KR20190083659A - 섬유증에 대한 치료 - Google Patents

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탈리 골핀
앨런 바하라프
드 라 파즈 호세 엠. 마토
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Abstract

본 발명은 간 섬유증을 포함한 섬유증의 치료 및 감소에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명의 구현예들은 3β-아라키딜아미도-7α,12α-디하이드록시-5β-콜란-24-오익산 (아람콜), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 사용을 채용하는, 비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD) 및 비-알코올성 지방간염 (NASH)과 관련된 간-섬유성 병태인, 섬유성 장애의 치료 및 억제에 유용한 조성물 및 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 간 독성 화학 물질과의 접촉 또는 기계적 폐색에 의해 야기된 간-섬유성 병태의 치료 및 억제가 고려된다.

Description

섬유증에 대한 치료
본원은 2017년 3월 22일 출원된 미국 가출원 번호 62/475,129, 2016년 11월 10일 출원된 미국 가출원 번호 62/420,017, 2016년 11월 10일 출원된 미국 가출원 번호 62/420,012 및 2016년 11월 10일 출원된 미국 가출원 번호 62/420,009의 이점을 주장하고, 이들 각각의 내용은 이로써 참고로 편입된다.
본원 전반에 걸쳐 다양한 공보가 언급된다. 그것의 전체에서 이들 공보의 개시내용은 본 발명이 속하는 기술의 상태를 보다 완전하게 기술하기 위해 이로써 참고로 본원에 편입된다.
섬유증
섬유질 결합 조직의 형성은 손상 또는 염증에 기인한 조직 손상에 따른 정상 치유 과정 중의 일부이다. 이 과정 중에, 대식세포를 포함하는 활성화된 면역 세포는 섬유모세포의 증식과 활성화를 자극하여, 차례로 결합 조직을 침착시킨다. 그러나, 결합 조직의 비정상적인 또는 과도한 생성은 조직의 정상적인 기능을 방해하도록 섬유질 물질의 축적으로 이어질 수 있다. 최초의 손상이 치유된 후에도 섬유성 성장이 증식하여 건강한 조위 조직을 침범할 수 있다. 회복 또는 반응성 과정에서 발생하는, 그와 같은 과도한 결합 조직의 비정상적인 형성이 섬유증으로 지칭된다.
생리적으로, 섬유증은 결합 조직을 침착시키는 작용을 하여, 하부에 있는 장기 또는 조직의 구조와 기능을 없앨 수 있다. 세포외 기질 (ECM) 단백질의 병리적 축적에 의해 정의되는 섬유증은 감염된 조직의 흉터와 농후화를 초래하여, 정상 장기 기능을 방해한다. 다양한 조건에서, 섬유성 조직의 형성은 비정상적으로 다량의 콜라겐의 침착을 특징으로 한다. 콜라겐의 합성은 또한 수많은 다른 병리 상태에 관여된다. 예를 들어, 일차 또는 이차 섬유증, 예컨대 전신 경화증, 이식편대 숙주 질환 (GVHD), 폐 섬유증 및 자가면역 장애와 관련된 임상 조건 및 장애는 정상 조직 구조 및 기능의 파괴를 초래하는 결합 조직의 과도한 생산에 의해 구별되어 진다. 이들 질환은 과도한 콜라겐 합성 및 침착이 주요 징후인, 세포 기능에서의 혼동의 관점에서 가장 잘 해석될 수 있다. 섬유증에서 콜라겐의 역할은 그것의 축적을 억제하는 약물을 개발하려는 시도를 촉발시켰다.
간 섬유증
또한 본 명세서에서 간 섬유증이라고 지칭되는, 간의 섬유증은, 특히 염증 요인이 관여되는 경우에, 다양한 유형의 만성 간 손상에 의해 야기될 수 있다. 심지어 급격히 진행하는 경우에서도 자기-제한된 급성 간 손상 (예를 들어, 급성 바이러스성 A형 간염)은 반드시 스캐폴딩 구조를 왜곡시키지 않으므로 간세포의 손실에도 불구하고 전형적으로 섬유증을 유발하지 않는다. 그러나, 만성 알코올 중독, 영양 실조, 혈색소 침착증, 및 독, 독소 또는 약물에 노출과 같은 인자는 간독성 화학 물질에 노출에 기인하여 만성 간 손상과 간 섬유증으로 이어질 수 있다. 수술이나 기계적 담도 폐쇄와 관련된 다른 형태의 손상에 의해 야기된 간 흉터가 또한 간 섬유증을 초래할 수 있다.
섬유증 자체는 반드시 증상이 있는 것은 아니지만, 그러나 이것은 흉터가 간을 통한 혈류를 왜곡하는 관문 고혈압, 또는 흉터가 정상적인 간 구조의 파괴 및 간 기능이상을 초래하는 간경변의 발병으로 이어질 수 있다. 각각의 이들 병리의 정도는 간-섬유성 장애의 임상 징후를 결정한다. 예를 들어, 선천성 간 섬유증은 문맥 분지에 영향을 미쳐, 주로 실질을 보전한다. 그 결과는 간세포 기능의 보전으로 발생한 관문 고혈압이다.
치료
다양한 장애의 치료를 위해 항-섬유증 제제를 개발하기 위한 시도가 보고되었다. 그러나, 수 개월 또는 수년간의 만성 또는 반복된 손상 후에 확립된 섬유증의 치료는 여전히 과제로 남아 있다. 그것의 초기 단계에서, 간 섬유증은 원인이 가역적인 경우 (예를 들어 바이러스성 완치로 되는 경우)에는 회복할 수 있다. 따라서, 대부분의 이용가능한 치료 선택은 만성 바이러스성 간염에서 B형 간염 바이러스 또는 C형 간염 바이러스를 제거하는 것, 알코올성 간 질환에서 알코올을 절제하는 것, 혈색소 침착증에서 철분 또는 윌슨 병에서 구리와 같은 중금속을 제거하는 것, 및 담도 폐쇄에서 담관을 감압하는 것에 의한 것과 같이, 간 손상의 이유를 제거하도록 설계되었다.
섬유증을 역전시키는 것을 목표로 하는 치료법은 일반적으로 장기간 사용하기에는 너무 독성이 있거나 (예를 들어 코르티코스테로이드, 페니실아민) 또는 검증된 효능이 없다 (예를 들어 콜히친). 큰 엉겅퀴에 존재하는 실리마린은 간 섬유증을 치료하는 데 사용되는 대중적인 대체 의약으로 안전하지만 효능이 부족한 것으로 나타났다.
잠재적인 치료제
간 질환의 치료를 위한 특정한 항-섬유화제를 개발하기 위한 시도가 보고되었다. 예를 들어, 미국 특허 번호 8,729,046은 핵산 또는 핵산 유사체의 조합을 사용하여 간의 섬유증을 포함하는 조직의 섬유증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 핵산 또는 그것의 유사체는 miR23b 클러스터의 마이크로 RNA를 표적으로 한다. 미국 특허 6,562,829는 간 섬유증을 치료하기 위한 조성물 및 상기 조성물을 사용 및 제조하는 방법을 개시하는데, 상기 조성물은 퀴나졸리논 유도체, 바람직하게는 할로푸기논을 포함한다. 미국 특허 8,858,954는 50 내지 90 중량%의 코르디셉스 시넨시스 균사체 분말, 및 10 내지 50 중량%의 응축된 거골 분말을 포함하는 간 섬유증 또는 비알코올성 지방 간질환을 예방 및 치료하기 위한 약제학적 조성물에 대한 것이다.
미국 공개 번호 2015/359805는 특히 C6이 에틸을 함유하고 그리고 C24 카복시 기가 설페이트 기로 전환되는 담즙산 유도체에 대해 담즙정체성 장애의 치료를 위해 사용될 수 있는 파르네소이드 X 수용체 (FXR) 조절제에 관한 것이다. 치료되는 것으로 제안된 장애 중 알코올성 간 질환, 생체 기증자 이식 간 재생, 선천성 간 섬유증, 온담낭관돌증, 및 육아종 간 질환이 있다. 미국 특허 2014/187633은 에이코사펜타엔산 또는 그의 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 비-알코올성 지방간염 (NASH) 및/또는 원발성 담도 간경변증을 치료 및/또는 예방하는 방법에 대한 것이다. FXR 효능제로서, 변형된 담즙산인 오베티콜산은 원발성 담도 간경변증에 대한 III 단계 임상 시험 중이다. 이 약물의 사용은 가려움증과 같은 부작용과 통상적으로 관련이 있는 것으로 보고되었다.
우르소데옥시콜산 (UDCA, 우르소디올)은 원발성 담도 간경변증에 대해 가장 빈번하게 사용된 치료이다. 이것은 장내 박테리아의 대사 부산물인 이차 담즙산 중 하나이다. 상기 약물은 담즙 정체를 감소시키는데 도움이 되며 혈액 검사 결과 (간 기능 검사)를 개선하는 것으로 간주된다. 그러나 이것은 증상에 대해 최소 효과를 가지고, 그리고 이것이 예후를 향상시키는지는 논란의 여지가 있다. 간에 의해 정상적으로 제거되는, 순환하는 담즙산에 의해 야기된 가려움을 완화시키기 위해, 콜레스티라민 (담즙산 격리제)이 원발성 담도 간경변증 환자에게 처방될 수 있다. 본 제제는 혈류에 재진입하기보다는 제거되도록 소화관에 담즙산을 흡수하는 것을 도울 수 있다. 대안적인 제제는 스타노졸롤, 날트렉손 및 리팜피신을 포함한다.
오베티콜산 (OCA, 오칼리바)는 특정 간 및 위장 상태에 대한 단계 2 및 3 연구에서 개발중인 반합성 담즙산 유사체이다. FDA는 UDCA에 대한 부적절한 반응이 있는 성인에서 우르소데옥시콜산 (UDCA)과 병용하거나 UDCA를 받아들일 수 없는 성인에서의 단일 요법으로 일차 담도 담관염 (PBC)의 치료를 위해 2016년 5월 27일에 오칼리바에 가속화된 승인을 부여했다. 또한, NASH 환자에서 단계 2 임상시험은 OCA의 투여가 간 염증 및 섬유증의 표지를 감소시켰고 인슐린 감수성을 증가시켰다는 것을 밝혔다.
WO 2014/197738 및 WO 2016/094570은 근섬유모세포 트랜스-분화 및 활성화의 억제제인 것으로 개시된 소분자 화합물에 관한 것이다. 특히 지방 간의 치료를 위해 제안된 약물 및 조합은, 예를 들어, WO 2016/112305 및 EP2632925 (아세틸-CoA 카복실라제 억제제)뿐만 아니라 WO 2016/154258 (이중 PPAR 델타/ 감마 효능제)에 개시되었다. 개시된 화합물 중 일부는 다양한 다른 약물과 병용하여 사용되는 것으로 제안되었다.
많은 환자들이 섬유성 장애에 대해 이용가능한 치료에 대해 반응하지 않으며, 장기간 치료는 독성과 부작용으로 인해 제한된다. 따라서, 섬유증, 특히 간 섬유증을 감소시키는 것을 목표로 하는 치료 양식을 개발할 필요가 남아있다. 확립된 간경변 및 관문 고혈압에 대한, 그리고 섬유증을 약화시키기 위한 안전하고 효과적인 치료법의 개발은 매우 유익할 것이다.
지방산 담즙산 콘주게이트
지방산 담즙산 콘주게이트 (FABAC)로도 또한 언급되는, 지방산 담즙산 염 콘주게이트는 담즙산 또는 콜레스테롤 대사와 관련된 병태를 개선하는 데 사용될 수 있는 합성 분자의 계열이다. FABAC는 혈액 콜레스테롤 농도를 낮추고 간 지방 수치를 감소시키고 담석을 용해하는 것으로 여겨진다 (Gilat 등, Hepatology 2003; 38: 436-442; 및 Gilat 등, Hepatology 2002; 35: 597-600). FABAC는 아람콜로도 또한 알려진, 3β-아라키딜아미도-7α,12α-디하이드록시-5β-콜란-24-오익산을 포함한다.
미국 특허 6,384,024, 6,395,722, 6,589,946은 특정 FABAC 및 담즙에서 콜레스테롤 담석을 용해하고 동맥경화증을 치료하는데 있어서의 이들의 용도를 개시한다. 지방 간을 치료하고, 혈액 콜레스테롤 수치를 감소시키고 그리고 고혈당증, 당뇨병, 인슐린 내성 및 비만을 치료하는데에 사용하기 위한 이들 및 추가의 FABAC가 미국 특허 7,501,403, 8,975,246 및 8,110,564에 개시되어 있다. FABAC의 추가의 치료 용도는 문헌 [Safadi 등 (Clin Gastroenterol Hepatol. 2014 Dec;12(12):2085-91)] 및 WO 2015/019358과 WO 2015/019359에 개시되어 있다. 특정 FABAC의 아민 염은 WO 2015/083164에 개시되어 있다.
본 발명은 간 섬유증을 포함한 섬유증의 치료 및 감소에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명의 구현예들은 3β-아라키딜아미도-7α,12α-디하이드록시-5β-콜란-24-오익산 (아람콜) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 사용을 채용하는, 비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD) 및 비-알코올성 지방간염 (NASH)과 관련된 간-섬유성 병태인, 섬유성 장애의 치료 및 억제에 유용한 조성물 및 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 간독성 화학 물질과 접촉에 의해 야기되거나 기계적 폐색에 의해 야기된 간-섬유성 병태의 치료 및 억제가 고려된다.
본 발명은 본 발명의 임의의 방법에서 사용하기 위한 아람콜 및 아람콜을 포함하는 약제를 제공한다.
본 발명은 비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD) 및 비-알코올성 지방간염 (NASH)과 관련된 간-섬유성 병태인, 섬유성 장애의 치료 및 억제를 위한, 치료적 유효량의 3β-아라키딜아미도-7α,12α-디하이드록시-5β-콜란-24-오익산 (아람콜), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 사용에 관한 것이다.
본 발명은 비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD) 및 비-알코올성 지방간염 (NASH)과 관련된 간-섬유성 병태인, 섬유성 장애의 치료 및 억제를 위한, 3β-아라키딜아미도-7α,12α-디하이드록시-5β-콜란-24-오익산 (아람콜), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명은 비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD) 및 비-알코올성 지방간염 (NASH)과 관련된 간-섬유성 병태인, 섬유성 장애의 치료 및 억제를 위한, 3β-아라키딜아미도-7α,12α-디하이드록시-5β-콜란-24-오익산 (아람콜), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제를 제공한다.
본 발명은 a) 3β-아라키딜아미도-7α,12α-디하이드록시-5β-콜란-24-오익산 (아람콜), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 b) 비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD) 및 비-알코올성 지방간염 (NASH)과 관련된 간-섬유성 병태인, 섬유성 장애의 치료 및 억제에 아람콜의 사용을 위한 지침을 포함하는 약제학적 패키지를 제공한다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 이점은 하기 설명 및 도면으로부터 명백할 것이다.
도 1은 거시적 평가에 의한 간 경변증에 대한 아람콜의 효과를 입증한다. 도 1a - 염수 대조군; 도 1b - 10주 동안 매주 2회 TAA (20mg/100 gr 체중)로 치료; 도 1c - TAA 및 아람콜 1 mg/kg으로 치료; 도 1d - TAA 및 아람콜 5 mg/kg으로 치료.
