다.
본 발명에 따라서, 본 명세서에서 사용되는 용어 "PPAR 알파 효현제"는 제한없이, 페노피브레이트, 시프로피브레이트, 페마피브레이트, 젬피브로질, 클로피브레이트, 비니피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브르산, 니코피브레이트, 피리피브레이트, 플라피브리드, 로니피브레이트, 테오피브레이트, 토코피브레이트, 및 SR10171을 포함한다.
본 발명에 따라서, 본 명세서에서 사용되는 용어 "PPAR 감마 효현제"는 제한없이 로시글리타존, 피오글리타존, 중수소화 피오글리타존, 에파투타존, ATx08-001, OMS-405, CHS-131, THR-0921, SER-150-DN, KDT-501, GED-0507-34-Levo, CLC-3001, 및 ALL-4를 포함한다.
본 발명에 따라서, 본 명세서에서 사용되는 용어 "PPAR 델타 효현제"는 제한없이 GW501516 (엔두라볼 또는 ({4-[({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-일}메틸)술파닐]-2-메틸페녹시}아세트산)) 또는 MBX8025 (셀라델파 또는 {2-메틸-4-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸실파닐]-페녹시}-아세트산) 또는 GW0742 ([4-[[[2-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-5-티아졸릴]메틸]티오]-2-메틸페녹시]아세트산) 또는 L165041 또는 HPP-593 또는 NCP-1046을 포함한다.
본 발명에 따라서, 본 명세서에서 사용되는 용어 "PPAR 알파/감마 효현제" (글리타자라고도 함)는 제한없이, 사로글리타자, 알레글리타자, 무라글리타자, 테사글리타자, DSP-8658을 포함한다.
본 발명에 따라서, 본 명세서에서 사용되는 용어 "PPAR 알파/델타 효현제"는 제한없이 ELA 또는 T913659를 포함한다.
본 발명에 따라서, 본 명세서에서 사용되는 용어 "PPAR 감마/델타 효현제"는 제한없이 공액 리놀레산 (CLA), T3D-959를 포함한다.
본 발명에 따라서, 본 명세서에서 사용되는 용어 "PPAR 알파/감마/델타 효현제"는 제한없이 IVA337 (라니피브라노) 또는 TTA (테트라데실티오아세트산) 또는 바바키닌 또는 GW4148 또는 GW9135, 또는 베자피브레이트 또는 로베글리타존, 또는 CS038을 포함한다. 추가 실시형태에서, PPAR 알파/감마/델타 효현제는 2-(4-(5,6-메틸렌디옥시벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸페녹시)-2-메틸프로판산 (MHY2013)을 포함한다.
PPAR 효현제는 염, 수화물, 용매화물, 다형체, 또는 공결정의 형태로 존재할 수 있다. PPAR 효현제는 또한 염의 수화물, 용매화물, 다형체, 또는 공결정의 형태로 존재할 수 있다.
보다 특정한 실시형태에서, PPAR 효현제는 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
상기 식에서,
Y1은 할로겐, Ra, 또는 Ga-Ra 기를 나타내고;
A는 CH=CH 또는 CH2-CH2 기를 나타내고;
Y2는 Gb-Rb 기를 나타내고;
Ga 및 Gb는 동일하거나 또는 상이하게, 산소 또는 황의 원자를 나타내고;
Ra는 수소 원자, 미치환된 (C1-C6)알킬 기, (C6-C14)아릴 기 또는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되는 (C1-C6)알킬 기, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알킬티오 기, (C3-C14)시클로알킬 기, (C3-C14)시클로알킬티오 기 또는 복소환 기를 나타내고;
Rb는 적어도 -COORc 기에 의해 치환되는 (C1-C6)알킬 기를 나타내고, 여기서 Rc는 수소 원자, 또는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 또는 미치환되는 (C1-C6)알킬 기, (C3-C14)시클로알킬 기, 또는 복소환 기를 나타내고;
Y4 및 Y5는 동일하거나 또는 상이하게, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되거나 또는 미치환되는 (C1-C6)알킬 기, (C3-C14)시클로알킬 기 또는 복소환 기를 나타낸다.
화학식 (III)의 화합물의 특정한 실시형태에서,
Y1은 할로겐, Ra, 또는 Ga-Ra 기를 나타내고;
A는 CH=CH 기를 나타내고;
Y2는 Gb-Rb 기를 나타내고;
Ga 및 Gb는 동일하거나 또는 상이하게, 산소 또는 황의 원자를 나타내고;
Ra는 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C14)시클로알킬 기, 특히 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 또는 미치환되는 (C1-C7)알킬 또는 (C3-C14)시클로알킬 기를 나타내고;
Rb는 -COOR3 기에 의해 치환되는 (C1-C6)알킬 기를 나타내고, 여기서 Rc는 수소 원자를 나타내거나 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 나타내고;
Y4 및 Y5는 독립적으로 (C1-C4)알킬 기를 나타낸다.
화학식 (III)의 화합물의 특정한 실시형태에서,
Y1은 Ra 또는 Ga-Ra 기를 나타내고;
A는 CH2-CH2 기를 나타내고;
Y2는 Gb-Rb 기를 나타내고;
Ga는 산소 또는 황의 원자를 나타내고 Gb는 산소의 원자를 나타내고;
Ra는 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬 기를 나타내고;
Rb는 적어도 -COORc 기에 의해 치환되는 (C1-C6)알킬 기를 나타내고, 여기서 Rc는 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬 기를 나타내고;
Y4 및 Y5는 독립적으로 (C1-C4)알킬 기를 나타낸다.
화학식 (III)의 화합물의 특정한 실시형태에서,
Y1는 할로겐 원자 또는 Ra 또는 Ga-Ra 기를 나타내고;
A는 CH2-CH2 기를 나타내고;
Y2는 Gb-Rb 기를 나타내고;
Ga는 산소 또는 황의 원자를 나타내고 Gb는 산소의 원자를 나타내고;
Ra는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C14)시클로알킬 기를 나타내고;
Rb는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되거나 또는 미치환되고, 적어도 -COORc 기로 치환되는 (C1-C6)알킬 기를 나타내고, 여기서 Rc는 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬 기를 나타내며;
Y4 및 Y5는 (C1-C4)알킬 기를 나타낸다.
화학식 (III)의 화합물의 특정한 실시형태에서, Gb는 산소 원자이고 Rb는 -COORc 기에 의해 치환되는 (C1-C6)알킬 기이고, 여기서 Rc는 수소 원자 또는 미치환된 선형 또는 분지형 (C1-C4)알킬 기를 나타낸다.
