TW202317110A

TW202317110A - 用於治療肝臟疾病的聯合治療

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Publication number: TW202317110A
Application number: TW111124678A
Authority: TW
Inventors: 勁梓吳
Original assignee: 中國大陸商甘萊製藥有限公司
Priority date: 2021-07-06
Filing date: 2022-07-01
Publication date: 2023-05-01
Also published as: CN117915914A; AR126393A1; WO2023280150A1

Abstract

藥物組合物，其包含：式(I)形式的化合物

Description

用於治療肝臟疾病的聯合治療

本申請大致上涉及藥物組合物和醫療，具體地涉及諸如非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的肝臟疾病的藥物組合物和醫療。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是多餘脂肪在肝細胞中的堆積，其不是由酒精引起。正常情況下，肝臟含有一些脂肪。然而，如果多於5%至10%的肝臟重量是脂肪，則將其稱作脂肪肝(steatosis)。在組織學上能夠將非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)分類為非酒精性脂肪肝，即非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。NAFLD的全世界患病率為大約25%，並且NASH的全世界患病率範圍是1.5%至6.45%。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是臨床病理學術語，其包括在從肝細胞中的單純甘油三酯堆積到具有炎症的脂肪肝(非酒精性脂肪性肝炎，NASH)到纖維化和肝硬化的範圍的疾病譜。肝的胰島素抵抗與脂肪肝相關。

更嚴重形式的NAFLD被稱作非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。NASH導致肝發生腫脹並受損。三酸甘油酯的升高能夠導致肝細胞中氧化壓力的升高和脂肪肝發展到NASH。氧化壓力起因於促氧化劑與導致氧化性損傷的抗氧化化學物質之間的不平衡。脂肪酸類的氧化是活性氧(ROS)的重要來源。升高的ROS的某些後果是ATP耗竭、通過脂質過氧化的膜破壞和促炎性細胞因數的釋放。三酸甘油酯的升高可能導致肝細胞中升高的氧化壓力以及脂肪肝發展到NASH。患有NASH的人類肝臟具有升高的脂質過氧化和受損的線粒體功能。這能導致細胞死亡、肝星形細胞活化及纖維化和炎症。全部的這些活動可能導致患有NAFLD的患者處於患NASH的風險，NASH是具有肝硬化和肝細胞癌的更高風險的更嚴重的疾病。

對於NAFLD尤其是NASH的有效治療存在持續的需求。本文中描述的組合物、方法和套組解決了此需求。

本申請的一方面涉及藥物組合物，其包含式(I)的化合物或其鹽

(I)；

以及一種或多種額外的治療劑。

在某些實施方案中，該藥物組合物包含協同有效量的式(I)化合物和一種或多種額外的治療劑。在某些實施方案中，該藥物組合物包含藥物可接受的載體。

在某些實施方案中，一種或多種額外的治療劑包括式(II)的化合物：

(II)。

在某些實施方案中，一種或多種額外的治療劑包括式(III)的化合物：

(III)。

本申請的另一方面涉及在個體中治療疾病的方法。該方法包括向個體給予(1)式(I)的化合物和(2)一種或多種額外的治療劑的步驟。

在某些實施方案中，以協同有效量給予式(I)的化合物與一種或多種額外的治療劑。在某些實施方案中，一種或多種額外的治療劑包括式(II)的化合物。

本申請的具體實施方案是給予式(I)的化合物與額外的治療劑的聯合治療，其中額外的治療劑是式(II)的化合物。

在某些實施方案中，在固定劑量的片劑或膠囊中，一起給予式(I)的化合物與式(II)的化合物。在某些實施方案中，固定劑量的片劑或膠囊含有2-150 mg的式(I)的化合物和1-25 mg的式(II)的化合物。在某些實施方案中，固定劑量的片劑或膠囊含有5-60 mg的式(I)的化合物和2-15 mg的式(II)的化合物。

在某些實施方案中，固定劑量的片劑或膠囊含有10 mg的式(I)的化合物和2.5、5或7.5 mg的式(II)的化合物。在某些實施方案中，固定劑量的片劑或膠囊含有20 mg的式(I)的化合物和2.5、5或7.5 mg的式(II)的化合物。在某些實施方案中，固定劑量的片劑或膠囊含有30 mg的式(I)的化合物和2.5、5或7.5 mg的式(II)的化合物。

本申請的具體實施方案是給予式(I)的化合物與額外的治療劑的聯合治療，其中額外的治療劑是式(III)的化合物。

在某些實施方案中，在固定劑量的片劑或膠囊中，一起給予式(I)的化合物與式(III)的化合物。在某些實施方案中，固定劑量的片劑或膠囊含有2-150 mg的式(I)的化合物和10-300 mg的式(III)的化合物。在某些實施方案中，固定劑量的片劑或膠囊含有5-60 mg的式(I)的化合物和25-150 mg的式(III)的化合物。

在某些實施方案中，固定劑量的片劑或膠囊含有7.5 mg的式(I)的化合物和25、50、75或100 mg的式(III)的化合物。在某些實施方案中，固定劑量的片劑或膠囊含有15 mg的式(I)的化合物和25、50、75或100 mg的式(III)的化合物。在某些實施方案中，固定劑量的片劑或膠囊含有30 mg的式(I)的化合物和25、50、75或100 mg的式(III)的化合物。在某些實施方案中，固定劑的量片劑或膠囊含有45 mg的式(I)的化合物和25、50、75或100 mg的式(III)的化合物。

本申請的具體實施方案是給予式(I)的化合物和額外的治療劑的聯合治療，其中額外的治療劑是過氧化物酶增殖物啟動受體(PPAR)促效劑。

在具體實施方案中，固定劑量的片劑或膠囊含有5、10、15、20、25、30或45 mg的式(I)的化合物和拉尼蘭諾(Lanifibranor)。

在某些實施方案中，PPAR促效劑(agonist)選自以下的一種或多種：噻唑烷二酮類、格列酮類(glitazones)、羅格列酮(rosiglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、恩格列酮(englitazone)、巴格列酮(balaglitazone)、利格列酮(rivoglitazone)、環格列酮(ciglitazone)、洛貝格列酮(lobeglitazone)、萘格列酮(netoglitazone)、GW 9578、GW 7647、GW 590735、GFT505、PPAR-alpha(PPAR-α)促效劑、PPAR-gamma(PPAR-γ)促效劑、PPAR-delta(PPAR-δ)促效劑、PPAR-α/γ雙重促效劑、PPAR-α/δ雙重促效劑、靶向所有三個PPAR同工酶(即α/β/γ)的泛PPAR促效劑、苯紮貝特(bezafibrate)、非諾貝特(fenofibrate)、培馬貝特(pemafibrate)、吉非貝琪(gemfibrozil)、氯貝丁酯、以及Ω-3多不飽和脂肪酸類(Ω-PUFAs)、歐瑪可(Omacor)、INT131、MSDC-0602K、GW501516、司拉德帕(seladelpar)、沙羅格列紮(saroglitazar)、依非蘭諾(elafibranor)、拉尼蘭諾(lanifibranor)、萘格列酮(netoglitazone)、GW677964、DRL-605和GW25019及類似物、聚乙二醇化的變體，以及前述PPAR促效劑的組合。

在某些實施方案中，聯合給予協同有效量提供以下至少一種效果：(a)較低劑量的式(I)的化合物和至少一種額外的治療劑中的至少之一；(b)更短的治療方案；以及(c)在沒有其他化合物的情況下，與通過給予包含式(I)的化合物和至少一種額外的治療劑的組合物獲得的作用相比，降低的副作用的發生率或嚴重性。

在本文中的方法的某些實施方案中，聯合給藥包括下列中的任意一種：同時給藥、逐次給藥(sequential administration)、重疊給藥(overlapping administration)、伴隨給藥(concomitant administration)、間隔給藥、連續給藥、同步給藥或者其任意組合。在該方法的某些該等實施方案中，以任意循序執行逐次的聯合給藥。

在該方法的某些實施方案中，口服給予式(I)的化合物並且口服或胃腸外給予至少一種額外的治療劑，例如，通過靜脈給藥、動脈給藥、肌內給藥、皮下給藥、骨內給藥、鞘內給藥或其組合。

在某些實施方案中，給予包含式(I)的化合物與額外的治療劑的藥物組合導致個體中與脂肪性肝病相關的一個或多個症狀的預防、治療或改善。示例性的用於治療的脂肪性肝病包括但不限於：單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其任意組合。

在其他實施方案中，給予包含式(I)的化合物與額外的治療劑的藥物組合導致反映與脂肪性肝病的治療相關的變化的一種或多種特徵。例如，在某些實施方案中，給予式(I)的化合物和額外的治療劑導致存在於患有脂肪性肝病的個體的一個或多個組織中細胞外基質蛋白的量的減少。

在其他實施方案中，給予式(I)的化合物和額外的治療劑導致存在於患有脂肪性肝病的個體的一個或多個組織中膠原的量的減少。

在某些實施方案中，給予式(I)的化合物和額外的治療劑導致存在於患有脂肪性肝病的個體的一個或多個組織中的I型、la型或III型膠原的量的減少。

本申請的另一方面是包含式(I)的化合物與至少一種額外治療劑的藥物組合物在製備用於治療脂肪性肝病，例如但不限於單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其任意組合的藥物中的使用。

詳述

下面將詳細地參考本申請的某些方面和示例性實施方案，對所附結構和圖式中的實例進行說明。將結合示例性實施方案描述本申請的包括方法、材料和實例的各方面，這樣的描述是非限制性的，並且本申請的範圍旨在包括通常已知或併入本文的所有等同物、替代物和修改。除非另有定義，否則本文使用的所有技術和科學術語具有與本申請所屬領域中具有通常知識者通常理解的相同的含義。所屬領域中具有通常知識者將認識到與本文中描述的技術和材料類似或等同的許多技術和材料，其可用於實現本申請的各方面和實施方案。本申請的所描述的方面和實施方案並不局限於所描述的方法和材料。 I. 定義

在本說明書和申請專利範圍中，術語“包含”和“包括”是開放性術語並且應解釋為表示“包括但不限於……”。這些術語包括更限制性的術語“基本上由……組成”和“由……組成”。

如本說明書和所附申請專利範圍中使用的，單數形式“a”、“an”和“the”包含多個參考對象（referent），除非上下文明確地指出。

在本文中，範圍可以表示為從“約”一個特定值和/或到“約”另一個特定值。當表達這樣的範圍時，另一實施方案包括從一個特定值和/或到另一個特定值。類似地，當通過使用先行詞“約”將值表示為近似值時，將理解特定值形成另一實施方案。將進一步理解的是，每一範圍的兩個端點比另一端點重要並且獨立於另一端點。還應當理解，本文公開了多個值，並且除了值本身之外，每個值在本文中也被公開為“約”該特定值。例如，如果公開了值“10”，則還公開了“約10”。還應當理解，如本領域技術人員適當理解的，當公開了“小於等於”該值的值時，也公開了“大於等於該值”和值之間的可能範圍。例如，如果公開了值“10”，則也公開“小於等於10”以及“大於等於10”。

必須指出的是，在本文和所附申請專利範圍中，單數形式“a”、“an”和“the”包括多個參考對象（referent），除非上下文明確地指出。此外，在本文中術語“a”(或“an”)、“一個或多個”和“至少一個”能夠互換地使用。也應指出的是，術語“包括”、“包含”、“特徵在於”和“具有”能夠互換地使用。此外，本文中描述的任何反應劑濃度應被認為是基於重量/重量(w/w)進行描述，除非另有相反的指明(例如，莫耳/莫耳、重量/體積(w/v)等)。

除非另有定義，本文中使用的所有技術和科學術語具有與本申請所屬領域中具有通常知識者通常所理解的相同的含義。出於包括描述和公開可能在本申請中使用的在出版物中所報導的化學品、儀器、統計分析和方法在內的所有目的，本文中具體提及的所有出版物和專利以引用的方式將其全部內容併入本文。在本說明書中引用的所有參考文獻應被認為是表示本領域的技術水準。本文中的任何內容不應被解釋為承認由於早先的發明本申請無權先於該等公開。

術語“促效劑”係指能夠可檢測地提高指定蛋白或受體的表達或活性的化合物。與沒有促效劑的對照相比，促效劑能夠提高表達或活性10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或更多。在實施方案中，與沒有促效劑的表達或活性相比，表達或活性是1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或更多。例如，“FXR(Farnesoid X Receptor)促效劑”是提高FXR活性的化合物；提高的FXR活性間接地抑制膽汁酸的合成並且能夠降低高甘油三酯血症個體中的三酸甘油酯水準。

術語“拮抗劑”或“抑制劑”係指能夠可檢測地降低指定蛋白或受體的表達或活性的化合物。與沒有拮抗劑的對照相比，促效劑能夠降低表達或活性10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或更多。在實施方案中，與沒有拮抗劑的表達或活性相比，表達或活性是1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或更低。

本文中使用的“個體”表示被選擇用於治療或療法的人或非人哺乳動物，包括但不限於狗、貓、馬、猴、騾、母牛、水牛、駱駝、美洲駝、羊駝、野牛、犛牛、山羊、綿羊、豬、麋鹿、鹿、家養羚羊或者非人靈長類動物。

“疑似患有……的個體”表示顯示疾病或疾病狀態的一種或多種臨床指標的個體。

“需要的個體”表示被確定為需要療法或治療的個體。

“治療效果”在一定程度上緩解疾病或病症的一個或多個症狀，並且包括治癒疾病或病症。“治癒”表示活動性疾病的症狀得到根除。然而，甚至在獲得治癒之後(如廣泛的組織損傷)，可能存在疾病的某些長期或永久效果。

本文中使用的短語“治療有效量”係指改善、減弱或根除特定疾病或疾病狀態的一個或多個症狀，或者預防、改變或延遲特定疾病或疾病狀態的一個或多個症狀發作的化合物或化合物組合的量。

本文中使用的術語“協同”係指比兩個或更多單一藥劑的累積效應更有效的治療組合。化合物與至少一種額外的治療劑之間的協同相互作用的判定可以基於從本文所描述的測定中獲得的結果。

本文中使用的術語“協同有效量”係指導致協同作用的兩個或更多藥劑的組合的量。例如，如果給予5 g藥劑A導致血壓降低10%，給予5 g藥劑B導致血壓降低10%，並且給予5 g A和5 g B的10 g AB組合導致血壓降低30%，那麼A與B的比率為1的10 g AB組合是協同有效量。另一方面，如果給予8 g藥劑A導致血壓降低16%，給予2 g藥劑B導致血壓降低4%，並且給予8 g A和2 g B 的10 g AB組合導致血壓降低20%，那麼給予8 g A和2 g B的10 g AB組合不是協同有效量。

本文中使用的“治療(treat、treatment和treating)”係指用於預防和/或治療目的而給予藥物組合物。術語“預防性治療”係指對尚未患有相關疾病或病症但易受特定疾病或病症的影響或者處於特定疾病或病症的風險中的患者進行治療，由此治療降低患者將患有該疾病或病症的可能性。術語“治療性治療”係指向已患有疾病或病症的患者給予治療。

“預防(preventing或prevention)”係指在包括周、月或年在內的一段時間延緩或預先阻止疾病狀態或疾病的發病、發展或進展。

“改善”表示減輕疾病狀態或疾病的至少一個指標的嚴重性。在某些實施方案中，改善包括延遲或減慢疾病狀態或疾病的一個或多個指標的進展。指標的嚴重性可以通過本領域技術人員已知的主觀或客觀的測量而確定。

“調節”表示功能或活性的擾動。在某些實施方案中，調節表示基因表達的增加。在某些實施方案中，調節表示基因表達的降低。在某些實施方案中，調節表示特定蛋白的總血清水準的升高或降低。在某些實施方案中，調節表示特定蛋白的游離血清水準的升高或降低。在某些實施方案中，調節表示特定非蛋白因數的總血清水準的升高或降低。在某些實施方案中，調節表示特定非蛋白因數的游離血清水準的升高或降低。在某些實施方案中，調節表示特定蛋白的總生物利用度的升高或降低。在某些實施方案中，調節表示特定非蛋白因數的總生物利用度的升高或降低。