도 2는 (Masson Goldner 염색에 따른) 현미경적 평가에 의한 간 섬유증에 대한 아람콜의 효과를 입증한다. 도 2a - 평균 섬유성 점수 (TAA - 흑색, 아람콜 - 백색, OCA - 회색); 도 2b - 대표적인 샘플 (TAA 단독 - 좌측; TAA 및 아람콜 1 mg/kg - 중간; TAA 및 아람콜 5 mg/kg - 우측).
도 3은 LX-2 인간 간 성상 세포에서 COL1A1 발현에 대한 아람콜의 효과를 묘사한다. "Ctrl S1, S2 및 S3"는 3개의 별개의 실험에서 대조군 (염수-처리된 세포)을 나타내고; "S1, S2 및 S3"은 이들 실험에서 아람콜 처리된 세포의 결과를 나타낸다.
도 4는 LX-2 인간 간 성상 세포에서 PPAR-γ 발현에 대한 아람콜의 효과를 묘사한다. "Ctrl S1, S2 및 S3"는 3개의 별개의 실험에서 대조군 (염수-처리된 세포)을 나타내고; "S1, S2 및 S3"은 이들 실험에서 아람콜 처리된 세포의 결과를 나타낸다.
도 5는 DMSO 대조군에 비교하여 LX-2 인간 간 성상 세포로부터 콜라겐 생성에 대한 아람콜의 효과를 묘사한다.
도 6은 0.1MCD 다이어트에서 간 지방증에 대한 아람콜의 효과를 묘사한다. 도 6a - 수단 III을 사용한 조직학 염색; 도 6b - 수단 III 염색된 세포의 정량화.
도 7은 0.1MCD 다이어트에서 대식세포활성화 및 침윤에 대한 아람콜의 효과를 묘사한다. 도 7a - 조직학 염색 -F4/80 및 CD64; 도 7b - F4/80 및 CD64 양성 세포의 정량화.
도 8은 0.1MCD 다이어트에서 섬유증에 대한 아람콜의 효과를 묘사한다 (조직학 - 사이리우스 레드). 도 8a - 사이리우스 레드를 사용한 조직학 염색; 도 8b - 사이리우스 레드 염색된 세포의 정량화.
도 9는 0.1MCD 마우스로부터 간 추출물을 사용하여 콜라겐 생성에 대한 아람콜의 효과를 묘사한다.
도 10은 0.1MCD 마우스에서 간 생화학에 대한 아람콜의 효과를 묘사한다. 도 10a - 대조군 (회색) 및 아람콜-치료된 (흑색) 0.1MCD 마우스의 간에서 대사물의 정량화; 도 10b - 관련된 간 생화학적 경로의 개략도.
아람콜
아람콜은 화학적으로 3β-아라키딜아미도-7α,12α-디하이드록시-5β-콜란-24-오익산으로 명명되고, 하기 화학 구조로 표시된다:
Figure pct00001
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 조합, 조성물, 방법 및 패키지는 아람콜을 그것의 유리산 형태로 포함할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 아람콜은 그것의 염 형태로 된다. 상기 염은 아민-계 염일 수 있다. 상기 아민-계 염은 메글루민, 라이신 및 트로메타민 염으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
다른 본 발명의 구현예들은 지방산 담즙산 콘주게이트 (FABAC), 또는 이의 염의 사용을 이용하는 조성물, 방법 및 패키지에 관한 것이다. 일부 구현예에 따르면, 본 FABAC는 식 I의 것이다:
W - X - G (I)
여기서 G는 담즙산 또는 이들의 담즙산염 라디칼을 나타내고; W는 6-22개의 탄소 원자를 갖는 1 또는 2 지방산 라디칼을 나타내고; X는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 결합 구성원을 나타낸다: 헤테로 원자, 직접적인 C-C 결합 및 C=C 결합. 각각의 가능성은 본 발명의 별개의 구현예를 나타낸다.
일부 구현예에 따르면, 결합 구성원은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: NH, P, S, O 및 직접적인 C-C 또는 C=C 결합. 각각의 가능성은 본 발명의 별개의 구현예를 나타낸다. 일부 구현예에 따르면, 상기 결합 구성원은 NH이다.
일부 구현예에 따르면, 상기 1 또는 2 지방산 라디칼의 각각은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 지방산의 라디칼이다: 아라키딜산, 스테아르산, 베헨산, 팔미트산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산 및 올레산. 각각의 가능성은 본 발명의 별개의 구현예를 나타낸다. 일부 구현예에 따르면, 상기 1 또는 2 지방산 라디칼은 아라키딜산의 라디칼이다. 각각의 가능성은 본 발명의 별개의 구현예를 나타낸다.
일부 구현예에 따르면, W는 2개의 지방산 라디칼을 나타내고, 각각은 독립적으로 6-22개의 탄소 원자를 포함하고; 그리고 여기서 각각의 상기 지방산 라디칼은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 결합 구성원 X에 독립적으로 결합된다: 헤테로원자, 직접적인 C-C 결합 및 C=C 결합. 일부 구현예에 따르면, W는 단일 지방산 라디칼을 나타낸다.
일부 구현예에 따르면, 담즙산은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 콜산, 우르소데옥시콜산, 케노데옥시콜산, 데옥시콜산, 리토콜산 및 이들의 유도체. 각각의 가능성은 본 발명의 별개의 구현예를 나타낸다. 또 다른 구현예에서 담즙산은 콜산, 케노데옥시콜산, 또는 데옥시콜산이다. 또 다른 구현예에서 담즙산은 우르소데옥시콜산 및 리토콜산 이외의 것이다. 일부 구현예에 따르면, 담즙산은 콜산이다.
적응증
본 발명은 아람콜이 지방간 및 지방증에 대한 그것의 보고된 활성과 무관하게 강력한 항-섬유성 효과를 발휘하고 다양한 실험적 모델에서 섬유증을 감소시킨다는 놀라운 발견에 부분적으로 근거한다. 구체적으로, 아람콜로의 치료 (5 mg/kg)는 생체내 티오아세트아미드 (TAA) 모델에서 독소-유도된 간경변, 괴사 및 간 섬유증의 진행을 상당히 억제했다. 아람콜은 또한 시험된 실험 조건하에서 이들 파라미터에서 통계적으로 상당한 감소를 유도하지 않은 오바티콜산 (OCA)보다 예상외로 우월한 것으로 나타났다. 또한, 아람콜은 PPARγ 상향조절을 통해 LX-2 인간 간 성상 세포에서 COL1A1 발현을 상당히 감소시켰다. 아람콜은 놀랍게도 확립된 섬유증을 역전시키고, 그리고 구체적으로 성상 세포에서 콜라겐의 생산을 감소시키는데 효과적인 것으로 밝혀졌다.
따라서, NAFLD가 있는 대상체에서의 간 대사에 대한 그것의 보고된 활성과는 독립적으로, 아람콜은 놀랍게도 신규한 환자 모집단 및 환자 부분 모집단의 치료에서, 예컨대 NAFLD 또는 NASH가 있는 환자에서 간 섬유증인, 환경 및/또는 면역 병인의 섬유증을 특징으로 하는 비-간 섬유증 및 다양한 병태의 치료, NAFLD 또는 NASH가 있는 환자에서 간 섬유증 및 진전된 섬유증 (즉 단계 2 또는 단계 3 섬유증)의 치료, 간경변이 있는 NAFLD 또는 NASH가 있는 환자에서 간 섬유증 (즉 단계 4 섬유증)의 치료, 약물과 접촉, 독소 또는 수술에 의해 야기된 간 섬유증의 치료에, 그리고 구체적으로는 간 경변증을 경감시키는데 효과적인 것으로 본 발명에서 발견되었다. 본 발명은 유익하게는 이들 신규한 환자 모집단의 치료를 향상된 효능 및/또는 안전성 및 최소화된 부작용으로 제공한다.
다양한 구현예에서, 섬유증은 폐섬유증 (예를 들어 특발성 폐섬유증, 확산 사이질 폐섬유증, 늑막 섬유증 및 천식, 섬유형성이상, 낭포성 섬유증과 관련된 섬유증), 심장 섬유증 (예를 들어 심내막심근 섬유증 및 심혈관 질환과 관련된 섬유증), 신장 섬유증 (예를 들어 신부전과 관련된 것), 진피 섬유증 (예를 들어 켈로이드), 안구 섬유증, 점막 섬유증, 중추신경계의 섬유증, 뼈 또는 골수에서의 섬유증, 내분비 장기 (예를 들어 췌장)에서의 섬유증, 위-장내 시스템에서의 섬유증, 종격 섬유증, 후섬유성 섬유증, 증식성 섬유증, 후복막 섬유증, 췌장 섬유증, 자가면역 질환과 관련된 섬유증 (예를 들어 전신홍반성 낭창 (SLE), 쇼그렌 증후군, 또는 경피증을 동반한 확산 전신 경화증)일 수 있다.
예를 들어, 심내막심근 섬유증은 아프리카의 다양한 부분에 있는 풍토병성이고 다른 지역에서는 드물게, 내부 심근을 포함하도록 연장될 수 있는 치밀한 백색 섬유질 조직을 갖는 심내막의 현저한 농후화인 심장비대와 울혈성 심장 기능상실을 특징으로 하는 특발성 유형의 근육심장병이다.
특발성 폐섬유증 (예를 들어 확산 특발성 사이질 섬유증, 확산 사이질 폐섬유증)은 지속적으로 진행성 호흡곤란을 갖는 폐의 폐포 벽의 만성 염증성 진행성 섬유증으로, 산소 결핍 또는 우 심부전으로 사망을 초래한다. 비록 일부는 진폐증, 과민증 폐렴, 경피증, 및 다른 질환으로부터 유래하는 것으로 생각되지만, 대부분의 사례는 기원이 알려지지 않았다.
종격 섬유증은 때때로 공기 통로 및 큰 혈관을 폐색하는 종격의 상부에서의 단단한 백색 섬유질 조직의 전개를 특징으로 하고; 또한 섬유성 또는 섬유질 종격염으로 불린다.
늑막 섬유증은 내장 흉막의 섬유증을 특징으로 하여 폐의 일부 또는 모두가 팽창할 수 없는 섬유질 조직의 플라크 또는 두꺼운 층으로 덮여져 있다. 보다 광범위한 형태는 섬유흉으로 불린다.
후섬유성 섬유증은 피브린이 침착된 조직에서 발생한다.
증식성 섬유증은 섬유질 요소가 최초 원인이 되는 인자가 작동을 중단한 후에도 지속하여 증식하는 상태를 지칭한다.
후복막 섬유증 (오몬드 질환, 요관주변 섬유증)은 후복막 공간에 섬유질 조직이 침착을 특징으로 하여, 막연한 복부 불편감을 생성하고, 종종 신부전을 초래할 수 있는 수득한 수신증 및 손상된 신장 기능과 함께, 요관의 차단을 야기한다.
본 발명은 300 mg/1일 초과의 3β-아라키딜아미도-7α,12α-디하이드록시-5β-콜란-24-오익산 (아람콜), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 대상체에 투여하고, 그것에 의해 상기 대상체에서 간 섬유증을 치료하는 것을 포함하는, 간 섬유증을 앓고 있는 인간 대상체에서 간 섬유증을 치료하는 방법을 제공한다. 일 구현예에서 치료되어 지는 인간 대상체는 비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD)에 시달리고 있다.
일 구현예에서 치료되어 지는 인간 대상체는 비-알코올성 지방간염 (NASH)에 시달리고 있다.
일 구현예에서 인간 대상체는 NAFLD를 앓고 있지만, 비-알코올성 지방간염 (NASH)은 앓고 있지 않다. 일 구현예에서 인간 대상체는 적어도 4의 NAFLD 활성 (NAS) 점수를 갖는다. 일 구현예에서 인간 대상체는 적어도 5, 적어도 6, 또는 적어도 7의 NAFLD 활성 (NAS) 점수를 갖는다. 일 구현예에서 인간 대상체는 적어도 1의 팽창 점수, 적어도 1의 염증 점수, 및 적어도 1의 지방증 점수를 갖는다.
일 구현예에서 인간 대상체는 NAFLD를 앓고 있지만, 비-알코올성 지방간염 (NASH)은 앓고 있지 않다.
일 구현예에서 인간 대상체는 진성당뇨병 제2형 또는 준당뇨병을 앓고 있다. 하기 3가지 기준 중 하나가 준당뇨병에 필요하다: 공복 혈장 글루코스 > 100mg/dl (5.5 mmol/l) 또는 75g OGTT에 따른 2hPG > 140 (7.8 mmol/l) mg/dl 또는 HbA1c > 5.7%. HbA1c는 조사자의 재량으로 반복될 수 있다.
일 구현예에서 대상체의 간 섬유증은 단계 2, 3, 또는 4 섬유증이다.
일 구현예에서 대상체의 간 섬유증은 단계 1 섬유증이다.
일 구현예에서 대상체의 간 섬유증은 단계 1a, 단계 1b, 또는 단계 1c 섬유증이다.
일 구현예에서 인간 대상체는 고지방 및 고칼로리인 식이요법을 한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 고지방, 고열량식은 하루당 적어도 4000 칼로리를 함유하고, 그 중 대략 50%는 지방에서 유래한다.
일 구현예에서 인간 대상체는 생활방식 개재에 내성이 있다.
일 구현예에서 인간 대상체는 다이어트 개재에 내성이 있다.
일 구현예에서 인간 대상체는 아람콜 치료에 대해 미접촉 미접촉이다.
일 구현예에서 상기 대상체는 NAFLD 치료에 대해 미접촉이다.
본 발명은 추가로 섬유증, 구체적으로 간 섬유증의 치료 및 감소에 관한 것이다. 본 발명은 간독성 화학 물질과의 접촉에 의해 또는 기계적 폐색에 의해 야기된 간경변증, 관문 고혈압, 및 간-섬유성 병태의 치료에 유용한 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 조성물 및 방법은 3β-아라키딜아미도-7α,12α-디하이드록시-5β-콜란-24-오익산 (아람콜) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 사용을 채용한다.
일 양태에서, 그것을 필요로 하는 대상체에서 간 섬유증의 치료를 위한 방법이 제공되고, 상기 간 섬유증은 간독성 화학 물질과의 접촉에 의해 또는 기계적 폐색에 의해 야기되고, 상기 방법은 유효량의 아람콜, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 상기 대상체에게 투여하고, 그것에 의해 상기 대상체에서 간 섬유증을 치료하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서 유효량의 아람콜, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 그것을 필요로 하는 대상체에서 간 섬유증의 치료를 위한 방법이 제공되고, 단, 섬유증은 비-알코올성 간 질환 및 비-알코올성 지방간염 이외의 장애와 관련된다.
또 다른 양태에서 유효량의 아람콜, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 그것을 필요로 하는 대상체에서 간경변증 및 관문 고혈압으로 구성된 군으로부터 선택된 장애를 치료하거나 억제하기 위한 방법이 제공된다.