화학식 (III)의 화합물의 특정한 실시형태에서, Y1는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 또는 미치환되는 선형 또는 분지형인 (C1-C6)알킬 기를 포함하는 (C1-C6)알킬티오 기이다.
특정한 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물은 1-[4-메틸티오페닐]-3-[3,5-디메틸-4-카르복시디메틸메틸옥시페닐]프로프-2-엔-1-온 (ELA), 1-[4-메틸티오페닐]-3-[3,5-디메틸-4-이소프로필옥시카보닐디메틸메틸옥시페닐]프로프-2-엔-1-온, 1-[4-메틸티오페닐]-3-[3,5-디메틸-4-tert부틸옥시카르보닐디메틸메틸옥시페닐]프로프-2-엔-1-온, 1-[4-트리플루오로메틸페닐]-3-[3,5-디메틸-4-tert부틸옥시카르보닐 디메틸메틸옥시페닐]프로프-2-엔-1-온, 1-[4-트리플루오로메틸페닐]-3-[3,5-디메틸-4-카르복시디메틸메틸옥시페닐]프로프-2-엔-1-온, 1-[4-트리플루오로메틸옥시페닐]-3-[3,5-디메틸-4-tert부틸옥시카르보닐디메틸메틸옥시페닐]프로프-2-엔-1-온, 1-[4-트리플루오로메틸옥시페닐]-3-[3,5-디메틸-4-카르복시디메틸메틸옥시페닐]프로프-2-엔-1-온, 2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-옥소-프로필]페녹시]-2-메틸프로판산, 및 2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-옥소-프로필]페녹시]-2-메틸-프로판산 이소프로필 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된다.
보다 특정한 실시형태에서, PPAR 효현제는 ELA, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. ELA는 하기의 구조를 갖는다:
ELA는 WO2004/005233, WO2005/005369 또는 WO2011/144579에 기술된 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따라서 사용되는 FXR 효현제는 스테로이드 또는 비(非)스테로이드 FXR 효현제일 수 있다.
본 발명의 실시에서 유용한 예시적인 비제한적 FXR 효현제는 WO02072598, WO2005082925, WO03080803, WO04007521, WO04046162, WO04045511, WO04048349, WO05082925, WO07140174, WO08000643, WO08025540, WO08025539, WO07140183, WO08157270, WO09005998, WO09027264, WO09062874, WO09080555, WO09149795, WO10034649, WO10034657, WO11020615, WO11039130, WO12087519, WO13007387, WO14184271, WO15138986, WO16073767, WO16086115, WO16086134, WO16086169 및 WO16086218에 개시되어 있다. 본 발명에 따라서, 이들 참조 문헌에 개시된 각각의 실시형태 각각의 특별한 FXR 효현제는 PPAR 효현제와 조합하여 본 명세서에 개별적으로 개시되어 있다.
특정한 실시형태에 따라서, FXR 효현제는 오베티콜산 (INT-747), GS-9674, LJN-452 또는 LJN452, LJN-763, LMB763, EDP-305, AKN-083, INT-767, GNF-5120, LY2562175, INV-33, NTX-023-1, EP-024297, EPY-001, Px-103 및 SR-45023으로 이루어진 군에서 선택된다. 추가의 특정한 실시형태에서, PPAR 효현제는 ELA이고 FXR 효현제는 오베티콜산 (INT-747), GS-9674, LJN-452 또는 LJN452, LJN-763, LMB-763, EDP-305, AKN-083, INT-767, GNF-5120, LY-2562175, INV-33, NTX-023-1, EP-024297, EPY-001, Px-103 및 SR-45023으로 이루어진 군에서 선택된다.
특정한 실시형태에서, FXR 효현제는 하기 구조를 갖는 INT-767이다:
특정한 실시형태에서, FXR 효현제는 하기 구조를 갖는 LJN452이다:
다른 실시형태에서, FXR 효현제는 하기 구조를 갖는 LY2562175이다:
특정한 실시형태에서, FXR 효현제는 오베티콜산 (OCA; 6α-에틸 케노데옥시콜산; INT-747) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. OCA는 하기의 화학 구조를 갖는다:
OCA는 WO2006122977에 기술된 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 병용 산물은 콜라겐 섬유의 생성을 담당하고/하거나 세포외 매트릭스의 생성을 담당하는 섬유아세포의 증식 및/또는 활성화의 억제를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 병용 산물은 질환, 예컨대 면역 (예를 들어, 자가면역), 염증성, 대사성, 섬유증성 또는 담즙울체성 질환의 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따라서, 용어 "자가면역 질환"은 신체에 정상적으로 존재하는 물질 및 조직에 대한 비정상적 면역 반응으로부터 발생되는 병태를 표시하는데 사용된다. 이 질환은 특정한 장기에 제한될 수 있거나 (예를 들어, I형 당뇨병 또는 자가면역 갑상선염) 또는 상이한 위치의 특정한 조직이 포함될 수 있다 (예를 들어, 굿파스쳐 질환, 폐 및 신장의 기저막의 병).
용어 "염증"은 세포/조직 손상의 원인을 비롯하여, 본래 손상으로 초래된 괴사 세포/조직을 제거시키고, 복구 과정을 개시하기 위해 제공될 수 있는, 숙주 세포, 혈관, 및 단백질 및 다른 매개인자를 포함하는 보호 반응으로부터 발생된 병태를 표시하는데 사용된다. 염증 반응은 통증, 발열, 발적, 부종, 혈관 확장, 혈류 증가 및 기능 소실로 나타날 수 있다.
용어 "섬유증", "섬유성 질환", "섬유증 질환 및 이의 편차는 장기 또는 조직에 섬유질 결합 조직의 과도한 침착의 병적 상태를 의미한다. 보다 특히, 섬유증은 조직 손상에 대한 반응으로서, 결합 조직에 의한, 지속적인 섬유증 반흔 형성 및 세포외 매트릭스의 과생성을 포함하는 병적 과정이다. 생리학적으로, 결합 조직의 침착은 기초 장기 또는 조직의 아키텍처 및 기능을 말살시킬 수 있다.
본 발명에 따라서, 섬유증은 임의의 장기 또는 조직 섬유증일 수 있다. 특정한 장기 섬유증의 예시적이고, 비제한적인 예는 간, 신장, 피부, 표피, 내피, 근육, 힘줄, 연골, 심장, 췌장, 폐, 자궁, 신경계, 고환, 난소, 부신, 동맥, 정맥, 결장, 장 (예를 들어, 소장), 담도, 연조직 (예를 들어, 종격 또는 후복막강), 골수, 관절 또는 위 섬유증을 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 섬유증 질환은 간, 소화관, 폐, 심장, 신장, 근육, 피부, 연조직 (예를 들어, 종격 또는 후복막강), 골수, 장, 및 관절 (예를 들어, 무릎, 어깨 또는 다른 관절) 섬유증으로 이루어진 군에서 선택된다.
