CN110300580A - Ppar激动剂与fxr激动剂的组合 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于治疗疾病的活性成分的组合。
Description
背景技术
根据华盛顿医学治疗手册(Washington Manual of Medical Therapeutics)(第31版；2004；Lippincott Williams&Wilkins)，肝脏障碍可分为不同类别的疾病，特别是病毒性疾病、药物和酒精相关性肝病、免疫介导的肝病、代谢性肝病、杂病例如非酒精性脂肪肝病、以及肝功能不全并发症(例如暴发性肝衰竭或肝细胞癌)。
具体来说，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是一种在饮酒很少或不饮酒的个体中常见的肝脏障碍，具有酒精诱导的脂肪肝病的组织学特征(Yeh M等人，2007；Marchesini等人，2003)。NAFLD是由于脂质在细胞内的异常潴留(通常定义为脂肪变性)引起的，这一事件在肝脏中更频繁，因为该器官主要负责脂质代谢。NAFLD具有一系列组织学形式，包括肝脂肪变性和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的特征在于由于肝细胞的破坏导致的肝脏炎症、脂肪变性、坏死和纤维化。与NAFLD相关的病症是多变的，包括2型糖尿病、肥胖症、血脂异常、代谢综合征、用肝毒性药物治疗、毒素、感染因子或其他外源性原因。
虽然NAFLD通常遵循良性、非进展性的临床过程，但NASH是一种潜在的严重病症；多达25％的患者可进展为晚期纤维化、肝硬化并经历门静脉高压、肝衰竭和肝细胞癌的并发症，这使得早期和正确的评估必不可少(Yeh M等人，2007)。
肝脏成像系统也可用于评价肝脏结构以及脂肪变性的存在。然而，肝脏活检仍然是评价肝纤维化的金标准，但这种分析方法由于它的有创性而不能对每一项研究都进行。无创性的肝脏生化和代谢评价经常用于定义肝脏疾病，例如在NAFLD和NASH中(Gressner A等人，2009；Vuppalanchi R和Chalasani N，2009)。除了测量血清葡萄糖和胰岛素抗性参数之外，通过使用血浆，通常还测量高水平的酶例如丙氨酸氨基转移酶(ALAT)、天冬氨酸氨基转移酶(ASAT)、碱性磷酸酶(AP)和/或γ谷氨酰转肽酶(GGT)，以及肝脏来源的其他蛋白质(包括触珠蛋白、总胆红素、α-2-微球蛋白、抵抗素、切割的或完整的细胞角蛋白-18)的存在。由于在NASH患者中ALAT活性水平经常增加(Angulo P等人，2002)，该标准被认为是评估肝脏损伤的替代标志物。事实上，还没有可靠的无创方法能够正确诊断NAFLD或NASH，甚至组织学特征也不总是足以将NAFLD或NASH与其他病症例如酒精性肝病正确区分开(Yeh M等人，2007，Vuppalanchi R和Chalasani N，2009)。
有效治疗肝纤维化疾病、特别是NAFLD和NASH的手段仍然不足。没有为NASH患者制定的治疗，并在临床试验中测试了几种治疗选项(Vuppalanchi R和Chalasani N，2009，Dowman J.K等人，2009)。这些研究涉及使用许多不同家族的化合物(贝特类，噻唑烷二酮类，双胍类，他汀类，大麻素类)和治疗靶点(核受体，血管紧张素受体，大麻素受体，HMG-CoA还原酶)。最近，涉及噻唑烷二酮类(罗格列酮和吡格列酮)的研究已表明，这些药物可以改善肝脏病症，但用这些药物治疗并非没有不良效应，例如充血性心力衰竭和骨质疏松症的风险较高，以及体重增加和对患者的心理影响(Dowman J.K等人，2009；Shiri-Sverdlov R等人，2006；Neuschwander-Tetri等人，2003)。涉及施用大麻素类的临床试验已引起了神经精神性混乱的担忧(Vuppanchi R和Chalasani N，2009)。目前正在进行的其他疗法正在寻求评估作为抗氧化剂的NASH药物，但这些治疗全都尚未显示出令人信服的结果(Nelson A等人，2009)。
目前尚无批准的NASH治疗，但两种具有不同作用机制的化合物目前正处于3期临床试验–奥贝胆酸(OCA，FXR激动剂)和Elafibranor。
1-[4-甲硫基苯基]-3-[3,5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(Elafibranor，或ELA，曾用名GFT505)，是WO2004005233中公开的一种PPAR-α/δ双重激动剂，具有可有利于治疗许多胃肠病学和肝脏疾病的性质，所述疾病特别是胆汁淤积性疾病例如PBC(原发性胆汁性胆管炎)和PSC(原发性硬化性胆管炎)，或肝脏疾病，特别是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)例如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
Elafibranor已在一项1年期的基于肝脏活检的2b期试验(GFT505-2127)中测试了在NASH中的临床功效，该试验是在NASH中进行过的最大的介入性研究之一。Elafibranor迄今为止被施用于超过800名患者和健康志愿者，已经表现出对NASH的有益性质，特别是包括：改善肝功能障碍标志物，包括ALAT、ASAT、γGT、ALP；改善胰岛素敏感性和葡萄糖稳态；对血浆脂质的有利效应，包括降低血浆甘油三酯和LDL-C，以及增加HDL-C水平；抗炎性质；在动物疾病模型中对组织学NASH参数(脂肪变性，炎症，纤维化)的功效–抗纤维化活性；以及在长达2年的致癌性研究的完整成套毒理学中已经证实没有安全性问题。Elafibranor目前正在3期临床研究中评价对NASH的治疗。也已经开始在2期临床研究中评价该分子对PBC的治疗。
发明内容
本发明涉及一种组合产品，其包含：
(i)PPAR激动剂；和
(ii)FXR激动剂。
在一个特定实施方式中，所述PPAR激动剂是PPARα/δ激动剂，例如Elafibranor(以下描述中的ELA)或其可药用盐。
在一个特定实施方式中，所述FXR激动剂是胆汁酸FXR激动剂或非胆汁酸FXR激动剂。在一个进一步的特定实施方式中，所述非胆汁酸FXR激动剂是Tropifexor(或以下描述中的LJN452)。
在一个进一步的特定实施方式中，所述FXR激动剂是胆汁酸衍生物，例如半合成胆汁酸衍生物如奥贝胆酸(或以下描述中的OCA)或其可药用盐、或INT-767或其可药用盐。
在一个特定实施方式中，所述FXR激动剂具有针对FXR和TGR5(其为G蛋白偶联的胆汁酸受体)的双重活性，即双重FXR/TGR5激动剂，例如化合物INT-767或其可药用盐。
在一个进一步的特定实施方式中，本发明的组合产品是组合物，其包含：
(i)PPAR激动剂，特别是PPARα/δ激动剂，例如ELA或其可药用盐；
(ii)FXR激动剂，特别是OCA或其可药用盐；和
可药用载体。
在另一个特定实施方式中，所述组合产品是试剂盒，其包含：
(i)PPAR激动剂，特别是PPARα/δ激动剂，例如ELA或其可药用盐；和
(ii)FXR激动剂，特别是OCA或其可药用盐。
在一个进一步的特定实施方式中，本发明的组合产品是组合物，其包含：
