BR112019009516A2 - tratamento para fibrose - Google Patents

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Abstract

a invenção refere-se ao tratamento e redução de fibrose, incluindo fibrose hepática. mais especificamente, as modalidades da invenção fornecem composições e métodos úteis para o tratamento e a inibição de distúrbios fibróticos, doenças hepatofibróticas associadas à doença hepática gordurosa não alcoólica (nafld) e esteato-hepatite não alcoólica (nash), empregando-se o uso de ácido 3ß-araquidilamido-7a,12a-di-hidróxi- 5ß-colan-24-oico (aramchol), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. em outras modalidades, são contemplados o tratamento e a inibição de condições hepatofibróticas causadas pelo contato com substâncias químicas hepatotóxicas ou por obstrução mecânica.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: TRATAMENTO
PARA FIBROSE [0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório US n2 62/475,129, depositado em 22 de março de 2017, do Pedido Provisório US n2 62/420,017, depositado em 10 de novembro de 2016, do Pedido Provisório US n2 62/420,012, depositado em 10 de novembro de 2016 e do Pedido Provisório US No. 62/420,009, depositado em 10 de novembro de 2016, sendo o conteúdo de cada um aqui incorporado por referência.
[0002] Ao longo deste pedido, fazem-se referências a várias publicações. As divulgações destas publicações, na sua totalidade, são agui incorporadas por referência neste pedido de modo a descrever mais detalhadamente o estado da técnica a gue diz respeito esta invenção.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Fibrose [0003] A formação de tecido conjuntivo fibroso faz parte do processo normal de cicatrização após dano tecidual devido a lesão ou inflamação. Durante este processo, células imunes ativadas, incluindo-se macrófagos, estimulam a proliferação e ativação de fibroblastos gue, por sua vez, depositam tecido conjuntivo. No entanto, a produção anormal ou excessiva de tecido conjuntivo pode levar ao acúmulo de
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2/99 material fibroso de tai forma que interfira na função normal do tecido. 0 crescimento fibrótico pode proliferar-se e invadir tecidos saudáveis, mesmo após a cicatrização da lesão original. Refere-se a tal formação anormal de tecido conjuntivo excessivo, gue ocorre em um processo reparative ou reativo, como fibrose.
[0004] Fisiologicamente, a fibrose age para depositar tecido conjuntivo, o gue pode obliterar a arguitetura e a função do órgão ou tecido subjacentes. Definida pelo acúmulo patológico de proteínas da matriz extracelular (MEC), a fibrose resulta em cicatrização e espessamento do tecido afetado, o gue interfere na função normal do órgão. Em várias doenças, a formação de tecido fibrótico caracteriza-se pela deposição de guantidades anormalmente grandes de colágeno. A síntese de colágeno também está envolvida em várias outras condições patológicas. Por exemplo, condições clínicas e distúrbios associados à fibrose primária ou secundária, tais como esclerose sistêmica, doença do enxerto-versus-hospedeiro (GVHD), fibrose pulmonar e distúrbios autoimunes, distinguemse pela produção excessiva de tecido conjuntivo, o gue resulta na destruição da arguitetura e função normais do tecido. Estas doenças podem ser mais bem interpretadas em termos de perturbações nas funções celulares, cuja principal
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3/99 manifestação são a síntese e a deposição excessivas de colágeno. 0 papel do colágeno na fibrose levou a tentativas de se desenvolverem drogas gue inibam o seu acúmulo.
Fibrose Hepática [0005] A fibrose do fígado, à gual agui também se refere como fibrose hepática, pode ser causada por vários tipos de lesão hepática crônica, especialmente se estiver envolvido um componente inflamatório. A lesão hepática aguda autolimitada (por exemplo, hepatite A aguda), mesmo guando fulminante, não necessariamente perturba a arguitetura de suporte e, portanto, não costuma causar fibrose, apesar da perda de hepatócitos. No entanto, fatores como alcoolismo crônico, desnutrição, hemocromatose e exposição a venenos, toxinas ou drogas, podem levar à lesão hepática crônica e à fibrose hepática devido à exposição a substâncias guímicas hepatotóxicas. A cicatrização hepática, causada por cirurgia ou outras formas de lesão associadas à obstrução biliar mecânica, também pode resultar em fibrose hepática.
[0006] A fibrose em si não é necessariamente sintomática; no entanto, ela pode levar ao desenvolvimento de hipertensão portal, na gual a cicatrização perturba o fluxo sanguíneo através do fígado, ou à cirrose, na gual a cicatrização resulta em ruptura da arguitetura hepática normal
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4/99 e em disfunção hepática. A extensão de cada uma dessas patologias determina a manifestação clinica dos distúrbios hepáticos fibróticos. Por exemplo, a fibrose hepática congênita afeta os ramos da veia porta, poupando, em grande parte, o parênguima. 0 resultado é hipertensão portal com preservação da função hepatocelular.
Tratamento [0007] Foram relatadas tentativas de se desenvolverem agentes antifibróticos para o tratamento de vários distúrbios. No entanto, o tratamento da fibrose já estabelecida, formada após meses ou anos de lesão crônica ou repetida, ainda permanece um desafio. Em seus estágios iniciais, a fibrose hepática pode regredir se a causa for reversível (por exemplo, com clearance viral) . Assim, a maioria das opções de tratamento disponíveis é projetada para removerem a base da lesão hepática, como a eliminação do vírus da hepatite B ou da hepatite C na hepatite viral crônica, abstenção de álcool na doença hepática alcoólica, remoção de metais pesados, tais como ferro na hemocromatose ou cobre na doença de Wilson e descompressão dos duetos biliares na obstrução biliar.
[0008] Tratamentos gue visam a reverter a fibrose são geralmente muito tóxicos para uso a longo prazo (por exemplo, corticosteroides, penicilamina) ou não têm eficácia comprovada
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5/99 (por exemplo, colchicina) . A silimarina, presente no cardomariano, é um medicamento alternativa popular usado para se tratar da fibrose hepática, parece ser segura, mas não tem eficácia.
Agentes Terapêuticos Potenciais [0009] Foram relatadas tentativas para se desenvolverem agentes antifibróticos específicos para o tratamento de doenças do fígado. Por exemplo, a patente U.S. Pat. No. 8,729,046 refere-se a métodos para tratamento de fibrose de um tecido, incluindo -se fibrose do fígado, usandose combinações de ácidos nucleicos ou análogos de ácidos nucleicos. Especificamente, os ácidos nucleicos ou seus análogos são direcionados a microRNAs do cluster miR23b. O documento U.S. 6,562,829 divulga composições para o tratamento de fibrose hepática e métodos de uso e fabricação da composição, compreendendo a composição um derivado de guinazolinona, preferencialmente, Halofuginona. O documento U.S. 8,858,954 refere-se à composição farmacêutica para se prevenir e tratar da fibrose hepática ou doença hepática gordurosa não alcoólica, gue compreende de 50 a 90% em peso de pó de micélio de Cordyceps sinensis e de 10 a 50% em peso de pó condensado de astrágalo.
[0010] A publicação dos EUA 2015/359805 refere-se a
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6/99 moduladores do receptor Farnesoide X (FXR) que podem ser usados para o tratamento de distúrbios colestáticos, em particular a derivados de ácidos biliares em que o C6 contém uma etila e o grupo carboxila de C24 é transformado em um grupo sulfato. Entre as sugestões dos distúrbios a serem tratados estão doença hepática alcoólica, regeneração hepática de doador vivo para transplante, fibrose hepática congênita, coledocolitíase e doença hepática granulomatosa. 0 documento U.S. 2014/187633 refere-se a métodos de tratamento e/ou prevenção de esteatohepatite não alcoólica (NASH) e/ou cirrose biliar primária que compreende a administração a um indivíduo, com necessidade dos mesmos, de uma composição farmacêutica que compreende ácido eicosapentaenoico ou derivado do mesmo. O agonista de FXR, o ácido obeticólico, que é um ácido biliar modificado, está em ensaios clínicos de fase III para cirrose biliar primária. Relata-se que uso deste fármaco é comumente associado a efeitos colaterais, tais como prurido.
[0011] O ácido ursodesoxicólico (AUDC, Ursodiol) é o tratamento mais frequentemente usado para a cirrose biliar primária. É um dos ácidos biliares secundários, que são subprodutos metabólicos de bactérias intestinais. Acredita-se que o fármaco ajude na redução da colestase e melhore os resultados dos exames de sangue (testes de função hepática).
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No entanto, tem um efeito mínimo sobre os sintomas e é controverso se melhora ou não o prognóstico. Para se aliviar a coceira causada pelos ácidos biliares na circulação, os quais normalmente seriam removidos pelo fígado, pode-se prescrever colestiramina (um sequestrante de ácidos biliares) a pacientes com cirrose biliar primária. 0 agente pode auxiliar na absorção de ácidos biliares no intestino a serem eliminados, em vez de retornarem à corrente sanguínea. Agentes alternativos incluem estanozolol, naltrexona e rifampicina.
[0012] O ácido obeticólico (OCA, Ocaliva) é um análogo de ácido biliar semissintético em desenvolvimento nos estudos de fase 2 e 3 para doenças hepáticas e gastrointestinais específicas. A FDA (Food and Drug Administration, dos EUA) concedeu aprovação acelerada para Ocaliva em 27 de maio de 2016 para o tratamento de colangite biliar primária (CBP) em combinação com ácido ursodesoxicólico (AUDC) em adultos com uma resposta inadequada ao AUDC ou como terapia única em adultos incapazes de tolerar o AUDC. Além disso, um estudo de fase 2 em pacientes com NASH mostrou que a administração de OCA reduziu os marcadores de inflamação e fibrose hepáticas e aumentou a sensibilidade à insulina.
[0013] Os documentos WO 2014/197738 e WO 2016/094570 referem-se a compostos de molécula pequena, divulgados como
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8/99 sendo inibidores da transdiferenciação e ativação de miofibroblastos. Foram divulgadas sugestões de fármacos e combinações para o tratamento de, entre outras, esteatose hepática, por exemplo, nos documentos WO 2016/112305 e EP2632925 (inibidores da acetil-CoA carboxilase), assim como no documento WO 2016/154258 (agonistas duais de PPAR delta/gama). Sugeriu-se gue alguns dos compostos divulgados fossem usados em combinação com vários outros fármacos.
[0014] Muitos pacientes não respondem aos tratamentos disponíveis para distúrbios fibróticos e o tratamento a longo prazo é limitado pela toxicidade e pelos efeitos colaterais. Portanto, permanece a necessidade de se desenvolverem modalidades terapêuticas destinadas a se reduzir a fibrose, especialmente a fibrose hepática. Seria altamente benéfico o desenvolvimento de tratamentos seguros e eficazes para cirrose e hipertensão portal já estabelecidas e para a atenuação da fibrose.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Conjugados de Ácidos Biliares com Ácidos Graxos [0015] Os conjugados de sais biliares com ácidos graxos, aos guais também se refere como Conjugados de Ácidos Biliares com Ácidos Graxos (FABACs), são uma família de moléculas sintéticas gue podem ser usadas para se melhorarem
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9/99 as doenças relacionadas a ácidos biliares ou ao metabolismo de colesterol. Acredita-se que os FABACs diminuam a concentração de colesterol no sangue, reduzam os níveis de gordura no fígado e dissolvam os cálculos biliares (Gilat et al., Hepatology 2003; 38: 436-442; and Gilat et al., Hepatology 2002; 35: 597600) . FABAC inclui o ácido 3p-araquidilamido-7a,12a-dihidróxi-5p-colan-24-oico, também conhecido como Aramchol.
[0016] As patentes US 6, 384,024, 6, 395, 722, 6, 589, 946 divulgam certos FABACs e o seu uso na dissolução de cálculos biliares de colesterol na bile e no tratamento da arteriosclerose. Estes e FABACs adicionais foram divulgados nas Patentes US 7,501,403, 8,975,246 e 8,110,564 para uso no tratamento de esteatose hepática, na redução dos níveis de colesterol no sangue e no tratamento de hiperglicemia, diabetes, resistência à insulina e obesidade. Usos terapêuticos adicionais de FABACs são divulgados em Safadi et al. (Clin Gastroenterol Hepatol. 2014 Dec; 12 (12) :2085-91) e em WO 2015/019358 and WO 2015/019359. Os sais de amina de certos FABACs são divulgados no documento WO 2015/083164.
[0017] A invenção refere-se ao tratamento e redução de fibrose, incluindo-se fibrose hepática. Mais especificamente, as modalidades da invenção fornecem composições e métodos úteis para o tratamento e a inibição de distúrbios fibróticos,
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10/99 doenças hepatofibróticas associadas à Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (NAFLD) e Esteato-Hepatite Não Alcoólica (NASH), empregando-se o uso de ácido 3βaraguidilamido-7a,12a-di-hidróxi- 5p-colan-24-oico (Aramchol) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outras modalidades, são contemplados o tratamento e a inibição de doenças hepatofibróticas causadas pelo contato com substâncias guímicas hepatotóxicas ou por obstrução mecânica.
[0018] A invenção fornece Aramchol e medicamentos gue compreendem Aramchol para uso em gualguer(guaisguer) dos métodos da invenção.
[0019] A invenção refere-se ao uso de uma guantidade terapeuticamente eficaz de ácido 3p-araguidilamido-7a,12a-dihidróxi-5p-colan-24-oico (Aramchol), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamento e inibição de distúrbios fibróticos, doenças hepatofibróticas associadas à Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (NAFLD) e Esteato-Hepatite Não Alcoólica (NASH).
[0020] A invenção fornece ácido 3β-araguidilamido7α,12α-άί-Ηίάηόχί-5β-οο1ηη-24-οίοο (Aramchol), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamento e inibição de distúrbios fibróticos, doenças hepatofibróticas associadas à Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (NAFLD) e
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Esteato-Hepatite Não Alcoólica (NASH).
[0021] A invenção fornece um medicamento que compreende ácido 3p-araquidilamido-7a,12a-di-hidróxi-5βcolan-24-oico (Aramchol), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamento e inibição de distúrbios fibróticos, doenças hepatofibróticas associadas à Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (NAFLD) e Esteato-Hepatite Não Alcoólica (NASH).
[0022] A invenção fornece uma embalagem farmacêutica que compreende a) ácido 3 β-3η3ρηίάί13ΐηίάο-7ο<, 12a-di-hidróxi5β-οο13η-24-οίοο (Aramchol) , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e b) instruções para uso do Aramchol no tratamento e na inibição de distúrbios fibróticos, doenças hepatofibróticas associadas à Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (NAFLD) e Esteato-Hepatite Não Alcoólica (NASH).
[0023] Outros objetos, características e vantagens da presente invenção ficarão claros a partir da descrição e desenhos a seguir.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [0024] A Figura 1 demonstra o efeito de Aramchol sobre a cirrose hepática por avaliação macroscópica. Figura 1A controle com solução salina; Figura 1B - tratamento com TAA (20 mg/100 g de peso corporal) duas vezes por semana durante
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12/99 semanas; Figura 1C - tratamento com TAA e Aramchol 1 mg/kg; Figura 1D - tratamento com TAA e Aramchol 5 mg/kg.
[0025] A Figura 2 demonstra o efeito de Aramchol sobre a fibrose hepática por avaliação microscópica (após coloração de Masson Goldner) . Figura 2A - escore fibrótico médio (TAA preto, Aramchol - branco, OCA - cinza); Figura 2B - amostras representativas (somente TAA - esguerda; TAA e Aramchol 1 mg/kg - meio; TAA e Aramchol 5 mg/kg - direita).
[0026] A Figura 3 representa o efeito de Aramchol sobre a expressão de COL1A1 em células estreladas do fígado humanas LX-2 . Ctrl SI, S2 e S3 representam controle (células tratadas com solução salina) em três experimentos separados; A SI, S2 e S3 representam o resultado de células tratadas com Aramchol nesses experimentos.
[0027] A Figura 4 representa o efeito de Aramchol sobre a expressão de PPAR-γ em células estreladas do fígado humanas LX-2. Ctrl SI, S2 e S3 representam controle (células tratadas com solução salina) em três experimentos separados; A SI, S2 e S3 representam o resultado de células tratadas com Aramchol nesses experimentos.
[0028] A Figura 5 representa o efeito de Aramchol sobre a produção de colágeno de células estreladas do fígado humanas LX-2, em comparação com um controle com DMSO.
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13/99 [0029] A Figura 6 representa o efeito de Aramchol sobre a esteatose hepática em dieta DMC 0,1. Figura 6A - coloração histológica usando-se Sudan III;Figura 6B - guantificação de células coradas com Sudan III.
[0030] A Figura 7 representa o efeito de Aramchol sobre a ativação e infiltração de macrófagos na dieta DMC 0,1. Figura 7A - coloração histológica - F4/80 e CD64; Figura 7B guantificação de células positivas para F4/80 e CD64.
[0031] A Figura 8 representa o efeito de Aramchol sobre a fibrose na Dieta DMC 0,1 (histologia - sirius red). Figura 8A - coloração histológica usando-se sirius red; Figura 8B guantificação de células coradas com sirius red.
[0032] A Figura 9 representa o efeito de Aramchol sobre a produção de colágeno usando-se extrato de figado proveniente de camundongos DMC 0,1.