또 다른 양태에서 유효량의 아람콜, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 대상체에게 투여하고, 그것에 의해 대상체에서 질환 또는 병태를 치료하거나 억제하는 것을 포함하는, 그것을 필요로 하는 대상체에서 섬유성 질환 또는 병태를 치료하거나 억제하는 방법이 제공되고, 상기 질환 또는 병태는: 알코올성 간 질환, 바이러스성 간염, 기생충 간염, 약물-유도된 간염, 독소-유도된 간염, 원발성 담도 간경변증 및 선천성 간 섬유증으로 구성된군으로부터 선택된다.
FABAC 치료에 대해 제안된 알려진 징후는 본 명세서에서 상술된 바와 같이 미국 특허 6,384,024, 6,395,722, 6,589,946, 7,501,403, 8,110,564 및 8,975,246에 개시된 것들을 포함하고, 일 구현예에서 명백하게 배제된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법에 의해 치료되는 대상체는 추가의 의료적 병태를 앓고 있지 않다.
또한, 본 발명의 일 양태에 따르면, 유효량의 아람콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 대상체에게 투여하고, 그것에 의해 상기 대상체에서 간 섬유증을 치료하는 것을 포함하는, 그것을 필요로 하는 대상체에서 간 섬유증의 치료를 위한 방법이 제공되고, 상기 간 섬유증은 간독성 화학 물질과의 접촉에 의해 또는 기계적 폐색에 의해 야기된다.
본 발명의 구현예에 따르면, 간 섬유증은 만성 알코올중독, 영양실조, 혈색소침착증, 수동적인 울혈, 독 또는 독소에 노출, 약물에 노출, 면역 반응, 특정 서브스턴스에 유전자적으로 결정된 감수성 및 감염으로 구성된 군으로부터 선택된 인자에 의해 야기된다.
다른 구현예에서, 간 섬유증은 바이러스성 간염, 매독 및 기생충 감염으로 구성된 군으로부터 선택된 인자에 의해 야기된다. 특정 구현예에서, 상기 기생충 감염은 주혈협충병 만소니 및 S. 야포니카로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 특정 구현예에서, 바이러스성 간염은 만성 간염 C 감염과 관련된다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 유효량의 아람콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 간 섬유증의 치료를 위한 방법이 제공되고, 단, 섬유증은 비-알코올성 간 질환 및 비-알코올성 지방간염 이외의 장애와 관련된다.
일 구현예에서, 상기 대상체는 지방 간으로 진단되지 않는다. 특정 구현예에서, 섬유증은 자가면역 간염, 저장 또는 대사간장애, 선천성 간 섬유증, 감염, 원발성 담도 간경변증 및 원발성 경화 담관염으로 구성된 군으로부터 선택된 장애와 관련된다. 각각의 가능성은 본 발명의 별개의 구현예를 나타낸다. 특정 구현예에서, 섬유증은 무질서한 말단 담관에 의해 형성된 다중 낭포를 함유하는 섬유질 조직의 불규칙한 넓은 밴드의 형성에 의해 표지된, 간의 발달 장애인, 선천성 간 섬유증과 관련되어, 혈관 수축 및 관문 고혈압을 초래한다.
간 섬유증을 특징으로 하는 저장 또는 대사 비정상과 관련된 질환 (저장 또는 대사 간 장애)의 비-제한적인 예는 α1-항트립신 결핍, 구리 축적 질환 (예를 들어, 윌슨병), 과당혈증, 갈락토스혈증, 글리코겐 축적 질환 (특히 유형 III, IV, VI, IX, 및 X), 철-과부하 증후군 (혈색소침착증), 지질 비정상 (예를 들어, 고셔병), 페록시솜 장애 (예를 들어, 젤베거 증후군), 및 티로신 혈증을 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 별개의 구현예를 나타낸다.
간 섬유증을 특징으로 한 감염의 비-제한적인 예는 박테리아 감염 (예를 들어, 브루셀라증), 기생충 감염 (예를 들어, 포충증), 및 바이러스성 감염 (예를 들어, 비제한적으로 만성 간염 B 또는 C를 포함한 바이러스성 간염)을 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 별개의 구현예를 나타낸다. 특정 구현예에서, 감염은 만성 간염 C 감염이다.
여전히 추가의 구현예에 따르면, 섬유증은 비제한적으로 알코올, 아미오다론, 클로르프로마진, 이소니아지드, 메토트렉세이트, 메틸도파, 옥시페니사틴, 및 톨부타마이드를 포함한, 간독성 화학 물질과의 접촉과 관련된다. 각각의 가능성은 본 발명의 별개의 구현예를 나타낸다. 특정 구현예에서, 상기 물질은 알코올이다.
추가의 구현예에 따르면, 섬유증은 기계적 폐색, 예를 들어 이전의 간 수술에 기인한 흉터와 관련된다.
또 다른 구현예에서 장애는 간 성상 세포에서 COL1A1 및/또는 PPAR-γ 조절장애와 관련된다. 특정 구현예에서, 상기 장애는 상기 대상체의 간 성상 세포에서 COL1A1 상향 조절 및 PPAR-γ 하향 조절과 관련된다.
또 다른 양태에서, 유효량의 아람콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 그것을 필요로 하는 대상체에서 간경변증 및 관문 고혈압으로 구성된 군으로부터 선택된 장애를 치료 또는 억제하기 위한 방법이 제공된다.
또 다른 구현예에서, 상기 섬유증은 관문 고혈압 및/또는 간경변증으로 명시된다. 특정 구현예에서, 상기 섬유증은 간경변증으로 명시된다.
일 구현예에서, 장애는 간경변증이다. 또 다른 구현예에서, 상기 장애는 관문 고혈압이다. 일부 구현예에 따르면, 본 발명의 방법은 유익하게는 간경변증 및/또는 관문 고혈압의 현존하는 상태를 치료하기 위해 제공한다. 따라서, 일부 구현예에 따르면, 본 방법은 상기 대상체가 간경변증 및/또는 관문 고혈압을 앓고 있는지 여부를 결정하는 단계, 및 간경변증 및/또는 관문 고혈압을 앓고 있는 대상체에 대해 상기 아람콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구현예에 따르면, 상기의 간경변증 및/또는 관문 고혈압은 본 명세서에서 기재된 바와 같은 장애와 관련된다. 각각의 가능성은 본 발명의 별개의 구현예를 나타낸다.
다른 구현예에서, 본 방법은 간경변증 및/또는 관문 고혈압의 증상을 억제하거나 예방하기 위해 사용된다. 다양한 특정 구현예에 따르면, 본 방법은 비제한적으로 정맥류 출혈, 복수, 및 문맥전신 뇌병증을 포함한 관문 고혈압의 증상을 억제하거나 예방하기 위해 사용된다. 다른 특정 구현예에서, 본 방법은 비제한적으로 간 결핍 및 치명적 간부전을 포함한 간경변증의 증상을 억제하거나 예방하기 위해 사용된다. 각각의 가능성은 본 발명의 별개의 구현예를 나타낸다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 유효량의 아람콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 대상체에게 투여하고, 그것에 의해 대상체에서 질환 또는 병태를 치료하거나 억제하는 것을 포함하는, 그것을 필요로 하는 대상체에서 섬유성 질환 또는 병태를 치료하거나 억제하는 방법을 제공하고, 상기 질환 또는 병태는: 알코올성 간 질환, 바이러스성 간염, 기생충 간염, 약물-유도된 간염, 독소-유도된 간염, 원발성 담도 간경변증 및 선천성 간 섬유증으로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 상기 질환 또는 병태는: 알코올성 간 질환, 기생충 간염, 약물-유도되 간염, 및 독소-유도된 간염으로 구성된 군으로부터 선택된다. 각각의 가능성은 본 발명의 별개의 구현예를 나타낸다. 또 다른 구현예에서, 상기 질환 또는 병태는 만성이다.
투여 및 투약 형태
일부 구현예에 따르면, 투여되는 화합물 (예를 들어 아람콜)은 적어도 하나의 상기 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 조성물 (본 발명의 조성물로 칭함)의 형태로 된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "유효량"은 본 명세서에서 기재된 바와 같은 장애 또는 증상을 감소 및/또는 약화시킬 수 있는 화합물의 양을 의미한다. 본 발명에 따라 투여된 화합물의 특정한 용량은 물론, 예를 들어, 투여된 화합물, 투여 경로, 대상체의 생리적 상태, 및 치료되어 지는 병태의 중증도를 포함하여, 경우를 둘러싸는 특정한 상황에 의하여 결정될 것이다.
본 발명은 위에서 인용된 임의의 인간 대상체를 포함한 인간 대상체에 대한 투여에 사용하기 위한 300 mg 초과의 3β-아라키딜아미도-7α,12α-디하이드록시-5β-콜란-24-오익산 (아람콜)을 포함하는 약제를 제공한다.
일 구현예에서 본 약제는 350 mg 초과의 아람콜을 포함한다. 일 구현예에서 본 약제는 350 mg 내지 1200 mg의 아람콜을 포함한다. 일 구현예에서 본 약제는 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800mg, 900mg, 1000 mg, 1100 mg, 또는 1200 mg의 아람콜을 포함한다. 일 구현예에서 본 약제는 400 mg 내지 1100 mg, 또는 500 mg 내지 1000 mg, 또는 600 mg 내지 900 mg의 아람콜을 포함한다. 일 구현예에서 본 약제는 400 mg 또는 600 mg의 아람콜을 포함한다.
일 구현예에서 본 약제는 매일 투여되어야 한다.
본 발명은 또한 300 mg 초과의 1일 용량으로 인간 대상체에 대한 투여에 사용하기 위한 3β-아라키딜아미도-7α,12α-디하이드록시-5β-콜란-24-오익산 (아람콜)을 제공한다. 일 구현예에서 인간 대상체는 위에서 인용된 임의의 인간 대상체이다.
일 구현예에서 아람콜의 1일 용량은 350 mg 초과이다. 일 구현예에서 아람콜의 1일 용량은 350 mg 내지 1200 mg이다. 일 구현예에서 아람콜의 1일 용량은 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800mg, 900mg, 1000 mg, 1100 mg, 또는 1200 mg이다. 일 구현예에서 아람콜의 1일 용량은 400 mg 내지 1100 mg, 또는 500 mg 내지 1000 mg, 또는 600 mg 내지 900 mg이다. 일 구현예에서 아람콜의 1일 용량은 400 mg 또는 600 mg/1일이다.
본 발명의 약제 또는 아람콜을 대상체에 투여하기 위해 임의의 적합한 경로가 사용될 수 있다.
일부 구현예에 따르면, 적합한 투여 경로는 전신 경로일 수 있다. 일부 구현예에 따르면, 투여는 전신으로 투여되어 진다. 일부 구현예에 따르면, 본 조성물은 전신 투여를 위해 제형화된다.
또 다른 구현예에 따르면, 전신으로 투여는 장관 경로를 통한다. 또 다른 구현예에 따르면, 장관 경로를 통한 투여는 경구 투여이다. 일부 구현예에 따르면, 본 조성물은 경구 투여를 위해 제형화된다.
따라서, 본 발명은 대상체에게 아람콜을 투여함에 의해 본원에서 인용된 대상체를 치료하는 방법을 제공하여, 여기서 적어도 350 mg의 아람콜이 일일당 상기 대상체에게 투여된다. 일 구현예에서 350 mg 내지 1200 mg의 아람콜이 일일당 상기 대상체에게 투여된다. 일 구현예에서 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800mg, 900mg, 1000 mg, 1100 mg, 또는 1200 mg의 아람콜이 일일당 상기 대상체에게 투여된다. 일 구현예에서 400 mg 내지 1100 mg, 또는 500 mg 내지 1000 mg, 또는 600 mg 내지 900 mg의 아람콜이 일일당 상기 대상체에게 투여된다. 일 구현예에서 400 mg 또는 600 mg의 아람콜이 일일당 상기 대상체에게 투여된다.
일 구현예에서 본 약제 또는 아람콜은 아침에, 오후에, 또는 저녁에 투여된다.
일 구현예에서 본 약제 또는 아람콜은 식사와 동시에, 또는 30분 이내에 투여된다.
일 구현예에서 식사는 아침 식사, 점심, 또는 저녁 식사이다.
일 구현예에서 식사는 높은 지방 식사이다. 높은 지방 식사는 대략 500 내지 600 칼로리가 지방 칼로리인 식사이다.
일 구현예에서 식사는 고칼로리 식사이다. 고칼로리 식사는 대략 800 내지 1000 칼로리의 식사이다.
일 구현예에서 약제 또는 아람콜은 물로 투여된다. 일 구현예에서 약제 또는 아람콜은 적어도 100 또는 적어도 200 mL의 물로 투여된다.
일 구현예에서 아람콜은 적어도 52주, 적어도 72주, 적어도 96주, 적어도 2년, 적어도 3년, 또는 적어도 4년의 경과에 걸쳐 투여된다.
일부 구현예에 따르면, 경구 투여는 코팅 정제, 당의정, 엘릭시르, 현탁액, 액체, 겔, 슬러리 또는 시럽 및 이들의 조절 방출 형태를 포함하여, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 알약, 캡슐, 정제의 형태로 된다.따라서 본 발명은 정제, 캡슐, 또는 액체의 형태로 아람콜을 투여하는 방법을 제공한다.
경구 투여를 위한 적합한 캐리어는 당해 기술에 공지되어 있다. 경구용 조성물은 고체 부형제를 사용하여, 선택적으로 수득한 혼합물을 연삭하고, 원하는 대로 적합한 보조물을 부가한 후 과립의 혼합물을 가공처리하여 제조될 수 있어 정제 또는 당의정 코어를 얻을 수 있다. 적합한 부형제의 비-제한적인 예는 충전제 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨, 또는 소르비톨을 비롯한 당, 셀룰로스 제제 예컨대, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸쓰 검, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 및 나트륨 카보메틸셀룰로스, 및/또는 생리적으로 허용가능한 폴리머 예컨대 폴리비닐피롤리돈 (PVP)을 포함한다.
요망하는 경우, 붕해제, 예컨대 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예컨대 나트륨 알기네이트가 첨가될 수 있다. 화합물 및 적합한 분말 기재, 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하는 캡슐과, 예를 들어, 분배기에 사용하기 위한 젤라틴의 카트리지가 제형화될 수 있다.
경구 투여의 고형 투약 형태는 비제한적으로 캡슐, 정제, 알약, 분말, 및 과립을 포함한다. 이러한 고형 투약 형태에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성 약제학적으로 허용가능한 담체 예컨대 수크로스, 락토스, 또는 전분과 혼합된다. 그와 같은 투약 형태는 또한 정상적인 실시로서, 불활성 희석제 이외의 추가의 서브스턴스, 예를 들어, 윤활 제제를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에 있어서, 투약 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 정제 및 알약은 추가로 장용피로 제조될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "장용피"는 소화계 내에서 조성물 흡수의 위치를 조절하는 코팅을 지칭한다. 장용피를 위해 사용된 물질에 대한 비-제한적인 예는 지방산, 왁스, 식물 섬유 또는 플라스틱이다.
경구 투여를 위한 액체 투약 형태는 아쥬반트, 예컨대 습윤제, 유화 및 현탁화 제제, 및 감미제, 풍미제 및 방향제를 추가로 함유할 수 있다.