(i)PPAR激动剂，特别是PPARα/δ激动剂，例如ELA或其可药用盐；
(ii)双重FXR/TGR5激动剂，特别是INT-767或其可药用盐；和
可药用载体。
在另一个特定实施方式中，所述组合产品是试剂盒，其包含：
(i)PPAR激动剂，特别是PPARα/δ激动剂，例如ELA或其可药用盐；和
(ii)双重FXR/TGR5激动剂，特别是INT-767或其可药用盐。
在一个进一步的特定实施方式中，本发明的组合产品是组合物，其包含：
(i)PPAR激动剂，特别是PPARα/δ激动剂，例如ELA或其可药用盐；
(ii)非胆汁酸FXR激动剂，特别是LJN452或其可药用盐；
和可药用载体。
在另一个特定实施方式中，所述组合产品是试剂盒，其包含：
(i)PPAR激动剂，特别是PPARα/δ激动剂，例如ELA或其可药用盐；和
(ii)非胆汁酸FXR激动剂，特别是LJN452或其可药用盐。
本发明的试剂盒用于顺序、分开或同时使用，以治疗本文提及的任何疾病，特别是用于治疗NAFLD、NASH、肝纤维化、肝硬化、PBC或PSC。
本发明还涉及用于治疗包括炎性疾病、代谢性疾病、纤维化疾病和胆汁淤积性疾病的多种疾病的方法，所述方法包括将本发明的组合产品施用于有需要的对象。
在一个特定实施方式中，(i)和(ii)以协同有效量使用，其中(i)和(ii)的量的组合效应大于单独施用的(i)和(ii)的量的治疗效应的总和。得益于本发明，施用于患者的化合物(i)和(ii)各自的量与单独施用的所述化合物(i)和(ii)的量相比可以减少至少1.5倍、至少2倍或甚至至少3倍或更高，例如至少4、5、6、7、8、9或10倍。例如，在临床试验中施用于患者的ELA的量为80或120毫克/天，并且在临床试验中施用于患者的OCA的量为10或25毫克/天，而根据本发明的协同量，减少3倍可以是27毫克或40毫克/天的ELA以及3和8毫克/天的OCA。
在一个特定实施方式中，用本发明的组合产品治疗的患者是患有NAFLD、NASH、肝纤维化、肝硬化、PBC或PSC的患者。
在另一个方面，本发明涉及本发明的组合产品，其用于治疗疾病例如炎性疾病、代谢性疾病、纤维化疾病或胆汁淤积性疾病的方法中。在这方面，所述组合产品的每种组分可以以协同有效量使用。在一个进一步的实施方式中，所述疾病是NAFLD、NASH、肝纤维化、肝硬化、PBC或PSC。
在一个进一步的方面，本发明涉及本发明的组合产品在制造用于治疗疾病例如炎性疾病、代谢性疾病、纤维化疾病或胆汁淤积性疾病的药物中的应用。在这方面，所述组合产品的每种组分可以以协同有效量使用。在一个进一步的实施方式中，所述疾病是NAFLD、NASH、肝纤维化、肝硬化、PBC或PSC。
附图说明
图1：Elafibranor(GFT505)、OCA及其组合对CDAA/chol喂食大鼠(n＝10/组)中肝纤维化的效应。
纤维化表面的百分比通过苦味酸天狼星(picrosirius)阳性面积相对于肝脏切片面积的形态测量定量来评估。数据表示为平均值±SD。使用Student t-检验，#p<0.05，##p<0.01，###p<0.001。使用Kruskal-Wallis和未校正的Dunn’s事后检验，§p<0.05，§§p<0.01，§§§p<0.001，§§§§p<0.0001。HSA，最高单一药剂模型(highest single agent model)。
图2：Elafibranor(GFT505)、OCA及其组合对CDAA/chol喂食大鼠(n＝10/组)中肝胶原含量的效应。
数据表示为平均值±SD。使用Student t-检验，#p<0.05，##p<0.01，###p<0.001。使用单因素ANOVA和未校正的Fisher’s事后检验，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。使用Kruskal-Wallis和未校正的Dunn’s事后检验，§p<0.05，§§p<0.01，§§§p<0.001，§§§§p<0.0001。HSA，最高单一药剂模型。
图3：Elafibranor(GFT505)、OCA及其组合对CDAA/chol喂食大鼠肝脏(n＝10/组)中参与组织重塑和炎症的基因表达的效应。
通过实时定量PCR来评估αSMA(ACTA2)、TIMP1和TGFβ的表达。数据表示为平均值±SD。使用Student t-检验，#p<0.05，##p<0.01，###p<0.001。使用单因素ANOVA和未校正的Fisher’s事后检验，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。使用Kruskal-Wallis和未校正的Dunn’s事后检验，§p<0.05，§§p<0.01，§§§p<0.001，§§§§p<0.0001。HSA，最高单一药剂模型。
图4：Elafibranor和INT-767在TGFβ诱导的hHSC中不同的抗纤维化效应
将血清剥夺的HSC用Elafibranor(A)和INT-767(B)预温育1小时，然后用促纤维化细胞因子TGFβ1(1ng/ml)激活。温育48小时后，通过ELISA测量α-SMA的表达。将获得的值转化为相对于TGFβ1对照的抑制百分比。数据呈现为平均值(四个重复样)±标准偏差(SD)。
图5：Elafibranor与INT-767的组合在TGFβ1诱导的hHSC中协同抑制α-SMA产生
以剂量-响应矩阵形式测试组合，并根据Excess Over Bliss(EOB)相加性模型进行分析。制备稀释系列的Elafibranor(行)和INT-767(列)，包括它们各自的DMSO对照。将所生成的混合物添加到血清剥夺的HSC中，1小时后用促纤维化细胞因子TGFβ1(1ng/ml)激活。(A)所有组合对的相对于TGFβ1对照的α-SMA抑制百分比。数据呈现为四个重复样的平均值。(B)如材料和方法中所述计算EOB评分。EOB值>10的任何化合物对被认为是协同的(颜色从浅灰色到黑色)。还计算了包括所有组合的总EOB评分。(C)将源自于协同组合对的数据值绘制在条形图中。数据呈现为平均值(四个重复样)±标准偏差(SD)。使用Student’s t-检验来比较组合组与最高单一药剂，*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001****p<0.0001。
具体实施方式
如上所用的术语“施用”包括任何施用方式，例如口服、皮下、舌下、经粘膜、肠胃外、静脉内、动脉内、颊、舌下、局部、阴道、直肠、眼、耳、鼻、吸入、肌内、骨内、鞘内和透皮，或其组合。在一个优选实施方式中，所述化合物通过口服施用，特别是以一个或多个片剂的形式。
“施用”还可以包括开出包含特定化合物的剂型的处方或填写包含特定化合物的剂型的处方。“施用”还可以包括提供实施涉及特定化合物或包含该化合物的剂型的方法的指导。
在本文中使用时，术语“疾病”是指疾病、障碍、病症、症状或指征。该术语可与短语“疾病或障碍”互换使用。