[0033] A Figura 10 representa os efeitos de Aramchol sobre a bioguimica hepática em camundongos DMC 0,1. Figura 10A - guantificção de metabolites em figado de camundongos DMC 0,1 controle (cinza) e tratados com Aramchol (preto); Figura 10B esguema de via bioguimica do figado relevante.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Aramchol [0034] O Aramchol é guimicamente denominado ácido 3βPetição 870190064037, de 09/07/2019, pág. 19/116
14/99 araguidilamido-7a,12a-di-hidróxi-5p-colan-24-oico e é representado pela seguinte estrutura guímica:
Figure BR112019009516A2_D0001
[0035] De acordo com uma modalidade da invenção, as combinações, composições, métodos e embalagens da invenção podem compreender Aramchol na sua forma de ácido livre. De acordo com uma modalidade da invenção, o Aramchol está na sua forma de sal. O sal pode ser um sal à base de amina. O sal à base de amina pode ser selecionado do grupo gue consiste em sais de meglumina, lisina e trometamina.
[0036] Outras modalidades da invenção referem-se a composições, métodos e embalagens gue empregam o uso de um Conjugado de Ácido Biliar com Ácido Graxo (FABAC), ou sais do mesmo. De acordo com algumas modalidades, o FABAC é da Fórmula
W - X - G (I)
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15/99 [0037] em que G representa um ácido biliar ou um radical de sal biliar do mesmo; W representa um ou dois radicais de ácidos graxos com 6-22 átomos de carbono; e X representa um membro de ligação selecionado do grupo que consiste em: um heteroátomo, uma ligação C-C e uma ligação C=C diretas. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da presente invenção.
[0038] De acordo com algumas modalidades, o membro de ligação é selecionado do grupo que consiste em: NH, P, S, O e uma ligação C-C ou C=C diretas. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da presente invenção. De acordo com algumas modalidades, o membro de ligação é NH.
[0039] De acordo com algumas modalidades, cada um dos referidos um ou dois radicais de ácido graxo é um radical de um ácido graxo selecionado do grupo que consiste em: ácido araquidilico, ácido esteárico, ácido beênico, ácido palmitico, ácido araquidônico, ácido eicosapentaenoico e ácido oleico. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da presente invenção. De acordo com algumas modalidades, os referidos um ou dois radicais de ácido graxo são radicais de ácido araquidilico. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da presente invenção.
[0040] De acordo com algumas modalidades, W representa
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16/99 dois radicais de ácido graxo, cada um independentemente compreende 6-22 átomos de carbono; e em que cada um dos referidos radicais de ácido graxo está independentemente ligado a um membro de ligação X selecionado do grupo que consiste em: um heteroátomo, uma ligação C-C e uma ligação C=C diretas. De acordo com algumas modalidades, W representa um único radical de ácido graxo.
[0041] De acordo com algumas modalidades, o ácido biliar é selecionado do grupo que consiste em: ácido cólico, ácido ursodesoxicólico, ácido quenodesoxicólico, ácido desoxicólico, ácido litocólico e derivados dos mesmos. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da presente invenção. Em uma outra modalidade, o ácido biliar é ácido cólico, ácido quenodesoxicólico ou ácido desoxicólico. Em uma outra modalidade, o ácido biliar é outro que não o ácido ursodesoxicólico e o ácido litocólico. De acordo com algumas modalidades, o ácido biliar é ácido cólico.
Indicações [0042] A invenção baseia-se, em parte, na surpreendente descoberta de que o Aramchol exerce um potente efeito antifibrótico, independentemente de suas atividades relatadas no fígado gorduroso e esteatose, e reduz a fibrose em vários modelos experimentais. Especificamente, o tratamento
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17/99 com Aramchol (5 mg/kg) inibiu significativamente ο desenvolvimento de cirrose induzida por toxinas, necrose e fibrose hepática em um modelo com tioacetamida (TAA) in vivo. Verificou-se, também, gue o Aramchol é inesperadamente superior ao ácido obeticólico (OCA), o gual não induziu redução estatisticamente significativa nestes parâmetros nas condições experimentais testadas. Além disso, o Aramchol reduziu significativamente a expressão de COL1A1 em células estreladas de fígado humanas LX-2 através de regulação positiva de PPARy. verificou-se, surpreendentemente, gue o Aramchol é eficaz na reversão da fibrose já estabelecida e na redução da produção de colágeno especificamente nas células estreladas.
[0043] Assim, independentemente de suas atividades relatadas sobre o metabolismo hepático em indivíduos com NAFLD, surpreendentemente, o Aramchol é considerado eficaz no tratamento novas populações de pacientes e subpopulações de pacientes, como no tratamento de fibrose não hepática e várias doenças caracterizadas por fibrose de etiologia ambiental e/ou imune, fibrose hepática em pacientes com NAFLD ou NASH, tratamento de fibrose hepática em pacientes com NAFLD ou NASH e fibrose avançada (isto é, fibrose em estágio 2 ou em estágio 3), tratamento de fibrose hepática em pacientes com NAFLD ou NASH gue têm cirrose (isto é, fibrose em estágio 4), tratamento
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18/99 de fibrose hepática causada por contato com fármacos, toxinas ou cirurgia e, especificamente, no alívio da cirrose hepática. A invenção fornece, de modo vantajoso, o tratamento destas novas populações de pacientes com uma maior eficácia e/ou segurança e minimiza os efeitos colaterais.
[0044] Em várias modalidades, a fibrose pode ser fibrose pulmonar (por exemplo, fibrose pulmonar idiopática, fibrose pulmonar intersticial difusa, fibrose pleural e fibrose associada a asma, displasia fibrosa, fibrose cística), fibrose cardíaca (por exemplo fibrose endomiocárdica e fibrose associada a doença cardiovascular), fibrose renal (por exemplo, associada a insuficiência renal), fibrose dérmica (por exemplo, gueloide), fibrose ocular, fibrose da mucosas, fibrose do sistema nervoso central, fibrose no osso ou na medula óssea, fibrose em um órgão endocrine (por exemplo, pâncreas), fibrose no sistema gastrointestinal, fibrose mediastinal, fibrose pósfibrinosa, fibrose proliferativa, fibrose retroperitoneal, fibrose pancreática, fibrose associada a uma doença autoimune (por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico (LES), síndrome de Sjõgren ou esclerose sistêmica difusa com escleroderma).
[0045] Por exemplo, endomiocardiofibrose, um tipo idiopático de miocardiopatia endêmica em várias partes da África e raramente em outras áreas, caracterizada por
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19/99 cardiomegalia, acentuado espessamento do endocárdio com tecido fibroso branco denso gue pode se estender e envolver o miocárdio interno e por insuficiência cardíaca por congestão.
[0046] A fibrose pulmonar idiopática (por exemplo, fibrose intersticial difusa idiopática, fibrose pulmonar intersticial difusa) é uma fibrose progressiva inflamatória crônica das paredes alveolares pulmonares, com dispnéia progressiva, resultando em morte por falta de oxigênio ou insuficiência cardíaca direita. A maioria dos casos é de origem desconhecida, embora alguns sejam causados por pneumoconiose, pneumonite por hipersensibilidade, escleroderma e outras doenças.
[0047] A fibrose mediastinal é caracterizada pelo desenvolvimento de tecido fibroso branco duro na porção superior do mediastino, algumas vezes obstruindo as vias aéreas e os grandes vasos sanguíneos; também denominada mediastinite fibrosa ou fibrosante.
[0048] A fibrose pleural caracteriza-se por fibrose da pleura visceral, de modo gue parte ou todo o pulmão fica coberto com uma placa ou uma camada espessa de tecido fibroso não expansível. A forma mais extensa é chamada fibrotórax.
[0049] A fibrose pós-fibrinosa ocorre em tecidos nos guais se depositou fibrina.
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20/99 [0050] A fibrose proliferativa refere-se a uma doença na qual os elementos fibrosos continuam a proliferar após ο fator causal oriqinal ter cessado de operar.
[0051] A fibrose retroperitoneal (doença de Ormond, fibrose periureteral) caracteriza-se pela deposição de tecido fibroso no espaço retroperitoneal, produzindo desconforto abdominal vaqo e, muitas vezes, causando bloqueio dos ureteres, hidronefrose e comprometimento da função renal resultantes, o que pode resultar em insuficiência renal.
[0052] Esta invenção também fornece um método para se tratar da fibrose hepática em um indivíduo humano que sofre de fibrose hepática que compreende a administração ao indivíduo de mais de 300 mq por dia de ácido 3p-araquidilamido-7a, 12adi-hidróxi-5p-colan-24-oico (Aramchol), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tratando-se, assim, da fibrose hepática no referido indivíduo.Em uma modalidade, o indivíduo humano sendo tratado sofre de Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (NAFLD).
[0054] Em uma modalidade, o indivíduo humano sofre de Esteato-Hepatite Não Alcoólica (NASH).
[0055] Em uma modalidade, o indivíduo humano sofre de NAFLD, mas não sofre de Esteato-Hepatite Não Alcoólica (NASH). Em uma modalidade, o indivíduo humano tem um Escore de
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Atividade de NAFLD (NAS) igual a pelo menos 4. Em uma modalidade, o indivíduo humano tem um Escore de Atividade de NAFLD (NAS) igual a pelo menos 5, pelo menos 6, ou pelo menos
7. Em uma modalidade, o indivíduo humano tem um escore de balonização igual a pelo menos 1, um escore de inflamação igual a pelo menos 1, e um escore de esteatose igual a pelo menos, 1.
[0056] Em uma modalidade, o indivíduo humano sofre de NAFLD, mas não sofre de Esteato-Hepatite Não Alcoólica (NASH).
[0057] Em uma modalidade, o indivíduo humano sofre de Diabetes Mellitus tipo II ou pré-diabetes. Um dos 3 critérios seguintes é necessário para o pré-diabetes: Glicose Plasmática em Jejum > 100 mg/dl (5,5 mmol/1) ou GP-2h após TTOG com 75 g > 140 mg/dl (7,8 mmol/1) ou HbAlc > 5,7%. O HbAlc pode ser
repetido a critério do Invest igador •
[0058] Em uma modalidade, a fibrose hepática do
indivíduo é fibrose em estágio 2, 3 ou 4 .
[0059] Em uma modalidade, a fibrose hepática do
indivíduo é fibrose em estágio 1.
[0060] Em uma modalidade, a fibrose hepática do
indivíduo é fibrose em estágio la, estágio 1b, ou estágio 1c.
[0061] Em uma modalidade, o indivíduo humano tem uma dieta gue é rica em gorduras e de alto teor calórico. Tal como
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22/99 aqui usado, um dieta rica em gorduras e rica em calorias contém pelo menos 4000 calorias por dia, das quais aproximadamente 50% provêm de gordura.
[0062] Em uma modalidade, o indivíduo humano é
resistente a intervenção no estilo de vida
[0063] Em uma modalidade, o indivíduo humano é
resistente a intervenção na dieta.
[0064] Em uma modalidade, o indivíduo humano é naive (inativo, imaturo) a tratamento com Aramchol.
[0065] Em uma modalidade, o indivíduo humano é naive (inativo, imaturo) a tratamento para NAFLD.
[0066] A invenção refere-se, adicionalmente, ao tratamento e à redução de fibrose, especificamente da fibrose hepática. A invenção fornece composições e métodos úteis para o tratamento de cirrose hepática, hipertensão portal e doenças hepatofibróticas causadas pelo contato com substâncias químicas hepatotóxicas ou por obstrução mecânica. Composições e métodos da invenção empregam o uso de ácido 3βaraquidilamido-7a,12a-di-hidróxi-5p-colan-24-oico (Aramchol) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0067] Em uma modalidade, é fornecido um método para o tratamento de fibrose hepática em um indivíduo com necessidade do mesmo, sendo a fibrose hepática causada por contato com uma
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23/99 substância química hepatotóxica ou por obstrução mecânica, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de Aramchol, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tratando-se, assim, da fibrose hepática no referido indivíduo.
[0068] Em um outro aspecto, é fornecido um método para o tratamento da fibrose hepática em um indivíduo com necessidade do mesmo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de Aramchol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com a ressalva de a fibrose estar associada a um distúrbio que não seja a doença hepática não alcoólica ou a esteato-hepatite não alcoólica.
[0069] Em um outro aspecto, é fornecido um método para
se tratar ou inibir um distúrbio selecionado do grupo que
consiste em cirrose hepática e hipertensão portal em um
indivíduo com necessidade do mesmo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de Aramchol ou de umO sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0070] Em um outro aspecto, é fornecido um método de se tratar ou inibir uma doença ou condição fibróticas em um indivíduo com necessidade do mesmo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de Aramchol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tratando-se ou
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24/99 inibindo-se, assim, a doença ou condição no indivíduo, em que a referida doença ou condição é selecionada do qrupo que consiste em: doença hepática alcoólica, hepatite viral, hepatite parasitária, hepatite induzida por fármaco, hepatite induzida por toxina, cirrose biliar primária e fibrose hepática conqênita.
[0071] Indicações conhecidas suqeridas para o tratamento com FABAC incluem aquelas divulqadas nas Patentes US 6, 384,024, 6, 395,722, 6,589, 946, 7, 501,403, 8, 110,564 e 8,975,246, como aqui detalhado, e estão explicitamente excluídas em uma modalidade. Em alqumas modalidades, o indivíduo a ser tratado pelos métodos da invenção não sofre de uma condição médica adicional.
[0072] Adicionalmente, de acordo com um aspecto da presente invenção, é fornecido um método para o tratamento da fibrose hepática em um indivíduo com necessidade do mesmo, sendo a fibrose hepática causada por contato com uma substância química hepatotóxica ou por obstrução mecânica, que compreende a administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz de Aramchol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tratando-se, assim, da fibrose hepática no referido indivíduo.
[0073] De acordo com modalidades da presente invenção, a fibrose hepática é causada por um fator selecionado do qrupo
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25/99 que consiste em alcoolismo crônico, desnutrição, hemocromatose, congestão passiva, exposição a venenos ou toxinas, exposição a drogas, reações imunológicas, sensibilidades geneticamente determinadas a uma determinada substância e infecções.
[0074] Em outras modalidades, a fibrose hepática é causada por um fator selecionado do grupo gue consiste em hepatite viral, sífilis e uma infecção parasitária. Em uma modalidade particular, a referida infecção parasitária é selecionada do grupo gue consiste em Schistosomiasis mansoni e
S. japonica. Em uma outra modalidade particular, a hepatite viral está associada a infecção por hepatite C crônica.
[0075] De acordo com uma outra modalidade da presente invenção, é fornecido um método para o tratamento da fibrose hepática em um indivíduo, gue compreende a administração ao indivíduo de uma guantidade eficaz de Aramchol ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com a ressalva de a fibrose estar associada a um distúrbio gue não seja a doença hepática não alcoólica ou a esteato-hepatite não alcoólica.
[0076] Em uma modalidade, não está diagnosticada esteatose hepática no indivíduo. Em certas modalidades, a fibrose está associada a um distúrbio selecionado do grupo gue consiste em hepatite autoimune, distúrbios hepáticos de
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26/99 armazenamento ou de metabolismo, fibrose hepática congênita, infecção, cirrose biliar primária e colangite esclerosante primária. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da invenção. Em uma modalidade particular, a fibrose está associada à fibrose hepática congênita, um distúrbio do desenvolvimento do fígado, marcado pela formação de faixas largas irregulares de tecido fibroso gue contêm múltiplos cistos formados por duetos biliares terminais desordenados, resultando em constrição vascular e hipertensão portal.
[0077] Exemplos não limitantes de doenças associadas a anormalidades de armazenamento ou de metabolismo gue são caracterizadas por fibrose hepática (distúrbios hepáticos de armazenamento ou de metabolismo) incluem deficiência de alantitripsina, doenças de armazenamento de cobre (por exemplo, doença de Wilson), frutosemia, galactosemia, doenças de armazenamento de glicogênio (especialmente dos tipos III, IV, VI, IX, e X), síndromes de sobrecarga de ferro (hemocromatose), anormalidades lipídicas (por exemplo, doença de Gaucher),
distúrbios peroxissômicos (por exemplo, síndrome de
Zellweger), e tirosinemia. Cada possibilidade representa uma
modalidade separada da invenção.
[0078] Exemplos não limitantes de infecções
caracterizadas por fibrose hepática incluem infecções
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27/99 bacterianas (por exemplo, brucelose), infecções parasitárias (por exemplo, equinococose) e infecções virais (por exemplo, hepatite viral, incluindo-se, mas não se limitando a, hepatites B ou C crônicas). Cada possibilidade representa uma modalidade separada da invenção. Em uma modalidade particular, a infecção é infecção crônica por hepatite C.
[0079] Ainda de acordo com modalidades adicionais, a fibrose está associada ao contato com uma substância química hepatotóxica, incluindo, mas não se limitando a álcool, amiodarona, clorpromazina, isoniazida, metotrexato, metildopa, oxifenisatina e tolbutamida. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da invenção. Em uma modalidade particular, a referida substância é álcool.
[0080] De acordo com modalidades adicionais, a fibrose está associada a obstrução mecânica, por exemplo, cicatrização devido a cirurgia hepática anterior.