보다 바람직한 실시형태에서, 섬유증 질환은 간, 폐, 피부, 신장 및 장 섬유증으로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 보다 바람직한 실시형태에서, 치료되는 섬유증 질환은 섬유증 질환의 하기 비제한적인 목록으로 이루어진 군에서 선택된다: 비알콜성 지방간염 (NASH), 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 피부 섬유증, 눈 섬유증, 심내막심근 섬유증, 종격 섬유증, 골수섬유증, 후복막 섬유증, 진행성 거대 섬유증 (탄광부 진폐증의 합병증), 증식성 섬유증, 신생물성 섬유증, 만성 염증성 기도 질환 (COPD, 천식, 폐기종, 흡연자 폐, 폐결핵, IPF) 연속성 폐 섬유증, 알콜 또는 약물-유도성 간섬유증, 간경변증, 감염-유도성 간섬유증, 방사선 또는 화학요법제-유도성 섬유증, 신원성 전신 섬유증, 크론 질환, 궤양성 대장염, 켈로이드, 진구성 심근 경색, 피부경화증/전신 경화증, 관절섬유증, 유착성 관절낭염의 일부 형태, 만성 섬유증 담관병증, 예컨대 원발성 경화성 담관염 (PSC) 및 원발성 담즙성 담관염 (PBC), 담도 폐쇄증, 3형 가족성 간내 담즙울체증 (PFIC3), 이식주변부 섬유증 및 석면증.
담즙울체증은 간세포에 의한 손상된 분비 (간세포 담즙울체증) 또는 간내 또는 간외 담관을 통한 담즙 흐름의 차단 (폐쇄성 담즙울체증)에 기인한 담즙 흐름의 감소로서 정의된다. 임상 실습에서, 담즙울체증은 간으로부터 담즙의 흐름이 지연되거나 또는 차단되는 임의의 병태이다.
염증성 질환, 섬유증 질환, 대사성 질환 및 담즙울체성 질환의 예는 대사성 간 질환, 비알콜성 지방 간 질환 (NAFLD), 비알콜성 지방간염 (NASH), 약물-유도성 간 질환, 알콜-유도성 간 질환, 감염원 유도성 간 질환, 염증성 간 질환, 면역계 기능이상-매개 간 질환, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 재발협착증, X 증후군, 대사 증후군, 당뇨병, 비만, 고혈압, 만성 담관병증, 예컨대 원발성 경화성 담관염 (PSC), 원발성 담즙성 담관염 (PBC), 담도 폐쇄증, 3형 가족성 간내 담즙울체증 (PFIC3), 염증성 장 질환, 크론 질환, 궤양성 대장염, 켈로이드, 진구성 심근 경색, 피부경화증/전신 경화증, 염증성 질환, 신경퇴행성 질환, 암, 간암, 간세포 암종, 위장암, 위암, 신경섬유종증과 연관된 뇌수막종, 췌장 신경내분비 종양, 췌장 외분비 종양, 백혈병, 골수증식성/골수이형성성 질환, 비만세포증, 피부섬유육종, 유방, 폐, 갑상선 또는 직결장 암을 포함한 고형 종양, 전립선암, 임의 기원의 간섬유증 또는 경화증, 대사성 질환-유도성 간섬유증 또는 경화증, NAFLD-유도성 섬유증 또는 경화증, NASH-유도성 섬유증 또는 경화증, 알콜-유도성 간섬유증 또는 경화증, 약물-유도성 간섬유증 또는 경화증, 감염원-유도성 간섬유증 또는 경화증, 기생충 감염-유도성 간섬유증 또는 경화증, 박테리아 감염-유도성 간섬유증 또는 경화증, 바이러스 감염-유도성 섬유증 또는 경화증, HBV-감염 유도성 간섬유증 또는 경화증, HCV-감염 유도성 간섬유증 또는 경화증, HIV-감염 유도성 간섬유증 또는 경화증, 이중 HCV 및 HIV-감염 유도성 간섬유증 또는 경화증, 방사선- 또는 화학요법-유도성 섬유증 또는 경화증, 담도 섬유증, 임의의 만성 담즙울체성 질환에 의한 간섬유증 또는 경화증, 임의 병인의 내장 섬유증, 크론 질환-유도성 섬유증, 궤양성 대장염-유도성 섬유증, 장 (예를 들어, 소장) 섬유증, 결장 섬유증, 위 섬유증, 피부 섬유증, 표피 섬유증, 내피 섬유증, 피부경화증/전신 경화증에 기인한 피부 섬유증, 폐 섬유증, 만성 염증성 기도 질환 연속성 폐 섬유증, 예컨대 COPD, 천식, 폐기종, 흡연자 폐, 폐결핵, 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 심장 섬유증, 신장 섬유증, 신원성 전신 섬유증, 근육 섬유증, 연조직 (예를 들어, 종격 또는 후복막강) 섬유증, 골수 섬유증, 관절 섬유증, 힘줄 섬유증, 연골 섬유증, 췌장 섬유증, 자궁 섬유증, 신경계 섬유증, 고환 섬유증, 난소 섬유증, 부신 섬유증, 동맥 섬유증, 정맥 섬유증, 눈 섬유증, 심내막심근 섬유증, 종격 섬유증, 골수섬유증, 후복막 섬유증, 진행성 거대 섬유증 (탄광부 진폐증의 합병증), 증식성 섬유증, 신생물성 섬유증, 이식주변부 섬유증 및 석면증, 관절섬유증, 유착성 관절낭염을 포함한다.