在上文和整个公开中使用时，术语“治疗有效量”是指在必需的剂量下和时间段内能够在相关障碍、病症或副作用的治疗方面有效实现期望的结果的量。要认识到，本发明的组分的有效量可以因患者而异，这不仅由于所选择的特定化合物、组分或组合物，施用途径以及组分在个体中引发期望的响应的能力，而且由于诸如下述的因素：待缓解的疾病状态或病症的严重性，个体的激素水平、年龄、性别、体重，患者现状，以及所治疗的病症的严重性，特定患者的同时用药或然后要遵循的特殊饮食，以及本领域技术人员将认识到的其他因素，其中适当的剂量最终由主治医师斟酌决定。可以调节剂量方案以提供改善的治疗响应。有效量也是治疗有益效应超过组分的任何毒性或有害效应的量。
本文中使用的术语“协同”是指用本发明的组合产品和方法获得的效应大于由所述组合的组分或由单独包含所述组分中的一种组分的方法并以其方法和组合物中所用的量产生的效应的总和。这样的协同作用可以根据本领域公知的方法，例如通过使用ExcessOver Bliss(EOB)方法来确定。
本发明的组合产品可以获得比单独使用其每种组分可达到的效应更好的效应，特别是当以协同有效量使用时。“协同有效量”是当施用于有需要的对象时允许实现协同效应的组合产品的每种组分的量。换句话说，当组分(i)和(ii)以协同有效量使用时，(i)和(ii)的量的组合效应大于单独施用的(i)和(ii)的量的治疗效应的总和。如上所述，施用于患者的化合物(i)和(ii)各自的量与单独施用的所述化合物(i)和(ii)的量相比可以减少。例如，各组分的量可以减少至少1.5倍、至少2倍或甚至至少3倍或更高，例如至少4、5、6、7、8、9或10倍。例如，在临床试验中施用于患者的ELA的量为80或120毫克/天，并且在临床试验中施用于患者的OCA的量为10或25毫克/天，而根据本发明的协同量，减少3倍可以是27毫克或40毫克/天的ELA以及3和8毫克/天的OCA。
根据一个特定实施方式，所述PPAR激动剂是PPAR-α激动剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、PPAR-α/γ双重激动剂、PPARα/δ双重激动剂、PPARγ/δ双重激动剂或PPARα/γ/δ泛激动剂。
在一个特定实施方式中，所述组合产品的组分(ii)是：
-至少一种PPAR-α激动剂；
-至少一种PPAR-γ激动剂；
-至少一种PPAR-δ激动剂；
-至少一种PPAR-α/δ双重激动剂；
-至少一种PPAR-α激动剂和至少一种PPARδ激动剂；
-至少一种PPAR-α/γ双重激动剂；
-至少一种PPAR-α激动剂和至少一种PPARγ激动剂；
-至少一种PPAR-γ/δ双重激动剂；
-至少一种PPAR-γ激动剂和至少一种PPARδ激动剂；
-至少一种PPAR-α/γ/δ泛激动剂；以及
-至少一种PPAR-α激动剂，至少一种PPAR-γ激动剂和至少一种PPAR-δ激动剂。
根据本发明，术语“PPAR激动剂”是指过氧化物酶体增殖物激活受体(PeroxisomeProliferator Activated Receptor)激动剂，其是在脂质和葡萄糖稳态中发挥重要作用的一类药物。PPARα主要影响脂肪酸代谢，其活化降低脂质水平，而PPARγ主要参与脂肪生成、能量平衡和脂质生物合成的调节。PPARδ参与脂肪酸氧化，主要是在骨骼肌和心肌中，但它也调节血液葡萄糖和胆固醇水平。
根据本发明，本文中使用的术语“PPARα激动剂”包括但不限于非诺贝特、环丙贝特、佩玛贝特(pemafibrate)、吉非贝齐、氯贝特、比尼贝特、克利贝特、氯贝酸、尼可贝特、吡贝特、普拉贝脲、罗尼贝特、羟乙茶碱氯贝特(theofibrate)、托考贝特和SR10171。
根据本发明，本文中使用的术语“PPARγ激动剂”包括但不限于罗格列酮、吡格列酮、氘化吡格列酮、efatutazone、ATx08-001、OMS-405、CHS-131、THR-0921、SER-150-DN、KDT-501、GED-0507-34-Levo、CLC-3001和ALL-4。
根据本发明，本文中使用的术语“PPARδ激动剂”包括但不限于GW501516(Endurabol或({4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)硫烷基]-2-甲基苯氧基}乙酸))或MBX8025(Seladelpar或{2-甲基-4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-[l,2,3]三唑-4-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸)或GW0742([4-[[[2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-5-噻唑基]甲基]硫]-2-甲基苯氧基]乙酸)或L165041或HPP-593或NCP-1046。
根据本发明，本文中使用的术语“PPARα/γ激动剂”(也称为格列扎)包括但不限于沙罗格列扎(Saroglitazar)、阿格列扎(Aleglitazar)、莫格列扎(Muraglitazar)、替格列扎(Tesaglitazar)、DSP-8658。
根据本发明，本文中使用的术语“PPARα/δ激动剂”包括但不限于ELA或T913659。
根据本发明，本文中使用的术语“PPARγ/δ激动剂”包括但不限于共轭亚油酸(CLA)、T3D-959。
根据本发明，本文中使用的术语“PPARα/γ/δ激动剂”包括但不限于IVA337(Lanifibranor)或TTA(十四烷基硫代乙酸)或甲基补骨脂黄酮(Bavachinin)或GW4148或GW9135，或苯扎贝特或洛贝格列酮，或CS038。在一个进一步的实施方式中，PPARα/γ/δ激动剂是2-(4-(5,6-亚甲基二氧基苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(MHY2013)。
所述PPAR激动剂可以是盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或共晶体的形式。所述PPAR激动剂也可以是盐的水合物、溶剂化物、多晶型物或共晶体的形式。
在一个更特定的实施方案中，所述PPAR激动剂是式(I)的化合物或其可药用盐：
其中：
Y1表示卤素、Ra或Ga-Ra基团；
A表示CH＝CH或CH2-CH2基团；
Y2表示Gb-Rb基团；
Ga和Gb相同或不同，表示氧或硫原子；
Ra表示氢原子，未取代的(C1-C6)烷基基团，(C6-C14)芳基基团，或者被一个或多个卤素原子、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷硫基基团取代的(C1-C6)烷基基团，(C3-C14)环烷基基团，(C3-C14)环烷硫基基团或杂环基团；
Rb表示被至少-COORc基团取代的(C1-C6)烷基基团，其中Rc表示氢原子，或被一个或多个卤素原子、(C3-C14)环烷基基团、或杂环基团取代或未取代的(C1-C6)烷基基团；并且
Y4和Y5相同或不同，表示被一个或多个卤素原子、(C3-C14)环烷基基团或杂环基团取代或未取代的(C1-C6)烷基基团。
在式(III)的化合物的一个特定实施方式中：
Y1表示卤素、Ra或Ga-Ra基团；
A表示CH＝CH基团；
Y2表示Gb-Rb基团；
Ga和Gb相同或不同，表示氧或硫原子；
Ra表示(C1-C6)烷基或(C3-C14)环烷基基团，特别是被一个或多个卤素原子取代或未取代的(C1-C7)烷基或(C3-C14)环烷基基团；