일부 구현예에 따르면, 지방산 예컨대 에틸 에이코사펜타노에이트, 에이코사펜타엔산, 및 그것의 아미드, 염 및 인지질이 수반되는 치료는 명백하게 배제된다. 다른 구현예에서, 담즙산 예컨대 우르소데옥시콜산 및 리토콜산이 수반되는 치료는 배제된다. 다른 구현예에서 비타민 D 수용체 효능제, 아세틸-CoA 카복실라제 억제제, 이중 PPAR 델타/ 감마 효능제, 및 근섬유모세포 트랜스-분화 및 활성화의 억제제가 수반되는 치료는 배제된다. 유리한 구현예에 따르면, 아람콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 단독 활성 성분으로 사용된다.
일부 구현예에 따르면, 본 조성물은 충분한 반응이 달성될 때까지 장기적인 기간에 걸쳐 몇 개의 투약량으로 투여된다.
본 명세서에서 개시된 바와 같이, 아람콜은 부속 요법의 부재에서 단일 치료제로서 사용될 때에도, 확립된 섬유증을 역전시키고 간경변과 성상 세포에서 콜라겐 합성을 줄일 수 있는 예상외로 강력한 치료제인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 방법의 유리한 구현예에 따르면, 아람콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 단독 활성 성분으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 상기 대상체는 인간이다.
본 발명의 방법의 또 다른 구현예에서, 아람콜은 경구로 투여된다. 본 발명의 방법의 또 다른 구현예에서, 아람콜은 아람콜 유리 산의 형태로 된다. 본 발명의 방법의 또 다른 구현예에서, 아람콜은 아민-계 염의 형태로 된다. 특정한 특정 구현예에서, 염은 메글루민, 라이신 또는 트로메타민 아람콜 염이다. 각각의 가능성은 본 발명의 별개의 구현예를 나타낸다.
환자 결과
일 구현예에서 대상체를 치료하는 것은 대상체의 NAFLD 활성 (NAS) 점수의 악화의 결여를 포함한다.
일 구현예에서 대상체를 치료하는 것은 대상체의 지방증, 활성 및 섬유증 (SAF) 활성 점수의 악화의 결여를 포함한다.
일 구현예에서 대상체를 치료하는 것은 대상체의 섬유증 점수의 악화의 결여를 포함한다.
일 구현예에서 악화의 결여는 아람콜의 투여 개시로부터 52, 65, 72 또는 96주에서의 악화의 결여이다.
일 구현예에서 악화의 결여는 아람콜의 투여 개시로부터 2, 3, 또는 4년에서의 악화의 결여이다.
일 구현예에서 대상체를 치료하는 것은 대상체의 NAFLD 활성 (NAS) 점수의 개선을 포함한다.
일 구현예에서 대상체의 NAS 점수는 아람콜의 투여의 개시에서 적어도 4이고, 대상체의 NAS 점수의 개선은 적어도 2점의 개선이다.
일 구현예에서 대상체를 치료하는 것은 대상체의 지방증, 활성 및 섬유증 (SAF) 활성 점수의 개선을 포함한다.
일 구현예에서 대상체의 SAF 활성 점수는 아람콜의 투여의 개시에서 적어도 4이고, 대상체의 SAF 활성 점수의 개선은 적어도 2점의 개선이다.
일 구현예에서 대상체를 치료하는 것은 대상체의 섬유증 점수의 개선을 포함한다.
일 구현예에서 대상체의 섬유증 점수의 개선은 1등급 또는 1등급 초과의 개선이다. 일 구현예에서 개선은 아람콜의 투여 개시로부터 52, 65, 72 또는 96주에서의 개선이다.
일 구현예에서 개선은 아람콜의 투여 개시로부터 2, 3, 또는 4년에서의 개선이다.
일 구현예에서 대상체를 치료하는 것은 비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD)의 진행을 억제하는 것을 포함한다.
일 구현예에서 NAFLD의 진행을 억제하는 것은 아람콜로 치료되지 않은 환자에 비교하여 진행의 예방, 또는 감소된 진행을 포함한다.
일 구현예에서 인간 대상체는 비-알코올성 지방간염 (NASH)을 앓고 있고 치료하는 것은 NASH의 진행을 억제하는 것을 포함한다.
일 구현예에서 NASH의 진행을 억제하는 것은 아람콜로 치료되지 않은 환자에 비교하여 진행의 예방, 또는 감소된 진행을 포함한다.
일 구현예에서 치료하는 것은 비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD)으로부터 NASH로의 진행을 예방하는 것을 포함한다.
일 구현예에서 진행 예방은 아람콜의 투여 개시로부터 2, 4, 8, 24, 40, 52, 65, 72 또는 96주에서의 진행이다.
일 구현예에서 진행 예방은 아람콜의 투여 개시로부터 2, 3, 또는 4년에서의 진행이다.
일 구현예에서 인간 대상체는 비-알코올성 지방간염 (NASH)을 앓고 있고 치료하는 것은 대상체에서 NASH 해소를 포함한다.
일 구현예에서 NASH 해소는 0의 팽창 점수 및 0 또는 1의 염증 점수를 갖는 인간 대상체를 포함한다.
일 구현예에서 치료하는 것은 아람콜의 투여 개시로부터 52, 72 또는 96주에서 대상체에서 NASH 해소를 포함한다.
일 구현예에서 치료하는 것은 아람콜의 투여는 투여 개시로부터 2, 3, 또는 4년에서 대상체에서 NASH 해소를 포함한다.
일 구현예에서 치료하는 것은 아람콜의 투여 개시에서의 수준에 비교하여 대상체에서 간 트리글리세라이드의 수준에서의 감소를 포함한다.
일 구현예에서 치료하는 것은 아람콜의 투여 개시에서의 비에 비교하여 대상체에서 간 트리글리세라이드 대 물의 비에서의 감소를 포함한다.
일 구현예에서 간 트리글리세라이드 대 물의 비에서 10% 초과의 감소가 있다.
일 구현예에서 간 트리글리세라이드 대 물의 비에서 10% 내지 40% 감소가 있다.
일 구현예에서 간 트리글리세라이드 대 물의 비에서 15% 내지 35% 감소가 있다.
일 구현예에서 간 트리글리세라이드 대 물의 비에서 20% 내지 30% 감소가 있다.
일 구현예에서 치료하는 것은:
a. 헤모글로빈 A1C 또는 HOMA-IR의 수준에서의 감소;
b. 피브리노겐, CK-18, C-반응성 단백질 (CRP), TNFα, IL 6 및 섬유증 테스트 (NFS의 수준에서의 감소;
c. 렙틴 대 아디노펙틴의 비에서의 감소; 또는
d. 아디노펙틴의 수준에서의 증가를 포함하고;
이는 아람콜의 투여 개시에서의 수준 또는 비에 비교하여 대상체에서 일어난다.
일 구현예에서 치료하는 것은:
a. 아람콜의 투여 개시에서의 인간 대상체의 체중에 비교하여 인간 대상체의 체중에서의 감소;
b. 아람콜의 투여 개시에서의 인간 대상체의 허리둘레에 비교하여 인간 대상체의 허리 둘레에서의 감소; 또는
c. 아람콜의 투여 개시에서의 인간 대상체의 지방간 지수에 비교하여 인간 대상체의 지방 간지수에서의 감소를 포함한다.
일 구현예에서 감소 또는 증가는 아람콜의 투여 개시로부터 2, 4, 8, 24, 40, 52, 65, 72, 또는 96주에서의 감소 또는 증가이다.
일 구현예에서 감소 또는 증가는 아람콜의 투여 개시로부터 2, 3, 또는 4년에서의 감소 또는 증가이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법에 따른 아람콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여는 간 성상 세포에서 콜라겐 합성 (예를 들어 COL1A1 발현)을 억제한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법에 따른 아람콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여는 간 성상 세포에서 PPAR-γ 발현을 고양한다.
본 발명은 또한 약제 또는 아람콜이 대상체에서 NASH의 악화를 예방하는데 효과적인 본 발명의 약제 또는 아람콜을 제공한다.
일 구현예에서 본 약제 또는 아람콜은 대상체에서 섬유증의 악화를 예방하는데 효과적이다.
본 발명은 또한 약제 또는 아람콜이 투여되어 지는 인간 대상체가 섬유증을 앓고 있고 본 약제 또는 아람콜이 인간 대상체의 섬유증 점수를 개선하는데 효과적인 본 발명의 약제 또는 아람콜를 제공한다.
일 구현예에서 본 약제 또는 아람콜은 인간 대상체의 NAFLD 활성 (NAS) 점수를 개선하는데 효과적이다.
일 구현예에서 본 약제 또는 아람콜은 인간 대상체의 NAFLD 활성 (NAS) 점수를 적어도 2점 개선하는데 효과적이다.
일 구현예에서 본 약제 또는 아람콜은 인간 대상체의 지방증, 활성 및 섬유증 (SAF) 활성 점수를 개선하는데 효과적이다.
일 구현예에서 본 약제 또는 아람콜은 인간 대상체의 지방증, 활성 및 섬유증 (SAF) 활성 점수를 적어도 2점 개선하는데 효과적이다.
일 구현예에서 본 약제 또는 아람콜은 인간 대상체에서 NASH를 해소하는데 효과적이다.
일 구현예에서 NASH를 해소하는 것은 팽창을 0의 점수로 감소시키는 것과 염증을 0 또는 1의 점수로 감소시키는 것을 포함한다.
일 구현예에서 본 약제 또는 아람콜은 투여의 개시로부터 2, 4, 8, 24, 40, 52, 65, 72, 또는 96주, 또는 2, 3, 또는 4년에서 효과적이다.
일 구현예에서 본 약제 또는 아람콜은 투여의 개시시에서의 수준에 비교하여 대상체에서 간 트리글리세라이드의 수준을 감소시키는데 효과적이다.
일 구현예에서 본 약제 또는 아람콜은 투여의 개시시에서의 비에 비교하여 대상체에서 간 트리글리세라이드 대 물의 비를 감소시키는데 효과적이다.
일 구현예에서 본 약제 또는 아람콜은 투여의 개시시에서의 비에 비교하여 대상체에서 간 트리글리세라이드 대 물의 비를 적어도 10% 감소시키는데 효과적이다.
일 구현예에서 본 약제 또는 아람콜은 투여의 개시시에서의 비에 비교하여 대상체에서 간 트리글리세라이드 대 물의 비를 10% 내지 40% 감소시키는데 효과적이다.
일 구현예에서 본 약제 또는 아람콜은 투여의 개시시에서의 비에 비교하여 대상체에서 간 트리글리세라이드 대 물의 비를 15% 내지 35% 감소시키는데 효과적이다.
일 구현예에서 본 약제 또는 아람콜은 투여의 개시시에서의 비에 비교하여 대상체에서 간 트리글리세라이드 대 물의 비를 20% 내지 30% 감소시키는데 효과적이다.
일 구현예에서 본 약제 또는 아람콜은 투여의 개시에서의 수준 또는 비에 비교하여 대상체에서:
a. 헤모글로빈 A1C 또는 HOMA-IR의 수준을 감소시키거나;
b. 피브리노겐, CK-18, C-반응성 단백질 (CRP), TNFα, IL 6 및 섬유증 테스트 (NFS)의 수준을 감소시키거나;
c. 렙틴 대 아디노펙틴의 비를 감소시키거나; 또는
d. 아디노펙틴의 수준을 증가시키는데 효과적이다.
일 구현예에서 본 약제 또는 아람콜은:
a. 투여 개시에서의 인간 대상체의 체중에 비교하여 인간 대상체의 체중을 감소시키거나;
b. 투여 개시에서의 인간 대상체의 허리둘레에 비교하여 인간 대상체의 허리 둘레를 감소시키거나; 또는
c. 투여 개시에서의 인간 대상체의 지방간 지수에 비교하여 인간 대상체의 지방 간지수를 감소시키는데 효과적이다.
일 구현예에서 본 약제 또는 아람콜은 투여 개시로부터 2, 4, 8, 24, 40, 52, 65, 72, 또는 96주, 또는 2, 3, 또는 4년에서 효과적이다.
본 발명은 비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD) 및 비-알코올성 지방간염 (NASH)과 관련된 간-섬유성 병태인, 섬유성 장애의 치료 및 억제를 위한, 치료적 유효량의 3β-아라키딜아미도-7α,12α-디하이드록시-5β-콜란-24-오익산 (아람콜), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 사용에 관한 것이다.
본 발명은 비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD) 및 비-알코올성 지방간염 (NASH)과 관련된 간-섬유성 병태인, 섬유성 장애의 치료 및 억제를 위한, 3β-아라키딜아미도-7α,12α-디하이드록시-5β-콜란-24-오익산 (아람콜), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명은 비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD) 및 비-알코올성 지방간염 (NASH)과 관련된 간-섬유성 병태인, 섬유성 장애의 치료 및 억제를 위한, 3β-아라키딜아미도-7α,12α-디하이드록시-5β-콜란-24-오익산 (아람콜), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제를 제공한다.
본 발명은 a) 3β-아라키딜아미도-7α,12α-디하이드록시-5β-콜란-24-오익산 (아람콜), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 b) 비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD) 및 비-알코올성 지방간염 (NASH)과 관련된 간-섬유성 병태인, 섬유성 장애의 치료 및 억제에서 아람콜의 사용 지침을 포함하는 약제학적 패키지를 제공한다.
병용 요법
C-C 모티프 케모카인 수용체 CCR5는 AIDS를 일으키는 바이러스인 HIV가 세포로 도입하는 과정에 관여된다. CCR5 수용체 길항제는 CCR5 수용체를 길항시키는 소분자의 부류이다. 그러므로, 이 수용체의 길항제는 유입 억제제이고 HIV 감염의 치료에서 잠재적인 치료적 적용도를 갖는다. C-C 케모카인 수용체 제2형 (CCR2)은 인간에서 CCR2 유전자에 의해 인코딩된 단백질이다. 이 유전자는 구체적으로 세포 예컨대 단핵구 및 대식 세포의 화학 주성을 매개하는 케모카인인, 단핵구 화학유인물질 단백질-1 (CCL2)에 대한 수용체의 2가지 동형체를 인코딩한다. 세니크리비록 ((S,E)-8-(4-(2-부톡시에톡시)페닐)-1-이소부틸-N-(4-(((1-프로필-1H-이미다졸-5-일)메틸)설피닐)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로벤조[b]아조신-5-카복사미드, CAS No. 497223-25-3)은 CCR2 및 CCR5 수용체 둘 모두의 억제제이다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 방법은 추가로 C-C 케모카인 수용체 제2형 (CCR2) 길항제, C-C 케모카인 수용체 제5형 (CCR5) 길항제, 이중 CCR2/CCR5 길항제, 또는 이의 조합이나 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물의 치료적으로 효과적인 양을 투여하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, CCR2 길항제는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 이중-가닥 RNA, 그것의 리간드에 대해 CCR2의 결합을 길항하는 화합물, CCR2에 중화하는 항체, CCR2에 중화하는 항체에 대해 상응하는 리간드, CCR2 또는 CCR2를 억제할 수 있는 그것의 유사체의 서열로부터 유래된 단리된 펩타이드, 안티센스 핵산, 길항제 마이크로 RNA, 및 효소적 RNA 분자.