특정한 실시형태에서, 질환은 대사성 간 질환, 비알콜성 지방 간 질환 (NAFLD), 비알콜성 지방간염 (NASH), 약물-유도성 간 질환, 알콜-유도성 간 질환, 감염원 유도성 간 질환, 염증성 간 질환, 면역계 기능이상-매개 간 질환, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 재발협착증, X 증후군, 대사 증후군, 당뇨병, 비만, 고혈압, 만성 담관병증, 예컨대 원발성 경화성 담관염 (PSC), 원발성 담즙성 담관염 (PBC), 담도 폐쇄증, 3형 가족성 간내 담즙울체증 (PFIC3), 염증성 장 질환, 크론 질환, 궤양성 대장염, 간암, 간세포 암종, 위장암, 위암, 직결장 암, 대사성 질환-유도성 간섬유증 또는 경화증, NAFLD-유도성 섬유증 또는 경화증, NASH-유도성 섬유증 또는 경화증, 알콜-유도성 간섬유증 또는 경화증, 약물-유도성 간섬유증 또는 경화증, 감염원-유도성 간섬유증 또는 경화증, 기생충 감염-유도성 간섬유증 또는 경화증, 박테리아 감염-유도성 간섬유증 또는 경화증, 바이러스 감염-유도성 섬유증 또는 경화증, HBV-감염 유도성 간섬유증 또는 경화증, HCV-감염 유도성 간섬유증 또는 경화증, HIV-감염 유도성 간섬유증 또는 경화증, 이중 HCV 및 HIV-감염 유도성 간섬유증 또는 경화증, 방사선- 또는 화학요법-유도성 섬유증 또는 경화증, 담도 섬유증, 임의의 만성 담즙울체성 질환에 의한 간섬유증 또는 경화증, 임의 병인의 내장 섬유증, 크론 질환-유도성 섬유증, 궤양성 대장염-유도성 섬유증, 장 (예를 들어, 소장) 섬유증, 결정 섬유증, 위 섬유증, 폐 섬유증, 만성 염증성 기도 질환 연속성 폐 섬유증, 예컨대 COPD, 천식, 폐기종, 흡연자 폐, 폐결핵, 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증 (IPF)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가 실시형태에서, 질환은 NAFLD, NASH, 간섬유증, 간경변증, PBC 또는 PSC이다.
용어 "치료" 또는 "치료하는"은 이를 필요로 하는 대상체에서 질환의 요법, 예방, 또는 예방법을 의미한다. 치료는 질환의 진행을 예방하거나, 치유하거나, 지연시키거나, 반전시키거나, 또는 완화시켜서, 환자의 병태를 호전시키기 위해, 공표된 질환을 갖는 대상체 (예를 들어, 환자)에게 본 발명의 병용 산물을 투여하는 것을 포함한다. 치료는 또한 건강하거나 또는 질환, 예컨대 면역 (예를 들어, 자가면역), 염증성, 섬유증성 또는 담즙울체성 질환이 발생될 위험성이 있는 대상체에게 투여될 수 있다.
용어 "대상체"는 포유동물 및 보다 특히 인간을 의미한다. 본 발명에 따라서 치료하려는 대상체는 면역 (예를 들어, 자가면역), 염증성, 섬유증성 및 담즙울체성 병상 과정과 연관된 몇몇 기준, 예컨대 과거 및/또는 현재 약물 치료, 연관 병상, 유전자형, 위험 인자에 대한 노출을 비롯하여, 임의의 적합한 면역학적, 생화학적 또는 효소적 방법을 통해서 평가할 수 있는 임의의 다른 관련 바이오마커를 기반으로 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명자는 PPAR 효현제 및 FXR 효현제의 병용, 특히 ELA 및 OCA 또는 INT-767의 병용, 특히 ELA 및 OCA의 병용이 보다 폭넓은 환자 개체군에게 이득을 주게 되고 상승 효과를 가질 수 있어서, 치료 용량 감소를 가능하게 한다는 것을 확인한다. 관련 치료 용량 감소는 부정적인 약물 효과의 발생을 감소시킬 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 부정적 약물 효과의 발생이 감소되는, 상기 정의된 바와 같은 질환의 치료를 위한 방법에 관한 것이다.
투여에 대한 빈도 및/또는 양은 환자, 병리학, 투여 형태 등의 함수에 따라 당업자가 조정할 수 있다. 전형적으로, 본 발명의 병용 산물은 10 mg/일 내지 1000 mg/일, 예컨대 50 mg/일 내지 500 mg/일, 및 특히 70 mg/일 내지 150 mg/일을 포함하는 ELA에 대한 용량으로 질환의 치료를 위해 투여될 수 있다. OCA의 용량은 5 mg/일 내지 약 100 mg/일, 예컨대 약 10 mg/일 내지 약 50 mg/일의 용량을 포함할 수 있다. 본 발명의 특정한 실시형태에서, OCA는 OCA의 경우 10 mg/일 내지 25 mg/일 및 ELA의 경우 80 내지 120 mg/일을 포함하는 용량으로 ELA와 조합되어 사용된다. 특정한 실시형태에서, OCA는 10 또는 25 mg/일로 사용되고 ELA는 80 또는 120 mg/일로 사용된다.
다른 실시형태에서, PPAR 효현제 및 FXR 효현제 둘 모두의 양은 상승적 유효량이다. 특정한 실시형태는 팩터 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 8.5, 10 또는 10 초과의 PPAR 효현제 및/또는 FXR 효현제의 감소를 포함한다. 추가의 특정한 실시형태에서, PPAR 효현제로서 ELA (또는 이의 약학적 유효량) 및 FXR 효현제로서 OCA 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, INT-767 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 LJN452 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 시행은 팩터 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 8.5, 10 또는 10 초과의 ELA 및/또는 FXR 효현제의 감소를 포함한다. PPAR 효현제로서 ELA (또는 이의 약학적으로 허용가능한 염) 및 FXR 효현제로서 OCA (또는 이의 약학적으로 허용가능한 염)를 시행하는 추가의 특정한 실시형태는
- ELA가 5 내지 80 mg/일을 포함하는 용량으로 사용되고 OCA가 7 내지 17 mg/일을 포함하는 용량으로 사용되어, 양쪽 성분의 양의 팩터 1.5의 감소;
- ELA가 40 내지 60 mg/일을 포함하는 용량으로 사용되고 OCA가 5 내지 12.5 mg/일을 포함하는 용량으로 사용되어, 양쪽 성분의 양의 팩터 2의 감소;
- ELA가 32 내지 48 mg/일을 포함하는 용량으로 사용되고 OCA는 4 내지 10 mg/일을 포함하는 용량으로 사용되어, 양쪽 성분의 양의 팩터 2.5의 감소;
- ELA가 27 내지 40 mg/일을 포함하는 용량으로 사용되고 OCA가 3 내지 8 mg/일을 포함하는 용량으로 사용되어, 양쪽 성분의 양의 팩터 3의 양의 감소;
- ELA가 16 내지 24 mg/일을 포함하는 용량으로 사용되고 OCA가 2 내지 5 mg/일을 포함하는 용량으로 사용되어, 양쪽 성분의 양의 팩터 5의 양의 감소;
- ELA가 8 내지 12 mg/일을 포함하는 양으로 사용되고 OCA가 1 내지 2.5 mg/일을 포함하는 용량으로 사용되어, 양쪽 성분의 양의 팩터 10의 양의 감소;
- 등을 포함한다.