Rb表示被-COOR3基团取代的(C1-C6)烷基基团，其中Rc表示氢原子或具有一至四个碳原子的烷基基团；并且
Y4和Y5独立地表示(C1-C4)烷基基团。
在式(III)的化合物的一个特定实施方式中：
Y1表示Ra或Ga-Ra基团；
A表示CH2-CH2基团；
Y2表示Gb-Rb基团；
Ga表示氧或硫原子，并且Gb表示氧原子；
Ra表示(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基基团；
Rb表示被至少-COORc基团取代的(C1-C6)烷基基团，其中Rc表示氢原子或(C1-C4)烷基基团；并且
Y4和Y5独立地表示(C1-C4)烷基基团。
在式(III)的化合物的一个特定实施方式中：
Y1表示卤素原子或者Ra或Ga-Ra基团；
A表示CH2-CH2基团；
Y2表示Gb-Rb基团；
Ga表示氧或硫原子，并且Gb表示氧原子；
Ra表示被一个或多个卤素原子取代的(C1-C6)烷基或(C3-C14)环烷基基团；
Rb表示被一个或多个卤素原子取代或未取代并被至少-COORc基团取代的(C1-C6)烷基基团，其中Rc表示氢原子或(C1-C4)烷基基团；并且
Y4和Y5表示(C1-C4)烷基基团。
在式(III)的化合物的一个特定实施方式中，Gb是氧原子并且Rb是被-COORc基团取代的(C1-C6)烷基基团，其中Rc表示氢原子或未取代的直链或支链(C1-C4)烷基基团。
在式(III)的化合物的一个特定实施方式中，Y1是(C1-C6)烷硫基基团，其包含被一个或多个卤素原子取代或未取代的直链或支链的(C1-C6)烷基基团。
在一个特定实施方式中，式(III)的化合物选自：1-[4-甲硫基苯基]-3-[3,5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(ELA)，1-[4-甲硫基苯基]-3-[3,5-二甲基-4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-甲硫基苯基]-3-[3,5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-三氟甲基苯基]-3-[3,5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-三氟甲基苯基]-3-[3,5-二甲基-4-羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-三氟甲氧基苯基]-3-[3,5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-三氟甲氧基苯基]-3-[3,5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，2-[2,6-二甲基-4-[3-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧代-丙基]苯氧基]-2-甲基丙酸，和2-[2,6-二甲基-4-[3-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧代-丙基]苯氧基]-2-甲基-丙酸异丙酯。
在一个更特定的实施方案中，所述PPAR激动剂是ELA或其可药用盐。ELA具有以下结构：
ELA可以通过WO2004/005233、WO2005/005369或WO2011/144579中描述的方法来制备。
本发明使用的FXR激动剂可以是类固醇的或非类固醇的FXR激动剂。
可用于实施本发明的说明性的非限制性FXR激动剂公开于WO02072598、WO2005082925、WO03080803、WO04007521、WO04046162、WO04045511、WO04048349、WO05082925、WO07140174、WO08000643、WO08025540、WO08025539、WO07140183、WO08157270、WO09005998、WO09027264、WO09062874、WO09080555、WO09149795、WO10034649、WO10034657、WO11020615、WO11039130、WO12087519、WO13007387、WO14184271、WO15138986、WO16073767、WO16086115、WO16086134、WO16086169和WO16086218中。根据本发明，在本文中分别公开了这些参考文献中公开的每个实施方式和每种特异性FXR激动剂与PPAR激动剂的组合。
根据一个特定实施方式，所述FXR激动剂选自：奥贝胆酸(INT-747)，GS-9674，LJN-452或LJN452，LJN-763，LMB763，EDP-305，AKN-083，INT-767，GNF-5120，LY2562175，INV-33，NTX-023-1，EP-024297，EPY-001，Px-103和SR-45023。在一个进一步的特定实施方式中，所述PPAR激动剂是ELA并且所述FXR激动剂选自：奥贝胆酸(INT-747)，GS-9674，LJN-452或LJN452，LJN-763，LMB-763，EDP-305，AKN-083，INT-767，GNF-5120，LY-2562175，INV-33，NTX-023-1，EP-024297，EPY-001，Px-103和SR-45023。
在一个特定实施方式中，所述FXR激动剂是INT-767，其具有以下结构：
在一个特定实施方式中，所述FXR激动剂是LJN452，其具有以下结构：
在另一个实施方式中，所述FXR激动剂是LY2562175，其具有以下结构：
在一个特定实施方式中，所述FXR激动剂是奥贝胆酸(OCA；6α-乙基鹅去氧胆酸；INT-747)或其可药用盐。OCA具有以下化学结构：
OCA可通过WO2006122977中描述的方法来制备。
本发明的组合产品可用于抑制负责产生胶原纤维和/或负责产生细胞外基质的成纤维细胞的增殖和/或活化。
本发明的组合产品可用于治疗疾病，例如免疫(例如自身免疫)疾病、炎性疾病、代谢性疾病、纤维化疾病或胆汁淤积性疾病。
根据本发明，术语“自身免疫疾病”用于指示由身体对正常存在于体内的物质和组织的异常免疫应答引起的病症。所述疾病可能局限于某些器官(例如在I型糖尿病或自身免疫性甲状腺炎中)或涉及不同部位的特定组织(例如在Goodpasture氏病中，影响肺和肾中的基底膜)。
术语“炎症”用于指示由涉及宿主细胞、血管、蛋白质和可用于消除细胞/组织损伤原因以及由原始伤害产生的坏死细胞/组织并用于启动修复过程的其他介质的保护性应答引起的病症。炎性反应可表现为疼痛、发热、发红、肿胀、血管舒张、血流增加和功能丧失。
术语“纤维化”、“纤维化疾病”、“纤维化障碍”及其变格表示纤维结缔组织在器官或组织中过度沉积的病理病症。更具体地，纤维化是结缔组织对组织损伤作出响应而发生的一种病理过程，其包括持续纤维化瘢痕形成和细胞外基质的过量产生。在生理学上，结缔组织的沉积物可以消除下面器官或组织的结构和功能。
根据本发明，所述纤维化可以是任何器官或组织纤维化。特定器官纤维化的说明性、非限制性实例包括肝、肾、皮肤、表皮、内皮、肌肉、肌腱、软骨、心脏、胰腺、肺、子宫、神经系统、睾丸、卵巢、肾上腺、动脉、静脉、结肠、肠(例如小肠)、胆道、软组织(例如纵隔或腹膜后)、骨髓、关节或胃纤维化。