[0081] Em uma outra modalidade, o distúrbio está associado à desregulação de COL1A1 e/ou de PPAR-γ em células estreladas do fígado. Em uma modalidade particular, o referido distúrbio está associado à regulação positiva de COL1A1 e à regulação negativa de PPAR-γ em células estreladas do fígado do referido indivíduo.
[0082] Em um outro aspecto, é fornecido um método para
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28/99 se tratar ou inibir um distúrbio selecionado do grupo que consiste em cirrose hepática e hipertensão portal, em um indivíduo com necessidade do mesmo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de Aramchol ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0083] Em uma outra modalidade, a referida fibrose manifesta-se por hipertensão portal e/ou cirrose hepática. Em uma modalidade particular, a referida fibrose manifesta-se por cirrose hepática.
[0084] Em uma modalidade, o distúrbio é cirrose hepática. Em uma outra modalidade, o referido distúrbio é hipertensão portal. De acordo com algumas modalidades, os métodos da invenção fornecem, de um modo vantajoso, o tratamento de uma doença existente de cirrose hepática e/ou hipertensão portal. Assim, de acordo com algumas modalidades, o método compreende determinar se o referido indivíduo sofre de cirrose hepática e/ou hipertensão portal, e administrar o referido Aramchol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um indivíduo que sofre de cirrose hepática e/ou hipertensão portal. De acordo com outras modalidades, a referida cirrose hepática e/ou hipertensão portal está associada a um distúrbio como aqui descrito. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da invenção.
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29/99 [0085] Em outras modalidades, o método é usado para se inibir ou prevenir um sintoma de cirrose hepática e/ou de hipertensão portal. De acordo com várias modalidades específicas, o método é usado para se inibir ou prevenir um sintoma de hipertensão portal, incluindo-se, mas não se limitando a, hemorragia por varizes, ascite, e encefalopatia portossistêmica. Em outras modalidades particulares, o método é usado para se inibir ou prevenir um sintoma de cirrose hepática, incluindo-se, mas não se limitando a, insuficiência hepática e insuficiência hepática fatal. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da invenção.
[0086] Em um outro aspecto, a invenção fornece um método para se tratar ou inibir uma doença ou condição fibrótica em um indivíduo com necessidade do mesmo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de Aramchol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tratando-se ou inibindo-se, assim, a doença ou condição no indivíduo, em que a referida doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em: doença hepática alcoólica, hepatite viral, hepatite parasitária, hepatite induzida por fármaco, hepatite induzida por toxina, cirrose biliar primária e fibrose hepática congênita. Em uma outra modalidade, a referida doença ou condição é selecionada do
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30/99 grupo gue consiste em: doença hepática alcoólica, hepatite parasitária, hepatite induzida por fármaco e hepatite induzida por toxina. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da invenção. Em uma outra modalidade, a referida doença ou condição é crônica.
Administração e forma de dosagem [0087] De acordo com algumas modalidades, o composto a ser administrado (por exemplo, Aramchol) está na forma de uma composição (à gual se refere como a composição da invenção) gue compreende uma guantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um do referido composto. Como agui usado, o termo guantidade eficaz significa uma guantidade de composto gue tem a capacidade de reduzir e/ou atenuar um distúrbio ou sintoma como agui descrito. A dose especifica de um composto administrado de acordo com esta invenção será, evidentemente, determinada pelas circunstâncias particulares pertinentes ao caso, incluindo-se, por exemplo, o composto administrado, a via de administração, o estado fisiológico do indivíduo e a gravidade da doença sendo tratada.
[0088] Esta invenção fornece um medicamento gue compreende mais de 300 mg de ácido 3p-araguidilamido-7a,12adi-hidróxi-5p-colan-24-oico (Aramchol) para uso na administração a um indivíduo humano, incluindo-se
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31/99 qualquer(quaisquer) dos indivíduos humanos acima referidos.
[0089] Em uma modalidade, o medicamento compreende mais de 350 mq de Aramchol. Em uma modalidade, o medicamento compreende entre 350 mq e 1200 mq de Aramchol. Em uma modalidade, o medicamento compreende 400 mq, 500 mq, 600 mq, 700 mq, 800mq, 900mq, 1000 mq, 1100 mq, ou 1200 mq de Aramchol. Em uma modalidade, o medicamento compreende entre 400 mq e 1100 mq, ou entre 500 mq e 1000 mq, ou entre 600 mq e 900 mq de Aramchol. Em uma modalidade, o medicamento compreende 400 mq ou 600 mq de Aramchol.
[0090] Em uma modalidade, o medicamento é para ser administrado diariamente.
[0091] Esta invenção também fornece ácido 3βaraquidilamido-7a,12a-di-hidróxi-5p-colan-24-oico (Aramchol) para uso na administração a um indivíduo humano em uma dose diária maior que 300 mq. Em uma modalidade, o indivíduo humano é qualquer um dos indivíduos humanos enumerados acima.
[0092] Em uma modalidade, a dose diária de Aramchol é maior que 350 mq. Em uma modalidade, a dose diária de Aramchol está entre 350 mq e 1200 mq. Em uma modalidade, a dose diária de Aramchol é de 400 mq, 500 mq, 600 mq, 700 mq, 800 mq, 900 mq, 1000 mq, 1100 mq, ou 1200 mq. Em uma modalidade, a dose diária de Aramchol está entre 400 mq e 1100 mq, ou entre 500
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32/99 mg e 1000 mg, ou entre 600 mg e 900 mg. Em uma modalidade, a dose diária de Aramchol é de 400 mg ou 600 mg por dia.
[0093] Qualguer via adeguada pode ser usada para se administrar o medicamento ou Aramchol da invenção a um indivíduo .
[0094] De acordo com algumas modalidades, as vias de administração adeguadas podem ser vias sistêmicas. De acordo com algumas modalidades, a administração é administração sistêmica. De acordo com algumas modalidades, a composição é formulada para administração sistêmica.
[0095] De acordo com uma outra modalidade, a administração sistêmica é através de uma via enteral. De acordo com uma outra modalidade, a administração através de uma via enteral é a administração oral. De acordo com algumas modalidades, a composição é formulada para administração oral.
[0096] Assim, a invenção fornece um método para tratar os indivíduos enumerados neste pedido administrando-se Aramchol ao indivíduo, em gue pelo menos 350 mg de Aramchol são administrados ao indivíduo por dia. Em uma modalidade, entre 350 mg e 1200 mg de Aramchol são administrados ao indivíduo por dia. Em uma modalidade, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, ou 1200 mg de Aramchol são administrados ao indivíduo por dia. Em uma modalidade,
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33/99 entre 400 mg e 1100 mg, ou entre 500 mg e 1000 mg, ou entre 600 mg e 900 mg de Aramchol são administrados ao indivíduo por dia. Em uma modalidade, 400 mg ou 600 mg de Aramchol são administrados ao indivíduo por dia.
[0097] Em uma modalidade, o medicamento ou Aramchol é administrado pela manhã, à tarde ou à noite.
[0098] Em uma modalidade, o medicamento ou Aramchol é administrado ao mesmo tempo ou dentro de 30 minutos após uma refeição.
[0099] Em uma modalidade, a refeição é café da manhã, almoço ou jantar.
[0100] Em uma modalidade, a refeição é uma refeição rica em gorduras. Uma refeição rica em gorduras é uma refeição em que aproximadamente 500 a 600 calorias são calorias provenientes de gordura.
[0101] Em uma modalidade, a refeição é uma refeição com alto teor calórico. Uma refeição com alto teor calórico é uma refeição com aproximadamente 800 a 1000 calorias.
[0102] Em uma modalidade, o medicamento ou Aramchol é administrado com água. Em uma modalidade, o medicamento ou Aramchol é administrado com pelo menos 100 ou pelo menos 200 mL de água.
[0103] Em uma modalidade, o Aramchol é administrado ao
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longo de pelo menos 52 semanas, pelo menos 72 semanas, pelo
menos 96 semanas, pelo menos 2 anos, pelo menos 3 anos, ou pelo
menos 4 anos.
[0104] De acordo com algumas modalidades, a administração oral é na forma de cápsulas de gelatina dura ou mole, pílulas, cápsulas, comprimidos, incluindo-se comprimidos revestidos, drágeas, elixires, suspensões, líguidos, géis, pastas fluidas ou xaropes e formas de liberação controlada dos mesmos. Assim, a invenção fornece um método de administração de Aramchol na forma de um comprimido, uma cápsula, ou em um líguido.
[0105] Veículos adeguados para administração oral são bem conhecidos na técnica. As composições para uso oral podem ser feitas usando-se um excipiente sólido, opcionalmente triturando-se a mistura resultante, e processando-se a mistura de grânulos, após a adição de auxiliares adeguados como for desejado, para se obterem comprimidos ou núcleos de drágeas. Exemplos não limitantes de excipientes adeguados incluem agentes de enchimento (fillers), tais como açúcares, incluindo-se lactose, sacarose, manitol, ou sorbitol, preparações com celulose, tais como amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, e
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35/99 carbometilcelulose sódica e/ou polímeros fisiologicamente aceitáveis, tais como polivinilpirrolidona (PVP).
[0106] Se desejado, podem ser adicionados agentes desintegrantes, tais como polivinilpirrolidona reticulada, ágar, ou ácido algínico ou um sal do mesmo, tal como alginato de sódio. Cápsulas e cartuchos de, por exemplo, gelatina para
uso em um dispensador, podem ser formulados contendo uma
mistura em pó do composto e uma base em pó adeguada, tal como
lactose ou amido.
[0107] Formas de dosagem sólidas para administração
oral incluem, sem limitação, cápsulas, comprimidos, pílulas, pós, e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um veículo inerte farmaceuticamente aceitável, tal como sacarose, lactose, ou amido. Tais formas de dosagem também podem compreender, como é de praxe, substâncias adicionais gue não os diluentes inertes, por exemplo, agentes lubrificantes. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem também podem compreender agentes tamponantes. Comprimidos e pílulas podem adicionalmente ser preparados com revestimentos entéricos. O termo revestimento entérico, como agui usado, refere-se a um revestimento gue controla a localização da absorção da composição dentro do sistema digestivo. Exemplos não
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36/99 limitativos de materiais usados para revestimento entérico são ácidos graxos, ceras, fibras vegetais ou plásticos.
[0108] As formas de dosagem líguidas para administração oral podem, adicionalmente, conter adjuvantes, tais como agentes molhantes, agentes emulsificantes e de suspensão, e agentes edulcorantes, aromatizantes e perfumantes.
[0109] De acordo com algumas modalidades, está explicitamente excluído o tratamento concomitante com ácidos graxos, tais como eicosapentanoato de etila, ácido eicosapentaenoico, e as suas amidas, sais e fosfolipídios. Em uma outra modalidade, está excluído o tratamento concomitante com ácidos biliares, tais como ácido ursodesoxicólico e ácido litocólico. Em outras modalidades, está excluído o tratamento concomitante com agonistas do receptor da vitamina D, inibidores da acetil-CoA carboxilase, agonistas duais de PPAR delta/gama, e inibidores da transdiferenciação e ativação de miofibroblastos. De acordo com modalidades vantajosas, o Aramchol ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é usado como um único ingrediente ativo.
[0110] De acordo com algumas modalidades, a composição é administrada em várias dosagens durante períodos prolongados até ser obtida uma resposta suficiente.
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37/99 [0111] Como aqui divulgado, o Aramchol mostrou ser um agente terapêutico inesperadamente potente, com a capacidade de reverter a fibrose já estabelecida e de reduzir a cirrose e a síntese de colágeno em células estreladas, mesmo quando usado como um único agente terapêutico, na ausência de terapia adjunta. Assim, de acordo com uma modalidade vantajosa dos métodos da invenção, o Aramchol ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado como um único ingrediente ativo. Em uma outra modalidade, o indivíduo é humano. Em uma outra modalidade, o indivíduo é humano.
[0112] Em uma outra modalidade dos métodos da invenção, o Aramchol é administrado por via oral. Em uma outra modalidade dos métodos da invenção, o Aramchol está na forma de ácido livre de Aramchol. Em uma outra modalidade dos métodos da invenção, o Aramchol está na forma de um sal à base de amina. Em certas modalidades particulares, o sal é um sal de Aramchol de meglumina, lisina ou trometamina. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da invenção.
Resultados dos pacientes [0113] Em uma modalidade, o tratamento do indivíduo compreende a falta de agravamento do Escore de Atividade de NAFLD (NAS) do indivíduo.
[0114] Em uma modalidade, o tratamento do indivíduo
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compreende a falta de agravamento do Escore de Atividade de
Esteatose, Atividade e Fibrose do indivíduo (SAF).
[0115] Em uma modalidade, o tratamento do indivíduo
compreende a falta de agravamento do escore de fibrose.
[0116] Em uma modalidade, o tratamento do indivíduo
compreende a falta de agravamento a 52, 65, 72 ou 96 semanas a
partir do início da administração de Aramchol.
[0117] Em uma modalidade, o tratamento do indivíduo
compreende a falta de agravamento a 2, 3, ou 4 anos a partir
do início da administração de Aramchol.
[0118] Em uma modalidade, o tratamento do indivíduo
compreende uma melhora do Escore de Atividade de NAFLD (NAS) do indivíduo.
[0119] Em uma modalidade, o escore NAS do indivíduo é igual a pelo menos 4 no início da administração de Aramchol e a melhora do escore NAS do indivíduo é uma melhora igual a pelo menos 2 pontos .
[0120] Em uma modalidade, o tratamento do indivíduo compreende uma melhora do Escore de Atividade de Esteatose, Atividade e Fibrose do indivíduo (SAF).
[0121] Em uma modalidade, o escore de Atividade SAF do indivíduo é igual a pelo menos 4 no início da administração de Aramchol e a melhora do escore de Atividade SAF do indivíduo é
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39/99 uma melhora de pelo menos 2 pontos.
[0122] Em uma modalidade, o tratamento do indivíduo compreende uma melhora do escore de fibrose do indivíduo.
[0123] Em uma modalidade, a melhora do escore de fibrose do indivíduo é uma melhora de 1 grau, ou maior gue 1 grau. Em uma modalidade, a melhora é uma melhora a 52, 65, 72, ou 96 Semanas a partir do início da administração de Aramchol.
[0125] Em uma modalidade, a melhora é uma melhora a 2, 3, ou 4 anos a partir do início da administração de Aramchol.
[0126] Em uma modalidade, o tratamento do indivíduo compreende a inibição da evolução da Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (NAFLD).
[0127] Em uma modalidade, a inibição da evolução de NAFLD compreende a prevenção da evolução, ou evolução reduzida em relação a um paciente não tratado com Aramchol.
[0128] Em uma modalidade, o indivíduo humano sofre de Esteato-Hepatite Não Alcoólica (NASH) e o tratamento compreende a inibição da evolução de NASH.
[0129] Em uma modalidade, a inibição da evolução de NASH compreende a prevenção da evolução, ou evolução reduzida em relação a um paciente não tratado com Aramchol.
[0130] Em uma modalidade, o tratamento compreende a prevenção da evolução da Doença Hepática Gordurosa Não
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Alcoólica (NAFLD) para NASH.
[0131] Em uma modalidade, a evolução da melhora é evolução a 2, 4, 8, 24, 40, 52, 65, 72, ou 96 Semanas a partir do início da administração de Aramchol.
[0132] Em uma modalidade, a evolução da melhora é evolução a 2, 3, ou 4 anos a partir do início da administração de Aramchol.
[0133] Em uma modalidade, o indivíduo humano sofre de Esteato-Hepatite Não Alcoólica (NASH) e o tratamento compreende a resolução de NASH no indivíduo.
[0134] Em uma modalidade, a resolução de NASH compreende o indivíduo humano com um escore de balonização igual a 0 e um escore de inflamação igual a 0 ou 1.
[0135] Em uma modalidade, o tratamento compreende a resolução de NASH no indivíuo a 52, 72, ou 96 semanas a partir do início da administração de Aramchol.
[0136] Em uma modalidade, o tratamento compreende a resolução de NASH no indivíuo a 2, 3, ou 4 anos a partir do início da administração de Aramchol.
[0137] Em uma modalidade, o tratamento compreende uma redução do nível de triglicérides no fígado do indivíduo em relação ao nível no início da administração de Aramchol.
[0138] Em uma modalidade, o tratamento compreende uma
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41/99 redução da proporção entre triglicérides no fígado e água no indivíduo em relação à proporção no início da administração de Aramchol.
[0139] Em uma modalidade, existe uma redução maior que 10% da proporção entre triglicérides no fígado e água.
[0140] Em uma modalidade, existe uma redução de 10% a 40% na proporção entre triglicérides no fígado e água.
[0141] Em uma modalidade, existe uma redução de 15% a 35% na proporção entre triglicérides no fígado e água.
[0142] Em uma modalidade, existe uma redução de 20% a
30% na proporção entre triglicérides no fígado e água.