특정한 실시형태에서, 본 발명의 병용 산물의 성분 각각의 양은 단일 용량으로서, 1일 1회 투여되거나, 또는 수차례 성분을 투여하거나, 예를 들어 1일량의 절반을 1일 2회, 예컨대 식사 동안 (예를 들어 점심 식사 및 저녁 식사 동안) 투여하여 투여된다.
특정한 실시형태에서, PPAR 효현제 및 FXR 효현제는 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여된다. 특정한 실시형태에서, PPAR 효현제 및 FXR 효현제는 순차적으로 투여되는데, PPAR 효현제가 첫번째로 투여되고 나서 FXR 효현제가 투여되거나, 또는 FXR 효현제가 첫번째로 투여되고 나서 PPAR 효현제가 투여된다.
치료 시기는 치료하려는 병태 및 상기 병태의 병기에 따라서 상당한 정도로 달라질 수 있다. 예를 들어, 병용 산물은 적어도 2일 이상의 연속 일, 예컨대 적어도 7일, 8일, 9일 또는 10일 이상; 적어도 1주 이상, 예컨대 적어도 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 10주, 20주, 50주, 60주, 70주 또는 72주 이상; 적어도 1개월 이상, 예컨대 적어도 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 10개월, 15개월, 20개월 또는 24개월 이상; 또는 적어도 1년 이상, 예컨대 적어도 1년, 2년, 3년, 4년 또는 5년 이상 투여될 수 있다.
본 발명은 하기의 비제한적인 실시예를 참조하여 더욱 설명된다.
실시예
재료 및 방법
만성 CDAA + 1% 콜레스테롤 모델에서 엘라피브라노, OCA 및 엘라피브라노 + OCA 병용의 평가 (12주)
엘라피브라노 (GFT505) 단독, OCA 단독 및 둘 모두의 병용의 예방 효과는 CDAA + 1% 콜레스테롤 사료로 사육된 래트의 섬유증 NASH-모델에서 평가되었다. 150-175 g의 숫컷 위스타 래트는 12주 동안 엘라피브라노 1, 3 및 10 mg/kg/일, OCA 10 및 30 mg/kg/일 또는 병용 약물 (엘라피브라노 1, 3 및 10 mg/kg/일과 OCA 10 mg/kg/일을 병용)이 보충된 대조군 (CSAA) 사료, CDAA + 1% 콜레스테롤 사료, 또는 CDAA + 1% 콜레스테롤 사료로 사육되었다.
체중 및 사료 섭취는 1주 당 2회 모니터링되었다. 치료 마지막 날에, 래트는 6시간의 금식 기간 이후에 희생되었다. 생화학적 및 조직학적 실험을 위해 간을 신속하게 적출하였다.
모든 동물 시술은 표준 프로토콜에 따라서 실험 동물의 올바른 관리 및 사용에 관한 표준 권고에 따라서 수행되었다.
조직학
조직 포매 및 절편화:
간 슬라이스를 먼저 12시간 동안 포르말린 4% 용액 중에서 고정시켰다. 다음으로, 간 조각을 30분 동안 PBS로 세척하였고, 에탄올 용액 (70, 80, 95 및 100% 에탄올의 연속 배쓰)에서 탈수시켰다. 간 조각은 크실렌 (Sigma-Aldrich cat# 534056)의 3개의 상이한 배쓰와, 그 이후에 액상 파라핀 (56℃)의 2개 배쓰에서 인큐베이션시켰다. 다음으로 간 조각을 Histowax®로 조심스럽게 채워진 랙에 넣어서 조직을 완전하게 덮어주었다.
조직 조각을 함유하는 파라핀 블록을 랙에서 제거하였고 실온에 저장하였다. 간 블록을 3 μm 슬라이스로 절단하였다.
헤마톡실린/에오신 염색
간 절편을 탈파라핀화시키고, 재수화시켰으며 3분 동안 마이어 헤마톡실린 (Microm, cat #F/C0303)에 인큐베이션시켰다. 다음으로, 간 절편을 물에서 세정하였고 1분 동안 에오신 G (VWR, cat# 1.09844.1000)에 인큐베이션시켰다. 절편을 물에서 세정하고 나서 탈수시켰고 CV Mount 매체 (Leica, cat #14046430011)를 사용해 고정시켰다.
피크로시리우스 레드 염색
간 절편을 탈파라핀화시켰고, 재수화시켰으며 15분 동안 Fast Green FCF 0.1%의 용액 (Sigma-Aldrich, cat# F7258)에서 인큐베이션시킨 후에 0.5% 아세트산 (Panreac, cat# 131008.1611)의 배쓰에서 세정하였다. 다음으로, 간 절편을 물에서 세정하였고 포화된 수성 피크르산 (Sigma-Aldrich cat# P6744) 중 0.1% 시리우스 레드 용액 (Direct Red 80, Fluka cat# 43665)에서 30분 동안 인큐베이션시켰다. 이어서 절편을 탈수시켰고, CV Mount 매체 (Leica, cat #14046430011)를 사용해 고정시켰다.
조직학적 검사
각각의 간 표본의 출처에 대해 맹검인 기술자가 조직학적 검사를 수행하였다. 가상 슬라이드는 3D Histech의 Pannoramic 250 스캐너를 사용하여 생성시켰다. 각 동물의 경우에, NASH의 주요 조직학적 병변을 요약한 점수는 NASH 임상 연구 네트워크 (Kleiner 2005, Brunt 1999)에 따른 결과였다. 간략하게, 지방증, 소엽 염증 및 간세포 팽창을 채점하였다. NAFLD 활성 점수 (NAS 점수)는 지방증, 소엽 염증 및 팽창 손상 등급의 비가중 총합으로서 각 개체에 대해 확립하였다.
Quant Center 소프트웨어 (3D Histech, Pattern Quant and Histo Quant modules 포함)를 사용하여, 콜라겐-염색된 면적을 정량하였다. 간략하게, Pattern Quant를 사용하여 조직을 검출하였고 이의 표면을 측정하였다. 다음으로, Histo Quant를 사용하여 염색된 콜라겐 함량을 검출하였고, 이의 표면은 색역 방법을 기반으로 측정하였다. 그 다음으로, 섬유증 면적은 동물 당 전체 조직에 대한 콜라겐 표면의 백분율로서 표시하였다.