在一个优选实施方式中，所述纤维化障碍选自肝、内脏、肺、心脏、肾、肌肉、皮肤、软组织(例如纵隔或腹膜后)、骨髓、肠和关节(例如膝盖、肩或其他关节)纤维化。
在一个更优选的实施方式中，所述纤维化障碍选自肝、肺、皮肤、肾和肠纤维化。
在本发明的一个更优选的实施方式中，治疗的纤维化障碍选自下列纤维化障碍的非穷举清单：非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，肺部纤维化，特发性肺纤维化，皮肤纤维化，眼纤维化，心内膜心肌纤维化，纵隔纤维化，骨髓纤维化，腹膜后纤维化，进行性大块纤维化(煤工尘肺并发症)，增生性纤维化，肿瘤性纤维化，继发于慢性炎性气道疾病(COPD，哮喘，肺气肿，吸烟者肺，结核，IPF)的肺纤维化，酒精或药物诱导的肝纤维化，肝硬化，感染诱导的肝纤维化，放射或化疗诱导的纤维化，肾源性系统性纤维化，克罗恩病，溃疡性结肠炎，瘢痕疙瘩，陈旧性心肌梗塞，硬皮病/系统性硬化症，关节纤维化，一些形式的粘连性囊炎，慢性纤维化胆管病变例如原发性硬化性胆管炎(PSC)和原发性胆汁性胆管炎(PBC)，胆道闭锁，家族性肝内胆汁淤积症3型(PFIC3)，移植物周围纤维化，和石棉沉着病。
胆汁淤积被定义为由于肝细胞分泌受损(肝细胞性胆汁淤积)或由于阻塞胆汁流过肝内或肝外胆管(阻塞性胆汁淤积)而导致的胆汁流量减少。在临床实践中，胆汁淤积是来自肝脏的胆汁流减慢或受阻的任何病症。
炎性疾病、纤维化疾病、代谢性疾病和胆汁淤积性疾病的实例包括：代谢性肝病，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，药物诱导的肝病，酒精诱导的肝病，感染因子诱导的肝病，炎性肝病，免疫系统功能障碍介导的肝病，血脂异常，心血管疾病，再狭窄，X综合征，代谢综合征，糖尿病，肥胖症，高血压，慢性胆管病变例如原发性硬化性胆管炎(PSC)、原发性胆汁性胆管炎(PBC)、胆道闭锁、家族性肝内胆汁淤积症3型(PFIC3)，炎性肠病，克罗恩病，溃疡性结肠炎，瘢痕疙瘩，陈旧性心肌梗塞，硬皮病/系统性硬化症，炎性疾病，神经变性疾病，癌症，肝癌，肝细胞癌，胃肠癌，胃癌，与神经纤维瘤病相关的脑膜瘤，胰腺神经内分泌肿瘤，胰腺外分泌肿瘤，白血病，骨髓增生性/骨髓增生异常性疾病，肥大细胞增多症，皮肤纤维肉瘤，实体肿瘤，包括乳腺、肺、甲状腺或结肠直肠癌，前列腺癌，任何起源的肝纤维化或肝硬化，代谢性疾病诱导的肝纤维化或肝硬化，NAFLD诱导的纤维化或肝硬化，NASH诱导的纤维化或肝硬化，酒精诱导的肝纤维化或肝硬化，药物诱导的肝纤维化或肝硬化，感染因子诱导的肝纤维化或肝硬化，寄生虫感染诱导的肝纤维化或肝硬化，细菌感染诱导的肝纤维化或肝硬化，病毒感染诱导的纤维化或肝硬化，HBV感染诱导的肝纤维化或肝硬化，HCV感染诱导的肝纤维化或肝硬化，HIV感染诱导的肝纤维化或肝硬化，双重HCV和HIV感染诱导的肝纤维化或肝硬化，放射或化疗诱导的纤维化或肝硬化，胆道纤维化，由于任何慢性胆汁淤积性疾病引起的肝纤维化或肝硬化，任何病因的内脏纤维化，克罗恩病诱导的纤维化，溃疡性结肠炎诱导的纤维化，肠(例如小肠)纤维化，结肠纤维化，胃纤维化，皮肤纤维化，表皮纤维化，内皮纤维化，由于硬皮病/系统性硬化症引起的皮肤纤维化，肺纤维化，继发于慢性炎性气道疾病例如COPD、哮喘、肺气肿、吸烟者肺、结核、肺部纤维化、特发性肺纤维化(IPF)的肺纤维化，心脏纤维化，肾纤维化，肾源性系统性纤维化，肌纤维化，软组织(例如纵隔或腹膜后)纤维化，骨髓纤维化，关节纤维化，肌腱纤维化，软骨纤维化，胰腺纤维化，子宫纤维化，神经系统纤维化，睾丸纤维化，卵巢纤维化，肾上腺纤维化，动脉纤维化，静脉纤维化，眼纤维化，心内膜心肌纤维化，纵隔纤维化，骨髓纤维化，腹膜后纤维化，进行性大块纤维化(煤工尘肺并发症)，增生性纤维化，肿瘤性纤维化，移植物周围纤维化和石棉沉着病，关节纤维化，粘连性囊炎。
在一个特定实施方式中，所述疾病选自：代谢性肝病，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，药物诱导的肝病，酒精诱导的肝病，感染因子诱导的肝病，炎性肝病，免疫系统功能障碍介导的肝病，血脂异常，心血管疾病，再狭窄，X综合征，代谢综合征，糖尿病，肥胖症，高血压，慢性胆管病变例如原发性硬化性胆管炎(PSC)、原发性胆汁性胆管炎(PBC)、胆道闭锁、家族性肝内胆汁淤积症3型(PFIC3)，炎性肠病，克罗恩病，溃疡性结肠炎，肝癌，肝细胞癌，胃肠癌，胃癌，结肠直肠癌，代谢性疾病诱导的肝纤维化或肝硬化，NAFLD诱导的纤维化或肝硬化，NASH诱导的纤维化或肝硬化，酒精诱导的肝纤维化或肝硬化，药物诱导的肝纤维化或肝硬化，感染因子诱导的肝纤维化或肝硬化，寄生虫感染诱导的肝纤维化或肝硬化，细菌感染诱导的肝纤维化或肝硬化，病毒感染诱导的纤维化或肝硬化，HBV感染诱导的肝纤维化或肝硬化，HCV感染诱导的肝纤维化或肝硬化，HIV感染诱导的肝纤维化或肝硬化，双重HCV和HIV感染诱导的肝纤维化或肝硬化，放射或化疗诱导的纤维化或肝硬化，胆道纤维化，由于任何慢性胆汁淤积性疾病引起的肝纤维化或肝硬化，任何病因的内脏纤维化，克罗恩氏病诱导的纤维化，溃疡性结肠炎诱导的纤维化，肠(例如小肠)纤维化，结肠纤维化，胃纤维化，肺纤维化，继发于慢性炎性气道疾病例如COPD、哮喘、肺气肿、吸烟者肺、结核、肺部纤维化、特发性肺纤维化(IPF)的肺纤维化。
在一个进一步的实施方式中，所述疾病是NAFLD、NASH、肝纤维化、肝硬化、PBC或PSC。
术语“治疗”是指在有需要的对象中治疗、防止或预防障碍。治疗涉及向患有所宣称的障碍的对象(例如患者)施用本发明的组合产品以预防、治愈、延迟、逆转或减慢疾病的进展，从而改善患者的病症。治疗也可以施用于健康或具有发展出障碍例如免疫(例如自身免疫)障碍、炎性障碍、纤维化障碍或胆汁淤积性障碍的风险的对象。
术语“对象”是指哺乳动物，更特别是人类。本发明的待治疗对象可以基于与免疫(例如自身免疫)、炎性、纤维化和胆汁淤积性病理过程相关的若干标准适当地选择，所述标准例如以前和/或当前的药物治疗、相关病理、基因型、风险因素的暴露、以及可以借助于任何合适的免疫、生化或酶学方法评价的任何其他相关生物标志物。
本发明人在此表明，PPAR激动剂和FXR激动剂的组合，特别是ELA和OCA或INT-767的组合，特别是ELA和OCA的组合，将有益于更广泛的患者群体并且可具有协同效应，从而允许治疗剂量减少。相关的治疗剂量减少可以降低药物不良作用的发生率。因此，本发明还涉及如上定义的疾病的治疗方法，其具有降低的药物不良作用的发生率。
关于施用的频率和/或量可以由本领域普通技术人员根据患者、病理、施用形式等进行调整。通常，可以在10毫克/天至1000毫克/天之间、例如50毫克/天至500毫克/天、特别是70毫克/天至150毫克/天的ELA剂量下施用本发明的组合产品以治疗疾病。OCA的剂量可以在5毫克/天至约100毫克/天之间，例如约10毫克/天至约50毫克/天的剂量。在本发明的一个特定实施方式中，以10毫克/天至25毫克/天的OCA剂量和80至120毫克/天的ELA剂量将OCA与ELA组合使用。在一个特定实施方式中，OCA以10或25毫克/天使用，并且ELA以80或120毫克/天使用。