“給予(administering)”表示向個體提供藥劑或組合物，並且包括但不限於：由醫學專業人員給予和自我給予。

能夠通過用於類似功用的藥劑的任何可接受的給藥方式給予本文中所公開的化合物或其藥物可接受的鹽類、或者本文中所公開的額外治療劑，包括但不限於：口服、皮下、靜脈、經鼻、局部、經皮、腹腔內、肌內、肺內、陰道、直腸或眼內。口服和胃腸外給藥在對較佳實施方案的個體的適應症的治療中是慣用的。

“腸胃外給藥”表示通過注射或輸注給藥。腸胃外給藥包括但不限於：皮下給藥、靜脈給藥、肌內給藥、動脈給藥和顱內給藥。

“皮下給藥”表示正好低於皮膚給藥。

“靜脈給藥”表示進入靜脈給藥。

“動脈給藥”表示進入動脈給藥。

術語“藥劑”包括任何物質、分子、元素、化合物、實體或其組合。其包括但不限於：例如蛋白、多肽、肽或模擬物、小有機分子、多糖、多糖等。它可以是天然產物、合成化合物或化學化合物，或者兩個或更多物質的組合。

“組合(in combination或combination)”係指式(I)的化合物與同時在身體中基本有效的至少一種額外的治療劑。兩者能夠基本上同時給予，或者兩者能夠在不同的時間給予但同時對身體具有效果。例如，“組合”包括在給予至少一種額外的治療劑之前給予式(I)的化合物，並且隨後給予至少一種額外的治療劑，而式(I)的化合物在身體中的作用是基本存在的。另外，“組合”包括在給予化合物式(I)之前給予至少一種額外的治療劑，並且隨後給予式(I)的化合物，而至少一種額外的治療劑在身體中的作用是基本存在的。當藥物組合物被描述為組合地含有式(I)的化合物和至少一種額外的治療劑時，該術語係指兩種藥劑同時地存在於該組合物中。術語“組合”還可以涉及在沒有用於諸如NAFLD或NASH的肝臟疾病的聯合療法的情況下，式(I)的化合物與至少一種額外的治療劑的有利的用途。

“藥劑”表示當向個體給予時提供治療效果的物質。

“藥物組合物”表示適合向個體給予的物質的混合物，其包含藥劑。例如，藥物組合物可包含經修飾的寡核苷酸和無菌水溶液。

“活性藥物成分”表示提供期望效果的藥物組合物中的物質。

短語“藥物可接受的”表明該物質或組合物必須與包括製劑在內的其他成分和/或正在用該物質或組合物進行治療的哺乳動物在化學上和/或毒理學上相容。

短語“藥物可接受的載體”或“藥物可接受的輔料”包括任何和所有的溶劑、稀釋劑、乳化劑、黏合劑、緩衝劑、分散介質、包衣、抗細菌和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等，或者本領域技術人員已知的可用於製備藥物劑型的任何其他這種化合物。用於藥學活性物質的這種介質和試劑的使用在本技術領域中是公知的。除了任何常規介質或試劑與該活性成分是不相容外，其可以在治療組合物中使用。也可以將補充的活性成分併入這些組合物中。此外，可以包含在本技術領域中通常使用的各種佐劑。這些和其他該等化合物描述於文獻中，例如Merck Index, Merck & Company, Rahway, N.J。用藥物組合物中包括各種組分的考慮因素描述於例如Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics(治療學的藥理學基礎), 8th Ed., Pergamon Press。

“單位劑型”係指根據良好的操作規範含有一定量的適合於向個體給予的化合物的單劑量的組合物。然而，如下面進一步的描述，單一或單位劑型的製備不意味著該劑型是每天給予一次或每個療程給予一次。

“負荷劑量”係指高於隨後劑量的化合物的初始劑量。

“維持劑量”係指在負荷劑量之後並且比負荷劑量發生更晚的隨後劑量。本領域技術人員將理解，維持劑量的劑型或給藥方式可以不同於負荷劑量所採用的劑型或給藥方式。在本文所公開的任何實施方案中，維持劑量可以包括在本文中任何劑量方案中給予單位劑型，包括但不限於：每月一次或每月多次、每兩週一次或每兩周多次、每週一次或每週多次、每日一次或每日多次。在本公開中，可以將藥物假期併入維持劑量的計量週期中。該等藥物假期可以在給予負荷劑量之後立即發生或者在維持劑量的給藥週期期間的任何時間發生。本文中使用的維持劑量的給藥週期可以被稱為治療期的“維持階段”。

“亞治療劑量”係指小於該藥劑的有效量但當與有效量或亞治療量的另一藥劑組合時能夠產生期望結果(由於例如在所得的有效效應中的協同作用和/或降低的副作用)的治療劑的量。例如，FDA指南建議用於治療特定疾病狀態的規定的計量水準，並且亞治療量將會是低於FDA建議的劑量水準的任何水準。亞治療量能夠是小於被認為是治療量的量的約1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、50%、75%、90%或95%。能夠針對單獨個體或者個體組評估治療量。個體組能夠是所有潛在個體或者具有諸如年齡、重量、種族、性別或體力活動水準的具體特徵的個體。

短語“降低的劑量”係指小於向個體給予的總每日劑量的劑量。

短語“給藥方式”係指向個體給予化合物的方法。因此，該短語包括劑型(例如，片劑、散劑、溶解液、混懸劑、乳劑、氣霧劑等)及將劑型向個體給予的機制(例如，通過注射，如皮下、肌內、腹腔內、靜脈或動脈；局部，如利用乳膏、洗液或貼劑；口服，如通過丸劑、溶液、口服混懸劑、頰膜劑或漱口液；經鼻，如通過鼻腔氣霧劑、散劑或噴霧劑；或者經眼，如通過滴眼劑)。“給藥方式”還可以包括：劑、劑量及向個體給予化合物的計量方案。短語“治療的持續時間”係指以給予第一劑量為開始並以給予最後劑量為結束的時間，這種時間長度由治療指定疾病的本領域技術人員所決定。

短語“藥物假期”係指24小時或更多的時間段，在此期間不向個體給予劑量，或者向個體給予降低的劑量。

“脂肪性肝病”和肝病症包括原發性脂肪性肝病、脂肪肝或非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝細胞癌(HCC)。脂肪性肝病通常是三酸甘油酯脂肪的大空泡經由脂肪變性過程積聚於肝細胞中(即，脂質在細胞內部的異常滯留)的疾病狀態。脂肪的堆積也可以伴隨肝臟的進行性炎症(肝炎)，被稱為脂肪性肝炎。考慮酒精的因素，脂肪性肝病可被稱為酒精性脂肪肝或非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。

“非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)”是影響飲用少量酒精至不飲用酒精的人的一系列肝臟疾病狀態的涵蓋性術語。顧名思義，NAFLD的主要特徵是過多的脂肪儲存於肝細胞中。NAFLD在全世界越來越普遍，特別是在西方國家。在美國，它是最常見形式的慢性肝臟疾病，影響大約四分之一的人口。患有NAFLD的某些個體可以患上“非酒精性脂肪性肝炎(NASH)”，其為嚴重形式的脂肪性肝病，特點是肝臟炎症並且可發展到晚期瘢痕(肝硬化)和肝衰竭。此損傷類似于由於大量飲用酒精所導致的損傷。 II. 藥物組合物

(I)

以及至少一種額外的治療劑、及任選地一種或多種藥物可接受的載體。式(I)的化合物是6-((6-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)萘-2-基)氧基)煙酸的化合物。式(I)的化合物是新型非甾體、選擇性、強效法尼醇X受體(FXR)促效劑。

本文中描述的組合物較佳地以單位劑型提供。本文中使用的“單位劑型”是根據良好操作規範含有一定量的適合於向個體給予的化合物的單劑量的組合物。然而，單一或單位劑型的製劑並不意味著該劑型每天給予一次或者每個療程給予一次。單位劑型可以包括單一的日劑量或部分亞劑量，其中在一天期間給予若干單位劑型，從而完成日劑量。根據本公開，單位劑型可以比每天一次更多或更少地給予，並且在治療過程期間可以多於一次地給予。該等劑型可以以與他們的劑型一致的方式給予，包括口服、胃腸外，並且可在一個時間段中(例如，從大約30分鐘至大約2-6小時)以輸注的形式給予。雖然特別考慮單次給藥，但根據本文中描述的方法給予的組合物也可以以連續輸注的方式給予或通過可植入注射泵給予。

在某些實施方案中，式(I)的化合物的單位劑量為1 mg、2.5 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg、12.5 mg、15 mg、20 mg、30 mg、40 mg、45 mg、60 mg、75 mg、80 mg、100 mg、125 mg或150 mg。

在某些實施方案中，式(I)的化合物與一種或多種額外的治療劑以與各自的單一療法中給予的劑量大致上相同的劑量給予。在某些實施方案中，式(I)的化合物以小於(例如小於90%、小於80%)、小於70%、小於60%、小於50%、小於40%、小於30%、小於20%或小於10%)其單一療法劑量的劑量給予。在某些實施方案中，一種或多種額外的治療劑是以小於(例如小於90%、小於80%、小於70%、小於60%、小於50、小於40%、小於30%、小於20%或小於10%)其單一療法劑量的劑量給予。在一方面，第一化合物和至少一種額外的治療劑(例如本文中描述的額外的治療劑)均以小於(例如小於90%、小於80%、小於70%、小於60%、小於50、小於40%、小於30%、小於20%或小於10%)其各自單一療法劑量的劑量給予。

本文中所描述活性化合物的實際單位劑量取決於具體化合物，並且取決於待治療的疾病狀態。在某些實施方案中，劑量可以是約0.01 mg/kg至大於等於約120 mg/kg的體重、小於等於約0.05 mg/kg至約70 mg/kg、約0.1 mg/kg至約50 mg/kg的體重、約1.0 mg/kg至約10 mg/kg的體重、約5.0 mg/kg至約10 mg/kg的體重或者約10.0 mg/kg至約20.0 mg/kg的體重。

在某些實施方案中，單位劑量可以小於100 mg/kg、90 mg/kg、80 mg/kg、70 mg/kg、60 mg/kg、50 mg/kg、40 mg/kg、30 mg/kg、25 mg/kg、20 mg/kg、10 mg/kg、7.5 mg/kg、6 mg/kg、5 mg/kg、4 mg/kg、3 mg/kg、2.5 mg/kg、1 mg/kg、0.5 mg/kg、0.1 mg/kg、0.05 mg/kg或0.005 mg/kg的體重。在某些實施方案中，實際單位劑量為0.05、0.07、0.1、0.3、1.0、3.0、5.0、10.0或25.0 mg/kg的體重。因此，對於向70 kg的人的給藥而言，劑量範圍將會是約0.1 mg至70 mg、約1 mg至約50mg、約0.5 mg至約10 mg、約1 mg至約10 mg、約2.5 mg至約30 mg、小於等於約35 mg至大於等於約700 mg、約7 mg至約600 mg、約10 mg至約500 mg、約20 mg至約300 mg或者約200 mg至約2000 mg。

在某些實施方案中，式(I)的化合物的實際單位劑量為5 mg。在某些實施方案中，式(I)的化合物的實際單位劑量為10 mg。在某些實施方案中，式(I)的化合物的實際單位劑量為15 mg。在某些實施方案中，式(I)的化合物的實際單位劑量為20 mg。在某些實施方案中，式(I)的化合物的實際單位劑量為25 mg。在某些實施方案中，式(I)的化合物的實際單位劑量為30 mg。在某些實施方案中，式(I)的化合物的實際單位劑量為45 mg。在某些實施方案中，式(I)的化合物的實際單位劑量為60 mg。在某些實施方案中，式(I)的化合物的實際單位劑量為小於等於150 mg。在某些實施方案中，式(I)的化合物的實際單位劑量為小於等於100 mg。在某些實施方案中，式(I)的化合物的實際單位劑量為小於等於60 mg。在某些實施方案中，式(I)的化合物的實際單位劑量為小於等於60 mg。在某些實施方案中，式(I)的化合物的實際單位劑量為小於等於45 mg。

在某些實施方案中，給藥的方式包括給予負荷劑量的式(I)的化合物，隨後是維持劑量。在某些實施方案中，負荷劑量為小於等於300 mg、小於等於250 mg、小於等於200 mg、小於等於150 mg、小於等於100 mg、小於等於75 mg、小於等於60 mg、小於等於45 mg或者小於等於30 mg。在某些實施方案中，維持劑量為小於等於30 mg、小於等於20 mg、小於等於15 mg、小於等於10 mg、小於等於7.5 mg、小於等於5 mg、小於等於2 mg或者小於等於1 mg。

在某些實施方案中，負荷劑量是在一天的時間段中給予的。在某些實施方案中，負荷劑量是在2天的時間段中給予的。在某些實施方案中，負荷劑量是在3的天時間段中給予的。在某些實施方案中，負荷劑量是在4天的時間段中給予的。在某些實施方案中，負荷劑量是在5、6或7天的時間段中給予的。在某些實施方案中，負荷劑量是在8-14天或更少的時間段中給予的。在某些實施方案中，負荷劑量是在14天的時間段中給予的。 b) 額外的治療劑

在某些實施方案中，藥物組合物包含協同有效量的式(I)化合物和一種或多種額外的治療劑。

在某些實施方案中，藥物組合物包含(1)式(I)的化合物和(2)式(II) 的化合物

或式(III)的化合物

(III)。

在某些實施方案中，固定劑量的片劑或膠囊中的藥物組合物包含式(I)的化合物和式(II)的化合物。在某些實施方案中，固定劑量的片劑或膠囊含有2-150 mg的式(I)的化合物和1-25 mg的式(II)的化合物。在某些實施方案中，固定劑量的片劑含有2-60 mg的式(I)的化合物和2.5-15 mg的式(II)的化合物。

在某些實施方案中，固定劑量的片劑或膠囊含有5 mg的式(I)的化合物和1 mg、2.5 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg、12.5 mg、15 mg、20 mg或25 mg的式(II)的化合物。在某些實施方案中，固定劑量的片劑或膠囊含有10 mg的式(I)的化合物和1 mg、2.5 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg、12.5 mg、15 mg、20 mg或25 mg的式(II)的化合物。在某些實施方案中，固定劑量的片劑或膠囊含有15 mg的式(I)的化合物和1 mg、2.5 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg、12.5 mg、15 mg、20 mg或25 mg的式(II)的化合物。在某些實施方案中，固定劑量的片劑或膠囊含有20 mg的式(I)的化合物和1 mg、2.5 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg、12.5 mg、15 mg、20 mg或25 mg的式(II)的化合物。在某些實施方案中，固定劑量的片劑或膠囊含有25 mg的式(I)的化合物和1 mg、2.5 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg、12.5 mg、15 mg、20 mg或25 mg的式(II)的化合物。在某些實施方案中，固定劑量的片劑或膠囊含有30 mg的式(I)的化合物和1 mg、2.5 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg、12.5 mg、15 mg、20 mg或25 mg的式(II)的化合物。在某些實施方案中，固定劑量的片劑或膠囊含有40 mg的式(I)的化合物和1 mg、2.5 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg、12.5 mg、15 mg、20 mg或25 mg的式(II)的化合物。在某些實施方案中，固定劑量的片劑或膠囊含有45 mg的式(I)的化合物和1 mg、2.5 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg、12.5 mg、15 mg、20 mg或25 mg的式(II)的化合物。

在某些實施方案中，固定劑量的片劑或膠囊含有10 mg的式(I)的化合物和5 mg的式(II)的化合物。在某些實施方案中，固定劑量的片劑或膠囊含有15 mg的式(I)的化合物和5 mg的式(II)的化合物。在某些實施方案中，固定劑量的片劑或膠囊含有30 mg的式(I)的化合物和5 mg的式(II)的化合物。