일 구현예에서, 본 방법은 추가로 CCR5 길항제 및 CCR2 길항제, 또는 이중 CCR2/CCR5 길항제를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, CCR2/CCR5 이중 길항제는 (S,E)-8-(4-(2-부톡시에톡시)페닐)-1-이소부틸-N-(4-(((1-프로필-1H-이미다졸-5-일)메틸)설피닐)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로벤조[b]아조신-5-카복사미드 (세니크리비록) 또는 세니크리비록 메실레이트이다.
일 구현예에서, 상기 방법은 50 내지 500 mg의 세니크리비록의 1일 용량을 투여하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 위에 기재된 방법은 10 내지 200 mg의 세니크리비록의 1일 용량을 투여하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 50 내지 500 mg, 50 내지 400 mg, 50 내지 300 mg, 50 내지 200 mg, 또는 100 내지 200 mg의 세니크리비록의 1일 용량을 투여하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 위에 기재된 방법은 100-200 mg의 세니크리비록의 1일 용량을 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 방법은 100 또는 200 mg의 세니크리비록의 1일 용량을 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 방법은 추가로 에틸에이코사펜타노에이트(EPA-E), 에이코사펜타엔산 (EPA) 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 및 인지질로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 치료적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, EPA-E 또는 EPA는 총 지방산 및 그것의 유도체에서 적어도 40 중량 %일 수 있다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 Epadel® (Machida Pharmaceutical Co.,Ltd., 일본 도쿄 소재), Lovaza™ (GlaxoSmithKline, 미국 플로리다 소재), Omacor™ (Pronova Biopharma ASA, 노르웨이 오슬로 소재), Lotriga™ (Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., 일본 오사카 소재), Vascepa™ (Amarin Pharma Inc., 미국 뉴저지 소재), Epanova™ (AstraZeneca Pharmaceuticals LP, 독일 윌밍턴 소재) 또는 Omtryg™ (Trygg Pharma Inc., 미국 버지니아 소재)을 포함한다.
Lovaza™인, 오메가-3-산 에틸 에스테르는 우세하게는 에이코사펜타엔산 (EPA - 대략 465 mg)과 도코사헥사엔산 (DHA - 대략 375 mg)의 에틸 에스테르의 조합으로 중증 (≥500 mg/dL) 고중성지질혈증이 있는 성인 환자에서 트리글리세라이드 (TG) 수준을 감소시키기 위한 다이어트에 대한 부속물로서 표시되어 있다 (Lovaza, 식품 의약품국 승인된 라벨링 (레퍼런스 ID:3371921) [온라인], GlaxoSmithKline, 2013).
Lovaza™에 대해 권고된 용량 및 스케줄은 4g/일이다. 1일 용량은 단일 27 4-그램 용량 (4 캡슐)으로 또는 2개의 2-그램 용량 (매일 2회 제공된 2 캡슐)으로 섭취될 수 있다.
일부 구현예에서, Lovaza™의 투여는 4.0g/일, 3.5g/일, 3.0g/일, 2.5g/일, 2.0g/일, 1.5g/일, 1.0g/일 또는 그 미만의 Lovaza™를 포함한다.
Omacor™인, 오메가-3-산 에틸 에스테르는, 우세하게 에이코사펜타엔산 (EPA - 대략 465 mg)과 도코사헥사엔산 (DHA - 대략 375 mg)의 에틸 에스테르의 조합으로, 지질-조절 제제이다. (레퍼런스 ID:"승인된 NDA 21-654에 대한 FPL") [온라인], Abbott Laboratories).
Omacor™에 대한 권고된 용량 및 스케줄은 4g/일이다. 1일 용량은 단일 4-g 용량 (4 캡슐)으로 또는 2개의 2-g 용량 (매일 2회 제공된 2 캡슐)으로 섭취될 수 있다.
일부 구현예에서, Omacor™의 투여는 4.0g/일, 3.5g/일, 3.0g/일, 2.5g/일, 2.0g/일, 1.5g/일, 1.0g/일 또는 그 미만의 Omacor™을 포함한다.
오메가-3 지방산 에이코사펜타엔산 (EPA)의 에틸 에스테르인, 1그램의 이코사펜트 에틸을 함유하는 Vascepa™은 중증 (≥ 500 mg/dL) 고중성지질혈증이 있는 성인 환자에서 트리글리세라이드 (TG) 수준을 감소시키기 위한 다이어트에 대한 부속물로서 표시된 지질-조절 제제이다 (Vascepa™, 식품 의약품국 승인된 라벨링 (레퍼런스 ID:3783357) [온라인], Amarin Pharmaceuticals, 2012).
Vascepa™에 대한 권고된 용량 및 스케줄은 4그램/일로 음식과 함께 매일 2회 2 캡슐로 섭취된다.
일부 구현예에서, Vascepa™의 투여는 4.0g/일, 3.5g/일, 3.0g/일, 2.5g/일, 2.0g/일, 1.5g/일, 1.0g/일 또는 그 미만의 Vascepa™을 포함한다.
Epanova™은, 다중 오메가-3 지방산 (에이코사펜타엔산 [EPA] 및 도코사헥사엔산 [DHA]이 가장 풍부함)을 포함하여, 적어도 850 mg의 다중 불포화된 지방산을 갖는, 지정된 "오메가-3-카복실산"인, 1그램의 어유-유래된 유리 지방산을 함유하는, 중증 (> 500 mg/dL) 고중성지질혈증이 있는 성인 환자에서 트리글리세라이드 (TG) 수준을 감소시키기 위한 다이어트에 대한 부속물로서 표시된 지질-조절 제제이다 (Epanova™, 식품 의약품국 승인된 라벨링 (레퍼런스 ID:3501113) [온라인], AstraZeneca Pharmaceuticals, 2014).
Epanova™에 대해 권고된 용량 및 스케줄은 4그램/일로 매일 2회 2 그램 (2 캡슐), 또는 매일 1회 4 그램 (4 캡슐)으로 섭취된다.
일부 구현예에서, Epanova™의 투여는 4.0g/일, 3.5g/일, 3.0g/일, 2.5g/일, 2.0g/일, 1.5g/일, 1.0g/일 또는 그 미만의 Epanova™을 포함한다.
Omtryg™인, 오메가-3 지방산의 에틸 에스테르의 조합은 우세하게 에이코사펜타엔산 (EPA - 대략 465 mg)과 도코사헥사엔산 (DHA - 대략 375 mg)의 에틸 에스테르의 조합은, 중증 (≥ 500 mg/dL) 고중성지질혈증이 있는 성인 환자에서 트리글리세라이드 (TG) 수준을 감소시키기 위한 다이어트에 대한 부속물로서 표시된 지질-조절 제제이다 (Omtryg™, 식품 의약품국 승인된 라벨링 (레퍼런스 ID:3494935) [온라인], Trygg Pharma Inc., 2014).
Omtryg™에 대해 권고된 용량 및 스케줄은 4그램/일로 매일 2회 2 그램 (2 캡슐), 또는 매일 1회 4 그램 (4 캡슐)으로 섭취된다.
일부 구현예에서, Omtryg™의 투여는 4.0g/일, 3.5g/일, 3.0g/일, 2.5g/일, 2.0g/일, 1.5g/일, 1.0g/일 또는 그 미만의 Omtryg™을 포함한다.
위에서 인용된 조성물은 미국 특허 출원 공개 번호 2016/0213639에서 기재되어 있고, 그 전체 내용은 참고로 편입된다.
일부 구현예에서, 본 방법은 추가로 아세틸-CoA 카복실라제 (ACC)의 억제제 단독 또는 1개 이상의 추가의 치료제와 조합하여 치료적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 일반적으로, "ACC 억제제"는 아세틸 CoA 카복실라제 효소의 활성을 감소시키는 임의의 치료제를 의미한다.
적합한 ACC 억제제는 W02013/071169Al, W02014/182943Al, W02014/182945Al, W02014/182950Al, 및 W02014/182951Al에서 기재된 것들을 포함하고, 이들 각각의 전체는 이로써 참고로 편입된다.
일부 구현예에서, ACC 억제제는 소라펜 A이다.
일부 구현예에서, 추가의 치료제는 안지오텐신 II 수용체 길항제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 카스파제 억제제, 카텝신 B 억제제, CCR2 케모카인 길항제, CCR5 케모카인 길항제, 염화물 채널 자극인자, 콜레스테롤 가용화제, 디아실글리세롤 0-아실전달효소 1 (DGATl) 억제제, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPPIV) 억제제, 파르네소이드 X 수용체 (FXR) 효능제, FXR/TGR5 이중 효능제, 갈렉틴-3 억제제, 글루카곤-유사 펩타이드(GLPI) 효능제, 글루타티온 전구체, 간염 C 바이러스 NS3 프로테아제 억제제, HMG CoA 환원효소억제제, I I ~-하이드록시스테로이드 탈수소효소 (I I ~-HSD I) 억제제, IL-I~길항제, IL-6 길항제, IL-I 0 효능제, IL-I 7 길항제, 회장 나트륨 담즙산 공수송체 억제제, 렙틴 유사체, 5-리폭시게나제 억제제, LPL 유전자 자극인자, 라이실옥시다제 동족체 2 (LOXL2) 억제제, PDE3 억제제, PDE4 억제제, 포스포리파제 C (PLC) 억제제, PPARa 효능제, PPARy 효능제, PPAR8 효능제, Rho 관련된 단백질 키나제 2(ROCK2) 억제제, 나트륨 글루코스 수송체-2 (SGLT2) 억제제, 스테아로일 CoA 데사투라제 I 억제제, 갑상선 호르몬 수용체~ 효능제, 종양괴사인자 a (TNFa) 리간드 억제제, 트랜스루타미나제 억제제, 트랜스루타미나제 억제제 전구체, PTPib 억제제, 및 ASKI 억제제로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
위에서 인용된 조성물은 PCT 국제 출원 공개 번호 WO 2016/112305에 기재되어 있고, 그 전체내용은 참고로 편입된다.
일부 구현예에서, 본 방법은 추가로 치료적으로 유효한 양의 피오글리타존 하이드로클로라이드 (Actos®) 또는 광학순수한 중수소-풍부 피오글리타존을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 중수소화된 피오글리타존은 피오글리타존의 키랄 중심에 그리고 선택적으로 화합물에서의 다른 위치에 중수소 강화를 포함한다. 또한, 중수소-풍부 피오글리타존은 거울상이성질체로 순수한 형태로 제공된다.
일부 구현예에서, 중수소-풍부 화합물은 적어도 75% 거울상이성질체 과잉의 광학 순도를 갖는다.
Actos®의 활성 성분인 피오글리타존 하이드로클로라이드는 티오졸리딘디온이고 다중 임상 설정에서 제2형 진성 당뇨병이 있는 성인에서 혈당 조절을 개선하기 위한 다이어트 및 운동에 대한 부속물로서 표시된 페록시솜 증식체 활성화된 수용체 (PPAR) 감마에 대한 효능제이다 (Actos®, 식품 의약품국 승인된 라벨링 (레퍼런스 ID:2983732) [온라인], Takeda Pharmaceuticals, 2009-2011).
Actos®에 대해 권고된 용량 및 스케줄은 매일 1회 개시 용량 15mg 또는 30mg이다. 부적절한 혈당 조절이 있는 경우, 용량은 매일 1회 최대 45mg까지 15mg 증분으로 증가될 수 있다.
일부 구현예에서, Actos®의 투여는 15mg, 16mg, 17mg, 18mg, 19mg, 20mg, 25mg, 30mg, 35mg, 40mg, 또는 45mg 또는 그 미만의 Actos®를 포함한다.
위에서 인용된 조성물은 PCT 국제 출원 공개 번호 WO 2016/153948에 기재되어 있고, 그 전체내용은 참고로 편입된다.
일부 구현예에서, 본 방법은 추가로 치료적으로 유효한 양의 페록시솜 증식체 활성화된 수용체 (PPAR) 델타 및 감마 이중 효능제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 델타 활성은 감마 활성보다 크고, 감마 활성은 알파 활성보다 크다.
일부 구현예에서, 본 방법은 추가로 이중 PPAR 델타 및 감마 효능제인 인단 아세트산 및 그것의 유도체의 치료적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함한다.
예시적인 추가의 치료제는, 비제한적으로: 파르네소이드 X 수용체 효능제 예컨대 오베티콜산 및 Px-104, GR-MD-02, 시스테아민 바이타르트레이트, 심투주맙, 엠리카산, GFT-505, CER-002, KD3010, KD3020, MBX8025, LUM002, RP-103, 갈렉틴-3 차단제 예컨대 LIPC-1010 및 GR-MD-02, 세니크리비록, 혈관 접착 단백질-1 억제제 예컨대 PXS4728A, 메트포르민, PPAR 감마 효능제 예컨대 로시글리타존 및 피오글리타존, 메트포르민, 펜톡시필린, 비타민 E, 셀레늄, 오메가-3 지방산 및 베타인과의 조합을 포함할 수 있다.
위에서 인용된 조성물은 PCT 국제 출원 공개 번호 WO 2016/154258에 기재되어 있고, 그 전체내용은 참고로 편입된다.
위에서 언급된 구현예는 신체에서 동시에 실질적으로 효과적인 여러 약물을 지칭한다. 여러 약물은 실질적으로 동시에 투여될 수 있거나 다른 시간에 투여될 수 있지만 동시에 신체에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 이것은 신체에서 아람콜의 기능화가 실질적으로 현존하는 동안 이전 또는 후속으로 아람콜을 투여하는 것을 포함한다.
따라서 일부 구현예에서, 본 방법은 추가로 하기로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 치료적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함한다:
에틸 에이코사펜타노에이트 (EPA-E), 에이코사펜타엔산 (EPA) 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 및 인지질;
아세틸-CoA 카복실라제 (ACC)의 억제제 단독, 또는 1개 이상의 추가의 치료제와의 조합;
피오글리타존 하이드로클로라이드 또는 광학순수한 중수소-풍부 피오글리타존; 및
페록시솜 증식체 활성화된 수용체 (PPAR) 델타 및 감마 이중 효능제.