[0143] Em uma modalidade, o tratamento compreende:
a. uma redução do nível de Hemoglobina A1C ou HOMA-IR;
b. uma redução do nível de Fibrinogênio, CK-18, proteína C-reativa (PCR), TNFa, IL 6 e Exames de fibrose (NFS);
c. uma redução da proporção entre leptina e adiponectina; ou
d. um aumento do nível de adiponectina;
no indivíduo em relação ao nível ou proporção no início da administração de Aramchol, [0144] Em uma modalidade, o tratamento compreende:
a. uma redução do peso corporal do indivíduo humano em relação ao peso corporal do indivíduo humano no início da
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42/99 administração de Aramchol;
b. uma redução da circunferência da cintura do indivíduo humano em relação à circunferência da cintura do indivíduo humano no início da administração de Aramchol; ou
c. uma redução do índice de Gordura no Fígado do indivíduo humano em relação ao índice de Gordura no Fígado do indivíduo humano no início da administração de Aramchol.
[0145] Em uma modalidade, a redução ou aumento é uma redução ou aumento a 2, 4, 8, 24, 40, 52, 65, 72, ou 96 semanas a partir do início da administração de Aramchol.
[0146] Em uma modalidade, a redução ou aumento é uma redução ou aumento a 2, 3, ou 4 anos a partir do início da administração de Aramchol.
[0147] Em uma outra modalidade, a administração de Aramchol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com os métodos da invenção inibe a síntese de colágeno (por exemplo, a expressão de COL1A1) em células estreladas do fígado. Em uma outra modalidade, a administração de Aramchol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com os métodos da invenção aumenta a expressão de PPAR-γ em células estreladas do fígado.
[0148] A presente invenção também fornece um medicamento ou Aramchol da invenção em gue o medicamento ou
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Aramchol é eficaz em prevenir o agravamento da NASH no indivíduo.
[0149] Em uma modalidade, o medicamento ou Aramchol é eficaz em prevenir o agravamento da fibrose no indivíduo.
[0150] A presente invenção também fornece um medicamento ou Aramchol da invenção em que o indivíduo humano a quem está sendo administrado o medicamento ou Aramchol sofre de fibrose e em que o medicamento ou Aramchol é eficaz em melhorar o escore de fibrose do indivíduo humano.
[0151] Em uma modalidade, o medicamento ou Aramchol é eficaz em melhorar o Escore de Atividade de NAFLD (NAS) do indivíduo humano.
[0152] Em uma modalidade, o medicamento ou Aramchol é eficaz em melhorar o Escore de Atividade de NAFLD (NAS) do indivíduo humano em pelo menos 2 pontos.
[0153] Em uma modalidade, o medicamento ou Aramchol é eficaz em melhorar o Escore de Atividade de Esteatose, Atividade e Fibrose do indivíduo (SAF) do indivíduo humano.
[0154] Em uma modalidade, o medicamento ou Aramchol é eficaz em melhorar o escore de Atividade de Esteatose, Atividade e Fibrose do indivíduo (SAF) do indivíduo humano em pelo menos 2 pontos.
[0155] Em uma modalidade, o medicamento ou Aramchol é
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44/99 eficaz em resolver a NASH no indivíduo humano.
[0156] Em uma modalidade, a resolução de NASH compreende a redução de balonização para um escore de 0 e a redução de inflamação para um escore de 0 ou 1.
[0157] Em uma modalidade, o medicamento ou Aramchol é
eficaz a 2, 4, 8, 24, 40, 52, 65, 72 ou 96 semanas, ou a 2, 3
ou 4 anos a partir do início da administração.
[0158] Em uma modalidade, o medicamento ou Aramchol é
eficaz em reduzir o nível de triglicérides no fígado do
indivíduo em relação ao nível no início da administração.
[0159] Em uma modalidade, o medicamento ou Aramchol é eficaz em reduzir a proporção entre triglicérides no fígado e água no indivíduo em relação à proporção no início da administração.
[0160] Em uma modalidade, o medicamento ou Aramchol é eficaz em reduzir a proporção entre triglicérides no fígado e água do indivíduo de pelo menos 10% em relação à proporção no início da administração.
[0161] Em uma modalidade, o medicamento ou Aramchol é eficaz em reduzir a proporção entre triglicérides no fígado e água do indivíduo entre 10% e 40% em relação à proporção no início da administração.
[0162] Em uma modalidade, o medicamento ou Aramchol é
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45/99 eficaz em reduzir a proporção entre triglicérides no fígado e água do indivíduo entre 15% e 35% em relação à proporção no início da administração.
[0163] Em uma modalidade, o medicamento ou Aramchol é eficaz em reduzir a proporção entre triglicérides no fígado e água do indivíduo entre 20% e 30% em relação à proporção no início da administração.
[0164] Em uma modalidade, o medicamento ou Aramchol é eficaz em:
a. reduzir o nível de Hemoglobina A1C ou HOMA-IR;
b. reduzir o nível nos Exames de Fibrinogênio, CK-18, proteína C-reativa (PCR), TNFa, IL6 e fibrose (NFS);
c. reduzir a proporção entre leptina e adiponectina; ou
d. aumentar o nível de adiponectina;
no indivíduo em relação ao nível ou proporção no início da administração [0165] Em uma modalidade, o medicamento ou Aramchol é eficaz em:
a. reduzir o peso corporal do indivíduo humano em relação ao peso corporal do indivíduo humano no início da administração;
b. reduzir a circunferência da cintura do indivíduo humano em relação à circunferência da cintura do indivíduo
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46/99 humano no início da administração; ou
c. reduzir o índice de Gordura no Fígado do indivíduo humano em relação ao índice de Gordura no Fígado do indivíduo humano no início da administração.
[0166] Em uma modalidade, o medicamento ou Aramchol é eficaz a 2, 4, 8, 24, 40, 52, 65, 72 ou 96 semanas, ou a 2, 3 ou 4 anos a partir do início da administração.
[0167] A invenção refere-se ao uso de uma guantidade terapeuticamente eficaz de ácido 3p-araguidilamido-7a,12a-dihidróxi-5p-colan-24-oico (Aramchol), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamento e inibição de distúrbios fibróticos, doenças hepatofibróticas associadas à Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (NAFLD) e Esteato-Hepatite Não Alcoólica (NASH).
[0168] A invenção fornece ácido 3β-araguidilamido7α,12α-άί-ύίάηόχί-5β-οο1ηη-24-οίοο (Aramchol), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamento e inibição de distúrbios fibróticos, doenças hepatofibróticas associadas à Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (NAFLD) e Esteato-Hepatite Não Alcoólica (NASH).
[0169] A invenção fornece um medicamento gue compreende ácido 3 β-ηηηρηίάϋηιηίάο-7α, 12a-di-hidróxi-5 βcolan-24-oico (Aramchol), ou um sal farmaceuticamente
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47/99 aceitável do mesmo, para o tratamento e inibição de distúrbios fibróticos, doenças hepatofibróticas associadas à Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (NAFLD) e Esteato-Hepatite Não Alcoólica (NASH).
[0170] A invenção fornece uma embalagem farmacêutica que compreende a) ácido 3p-araquidilamido-7a,12a-di-hidróxi5p-colan-24-oico (Aramchol) , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e b) instruções para uso do Aramchol no tratamento e na inibição de distúrbios fibróticos, doenças hepatofibróticas associadas à Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (NAFLD) e Esteato-Hepatite Não Alcoólica (NASH).
Terapia Combinada [0171] O receptor de quimiocina com motivo C-C CCR5 está envolvido no processo pelo qual o HIV, o vírus que causa a AIDS, entra nas células. Os antagonistas do receptor CCR5 são uma classe de moléculas pequenas que antagonizam o receptor CCR5. Portanto, os antagonistas deste receptor são inibidores de entrada e têm potenciais aplicações terapêuticas no tratamento de infecções pelo HIV. O receptor de quimiocina CC tipo 2 (CCR2) é uma proteína que, em humanos, é codificada pelo gene CCR2. Este gene codifica duas isoformas de um receptor para a proteína 1 quimioatraente de monócitos (CCL2), uma quimiocina que medeia especificamente a quimiotaxia de
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48/99 células, tais como monócitos e macrófagos. Cenicriviroc ((S, E)-8- (4 - (2-Butoxietóxi)fenil)-1-isobutil-N-(4-(((1-propil-lHimidazol-5-il)metil)sulfinil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[b]azocina-5-carboxamida, N2 CAS 497223-25-3) é um inibidor dos receptores CCR2 e CCR5.
[0172] Em uma modalidade da invenção, o método compreende adicionalmente a administração de uma guantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica gue compreende um antagonista de receptor de guimiocina C-C tipo 2 (CCR2), um antagonista de receptor de guimiocina C-C tipo 5 (CCR5), um antagonista de CCR2/CCR5 dual, ou uma combinação ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0173] Em uma modalidade, o antagonista de CCR2 é selecionado do grupo gue consiste em: um RNA de cadeia dupla, um composto gue antagonize a ligação de CCR2 ao seu ligante, um anticorpo neutralizante para CCR2, um ligante gue corresponde a um anticorpo neutralizante para CCR2, um peptideo isolado derivado das seguências de CCR2 ou análogos do mesmo
gue têm a capacidade de inibir CCR2, um ácido nucleico
antissenso, um microRNA antagonista, e uma molécula de RNA
enzimática. [0174] Em uma modalidade, o método compreende
adicionalmente administrar ao indivíduo um antagonista de CCR5
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49/99 e um antagonista de CCR2, ou um antagonista de CCR2/CCR5 dual.
[0175] Em uma modalidade, o antagonista de CCR2/CCR5 dual é ( (S, E)-8-(4-(2-Butoxietóxi)fenil)-1-isobutil-N-(4(((l-propil-lH-imidazol-5-il)metil)sulfinil)fenil)-1,2,3,4tetra-hidrobenzo[b]azocina-5-carboxamida (Cenicriviroc) ou mesilato de Cenicriviroc.
[0176] Em uma modalidade, o método compreende a administração de uma dose diária de 50 a 500 mg de Cenicriviroc. Em certas modalidades, o método descrito acima compreende a administração de uma dose diária de 10 a 200 mg de Cenicriviroc. Em certas modalidades, o método compreende a administração de uma dose diária de 50 a 500 mg, de 50 a 400 mg, de 50 a 300 mg, de 50 a 200 mg, ou de 100 a 200 mg de Cenicriviroc. Em certas modalidades, o método descrito acima compreende a administração de uma dose diária de 100-200 mg de Cenicriviroc. Em uma modalidade, o método compreende a administração de uma dose diária de 100 ou 200 mg de Cenicriviroc.
[0177] Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente a administração de uma guantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica gue compreende pelo menos um composto selecionado do grupo gue consiste em eicosapentanoato de etila (EPA-E), ácido eicosapentaenoico (EPA) e suas amidas, sais, ésteres e
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50/99 fosfolipídios farmaceuticamente aceitáveis.
[0178] Em algumas modalidades, o EPA-E ou EPA pode ser pelo menos 40% em peso do total dos ácidos graxos e seus derivados.
[0179] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende Epadel® (Machida Pharmaceutical Co., Ltd., Tóguio Japão), Lovaza™ (GlaxoSmithKline, FL EUA), Omacor™ (Pronova Biopharma ASA, Oslo Noruega) , Lotriga™ (Takeda Pharmaceutical Co. , Ltd., Osaka Japão), Vascepa™ (Arnarin Pharma Inc., NJ EUA), Epanova™ (Astra Zeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, Alemanha) ou Omtryg™ (Trygg Pharma Inc., VA, EUA) .
[0180] Lovaza™, ésteres etilicos ômega-3, predominantemente uma combinação de ésteres etilicos de ácido eicosapentaenoico (EPA - aproximadamente 4 65 mg) e ácido docosahexaenoico (DHA - aproximadamente 375 mg), é indicado como adjuvante à dieta para se reduzirem triglicérides (TG) em pacientes adultos com hipertrigliceridemia grave (>500 mg/dl) (Lovaza, Rotulagem Aprovada pela Food and Drug Administration (ID de Referência:3371921) [online], GlaxoSmithKline, 2013) .
[0181] A posologia recomendada para Lovaza™ é de 4g per dia. A dose diária pode ser tomada como uma dose única de 27 4 gramas (4 cápsulas) ou como duas doses de 2 gramas (2
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51/99 cápsulas administradas duas vezes por dia).
[0182] Em algumas modalidades, a administração de Lovaza ™ compreende 4,0 g por dia, 3,5 g por dia, 3,0 g por dia, 2,5 g por dia, 2,0 g por dia, 1,5 g por dia, 1,0 g por dia ou menos de Lovaza™.
[0183] Omacor ™, ésteres etilicos de ômega-3, predominantemente uma combinação de ésteres etilicos de ácido eicosapentaenoico (EPA - aproximadamente 4 65 mg) e ácido docosahexaenoico (DHA - aproximadamente 375 mg), é um agente regulador de lipidios. (ID de referência: FPL for approved NDA 21-654 (FPL para aprovação NDA 21-654) [online], Abbott Laboratories).
[0184] A posologia recomendada para Omacor™ é de 4 g por dia. A dose diária pode ser tomada como uma dose única de 4 g (4 cápsulas) ou como duas doses de 2 g (2 cápsulas administradas duas vezes por dia).
[0185] Em algumas modalidades, a administração de Omacor™ compreende 4,0 g por dia, 3,5 g por dia, 3, 0 g por dia, 2,5 g por dia, 2,0 g por dia, 1,5 g por dia, 1,0 g por dia ou menos de Omacor ™.
[0186] Vascepa™, que contém 1 grama de icosapent etilico, um éster etilico do ácido eicosapentaenoico (EPA) ômega-3, é um agente regulador de lipidios indicado como
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52/99 adjunto à dieta para se reduzirem os níveis de triglicérides (TG) em pacientes adultos com hipertrigliceridemia grave (> 500 mg/dL) (Vascepa ™, Rotulagem Aprovada pela Food and Drug Administration (ID de referência:3783357) [online], Arnarin Pharmaceuticals, 2012).
[0187] A posologia recomendada para Vascepa ™ é de 4 gramas por dia, tomando-se 2 cápsulas duas vezes ao dia com alimentos.
[0188] Em algumas modalidades, a administração de
Vascepa ™ compreende 4,0 g por dia, 3,5 g por dia, 3,0 g por
dia, 2,5 g por dia, 2,0 g por dia, 1, 5 g por dia, 1,0 g por
dia ou menos de Vascepa ™.
[0189] Epanova™, que contém 1 qrama de ácidos qraxos
livres derivados de óleo de peixe, designados ácidos ômega-3carboxilicos, com pelo menos 850 mg de ácidos graxos poliinsaturados, incluindo-se múltiplos ácidos graxos ômega-3 (sendo o ácido eicosapentaenoico [EPA] e o ácido docosahexaenoico [DHA] os mais abundantes), é um agente regulador de lipídios indicado como adjunto à dieta para se reduzirem os níveis de triglicérides (TG) em pacientes adultos com hipertrigliceridemia grave (> 500 mg/dL)) (Epanova ™, Rotulagem Aprovada pela Food and Drug Administration (ID de referência:3501113) [online], AstraZeneca Pharmaceuticals,
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2014).
[0190] A posologia recomendada para Epanova™ é de 4 gramas por dia, tomando-se 2 gramas (2 cápsulas) duas vezes por dia ou 4 gramas (4 cápsulas) uma vez por dia.
[0191] Em algumas modalidades, a administração de Epanova™ compreende 4,0 g por dia, 3,5 g por dia, 3,0 g por dia, 2,5 g por dia, 2,0 g por dia, 1,5 g por dia, 1,0 g por dia ou menos de Epanova™.
[0192] Omtryg™, uma combinação de ésteres etílicos de ácidos graxos ômega-3 predominantemente uma combinação de ésteres etílicos de ácido eicosapentaenoico (EPA aproximadamente 465 mg) e ácido docosahexaenoico (DHA aproximadamente 375 mg), é um agente regulador de lipídios indicado como adjunto à dieta para se reduzirem os níveis de triglicérides (TG) em pacientes adultos com hipertrigliceridemia grave (> 500 mg/dL)) (Omtryg™, Rotulagem Aprovada pela Food and Drug Administration (ID de referência:3494935) [online], Trygg Pharma Inc., 2014 ).
[0193] A posologia recomendada para Omtryg ™ é de 4 gramas por dia, tomando-se 2 gramas (2 cápsulas) duas vezes por dia ou 4 gramas (4 cápsulas) uma vez por dia.
[0194] Em algumas modalidades, a administração de Omtryg ™ compreende 4,0 g por dia, 3,5 g por dia, 3,0 g por
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54/99 dia, 2,5 g por dia, 2,0 g por dia, 1,5 g por dia, 1,0 g por dia ou menos de Omtryg ™.
[0195] As composições enumeradas acima são descritas na Publicação do Pedido de Patente US 2016/0213639, cujo conteúdo total é incorporado por referência.
[0196] Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de Acetil-CoA carboxilase (ACC) sozinho, ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
[0197] Como aqui usado, em geral, inibidor de ACC significa qualquer agente terapêutico que reduz a atividade de uma enzima acetil-CoA carboxilase.
[0198] Inibidores de ACC adequados incluem os descritos em W02013/071169A1, W02014/182943A1, W02014/182945A1, W02014/182950A1, e W02014/182951A1, sendo a totalidade de cada um dos quais aqui incorporada por referência.
[0199] Em algumas modalidades, o inibidor de ACC é sorafen A.