在某些實施方案中，固定劑量的片劑或膠囊中的藥物組合物包含式(I)的化合物和式(III)的化合物。在某些實施方案中，固定劑量的片劑或膠囊含有2-150 mg的式(I)的化合物和10-300 mg的式(III)的化合物。在某些實施方案中，固定劑量的片劑含有2-60 mg的式(I)的化合物和25-150 mg的式(III)的化合物。

在某些實施方案中，固定劑量的片劑或膠囊含有5 mg的式(I)的化合物和10 mg、25 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg或150 mg的式(III)的化合物。在某些實施方案中，固定劑量的片劑或膠囊含有10 mg的式(I)的化合物和10 mg、25 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg或150 mg的式(III)的化合物。在某些實施方案中，固定劑量的片劑或膠囊含有15 mg的式(I)的化合物和10 mg、25 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg或150 mg的式(III)的化合物。在某些實施方案中，固定劑量的片劑或膠囊含有20 mg的式(I)的化合物和10 mg、25 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg或150 mg的式(III)的化合物。在某些實施方案中，固定劑量的片劑或膠囊含有30 mg的式(I)的化合物和10 mg、25 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg或150 mg的式(III)的化合物。在某些實施方案中，固定劑量的片劑或膠囊含有45 mg的式(I)的化合物和10 mg、25 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg或150 mg的式(III)的化合物。在某些實施方案中，固定劑量的片劑或膠囊含有60 mg的式(I)的化合物和10 mg、25 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg或150 mg的式(III)的化合物。

在某些實施方案中，固定劑量的片劑或膠囊含有15 mg的式(I)的化合物和50 mg的式(III)的化合物。在某些實施方案中，固定劑量的片劑或膠囊含有30 mg的式(I)的化合物和50 mg的式(III)的化合物。在某些實施方案中，固定劑量的片劑或膠囊含有15 mg的式(I)的化合物和75 mg的式(III)的化合物。

在某些實施方案中，固定劑量的片劑或膠囊含有5、10、15、20、30或45 mg的式(I)的化合物和15、20、30、45、60、75、100 mg或150 mg的拉尼蘭諾。

在某些實施方案中，一種或多種額外的治療劑選自甲狀腺激素受體β(THRβ)促效劑、脂肪酸合成酶(FASN)抑制劑和過氧化物酶體增殖物啟動受體(PPAR)促效劑。

在其他實施方案中，一種或多種額外的治療劑選自：硬脂醯輔酶A脫飽和酶1(SCD1)抑制劑和脂肪酸膽汁酸共軛物(fatty acid bile acid conjugates，FABAC)、維生素D受體(VDR)促效劑、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物和GLP-1受體促效劑、乙醯輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑、腺苷A3受體促效劑、醛固酮拮抗劑和鹽皮質激素拮抗劑、AMP活化蛋白激酶刺激劑、胰澱素受體促效劑和降鈣素受體促效劑、血管生成素相關蛋白-3抑制劑、抗LPS抗體；鈉離子依賴性膽酸轉運蛋白抑制劑(apical sodium-codependent bile acid transporter inhibitors)、生物活性脂質、大麻素CB1受體拮抗劑、半胱胺醯天冬胺酸特異性蛋白酶(caspase)抑制劑、細胞自溶酶(cathepsin)抑制劑、趨化因數受體(CCR)拮抗劑、CCR3趨化因數調節劑和嗜酸粒細胞趨化因數2配體抑制劑、二醯基甘油-O-醯基轉移酶(DGAT)抑制劑、二肽基肽酶IV(DPP4)抑制劑、胰島素、胰島素類似物和胰島素受體促效劑、胰島素增敏劑和MCH受體-1拮抗劑、NOX(NADPH氧化酶)抑制劑、細胞外基質蛋白調節劑、成纖維細胞生長因數19(FGF-19)受體配體、FGF-21受體配體、半乳凝素3抑制劑、胃抑制性肽(GIP)、GIP類似物、G-蛋白偶聯受體(GPCR)調節劑、G蛋白偶聯受體84拮抗劑、結締組織生長因數配體抑制劑和游離脂肪酸受體1促效劑、刺蝟細胞信號通路抑制劑、整聯蛋白抑制劑、己酮糖激酶抑制劑、白三烯(LT)抑制劑、磷酸二酯酶(PDE)抑制劑、脂氧合酶(LO)抑制劑、賴氨醯氧化酶同系物2抑制劑(LOXL2抑制劑)、大環內酯類、甲基CpG結合蛋白2調節劑、轉穀氨醯胺酶抑制劑、miRNA拮抗劑、線粒體載體家族抑制劑、線粒體緩衝鹽載體蛋白質抑制劑；單複製抗體、髓過氧化物酶抑制劑、mTOR調節劑、NAD-依賴的去乙醯化酶長壽因數啟動劑；5型磷酸二酯酶(PDE 5)抑制劑、煙酸受體(GPR109)促效劑、核受體配體、P2Y13蛋白促效劑、苯丙胺酸羥化酶啟動劑、蛋白酶活化受體(PAR)-2拮抗劑、蛋白激酶調節劑、rho相關蛋白激酶2(ROCK2)抑制劑、鈉-葡萄糖轉運(SGLT)1抑制劑、SGLT2抑制劑、信號調節激酶1(ASK1)抑制劑、toll樣受體2(TLR-2)拮抗劑、TLR-4拮抗劑、I型自然殺傷T細胞抑制劑、酪胺酸激酶受體(RTK)調節劑、尿酸鹽陰離子轉運蛋白1抑制劑、黃嘌呤氧化酶抑制劑、血管粘附蛋白-1(VAP-1)抑制劑、抗糖尿病藥劑、抗纖維化化合物、抗氧化劑、抗炎化合物、降脂劑、魚油和魚油衍生物、代謝調節劑及其類似物和聚乙二醇化的變體。

甲狀腺激素受體β(THRβ)促效劑的實例包括但不限於：式(II)的化合物、MGL-3196、MGL-3745、SKL-14763、蘇比替羅(sobetirome)、BCT-304、ZYT-1、MB-07811和伊羅替羅(eprotirome)。

FASN抑制劑的實例包括但不限於：式(III)的化合物；TVB-3664；TVB-3166、TVB-3150、TVB-3199、TVB-3693BZL-101、2-十八炔酸、MDX-2、Fasnall、MT-061、G28UCM、MG-28、HS-160、GSK-2194069、KD-023、西洛他唑和下面列出的化合物：

PPAR促效劑的實例包括但不限於：依非蘭諾、賽拉德怕(seladelpar)、非諾貝特、環丙貝特(ciprofibrate)、培馬貝特、吉非貝琪、氯貝丁酯、比尼貝特(binifibrate)、克利貝特(clinofibrate)、氯貝酸、尼可貝特(nicofibrate)、吡貝特(pirifibrate)、普拉貝脲(plafibride)、氯煙貝特(ronifibrate)、益多酯(theofibrate)、托考貝特(tocofibrate)、SR10171、吡格列酮(pioglitazone)、氘化吡格列酮、羅格列酮、伊諾他酮(efatutazone)、ATx08-001、OMS-405、CHS-131、THR-0921、SER-150-DN、KDT-501、GED-0507-34-Levo、CLC-3001、ALL-4、GW501516(endurabol或({4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)磺醯基]-2-甲基苯氧基}乙酸))、MBX8025(Seladelpar或者{2-甲基-4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-[1,2,3]三唑-4-基甲基磺醯基]-苯氧基}乙酸)、GW0742([4-[[[2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-5-噻唑基]甲基]硫代]-2-甲基苯氧基]乙酸)、L165041、HPP-593、NCP-1046、沙羅格列紮、阿格列紮(aleglitazar)、莫格他唑(muraglitazar)、替格列紮(tesaglitazar)、DSP-8658、T913659、共軛亞油酸(CLA)、T3D-959、IVA337(拉尼蘭諾)、TTA(十四烷基硫代乙酸)、甲基補骨脂黃酮、GW4148、GW9135、GW 9578、GW7647、GW 590735、GFT505、INT131、MSDC-0602K、GW677964、DRL-605、GW25019、苯紮貝特(Bezafibrate)、洛貝格列酮(Lobeglitazone)、CS038、噻唑烷二酮類和格列酮類，例如羅格列酮、曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、巴格列酮、利格列酮、環格列酮、洛貝格列酮和萘格列酮。

SCD1抑制劑和FABAC的實例包括但不限於：阿朗可(aramchol)。

VDR促效劑的實例包括但不限於：維生素D前體(前藥)、維生素D、誘導配體介導的VDR體內活化的維生素D類似物及其活性代謝物，例如鈣化醇、α-骨化醇、1,25-二羥基維生素D3、維生素D2、維生素D3、骨化三醇、維生素D4、維生素D5、二氫速留醇、鈣泊三醇、他凱西醇1,24-二氫維生素D3和帕立骨化醇。

GLP-1類似物和GLP-1受體促效劑的實例包括但不限於：阿必魯泰(albiglutide)、度拉糖肽(dulaglutide)、艾培格那肽(efpeglenatide)、艾塞那肽/激動肽-4(exenatide/exendin-4)、他司魯泰(taspoglutide)、利西拉來(lixisenatide)、利拉魯肽(liraglutide)、利西拉來(lixisenatide)、洛塞那肽(loxenatide)、索馬魯肽(semaglutide)、BRX-0585、CJC-1134-PC(結合到人白蛋白的exendin-4)、LY3298176、LY-3305677、MKC-253、DLP-205、ORMD-0901和肽胃泌酸調節素。

乙醯輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑的實例包括但不限於：GS-0976、ND-654、AC-8632、PF05221304、CP640186、吉卡賓(Gemcabene)、MK-4074和PF05175157。

腺苷A3受體促效劑的實例包括但不限於：2-(1-己炔基)-N-甲基腺苷、匹利諾生CF-101(IB-MECA)、那莫諾生CF-102、2-CI-IB-MECA、CP-532,903、肌苷、LUF-6000和MRS-3558。

醛固酮拮抗劑和鹽皮質激素受體拮抗劑的實例包括但不限於：阿達帕林(MT 3995)、阿米洛利、螺內酯、依普利酮(eplerenone)、坎利酮(canrenone)和坎利酸鉀、孕酮、曲螺酮、孕二烯酮和貝尼地平。

AMP活化蛋白激酶刺激劑的實例包括但不限於：PXL-770、MB-1 1055 Debio-0930B、二甲雙胍、CNX-012、O-304、芒果苷鈣鹽(mangiferin calcium salt)、艾曲波帕(eltrombopag)、卡羅妥昔單抗(carotuximab)和伊格列明(Imeglimin)。

胰澱素受體促效劑和降鈣素受體促效劑的實例包括但不限於：KBP-042和KBP-089。

血管生成素相關蛋白-3抑制劑的實例包括但不限於：ARO-ANG3、IONIS-ANGGPTL3-LRx或AKCEA-ANGPTL3-LRx、依維蘇單抗和ALN-ANG。

鈉離子依賴性膽酸轉運蛋白抑制劑的實例包括但不限於：A-4250、伏昔巴特(volixibat)、馬昔巴特(maralixibat，以前是SHP-625)、GSK-2330672、依洛西巴特(elobixibat)和CJ-14199。

膽汁酸類的實例包括但不限於：奧貝膽酸(OCA)和UDCA、去甲熊去氧膽酸(norursodeoxycholic acid)和熊去氧膽酸(ursodiol)。

生物活性脂質的實例包括但不限於：5-羥基二十碳五烯酸(15-HEPE、DS-102)、不飽和脂肪酸類如25花生四烯酸、二十碳五烯酸乙酯、十二碳五烯酸和二十二碳六烯酸。

大麻素CB1受體拮抗劑的實例包括但不限於：namacizumab、GRC-10801、MRI-1569、MRI-1867、DBPR-21 1、AM-6527、AM-6545、NESS-1 1-SM、CXB-029、GCC-2680、TM-38837、Org-50189、PF-514273、BMS-812204、ZYO-1、AZD-2207、AZD-1 175、奧替那班(otenabant)、伊必那班(ibipinabant)、溴乙那班(surinabant)、利莫那班(rimonabant)、屈那班(drinabant)、SLV-326、V-24343和O-2093。

半胱胺醯天冬胺酸特異性蛋白酶抑制劑的實例包括但不限於：恩利卡生(emricasan)、貝納卡生(belnacasan)、尼氟卡生(nivocasan)、IDN-7314、F-573、VX-166、YJP-60107、MX-1122、IDN-6734、TLC-144、SB-234470、IDN-1965、VX-799、SDZ-220-976和L-709049。

細胞自溶酶抑制劑的實例包括但不限於：VBY-376、VBY-825、VBY-036、VBY-129、VBY-285、Org-219517、LY3000328、RG-7236和BF/PC-18。

CCR拮抗劑的實例包括但不限於：諸如cenicriviroc的CCR2/5拮抗劑；PG-092、RAP-310、INCB-10820、RAP-103、PF-04634817和CCX-872。

CCR3趨化因數調節劑和嗜酸粒細胞趨化因數2配體抑制劑的實例包括但不限於：柏替木單抗(bertilimumab)、CM-101(人源化)、CM-102和RNS-60。

DGAT抑制劑的實例包括但不限於：IONIS-DGAT2RX(以前的ISIS-DGAT2Rx)、LY-3202328、BH-03004、KR-69530、OT-13540、AZD-7687、PF-06865571、PF-06424439和ABT-046。

二肽基肽酶IV抑制劑的實例包括但不限於：依沃格列汀(evogliptin)、維達列汀(vidagliptin)、複格列汀(fotagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、提洛格列汀(tilogliptin)、阿拉格列汀(anagliptin)、西他列汀(sitagliptin)、瑞格列汀(retagliptin)、美羅利汀(melogliptin)、果格列汀(gosogliptin)、曲格列汀(trelagliptin)、替格列汀(teneligliptin)、度格列汀(dutogliptin)、利拉利汀(linagliptin)、吉格列汀(gemigliptin)、優格列汀(yogliptin)、β-格列汀(betagliptin)、伊米格列汀(imigliptin)、歐瑪格列汀(omarigliptin)、維達列汀(vidagliptin)和地那列汀(denagliptin)。

胰島素、胰島素類似物和胰島素受體促效劑的實例包括但不限於：Humulin® R、賴脯胰島素胰島素(Humalog®)、門冬胰島素(Novolog®)、谷賴胰島素(Apidra®)、速效胰島素鋅(Semilente®)、甘精胰島素(Lantus®)、地特胰島素(Levemir®)、低精蛋白鋅胰島素、胰島素鋅(Lente®)、長效胰島素鋅(Ultralente®)、德穀胰島素、Exubera®和Afrezza®。

胰島素增敏劑和MCH受體拮抗劑的實例包括但不限於：MSDC-0602k、MSDC-0602、CSTI-100和AMRI。

NADPH氧化酶(NOX)抑制劑的實例包括但不限於：AS2870、VAS3947、吩噻嗪衍生物、派克昔林、白花丹醌、ML090、3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉、丙咪嗪、GSK2795039、GKT137831(塞他納昔)和肽tat-gp91ds。

細胞外基質蛋白調節劑的實例包括但不限於：CNX-024、CNX-025和SB-030。

Fractalkine配體抑制劑的實例包括但不限於：E-601 1和KAN-0440567。

FGF-19受體配體的實例包括但不限於NGM-282。

FGF-21受體配體的實例包括但不限於：PEG-FGF21(以前的BMS-986036)、YH-25348、BMS-986171、YH-25723、LY-3025876和NNC-0194-0499。

半乳凝素3抑制劑的實例包括但不限於：GR-MD-02、TD-139、ANG-4021、半乳凝素-3C、LJPC-201、TFD-100、GR-MD-03、GR-MD-04、GM-MD-01、GM-CT-01、GM-CT-02、Gal-100和Gal-200。