在另一个实施方式中，PPAR激动剂和FXR激动剂二者的量是协同有效量。特定实施方式包括PPAR激动剂和/或FXR激动剂减少1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、8.5、10倍或多于10倍。在一个进一步的特定实施方式中，实施作为PPAR激动剂的ELA(或其药学有效量)和作为FXR激动剂的OCA或其可药用盐、INT-767或其可药用盐、或LJN452或其可药用盐包括将ELA和/或所述FXR激动剂减少1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、8.5、10倍或多于10倍。实施作为PPAR激动剂的ELA(或其可药用盐)和作为FXR激动剂的OCA(或其可药用盐)的进一步特定实施方式包括：
-这两种组分的量减少1.5倍，其中ELA以在5和80毫克/天之间的剂量使用，OCA以在7和17毫克/天之间的剂量使用；
-这两种组分的量减少2倍，其中ELA以在40和60毫克/天之间的剂量使用，OCA以在5和12.5毫克/天之间的剂量使用；
-这两种组分的量减少2.5倍，其中ELA以在32和48毫克/天之间的剂量使用，OCA以在4和10毫克/天之间的剂量使用；
-这两种组分的量减少3倍，其中ELA以在27和40毫克/天之间的剂量使用，OCA以在3和8毫克/天之间的剂量使用；
-这两种组分的量减少5倍，其中ELA以在16和24毫克/天之间的剂量使用，OCA以在2和5毫克/天之间的剂量使用；
-这两种组分的量减少10倍，其中ELA以在8和12毫克/天之间的剂量使用，OCA以在1和2.5毫克/天之间的剂量使用；
-等等。
在一个特定实施方式中，本发明的组合产品的每种组分的量以单一剂量每天一次施用，或通过几次施用所述组分，例如通过每天两次施用每日量的一半，例如在进餐期间(例如在午餐和晚餐期间)施用。
在一个特定实施方式中，所述PPAR激动剂和所述FXR激动剂同时、依次或分开施用。在一个特定实施方式中，所述PPAR激动剂和所述FXR激动剂依次施用，首先施用所述PPAR激动剂，然后施用所述FXR激动剂，或者首先施用所述FXR激动剂，然后施用所述PPAR激动剂。
治疗时间可取决于待治疗的病症和所述病症的阶段而在很大程度上变化。例如，所述组合产品可以施用至少连续两天或更多天，例如至少7、8、9或10天或更长；至少一周或更长，例如至少1、2、3、4、5、10、20、50、60、70或72周或更长；至少一个月或更长，例如至少1、2、3、4、5、10、15、20或24个月或更长；或至少一年或更长，例如至少1、2、3、4或5年或更长。
参考以下非限制性实施例进一步描述本发明。
实施例
材料和方法
在长期CDAA+1％胆固醇模型(12周)中评价Elafibranor、OCA和Elafibranor+OCA
组合
在喂食CDAA+1％胆固醇膳食的大鼠的纤维化NASH模型中评估单独的Elafibranor(GFT505)、单独的OCA和二者的组合的预防效应。向150-175g雄性Wistar大鼠喂食对照(CSAA)膳食、CDAA+1％胆固醇膳食、或补充有Elafibranor 1、3和10毫克/千克/天、OCA 10和30毫克/千克/天或组合药物(Elafibranor 1、3和10毫克/千克/天与OCA 10毫克/千克/天组合)的CDAA+1％胆固醇膳食，为期12周。
每周两次监测体重和食物摄入量。在处理的最后一天，在6h禁食期后将大鼠处死。将肝脏快速切除用于生化和组织学研究。
所有动物程序均根据标准方案并依照实验动物适当护理和使用的标准建议进行。
组织学
组织包埋和切片：
首先将肝脏切片在福尔马林4％溶液中固定12小时。然后，将肝片在PBS中洗涤30分钟，并在乙醇溶液(70、80、95和100％乙醇的连续浴)中脱水。将肝片在三个不同的二甲苯(Sigma-Aldrich cat#534056)浴中、然后在两个液体石蜡浴(56℃)中温育。然后将肝片放入架子中，轻柔地用填充所述架子以完全覆盖组织。
将含有所述组织片的石蜡块从架子中取出并在室温下储存。将肝块切成3μm切片。
苏木精/伊红染色
将肝脏切片脱石蜡，重新水合并在Mayer's苏木精(Microm，cat#F/C0303)中温育3分钟。然后，将肝脏切片在水中漂洗并在伊红G(VWR，cat#1.09844.1000)中温育1分钟。将切片在水中漂洗，然后脱水，并使用CV Mount培养基(Leica，cat#14046430011)安装。
苦味酸天狼星红染色
将肝脏切片脱石蜡、重新水合并在Fast Green FCF 0.1％溶液(Sigma-Aldrich，cat#F7258)中温育15分钟，然后在0.5％乙酸(Panreac，cat#131008.1611)浴中漂洗。然后，将肝脏切片在水中漂洗并在0.1％天狼星红(Direct Red 80，Fluka cat#43665)的饱和苦味酸(Sigma-Aldrich cat#P6744)水溶液中温育30分钟。然后将切片脱水，并使用CV Mount培养基(Leica，cat#14046430011)安装。
组织学检查
对每个肝脏标本的来源不知情的技术人员进行组织学检查。使用来自3D Histech的Pannoramic 250扫描仪生成虚拟载玻片。对每只动物，根据NASH临床研究网络(Kleiner2005，Brunt 1999)指派总结了NASH的主要组织学病变的评分。简而言之，对脂肪变性、小叶炎症和肝细胞气球样膨胀进行评分。为每个个体建立NAFLD活性评分(NAS评分)，所述NAFLD活性评分(NAS评分)是脂肪变性、小叶炎症和气球样膨胀损伤分级的未加权总和。
使用Quant Center软件(3D Histech，包括Pattern Quant和Histo Quant模块)，对胶原染色面积进行定量。简而言之，Pattern Quant用于检测组织并测量其表面。然后，基于颜色阈值方法，使用Histo Quant来检测染色的胶原含量并测量其表面。然后将纤维化面积表示为每只动物的胶原表面相对于整个组织的百分比。
肝胶原含量的测量
使用适当的QuickZyme试剂盒(总胶原测定，cat#QZB-totcol2)确定肝胶原含量。所述测定是基于羟脯氨酸的检测，羟脯氨酸是主要存在于胶原的三螺旋中的非蛋白质氨基酸。因此，组织水解产物中的羟脯氨酸可用作组织中存在的胶原量的直接量度(不区分原胶原、成熟胶原和胶原降解产物)。
在定量羟脯氨酸之前，需要在6M HCl中95℃下完全水解组织样品。所述测定导致产生在570nm处具有最大吸光度的色原。结果表示为毫克胶原/克肝脏。
肝基因表达分析
使用RNeasy Mini Kit(Qiagen)按照制造商的说明书从大鼠肝脏中分离总RNA。使用M-MLV RT(莫洛尼鼠白血病病毒逆转录酶)(Invitrogen cat#28025)在1x RT缓冲液(Invitrogen)、0.5mM DTT(Invitrogen)、0.18mM dNTP(Promega)、200ng pdN6(Amersham)和30U RNase抑制剂(Promega)中将总RNA逆转录成cDNA。
然后使用CFX96TouchTM实时PCR检测系统(Biorad)进行定量PCR。简而言之，以96-WP格式在含有1μL逆转录反应物、0.5μL的反向和正向引物(各10pmol)和12.5μl的2X iQSYBR Green Supermix(BioRad)的25μl总体积中，使用以下引物序列进行PCR反应：