간 콜라겐 함량의 측정
간 콜라겐 함량은 적절한 QuickZyme 키트 (총 콜라겐 어세이, cat# QZB-totcol2)를 사용하여 결정하였다. 어세이는 콜라겐의 삼중 헬릭스에 주로 존재하는 비단백질원성 아미노산인 히드록시프롤린의 검출을 기반으로 한다. 따라서, 조직 가수분해물 중 히드록시프롤린은 조직에 존재하는 콜라겐 양의 직접 척도로서 사용될 수 있다 (프로콜라겐, 성숙한 콜라겐 및 콜라겐 분해 산물 간 구별없음).
95℃에 6 M HCl 중 조직 샘플의 완전한 가수분해가 히드록시프로필을 적량하기 전에 필요하다. 어세이는 그 결과로 570 nm에서의 최대 흡광도로 크로모겐의 발생을 야기시켰다. 결과는 콜라겐의 mg/간의 g으로 표시된다.
간 유전자 발현 분석
총 RNA는 제조사의 지시서에 따라서 RNeasy 미니 키트 (Qiagen)를 사용하여 래트 간으로부터 단리되었다. 총 RNA는 1x RT 완충액 (Invitrogen), 0.5 mM DTT (Invitrogen), 0.18 mM dNTP (Promega), 200 ng pdN6 (Amersham) 및 30 U의 RNase 억제제 (Promega) 중 M-MLV RT (Moloney Murine Leukemia Virus Reverse Transcriptase)(Invitrogen cat# 28025)를 사용하여 cDNA로 역전사시켰다.
다음으로, 정량적 PCR은 CFX96 Touch™ 실시간 PCR 검출 시스템 (Biorad)을 사용하여 수행하였다. 간략하게, PCR 반응은 1 μL의 역전사 반응물, 0.5 μL의 역방향 및 전방향 프라이머 (각각 10 pmol), 및 12.5 μl의 2X iQ SYBR Green 수퍼믹스 (BioRad)를 함유하는 총 25 μl 부피에서, 96-WP 형식으로, 하기의 프라이머 서열을 사용해 수행하였다:
발현 수준은 샘플 중 기준으로서 Rplp0 유전자의 발현을 사용해 정규화되었다.
각각의 유전자에 대해서, 표준 그래프는 100%에 가까운 PCR 반응 효율 및 1에 가까운 상관 계수를 갖기 위해 최고 지점 (적어도 3개 지점)을 선택하여 도출되었다. 발현 수준은 하우스키핑 유전자 및 표적 유전자 둘 모두에 대한 표준 그래프 방정식을 사용하여 결정되었다 (각 표적 유전자의 특이적 PCR 효율을 고려함).
간 섬유생성의 시험관내 모델에서 엘라피브라노 및 다른 FXR 효현제의 병용의 평가
hHSC 배양
인간 초대 간 성상 세포 (hHSC) (Innoprot)는 2% 태아 소 혈청 (FBS, ScienCell cat# 0010), 1% 페니실린/스트렙토마이신 (ScienCell cat# 0503) 및 성상 세포 성장 보충제 (SteCGS; ScienCell cat# 5352)가 보충된 STeCM 배지 (ScienCell cat# 5301)에서 배양되었다. 세포 배양 플라스크는 보다 나은 부착을 위해 폴리-L 리신 (Sigma cat# P4707)으로 코팅되었다.
조성물의 제조: 2 성분 병용 매트릭스 (FXR 효현제/엘라피브라노)
FXR 효현제 INT-767 (CAS#1000403-03-1, Cat#HY-12434, batch#19249)는 Haoyuan Chemexpress에서 상업적으로 입수하였다. 이들 실험을 위해서, 체커보드 매트릭스를 생성시켰다. INT-767 및 엘라피브라노는 디메틸 술폭시드 (DMSO, Fluka cat# 41640)에 용해시켰고, 384-웰 플레이트의 행 (엘라피브라노)의 5-지점 시리즈 및 열 (INT-767)의 11-지점 시리즈로 연속 희석하였다. 후속하여, 5×11 병용 매트릭스는 모든 단일 작용제 농도의 1:1 혼합으로 생성시켰다. 각 화합물에 대한 시험 농도는 문헌 (Rizzo et al.; McMahan et al.)을 기반으로 선택하였다.
TGF-β1 및 화합물 처리에 의한 hHSC의 활성화
hHSC는 384-웰 플레이트에 6.5 x 103 세포/웰의 밀도로 플레이팅하였다. 다음 날, 세포 배양 배지를 제거하였고, 세포를 PBS (Invitrogen cat# 14190)로 세척하였다. hHSC는 혈청-무함유 및 SteCGS-무함유 배지에서 24시간 동안 고갈시켰다. INT-767 및 엘라피브라노 및 그들 쌍의 병용에 의한 처치를 위해서, 혈청-고갈된 hHSC는 화합물과 1시간 동안 사전인큐베이션시킨 후에 추가 48시간의 기간 동안 혈청-무함유 및 SteCGS-무함유 배지 중 프로섬유화 자극 TGF-β1 (PeproTech cat# 100-21, 1 ng/mL)을 첨가하였다.
α-SMA ELISA
α-SMA의 수준은 샌드위치 ELISA를 사용해 측정하였다. 간략하게, ELISA 플레이트의 웰을 먼저 4℃에서 밤새 포획 항체 (마우스 단일클론 항-ACTA2, Abnova)로 코팅하였다. PBS + 0.2% Tween 20에서 3회 세척 후에, PBS +0.2% BSA로 이루어진 차단 용액을 1시간 동안 첨가하고 나서 다른 세척 주기를 후속하였다. 세포 용해물은 실온에서 2시간의 기간 동안 포획 항체와의 결합을 위해 웰로 옮겼다. 세척 과정 이후에, 검출 항체 (바이오틴화된 마우스 단일클론 항-ACTA2, Abnova)를 2시간 동안 실온에서 첨가하였고 이후 3회 세척하였다. 검출을 위해서, HRP-접합된 스트렙타비딘 (R&D Systems cat# DY998)을 먼저 30분 동안 실온에서 적용하였다. 세척 후에, HRP 기질 TMB (BD#555214)를 첨가하였고 7분 동안 실온의 암실에서 인큐베이션시켰다. 산화 시, TMB는 수용성 파란색 반응 생성물을 형성시키고 이것은 황산의 첨가 (용액 중지)로 노란색이 되어, 분광광도계를 사용하여 450 nm에서 강도의 정확한 측정을 가능하게 하였다. 발색된 색상은 용해물에 존재하는 α-SMA의 양에 정비례한다.