G-蛋白偶聯受體(GPCR)調節劑的實例包括但不限於：CNX-023。

G-蛋白偶聯受體84拮抗劑(GPR84拮抗劑)、結締組織生長因數配體抑制劑和游離脂肪酸受體1促效劑(FFAR1促效劑)的實例包括但不限於：PBI-4050、PBI-4265、PBI-4283和PBI-4299。

刺蝟細胞信號通道抑制劑的實例包括但不限於：維莫德吉、TAK-441、IPI-926、Saridegib、索尼德吉/Erismodegib、BMS-833923/XL139、PF-04449913、他拉德吉/LY2940680、ETS-2400、SHR-1539和CUR61414。

回腸鈉膽汁酸共轉運體抑制劑的實例包括但不限於：A-4250、GSK-2330672、伏昔巴特、CJ-14199和依洛西巴特。

免疫調節劑的實例包括但不限於：PBI-4050、PBI-4265、PBI-4283、PBI-4299和AIC-649。

整聯蛋白抑制劑的實例包括但不限於：ProAgio和GSK-3008348。

己酮糖激酶抑制劑的實例包括但不限於：JNJ-28165722；JNJ-42065426；JNJ-42152981；JNJ-42740815；JNJ-42740828和PF-06835919。

白三烯/磷酸二酯酶/脂氧合酶抑制劑的實例包括但不限於泰魯司特(以前MN-001)、托魯司特(tomelukast)、硫魯司特(sulukast)、馬魯司特(masilukast)、紮魯司特(zafirlukast)、普侖司特(pranlukast)、孟魯司特(montelukast)、吉魯司特(gemilukast)、維魯司特(verlukast)、阿卡魯斯特(aklukast)、普畢利斯特(pobilikast)、西那司特(cinalukast)和伊拉司特(iralukast)。

賴氨醯氧化酶同系物2抑制劑的實例包括但不限於：Rappaport、InterMune、Pharmaxis、AB-0023、辛妥珠單抗、PXS-5382A和PXS-5338。

大環內酯類的實例包括但不限於：索利黴素、阿奇黴素和紅黴素。

巨噬細胞甘露糖受體調節劑的實例包括但不限於AB-0023、MT-1001、[18F]FB18mHSA、Xemys、鍀Tc 99m替馬諾塞和CDX-1307。

甲基CpG結合蛋白2調節劑和轉穀氨醯胺酶抑制劑的實例包括但不限於：巰基乙胺、EC巰基乙胺、巰基乙胺酒石酸氫鹽腸溶片、巰基乙胺酒石酸氫鹽(腸溶片)、Bennu、巰基乙胺酒石酸氫鹽(腸溶包衣片)、Raptor、巰基乙胺酒石酸氫鹽、DR巰基乙胺、緩釋腸溶包衣巰基乙胺酒石酸氫鹽、巰乙胺、巰乙胺(腸溶片)、Bennu、巰乙胺(腸溶片)、Raptor、RP-103、RP-104、PROCYSBI和巰乙胺(腸溶片)。

miRNA拮抗劑的實例包括但不限於：RG-125(以前AZD4076)、RGLS-5040、RG-101、MGN-5804和MRG-201。

金屬蛋白酶-9(MMP-9)刺激劑的實例包括但不限於：Elastomics Ab的MMP-9刺激劑。

線粒體載體家族抑制劑和線粒體磷酸鹽載體蛋白抑制劑的實例包括但不限於：TRO-19622、Trophos、奧利索西、RG-6083或RO-7090919。

髓過氧化物酶抑制劑的實例包括但不限於PF-06667272。

單複製抗體(mAbs)的實例包括但不限於：柏替木單抗、NGM-313、以mAbs作為靶的IL-20、非蘇木單抗(抗TGF3)(以前GC1008)、替莫魯單抗(以前BTT-1023)、namacizumab、奧馬珠單抗、雷珠單抗、貝伐珠單抗、來瑞組單抗、依帕珠單抗、泛維珠單抗、馬妥珠單抗、莫那利珠單抗、瑞利珠單抗、福雷蘆單抗(NI-0401，抗CD3)、針對LOXL2的辛妥珠單抗(GS-6624)mAb、烏司奴單抗、伊奈利珠單抗、抗IL20抗體、抗TGF3抗體、抗CD3抗體、抗LOXL2抗體和抗TNF抗體。

mTOR調節劑的實例包括但不限於：MSDC-0602和與SVP-西羅莫司共給藥的AAV基因療法。

NAD依賴的去乙醯化酶長壽因數刺激劑；PDE 5抑制劑的實例包括但不限於：NS-0200。

核因數-κB抑制劑的實例包括但不限於：LC-280126。

煙酸受體(GPR109)促效劑的實例包括但不限於：ARI-3037MO、MMF、LUF 6283、阿昔呋喃、IBC 293、MK-1903、GSK256073、MK-6892、MK-0354、SLx-4090、洛美他派、列克西布林(lexibulin)、阿貝他酮、阿昔呋喃、拉羅皮蘭、達珀利、安塞曲匹、INCB-19602、ST-07-02、洛美沙星、Niacin和控釋/拉羅皮蘭。

核受體配體的實例包括但不限於：DUR-928。

P2Y13蛋白促效劑的實例包括但不限於：CER-209。

PDGFR調節劑的實例包括但不限於：BOT-501和BOT-191。

苯丙胺酸羥化酶刺激劑的實例包括但不限於：佩伐利斯(Pegvaliase)、沙丙蝶呤、AAV-PAH、CDX-6114、墨喋呤、RMN-168、ALTU-236、ETX-101、HepaStem、咯利普蘭和前列地爾。

蛋白酶啟動受體(PAR)-2拮抗劑的實例包括但不限於：PZ-235和NP-003。

蛋白激酶調節劑的實例包括但不限於：CNX-014、MB-1 1055、ALF-1、芒果苷、氨來呫諾(amlexanox)、GS-444217、REG-101和纈胺酸。

Rho相關蛋白激酶2(ROCK2)抑制劑的實例包括但不限於：KD-025、TRX-101、BA-1049、LYC-53976、INS-1 17548和RKI-1447。

信號調節激酶1(ASK1)抑制劑的實例包括但不限於：司隆色替(selonsertib，以前是GS-4997)。

鈉-葡萄糖轉運(SGLT)1抑制劑的實例包括但不限於：LX-4212/LX-4211/索格列淨(sotagliflozin)、SAR-439954、LIK-066(Licoglifozin)、LX-2761、GSK-161235、LP-925219、KGA-2727、SAR-7226、SAR-474832、SY-008和AVX-3030。

鈉-葡萄糖轉運(SGLT)2抑制劑的實例包括但不限於：瑞格列淨(remogliflozin)、達格列淨(dapagliflozin)、恩格列淨(empagliflozin)、埃格列淨(ertugliflozin)、索格列淨(sotagliflozin)、伊格列淨(ipragliflozin)、泰鈉格列淨(tianaghflozin)、卡格列淨(canagliflozin)、托格列淨(tofogliflozin)、加格列淨(janagliflozin)、貝撒格列淨(bexagliflozin)、魯格列淨(luseoghflozin)、舍格列淨(sergliflozin)、HEC-44616、AST-1935和PLD-101。

硬脂醯輔酶A去飽和酶-1抑制劑/脂肪酸膽汁酸共軛物的實例包括但不限於：aramchol、GRC-9332、aramchol、TSN-2998、GSK-1940029和XEN-801。

Toll樣受體2和4(TLR-2)拮抗劑的實例包括但不限於：CI-201(也稱為VB-201)。

Toll樣受體4(TLR-4)拮抗劑的實例包括但不限於：納曲酮、JKB-121(也稱為納美芬)、M-62812、瑞沙托維(resatorvid)、登朵非林(dendrophilin)、CS-4771、AyuV-1、AyuV-25、NI-0101、EDA-HPVE7和依立托侖(eritoran)。

I型自然殺傷T細胞抑制劑的實例包括但不限於：GRI-0621。說明性的受體酪胺酸激酶(RTK)調節劑包括但不限於：CNX-025、KBP-7018、尼達尼布和索拉非尼。

尿酸鹽陰離子轉運蛋白1抑制劑和黃嘌呤氧化酶抑制劑的實例包括但不限於：雷西納德(lesinurad)、RLBN-1001、維立諾雷(verinurad)、KUX-1 151和雷西納德+別嘌醇。

血管粘附蛋白-1(VAP-1)抑制劑的實例包括但不限於：PXS-4728A。

在某些實施方案中，一種或多種額外的治療劑包括增加胰島素分泌的藥劑。在某些實施方案中，一種或多種額外的治療劑包括提高靶細胞、組織或器官對胰島素的敏感性的藥劑。在某些實施方案中，一種或多種額外的治療劑包括降低血液中葡萄糖水平的藥劑。

在某些實施方案中，一種或多種額外的治療劑包括在胰腺β細胞中的ATP敏感性K+通道的抑制劑。在某些實施方案中，一種或多種額外的治療劑包括磺醯脲類。在其他實施方案中，磺醯脲類選自甲苯磺丁脲(Orinase®)、乙醯苯磺醯環己脲(Dymelor)、妥拉磺脲(Tolinase®)、氯磺丙脲(Diabinese®)、氨磺丁脲(Glucidoral®)、美他己脲、格列吡嗪(Glucotrol®)、格列本脲或格列本脲(Micronase®)、格列吡脲、格列喹酮(Glurenorm)、格列齊特(Uni Diamicron)、格列波脲、格列派特、格列美脲(Amaryl®)和JB253(Broichhagen et al., Nature Comm. 5, Article No. 5116 (2014))。在某些實施方案中，一種或多種額外的治療劑包括選自美格列奈、瑞格列奈(Prandin®)、那格列奈(Starlix®)、米格列奈和利諾格列中的一種或多種藥劑。

在某些實施方案中，一種或多種額外的治療劑包括FFA1/GPR40(游離脂肪酸受體1)的促效劑。在其他實施方案中，FFA1/GPR40促效劑是法西格利姆。

在某些實施方案中，一種或多種額外的治療劑包括二肽基肽酶-4的抑制劑(DPP-4，在本領域中也稱為DPP-IV)。在其他實施方案中，DPP-4抑制劑是選自維達列汀(Galvus®)、西他列汀(Januvia®)、沙格列汀(Onglyza®)、利拉利汀(Tradjenta®)、阿格列汀、西他列汀、阿拉格列汀、吉格列汀、替格列汀、卡格列汀、果格列汀、度格列汀、小檗鹼和羽扇豆醇。

在某些實施方案中，一種或多種額外的治療劑包括雙胍類。在其他實施方案中，該雙胍類選自二甲雙胍、丁雙胍和苯乙雙胍。

在某些實施方案中，一種或多種額外的治療劑包括膽汁酸螯合劑。在其他實施方案中，膽汁酸螯合劑選自陰離子交換樹脂、季銨類(例如，消膽胺或考來替泊)和回腸膽汁酸轉運抑制劑。

在某些實施方案中，一種或多種額外的治療劑包括促進葡萄糖代謝(例如，葡萄糖的磷酸化)的藥劑。在一實施方案中，至少一種額外的治療劑是葡糖激酶啟動劑。在其他實施方案中，該葡糖激酶啟動劑是WO 2000/058293中描述的化合物。

在某些實施方案中，一種或多種額外的治療劑包括降低腸中葡萄糖吸收的藥劑。在一實施方案中，至少一種額外的治療劑是α-葡萄糖苷酶抑制劑。在其他實施方案中，α-葡萄糖苷酶抑制劑是選自米格列醇(Glyset®)、阿卡波糖(Precose®)和伏格列波糖。

在某些實施方案中，一種或多種額外的治療劑包括減慢胃排空和/或抑制胰高血糖素的藥劑。在一實施方案中，至少一種額外的治療劑是胰澱素或胰澱素類似物。在其他實施方案中，胰澱素類似物是普蘭林肽。

在某些實施方案中，一種或多種額外的治療劑包括微粒體三酸甘油酯轉運蛋白(MTP)抑制劑。在其他實施方案中，MTP抑制劑是選自咪格列唑、伊格列哚、德格列哚、咪唑克生、依法克生和氟洛克生。

在某些實施方案中，一種或多種額外的治療劑包括一種或多種魚油衍生物，包括但不限於Ω-3-脂肪酸烷基酯類，包括Ω-3-脂肪酸乙酯，如(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯酸乙酯、(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸乙酯、(72,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳五烯酸乙酯、十六碳三烯酸乙酯、a-亞麻酸乙基酯、(6Z,9Z,12Z,15Z)-6,9,12,15-十八碳四烯酸乙酯、二十碳三烯酸乙酯、二十碳四烯酸乙酯、二十一碳五烯酸乙酯、二十碳五烯酸乙酯、二十一碳五烯酸乙酯、二十四碳五烯酸乙酯和尼生酸乙基酯。在其他實施方案中，魚油衍生物是Ω-3-脂肪酸三酸甘油酯。

在某些實施方案中，一種或多種額外的治療劑包括一種或多種抗糖尿病藥劑，包括但不限於：腸促胰島素激素促效劑，包括胰高血糖素樣肽1受體促效劑(GLP-1RAs)，GLP-1RAs包括度拉糖肽、索馬魯肽、艾塞那肽、利拉魯肽、阿必魯泰、利西拉來、索馬魯肽、甘精胰島素、胰高血糖素(GCG)及其促效劑和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)促效劑；二肽基肽酶4(DPP4)抑制劑、DPP4抑制劑包括西他列汀和維達列汀；鈉葡萄糖共轉運體1和/或2(SGLT1、SGLT2和雙重SGLT1/SGLT2抑制劑)的抑制劑、SGLT2抑制劑包括達格列淨、恩格列淨、卡格列淨，伊格列淨、魯格列淨、利可格列淨(LIK066；雙重SGLT1/2)；口服胰島素以及其雙重或三重促效劑。示例性的GLP-1/GCG雙重受體促效劑是可妥度肽(MEDI0382)。示例性的GLP-1/GIP雙重受體促效劑包括CT868和trizepatide(LY3298176)。示例性的GLP-1/GCG/GIP三重促效劑是HM15211。示例性的雙重GLP-1/FGF21促效劑是YH25724。另外的抗糖尿病藥物包括：二甲雙胍、吡格列酮和羅格列酮，以及類似物、聚乙二醇化變體，以及前述抗糖尿病藥劑的組合。

在某些實施方案中，一種或多種額外的治療劑是選自：一種或多種的抗纖維化藥物(選自CCR2和/或CCR5拮抗劑，如Cenicriviroc(雙重CCR2/CCR5拮抗劑))；細胞凋亡信號調節激酶1(ASK1)抑制劑，如司隆色替；血管緊張肽受體阻滯劑(ARBs)，如氯沙坦；轉化生長因數-β(TGF-β)抑制劑，如galunisertib；成纖維細胞生長因數19(FGF19)和FGF19類似物，如NGM282；FGF21和FGF21類似物，如pegbelfermin(BMS-986036)、PF-05231023、AKR-001和BIO89-100；激動性抗FGFR1c/KLB抗體，如NGM313(MK-3655)和BFKB8488A；武田製藥的G蛋白偶聯受體5(TGR5)啟動劑，如INT-777；RDX8940；半乳凝素-3拮抗劑，如belapectin(GR-MD-02)和GB1211；Hsp47拮抗劑，如ND-LO2-s0201 siRNA；抗氨醯氧化酶樣2(LOXL-2)mAbs，如辛妥珠單抗；IL-11抑制劑，以及類似物、聚乙二醇化變體，及其組合。