[0200] Em algumas modalidades, agentes terapêuticos adicionais são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em antagonistas dos receptores da angiotensina
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II, inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA), inibidores de caspases, inibidores da catepsina B, antagonistas da guimiocina CCR2, antagonistas da guimiocina CCR5, estimuladores dos canais de cloreto, solubilizantes do colesterol, inibidores da diacilglicerol-O-aciltransferase 1 (DGAT1), inibidores da dipeptidil peptidase IV (DPPIV), agonistas do receptor de farnesoide X (FXR), agonistas duais de FXR/TGR5, inibidores da galectina-3, agonistas do peptideo do tipo glucagon (GLPI), precursores da glutationa, inibidores da protease NS3 do vírus da hepatite C, inibidores da HMG CoA redutase, inibidores da I I ~-hidroxiesteroide desidrogenase (I I ~-HSD I), antagonistas da IL-I~, antagonistas da IL-6, agonistas da IL-I 0, antagonistas da IL-7, inibidores do cotransportador de ácido biliar sódio ileal, análogos da leptina, inibidores da 5-lipoxigenase, estimuladores do gene LPL, inibidores do homólogo 2 da lisil-oxidase (LOXL2), inibidores da PDE3, inibidores da PDE4, inibidores da fosfolipase C (PLC), agonistas de PPARa, agonistas de PPARy, agonistas de PPAR8, inibidores da proteína-cinase 2 associada à Rho (ROCK2), inibidores do transportador de glicose sódio 2 (SGLT2), inibidores da estearoil-CoA dessaturase I, agonistas de receptores- de hormônios tireoidianos, inibidores de ligantes do fator de necrose tumoral a (TNFa), inibidores da
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56/99 transglutaminase, precursores do inibidor da transglutaminase, inibidores de PTPib, e inibidores de ASKI.
[0201] As composições enumeradas acima são descritas na Publicação de Pedido Internacional PCT N° WO 2016/112305, cujo conteúdo total é incorporado por referência.
[0202] Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente a administração de uma guantidade terapeuticamente eficaz de cloridrato de Pioglitazona (Actos®) ou de uma pioglitazona enriguecida com deutério enantiopura.
[0203] Como agui usada, a pioglitazona deuterada contém enriguecimento com deutério no centro guiral da pioglitazona e opcionalmente em outras localizações no composto. Além disso, a pioglitazona enriguecida com deutério é fornecida na forma enantiomericamente pura.
[0204] Em algumas modalidades, o composto enriguecido com deutério tem uma pureza óptica de pelo menos 75% de excesso enantiomérico.
[0205] O cloridrato de pioglitazona, o ingrediente ativo de Actos®, é uma t iazolidinediona e um agonista do receptor ativado por proliferadores de peroxissomo (PPAR) gama, indicado como adjuvante à dieta e a exercício para se melhorar o controle glicêmico em adultos com diabetes mellitus tipo 2 em múltiplos contextos clínicos (Actos® , Rotulagem Aprovada
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57/99 pela Food and Drug Administration (Referência:2983732) [online], Takeda Pharmaceuticals, 2009-2011).
[0206] A posologia recomendada para Actos® é de dose inicial de 15 mg ou 30 mg, uma vez por dia. Se houver controle glicêmico inadequado, a dose pode ser aumentada em incrementos de 15 mg até o máximo de 45 mg uma vez ao dia.
[0207] Em algumas modalidades, a administração de Actos® compreende 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg ou 45 mg ou menos de Actos®.
[0208] As composições enumeradas acima são descritas na Publicação de Pedido Internacional PCT N° WO 2016/153948, cujo conteúdo total é incorporado por referência.
[0209] Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente a administração de uma quantidade de efeito terapêutico de um agonista de receptor ativado por proliferadores de peroxissomo (PPAR) delta e gama dual.
[0210] Em algumas modalidades, a atividade delta é maior que a atividade gama, e a atividade gama é maior que a atividade alfa.
[0211] Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente a administração de uma quantidade de efeito terapêutico de um ácido indano acético e derivados do mesmo, que são agonistas de PPAR delta e gama dual.
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58/99 [0212] Exemplos de agentes terapêuticos adicionais podem incluir, mas não estão limitados a, combinação com: agonistas do receptor farnesoide X, tais como ácido obeticólico e Px-104, GR-MD-02, bitartarato de cisteamina, simtuzumab, emricasan, GFT-505, CER-002, KD3010, KD3020, MBX8025, LUM002, RP-103, blogueadores de galectina-3, tais como LIPC-1010 e GRMD-02, cenicriviroc, inibidores de proteína de adesão vascular1, tais como PXS4728A, metformina, agonistas de PPAR gama, tais como rosiglitazona e pioglitazona, metformina, pentoxifilina, vitamina E, selênio, ácidos graxos ômega-3 e betaína.
[0213] As composições enumeradas acima são descritas na Publicação de Pedido Internacional PCT N° WO 2016/154258, cujo conteúdo total é incorporado por referência.
[0214] As modalidades, às guais se refere acima, referem-se a vários fármacos gue são substancialmente eficazes no corpo ao mesmo tempo. Vários fármacos podem ser administrados substancialmente ao mesmo tempo ou podem ser administradas em momentos diferentes, mas têm efeito no corpo ao mesmo tempo. Por exemplo, isto inclui a administração de Aramchol antes ou subseguentemente, enguanto o funcionamento de Aramchol no corpo estiver substancialmente vigente.
[0215] Assim sendo, em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente a administração de uma guantidade de
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59/99 efeito terapêutico de uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto selecionado do grupo que consiste em:
[0216] eicosapentanoato de etila (EPA-E), ácido eicosapentaenoico (EPA) e suas amidas, sais, ésteres e fosfolipidios farmaceuticamente aceitáveis;
[0217] um inibidor da Acetil-CoA carboxilase (ACC) sozinho ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais ;
[0218] cloridrato de pioglitazona ou uma pioglitazona enantiopura enriquecida com deutério; e [0219] agonistas duais delta e gama de um receptor ativado por proliferadores de peroxissomo (PPAR).
[0220] Em algumas modalidades, agentes terapêuticos adicionais são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em antagonistas dos receptores da angiotensina II, inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA) , inibidores de caspases, inibidores da catepsina B, antagonistas da quimiocina CCR2, antagonistas da quimiocina CCR5, estimuladores dos canais de cloreto, solubilizantes do colesterol, inibidores da diacilglicerol-O-aciltransferase 1 (DGAT1), inibidores da dipeptidil peptidase IV (DPPIV), agonistas do receptor de farnesoide X (FXR) , tais como ácido
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60/99 obeticólico e agonistas duais de Px-104, FXR/TGR5, inibidores da galectina-3, tais como LIPC-1010 e GR-MD-02, agonistas do peptideo do tipo glucagon (GLPI), precursores da glutationa, inibidores da protease NS3 do virus da hepatite C, inibidores da HMG CoA redutase, inibidores da I I ~-hidroxiesteroide desidrogenase (I I ~-HSD I), antagonistas da IL-I~, antagonistas da IL-6, agonistas da IL-I 0, antagonistas da ILI 7, inibidores do cotransportador de ácido biliar sódio ileal, análogos da leptina, inibidores da 5-lipoxigenase, estimuladores do gene LPL, inibidores do homólogo 2 da lisiloxidase (LOXL2), inibidores da PDE3, inibidores da PDE4, inibidores da fosfolipase C (PLC), agonistas de PPARa, agonistas de PPAR gama, tais como rosiglitazona e pioglitazona, metformina, pentoxifilina, vitamina E, selênio, ácidos graxos ômega-3 e betaina, agonistas de PPAR8, inibidores da proteinacinase 2 associada à Rho (ROCK2), inibidores do transportador de glicose sódio 2 (SGLT2), inibidores da estearoil-CoA dessaturase I, agonistas de receptores- de hormônios tireoidianos, inibidores de ligantes do fator de necrose tumoral a (TNFa), inibidores da transglutaminase, precursores do inibidor da transglutaminase, inibidores de PTPib, inibidores de ASKI, e inibidores da proteína de adesão vascular 1, tais como PXS4728A, metformina, GR-MD-02, bitartarato de
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61/99 cisteamina, simtuzumab, emricasan, GFT-505, CER-002, KD3010, KD3020, MBX8025, LUM002, RP-103, e cenicriviroc.
[0221] A administração de dois fármacos para se tratar de uma determinada doença, como a doença hepática gordurosa (NAFLD), levanta vários problemas potenciais. São complexas as interações in vivo entre dois fármacos. Os efeitos de qualquer droqa única estão relacionados à sua absorção, distribuição e eliminação. Quando dois fármacos são introduzidos no corpo, cada droqa pode afetar a absorção, distribuição e eliminação do outro e, portanto, alterar os efeitos do outro. Por exemplo, um fármaco pode inibir, ativar ou induzir a produção de enzimas envolvidas em uma via metabólica de eliminação do outro fármaco. (Guidance for Industry, 1999) Assim, quando dois fármacos são administrados para se tratar da mesma doença, é imprevisível se cada um complementará, não terá nenhum efeito ou interferirá na atividade terapêutica do outro em um indivíduo humano.
[0222] Não somente a interação entre dois fármacos pode afetar a atividade terapêutica pretendida de cada fármaco, mas a interação também pode aumentar os níveis de metabólitos tóxicos (Guidance for Industry, 1999) . A interação também pode aumentar ou diminuir os efeitos colaterais de cada fármaco. Portanto, após a administração de dois fármacos para se tratar
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62/99 de uma doença, é imprevisível a alteração que ocorrerá no perfil de efeitos secundários negativos de cada fármaco.
[0223] Além disso, é difícil prever com precisão quando se manifestarão os efeitos da interação entre os dois fármacos. Por exemplo, interações metabólicas entre fármacos podem tornar-se aparentes na administração inicial do segundo fármaco, após os dois terem atingido uma concentração de estado estacionário ou após a descentinuação de um dos fármacos. (Orientação para Indústria, 1999) [0224] Entende-se que, quando se fornece um intervalo de parâmetros, todos os números inteiros dentro desse intervalo, e décimos dos mesmos, são também fornecidos pela invenção. Por exemplo, 0,2-5 mg/kg/dia é uma divulgação de 0,2 mg/kg/dia, 0,3 mg/kg/dia, 0,4 mg/kg/dia, 0,5 mg/kg/dia, 0,6 mg/kg/dia etc. até 5,0 mg/kg/dia.
[0225] Cada modalidade aqui descrita é contemplada como sendo aplicável a cada uma das outras modalidades divulgadas. Assim, todas as combinações dos vários elementos aqui descritos estão dentro do escopo da invenção.
[0226] Os exemplos a seguir são apresentados para ilustrar mais completamente algumas modalidades da invenção. No entanto, eles não devem, de forma alguma, ser interpretados como limitantes do amplo escopo da invenção.
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EXEMPLOS [0227] Abaixo, são fornecidos Exemplos para facilitar uma compreensão mais completa da invenção. Os exemplos a seguir ilustram exemplos de modos de se fazer e praticar a invenção. Contudo, o escopo da invenção não está limitado a modalidades especificas divulgadas nestes Exemplos, os quais são para fins de ilustração apenas.
Exemplo 1 - Fibrose induzida por Tioacetamida (TAA) modelo para cirrose hepática [0228] A fibrose hepática foi induzida em ratos Wistar por injeções intraperitoneais de TAA (20 mg/100 g de peso corporal) duas vezes por semana durante 10 semanas. A aplicação IP da TAA resulta em necrose centrolobular hepática, elevada atividade das transaminases e fibrose hepática robusta. Os grupos de tratamento incluiram ainda a coadministração de Aramchol (1 ou 5 mg/kg por via oral) ou ácido obeticólico (OCA, 5 mg/kg) . Um grupo controle de ratos tratados com solução salina (na ausência de administração de TAA) foi adicionalmente incluído. Os ratos foram, então, sacrificados e os fígados foram observados macroscopicamente, quanto a sinais de cirrose e lesões necróticas, e microscopicamente, após coloração de Masson Goldner. O escore de fibrose, calculado em uma escala de 0-4, foi determinado para cada amostra, em que 0 indica
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64/99 ausência de fibrose e 4 indica fibrose avançada e cirrose.
[0229] Como pode ser visto nas Figuras 1-2, o tratamento com Aramchol (5 mg/kg) preveniu significativamente a fibrose induzida por TAA. O tratamento reduziu significativamente o desenvolvimento de necrose e cirrose (Figura 1), assim como o escore fibrótico e a distribuição de colágeno no tecido (Figura 2), de maneira dose-dependente. Em contrapartida, OCA não induziu redução estatisticamente significativa desses parâmetros.
[0230] Assim, descobriu-se surpreendentemente gue o Aramchol é um potente agente antifibrótico e anticirrótico. Também se verificou gue Aramchol é inesperadamente superior a OCA e gue fornece um tratamento melhorado e eficaz para a fibrose hepática.
[0231] A cirrose e a hipertensão portal devido a intoxicação por TAA podem, em última instância, levar ao desenvolvimento de insuficiência hepática aguda e doenças associadas, como a encefalopatia hepática, e o modelo com TAA também é usado na avaliação desses fenômenos. Conseguentemente, tal como agui divulgado, o Aramchol também pode ser usado em algumas modalidades para se prevenir falência hepática aguda ou fatal e/ou encefalopatia hepática ou portossistêmica, por exemplo, insuficiência hepática e/ou encefalopatia hepática
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65/99 induzidas por toxinas.
Exemplo 2 - Inibição da síntese de colágeno em células estreladas [0232] Células LX2 (150.000 células por poço) foram plaqueadas em meio DMEM contendo antibióticos, glutamina e soro fetal bovino. Após 24 horas de incubação, o meio foi mudado para soro 0% e incubado por um período adicional de 16 horas. Então, Aramchol (10 mM) foi adicionado e, 24 horas depois, o RNA foi extraído com Trizol.
[0233] Surpreendentemente, como pode ser visto nas Figuras 3 e 4, a expressão de COL1A1 em células estreladas do fígado humanas LX-2 foi reduzida por Aramchol através da regulação positiva de PPARy.
[0234] Consistentemente, Aramchol regula negativamente, e de forma significativa, a produção de colágeno em células estreladas do fígado humanas LX-2 em relação ao controle com DMSO (Figura 5) . Mais uma vez, surpreendentemente, verificou-se que o Aramchol é eficaz na redução da produção de colágeno especificamente em células estreladas.
Exemplo 3 - Aramchol reduz a fibrose já estabelecida em um modelo animal de dieta DMC [0235] O estudo descrito abaixo investiga o mecanismo de ação do Aramchol e seu efeito potencial na fibrose usando
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6/99 se o modelo em camundongos com dieta de metionina e colina 0,1% (DMC 0,1) de NASH.
[0236] C57B1/6 foram alimentados com dieta deficiente em Metionina e Colina (DMC) e com dieta controle e foram sacrificados após 4 semanas. A dieta DMC induz a elevação das aminotransferases e alterações nas características histológicas hepáticas, caracterizadas por esteatose, inflamação local, necrose e fibrose de hepatócitos. Estas mudanças ocorrem rapidamente e são morfologicamente semelhantes àguelas observadas na NASH humana. Neste estudo, a dieta DMC continha metionina 0,1% para se minimizar e estabilizar a perda de peso. No final da segunda semana, após verificação da NASH estabelecida, os camundongos alimentados com DMC 0,1 foram tratados, por via oral, por gavagem com Aramchol (5 mg/Kg/dia) ou veículo (n=10, cada condição). Os camundongos alimentados com dieta controle também foram tratados com veículo durante o mesmo período (n=10). No final do experimento, foram obtidas amostras de sangue e fígado. Um diagrama do desenho experimental é mostrado abaixo:
Dieta DMC 0,1 dias
Dieta DMC 0,1 + Aramchol™ mg/kg dias dias [0237] Os resultados do estudo mostraram gue: 1) o
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67/99 tratamento com Aramchol regula significativamente a esteatose no fígado (Figura 6); 2) o tratamento com Aramchol regula neqativamente/normaliza, e de forma significativa, a infiltração e o estado de ativação dos macrófagos no fígado (Figura 7); 3) o tratamento com Aramchol regula negativamente/normaliza, e de forma significativa, a fibrose no fígado (Figura 8); 4) o Aramchol regula negativamente, e de forma significativa, o colágeno no fígado (Figura 9); e 5) o Aramchol regula positivamente, e de forma significativa, a glutationa e eleva a relação GSH/GSSG em ratos DMC 0,1% (Figura 10) .
[0238] Além disso, o tratamento com Aramchol reduziu adicionalmente a atividade de SCD1, o que foi evidenciado por uma diminuição acentuada na expressão de SCD1, na proporção FA(16:1)/FA (16:0) e no teor total de FA monoinsaturada (MUFA) , o que levou à redução do conteúdo hepático de diqlicerídeos (DG) e de TG. O tratamento com Aramchol melhorou o estresse oxidativo, como mostrado pela normalização da proporção GSH/GSSG, um biomarcador do potencial redox celular, e por uma redução acentuada no teor de oxFA total, incluindo-se oxLA, o que foi associado a lesão hepática na NASH humana.