블리스
초과량 (
EOB
) 방법에 의한 상승효과의 결정
αSMA ELISA 어세이에서 수득된 값은 먼저 TGF-β1 대조군에 대한 억제율로 전환시켰다. 다음으로, 이들 억제율을 사용하여, 블리스 초과량 (EOB) 를 결정하여 약물 병용의 상승적 효과를 정의하였다. 기대되는 블리스 가산 점수 (E)는 먼저 하기 방정식으로 결정하였다:
E = (A + B) - (A × B), 여기서 A 및 B는 소정 용량에서 엘라피브라노 (A) 및 INT-767 (B)의 억제율이다. 동일한 용량에서 병용된 INT-767/엘라피브라노의 관찰된 억제율 및 블리스 기대치 간 편차가 '블리스 초과량 (Excess over Bliss)' 점수이다.
- 블리스 초과량 점수 = 0은 병용 치료가 가산적이라는 것을 의미한다 (독립적 경로 효과에 대해 기대되는 바와 같음);
- 블리스 초과량 점수 > 0은 가산을 초과하는 활성을 의미한다 (상승작용);
- 블리스 초과량 점수 < 0은 병용이 가산 미만인 것을 의미한다 (길항작용).
INT-767/엘라피브라노 병용의 경우에, 추가적인 총 블리스 점수는 모든 EOB의 누적에 의해 계산되었다.
상승작용을 검증하기 위해서, FXR 효현제/엘라피브라노 병용에 대한 상위 EOB 점수에 상응하는 실험 값은 막대 그래프로 도표화하였다.
최고 단일 작용제에 대한 INT-767/엘라피브라노 간에 관찰된 편차의 유의성은 스튜던트 t-검정으로 결정하였다. *: p<0.05; **: p<0.01; ***: p<0.001.
결과 및 고찰
만성 CDAA + 1% 콜레스테롤 모델에서 엘라피브라노 + OCA 병용의 평가 (12주)
결과는 하기 표 및 도 1-3에 보고되어 있다.
서구식 생활 양식은 항상 흔히 간섬유증 및 경화증으로 진행되어 궁극적으로 간세포 암종을 초래할 수 있는 비알콜성 지방간염 (NASH), 만성 간 질환의 높은 발생률과 연관된다. 현재, NASH에 대해 승인된 요법은 존재하지 않는다. 다수의 치료 표적을 동시에 지향하는 약물 병용은 극적으로 약물 반응을 개선시키고 최광의의 환자 개체군에게 이득이 되는 잠재성을 갖는다. 약물 병용은 이전에 다른 전신 질환, 예컨대 고혈압, 이상지질혈증 또는 2형 당뇨병에서 시험되었고 원질환의 더 나은 통제가 확인되었고 이환율 및 사망률을 감소시켰다. 최근의 2B기 연구에서, 엘라피브라노 (PPARα/δ 효현제) 및 OCA (FXR 효현제) 둘 모두는 NASH 및 섬유증 종결점에 대한 효능이 확인되었다. 우리는 관련 NASH 병리학 결과에 대한 그들 작용을 비교하고, 병용의 치료적 이득을 찾기를 원하였다.
이러한 목표를 달성하기 위해서, 섬유증 NASH는 콜레스테롤 (CDAA/chol 사료)이 보충된 콜린-결핍 L-아미노산-한정-사료로 위스타 래트를 사육하여 유도시켰다. 중재 그룹의 동물은 엘라피브라노 또는 OCA 또는 양쪽 화합물을 전체 연구 기간 동안 투여받았다. NASH 및 섬유증 발생은 조직학으로 평가되었다. 추가의 생화학적 및 분자적 분석을 또한 상이한 관련 바이오마커에 대해 수행하였다.
CDAA/chol 사료로 사육된 위스타 래트는 중증 질환의 높은 침투성으로 NASH-관련된 조직학 및 섬유증이 발생되었다. 진행성 지방증, 소엽 염증 및 팽창이 모든 동물에 존재하였고 NAS 점수 [min 0 - max 8]는 6 내지 8로 다양하였다. 간 조직학 (피크로시리우스 양성 면적) 및 생화학 (간 콜라겐 농도)은 간 섬유증 함량의 평균 4배 증가를 보여주었고 섬유증 점수는 약물 치료를 받지 않은 CDAA/chol 사료의 모든 동물의 경우에 3 또는 4였다 (도 1-2). 염증과 관련된 유전자의 발현, 조직 리모델링 및 섬유증이 증가되었고 중증 질환을 갖는 NASH 환자에서 이전에 보고된 유전자 서명과 일관적이었다 (도 3).
엘라피브라노 투여 단독은 섬유증 발생을 약화시킨데 반해서, OCA 투여 단독은 유의한 방식으로 섬유증을 약화시키지 않는다 (도 1-2). 병용 치료는 섬유증을 감소시키는데 보다 강력하여, 용량의 감소를 가능하게 하였으며, OCA 10 mg/kg과 병용한 GFT505 1 및 3 mg/kg 둘 모두에서 섬유증에 대해 유사한 효능이 획득되었다 (도 1-2). 각각의 약물 후보 단독 투여는 오직 부분적으로 조직 리모델링의 증가를 약화시킨데 반해서, 양쪽 화합물의 병용은 임의의 단일 작용제와 비교하여 보다 효율적이었다 (도 3).
그러므로, CDAA/chol 사료-유도성 NASH 모델에서 간 섬유증에 대한 엘라피브라노 및 OCA의 상승적 작용은 임의의 단일 작용제와 비교하여, 양쪽 약물 후보의 유의하게 낮은 용량에서 비슷한 치료적 이득을 생성시켰다는 것이 본 명세서에서 확인된다. 이러한 실험으로부터, 양쪽 약물 후보의 용량은 개별적으로 사용되는 각 화합물의 초기 용량과 유사한 결과를 수득하기 위해서 적어도 1.5, 2, 2.5 또는 심지어 적어도 3의 팩터만큼 저하될 수 있다고 확실히 기대된다. 또한, 엘라피브라노는 간 손상에 대한 분명한 보호 효과를 보여주었다. 팽창 및 소엽 염증에 대한 OCA의 효과는 이 모델이서는 비교적 약하였다. 이 실험으로부터, 엘라피브라노/OCA 병용이 더 폭넓은 환자 개체군에게 이득을 주게 되고 연관된 치료적 용량 감소는 부정적인 약물 효과의 발생을 감소시키게 된다고 결론내릴 수 있다.