在某些實施方案中，一種或多種額外的治療劑是選自：一種或多種的抗纖維化藥物(選自受體酪胺酸激酶抑制劑(RTKIs)，如尼達尼布和索拉非尼)；血管緊張肽II(AT1)受體阻滯劑、結締組織生長因數(CTGF)抑制劑或對TGFβ-和BMP-活化通路干擾敏感的抗纖維化化合物(包括潛在TGFβ複合物的啟動劑(如MMP2、MMP9、THBS1))或者細胞表面整聯蛋白、TGF-β受體I型(TGFBRI)或II型(TGFBRII)及它們的配體(如TGF-β)、啟動蛋白、抑制素、Nodal、抗繆勒管激素、GDFs和BMPs；輔助共受體(也稱為III型受體)；SMAD依賴的經典通路的組分，包括調節性或抑制性SMAD蛋白；SMAD獨立的或非經典通路的成分，包括MAPK信號的各種分支、TAK1、Rho樣GTP酶信號通路、磷脂醯肌醇-3激酶/AKT通路和TGF-β-引起的上皮細胞間質轉化(EMT)過程；經典和非經典刺蝟信號通路，包括Hh配體；經典和非經典無翅基因型(wnt)和Notch信號通路抑制劑的成員，包括受TGF-β信號轉導影響的那些；吡非尼酮；尼達尼布；膠原酶，如溶組織梭菌膠原酶；固醇類(例如，皮質固醇類，如強的松)；BMP9和/或BMP10拮抗劑；免疫抑制劑和/或抗炎劑，如γ-干擾素、環磷醯胺、硫唑嘌呤、氨甲蝶呤、青黴胺、環孢菌素、秋水仙堿、抗胸腺細胞球蛋白、黴酚酸酯和羥氯喹；鈣通道阻滯劑(例如，硝苯地平)；對氨基苯甲酸(PABA)；二甲基亞碸；泛半胱胺醯天冬胺酸特異性蛋白酶抑制劑；TGF-β信號轉導修飾劑，如鬆弛素、SMAD7、HGF和BMP7，以及TGF-β1、TGF-β RI、TGF-βR II、EGR-1和CTGF抑制劑；細胞因數和細胞因數受體拮抗劑(IL-1β、IL-5、IL-6、IL-13、IL-21、IL-4R、IL-13Rα1、GM-CSF、TNFα、抑瘤素M、WISP-1和PDGFs的抑制劑)、細胞因數類和趨化因數類，如IFN-γ，IFN-α/β、IL-12、IL-10、HGF、CXCL10和CXCL11；趨化因數拮抗劑，包括CXCL1、CXCL2、CXCL12、CCL2、CCL3、CCL6、CCL17和CCL18的抑制劑；趨化因數受體拮抗劑，包括CCR2、CCR3、CCR5、CCR7、CXCR2和CXCR4的抑制劑；TLR拮抗劑，包括TLR3、TLR4、TLR9的抑制劑；血管生成拮抗劑，如VEGF特異性抗體和腺苷脫氨酶替代療法、抗高血壓藥，包括β阻滯劑和抑制劑的ANG II、血管緊張肽轉化酶(ACE)和醛固酮；血管活性物質，如ET-1受體拮抗劑和波生坦；合成並處理膠原的酶類的抑制劑，包括脯氨醯羥化酶的抑制劑；B細胞拮抗劑，如rituximab；阻斷α1β1和αvβ6整聯蛋白的整聯蛋白/粘附分子拮抗劑，以及整聯蛋白連接激酶的抑制劑；針對ICAM-1或VCAM-1的抗體和小分子抑制劑；以肌成纖維細胞作為靶的促細胞凋亡藥物；MMP2、MMP9或MMP12的MMP抑制劑；針對TIMP-1的抗體和小分子抑制劑。

在某些實施方案中，一種或多種額外的治療劑包括抗氧化劑，包括但不限於維生素E、谷胱甘肽(GSH)、L-穀氨醯-L-半胱氨醯-甘胺酸、熊去氧膽酸(UDCA)、白藜蘆醇、水飛薊素、美他多辛，以及類似物、聚乙二醇化變體，及它們的組合。

在某些實施方案中，一種或多種額外的治療劑包括一種或多種抗炎化合物，包括但不限於磷酸二酯酶(PDE)抑制劑和/或α-腫瘤壞死因數(TNF-α)抑制劑，如己酮可哥堿(PTX)；L-左旋肉堿；seloncertib；泰魯司特；維生素D3；G蛋白質-偶聯受體84(GRP84)；熊去氧膽酸(UDCA)；血管粘附蛋白-1(VAP-1)/氨基脲敏感性胺氧化酶(SSAO)抑制劑，如BI 1467335(PXS-4728A)、LJP-1586和LJP-1207；半胱胺醯天冬胺酸特異性蛋白酶抑制劑，如恩利卡生和GS-9450；toll-樣受體(TLR)-4拮抗劑，如JKB-121；核苷酸結合和寡聚化功能域(NOD)樣受體(NLR)抑制劑，如含NLR家族pyrin結構域3(NLRP3)抑制劑、MCC950；JAK/STAT抑制劑、糖皮質激素、非甾體類抗炎藥、環磷醯胺、亞硝基脲類、葉酸類似物、嘌呤類似物、嘧啶類似物、氨甲蝶呤、硫唑嘌呤、巰嘌呤、環孢素、多球殼菌素、他克莫司、西羅莫司、黴酚酸衍生物、芬戈莫德和其他鞘氨醇-1-緩衝鹽受體調節劑、靶向諸如促炎細胞因數和促炎細胞因數受體的單複製和/或多複製抗體、T-細胞受體和源自其的整聯蛋白類似物；其聚乙二醇化變體；及其組合。

在某些實施方案中，一種或多種額外的治療劑包括一種或多種降脂劑，包括但不限於：伊折麥布；HMG-輔酶A還原酶抑制劑(他汀類)，包括親脂性他汀類，如阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀和氟伐他汀，和親水性他汀類，如瑞舒伐他汀、普伐他汀和匹伐他汀；硬脂醯輔酶A脫飽和酶1(SCD-1)抑制劑，如ASC41；乙醯輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑，如GS-0976、PF-05221304、PF-05175157、NDI-010976、非索考司他、ND-630和ND-654；二醯基甘油O-醯基轉移酶-2(DGAT-2)抑制劑，如PF-06865571和IONIS-DGAT2rx；脂肪酸合成酶(FAS)抑制劑，如TVB-2640和FT-4101。

在某些實施方案中，一種或多種額外的治療劑包括一種或多種的A乙醯輔酶A羧化酶抑制劑；腺苷A3受體促效劑；醛固酮拮抗劑和鹽皮質激素拮抗劑；AMP活化蛋白激酶刺激劑；胰澱素受體促效劑和降鈣素受體促效劑；血管生成素相關蛋白-3抑制劑；抗LPS抗體；頂端鈉-共依賴性膽汁酸轉運體抑制劑；無水甜菜堿或RM-003；生物活性脂質；大麻素CB1受體拮抗劑；雙重大麻素CB1受體/iNOS抑制劑；半胱胺醯天冬胺酸特異性蛋白酶抑制劑；細胞自溶酶抑制劑；CCR拮抗劑；CCR3趨化因數調節劑和嗜酸粒細胞趨化蛋白2配體抑制劑；二醯基甘油-O-醯基轉移酶(DGAT)抑制劑；二肽基肽酶IV(DPP4)抑制劑；胰島素配體和胰島素受體促效劑；胰島素增敏劑和MCH受體-1拮抗劑；NOX(NADPH氧化酶)抑制劑，如雙重NOX1和4抑制劑；細胞外基質蛋白調節劑；硬脂醯輔酶A脫飽和酶-1抑制劑/脂肪酸膽汁酸共軛物(FABAC)；脂肪酸合成酶(FAS)抑制劑；成纖維細胞生長因數19(FGF-19)受體配體，如重組成纖維細胞生長因數19(FGF-19)蛋白或FGF-19蛋白的功能工程化變體；成纖維細胞生長因數21(FGF-21)受體配體，如成纖維細胞生長因數21(FGF-21)蛋白或FGF-21蛋白的功能工程化變體；半乳凝素3抑制劑；胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物和GLP-1受體促效劑；G-蛋白偶聯受體(GPCR)調節劑；G-蛋白偶聯受體84拮抗劑、結締組織生長因數配體抑制劑和游離脂肪酸受體1促效劑；刺蝟細胞信號通路抑制劑；整聯蛋白抑制劑；己酮糖激酶抑制劑、白三烯(LTy磷酸二酯酶(PDEy脂加氧酶(LO)抑制劑；賴氨醯氧化酶同源物2抑制劑(LOXL2抑制劑)；大環內酯類；甲基CpG結合蛋白2調節劑和轉穀氨醯胺酶抑制劑；miRNA拮抗劑；線粒體載體家族抑制劑和線粒體緩衝載體蛋白質抑制劑；單複製抗體；髓過氧化物酶抑制劑；mTOR調節劑；NAD依賴的去乙醯化酶長壽因數啟動劑；PDE 5抑制劑；煙酸受體(GPR109)促效劑；核受體配體；P2Y13蛋白質促效劑；苯丙胺酸羥化酶啟動劑；蛋白酶活化受體(PAR)-2拮抗劑；蛋白激酶調節劑；Rho-相關蛋白激酶2(ROCK2)抑制劑；鈉-葡萄糖轉運(SGLT)1抑制劑；鈉-葡萄糖轉運(SGLT)2抑制劑；硬脂醯輔酶A去飽和酶-1抑制劑；信號調節激酶1(ASK1)抑制劑；甲狀腺受體β(THR β)促效劑；Toll樣受體2(TLR-2)拮抗劑；Toll樣受體4(TLR-4)拮抗劑；I型天然殺傷T細胞抑制劑；酪胺酸激酶受體(RTK)調節劑；尿酸鹽陰離子交換器1抑制劑和黃嘌呤氧化酶抑制劑；血管粘附蛋白-1(VAP-1)抑制劑；乙醯輔酶A羧化酶抑制劑；抗LPS抗體；頂端鈉依賴性膽汁酸轉運體抑制劑；生物活性脂質；大麻素CB1受體拮抗劑；雙重大麻素CB1受體/iNOS抑制劑；半胱胺醯天冬胺酸特異性蛋白酶抑制劑；細胞自溶酶抑制劑；CCR拮抗劑；二醯基甘油-O-醯基轉移酶(DGAT)抑制劑；二肽基肽酶IV(DPP4)抑制劑；NOX(NADPH氧化酶)抑制劑，如雙重NOX1和4抑制劑；細胞外基質蛋白質調節劑；硬脂醯輔酶A去飽和酶-1抑制劑/脂肪酸膽汁酸共軛物(FABAC)；半乳凝素3抑制劑；胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物；G-蛋白偶聯受體(GPCR)調節劑；整聯蛋白抑制劑；白三烯(LT)/磷酸二酯酶(PDE)/脂加氧酶(LO)抑制劑；大環內酯類；miRNA拮抗劑；單複製抗體；rmTOR調節劑；核受體配體；P2Y13蛋白質促效劑；成纖維細胞生長因數19(FGF-19)受體配體，如重組成纖維細胞生長因數19(FGF-19)蛋白質或者FGF-19蛋白的功能工程化變體；成纖維細胞生長因數21(FGF-21)受體配體，如成纖維細胞生長因數21(FGF-21)蛋白質或FGF-21蛋白的功能工程化變體。

在某些實施方案中，一種或多種額外的治療劑包括抗生素，如利福昔明、諾氟沙星和奧格門汀；源自線粒體的肽，如MOTS-c和CB4211；生長分化因數(GDF15)促效劑，如NGM395、NN-9215和(LA-GDF15)；鹽皮質激素受體拮抗劑，如螺內酯、依普利酮和阿達帕林(MT-3995)；脂肪因數，如瘦素、adipoleptin、美曲普汀和滲調蛋白；腸膽汁酸轉運體(IBAT)/頂端鈉依賴性膽汁酸轉運體(ASBT)抑制劑，如A4250和伏昔巴特；甲狀腺激素受體-β(THRβ)促效劑，如resmetirom(MGL-3196)；TNF-α抑制劑，如英夫利昔單抗和沙利度胺；IL-1受體拮抗劑，如阿那白滯素；益生菌，如VSL#3和鼠李糖乳桿菌GG；線粒體膜轉運蛋白調節劑；雄激素受體調節劑；雌激素受體調節劑；雙環醇；二十碳六烯酸(DHA)；巰基乙胺酒石酸氫鹽(CB)；PXL065(DRX-065)；奧利司他；IL-22；G-CSF；Imm-124E；吡非尼酮、尼達尼布和/或成纖維細胞生長因數受體拮抗劑和/或膠原酶，如源自其的溶組織梭菌膠原酶類似物；其聚乙二醇化變體；及其組合。

(d) 藥物可接受的載體

在某些實施方案中，藥物應用還包含藥物可接受的載體。藥物可接受的載體的實例包括但不限於：碳酸鈣、磷酸鈣、二氧化矽、糖類、澱粉類、纖維素衍生物、明膠、硬脂富馬酸鈉、聚合物(如聚乙二醇)、水、生理鹽水、緩衝鹽緩衝的生理鹽水、右旋葡萄糖、甘油、乙醇、多元醇(如甘露糖醇、山梨糖醇)和氯化鈉。在某些實施方案中，藥物組合物還包含潤濕劑或乳化劑、防腐劑或緩衝劑，其增加治療劑的保質期或有效性。

在某些實施方案中，藥物組合物被配製用於口服給藥。在某些實施方案中，藥物組合物被配製成片劑、膠囊、顆粒劑或幹混懸劑。在某些實施方案中，藥物組合物被配製成片劑或膠囊。在某些實施方案中，藥物組合物被配製成羥丙基纖維素膠囊。

可以用作其藥物可接受的載體或組分的示例性物質包括：糖類，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；澱粉類，如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和甲基纖維素；黃蓍膠粉；麥芽；明膠；滑石粉；固體潤滑劑，如硬脂酸和硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和可哥油；多元醇類，如丙二醇、丙三醇、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化劑，如吐溫類；潤濕劑，如十二烷基硫酸鈉；著色劑；矯味劑；制片劑、穩定劑；抗氧化劑；防腐劑；無熱原水；等滲生理鹽水；和磷酸鹽緩衝溶液。

與所述化合物一起使用的藥物可接受載體的選擇是由進行給藥的化合物所決定的。 III. 治療方法

本申請的另一方面涉及用於在個體中治療肝疾病或疾病狀態的方法。該方法包括向個體給予式(I)的化合物連同至少一種額外的治療劑和一種或多種藥物可接受的載體的步驟。一種或多種額外的治療劑如本文中所描述。

在某些實施方案中，將一種或多種額外的治療劑配製於具有式(I)的化合物的相同藥物組合物中。在某些實施方案中，將一種或多種額外的治療劑配製於不同的藥物組合物中並且分別給藥。一種或多種額外的治療劑的分別給藥可與式(I)的化合物的給藥同時或逐次發生。

在某些實施方案中，以協同有效量給予式(I)的化合物與一種或多種額外的治療劑。

在某些實施方案中，一種或多種額外的治療劑包括式(II)的化合物。在某些實施方案中，一種或多種額外的治療劑由式(II)的化合物組成。在某些實施方案中，一種或多種額外的治療劑由協同有效量的式(II)的化合物組成。

在某些實施方案中，在固定劑量的片劑或膠囊中，給予式(I)的化合物與式(II)的化合物。在某些實施方案中，固定劑量的片劑或膠囊含有2-150 mg的式(I)的化合物和1-25 mg的式(II)的化合物。在某些實施方案中，固定劑量的片劑含有2-60 mg的式(I)的化合物和2.5-15 mg的式(II)的化合物。

在某些實施方案中，一種或多種額外的治療劑包括式(III)的化合物。在某些實施方案中，一種或多種額外的治療劑由式(III)的化合物組成。在某些實施方案中，一種或多種額外的治療劑由協同有效量的式(III)的化合物組成。

在某些實施方案中，在固定劑量的片劑或膠囊中，給予式(I)的化合物與式(III)的化合物。在某些實施方案中，固定劑量的片劑或膠囊含有2-150 mg的式(I)的化合物和10-300 mg的式(III)的化合物。在某些實施方案中，固定劑量的片劑含有2-60 mg的式(I)的化合物和25-150 mg的式(III)的化合物。