[0239] A descrição anterior das modalidades específicas revelará tão completamente a natureza qeral da
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68/99 invenção que outros poderão, através da aplicação do conhecimento corrente, modificar e/ou adaptar facilmente para várias aplicações tais modalidades específicas sem experimentação indevida e sem se afastar do conceito genérico e, portanto, tais adaptações e modificações devem e deverão ser compreendidas dentro do significado e alcance de equivalentes das modalidades divulgadas. Deve-se entender que a fraseologia e terminologia aqui empregadas são para efeitos de descrição e não devem ser consideradas como limitantes. Os meios, materiais e etapas para se levar a cabo várias funções divulgadas podem assumir uma variedade de formas alternativas sem se afastar da invenção.
Exemplo 4
Breve Sumário [0240] Este é um estudo mult icêntrico, de fase Ilb, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, desenvolvido para se avaliarem a eficácia e a segurança de duas doses de Aramchol em indivíduos com 18 a 75 anos de idade, com EsteatoHepatite Não Alcoólica (NASH) confirmada por biópsia de fígado realizada em um período de 6 meses antes de entrarem no estudo, com sobrepeso ou obesidade e que são pré-diabéticos ou diabéticos tipo II.
Intervenção:
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9/99 [0241] Fármaco: Aramchol [0242] Aos indivíduos, será administrado Aramchol da seguinte forma:
a. Um comprimido de Aramchol 400 mg e um comprimido de
placebo correspondente a Aramchol.
b. Um comprimido de Aramchol 400 mg e um comprimido de
Aramchol 200 mg.
c. Dois comprimidos de placebo correspondentes a
Aramchol. Os comprimidos deverão ser tomados por via oral pela manhã até 30 minutos depois do café da manhã com um copo de água (250 ml).
[0243] Os participantes podem omitir os medicamentos do estudo até 3 dias consecutivos durante o estudo.
[0244] Outro Nome: Placebo
Braços do Estudo [0245] Experimental Aramchol 600mg
a. Um comprimido de Aramchol 4 00 mg e um comprimido de Aramchol 200 mg.
b. Intervenção: Fármaco: Aramchol [0246] Experimental Aramchol 400mg
a. Um comprimido de Aramchol 400 mg e um comprimido de placebo correspondente a Aramchol.
b. Intervenção: Fármaco: Aramchol
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70/99 [0247] Comparador de Placebo: Placebo
a. Dois comprimidos de placebo correspondentes a Aramchol.
b. Intervenção: Fármaco: Aramchol
Inscrições Estimadas [0248] 240
Critérios de Inclusão [0249] Homens e mulheres com idade de 18 a 75 anos.
[0250] IMC entre 25kg/m2 a 40kg/m2 ou circunferência da cintura entre 88 cm e 200 cm para mulheres e entre 102 cm e200 cm para homens. Se houver um desvio acima do limite superior, favor consultar o centro de ressonância magnética para garantir gue a máguina é adeguada para o paciente.
[0251] Que sabidamente tenham Diabetes Mellitus tipo II ou pré-Diabetes de acordo com a American Diabetes Association. Um dos 3 critérios seguintes é necessário para o pré-diabetes: Glicose Plasmática em Jejum > 100 mg/dl (5,5 mmol/1) ou GP-2h após TTOG com 75 g > 140 mg/dl (7,8 mmol/1) ou HbAlc > 5,7%. O HbAlc pode ser repetido a critério do Investigador.
[0252] Esteato-hepatite histologicamente comprovada em biópsia hepática diagnostica realizada durante a triagem ou até 6 meses antes da consulta de triagem, confirmada pela
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71/99 leitura pelo laboratório central das lâminas (Esteatose >1 + inflamação >1 + balonização >1). Escore NAS de atividade total igual a 4 ou mais.
[0253] Concentração de gordura hepática no figado de 5,5% ou mais, conforme medido por ERMN.
[0254] Biópsias com um escore de atividade NAS igual a 4 ou mais.
[0255] Função hepática sintética normal (albumina sérica > 3,2g/dl, INR 0,8-1,2, bilirrubina conjugada < 35 pmol/L).
[0256] Compreensão da natureza do estudo e assinatura do termo de consentimento esclarecido por escrito.
[0257] Teste de gravidez negativo no inicio do estudo para mulheres em idade fértil.
[0258] Mulheres em idade fértil praticantes de métodos contraceptives confiáveis durante todo o periodo do estudo (incluindo-se contraceptivos orais), assim como teste de gravidez negativo no inicio do estudo.
[0259] Os pacientes hipertensos devem estar bem controlados por uma dose estável de medicação anti-hipertensiva durante pelo menos 2 meses antes da triagem.
[0260] Pacientes previamente tratados com vitamina E (> 400UI/dia), ácido graxo poli-insaturado (> 2g/dia) ou ácido
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72/99 ursodeoxicólico ou óleo de peixe podem ser incluídos se interromperem ou pelo menos mantiverem dose estável pelo menos 3 meses antes da biópsia hepática diagnostica (não sendo iniciados durante a pesguisa). Estes tratamentos-dosagens são permitidos se eles estiverem estáveis por pelo menos 12 meses antes da biópsia e puderem permanecer estáveis durante todo o estudo. (As dosagens inferiores às guantidades acima indicadas são permitidas sem restrições de período de washout ou de período estável).
[0261] Para pacientes com Diabetes tipo II, a glicemia deve ser controlada (hemoglobina glicosilada Alo < 9%), ao passo gue nenhuma alteração de HbAlc deve exceder 1,5% durante os 6 meses anteriores à inscrição). Tratamentos com medicações antidiabéticas (exceto aguelas mencionados na Exclusão 16) são permitidos se a glicemia for automonitorada pelo paciente. O HbAlc pode ser repetido a critério do Investigador. O HbAlc pode ser repetido a critério do Investigador.
Critérios de Exclusão [0262] Critério de Exclusão:
[0263] Pacientes com outras doenças hepáticas ativas (agudas ou crônicas) gue não a NASH (por exemplo, hepatite viral, a menos gue tenha sido erradicada pelo menos 3 anos antes da triagem; hemocromatose genética; doença de Wilson;
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73/99 deficiência de alfa 1-antitripsina; doença hepática alcoólica; doença hepática induzida por drogas) no momento de randomização.
[0264] Pacientes com cirrose hepática, clínica ou histologicamente documentada [0265] Abuso ou dependência conhecidos de álcool e/ou qualquer outra droqa nos últimos cinco anos.
[0266] Histórico ou presença conhecidos de distúrbios metabólicos, qastrointestinais, metabólicas que não o Diabetes Mellitus, neurolóqicos, pulmonares, endócrinos, psiquiátricos, neoplásicos clinicamente siqnificativos ou síndrome nefrótica que, na opinião do Investiqador, justificam a exclusão do estudo.
[0267] Pacientes com hipertriqliceridemia familiar (isto é, qenética) e hipercolesterolemia familiar (isto é, qenética).
[0268] Histórico ou presença de qualquer doença ou condição que, conhecidamente, interfira na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de fármacos, incluindose metabólitos de sais biliares (por exemplo, doença inflamatória intestinal (DII)), operação intestinal (ileal ou colônica) prévia, pancreatite crônica, doença celíaca ou vaqotomia prévia. Constipação crônica em andamento.
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74/99 [0269] Pacientes com marca-passo cardíaco ou cerebral (isto é, dispositivos neurológicos implantáveis).
[0270] Cirurgia durante os últimos três meses antes da triagem que tenha envolvido implante de stent de dispositivos metálicos (por exemplo, joelho, quadril etc.) [0271] Perda de peso de mais de 5% nos 6 meses anteriores à randomização.
[0272] Histórico de cirurgia bariátrica até 5 anos antes da biópsia hepática.
[0273] Hipertensão arterial não controlada.
[0274] Mulheres que estão grávidas e amamentando.
[0275] Diabetes Mellitus que não a do tipo II (tipo I, endocrinopatia, síndromes genéticas etc.).
[0276] Pacientes com infecção pelo HIV.
[0277] Ingestão diária de álcool > 20 g/dia para mulheres e > 30 g/dia para homens (em média por dia) de acordo com o histórico médico.
[0278] Tratamento com outras medicações antidiabéticas: agonistas do receptor de GLP-1 e Tiazolidinedionas (TZDs), a menos que iniciados pelo menos 12 meses antes da biópsia e em dose estável por 6 meses. Em caso de interrupção dos agonistas do receptor de GLP-1, deve ser pelo menos 6 meses antes da biópsia, de acordo com o histórico
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75/99 médico .
[0279] Inibidores de SGLT-2, Metformina, fibratos, estatinas, insulina, inibidores da DPP-4 e sulfonilureia, a menos que a dose prescrita tenha se mantido estável nos últimos 6 meses antes da biópsia.
[0280] Tratamento com Ácido Valproico, Tamoxifeno, Metotrexato, Amiodarona ou tratamento crônico com agentes anticolinérgicos, corticosteroides, altas doses de estrogênio e tetraciclina nos 12 meses anteriores à consulta de triagem.
[0281] Tratamento crônico com antibióticos (por exemplo, Rifaximina).
[0282] Tratamentos homeopáticos e/ou alternativos. Qualquer tratamento deve ser interrompido durante o período de triagem pelo menos 48 horas antes da randomização.
[0283] Hipotireoidismo não controlado definido como hormônio estimulante da tireoide > 2X o limite superior da normalidade (LSN). É permitida disfunção tireoidiana controlada por pelo menos 6 meses antes da triagem.
[0284] Pacientes com disfunção renal TFGe < 40.
[0285] Creatina fosfoquinase sérica não explicada (CPK) > 3X o limite superior da normalidade (LSN). Pacientes com um motivo para elevação de CPK podem ter a mensuração repetida antes da randomização; um novo teste de CPK > 3X LSN
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76/99 leva à exclusão.
[0286] Pacientes com doença(s) que os (as) tornem inaptos(as) para realizar ERMN (conforme determinado pelo IP ou pelo serviço de ressonância magnética).
[0287] Hipersensibilidade ao Aramchol ou a qualquer um dos excipientes nos comprimidos [0288] Hipersensibilidade ao ácido cólico ou sequestrantes de ácidos biliares.
Descrição Detalhada [0289] Este é um estudo multicêntrico, de fase Ilb, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, desenvolvido para se avaliarem a eficácia e a segurança de duas doses de Aramchol em indivíduos com 18 a 75 anos de idade, com EsteatoHepatite Não Alcoólica (NASH) confirmada por biópsia de fígado realizada em um período de 6 meses antes de entrarem no estudo, com sobrepeso ou obesidade e que são pré-diabéticos ou diabéticos tipo II.
[0290] Os indivíduos elegíveis serão inscritos em três braços de tratamentos: comprimidos de 400 e 600 mg de Aramchol e comprimidos placebo na proporção 2:2:1.
[0291] Os participantes serão avaliados nos locais de estudo para 11 consultas agendadas: na triagem (consulta 1 (semanas -4 - 0)), linha de base (consulta 2 (dia 0)), consulta
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77/99 (semana 2), consulta 4 (semana 4), consulta 5 (semana 8), consulta 6 (semana 12), consulta 7 (semana 24), consulta 8 (semana 32), consulta 9 (semana 40) e consulta 10 (semana 52 (Fim do tratamento/consulta de término antecipado)). Após a conclusão do período de tratamento do estudo, os participantes serão seguidos por um período adicional de 13 semanas sem a medicação do estudo (até a consulta 11 (semana 65)).
[0292] Durante o período de triagem, a gravidade da doença será avaliada com exames de sangue, biópsia hepática e ERMN.
[0293] Durante o estudo, serão realizadas as seguintes avaliações:
a. Os sinais vitais serão medidos em cada consulta do
estudo.
b. Será realizado um exame físico na consulta de triagem,
semanas, Fim do Tratamento/término antecipado e consulta de semanas.
[0294] Serão realizados os seguintes exames de sangue: hemograma completo, bioguímica sérica (incluindo-se eletrólitos, enzimas hepáticas, bilirrubina direta e total, glicose, perfil lipídico, o gual inclui triglicérides, colesterol, HDL, LDL e VLDL, CPK, creatinina, ureia , albumina, fosfatase alcalina), VHS e exame de urina durante a consulta
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78/99 de triagem, linha de base, semana 2, 4, 8, 24, 40, 52 e 65 (final do seguimento). Será realizada sorologia (HBV, HCV e HIV) durante a consulta de triagem. A coagulação (fibrinogênio, TP/RNI, TTPa) será medida nas consultas de triagem, linha de base, semana 24, Fim do Tratamento/término antecipado e semana 65. A insulina (HOMA) será medida nas consultas de triagem, semana 24 e Fim do Tratamento/término antecipado. A HbAlC será medida nas consultas de triagem, na semana 8, 24, 40 e Fim do Tratamento/término antecipado. Serão medidos Proteína C reativa, Leptina, Adiponectina, CK-18 (M30 e M65), Ferritina, PAI-1, IL-6, TNF-alfa, FGF-19, C4 (7-alfa-hidróxi-4-colesten3-ona), pool de Ácidos biliares séricos, B-hidroxibutirato e Ácidos Graxos Livres na consulta de linha de base e no final do período de tratamento. As amostras de sangue colhidas nessas consultas serão testadas quanto a possíveis biomarcadores, incluindo-se, mas não se limitando a, Fetuína A e GDF15. TSH, T3 e T4 serão medidos durante a consulta de triagem. O betahCG em mulheres em idade reprodutiva será realizado durante a consulta de triagem. Uma amostra de soro será coletada e mantida congelada até o término do estudo, caso seja necessário realizar uma investigação especial. Esta amostra será coletada durante a triagem e a consulta 10/Término Antecipado.
[0295] O peso corporal e a circunferência da cintura
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79/99 serão medidos nas consultas de triagem, linha de base, semana 24, fim do tratamento e semana 65. A altura será medida durante a consulta de triagem.
[0296] O ECG será realizado durante a consulta de triagem, consulta 7 (semana 24) e consulta de fim do tratamento.
[0297] Todos os indivíduos serão submetidos a dois exames de ERMN, nas consultas de triagem e no fim do tratamento.
[0298] O teste FibroMax será realizado somente se o investigador considerar necessário.
[0299] Será realizada biópsia hepática durante a consulta de triagem e na consulta do fim do tratamento. A biópsia na consulta de triagem será realizada somente se não tiver sido feita dentro dos 6 meses anteriores a esta consulta.
[0300] O exame de sangue para metabolômica será realizado na consulta de triagem, consulta 7 e consulta do Fim do Tratamento/Término Antecipado. De alguns pacientes gue tiverem dado seu consentimento para tal (cerca de 15), será retirada uma amostra da biópsia hepática para análise.
[0301] A Função Endotelial será realizada em locais selecionados. O exame será conduzido durante a visita de linha de base antes de ser dado o tratamento do estudo e na consulta do Fim do Tratamento/término antecipado.
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80/99
[0302] Amostras de sanque para o nível mínimo de
Aramchol serão coletadas (pré-dose) de pacientes em Israel na
linha de base (consulta 2) , semana 4 (consulta 4), semana 12
(consulta 6), semana 24 (consulta 7), semana 40 (consulta 9), fim do tratamento (consulta 10) e seguimento (consulta 11) . Em locais selecionados no México, EUA e Hong Kong, uma amostra de sangue será coletada (pré-dose) na consulta 4 (até 10 indivíduos por país) para se testarem as diferenças no nível sanguíneo mínimo de Aramchol entre as populações (por exemplo, afroamericanos, asiáticos, hispânicos).
[0303] Serão retiradas amostras de sangue para análise genética de todos os pacientes durante a consulta de linha de base, serão mantidas congeladas e analisadas apenas no final do estudo.
[0304] O questionário de estilo de vida será preenchido em todas as visitas.
[0305] Os eventos adversos serão monitorados durante todo o estudo.
[0306] Medicamentos concomitantes serão monitorados durante todo o estudo.
[0307] Os contatos telefônicos serão realizados nas semanas 16, 20, 28, 36, 44 e 48. Uma análise de sequrança provisória será conduzida assim que 120 indivíduos completarem
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81/99 o período de seguimento de 24 semanas sob tratamento do estudo. Um CMSD independente analisará os dados de segurança e recomendará uma conduta de ação contínua. Todos os pacientes continuarão a ser tratados sob o protocolo do estudo até gue se conheça a conclusão da análise.
[0308] A avaliação de segurança incluirá a freguência e a gravidade dos eventos adversos emergentes do tratamento, anormalidades laboratoriais clinicamente significativas, alterações no ECG e achados dos exames físicos.
Resultados
Medidas de Resultados Primários e Secundários (braço de 400 mg) [0309] O tratamento com 400 mg de Aramchol reduz significativamente a proporção de triglicérides no fígado, medida por Espectroscopia de Ressonância Magnética (ERM).
[0310] O tratamento com 400 mg de Aramchol reduz a proporção de triglicerídeos no fígado, medida por espectroscopia de ressonância magnética (MRS), em 10-40%.
[0311] O tratamento com 400 mg de Aramchol reduz a proporção de triglicerídeos no fígado, medida por espectroscopia de ressonância magnética (MRS), em 15% -35%.