使用Rplp0基因的表达作为样品中的参比，将表达水平归一化。
对于每个基因，通过选择最佳点(至少三个点)绘制标准曲线，以使PCR反应效率接近100％并且相关系数接近1。使用管家基因和靶基因二者的标准曲线方程确定表达水平(考虑每个靶基因的特异性PCR效率)。
在肝纤维发生体外模型中评价Elafibranor和另一种FXR激动剂的组合
hHSC培养
将人原代肝星状细胞(hHSC)(Innoprot)在补充有2％胎牛血清(FBS，ScienCellcat#0010)、1％青霉素/链霉素(ScienCell cat#0503)和星状细胞生长补充剂(SteCGS；ScienCell cat#5352)的STeCM培养基(ScienCell cat#5301)中培养。将细胞培养瓶用聚L赖氨酸(Sigma cat#P4707)包被以便更好附着。
组合物的制备：2组分组合矩阵(FXR激动剂/Elafibranor)
FXR激动剂INT-767(CAS#1000403-03-1，Cat#HY-12434，批号19249)从HaoyuanChemexpress商购获得。对于这些实验，生成棋盘矩阵。将INT-767和Elafibranor溶解在二甲基亚砜(DMSO，Fluka cat#41640)中，并在384孔板中在行中以5点系列(Elafibranor)并在列中以11点系列(INT-767)连续稀释。随后，通过1:1混合所有单一药剂浓度产生5X11组合矩阵。基于文献(Rizzo等人；McMahan等人)选择每种化合物的测试浓度。
用TGF-β1激活hHSC并化合物处理
将hHSC以6.5x 103细胞/孔的密度铺板到384孔板中。第二天，除去细胞培养基，用PBS(Invitrogen cat#14190)洗涤细胞。将hHSC在无血清和无SteCGS的培养基中剥夺24小时。为了用INT-767和Elafibranor及其成对组合处理，将所述血清剥夺的hHSC与所述化合物预温育1小时，然后在无血清和无SteCGS的培养基中添加促纤维化刺激物TGF-β1(PeproTech cat#100-21，1ng/mL)，再为期48小时时段。
α-SMA ELISA
使用夹心ELISA测量α-SMA的水平。简而言之，首先在4℃下用捕获抗体(小鼠单克隆抗ATAT2抗体，Abnova)将ELISA板的孔包被过夜。在PBS+0,2％Tween 20中洗涤3次后，添加由PBS+0.2％BSA组成的封闭溶液1小时，然后是另一个洗涤循环。将细胞裂解物转移到孔中以在室温下与捕获抗体结合2h时间。在所述洗涤程序后，在室温下添加检测抗体(生物素化的小鼠单克隆抗Astan2抗体，Abnova)2小时，然后洗涤3次。为了检测，首先在室温下施加HRP-缀合的链霉亲和素(R&D Systems cat#DY998)30分钟。洗涤后，添加HRP底物TMB(BD#555214)并在室温下避光温育7min。氧化后，TMB形成水溶性蓝色反应产物，该蓝色反应产物在添加硫酸(溶液终止)后变成黄色，使得能够使用分光光度计精确测量450nm处的强度。显现的颜色与裂解物中存在的α-SMA的量成正比。
通过Excess Over Bliss(EOB)法确定协同作用
首先将在αSMA ELISA测定中获得的值转化为相对于TGF-β1对照的抑制百分比。然后，使用这些抑制百分比，确定EOB(Excess Over Bliss)以定义药物组合的协同效应。首先由下面的等式确定预期的Bliss相加性评分(E)：
E＝(A+B)-(A×B)，其中A和B是给定剂量下Elafibranor(A)和INT-767(B)的抑制百分比。在相同剂量下组合的INT-767/Elafibranor的Bliss预期与观察到的抑制之间的差异是“Excess over Bliss”评分。
-Excess over Bliss评分＝0表明该组合处理是相加的(正如对独立途径效应所预期的)；
-Excess over Bliss评分>0表明活性大于相加(协同作用)；
-Excess over Bliss评分<0表明该组合小于相加(拮抗作用)。
对于INT-767/Elafibranor组合，通过所有EOB的总和计算另外的总Bliss评分。
为了验证协同作用，将对应于FXR激动剂/Elafibranor组合的最高EOB评分的实验值绘制成柱状图。
在INT-767/Elafibranor与最高单一药剂之间观察到的差异的显著性由student's t检验来确定。*：p<0.05；**：p<0.01；***：p<0.001。
结果和讨论
在长期CDAA+1％胆固醇模型(12周)中评价Elafibranor、OCA和Elafibranor+OCA
组合
结果在下表和图1-3中报告。
与未处理的CDAA+1％胆固醇大鼠相比的百分比
**p<0.01，***p<0.001，与CDAA+1％胆固醇组相比(ANOVA+Bonferroni)
#p<0.05，##p<0.01，与最佳单一药剂相比(Student t-检验)
(+炎症标志物)
西方生活方式总是与非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的高发病率关联，这是一种慢性肝病，常常进展为肝纤维化和肝硬化并可最终导致肝细胞癌。目前，对NASH没有批准的疗法。同时针对多个治疗靶点的药物组合具有大幅改善药物响应并使最广泛的患者群体受益的潜力。以前在其他全身性疾病例如高血压、血脂异常或2型糖尿病中测试了药物组合，并显示出对基础疾病的更好控制并降低了患病率和死亡率。在最近的2B期研究中，Elafibranor(PPARα/δ激动剂)和OCA(FXR激动剂)二者都显示出对NASH和纤维化终点的功效。我们想比较它们对相关NASH病理结果的作用，并寻找该组合的治疗效益。
为了实现这一目标，通过向Wistar大鼠喂食补充有胆固醇的缺乏胆碱且限定L-氨基酸的膳食(CDAA/chol膳食)来诱导纤维化NASH。干预组中的动物在整个研究期间接受Elafibranor或OCA或这两种化合物。通过组织学评价NASH和纤维化发展。还对不同的相关生物标志物进行了另外的生化和分子分析。
用CDAA/chol膳食喂食的Wistar大鼠发展出NASH相关的组织学和纤维化，有高度渗透的严重疾病。所有动物中均存在晚期脂肪变性、小叶炎症和气球样膨胀，NAS评分[最低0–最高8]在6到8之间变化。对于未接受药物处理的所有CDAA/chol膳食动物，肝组织学(苦味酸天狼星阳性面积)和生物化学(肝胶原浓度)显示肝纤维化含量平均增加4倍，并且纤维化评分为3或4(图1-2)。与炎症、组织重塑和纤维化相关的基因的表达增加，并且与之前在患有严重疾病的NASH患者中报道的基因特征一致(图3)。
单独施用Elafibranor减轻纤维化发展，而单独施用OCA不能以显著的方式减轻纤维化(图1-2)。组合处理在减少纤维化方面更有力，允许减少剂量，其中用GFT505 1和3mg/kg与OCA 10mg/kg组合实现的对纤维化的功效相似(图1-2)。单独施用候选药物之一仅部分减弱组织重塑增加，而两种化合物的组合比任何单一药剂更有效(图3)。