在某些實施方案中，聯合治療給予本文中描述的式(I)形式的化合物與額外的治療劑並且顯示治療效果，其中額外的治療劑是過氧化物酶體增殖物啟動受體(PPAR)促效劑。在某些實施方案中，固定劑量的片劑或膠囊含有5、10、15、20、30或45 mg的式(I)的化合物和15、20、30、45、60、75、100 mg或150 mg的拉尼蘭諾。 (a) 肝臟疾病和疾病狀態

在某些實施方案中，肝臟疾病和疾病狀態是FXR相關的疾病和疾病狀態。在某些實施方案中，肝臟疾病和疾病狀態是THRβ相關的疾病和疾病狀態。在某些實施方案中，肝臟疾病和疾病狀態是FASN相關的疾病和疾病狀態。在某些實施方案中，肝臟疾病和疾病狀態是單純性脂肪肝、NAFLD和NASH。

在某些實施方案中，肝臟疾病和疾病狀態是影響肝臟的脂肪性肝病、纖維化病症和炎症性疾病狀態。

在某些實施方案中，肝臟疾病和疾病狀態是繼發性脂肪性肝病，如酒精性肝臟疾病(ALD)，與慢性肝炎感染、全靜脈補營養(TPN)、瑞氏綜合症以及胃腸病症相關的脂肪肝，胃腸病症如腸細菌過度生長(IBO)、胃輕癱綜合症、腸易激綜合症(IBS)等。

在某些實施方案中，肝臟疾病和疾病狀態是肝纖維化，如脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)和肝細胞癌(HCC)。

在某些實施方案中，用於治療的個體患有NAFLD。在某些實施方案中，個體患有糖尿病。在某些實施方案中，個體患有2型糖尿病。在某些實施方案中，個體患有1型糖尿病。在某些實施方案中，NAFLD的個體患有2型糖尿病(T2DM)。在其他實施方案中，NAFLD的個體患有代謝綜合症(MS)。

在某些實施方案中，個體患有代謝性疾病或病症。使用本申請的組合物進行治療的示例性代謝性疾病或病症包括：糖尿病、代謝綜合症、肥胖症、高脂血症、高膽固醇症、動脈硬化、高血壓、NASH、NAFL、NAFLD、肝脂肪變性，及其任意組合。

在某些實施方案中，個體患有代謝綜合症(MS)。在某些實施方案中，個體患有這些疾病或病症中的一種或多種。在某些實施方案中，個體是處於患上這些疾病中的一種或多種的風險中。

在某些實施方案中，個體具有胰島素抵抗、升高的血糖濃度、高血壓、升高的膽固醇水準、升高的三酸甘油酯水準或者肥胖。

在某些實施方案中，個體具有多囊卵巢綜合症。

在某些實施方案中，正在進行治療的患者處於患肝纖維化或肝硬化的風險中。

在某些實施方案中，纖維化包括非硬化性肝纖維化。

在某些實施方案中，肝纖維化是晚期的。

在某些實施方案中，疾病影響選自以下組織：肝、腎、皮膚、表皮、內皮層、肌肉、肌腱、軟骨、心臟、胰腺、肺、子宮、神經系統、睾丸、陰莖、卵巢、腎上腺、動脈、靜脈、結腸、腸(例如小腸)、膽道、軟組織(例如縱膈或腹膜後腔)、骨髓、關節和胃纖維化、具體地肝、腸、肺、心臟、腎、肌肉、皮膚、軟組織、骨髓、腸、眼和關節纖維化。

在某些實施方案中，疾病選自：代謝性肝臟疾病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、藥物引起的肝臟疾病、酒精引起的肝臟疾病、感染原引起的肝臟疾病、炎症性肝臟疾病、免疫系統功能障礙介導的肝臟疾病、血脂異常、心血管疾病、再狹窄、X綜合症、代謝綜合症、糖尿病、肥胖症、高血壓、慢性膽管病如原發性硬化性膽管炎(PSC)、原發性膽汁性膽管炎(PBC)、膽道閉鎖、進行性家族性肝內膽汁淤積症3型(PFIC3)、炎症性腸病、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、瘢痕疙瘩、陳舊性心肌梗死、硬皮病/系統性硬化病、炎症性疾病、神經退行性疾病、癌症、肝癌、肝細胞癌、胃腸癌、胃癌、與神經纖維瘤病相關的腦膜瘤、胰腺神經內分泌瘤、胰腺外分泌腫瘤、白血病、骨髓及外骨髓增殖/脊髓發育不良病、肥大細胞增多症、皮膚纖維肉瘤、包括乳腺癌、肺癌、甲狀腺癌或結直腸癌的實體瘤、前列腺癌、任何起因的肝纖維化或肝硬化、代謝性疾病引起的肝纖維化或肝硬化、NAFLD引起的纖維化或肝硬化、NASH引起的纖維化或肝硬化、酒精性肝纖維化或肝硬化、藥物引起的肝纖維化或肝硬化、感染原引起的肝纖維化或肝硬化、寄生蟲感染引起的肝纖維化或肝硬化、細菌感染引起的肝纖維化或肝硬化、病毒感染引起的纖維化或肝硬化、HBV感染引起的肝纖維化或肝硬化、HCV感染引起的肝纖維化或肝硬化、HIV感染引起的肝纖維化或肝硬化、雙重HCV和HIV感染引起的肝纖維化或肝硬化、放療或化療引起的纖維化或肝硬化、膽道纖維化、由於任何慢性膽汁淤積導致的肝纖維化或肝硬化、任何病因的腸纖維化、克羅恩病引起的纖維化、潰瘍性結腸炎引起的纖維化、腸(例如小腸)纖維化、結腸纖維化、胃纖維化、皮膚纖維化、表皮纖維化、內皮層纖維化、由於硬皮病導致的皮膚纖維化、系統性硬化病、肺纖維化、由於慢性炎症性呼吸道疾病導致的肺纖維化，如慢性阻塞性肺疾病、哮喘、肺氣腫、吸煙者的肺、結核病、肺纖維化、特發性肺纖維化(IPF)、心臟纖維化、腎纖維化、腎源性系統性纖維化、肌肉纖維化、軟組織(例如縱膈或腹膜後腔)纖維化、骨髓纖維化、關節纖維化、肌腱纖維化、軟骨纖維化、胰腺纖維化、子宮纖維化、神經系統纖維化、睾丸纖維化、卵巢纖維化、腎上腺纖維化、動脈纖維化、靜脈纖維化、眼纖維化、心內膜心肌纖維化、縱膈腔纖維化、骨髓纖維化、腹膜後纖維化、進行性大塊纖維化(煤礦工人塵肺症的併發症)、增生性纖維化、腫瘤纖維化、圍植入纖維化和石棉肺、關節纖維化、粘連性關節囊炎。

在某些實施方案中，疾病選自：代謝性肝臟疾病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、藥物引起的肝臟疾病、酒精引起的肝臟疾病、感染原引起的肝臟疾病、炎症性肝臟疾病、免疫系統功能障礙介導的肝臟疾病、血脂異常、心血管疾病、再狹窄、X綜合症、代謝綜合症、糖尿病、肥胖症、高血壓、慢性膽管病如原發性硬化性膽管炎(PSC)、原發性膽汁性膽管炎(PBC)、膽道閉鎖、進行性家族性肝內膽汁淤積症3型(PFIC3)、炎性腸疾病、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、肝癌、肝細胞癌、胃腸癌、胃癌、結直腸癌、代謝性疾病引起的肝纖維化或肝硬化、NAFLD引起的纖維化或肝硬化、NASH引起的纖維化或肝硬化、酒精引起的肝纖維化或肝硬化、藥物引起的肝纖維化或肝硬化、感染原引起的肝纖維化或肝硬化、寄生蟲感染引起的肝纖維化或肝硬化、細菌感染引起的肝纖維化或肝硬化、病毒感染引起的纖維化或肝硬化、HBV感染引起的肝纖維化或肝硬化、HCV感染引起的肝纖維化或肝硬化、HIV感染引起的肝纖維化或肝硬化、雙重HCV和HIV感染引起的肝纖維化或肝硬化、放療或化療引起的纖維化或肝硬化、膽道纖維化、由於任何慢性膽汁淤積導致的肝纖維化或肝硬化、任何病因的腸纖維化、克羅恩病引起的纖維化、潰瘍性結腸炎引起的纖維化、腸(例如小腸)纖維化、結腸纖維化、胃纖維化、肺纖維化、由於慢性炎症性呼吸道疾病導致的肺纖維化，如慢性阻塞性肺疾病、哮喘、肺氣腫、吸煙者的肺、結核病、肺纖維化、特發性肺纖維化(IPF)。

在某些實施方案中，給予本申請的式(I)的化合物與一種或多種額外的治療劑導致個體中單純性脂肪肝、NAFLD或NASH的預防、治療或改善。

在某些實施方案中，給予本申請的式(I)的化合物導致個體中的單純性脂肪肝、NAFLD或NASH的預防、治療或改善，使得伴隨聯合給藥的治療效果與任一單獨藥劑相比是協同的。

在某些實施方案中，給予本申請的式(I)的化合物導致存在於患有脂肪性肝病個體中的一個或多個組織中的膠原的量的減少。

在某些實施方案中，給予本申請的式(I)的化合物導致存在於患有脂肪性肝病的個體的一個或多個組織中的I型、Ia型或III型膠原的量的減少。

在某些實施方案中，本申請還提供用於降低個體中膽紅素水準的方法。在某些實施方案中，與對照個體(例如，未用本申請的組合物進行給藥的個體)相比，本申請的方法降低個體中的血清膽紅素的量至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。在一實施例中，與健康個體(例如，沒有如本文中所描述的疾病或疾病狀態的個體)相比，該個體具有升高水準的膽紅素。在一實施例中，本申請的方法將膽紅素水準降低至正常水準(例如，類似于沒有如本文所描述的疾病或疾病狀態的個體中的水準膽紅素)。在其他實施例中，本申請的方法將膽紅素水準降低至低於10 mg/L、9 mg/L、8 mg/L、7 mg/L、6 mg/L、5 mg/L、4 mg/L、3 mg/L、2 mg/L、1.5 mg/L、1.2 mg/L或1 mg/L。在其他實施例中，本申請的方法將膽紅素水準降低至低於2 mg/L、1.5 mg/L、1.2 mg/L或1 mg/L。

在某些實施方案中，本申請還提供用於降低個體中肝酶的血清水準的方法。在某些實施方案中，肝酶選自：鹼性磷酸酶(ALP、AP或Alk Phos)、丙胺酸氨基轉移酶(ALT)、天冬胺酸氨基轉移酶(AST)、γ-穀氨醯轉肽酶(GGT)、乳酸脫氫酶(LDH)和5’核苷酸酶。在某些實施方案中，與對照個體(例如，沒有用本申請的組合物進行給藥的個體)相比，本申請的方法降低一種或多種肝酶的量至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。在某些實施方案中，本申請還提供用於降低個體中膽紅素水準的方法，與健康個體相比(例如，沒有疾病或疾病狀態的個體，如本文中所描述的那些疾病或疾病狀態)，該個體具有升高水準的一種或多種肝酶。

在某些實施方案中，本申請的方法將個體中ALP的血清水準降低至低於500 IU/L(國際單位每升)、400 IU/L、300 IU/L、200 IU/L、180 IU/L、160 IU/L或150 IU/L。在其他實施例中，本申請的方法將ALP的水準從約400 IU/L降低至約150 IU/L。在其他實施例中，本申請的方法將ALT的水準降低至低於200 IU/L(國際單位每升)、150 IU/L、100 IU/L、80 IU/L、60 IU/L或50 IU/L。在其他實施例中，本申請的方法將ALT的水準從約5 IU/L降低至約50 IU/L。

在某些實施方案中，本申請的方法將個體中AST的水準降低至低於200 IU/L(國際單位每升)、150 IU/L、100 IU/L、80 IU/L、60 IU/L、50 IU/L或40 IU/L。在其他實施例中，本申請的方法將AST的水準從約10 IU/L降低至約50 IU/L。

在某些實施方案中，本申請的方法將個體中GGT水準降低至低於200 IU/L(國際單位每升)、150 IU/L、100 IU/L、90 IU/L、80 IU/L、70 IU/L或60 IU/L。在其他實施例中，本申請的方法將GGT的水準從約15 IU/L降低至約50 IU/L或者從約5 IU/L降低至約30 IU/L。

在某些實施方案中，本申請的方法將個體中LDH的水準降低至低於500 IU/L(國際單位每升)、400 IU/L、300 IU/L、200 IU/L、180 IU/L，160 IU/L、150 IU/L、140 IU/L或130 IU/L。在其他實施例中，本申請的方法將LDH的水準從約120 IU/L降低至約220 IU/L。

在某些實施方案中，本申請的方法將個體中5’核苷酸酶水準降低至低於 50 IU/L(國際單位每升)、40 IU/L、30 IU/L、20 IU/L、18 IU/L、17 IU/L、16 IU/L、15 IU/L、14 IU/L、13 IU/L、12 IU/L、11 IU/L、10 IU/L、9 IU/L、8 IU/L、7 IU/L、6 IU/L或5 IU/L。在其他實施例中，本申請的方法將5’核苷酸酶的水準從約2 IU/L降低至約15 IU/L。

在某些實施方案中，本申請還提供用於降低個體中葡萄糖水平的方法，其中與健康個體(例如，沒有疾病或疾病狀態的個體，如本文中所描述的那些疾病或疾病狀態)相比，個體具有升高的葡萄糖水平。在某些實施方案中，本申請的方法將餐後葡萄糖水平降低至低於800 mg/L、700 mg/L、600 mg/L、500 mg/L、400 mg/L、350 mg/L、300 mg/L、250 mg/L、240 mg/L、230 mg/L、220 mg/L、210 mg/L、200 mg/L、190 mg/L、180 mg/L、170 mg/L、160 mg/L或150 mg/L。在一實施例中，本申請的方法將餐後葡萄糖水平降低至低於200 mg/L、190 mg/L、180 mg/L、170 mg/L、160 mg/L或150 mg/L。在某些實施方案中，本申請的方法將空腹葡萄糖水平降低至70-800 mg/L、70-700 mg/L、70-600 mg/L、70-500 mg/L、70-400 mg/L、70-350 mg/L、70-300 mg/L、70-250 mg/L、70-240 mg/L、70-230 mg/L、70-220 mg/L、70-210 mg/L、70-200 mg/L、70-190 mg/L、70-180 mg/L、70-170 mg/L、70-160 mg/L、70-150 mg/L、70-140 mg/L、70-130 mg/L、70-120 mg/L、70-110 mg/L、70-100 mg/L、90-130 mg/L、90-120 mg/L、90-110 mg/L或90-100 mg/L。

本申請還提供用於降低諸如血液中的血紅蛋白Ale(HbAlc)水準(即，HbAlc的量)的方法，其包括向需要的個體給予治療有效量的本申請的藥物組合物。在某些實施方案中，與對照個體(例如，未用本申請的組合物向個體進行給藥)相比，該方法將HbAlc水準降低至少10%＞、20%＞、30%＞、40%＞、50%＞、60%＞、70%＞、80%＞或90%＞。在一實施例中，與健康個體(例如，沒有疾病或疾病狀態的個體，如本文中所描述的那些疾病或疾病狀態)相比，個體具有升高水準的HbAlc。在一實施例中，本申請的方法將HbAlc水準降低至正常水準(例如，類似於在沒有疾病或疾病狀態的個體中的HbAlc水準，如本文中所描述的那些疾病或疾病狀態)。

在某些實施方案中，與健康個體(例如，沒有疾病或疾病狀態的個體，如本文中所描述的那些疾病或疾病狀態)相比，個體具有升高水準的HbAlc。在一實施例中，本申請的方法將HbAlc水準降低至低於10%、9.5%、9.0%、8.5%、 8.0%、7.5%、7.0%、6.5%、6.4%、6.3%、6.2%、6.1%、6.0%、5.9%、5.8%或者5.7%。在一實施例中，本申請的方法將HbAlc水準降低至低於8.0%、7.9%、7.8%、7.7%、7.6%、7.5%、7.4%、7.3%、7.2%、7.1%、7.0%、6.9%、6.8%、6.7%、6.6%、6.5%、6.4%、6.3%、6.2%、6.1%、6.0%、5.9%、5.8%或5.7%。在一實施例中，本申請的方法將HbAlc水準降低至低於6.5%、6.4%、6.3%、6.2%、6.1%、6.0%、5.9%、5.8%或5.7%。