[0312] O tratamento com 400 mg de Aramchol reduz a proporção de triglicerídeos no fígado, medida por
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82/99 espectroscopia de ressonância magnética (MRS), em 20% -30%.
[0313] O tratamento com 400 mg de Aramchol resulta em uma proporção significativamente maior de indivíduos com melhora da fibrose (isto é, diminuição > ou = 1 ponto) sem um agravamento da NASH, em comparação com indivíduos tratados com um placebo.
[0314] O tratamento com 400 mg de Aramchol resulta em uma proporção significativamente maior de indivíduos com melhora da fibrose (isto é, diminuição > ou = 1 ponto) sem um agravamento da NASH, em comparação com indivíduos tratados com um placebo. A proporção de melhora é de pelo menos 2 guando comparada com indivíduos tratados com um placebo.
[0315] O tratamento com 400 mg de Aramchol resulta em uma proporção significativamente maior de indivíduos com melhora do escore NAS (isto é, melhora de pelo menos 2 pontos) sem agravamento do escore de fibrose, em comparação com indivíduos tratados com um placebo.
[0316] O tratamento com 400 mg de Aramchol resulta em uma proporção significativamente maior de indivíduos com melhora do escore de Atividade SAF (isto é, melhora de pelo menos 2 pontos) sem agravamento do escore de fibrose, em comparação com indivíduos tratados com um placebo.
[0317] O tratamento com 400 mg de Aramchol resulta em
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83/99 uma proporção significativamente maior de indivíduos com resolução de NASH (balonização de 0, inflamação de 0 ou 1) sem um agravamento da fibrose, em comparação com indivíduos tratados com placebo.
Medidas de resultados exploratórios (braço de 400 mg) [0318] O tratamento com 400 mg de Aramchol inibe o agravamento do escore de fibrose do indivíduo significativamente mais do gue seria esperado com base no efeito do Aramchol sobre os triglicérides hepáticos do indivíduo.
[0319] O tratamento com 400 mg de Aramchol a indivíduos gue sofrem de fibrose hepática melhora o escore de fibrose do indivíduo significativamente mais do gue seria esperado com base no efeito do Aramchol sobre os triglicérides hepáticos do indivíduo.
[0320] O tratamento com 400 mg de Aramchol a indivíduos gue sofrem de fibrose hepática estágio la melhora o escore de fibrose do indivíduo significativamente mais do gue o efeito gue seria esperado com base no efeito do Aramchol sobre os triglicérides hepáticos do indivíduo.
[0321] O tratamento com 400 mg de Aramchol a indivíduos gue sofrem de fibrose hepática estágio 1b melhora o escore de fibrose do indivíduo significativamente mais do gue o efeito
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84/99 que seria esperado com base no efeito do Aramchol sobre os triglicérides hepáticos do indivíduo.
[0322] O tratamento com 400 mg de Aramchol a indivíduos que sofrem de fibrose hepática estágio 1c melhora o escore de fibrose do indivíduo significativamente mais do que o efeito que seria esperado com base no efeito do Aramchol sobre os triglicérides hepáticos do indivíduo.
[0323] O tratamento com 400 mg de Aramchol a indivíduos que sofrem de fibrose hepática estágio 2 melhora o escore de fibrose do indivíduo significativamente mais do que o efeito que seria esperado com base no efeito do Aramchol sobre os triglicérides hepáticos do indivíduo.
[0324] O tratamento com 400 mg de Aramchol a indivíduos que sofrem de fibrose hepática estágio 3 melhora o escore de fibrose do indivíduo significativamente mais do que o efeito que seria esperado com base no efeito do Aramchol sobre os triglicérides hepáticos do indivíduo.
[0325] O tratamento com 400 mg de Aramchol a indivíduos que sofrem de fibrose hepática estágio 4 melhora o escore de fibrose do indivíduo significativamente mais do que o efeito que seria esperado com base no efeito do Aramchol sobre os triglicérides hepáticos do indivíduo.
[0326] O tratamento com 400 mg de Aramchol a indivíduos
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85/99 que sofrem de fibrose hepática melhora o escore SAF do indivíduo siqnificativamente mais do que seria esperado com base no efeito do Aramchol sobre os triqlicérides hepáticos do indivíduo.
[0327] O tratamento com 400 mq de Aramchol a indivíduos que sofrem de fibrose hepática resulta em uma proporção siqnificativamente maior de indivíduos sem aqravamento do escore de fibrose, em comparação com indivíduos que sofrem de fibrose hepática tratados com um placebo.
[0328] O tratamento com 400 mq de Aramchol a indivíduos que sofrem de fibrose hepática resulta em uma proporção siqnificativamente maior de indivíduos com melhora da fibrose (isto é, diminuição > ou = 1 ponto) , em comparação com
indivíduos que sofrem de fibrose hepática tratados com um
placebo.
[0329] 0 tratamento com 400 mq de Aramchol a indivíduos
que sofrem de fibrose hepática resulta em uma proporção
siqnificativamente maior de indivíduos com melhora da fibrose (isto é, diminuição > ou = 1 ponto) sem um aqravamento de NASH, em comparação com indivíduos que sofrem de fibrose hepática tratados com um placebo.
[0330] O tratamento com 400 mq de Aramchol a indivíduos que sofrem de fibrose hepática resulta em uma proporção
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86/99 significativamente maior de indivíduos com melhora da fibrose (isto é, diminuição > ou = 1 ponto) sem um agravamento de NASH, em comparação com indivíduos tratados com um placebo. A proporção de melhora é de pelo menos 2 quando comparada com indivíduos que sofrem de fibrose hepática tratados com um placebo.
[0331] O tratamento com 400 mg de Aramchol resulta em uma proporção significativamente maior de indivíduos com melhora do Escore NAS (isto é, melhora de pelo menos 2 pontos), em comparação com indivíduos que sofrem de fibrose hepática tratados com um placebo.
[0332] O tratamento com 400 mg de Aramchol resulta em uma proporção significativamente maior de indivíduos com melhora do Escore NAS (isto é, melhora de pelo menos 2 pontos) sem agravamento do escore de fibrose, em comparação com
indivíduos que sofrem de fibrose hepática tratados com um
placebo.
[0333] 0 tratamento com 400 mg de Aramchol a indivíduos
que sofrem de fibrose hepática resulta em uma proporção
significativamente maior de indivíduos com melhora do escore de Atividade SAF (isto é, melhora de pelo menos 2 pontos), em comparação com indivíduos que sofrem de fibrose hepática tratados com um placebo.
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87/99 [0334] O tratamento com 400 mg de Aramchol a indivíduos gue sofrem de fibrose hepática resulta em uma proporção significativamente maior de indivíduos com melhora do escore de Atividade SAF (isto é, melhora de pelo menos 2 pontos) sem agravamento do escore de fibrose, em comparação com indivíduos gue sofrem de fibrose hepática tratados com um placebo.
[0335] O tratamento com 400 mg de Aramchol a indivíduos gue sofrem de fibrose hepática resulta em uma proporção significativamente maior de indivíduos com resolução de NASH (balonização de 0, inflamação de 0 ou 1), em comparação com
indivíduos gue sofrem de fibrose hepática tratados com um
placebo.
[0336] 0 tratamento com 400 mg de Aramchol a indivíduos
gue sofrem de fibrose hepática resulta em uma proporção
significativamente maior de indivíduos com resolução de NASH (balonização de 0, inflamação de 0 ou 1) sem um agravamento da fibrose, em comparação com indivíduos gue sofrem de fibrose hepática tratados com um placebo.
[0337] O tratamento com 400 mg de Aramchol a indivíduos gue não sofrem de fibrose hepática resulta em uma proporção significativamente maior de indivíduos sem agravamento do escore de fibrose, em comparação com indivíduos gue não sofrem de fibrose hepática tratados com um placebo.
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88/99 [0338] O tratamento com 400 mg de Aramchol resulta em uma proporção significativamente maior de indivíduos com melhora do Escore NAS (isto é, melhora de pelo menos 2 pontos) em comparação com indivíduos gue não sofrem de fibrose hepática tratados com um placebo.
[0339] O tratamento com 400 mg de Aramchol resulta em uma proporção significativamente maior de indivíduos com melhora do Escore NAS (isto é, melhora de pelo menos 2 pontos) sem agravamento do escore de fibrose, em comparação com indivíduos gue não sofrem de fibrose hepática tratados com um placebo.
[0340] O tratamento com 400 mg de Aramchol a indivíduos gue não sofrem de fibrose hepática resulta em uma proporção significativamente maior de indivíduos com melhora do escore de Atividade SAF (isto é, melhora de pelo menos 2 pontos) em comparação com indivíduos gue não sofrem de fibrose hepática tratados com um placebo.
[0341] O tratamento com 400 mg de Aramchol a indivíduos gue não sofrem de fibrose hepática resulta em uma proporção significativamente maior de indivíduos com melhora do escore de Atividade SAF (isto é, melhora de pelo menos 2 pontos) sem agravamento do escore de fibrose, em comparação com indivíduos gue não sofrem de fibrose hepática tratados com um placebo.
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89/99 [0342] O tratamento com 400 mg de Aramchol a indivíduos gue não sofrem de fibrose hepática resulta em uma proporção significativamente maior de indivíduos com resolução de NASH (balonização de 0, inflamação de 0 ou 1) em comparação com indivíduos gue não sofrem de fibrose hepática tratados com um placebo.
[0343] O tratamento com 400 mg de Aramchol a indivíduos gue não sofrem de fibrose hepática resulta em uma proporção significativamente maior de indivíduos com resolução de NASH (balonização de 0, inflamação de 0 ou 1) sem um agravamento da fibrose, em comparação com indivíduos gue não sofrem de fibrose hepática tratados com um placebo.
Medidas de Resultados Primários e Secundários (braço de 600 mg) [0344] O tratamento com 600 mg de Aramchol reduz significativamente a proporção de triglicérides no fígado, medida por Espectroscopia de Ressonância Magnética (ERM).
[0345] O tratamento com 600 mg de Aramchol reduz a proporção de triglicerídeos no fígado, medida por espectroscopia de ressonância magnética (MRS), em 10-40%.
[0346] O tratamento com 600 mg de Aramchol reduz a proporção de triglicerídeos no fígado, medida por espectroscopia de ressonância magnética (MRS), em 15% -35%.
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90/99 [0347] O tratamento com 600 mg de Aramchol reduz a proporção de triglicerideos no fígado, medida por espectroscopia de ressonância magnética (MRS), em 20% -30%.
[0348] O tratamento com 600 mg de Aramchol resulta em uma proporção significativamente maior de indivíduos com melhora da fibrose (isto é, diminuição > ou = 1 ponto) sem um agravamento da NASH, em comparação com indivíduos tratados com um placebo.
[0349] O tratamento com 600 mg de Aramchol resulta em uma proporção significativamente maior de indivíduos com melhora da fibrose (isto é, diminuição > ou = 1 ponto) sem um agravamento da NASH, em comparação com indivíduos tratados com um placebo. A proporção de melhora é de pelo menos 2 quando comparada com indivíduos tratados com um placebo.
[0350] O tratamento com 600 mq de Aramchol resulta em uma proporção siqnificativamente maior de indivíduos com melhora do escore NAS (isto é, melhora de pelo menos 2 pontos) sem aqravamento do escore de fibrose, em comparação com indivíduos tratados com um placebo.
[0351] O tratamento com 600 mq de Aramchol resulta em uma proporção siqnificativamente maior de indivíduos com melhora do escore de Atividade SAF (isto é, melhora de pelo menos 2 pontos) sem aqravamento do escore de fibrose, em
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91/99 comparação com indivíduos tratados com um placebo.
[0352] O tratamento com 600 mg de Aramchol resulta em uma proporção significativamente maior de indivíduos com resolução de NASH (balonização de 0, inflamação de 0 ou 1) sem um agravamento da fibrose, em comparação com indivíduos tratados com placebo.
Medidas de resultados exploratórios (braço de 600 mg) [0353] O tratamento com 600 mg de Aramchol inibe o agravamento do escore de fibrose do indivíduo significativamente mais do gue seria esperado com base no efeito do Aramchol sobre os triglicérides hepáticos do indivíduo.
[0354] O tratamento com 600 mg de Aramchol a indivíduos gue sofrem de fibrose hepática melhora o escore de fibrose do indivíduo significativamente mais do gue seria esperado com base no efeito do Aramchol sobre os triglicérides hepáticos do indivíduo.
[0355] O tratamento com 600 mg de Aramchol a indivíduos gue sofrem de fibrose hepática estágio la melhora o escore de fibrose do indivíduo significativamente mais do gue o efeito gue seria esperado com base no efeito do Aramchol sobre os triglicérides hepáticos do indivíduo.
[0356] O tratamento com 600 mg de Aramchol a indivíduos
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92/99 que sofrem de fibrose hepática estágio 1b melhora o escore de fibrose do indivíduo significativamente mais do que o efeito que seria esperado com base no efeito do Aramchol sobre os triglicérides hepáticos do indivíduo.
[0357] O tratamento com 600 mg de Aramchol a indivíduos que sofrem de fibrose hepática estágio 1c melhora o escore de fibrose do indivíduo significativamente mais do que o efeito que seria esperado com base no efeito do Aramchol sobre os triglicérides hepáticos do indivíduo.
[0358] O tratamento com 600 mg de Aramchol a indivíduos que sofrem de fibrose hepática estágio 2 melhora o escore de fibrose do indivíduo significativamente mais do que o efeito que seria esperado com base no efeito do Aramchol sobre os triglicérides hepáticos do indivíduo.
[0359] O tratamento com 600 mg de Aramchol a indivíduos que sofrem de fibrose hepática estágio 3 melhora o escore de fibrose do indivíduo significativamente mais do que o efeito que seria esperado com base no efeito do Aramchol sobre os triglicérides hepáticos do indivíduo.
[0360] O tratamento com 600 mg de Aramchol a indivíduos que sofrem de fibrose hepática estágio 4 melhora o escore de fibrose do indivíduo significativamente mais do que o efeito que seria esperado com base no efeito do Aramchol sobre os
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93/99 triglicérides hepáticos do indivíduo.
[0361] O tratamento com 600 mg de Aramchol a indivíduos gue sofrem de fibrose hepática melhora o escore SAF do indivíduo significativamente mais do gue seria esperado com base no efeito do Aramchol sobre os triglicérides hepáticos do indivíduo.
[0362] O tratamento com 600 mg de Aramchol a indivíduos gue sofrem de fibrose hepática resulta em uma proporção significativamente maior de indivíduos sem agravamento do escore de fibrose, em comparação com indivíduos gue sofrem de fibrose hepática tratados com um placebo.
[0363] O tratamento com 600 mg de Aramchol a indivíduos gue sofrem de fibrose hepática resulta em uma proporção significativamente maior de indivíduos com melhora da fibrose (isto é, diminuição > ou = 1 ponto) , em comparação com
indivíduos gue sofrem de fibrose hepática tratados com um
placebo.
[0364] 0 tratamento com 600 mg de Aramchol a indivíduos
gue sofrem de fibrose hepática resulta em uma proporção
significativamente maior de indivíduos com melhora da fibrose (isto é, diminuição > ou = 1 ponto) sem um agravamento de NASH, em comparação com indivíduos gue sofrem de fibrose hepática tratados com um placebo.
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94/99 [0365] O tratamento com 600 mg de Aramchol a indivíduos que sofrem de fibrose hepática resulta em uma proporção significativamente maior de indivíduos com melhora da fibrose (isto é, diminuição > ou = 1 ponto) sem um agravamento de NASH, em comparação com indivíduos tratados com um placebo. A proporção de melhora é de pelo menos 2 quando comparada com indivíduos que sofrem de fibrose hepática tratados com um placebo.
[0366] O tratamento com 600 mg de Aramchol resulta em uma proporção significativamente maior de indivíduos com melhora do Escore NAS (isto é, melhora de pelo menos 2 pontos), em comparação com indivíduos que sofrem de fibrose hepática tratados com um placebo.
[0367] O tratamento com 600 mg de Aramchol resulta em uma proporção significativamente maior de indivíduos com melhora do Escore NAS (isto é, melhora de pelo menos 2 pontos) sem agravamento do escore de fibrose, em comparação com
indivíduos que sofrem de fibrose hepática tratados com um
placebo.
[0368] 0 tratamento com 600 mg de Aramchol a indivíduos
que sofrem de fibrose hepática resulta em uma proporção
significativamente maior de indivíduos com melhora do escore de Atividade SAF (isto é, melhora de pelo menos 2 pontos), em
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95/99 comparação com indivíduos que sofrem de fibrose hepática tratados com um placebo.
[0369] O tratamento com 600 mq de Aramchol a indivíduos que sofrem de fibrose hepática resulta em uma proporção siqnificativamente maior de indivíduos com melhora do escore de Atividade SAF (isto é, melhora de pelo menos 2 pontos) sem aqravamento do escore de fibrose, em comparação com indivíduos que sofrem de fibrose hepática tratados com um placebo.
[0370] O tratamento com 600 mq de Aramchol a indivíduos que sofrem de fibrose hepática resulta em uma proporção siqnificativamente maior de indivíduos com resolução de NASH (balonização de 0, inflamação de 0 ou 1), em comparação com
indivíduos que sofrem de fibrose hepática tratados com um
placebo.