일부 구현예에서, 추가의 치료제는 안지오텐신 II 수용체 길항제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 카스파제 억제제, 카텝신 B 억제제, CCR2 케모카인 길항제, CCR5 케모카인 길항제, 염화물 채널 자극인자, 콜레스테롤 가용화제, 디아실글리세롤 0-아실 전달효소 1 (DGATl) 억제제, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPPIV) 억제제, 파르네소이드 X 수용체 (FXR) 효능제 예컨대 오베티콜산 및 Px-104, FXR/TGR5 이중 효능제, 갈렉틴-3 억제제 예컨대 LIPC-1010 및 GR-MD-02, 글루카곤-유사 펩타이드(GLPI) 효능제, 글루타티온 전구체, 간염 C 바이러스 NS3 프로테아제 억제제, HMG CoA 환원효소 억제제, I I ~-하이드록시스테로이드 탈수소효소 (I I ~-HSD I) 억제제, IL-I~길항제, IL-6 길항제, IL-I 0 효능제, IL-I 7 길항제, 회장 나트륨 담즙산 공수송체 억제제, 렙틴 유사체, 5-리폭시게나제 억제제, LPL 유전자 자극인자, 라이실옥시다제 동족체 2 (LOXL2) 억제제, PDE3 억제제, PDE4 억제제, 포스포리파제 C (PLC) 억제제, PPARa 효능제, PPAR 감마 효능제 예컨대 로시글리타존 및 피오글리타존, 메트포르민, 펜톡시필렌, 비타민 E, 셀레늄, 오메가-3 지방산 및 베타인, PPAR8 효능제, Rho 관련된 단백질 키나제 2(ROCK2) 억제제, 나트륨 글루코스 수송체-2 (SGLT2) 억제제, 스테아로일 CoA 데사투라제 I 억제제, 갑상선호르몬 수용체~ 효능제, 종양괴사인자 a (TNFa) 리간드 억제제, 트랜스루타미나제 억제제, 트랜스루타미나제 억제제 전구체, PTPib 억제제, ASKI 억제제, 및 혈관 접착 단백질-1 억제제 예컨대 PXS4728A, 메트포르민, GR-MD-02, 시스테아민 바이타르트레이트, 심투주맙, 엠리카산, GFT-505, CER-002, KD3010, KD3020, MBX8025, LUM002, RP-103, 및 세니크리비록으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
주어진 병태, 예컨대 비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD)을 치료하기 위해 2가지 약물의 투여는 수많은 잠재적인 문제를 유발시킨다. 2가지 약물 간의 생체내 상호작용은 복잡하다. 임의의 단일 약물의 효과는 그것의 흡수, 분포 및 제거와 관련이 있다. 2가지 약물이 체내에 도입되면, 각각의 약물은 다른 약물의 흡수, 분포 및 제거에 영향을 줄 수 있고, 따라서 다른 약물의 영향을 변경할 수 있다. 예를 들어, 한 약물은 다른 약물의 제거의 대사 경로에 관여된 효소의 생성을 억제, 활성화 또는 유도할 수 있다. (산업체용 지침, 1999) 따라서, 동일한 병태를 치료하기 위해 2가지 약물이 투여될 때, 각각이 인간 대상체에서 다른 약물의 치료적 활성을 보완하거나, 영향을 미치지 않거나, 또는 방해할 것인지를 예측할 수 없다.
두 약물 간의 상호작용이 각각의 약물의 의도된 치료적 활성에 영향을 줄 수 있을뿐만 아니라, 상호작용이 독성 대사물의 수준을 증가시킬 수도 있다 (산업체용 지침, 1999). 상호작용은 또한 각각의 약물의 부작용을 높이거나 줄일 수 있다. 그러므로, 질환을 치료하기 위한 2가지 약물의 투여에 의해, 각각의 약물의 음성적 부작용 프로파일에서 어떤 변화가 일어날 지를 예측할 수 없다.
추가로, 2가지 약물 간의 상호작용의 효과가 언제 나타날지 정확하게 예측하는 것은 어렵다. 예를 들어, 약물 간의 대사 상호작용은 2개가 정상 상태 농도에 도달한 후 제2 약물의 초기 투여 시에 또는 약물 중 하나의 중단 시에 분명해질 수 있다. (산업체용 지침, 1999)
파라미터 범위가 제공되는 경우, 그 범위 내의 모든 정수 및 그 10분의 1이 또한 본 발명에 의해 제공되는 것으로 이해된다. 예를 들어, "0.2-5 mg/kg/1일"은 최대 5.0 mg/kg/1일까지, 0.2 mg/kg/1일, 0.3 mg/kg/1일, 0.4 mg/kg/1일, 0.5 mg/kg/1일, 0.6 mg/kg/1일 등의 개시이다.
본 명세서에 개시된 각각의 구현예는 다른 개시된 구현예 각각에 적용 가능한 것으로 고려된다. 따라서, 본 명세서에 기재된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범위 내에 있다.
하기 실시예는 본 발명의 일부 구현예들을 보다 완전하게 설명하기 위해 제시된다. 그러나, 이들은 본 발명의 넓은 범위를 제한하는 것으로 결코 해석되어서는 안된다.
실시예
본 발명의 보다 완전한 이해를 돕기 위해 실시예가 하기에 제공된다. 하기 실시예는 본 발명을 제조하고 실행하는 예시적인 방식을 설명한다. 그러나, 본 발명의 범위는 단지 예시의 목적을 위한 이들 실시 예에 개시된 특정 구현예에 한정되지 않는다.
실시예 1 - 티오아세트아미드 ( TAA )-유도된 섬유증 - 간경변증에 대한 모델
간 섬유증은 10주 동안 매주 2회 TAA의 복강내 주사 (20mg/100 gr 체중)에 의해 위스타 랫트에서 유도되었다. TAA의 i.p. 적용은 간 중심소엽 괴사, 상승된 아미노전이효소 활성 및 강력한 간 섬유증을 초래한다. 처리 그룹은 아람콜 (경구로 1 또는 5 mg/kg) 또는 오바티콜산 (OCA, 5 mg/kg)의 공-투여를 추가로 포함했다. 염수-처리된 랫트의 대조군 그룹 (TAA 투여의 부재)이 추가로 포함되었다. 랫트는 그런 다음 희생되고, 그리고 간은 간경변 및 괴저성 병변의 징후에 대해 거시적으로 관측되었고, 그리고 Masson Goldner 염색에 이어 현미경적으로 관찰되었다. 0-4의 척도로 계산된 섬유증 점수가 각각의 샘플에 대해 결정되었고, 여기서 0은 섬유증이 없는 것을 나타내고 4는 진전된 섬유증 및 간경변을 나타낸다.
도 1-2에서 볼 수 있듯이, 아람콜 (5 mg/kg)로의 치료는 TAA 유도된 섬유증을 상당히 예방했다. 치료는 용량-의존 방식으로 괴사 및 간경변의 진행 (도 1)뿐만 아니라 조직에서 섬유성 점수 및 콜라겐 분포 (도 2)를 상당히 감소시켰다. 대조적으로, OCA는 이들 파라미터에서 통계적으로 상당한 감소를 유도하지 않았다.
따라서, 아람콜은 놀랍게도 강력한 항-섬유 및 항-간경변 제제인 것으로 밝혀졌다. 아람콜은 또한 OCA에 비해 예상외로 우월한 것으로 밝혀졌고, 간 섬유증에 대해 개선된, 효과적인 치료를 제공한다.
TAA 중독으로부터의 간경변 및 관문 고혈압은 결국 급성 간 부전 및 관련된 병태 예컨대 간 뇌병증의 진행으로 이어질 수 있고, TAA 모델은 또한 이들 현상을 평가하는데 사용된다. 따라서, 본 명세서에서 개시된 바와 같이, 아람콜은 또한 일부 구현예에서 급성 또는 치명적 간 부전 및/또는 간 또는 맥문전신순환 뇌병증, 예를 들어 독소-유도된 간 부전 및/또는 간 뇌병증을 예방하기 위해 사용될 수 있다.
실시예 2 - 성상 세포에서 콜라겐 합성의 억제
LX2 세포 (150.000 세포/웰)를 항생제, 글루타민 및 소과 태아 혈청을 함유하는 DMEM 배지에 도말하였다. 24시간 인큐베이션 후, 배지를 0% 혈청으로 바꾸고 16시간의 추가의 기간 동안 인큐베이션하였다. 그런 다음, 아람콜 (10 mM)을 첨가하고 24 시간 후에 RNA를 Trizol로 추출하였다.
놀랍게도, 도 3 및 4에서 볼 수 있듯이, LX-2 인간 간 성상 세포에서 COL1A1 발현은 PPARγ 상향조절을 통해 아람콜에 의해 감소되었다.
일관되게, 아람콜은 DMSO 대조군에 비교하여 LX-2 인간 간 성상 세포에서 콜라겐 생산을 상당히 하향 조절한다 (도 5). 다시, 아람콜은 놀랍게도 구체적으로 성상 세포에서 콜라겐의 생산을 감소시키는데 효과적인 것으로 밝혀졌다.
실시예 3 - 아람콜은 MCD 다이어트 동물 모델에서 확립된 섬유증을 감소시킨다
아래에 기재된 연구는 NASH의 0.1% 메티오닌- 및 콜린-결핍된 (0.1MCD) 다이어트 마우스 모델을 사용하여 섬유증에 대한 아람콜의 작용 기전 및 그것의 잠재적인 효과를 조사한다.
C57Bl/6에 메티오닌 및 콜린 결핍된(MCD) 및 조절 다이어트가 공급되고 그리고 4주 후에 희생되었다. MCD 다이어트는 지방증, 국소염증, 간세포 괴사 및 섬유증을 특징으로 하는 간 조직학적 특징에서 아미노기전달효소 상승 및 변화를 유도한다. 이들 변화는 빠르게 발생하고 인간 NASH에서 관측된 것들에 형태적으로 유사하다. 이 연구에서 MCD 다이어트는 체중 감소를 최소화하고 안정화시키기 위해 0.1% 메티오닌을 함유했다. 제2 주의 종단에서, 확립된 NASH의 입증 후, 0.1MCD-공급된 마우스는 아람콜 (5 mg/Kg/1일) 또는 비히클 (n=10, 각각의 상태)이 위관영양법에 의해 경구로 처리되었다. 조절 다이어트-공급된 마우스도 또한 동일한 기간 동안 비히클로 처리되었다 (n=10). 실험의 종단에서, 혈액 및 간 샘플이 수득되었다. 실험 디자인의 다이어그램은 아래에 도시되어 있다:
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본 연구로부터의 결과는 하기를 나타냈다: 1) 아람콜로의 치료는 간에서 지방증을 상당히 하향 조절하였고 (도 6); 2) 아람콜로의 치료는 간에서 대식세포의 침윤 및 활성화 상태를 상당히 하향 조절 / 정상화하였고 (도 7); 3) 아람콜로의 치료는 간에서 섬유증을 상당히 하향 조절 / 정상화하였고 (도 8); 4) 아람콜은 간에서 콜라겐을 상당히 하향 조절하였고 (도 9); 그리고 5) 아람콜은 글루타티온을 상당히 상향 조절하였고 0.1 % MCD 마우스에서 GSH/GSSG 비를 상승시켰다 (도 10).
추가로, 아람콜 치료는 SCD1 발현, FA(16:1)/FA(16:0) 비 및 단일불포화된 FA (MUFA)의 총 함량에서 현저한 감소에 의해 입증된, SCD1 활성을 더욱 감소시켜, 디글리세라이드 (DG) 및 TG의 간 함량에서의 감소를 초래했다. 아람콜 치료는, GSH/GSSG 비의 정규화, 세포의 산화환원 전위의 바이오마커, 인간 NASH에서 간 손상과 관련된 oxLA를 포함한 총 oxFA의 함량에서의 현저한 감소에 의해 나타난 바와 같이, 산화적 스트레스를 개선했다.
특정 구현예의 전술한 설명은 다른 사람들이 현행 지식을 적용함으로써, 과도한 실험 없이 그리고 일반적인 개념에서 벗어나지 않고 이러한 특정 구현예를 다양한 적용에 용이하게 변형 및/또는 적응할 수 있는 본 발명의 일반적인 성질을 완전히 밝힐 것이고, 따라서, 그러한 적응 및 변형은 개시된 구현예들의 등가물의 의미 및 범위 내에 포함되어야 하고 그리고 포함되는 것으로 의도된다. 여기에 사용된 표현 또는 용어는 설명을 위한 것이지 제한을 위한 것이 아님을 이해해야 한다. 다양한 개시된 기능을 수행하기 위한 수단, 물질 및 단계는 본 발명을 벗어남이 없이 다양한 대안적인 형태를 취할 수 있다.
실시예 4
간략한 요약
이것은 연구 개시 이전 6개월의 기간 내에 수행된 간 생검에 의해 확인된 비-알코올성 지방간염 (NASH)이 있고, 과체중 또는 비만이 있는 18 내지 75세이고, 당뇨병 전이거나 또는 제2형 당뇨병이 있는 대상체에서 2가지 아람콜 용량의 효능 및 안전성을 평가하기 위해 설계된 다중중심, 페이스 IIb, 무작위화된, 이중맹검, 위약대조된 연구이다.
치료
약물: 아람콜
대상체에 아래와 같이 아람콜이 투여될 것이다:
a. 아람콜 400 mg의 1 정제 및 아람콜에 매칭하는 위약의 1 정제.
b. 아람콜 400 mg의 1 정제 및 아람콜 200 mg의 1 정제.
c. 아람콜 매칭하는 위약의 2 정제. 본 정제는 아침에 아침식사 후 30분 이내에 물 한잔 (250 ml)과 함께 경구로 섭취되어야 한다.
대상체는 연구 기간 중 최대 3일 연속으로 연구 약물을 생략하는 것이 허용된다.
다른 명칭: 위약
연구 암
실험: 아람콜 600mg
a. 아람콜 400 mg의 1 정제 및 아람콜 200 mg의 1 정제.
b. 치료: 약물: 아람콜
실험: 아람콜 400mg
a. 아람콜 400 mg의 1 정제 및 아람콜에 매칭하는 위약의 1 정제.
b. 치료: 약물: 아람콜
위약 비교기: 위약
a. 아람콜 매칭하는 위약의 2 정제.
b. 치료: 약물: 아람콜
추정된 등록
240
포함 기준
남성 또는 여성 연령 18 내지 75세.
25kg/m2 내지 40kg/m2 사이의 BMI 또는 여성의 경우 88 cm 내지 200 cm 사이 및 남성의 경우 102 cm 내지 200 cm 사이의 허리둘레. 상한 이상의 편차가 있으면 MRI 센터에 문의하여 기계가 환자에게 적합한지 확인한다.
미국 당뇨병협회에 따른 알려진 제2형 진성 당뇨병 또는 준당뇨병. 준당뇨병의 경우 하기 3가지 기준 중 하나가 요구된다: 공복 혈장 글루코스 > 100mg/dl (5.5 mmol/l) 또는 75g OGTT에 따른 2hPG > 140 (7.8 mmol/l) mg/dl 또는 HbA1c > 5.7%. HbA1c는 조사자의 재량에 따라 반복될 수 있다.
슬라이드의 중심 실험실 판독에 의해 확인된, 선별 도중 또는 선별 방문 전 6개월 이내에 수행된 진단적 간 생검에 대해 조직학적으로 입증된 지방간염. (지방증 ≥1 + 염증 ≥1 + 팽창 ≥1). 4 또는 그 초과의 총 활성 NAS 점수.
NMRS에 의해 측정될 때 5.5% 또는 그 초과의 간에서의 간 지방 농도.
4 또는 그 초과의 활성 NAS 점수를 갖는 생검.
정상적인 합성 간 기능 (혈청 알부민 >3.2g/dl, INR 0.8-1.2, 접합된 빌리루빈< 35 μmol/L).
연구의 성격의 이해와 서면 고지된 동의서의 서명.
아동 출산 가능성이 있는 여성에 대해 연구 진입 시에 음성 임신 테스트.
연구 진입 시에 음성 임신 테스트뿐만 아니라 (경구 피임약을 포함하여) 연구 기간 전반에 걸쳐 신뢰할 수 있는 피임을 실행하는 아동 출산 가능성의 여성.