因此，本文表明，与任何单一药剂相比，Elafibranor和OCA对CDAA/chol膳食诱导的NASH模型中肝纤维化的协同作用在这两种候选药物的显著更低的剂量下产生相当的治疗效益。从该研究可靠地预期，为了获得与单独使用的每种化合物的初始剂量相似的结果，这两种候选药物的剂量可以降低至少1.5、2、2.5倍或甚至至少3倍。此外，Elafibranor显示出对肝脏损伤的明确保护效应。在该模型中，OCA对气球样膨胀和小叶炎症的效应相当小。从该研究可以得出结论，Elafibranor/OCA组合将使更广泛的患者群体受益，并且相关的治疗剂量减少将降低药物不良作用的发生率。
在肝纤维发生体外模型中评价Elafibranor和另一种FXR激动剂的组合
结果报告在图4-5中。
分化的肌成纤维细胞的异常持久性是许多纤维化疾病的特征。
在肝脏损伤后，静止的HSC经历活化过程，其特征在于分化成(α-SMA)阳性肌成纤维细胞。
PPAR激动剂Elafibranor在用促纤维化细胞因子TGFβ1激活的hHSC中显露出抗纤维化活性。用所测试的最高剂量的Elafibranor(5μM)下，所述α-SMA标志物减少高达68％(图4A)。单独的INT-767在所测试的最高剂量(30μM)下只不过将α-SMA产生抑制13％(图4B)。为了评估Elafibranor与INT-767的组合是否能够以协同方式减少纤维化，在TGFβ诱导的HSC中进行组合矩阵实验。简而言之，将INT-767和Elafibranor溶液以棋盘格式连续稀释，产生覆盖一大组INT-767/Elafibranor比率的55组合矩阵。首先通过计算Excess OverBliss评分来确定协同作用。这些实验揭示，Elafibranor可与INT-767协同作用，以减少活化的HSC中α-SMA的产生(图5)。图5C中显示了协同作用的最佳示例之一，其具有2.5μM的Elafibranor和1.9μM的INT-767。虽然1.9μM的INT-767单独没有显示出任何抗纤维化活性，但是其添加到2.5μM的Elafibranor协同地增加了Elafibranor的活性并达到高达69％的抑制(相比之下，单独使用2.5μM的Elafibranor时为26％)。
总之，Elafibranor和不同类型的FXR激动剂对纤维发生的协同作用显示了这样的组合在多种类型的纤维化疾病中的潜在效益。
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<120> 组合疗法（COMBINATION THERAPY）
<130> B2442PC00
<160> 10
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 25
<212> DNA
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<220>
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acgtggaaaa tgaggactgc 20
Claims (14)
1.一种组合产品，其包含：
(i)PPAR激动剂；和
(ii)FXR激动剂。
2.根据权利要求1所述的组合产品，其中所述PPAR激动剂是Elafibranor(ELA)或其可药用盐。
3.根据权利要求1或2所述的组合产品，其中所述FXR激动剂是奥贝胆酸(OCA)或其可药用盐。
4.根据权利要求1或2所述的组合产品，其中所述FXR激动剂是INT-767或其可药用盐。
5.根据权利要求1至5中任一项所述的组合产品，其中所述组合产品是(i)、(ii)和可药用载体的组合物。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合产品，其中所述组合产品是包含(i)和(ii)的试剂盒。
7.根据权利要求1至7中任一项所述的组合产品，其中(i)和(ii)为治疗疾病的协同有效量。
8.一种治疗免疫疾病、炎性疾病、代谢性疾病、纤维化疾病或胆汁淤积性疾病的方法，所述方法包括将根据权利要求1至6中任一项所述的组合产品施用于患有炎性疾病、代谢性疾病、纤维化疾病或胆汁淤积性疾病的对象。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述疾病是NAFLD、NASH、肝纤维化、肝硬化、PBC或PSC。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的组合产品，其用于治疗免疫疾病、炎性疾病、代谢性疾病、纤维化疾病或胆汁淤积性疾病的方法中。
11.根据权利要求10所述的供使用的组合产品，其中所述疾病是NAFLD、NASH、肝纤维化、肝硬化、PBC或PSC。
12.根据权利要求8或9所述的方法，其中：
-ELA以在5毫克/天和80毫克/天之间的剂量施用并且OCA以在7毫克/天和17毫克/天之间的剂量施用；
-ELA以在40毫克/天和60毫克/天之间的剂量施用并且OCA以在5毫克/天和12.5毫克/天之间的剂量施用；
-ELA以在32毫克/天和48毫克/天之间的剂量施用并且OCA以在4毫克/天和10毫克/天之间的剂量施用；
-ELA以在27毫克/天和40毫克/天之间的剂量施用并且OCA以在3毫克/天和8毫克/天之间的剂量施用；
-ELA以在16毫克/天和24毫克/天之间的剂量施用并且OCA以在2毫克/天和5毫克/天之间的剂量施用；或
-ELA以在8毫克/天和12毫克/天之间的剂量施用并且OCA以在1毫克/天和2.5毫克/天之间的剂量施用。
13.根据权利要求1至7中任一项所述的组合产品，其中：
-ELA以在5毫克/天和80毫克/天之间的剂量施用并且OCA以在7毫克/天和17毫克/天之间的剂量施用；
-ELA以在40毫克/天和60毫克/天之间的剂量施用并且OCA以在5毫克/天和12.5毫克/天之间的剂量施用；
-ELA以在32毫克/天和48毫克/天之间的剂量施用并且OCA以在4毫克/天和10毫克/天之间的剂量施用；
-ELA以在27毫克/天和40毫克/天之间的剂量施用并且OCA以在3毫克/天和8毫克/天之间的剂量施用；
-ELA以在16毫克/天和24毫克/天之间的剂量施用并且OCA以在2毫克/天和5毫克/天之间的剂量施用；或
-ELA以在8毫克/天和12毫克/天之间的剂量施用并且OCA以在1毫克/天和2.5毫克/天之间的剂量施用。
14.根据权利要求10或11所述的组合产品，其中：
-ELA以在5毫克/天和80毫克/天之间的剂量施用并且OCA以在7毫克/天和17毫克/天之间的剂量施用；
-ELA以在40毫克/天和60毫克/天之间的剂量施用并且OCA以在5毫克/天和12.5毫克/天之间的剂量施用；
-ELA以在32毫克/天和48毫克/天之间的剂量施用并且OCA以在4毫克/天和10毫克/天之间的剂量施用；
-ELA以在27毫克/天和40毫克/天之间的剂量施用并且OCA以在3毫克/天和8毫克/天之间的剂量施用；
-ELA以在16毫克/天和24毫克/天之间的剂量施用并且OCA以在2毫克/天和5毫克/天之间的剂量施用；或
-ELA以在8毫克/天和12毫克/天之间的剂量施用并且OCA以在1毫克/天和2.5毫克/天之间的剂量施用。
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