[0371] 0 tratamento com 600 mq de Aramchol a indivíduos
que sofrem de fibrose hepática resulta em uma proporção
siqnificativamente maior de indivíduos com resolução de NASH (balonização de 0, inflamação de 0 ou 1) sem um aqravamento da fibrose, em comparação com indivíduos que sofrem de fibrose hepática tratados com um placebo.
[0372] O tratamento com 600 mq de Aramchol a indivíduos que não sofrem de fibrose hepática resulta em uma proporção siqnificativamente maior de indivíduos sem aqravamento do
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6/99 escore de fibrose, em comparação com indivíduos que não sofrem de fibrose hepática tratados com um placebo.
[0373] O tratamento com 600 mg de Aramchol resulta em uma proporção significativamente maior de indivíduos com melhora do Escore NAS (isto é, melhora de pelo menos 2 pontos) em comparação com indivíduos que não sofrem de fibrose hepática tratados com um placebo.
[0374] O tratamento com 600 mg de Aramchol resulta em uma proporção significativamente maior de indivíduos com melhora do Escore NAS (isto é, melhora de pelo menos 2 pontos) sem agravamento do escore de fibrose, em comparação com indivíduos que não sofrem de fibrose hepática tratados com um placebo.
[0375] O tratamento com 600 mg de Aramchol a indivíduos que não sofrem de fibrose hepática resulta em uma proporção significativamente maior de indivíduos com melhora do escore de Atividade SAF (isto é, melhora de pelo menos 2 pontos) em comparação com indivíduos que não sofrem de fibrose hepática tratados com um placebo.
[0376] O tratamento com 600 mg de Aramchol a indivíduos que não sofrem de fibrose hepática resulta em uma proporção significativamente maior de indivíduos com melhora do escore de Atividade SAF (isto é, melhora de pelo menos 2 pontos) sem
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97/99 agravamento do escore de fibrose, em comparação com indivíduos que não sofrem de fibrose hepática tratados com um placebo.
[0377] O tratamento com 600 mg de Aramchol a indivíduos que não sofrem de fibrose hepática resulta em uma proporção significativamente maior de indivíduos com resolução de NASH (balonização de 0, inflamação de 0 ou 1) em comparação com indivíduos que não sofrem de fibrose hepática tratados com um placebo.
[0378] O tratamento com 600 mg de Aramchol a indivíduos que não sofrem de fibrose hepática resulta em uma proporção significativamente maior de indivíduos com resolução de NASH (balonização de 0, inflamação de 0 ou 1) sem um agravamento da fibrose, em comparação com indivíduos que não sofrem de fibrose hepática tratados com um placebo.
DISCUSSÃO [0379] Com base nos estudos aqui descritos, verificase surpreendentemente que o Aramchol é um potente agente antifibrótico e anticirrótico. Verificou-se também que o Aramchol é inesperadamente superior a OCA e fornece um tratamento melhorado e eficaz para a fibrose hepática. Por conseguinte, o Aramchol pode ser usado para se prevenir insuficiência hepática aguda ou fatal e/ou encefalopatia hepática ou portossistêmica, por exemplo, insuficiência
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98/99 hepática e/ou encefalopatia hepática induzidas por toxinas.
[0380] Além disso, também se verificou que o Aramchol é surpreendentemente eficaz na reversão da fibrose já estabelecida. O tratamento com Aramchol melhora a histologia do fígado, conforme determinado por uma redução do acúmulo de lipídios (coloração com Sudan red), da fibrose (coloração com Sirius red e SMA) e da inflamação (coloração de F4/80 e CD64). De fato, o Aramchol tem um efeito sobre a fibrose, além das principais patologias de NASH, quais sejam, esteatose e inflamação .
[0381] Os resultados aqui apresentados mostram que o Aramchol regula negativamente a produção de colágeno proveniente de células estreladas humanas, os efeitos do Aramchol são mediados pela regulação negativa da SCD 1 e pela regulação positiva da produção de glutationa, e o efeito do Aramchol sobre a fibrose é mediado por regulação negativa da esteatose e da inflamação, assim como diretamente por regulação negativa da produção de colágeno proveniente de células estreladas. Em conjunto, as informações aqui apresentadas dão suporte aos efeitos do Aramchol em pacientes humanos, conforme estabelecido nas reivindicações.
[0382] São esperados resultados análogos aos do Exemplo 4 para doses de 400 mg ou 600 mg para doses mais altas
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99/99 de Aramchol que são aqui citadas.

Claims (40)

1. Método caracterizado pelo fato de que é para a inibição do desenvolvimento de fibrose hepática em um indivíduo humano que sofre de fibrose hepática compreendendo a administração ao indivíduo de mais de 300 mg por dia de ácido 3 p-araquidilamido-7a,12a-di-hidróxi-5 p-colan-2 4-oico (Aramchol) , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tratando-se, assim, da fibrose hepática no referido indivíduo.
2. Método, de acordo com a reivindicação1, caracterizado pelo fato de que o indivíduo humano sofrede
Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (NAFLD).
3. Método, de acordo com a reivindicação2, caracterizado pelo fato de que o indivíduo humano sofrede
Esteato-Hepatite Não Alcoólica (NASH).
4. Método, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que o indivíduo humano tem um Escore de Atividade de NAFLD (NAS) igual a pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, ou pelo menos 7.
5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o indivíduo humano tem um escore de balonização igual a pelo menos 1, um escore de inflamação igual a pelo menos 1, e um escore de esteatose igual a pelo menos, 1.
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2/12
6. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o indivíduo humano não sofre de Esteato-Hepatite Não Alcoólica (NASH).
7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o indivíduo humano sofre de Diabetes Mellitus tipo II ou pré-diabetes.
8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a fibrose hepática é uma fibrose na fase 1, 2, 3 ou 4.
9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que entre 350 mq e 1200 mq de Aramchol são administrados ao indivíduo por dia.
10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que 400 mq ou 600 mq de Aramchol são administrados ao indivíduo por dia.
11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o Aramchol é administrado por via oral.
12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 ou 11, caracterizado pelo fato de que o Aramchol é administrado pela manhã, à tarde ou à noite.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o Aramchol é administrado
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3/12 com água, ou ao mesmo tempo que, ou 30 minutos após uma refeição; preferencialmente quando a refeição for café da manhã, almoço ou jantar; mais preferencialmente quando a refeição for uma refeição rica em qorduras ou uma refeição de alto teor calórico.
14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações
1 a 13, caracterizado pelo fato de que o Aramchol é administrado ao lonqo de pelo menos 52 semanas, pelo menos 72 semanas, pelo menos 96 semanas, pelo menos 2 anos, pelo menos 3 anos, ou pelo menos 4 anos.
15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações
2 a 14, caracterizado pelo fato de que o tratamento compreende ausência de aqravamento ou uma melhora do Escore de Atividade de NAFLD (NAS) do indivíduo, ou do Escore de Atividade de Esteatose, Atividade e Fibrose do indivíduo (SAF).
16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 15, caracterizado pelo fato de que o tratamento compreende ausência de aqravamento do escore de fibrose do indivíduo.
17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 16, caracterizado pelo fato de que o tratamento compreende melhora o Escore de Atividade de NAFLD (NAS) do indivíduo, ou o Escore de Atividade de Esteatose, Atividade e Fibrose do indivíduo (SAF).
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4/12
18. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o escore NAS do indivíduo é igual a pelo menos 4 no início da administração de Aramchol e a melhora do escore NAS do indivíduo é uma melhora de pelo menos 2 pontos, com a contribuição de mais de um parâmetro; b) o escore de Atividade SAF do indivíduo é igual a pelo menos 4 no início da administração de Aramchol e a melhora do escore de Atividade SAF do indivíduo é uma melhora de pelo menos 2 pontos.
19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 18, caracterizado pelo fato de que o tratamento compreende uma melhora do escore de fibrose do indivíduo.
20. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a melhora do escore de fibrose do indivíduo é uma melhora de 1 grau, ou maior que 1 grau.
21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 20, caracterizado pelo fato de que o tratamento compreende a inibição da progressão da Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (NAFLD) e/ou Esteato-Hepatite Não Alcoólica (NASH).
22. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que a inibição da evolução de NAFLD ou NASH compreende a prevenção da evolução, ou evolução reduzida em relação a um paciente não tratado com Aramchol.
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5/12
23. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2a5e7a22, caracterizado pelo fato de que o indivíduo humano sofre de Esteato-Hepatite Não Alcoólica (NASH) e o tratamento compreende a inibição da evolução de NASH.
24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 23, caracterizado pelo fato de que o indivíduo humano não sofre de Esteato-Hepatite Não Alcoólica (NASH) no início da administração e o tratamento compreende a prevenção da evolução de Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (NAFLD) para NASH.
25. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 24, caracterizado pelo fato de que a melhora, ausência de agravamento ou evolução são a melhora, ausência de agravamento ou evolução a 2, 4, 8, 24, 40, 52, 65, 72, ou 96 semanas; 2, 3 ou 4 anos a partir do início da administração de Aramchol.
26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3a5e7a25, caracterizado pelo fato de que o indivíduo humano sofre de Esteato-Hepatite Não Alcoólica (NASH) e o a tratamento compreende resolução de NASH no indivíduo.
27. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a resolução de NASH compreende o indivíduo humano com um escore de balonização igual a 0 e um escore de inflamação igual a 0 ou 1.
28. Método, de acordo com as reivindicações 26 ou 27,
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6/12 caracterizado pelo fato de que o tratamento compreende a resolução de NASH no indivíduo a 52, 72 ou 96 semanas, ou 2, 3, ou 4 anos a partir do início da administração de Aramchol.
29. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações
1 a 28, caracterizado pelo fato de que o tratamento compreende a redução da proporção entre triglicérides no fígado e água no indivíduo em relação à proporção no início da administração de Aramchol, medida por ERM.
30. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que existe uma redução de 10% a 40% na proporção entre triglicérides no fígado e água.
31. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações
1 a 30, caracterizado pelo fato de que o tratamento compreende:
a) Uma redução do nível de Hemoglobina A1C ou HOMA-IR;
b) uma redução do nível de Fibrinogênio, CK-18, proteína
C-reativa (PCR), TNFa, IL 6 e Exames de fibrose (NFS);
c) uma redução da proporção entre leptina e adiponectina; ou
d) um aumento do nível de adiponectina;
no indivíduo em relação ao nível ou proporção no início da administração de Aramchol, ou
e) uma redução do peso corporal do indivíduo humano em relação ao peso corporal do indivíduo humano no início da
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7/12 administração de Aramchol;
f) uma redução da circunferência da cintura do indivíduo humano em relação à circunferência da cintura do indivíduo humano no início da administração de Aramchol; ou
g) uma redução do índice de Gordura no Fígado do sujeito humano em relação ao índice de Gordura no Fígado (FLI, Fatty Liver Index) do indivíduo humano no início da administração de Aramchol.
32. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizado pelo fato de que o indivíduo humano tem uma dieta que é rica em gorduras e de alto teor calórico; e/ou é resistente a intervenção no estilo de vida ou é resistente a intervenção na dieta.
33. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente a administração de uma quantidade de efeito terapêutico de uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto selecionado do grupo consistindo em:
a) eicosapentanoato de etila (EPA-E) , ácido eicosapentaenoico (EPA) e suas amidas, sais, ésteres e fosfolipídios farmaceuticamente aceitáveis;
b) um inibidor da Acetil-CoA carboxilase (ACC) sozinho ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos
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8/12 adicionais;
c) cloridrato de pioglitazona ou uma pioglitazona enantiopura enriquecida com deutério;
d) aqonistas duais delta e qama de um receptor ativado por proliferadores de peroxissomo (PPAR); e
e) antaqonistas dos receptores da anqiotensina II, inibidores da enzima conversora da anqiotensina (ECA), inibidores de caspases, inibidores da catepsina B, antaqonistas da quimiocina CCR2, antaqonistas da quimiocina CCR5, estimuladores dos canais de cloreto, solubilizantes do colesterol, inibidores da diacilqlicerol-O-aciltransferase 1 (DGAT1), inibidores da dipeptidil peptidase IV (DPPIV), aqonistas do receptor do farnesoide X (FXR) , tais como ácido obeticólico e aqonistas duais de Px-104, FXR/TGR5, inibidores da qalectina-3, tais como LIPC-1010 e GR-MD-02, aqonistas do peptideo do tipo qlucaqon (GLPI), precursores da qlutationa, inibidores da protease NS3 do vírus da hepatite C, inibidores da HMG CoA redutase, inibidores da I I ~-hidroxiesteroide desidroqenase (I I ~-HSD I), antaqonistas da IL-I~, antaqonistas da IL-6, aqonistas da IL-I 7, inibidores do cotransportador de ácido biliar sódio ileal, análoqos da leptina, inibidores da 5-lipoxiqenase, estimuladores do qene LPL, inibidores do homóloqo 2 da lisil-oxidase (LOXL2),
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9/12 inibidores da PDE3, inibidores da PDE4, inibidores da fosfolipase C (PLC), agonistas de PPARa, agonistas de PPAR gama, tais como rosiglitazona e pioglitazona, metformina, pentoxifilina, vitamina E, selênio, ácidos graxos ômega-3 e betaina, agonistas do PPAR8, inibidores da proteína-cinase 2 associada à Rho (R0CK2), inibidores do transportador de glicose sódio 2 (SGLT2), inibidores da estearoil-CoA dessaturase I, agonistas de receptores de hormônios tireoidianos, inibidores de ligantes do fator de necrose tumoral a (TNFa), inibidores da transglutaminase, precursores do inibidor da transglutaminase, inibidores de PTPib, inibidores de ASKI e inibidores da proteína de adesão vascular 1, tais como PXS4728A, metformina, GR-MD-02, bitartarato de cisteamina, simtuzumab, emricasan, GFT-505, CER-002, KD3010, KD3020, MBX8025, LUM002, RP-103, e cenicriviroc.
34. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a fibrose hepática é causada pelo contato com uma substância química hepatotóxica ou por obstrução mecânica, desnutrição, hemocromatose, congestão passiva, exposição a venenos ou toxinas, exposição a drogas, reações imunológicas, sensibilidades geneticamente determinadas a uma certa substância, infecções, infecções bacterianas, infecções virais, infecções parasitárias,
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10/12 hepatite viral, sifilis, hepatite autoimune, hepatite induzida por toxinas, distúrbios hepáticos de armazenamento ou metabolismo, fibrose hepática congênita, cirrose biliar primária, hepatite induzida por drogas, hepatite parasitária, colangite esclerosante primária, síndrome de Budd-Chiari, doença veno-oclusiva hepática, trombose da veia porta ou escarificação devido a cirurgia hepática prévia, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de ácido 3 p-araquidilamido-7a,12a-di-hidróxi-5 p-colan-24-oico (Aramchol), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tratando-se, assim, a fibrose hepática no referido indivíduo, preferencialmente a referida fibrose manifesta-se com hipertensão portal e/ou cirrose hepática.
35. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é ingênuo ao tratamento com Aramchol, ou ingênuo ao tratamento de NAFLD.
36. Método caracterizado pelo fato de ser para o tratamento de fibrose que não a fibrose hepática em um indivíduo humano que sofre de fibrose, compreendendo a administração ao indivíduo de ácido 3p-araquidilamido-7a,12adi-hidróxi- 5p-colan-24-oico (Aramchol), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tratando-se, assim, a fibrose no referido indivíduo, em quem a referida fibrose é
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11/12 causada por um fator selecionado do grupo que consiste em fibrose pulmonar, fibrose cardíaca, fibrose renal, fibrose dérmica, fibrose ocular, fibrose da mucosa, fibrose do sistema nervoso central, fibrose no osso ou na medula óssea, fibrose em órgão endócrino, fibrose no sistema gastrintestinal, fibrose mediastinal, fibrose pós-fibrinosa, fibrose proliferativa, fibrose retroperitoneal, fibrose pancreática, ou fibrose associada a uma doença autoimune.
37. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de ácido 3p-araquidilamido-7a,12a-di-hidróxi-5p-colan-24-oico (Aramchol), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento e inibição de distúrbios fibróticos, doenças hepatofibróticas associadas à Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (NAFLD) e EsteatoHepatite Não Alcoólica (NASH).
38. Ácido 3p-araquidilamido-7a,12a-di-hidróxi-5β-colan24-oico (Aramchol), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento e inibição de distúrbios fibróticos, doenças hepatofibróticas associadas à Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (NAFLD) e Esteato-Hepatite Não Alcoólica (NASH).
39. Medicamento caracterizado pelo fato de que compreende ácido 3p-araquidilamido-7a,12a-di-hidróxi-5p-colan-24-oico
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12/12 (Aramchol), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamento e inibição de distúrbios fibróticos, doenças hepatofibróticas associadas à Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (NAFLD) e Esteato-Hepatite Não Alcoólica (NASH).
40. Apresentação farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende a) ácido 3p-araquidilamido-7a,12a-di-hidróxi5p-colan-24-oico (Aramchol), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e b) instruções para uso do Aramchol no tratamento e na inibição de distúrbios fibróticos, doenças hepatofibróticas associadas à Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (NAFLD) e Esteato-Hepatite Não Alcoólica (NASH).
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