本申請還提供用於增加胰島素分泌(即胰島素的量)的方法，其包括向需要的個體給予治療有效量的本申請的藥物組合物。在某些實施方案中，與對照個體(例如，未用本申請的組合物向個體進行給藥)相比，本申請的方法增加胰島素分泌至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。在一實施例中，與健康個體(例如，沒有疾病或疾病狀態的個體，如本文中所描述的那些疾病或疾病狀態)相比，該個體具有減少的胰島素分泌。在一實施例中，本申請的方法增加胰島素分泌使得胰島素水準為2-9.0 mlU/mL、2-8.0 mlU/mL、2-7.0 mlU/mL、2-6.0 mlU/mL、3-9.0 mlU/mL、3-8.0 mlU/mL、3-7.0 mlU/mL、3-6.0 mlU/mL、4-9.0 mlU/mL、4-8.0 mlU/mL、4-7.0 mlU/mL、4-6.0 mlU/mL、5-9.0 mlU/mL、5-8.0 mlU/mL、5-7.0 mlU/mL或5-6.0 mlU/mL。

本申請還提供用於提高胰島素敏感性(即降低胰島素抵抗)的方法，其包括向需要的個體給予治療有效量的本申請的藥物組合物藥。在一實施例中，與對照個體相比(例如，用本申請的組合物未向個體進行給藥)，本申請的方法提高胰島素敏感性(即降低胰島素抵抗)至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。在某些實施方案中，與健康個體(例如，沒有疾病或疾病狀態的個體，如本文中所描述的那些疾病或疾病狀態)相比，個體具有降低的胰島素敏感性(即升高的胰島素抵抗)。 (b) 給藥的途徑、方案和劑量

本文中所描述活性藥劑的給藥可以通過調節劑量方案使得個體在固定量的時間內經歷週期性的部分或完全降低的劑量，隨後恢復劑量而實現。

在某些實施方案中，在1至30日之間每日給予劑量，隨後藥物假期持續1至30日之間。

在某些實施方案中，在藥物假期期間，不給予劑量。

在其他實施方案中，在給予下一個劑量之前，允許式(I)的化合物及其代謝物從個體的身體中完全清除。

在某些其他實施方案中，在藥物假期期間，給予小於通常日劑量的劑量。

在某些其他實施方案中，在藥物假期期間，允許小於治療有效量的給予的式(I)的化合物的量停留在個體中。

在某些其他實施方案中，允許足以在受影響組織中維持治療水準的給予的式(I)的化合物的量停留在個體中。

在某些實施方案中，在劑量方案期間，式(I)的化合物的最高血清濃度小於120 ng/ml、小於100 ng/ml、小於90 ng/ml、小於80 ng/ml、小於70 ng/ml、小於60 ng/ml或小於50 ng/ml。

在某些實施方案中，在劑量方案期間，式(I)的化合物的最低血清濃度小於10 ng/ml、小於1 ng/ml、小於0.1 ng/ml、小於0.01 ng/ml或小於0.001 ng/ml。

在某些實施方案中，在藥物假期的某些部分期間，在劑量方案期間給予的式(I)的化合物的水準可以是檢測不到的。

在某些實施方案中，在劑量方案期間，式(I)的化合物的最高血清濃在給藥初始階段期間較高，並且在隨後的階段較低。

在某些實施方案中，在給藥的初始(負荷)階段期間，式(I)的化合物的最高血清濃度小於500 ng/ml、小於400 ng/ml、小於300 ng/ml、小於200 ng/ml、小於150 ng/ml、小於120 ng/ml、小於100 ng/ml、小於90 ng/ml、小於80 ng/ml、小於70 ng/ml、小於60 ng/ml或者小於50 ng/ml。

在某些該等實施方案中，在給藥的初始階段期間，式(I)的化合物的最高血清濃度為5 ng/ml至250 ng/ml。在某些實施方案中，在給藥的後續(維持)階段期間，式(I)的化合物的最高血清濃度小於350 ng/ml、小於200 ng/ml、小於120 ng/ml、小於100 ng/ml、小於90 ng/ml、小於80 ng/ml、小於70 ng/ml、小於60 ng/ml、小於50 ng/ml、小於40 ng/ml、小於35 ng/ml或者小於10 ng/ml。

本領域技術人員將容易地意識到，在本領域中存在用於監測藥劑的血清濃度的方法，以及調節本文中公開化合物的劑量從而得到期望的血清濃度的方法。在某些實施方案中，待給予的每週劑量為小於等於600 mg。在某些實施方案中，待給予的每週劑量為小於等於500 mg、小於等於400 mg、小於等於300 mg、小於等於200 mg、小於等於100 mg、小於等於50 mg、小於等於40 mg、小於等於25 mg、小於等於10 mg或小於等於5 mg或者在由前述任意兩個所限定的範圍內。

根據本申請，可以改變劑量方案從而達到期望的治療效果。具體地，在整個治療期間，可以重複劑量方案中的變化。

例如，在某些實施方案中，第一劑量可以高於、低於或等於在第一劑量之後的劑量。此外，負荷劑量可以在所公開的劑量方案之前，並且藥物假期可以在或者可以不在給予負荷劑量之後。

本文中描述的方法可以採用用於多種給藥途徑的任何多種合適的形式，例如用於口服、經鼻、直腸、局部(包括經皮)、眼、腦內、顱內、鞘內、動脈、靜脈、肌內或其他胃腸外給藥途徑。本領域技術人員將理解的是，口服和經鼻組合物包含通過吸入給予的並且利用可獲得的方法製備的組合物。取決於具體的期望給藥途徑，可以使用本領域中公知的多種藥物可接受的載體。藥物可接受的載體包括例如固體或液體填充劑、稀釋劑、水助溶劑、表面活性劑和包封物質。可以包含不實質性地干擾化合物的活性的任選的藥學活性物質。與化合物一起使用的載體的量足以提供用於給予每單位劑量化合物的材料的實際量。用於製備本文中描述方法的劑型的技術和組合物描述於例如Modern Pharmaceutics, 4th Ed., Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, editors, 2002); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989)和Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8th Edition (2004)。

可以使用各種口服劑型，包括固體劑型，如片劑、膠囊、顆粒劑和塊狀粉劑。片劑可以是含有合適的粘合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、矯味劑、流動誘導劑和融化劑的壓制片粉末、腸溶片、糖衣片、薄膜衣片或多層壓片。液體口服劑型包括：水溶液、乳劑、混懸劑、從非泡騰顆粒復原的溶液劑和/或混懸劑以及從泡騰顆粒復原的泡騰製劑，其含有合適的溶劑、防腐劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑、甜味劑、融化劑、著色劑和矯味劑。

可以用於活性藥劑的全身給藥的其他劑型包括舌下、頰和鼻劑型。這種劑型通常包含一種或多種可溶性填充物質，如蔗糖、山梨糖醇和甘露糖醇；及粘合劑，如阿拉伯樹膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素。也可以包含上述公開的助流劑、潤滑劑、甜味劑、著色劑、抗氧化劑和矯味劑。

可以用於本文中公開的藥物組合物的防腐劑包括但不限於：苯紮氯銨、聚六亞甲基雙胍鹽酸鹽(PHMB)、三氯叔丁醇、硫柳汞、醋酸苯汞和硝酸苯汞。有用的表面活性劑例如吐溫80。同樣地，本文中所公開的眼用製劑中使用的其他有用載體可以包括但不限於：聚乙烯醇、聚乙烯比咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、泊洛沙姆、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素和純化水。

根據需要或方便可加入張力調節劑。張力調節劑包括但不限於：鹽類，具體地氯化鈉、氯化鉀、甘露糖醇和甘油，或任何其他合適的眼科學合適的張力調節劑。

對於靜脈給藥，可以將本文中描述的化合物和組合物溶解或分散于諸如生理鹽水或右旋葡萄糖溶液的藥物可接受的稀釋劑中。可以包含合適的載體以得到期望的pH值，包括但不限於：NaOH、碳酸鈉、乙酸鈉、HCl和檸檬酸。在多種實施方案中，最終組合物的pH值是2至8，或者較佳地4至7。抗氧化輔料包括亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鈉丙酮、次硫酸氫鈉、次硫酸氫鈉、次硫酸鹽、硫脲和EDTA。在最終的靜脈組合物中合適的載體的其他非限制性實例可以包括：鈉或鉀緩衝鹽、檸檬酸、酒石酸、明膠和碳水化合物，例如右旋葡萄糖、甘露糖醇和右旋糖酐。其他可接受的載體描述於Powell, et al., Compendium of Excipients for Parenteral Formulations(腸外製劑的輔料彙編), PDA J Pharm Sci and Tech 1998, 52 238-311和Nema et al., Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions(輔料及其在已批准的可注射產品中的作用：當前的用途和未來方向), PDA J Pharm Sci and Tech 2011, 65287-332。也可以包含抗菌劑，包括但不限於：硝酸苯汞、硫柳汞、苄索氯銨、苯紮氯銨、苯酚、甲酚和三氯叔丁醇，以得到抑制細菌的或抑制真菌的溶液。

可以將用於靜脈給藥的組合物以一種或多種固體的形式提供給護理者，將這些固體在給藥前不久使用諸如無菌水、生理鹽水或右旋葡萄糖水溶液的合適的稀釋劑進行複溶。在其他實施方案中，在準備進行胃腸外給藥的溶液中提供組合物。在其他實施方案中，在給藥前進一步稀釋的溶液中提供組合物。在包括給予本文中描述的化合物與另一種藥劑的組合的實施方案中，可以向護理者以混合物的形式提供該組合，或者護理者可在給藥前將兩種藥劑混合或者分別給予這兩種藥劑。

根據本文所描述本申請的方法，式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑可通過口服、靜脈、動脈、腸、直腸、陰道、鼻、肺、局部、皮內、經皮、頰部、經舌、舌下或眼部給藥，或者它們的任意組合進行給藥。

當給予式(I)的化合物與一種或多種額外的治療劑時，可以同時或逐次給予一種或多種藥劑。在某些實施方案中，通過聯合給藥給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑。如本文中使用的術語“聯合給藥”係指以下在中的任一種：同時給藥、逐次給藥、重疊給藥、相伴給藥、間隔給藥、連續給藥、同步給藥或者其任意組合。在該方法的某些該等實施方案中，以任意循序執行逐次的聯合給藥。

在某些實施方案中，在治療期間隔日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑。在其他實施方案中，在治療期間每三天中兩天給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑。在其他實施方案中，在治療期間每四天中兩天給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑。

在某些實施方案中，一天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是兩天藥物假期。在某些實施方案中，一天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是兩天藥物假期。在某些實施方案中，一天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是三天藥物假期。在某些實施方案中，一天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是四天藥物假期。在某些實施方案中，一天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是五天藥物假期。在某些實施方案中，一天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是六天藥物假期。在某些實施方案中，一天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是七天藥物假期。在某些實施方案中，一天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是八天藥物假期。在某些實施方案中，一天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是九天藥物假期。在某些實施方案中，一天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十天藥物假期。在某些實施方案中，一天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十一天藥物假期。在某些實施方案中，一天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十二天藥物假期。在某些實施方案中，一天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十三天藥物假期。在某些實施方案中，一天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十四天藥物假期。

在某些實施方案中，兩天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是一天藥物假期。在某些實施方案中，兩天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是兩天藥物假期。在某些實施方案中，兩天每日給予劑量，隨後是三天藥物假期。在某些實施方案中，兩天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是四天藥物假期。在某些實施方案中，兩天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是五天藥物假期。在某些實施方案中，兩天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是六天藥物假期。在某些實施方案中，兩天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是七天藥物假期。在某些實施方案中，兩天每日給予劑量，隨後是八天藥物假期。在某些實施方案中，兩天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是九天藥物假期。在某些實施方案中，兩天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十天藥物假期。在某些實施方案中，兩天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十一天藥物假期。在某些實施方案中，兩天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十二天藥物假期。在某些實施方案中，兩天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十三天藥物假期。在某些實施方案中，兩天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十四天藥物假期。

在某些實施方案中，三天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是一天藥物假期。在某些實施方案中，三天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是兩天藥物假期。在某些實施方案中，三天每日給予三天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是三天藥物假期。在某些實施方案中，三天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是四天藥物假期。在某些實施方案中，三天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是五天藥物假期。在某些實施方案中，三天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是六天藥物假期。在某些實施方案中，三天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是七天藥物假期。在某些實施方案中，三天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是八天藥物假期。在某些實施方案中，三天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是九天藥物假期。在某些實施方案中，三天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑每，隨後是十天藥物假期。在某些實施方案中，三天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十一天藥物假期。在某些實施方案中，三天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十二天藥物假期。在某些實施方案中，三天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十三天藥物假期。在某些實施方案中，三天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十四天藥物假期。

在某些實施方案中，四天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是一天藥物假期。在某些實施方案中，四天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是兩天藥物假期。在某些實施方案中，四天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是三天藥物假期。在某些實施方案中，四天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是四天藥物假期。在某些實施方案中，四天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是五天藥物假期。在某些實施方案中，四天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是六天藥物假期。在某些實施方案中，四天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是七天藥物假期。在某些實施方案中，四天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是八天藥物假期。在某些實施方案中，四天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是九天藥物假期。在某些實施方案中，四天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十天藥物假期。在某些實施方案中，四天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十一天藥物假期。在某些實施方案中，四天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十二天藥物假期。在某些實施方案中，四天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十三天藥物假期。在某些實施方案中，四天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十四天藥物假期。

在某些實施方案中，五天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是一天藥物假期。在某些實施方案中，五天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是兩天藥物假期。在某些實施方案中，五天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是三天藥物假期。在某些實施方案中，五天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是四天藥物假期。在某些實施方案中，五天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是五天藥物假期。在某些實施方案中，五天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是六天藥物假期。在某些實施方案中，五天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是七天藥物假期。在某些實施方案中，五天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是八天藥物假期。在某些實施方案中，五天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是九天藥物假期。在某些實施方案中，五天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十天藥物假期。在某些實施方案中，五天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十一天藥物假期。在某些實施方案中，五天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十二天藥物假期。在某些實施方案中，五天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十三天藥物假期。在某些實施方案中，五天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十四天藥物假期。

在某些實施方案中，六天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是一天藥物假期。在某些實施方案中，六天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是兩天藥物假期。在某些實施方案中，六天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是三天藥物假期。在某些實施方案中，六天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是四天藥物假期。在某些實施方案中，六天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是五天藥物假期。在某些實施方案中，六天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是六天藥物假期。在某些實施方案中，六天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是七天藥物假期。在某些實施方案中，六天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是八天藥物假期。在某些實施方案中，六天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是九天藥物假期。在某些實施方案中，六天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十天藥物假期。在某些實施方案中，六天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十一天藥物假期。在某些實施方案中，六天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十二天藥物假期。在某些實施方案中，六天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十三天藥物假期。在某些實施方案中，六天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十四天藥物假期。

在某些實施方案中，七天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是一天藥物假期。在某些實施方案中，七天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是兩天藥物假期。在某些實施方案中，七天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是三天藥物假期。在某些實施方案中，七天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是四天藥物假期。在某些實施方案中，七天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是五天藥物假期。在某些實施方案中，七天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是六天藥物假期。在某些實施方案中，七天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是七天藥物假期。在某些實施方案中，七天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是八天藥物假期。在某些實施方案中，七天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是九天藥物假期。在某些實施方案中，七天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十天藥物假期。在某些實施方案中，七天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十一天藥物假期。在某些實施方案中，七天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十二天藥物假期。在某些實施方案中，七天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十三天藥物假期。在某些實施方案中，七天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十四天藥物假期。