고혈압 환자는 선별에 앞서 적어도 2개월 동안 안정한 용량의 항-고혈압 약물에 의해 잘 제어되어야 한다.
비타민 E (>400IU/1일), 다중 불포화된 지방산 (>2g/1일) 또는 우르소데옥시콜산 또는 어유로 미리 치료된 환자는 진단적 간 생검에 앞서 적어도 3개월 전에 중단하거나 적어도 안정한 용량을 유지하는 (그리고 시험 도중 개시되지 않는) 경우 포함될 수 있다. 이들 치료-투약량은 그들이 생검 이전 적어도 12개월 동안 안정적이었고 연구 기간 내내 안정적으로 유지할 수 있는 경우 허용된다. (위에서 언급된 양보다 적은 투약량은 세정- 또는 안정한-기간 제한 없이 허용된다).
제2형 당뇨병이 있는 환자의 경우, 혈당증은 반드시 제어되어야 하고 (당화된 헤모글로빈 A1c ≤9%) 반면 임의의 HbA1c 변화는 등록 6개월 이전 동안 1.5%를 초과해서는 안된다). 혈당증이 환자에 의해 자가-모니터링되는 경우 (배제 16에서 언급된 것들을 제외하여) 항-당뇨병성 약물로의 치료가 허용된다. HbA1c는 조사자의 재량으로 반복될 수 있다.
제외 기준
제외 기준:
무작위화 시에 NASH 이외의 다른 활성 (급성 또는 만성) 간 질환 (예를 들어 선별 적어도 3년 이전에 박멸되지 않은 경우의 바이러스성 간염; 유전적 혈색소침착증; 윌슨병; 알파 1 항트립신 결핍증; 알코올성 간질환; 약물유도 간질환)이 있는 환자.
임상적으로 또는 조직학적으로 문서로 기록된 간경변증이 있는 환자
지난 5년 안에 알려진 알코올 및/또는 임의의 다른 약물 남용 또는 의존.
연구로부터 조사자 보증 배제의 견해에 있는, 진성 당뇨병, 신경, 폐, 내분비, 정신과, 신생물성 장애 또는 신장 증후군 이외의 임상적으로 상당한 심혈관, 위장, 대사의 알려진 이력 또는 존재.
가족성 (즉, 유전적) 고중성지질혈증 및 가족성 (즉, 유전적) 고콜레스테롤혈증이 있는 환자.
흡수 분포를 방해하는 것으로 알려진 임의의 질환 또는 병태, 담즙산염 대사물을 포함한 약물의 대사 또는 배출 (예를 들어 염증성장질환 (IBD)), 이전의 장내 (회장 또는 결장) 수술, 만성 췌장염, 소아지방변증 또는 이전의 미주신경절제의 이력 또는 존재. 진행중인 만성 변비
심장 또는 뇌 심장박동기 (즉, 이식가능한 신경계 장치)를 갖는 환자.
금속 장치의 스텐트 이식 (예를 들어 무릎, 엉덩이 등)을 포함한 선별 전 마지막 3개월 동안의 수술
무작위화 이전 6개월 이내에 5% 초과의 체중감소.
간 생검의 5년 이내에 비만대사 수술의 이력.
조절되지않는 동맥 고혈압.
임신 및 모유 영양하는 여성.
제2형 이외의 진성 당뇨병 (제1형, 내분비병증, 유전적 증후군 등).
HIV 감염이 있는 환자.
병력에 따라 여성의 경우 매일 알코올 섭취 >20 g/1일 및 남성의 경우 >30 g/1일 (1일당 평균).
생검 이전 적어도 12개월에서 그리고 6개월 동안 안정한 용량으로 개시되지 않는 한, 다른 항-당뇨병성 약물: GLP-1 수용체 효능제 및 티오졸리딘디온 (TZD)으로 치료. GLP-1 수용체 효능제가 중단된 경우에, 병력에 따라 적어도 생검 6개월 전이어야 한다.
처방된 용량이 생검 이전 마지막 6개월 동안 안정적이지 않는 한, SGLT-2 억제제, 메트포르민, 피브레이트, 스타틴, 인슐린, DPP-4 억제제 및 설포닐우레아.
선별 방문 이전 12개월 이내에 발프로산, 타목시펜, 메토트렉세이트, 아미오다론으로 치료 또는 항-콜린성 제제, 코르티코스테로이드, 고용량 에스트로겐 및 테트라사이클린으로 만성 치료.
항생제 (예를 들어 리팍시민)로 만성 치료.
동종요법 및/또는 대체 치료. 어떠한 치료도 적어도 무작위화 48시간 전에 선별 기간 동안 중단되어야 한다.
갑상선 자극 호르몬 >2X 정상인 상한치 (ULN)로 정의된 조절되지 않는 갑상선기능저하증. 선별 이전 적어도 6개월 동안 제어된 갑상선 기능이상은 허용된다.
신장 기능이상 eGFR< 40이 있는 환자.
원인불명인 혈청 크레아틴 포스포키나제 (CPK) >3X 정상인 상한치 (UNL). CPK 상승에 대한 이유가 있는 환자는 무작위화에 앞서 반복된 측정을 할 수 있다; CPK 재시험 > 3X ULN은 배제로 이어진다.
(PI 또는 MRI 설비에 의해 결정될 때) NMRS를 수행하는 것을 부적합하게 하는 병태(들)가 있는 환자.
아람콜 또는 정제 내 임의의 부형제에 대한 과민증
콜산 또는 담즙산 격리제에 대한 과민증
상세한 설명
이것은 연구 개시 이전 6개월의 기간 내에 수행된 간 생검에 의해 확인된 비-알코올성 지방간염 (NASH)이 있고, 과체중 또는 비만이 있는 18 내지 75세이고, 당뇨병 전이거나 또는 제2형 당뇨병이 있는 대상체에서 2가지 아람콜 용량의 효능 및 안전성을 평가하기 위해 설계된 다중중심, 페이스 IIb, 무작위화된, 이중맹검, 위약대조된 연구이다.
자격있는 대상체가 3개의 치료 군: 아람콜 400 및 600 mg 정제 및 위약 정제에 비율 2:2:1로 등록할 것이다.
대상체는 11개 계획된 방문: 선별시 (방문 1(-4 - 0 주째)), 기준선 (방문 2 (0일째)), 방문 3 (2주째), 방문 4 4주째), 방문 5 (8주째), 방문 6 (12주째), 방문 7 (24주째), 방문 8 (32주째), 방문 9 (40주째) 및 방문 10 (52주째 - (치료 종료/조기 종결 방문)) 동안 연구 부위에서 평가될 것이다. 연구 치료 기간의 완료 후, 대상체는 (방문 11 (주 65)까지) 연구 약물 없이 13주의 추가의 기간 동안 추적될 것이다.
선별 기간 동안, 질환의 중증도가 혈액 검사, 간 생검 및 NMRS로 평가될 것이다.
연구 동안 하기 평가가 수행될 것이다:
a. 각각의 연구 방문시에 활력 징후가 측정될 것이다.
b. 선별 방문, 24주째, 치료 종료/조기 종결 및 65주째 방문시에 신체 검사가 수행될 것이다.
하기 혈액 검사가 수행될 것이다: 선별 방문, 기준선, 2, 4, 8, 24, 40, 52 및 65주째 (후속 조치의 종단) 방문 동안 전혈구수 (CBC), 혈청 화학물질 (전해질, 간 효소, 직접적 및 총 빌리루빈, 글루코스, 트리글리세라이드, 콜레스테롤, HDL, LDL 및 VLDL을 포함한 지질 프로파일, CPK, 크레아티닌, 우레아, 알부민, 알칼리성 포스파타제를 포함함), ESR 및 요검사. 혈청학 (HBV, HCV 및 HIV)은 선별 방문 중에 수행될 것이다. 응고 (피브리노겐, PT/INR, aPTT)는 선별 및 기준선, 24주째, 치료 종료/조기 종결 및 65주째 방문시에 측정될 것이다. 인슐린 (HOMA)은 선별, 24주째 및 치료 종료/조기 종결 방문시에 측정될 것이다. HbA1C는 선별, 8, 24, 40주째 및 치료 종료/조기 종결 방문시에 측정될 것이다. C 반응성 단백질, 렙틴, 아디포넥틴, CK-18 (M30 및 M65), 페리딘, PAI-1, IL-6, TNF-알파, FGF-19, C4 (7-알파-하이드록시-4-콜레스텐-3-온), 풀 혈청 담즙산, B-하이드록시부티레이트 및 유리 지방산은 기준선 방문 및 치료 종료 기간에 측정될 것이다. 이들 방문시에 취해진 혈액 샘플은 비제한적으로, 페투인 A 및 GDF15를 비롯한 가능한 바이오마커에 대해 시험될 것이다. TSH, T3 및 T4는 선별 방문 동안 측정될 것이다. 출산 가능성이 있는 여성에서의 베타-hCG는 선별 방문 동안 수행될 것이다. 특별한 검사가 수행될 필요가 있는 경우에 혈청 샘플이 수집되어 연구가 종료될 때까지 냉동 유지될 것이다. 이 샘플은 선별 및 방문 10/조기 종결 중에 수집될 것이다.
체중 및 허리둘레는 선별, 기준선, 24주째, 치료 종료 및 65주째 방문에서 측정될 것이다. 높이는 선별 방문 중에 측정될 것이다.
ECG는 선별 방문, 방문 7 (24주째) 및 치료 종료 방문 동안 수행될 것이다.
모든 대상체는 선별 및 치료 종료 방문시에 2번 NMRS 스캔을 받을 것이다.
피브로맥스 검사는 조사자가 필요하다고 생각하는 경우에만 수행될 것이다.
간 생검은 선별 및 치료 종료 방문 동안 수행될 것이다. 선별 방문에서 생검은 이 방문 이전 6개월 이내에 생검이 완료되지 않은 경우에만 수행될 것이다.
대사체학 혈액 검사는 선별, 방문 7 및 치료의 종료/조기 종결 방문시에 수행될 것이다. 일부 동의한 환자 (약 15명)로부터 간 생검의 샘플을 분석을 위해 취할 것이다.
내피 기능은 선택된 부위에서 수행될 것이다. 검사는 연구 치료가 주어지기 전 초기 방문 및 치료 종료/조기 종결 방문 동안 수행될 것이다.
아람콜 최저치에 대한 혈액 샘플은 기준선 (방문 2) 4주째 (방문 4), 12주째 (방문 6), 24주째 (방문 7), 40주째 (방문 9), 치료 종료 (방문 10) 및 후속 조치 (방문 11)시에 이스라엘에서의 환자로부터 (투여전) 수집될 것이다. 멕시코, 미국, 홍콩에서의 선택된 지역에서 하나의 혈액 샘플은 모집단 (예를 들어, 아프리카계 미국인, 아시아계, 히스패닉계) 사이의 최저 아람콜 혈중 농도 차이에 대해 시험하기 위해 (국가당 최대 10명 대상체에 대해) 방문 4에서 (투여전) 수집될 것이다.
유전자 분석을 위한 혈액 샘플은 기준선 방문 동안 동의한 모든 환자로부터 취해지며 냉동 유지될 것이며 연구 종료시에만 분석될 것이다.
라이프 스타일 설문지는 모든 방문에서 완료될 것이다.
유해 사례는 연구 전반에 걸쳐 모니터링될 것이다.
병용 약물은 연구 전반에 걸쳐 모니터링될 것이다.
전화 접촉은 16, 20, 28, 36, 44 및 48주째에 수행될 것이다. 120명의 대상체가 연구 치료 하에서 24주간의 추적관찰 기간을 완료하는 즉시 중간 안전성 분석이 수행될 것이다. 독립적인 DSMB는 안전성 데이터를 분석하고 계속적인 행동 방침을 추천할 것이다. 모든 환자는 분석의 결론이 알려질 때까지 연구 프로토콜 하에서 계속 치료될 것이다.
안전성 평가는 치료-응급 AE의 빈도 및 중증도, 임상적으로 상당한 실험실 비정상, ECG 변화 및 신체 검사 결과를 포함할 것이다.
결과
일차 및 이차 결과 측정 (400 mg 암)
400 mg의 아람콜로의 치료는 자기공명분광법 (MRS)에 의해 측정될 때 간 트리글리세라이드 비를 상당히 감소시켰다.
400 mg의 아람콜로의 치료는 자기공명분광법 (MRS)에 의해 측정될 때 간 트리글리세라이드 비를 10-40% 감소시켰다.
400 mg의 아람콜로의 치료는 자기공명분광법 (MRS)에 의해 측정될 때 간 트리글리세라이드 비를 15%-35% 감소시켰다.
400 mg의 아람콜로의 치료는 자기공명분광법 (MRS)에 의해 측정될 때 간 트리글리세라이드 비를 20%-30% 감소시켰다.
400 mg의 아람콜로의 치료는 위약으로 치료된 대상체에 비교하여 NASH가 악화됨이 없이 섬유증 개선 (즉 감소 > 또는 = 내지 1점)을 갖는 대상체의 상당히 더 높은 비율을 초래한다.
400 mg의 아람콜로의 치료는 위약으로 치료된 대상체에 비교하여 NASH가 악화됨이 없이 섬유증 개선 (즉 감소 > 또는 = 내지 1점)을 갖는 대상체의 상당히 더 높은 비율을 초래한다. 개선비는 위약으로 치료된 대상체에 비교할 때 적어도 2이다.
400 mg의 아람콜로의 치료는 위약으로 치료된 대상체에 비교하여 섬유증 점수가 악화됨이 없이 NAS 점수 개선 (즉 적어도 2점의 개선)을 갖는 대상체의 상당히 더 높은 비율을 초래한다.
400 mg의 아람콜로의 치료는 위약으로 치료된 대상체에 비교하여 섬유증 점수가 악화됨이 없이 SAF 활성 점수 개선 (즉 적어도 2점의 개선)을 갖는 대상체의 상당히 더 높은 비율을 초래한다.
400 mg의 아람콜로의 치료는 위약으로 치료된 대상체에 비교하여 섬유증이 악화됨이 없이 NASH 해소 (0의 팽창, 0 또는 1의 염증)를 갖는 대상체의 상당히 더 높은 비율을 초래한다.
탐구의 결과 측정 (400 mg 암)
400 mg의 아람콜로의 치료는 대상체의 간 트리글리세라이드에 대해 아람콜의 효과에 기초하여 기대되어 지는 것보다 대상체의 섬유증 점수가 상당히 더 많이 악화되는 것을 억제한다.
간 섬유증을 앓고 있는 대상체에 대해 400 mg의 아람콜로의 치료는 대상체의 간 트리글리세라이드에 대해 아람콜의 효과에 기초하여 기대되어 지는 것보다 대상체의 섬유증 점수를 상당히 더 많이 개선시킨다.
단계 1a 간 섬유증을 앓고 있는 대상체에 대해 400 mg의 아람콜로의 치료는 대상체의 간 트리글리세라이드에 대해 아람콜의 효과에 기초하여 기대되어 지는 효과보다 대상체의 섬유증 점수를 상당히 더 많이 개선시킨다.
단계 1b 간 섬유증을 앓고 있는 대상체에 대해 400 mg의 아람콜로의 치료는 대상체의 간 트리글리세라이드에 대해 아람콜의 효과에 기초하여 기대되어 지는 효과보다 대상체의 섬유증 점수를 상당히 더 많이 개선시킨다.