간 섬유생성의 시험관내 모델에서 엘라피브라노 및 다른 FXR 효현제의 병용의 평가
결과는 도 4-5에 보고되어 있다.
분화된 근섬유아세포의 비정상적인 지속성은 많은 섬유증 질환의 특징이다.
간 손상 이후에, 휴지기 HSC는 (α-SMA)-양성 근섬유아세포로의 분화를 특징으로 하는 활성화의 과정을 겪는다.
PPAR 효현제 엘라피브라노는 프로섬유화 사이토카인 TGFβ1에 의해 활성화된 hHSC에서 항섬유증 활성을 밝혔다. α-SMA 마커는 시험된 엘라피브라노의 최고 용량 (5 μM)에서 최대 68%까지 감소되었다 (도 4A). INT-767 단독은 시험된 최고 용량 (30 μM)에서 단지 겨우 13%까지 α-SMA의 생성을 억제시켰다 (도 4B). 엘라피브라노와 INT-767의 병용이 상승적 방식으로 섬유증을 감소시키는지 여부를 평가하기 위해서, 병용 매트릭스 실험을 TGFβ-유도성 HSC에서 수행하였다. 간략하게, INT-767 및 엘라피브라노 용액을 체커보드 형식으로 연속적으로 희석하여 INT-767/엘라피브라노 비율의 거대 패널을 포괄하는 55개 병용 매트릭스를 생성시켰다. 상승작용은 먼저 블리스 초과량을 계산하여 결정되었다. 이들 실험은 엘라피브라노가 INT-767과 상승작용하여 활성화된 HSC에서 α-SMA 생성을 감소시킬 수 있었다는 것을 밝혀주었다 (도 5). 상승작용의 최고예 중 하나는 도 5C에 도시되어 있는 2.5 μM의 엘라피브라노 및 1.9 μM의 INT-767이다. 1.9 μM의 INT-767 단독은 임의의 항섬유증 활성을 보이지 않지만, 2.5 μM의 엘라피브라노에 이의 첨가는 엘라피브라노의 활성을 상승적으로 증가시켰고 최대 69%의 억제율 (2.5 μM의 엘라피브라노 단독에 의한 26%와 비교)에 도달하였다.
결론적으로, 섬유생성에 대한 엘라피브라노 및 상이한 부류의 FXR 효현제의 상승적 작용은 섬유증 질환의 다수 유형에서 이러한 병용의 잠재적인 이득을 보여준다.
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Claims (14)
- (i) PPAR 효현제; 및
(ii) FXR 효현제
를 포함하는 병용 산물. - 제1항에 있어서, PPAR 효현제는 엘라피브라노 (ELA) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 병용 산물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, FXR 효현제는 오베티콜산 (OCA) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 병용 산물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, FXR 효현제는 INT-767 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 병용 산물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 병용 산물은 조성물 (i), (ii) 및 약학적으로 허용가능한 담체인 병용 산물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 병용 산물은 (i) 및 (ii)를 포함하는 부분품의 키트인 병용 산물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, (i) 및 (ii)는 질환의 치료를 위한 상승적 유효량인 병용 산물.
- 염증성, 대사성, 섬유증성 또는 담즙울체성 질환을 갖는 대상체에게 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 병용 산물을 투여하는 것을 포함하는, 면역, 염증성, 대사성, 섬유증성 또는 담즙울체성 질환을 치료하기 위한 방법.
- 제8항에 있어서, 질환은 NAFLD, NASH, 간섬유증, 간경변증, PBC 또는 PSC인, 면역, 염증성, 대사성, 섬유증성 또는 담즙울체성 질환을 치료하기 위한 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 면역, 염증성, 대사성, 섬유증성 또는 담즙울체성 질환의 치료를 위한 방법에서의 사용을 위한 병용 산물.
- 제10항에 있어서, 질환은 NAFLD, NASH, 간섬유증, 간경변증, PBC 또는 PSC인 병용 산물.
- 제8항 또는 제9항에 있어서,
- ELA는 5 내지 80 mg/일을 포함하는 용량으로 투여되고 OCA는 7 내지 17 mg/일을 포함하는 용량으로 투여되거나;
- ELA는 40 내지 60 mg/일을 포함하는 용량으로 투여되고 OCA는 5 내지 12.5 mg/일을 포함하는 용량으로 투여되거나;
- ELA는 32 내지 48 mg/일을 포함하는 용량으로 투여되고 OCA는 4 내지 10 mg/일을 포함하는 용량으로 투여되거나;
- ELA는 27 내지 40 mg/일을 포함하는 용량으로 투여되고 OCA는 3 내지 8 mg/일을 포함하는 용량으로 투여되거나;
- ELA는 16 내지 24 mg/일을 포함하는 용량으로 투여되고 OCA는 2 내지 5 mg/일을 포함하는 용량으로 투여되거나; 또는
- ELA는 8 내지 12 mg/일을 포함하는 용량으로 투여되고 OCA는 1 내지 2.5 mg/일을 포함하는 용량으로 투여되는, 면역, 염증성, 대사성, 섬유증성 또는 담즙울체성 질환을 치료하기 위한 방법. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
- ELA는 5 내지 80 mg/일을 포함하는 용량으로 투여되고 OCA는 7 내지 17 mg/일을 포함하는 용량으로 투여되거나;
- ELA는 40 내지 60 mg/일을 포함하는 용량으로 투여되고 OCA는 5 내지 12.5 mg/일을 포함하는 용량으로 투여되거나;
- ELA는 32 내지 48 mg/일을 포함하는 용량으로 투여되고 OCA는 4 내지 10 mg/일을 포함하는 용량으로 투여되거나;
- ELA는 27 내지 40 mg/일을 포함하는 용량으로 투여되고 OCA는 3 내지 8 mg/일을 포함하는 용량으로 투여되거나;
- ELA는 16 내지 24 mg/일을 포함하는 용량으로 투여되고 OCA는 2 내지 5 mg/일을 포함하는 용량으로 투여되거나; 또는
- ELA는 8 내지 12 mg/일을 포함하는 용량으로 투여되고 OCA는 1 내지 2.5 mg/일을 포함하는 용량으로 투여되는 병용 산물. - 제10항 또는 제11항에 있어서,
- ELA는 5 내지 80 mg/일을 포함하는 용량으로 투여되고 OCA는 7 내지 17 mg/일을 포함하는 용량으로 투여되거나;
- ELA는 40 내지 60 mg/일을 포함하는 용량으로 투여되고 OCA는 5 내지 12.5 mg/일을 포함하는 용량으로 투여되거나;
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