在某些實施方案中，八天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是一天藥物假期。在某些實施方案中，八天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是兩天藥物假期。在某些實施方案中，八天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是三天藥物假期。在某些實施方案中，八天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是四天藥物假期。在某些實施方案中，八天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是五天藥物假期。在某些實施方案中，八天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是六天藥物假期。在某些實施方案中，八天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是七天藥物假期。在某些實施方案中，八天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是八天藥物假期。在某些實施方案中，八天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是九天藥物假期。在某些實施方案中，八天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十天藥物假期。在某些實施方案中，八天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十一天藥物假期。在某些實施方案中，八天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十二天藥物假期。在某些實施方案中，八天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十三天藥物假期。在某些實施方案中，八天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十四天藥物假期。

在某些實施方案中，九天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是一天藥物假期。在某些實施方案中，九天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是兩天藥物假期。在某些實施方案中，九天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是三天藥物假期。在某些實施方案中，九天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是四天藥物假期。在某些實施方案中，九天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是五天藥物假期。在某些實施方案中，九天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是六天藥物假期。在某些實施方案中，九天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是七天藥物假期。在某些實施方案中，九天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是八天藥物假期。在某些實施方案中，九天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是九天藥物假期。在某些實施方案中，九天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十天藥物假期。在某些實施方案中，九天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十一天藥物假期。在某些實施方案中，九天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十二天藥物假期。在某些實施方案中，九天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十三天藥物假期。在某些實施方案中，九天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十四天藥物假期。

在某些實施方案中，十天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是一天藥物假期。在某些實施方案中，十天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是兩天藥物假期。在某些實施方案中，十天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是三天藥物假期。在某些實施方案中，十天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是四天藥物假期。在某些實施方案中，十天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是五天藥物假期。在某些實施方案中，十天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是六天藥物假期。在某些實施方案中，十天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是七天藥物假期。在某些實施方案中，十天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是八天藥物假期。在某些實施方案中，十天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是九天藥物假期。在某些實施方案中，十天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十天藥物假期。在某些實施方案中，十天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十一天藥物假期。在某些實施方案中，十天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十二天藥物假期。在某些實施方案中，十天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十三天藥物假期。在某些實施方案中，十天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十四天藥物假期。

在某些實施方案中，十一天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是一天藥物假期。在某些實施方案中，十一天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是兩天藥物假期。在某些實施方案中，十一天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是三天藥物假期。在某些實施方案中，十一天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是四天藥物假期。在某些實施方案中，十一天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是五天藥物假期。在某些實施方案中，十一天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是六天藥物假期。在某些實施方案中，十一天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是七天藥物假期。在某些實施方案中，十一天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是八天藥物假期。在某些實施方案中，十一天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是九天藥物假期。在某些實施方案中，十一天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十天藥物假期。在某些實施方案中，十一天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十一天藥物假期。在某些實施方案中，十一天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十二天藥物假期。在某些實施方案中，十一天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十三天藥物假期。在某些實施方案中，十一天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十四天藥物假期。

在某些實施方案中，十二天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是一天藥物假期。在某些實施方案中，十二天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是兩天藥物假期。在某些實施方案中，十二天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是三天藥物假期。在某些實施方案中，十二天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是四天藥物假期。在某些實施方案中，十二天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是五天藥物假期。在某些實施方案中，十二天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是六天藥物假期。在某些實施方案中，十二天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是七天藥物假期。在某些實施方案中，十二天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是八天藥物假期。在某些實施方案中，十二天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是九天藥物假期。在某些實施方案中，十二天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十天藥物假期。在某些實施方案中，十二天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十一天藥物假期。在某些實施方案中，十二天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十二天藥物假期。在某些實施方案中，十二天每日給予量式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十三天藥物假期。在某些實施方案中，十二天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十四天藥物假期。

在某些實施方案中，十三天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是一天藥物假期。在某些實施方案中，十三天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是兩天藥物假期。在某些實施方案中，十三天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是三天藥物假期。在某些實施方案中，十三天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是四天藥物假期。在某些實施方案中，十三天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是五天藥物假期。在某些實施方案中，十三天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是六天藥物假期。在某些實施方案中，十三天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是七天藥物假期。在某些實施方案中，十三天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是八天藥物假期。在某些實施方案中，十三天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是九天藥物假期。在某些實施方案中，十三天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十天藥物假期。在某些實施方案中，十三天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十一天藥物假期。在某些實施方案中，十三天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十二天藥物假期。在某些實施方案中，十三天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十三天藥物假期。在某些實施方案中，十三天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十四天藥物假期。

在某些實施方案中，十四天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是一天藥物假期。在某些實施方案中，十四天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是兩天藥物假期。在某些實施方案中，十四天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是三天藥物假期。在某些實施方案中，十四天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是四天藥物假期。在某些實施方案中，十四天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是五天藥物假期。在某些實施方案中，十四天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是六天藥物假期。在某些實施方案中，十四天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是七天藥物假期。在某些實施方案中，十四天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是八天藥物假期。在某些實施方案中，十四天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是九天藥物假期。在某些實施方案中，十四天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十天藥物假期。在某些實施方案中，十四天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十一天藥物假期。在某些實施方案中，十四天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十二天藥物假期。在某些實施方案中，十四天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十三天藥物假期。在某些實施方案中，十四天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是十四天藥物假期。

在某些實施方案中，三十天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是三十天藥物假期。在某些實施方案中，三十天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是25至30天藥物假期。在某些實施方案中，三十天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是20至25天藥物假期。在某些實施方案中，三十天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是15至20天藥物假期。在某些實施方案中，三十天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是10至15天藥物假期。在某些實施方案中，三十天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是5至10天藥物假期。在某些實施方案中，三十天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是1至5天藥物假期。

在某些實施方案中，25至30天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是三十天藥物假期。在某些實施方案中，25至30天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是25至30天藥物假期。在某些實施方案中，25至30天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是20至25天藥物假期。在某些實施方案中，25至30天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是15至20天藥物假期。在某些實施方案中，25至30天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是10至15天藥物假期。在某些實施方案中，25至30天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是5至10天藥物假期。在某些實施方案中，25至30天每日給予劑量，隨後是1至5天藥物假期。

在某些實施方案中，20至25天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是三十天藥物假期。在某些實施方案中，20至25天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是25至30天藥物假期。在某些實施方案中，20至25天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是20至25天藥物假期。在某些實施方案中，20至25天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是15至20天藥物假期。在某些實施方案中，20至25天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是10至15天藥物假期。在某些實施方案中，20至25天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是5至10天藥物假期。在某些實施方案中，20至25天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是1至5天藥物假期。

在某些實施方案中，15至20天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是三十天藥物假期。在某些實施方案中，15至20天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是25至30天藥物假期。在某些實施方案中，15至20天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是20至25天藥物假期。在某些實施方案中，15至20天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是15至20天藥物假期。在某些實施方案中，15至20天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是10至15天藥物假期。在某些實施方案中，15至20天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是5至10天藥物假期。在某些實施方案中，15至20天每日給予式(I)的化合物和/或一種或多種額外的治療劑，隨後是1至5天藥物假期。

在任何前述的實施方案中，每日劑量可以以一個劑量每日給予一次，或者以兩個或更多的分劑量每日給予多次。例如，可以每日一次、每日兩次、每日三次或者每如四次給予本文中描述的化合物。

在某些實施方案中，以協同有效量給予式(I)的化合物和一種或多種額外的治療劑。套組

本申請的一方面是套組，其包含：(a) 式(I)形式的化合物：(b) 至少一種額外的治療劑和藥物可接受的載體；以及(c) 式(I)的化合物與至少一種額外的治療劑聯合使用的說明書，用以治療患有選自NAFLD和NASH的肝臟疾病的個體。

通過不應被認為是限制性的以下實施例進一步說明本申請。本申請通篇所引用的所有參考文獻、專利和公開的專利申請的內容以及圖和表格通過引用的方式併入本文。 實施例 實施例 1. 在大鼠模型中使用 ASC42/ASC41 組合或 ASC42/ASC40 組合治療 NASH

基於表1所示的實驗設計，在大鼠模型中對使用式(I)的化合物(ASC42)和式(II)的化合物(ASC41)，或者使用ASC42和式(III)的化合物(ASC40)的聯合治療的效果進行了研究。表1. SD大鼠中NASH的治療

研究標題	各化合物在SD大鼠中在由DEN+HFD-CHOL誘導的NASH中的療效
動物的種和屬	SD大鼠	動物的數量	108
動物分組	組	動物的數量	NASH建模	治療	給藥劑量(mpk)	給藥途徑
組-1	12	否	載體	載體
組-2	12	是	載體	載體
組-3	12	是	ASC40L	10	PO
組-4	12	是	ASC40H	30	PO
組-5	12	是	ASC41	0.5	PO
組-6	12	是	ASC42	3	PO
組-7	12	是	ASC42+ASC40L	3 + 10	PO
組-8	12	是	ASC42+ASC40H	3 + 30	PO
組-9	12	是	ASC42+ASC41	3 + 0.5	PO
模型建立	在出生兩周後用DEN腹腔注射新生的SD大鼠。對經注射的大鼠進行護理總共四周。在第四周，選擇總共120只有肝損傷的雄性大鼠並且用高脂肪和高膽固醇飲食餵養8周。對於正常的對照組，選擇12只雄性大鼠並且不注射DEN。該組的大鼠護理4周，然後用標準維持飲食餵養。
測試週期	4周哺乳 + 8周模型
給藥週期	在一周的高脂肪和高膽固醇餵養之後，治療七周。
內容	1. 體重：從建模日起每週測量體重兩次 2. 空腹血糖：在籠分離之前，在高脂肪餵養一周後，以及在測試的終點 3. 肝功能測試(禁食4小時)：實驗的結束點；測定血清ALT、AST、TG、TC、HDL-c和LDL-c 4. 在實驗結束時將動物安樂死 a) 從各動物中採集肝臟，稱重，拍照，並且分析TG和TC含量，將各肝臟的一部分保存於-80°用於進一步分析 b) 將剩餘的肝臟組織用10%福馬林固定，並且分析肝臟病理(通過HE染色分析NASH評分，並且通過SR染色分析肝臟纖維化評分) 5. 通過qPCR對基因表達進行分析： a) FXR靶基因：SREP-1c、SHP、FGF19 b) THR-b靶基因：Cyp7a1、LDLR c) 纖維化相關基因：Col1a1、col3a1、MMP2

實施例 2. 在小鼠模型中使用 ASC42/ASC41 組合或 ASC42/ 拉尼蘭諾組合治療 NASH

基於表2所示的實驗設計，在小鼠模型中研究使用ASC42和ASC41或者ASC42和拉尼蘭諾的聯合治療的效果。表2. C57BL/6小鼠中NASH的治療

研究標題：	化合物在C57BL/6小鼠中由STZ+DEN+HFD誘導的NASH中的療效
動物的種和屬	C57BL/6小鼠	動物的數量	84
分組	組	數量	NASH建模	藥品	給藥劑量(mpk)	給藥方式
組	組-1	12	否	載體	載體
組-2	12	是	載體	載體
組-3	12	是	ASC41	1	PO QD
組-4	12	是	拉尼蘭諾	10	PO QD
組-5	12	是	ASC42	3	PO QD
組-6	12	是	ASC42+ASC41	3 + 1	PO QD
組-7	12	是	ASC42+拉尼蘭諾	3 + 10	PO QD
模型建立	對新生C57BL/6小鼠皮下注射STZ。在出生兩周後，腹腔注射DEN一次，並且對小鼠進行護理總共四周(從出生起)。通過檢測小鼠的空腹血糖，選擇120只患糖尿病的雄性小鼠。根據動物體重和空腹血糖，將小鼠隨機分成8組並且用60%高脂肪飲食餵養8周。對於正常對照組(組1)，在STZ注射前選擇12只雄性小鼠，護理四周，然後用標準維持飲食餵養。
測試週期	4周哺乳+8周模型
給藥週期	在給予高脂肪飲食一周後，給予七周治療。
內容	1. 體重：從建模日起每週測量體重兩次 2. 肝功能測試(禁食4小時)：實驗的終點；測定血清ALT、AST、TG、TC、HDL-c和LDL-c 3. 在實驗結束時將動物安樂死 a) 從各動物中採集肝臟，稱重，拍照，並且分析TG和TC含量，將各肝臟的一部分保存於-80°用於進一步分析 b) 將剩餘的肝臟用10%福馬林固定，並且分析肝臟病理(通過HE染色分析NASH評分，並且通過SR染色分析肝臟纖維化評分) 4. 通過qPCR檢測基因表達： a) FXR靶基因：SREBP-1c、SHP、FGF19 b) THR-b靶基因：Cyp7a1、LDLR c) 纖維化相關基因：Col1a1、col3a1、MMP2

實施例 3. 小鼠中藥代動力學研究在小鼠體內進行ASC42、ASC41和拉尼蘭諾的藥代動力學研究，如表3中所示。表3. 小鼠體內ASC42、ASC41和拉尼蘭諾的藥代動力學研究

實驗名稱	化合物PK研究
動物的種和屬	C57BL/6小鼠	動物的數量	36
實驗分組 PK 實驗	組	數量	藥品	給藥劑量(mpk)	給藥方式
組-1	6	ASC41低劑量	1	PO
組-2	6	ASC41中劑量	5	PO
組-3	6	ASC41高劑量	20	PO
組-4	6	拉尼蘭諾	10	PO
組-5	6	ASC41低劑量+ASC42	1 +3	PO
組-6	6	ASC41低劑量+拉尼蘭諾	1 + 10	PO
測試週期	1天
內容	在單次口服給藥後，在0(pre)、30min、2h、4h、8h、24h和24h採集血樣並且對ASC41、ASC42和拉尼蘭諾的量進行分析。

雖然上文已經描述了各種實施方案，但是應當理解，這樣的公開僅以示例的方式呈現並且不是限制性的。因此，本主題的組合物和方法的廣度和範圍不應受任何上述示例性實施方案的限制，而應僅根據所附申請專利範圍及其等同物來限定。

以上描述是為了教導所屬技術領域中具有通常知識者中具有通常知識者如何實現本發明，並且其不旨在詳述其所有那些對於本領域中具有通常知識者在閱讀說明書後將變得顯而易見的修改和變型。然而，所有這樣顯而易見的修改和變型都包括在由所附申請專利範圍限定的本發明的範圍內。申請專利範圍旨在涵蓋按有效地滿足要達到的目的的組分和任意順序的步驟，除非上下文明確指出相反的情況。

以上描述是為了教導所屬技術領域中具有通常知識者如何實現本發明，並且其不旨在詳述其所有那些對於所屬技術領域中具有通常知識者在閱讀說明書後將變得顯而易見的修改和變型。然而，所有這樣顯而易見的修改和變型都包括在由所附申請專利範圍限定的本發明的範圍內。申請專利範圍旨在涵蓋按有效地滿足要達到的目的的組分和任意順序的步驟，除非上下文明確指出相反的情況。

（無）

（無）

Claims

一種藥物組合，其包含： (1) 式(I)的化合物或其鹽
(I)；和 (2) 至少一種額外的治療劑。
如請求項1所述的藥物組合，其中所述至少一種額外的治療劑是式(II)的化合物：
(II)。
如請求項1所述的藥物組合，其中所述至少一種額外的治療劑是式(III)的化合物：
(III)。
如請求項1所述的藥物組合，其中所述至少一種額外的治療劑是PPAR促效劑。
一種用於治療在需要治療的患者中的疾病的方法，其包括：向所述患者給予有效量的藥物組合，所述藥物組合包含： (1) 式(I)的化合物或其鹽
(I)；和 (2) 至少一種額外的治療劑。
如請求項5所述的方法，其中所述至少一種額外的治療劑是式(II)的化合物：
(II)。
如請求項5所述的方法，其中所述至少一種額外的治療劑是式(III)的化合物：
(III)。
如請求項5所述的方法，其中所述至少一種額外的治療劑是PPAR促效劑。