단계 1c 간 섬유증을 앓고 있는 대상체에 대해 400 mg의 아람콜로의 치료는 대상체의 간 트리글리세라이드에 대해 아람콜의 효과에 기초하여 기대되어 지는 효과보다 대상체의 섬유증 점수를 상당히 더 많이 개선시킨다.
단계 2 간 섬유증을 앓고 있는 대상체에 대해 400 mg의 아람콜로의 치료는 대상체의 간 트리글리세라이드에 대해 아람콜의 효과에 기초하여 기대되어 지는 효과보다 대상체의 섬유증 점수를 상당히 더 많이 개선시킨다.
단계 3 간 섬유증을 앓고 있는 대상체에 대해 400 mg의 아람콜로의 치료는 대상체의 간 트리글리세라이드에 대해 아람콜의 효과에 기초하여 기대되어 지는 효과보다 대상체의 섬유증 점수를 상당히 더 많이 개선시킨다.
단계 4 간 섬유증을 앓고 있는 대상체에 대해 400 mg의 아람콜로의 치료는 대상체의 간 트리글리세라이드에 대해 아람콜의 효과에 기초하여 기대되어 지는 효과보다 대상체의 섬유증 점수를 상당히 더 많이 개선시킨다.
간 섬유증을 앓고 있는 대상체에 대해 400 mg의 아람콜로의 치료는 대상체의 간 트리글리세라이드에 대해 아람콜의 효과에 기초하여 기대되어 지는 것보다 대상체의 SAF 점수를 더 많이 개선시킨다.
간 섬유증을 앓고 있는 대상체에 대해 400 mg의 아람콜로의 치료는 위약으로 치료된 간 섬유증을 앓고 있는 대상체에 비교하여 섬유증 점수가 악화됨이 없는 대상체의 상당히 더 높은 비율을 초래한다.
간 섬유증을 앓고 있는 대상체에 대해 400 mg의 아람콜로의 치료는 위약으로 치료된 간 섬유증을 앓고 있는 대상체에 비교하여 섬유증 개선 (즉 감소 > 또는 = 내지 1점)을 갖는 대상체의 상당히 더 높은 비율을 초래한다.
간 섬유증을 앓고 있는 대상체에 대해 400 mg의 아람콜로의 치료는 위약으로 치료된 간 섬유증을 앓고 있는 대상체에 비교하여 NASH가 악화됨이 없이 섬유증 개선 (즉 감소 > 또는 = 내지 1점)을 갖는 대상체의 상당히 더 높은 비율을 초래한다.
간 섬유증을 앓고 있는 대상체에 대해 400 mg의 아람콜로의 치료는 위약으로 치료된 대상체에 비교하여 NASH가 악화됨이 없이 섬유증 개선 (즉 감소 > 또는 = 내지 1점)을 갖는 대상체의 상당히 더 높은 비율을 초래한다. 개선비는 위약으로 치료된 간 섬유증을 앓고 있는 대상체에 비교할 때 적어도 2이다.
400 mg의 아람콜로의 치료는 위약으로 치료된 간 섬유증을 앓고 있는 대상체에 비교하여 NAS 점수 개선 (즉 적어도 2점의 개선)을 갖는 대상체의 상당히 더 높은 비율을 초래한다.
400 mg의 아람콜로의 치료는 위약으로 치료된 간 섬유증을 앓고 있는 대상체에 비교하여 섬유증 점수가 악화됨이 없이 NAS 점수 개선 (즉 적어도 2점의 개선)을 갖는 대상체의 상당히 더 높은 비율을 초래한다.
간 섬유증을 앓고 있는 대상체에 대해 400 mg의 아람콜로의 치료는 위약으로 치료된 간 섬유증을 앓고 있는 대상체에 비교하여 SAF 활성 점수 개선 (즉 적어도 2점의 개선)을 갖는 대상체의 상당히 더 높은 비율을 초래한다.
간 섬유증을 앓고 있는 대상체에 대해 400 mg의 아람콜로의 치료는 위약으로 치료된 간 섬유증을 앓고 있는 대상체에 비교하여 섬유증 점수가 악화됨이 없이 SAF 활성 점수 개선 (즉 적어도 2점의 개선)을 갖는 대상체의 상당히 더 높은 비율을 초래한다.
간 섬유증을 앓고 있는 대상체에 대해 400 mg의 아람콜로의 치료는 위약으로 치료된 간 섬유증을 앓고 있는 대상체에 비교하여 NASH 해소 (0의 팽창, 0 또는 1의 염증)를 갖는 대상체의 상당히 더 높은 비율을 초래한다.
간 섬유증을 앓고 있는 대상체에 대해 400 mg의 아람콜로의 치료는 위약으로 치료된 간 섬유증을 앓고 있는 대상체에 비교하여 섬유증의 악화됨이 없이 NASH 해소 (0의 팽창, 0 또는 1의 염증)를 갖는 대상체의 상당히 더 높은 비율을 초래한다.
간 섬유증을 앓고 있지 않은 대상체에 대해 400 mg의 아람콜로의 치료는 위약으로 치료된 간 섬유증을 앓고 있지 않은 대상체에 비교하여 섬유증 점수가 악화됨이 없는 대상체의 상당히 더 높은 비율을 초래한다.
400 mg의 아람콜로의 치료는 위약으로 치료된 간 섬유증을 앓고 있지 않은 대상체에 비교하여 NAS 점수 개선 (즉 적어도 2점의 개선)을 갖는 대상체의 상당히 더 높은 비율을 초래한다.
400 mg의 아람콜로의 치료는 위약으로 치료된 간 섬유증을 앓고 있지 않은 대상체에 비교하여 섬유증 점수가 악화됨이 없이 NAS 점수 개선 (즉 적어도 2점의 개선)을 갖는 대상체의 상당히 더 높은 비율을 초래한다.
간 섬유증을 앓고 있지 않은 대상체에 대해 400 mg의 아람콜로의 치료는 위약으로 치료된 간 섬유증을 앓고 있지 않은 대상체에 비교하여 SAF 활성 점수 개선 (즉 적어도 2점의 개선)을 갖는 대상체의 상당히 더 높은 비율을 초래한다.
간 섬유증을 앓고 있지 않은 대상체에 대해 400 mg의 아람콜로의 치료는 위약으로 치료된 간 섬유증을 앓고 있지 않은 대상체에 비교하여 섬유증 점수가 악화됨이 없이 SAF 활성 점수 개선 (즉 적어도 2점의 개선)을 갖는 대상체의 상당히 더 높은 비율을 초래한다.
간 섬유증을 앓고 있지 않은 대상체에 대해 400 mg의 아람콜로의 치료는 위약으로 치료된 간 섬유증을 앓고 있지 않은 대상체에 비교하여 NASH 해소 (0의 팽창, 0 또는 1의 염증)를 갖는 대상체의 상당히 더 높은 비율을 초래한다.
간 섬유증을 앓고 있지 않은 대상체에 대해 400 mg의 아람콜로의 치료는 위약으로 치료된 간 섬유증을 앓고 있지 않은 대상체에 비교하여 섬유증의 악화됨이 없이 NASH 해소 (0의 팽창, 0 또는 1의 염증)를 갖는 대상체의 상당히 더 높은 비율을 초래한다.
일차 및 이차 결과 측정 (600 mg 암)
600 mg의 아람콜로의 치료는 자기공명분광법 (MRS)에 의해 측정될 때 간 트리글리세라이드 비를 상당히 감소시켰다.
600 mg의 아람콜로의 치료는 자기공명분광법 (MRS)에 의해 측정될 때 간 트리글리세라이드 비를 10-40% 감소시켰다.
600 mg의 아람콜로의 치료는 자기공명분광법 (MRS)에 의해 측정될 때 간 트리글리세라이드 비를 15%-35% 감소시켰다.
600 mg의 아람콜로의 치료는 자기공명분광법 (MRS)에 의해 측정될 때 간 트리글리세라이드 비를 20%-30% 감소시켰다.
600 mg의 아람콜로의 치료는 위약으로 치료된 대상체에 비교하여 NASH가 악화됨이 없이 섬유증 개선 (즉 감소 > 또는 = 내지 1점)을 갖는 대상체의 상당히 더 높은 비율을 초래한다.
600 mg의 아람콜로의 치료는 위약으로 치료된 대상체에 비교하여 NASH가 악화됨이 없이 섬유증 개선 (즉 감소 > 또는 = 내지 1점)을 갖는 대상체의 상당히 더 높은 비율을 초래한다. 개선비는 위약으로 치료된 대상체에 비교할 때 적어도 2이다.
600 mg의 아람콜로의 치료는 위약으로 치료된 대상체에 비교하여 섬유증 점수가 악화됨이 없이 NAS 점수 개선 (즉 적어도 2점의 개선)을 갖는 대상체의 상당히 더 높은 비율을 초래한다.
600 mg의 아람콜로의 치료는 위약으로 치료된 대상체에 비교하여 섬유증 점수가 악화됨이 없이 SAF 활성 점수 개선 (즉 적어도 2점의 개선)을 갖는 대상체의 상당히 더 높은 비율을 초래한다.
600 mg의 아람콜로의 치료는 위약으로 치료된 대상체에 비교하여 섬유증의 악화됨이 없이 NASH 해소 (0의 팽창, 0 또는 1의 염증)를 갖는 대상체의 상당히 더 높은 비율을 초래한다.
탐구의 결과 측정 (600 mg 암)
600 mg의 아람콜로의 치료는 대상체의 간 트리글리세라이드에 대해 아람콜의 효과에 기초하여 기대되어 지는 것보다 대상체의 섬유증 점수가 상당히 더 많이 악화되는 것을 억제한다.
간 섬유증을 앓고 있는 대상체에 대해 600 mg의 아람콜로의 치료는 대상체의 간 트리글리세라이드에 대해 아람콜의 효과에 기초하여 기대되어 지는 것보다 대상체의 섬유증 점수를 상당히 더 많이 개선시킨다.
단계 1a 간 섬유증을 앓고 있는 대상체에 대해 600 mg의 아람콜로의 치료는 대상체의 간 트리글리세라이드에 대해 아람콜의 효과에 기초하여 기대되어 지는 효과보다 대상체의 섬유증 점수를 상당히 더 많이 개선시킨다.
단계 1b 간 섬유증을 앓고 있는 대상체에 대해 600 mg의 아람콜로의 치료는 대상체의 간 트리글리세라이드에 대해 아람콜의 효과에 기초하여 기대되어 지는 효과보다 대상체의 섬유증 점수를 상당히 더 많이 개선시킨다.
단계 1c 간 섬유증을 앓고 있는 대상체에 대해 600 mg의 아람콜로의 치료는 대상체의 간 트리글리세라이드에 대해 아람콜의 효과에 기초하여 기대되어 지는 효과보다 대상체의 섬유증 점수를 상당히 더 많이 개선시킨다.
단계 2 간 섬유증을 앓고 있는 대상체에 대해 600 mg의 아람콜로의 치료는 대상체의 간 트리글리세라이드에 대해 아람콜의 효과에 기초하여 기대되어 지는 효과보다 대상체의 섬유증 점수를 상당히 더 많이 개선시킨다.
단계 3 간 섬유증을 앓고 있는 대상체에 대해 600 mg의 아람콜로의 치료는 대상체의 간 트리글리세라이드에 대해 아람콜의 효과에 기초하여 기대되어 지는 효과보다 대상체의 섬유증 점수를 상당히 더 많이 개선시킨다.
단계 4 간 섬유증을 앓고 있는 대상체에 대해 600 mg의 아람콜로의 치료는 대상체의 간 트리글리세라이드에 대해 아람콜의 효과에 기초하여 기대되어 지는 효과보다 대상체의 섬유증 점수를 상당히 더 많이 개선시킨다.
간 섬유증을 앓고 있는 대상체에 대해 600 mg의 아람콜로의 치료는 대상체의 간 트리글리세라이드에 대해 아람콜의 효과에 기초하여 기대되어 지는 효과보다 대상체의 SAF 점수를 더 많이 개선시킨다.
간 섬유증을 앓고 있는 대상체에 대해 600 mg의 아람콜로의 치료는 위약으로 치료된 간 섬유증을 앓고 있는 대상체에 비교하여 섬유증 점수가 악화됨이 없는 대상체의 상당히 더 높은 비율을 초래한다.
간 섬유증을 앓고 있는 대상체에 대해 600 mg의 아람콜로의 치료는 위약으로 치료된 간 섬유증을 앓고 있는 대상체에 비교하여 섬유증 개선 (즉 감소 > 또는 = 내지 1점)을 갖는 대상체의 상당히 더 높은 비율을 초래한다.
간 섬유증을 앓고 있는 대상체에 대해 600 mg의 아람콜로의 치료는 위약으로 치료된 간 섬유증을 앓고 있는 대상체에 비교하여 NASH가 악화됨이 없이 섬유증 개선 (즉 감소 > 또는 = 내지 1점)을 갖는 대상체의 상당히 더 높은 비율을 초래한다.
간 섬유증을 앓고 있는 대상체에 대해 600 mg의 아람콜로의 치료는 위약으로 치료된 대상체에 비교하여 NASH가 악화됨이 없이 섬유증 개선 (즉 감소 > 또는 = 내지 1점)을 갖는 대상체의 상당히 더 높은 비율을 초래한다. 개선비는 위약으로 치료된 간 섬유증을 앓고 있는 대상체에 비교할 때 적어도 2이다.
600 mg의 아람콜로의 치료는 위약으로 치료된 간 섬유증을 앓고 있는 대상체에 비교하여 NAS 점수 개선 (즉 적어도 2점의 개선)을 갖는 대상체의 상당히 더 높은 비율을 초래한다.
600 mg의 아람콜로의 치료는 위약으로 치료된 간 섬유증을 앓고 있는 대상체에 비교하여 섬유증 점수가 악화됨이 없이 점수 개선 (즉 적어도 2점의 개선)을 갖는 대상체의 상당히 더 높은 비율을 초래한다.
간 섬유증을 앓고 있는 대상체에 대해 600 mg의 아람콜로의 치료는 위약으로 치료된 간 섬유증을 앓고 있는 대상체에 비교하여 SAF 활성 점수 개선 (즉 적어도 2점의 개선)을 갖는 대상체의 상당히 더 높은 비율을 초래한다.
간 섬유증을 앓고 있는 대상체에 대해 600 mg의 아람콜로의 치료는 위약으로 치료된 간 섬유증을 앓고 있는 대상체에 비교하여 섬유증 점수가 악화됨이 없이 SAF 활성 점수 개선 (즉 적어도 2점의 개선)을 갖는 대상체의 상당히 더 높은 비율을 초래한다.
간 섬유증을 앓고 있는 대상체에 대해 600 mg의 아람콜로의 치료는 위약으로 치료된 간 섬유증을 앓고 있는 대상체에 비교하여 NASH 해소 (0의 팽창, 0 또는 1의 염증)를 갖는 대상체의 상당히 더 높은 비율을 초래한다.
간 섬유증을 앓고 있는 대상체에 대해 600 mg의 아람콜로의 치료는 위약으로 치료된 간 섬유증을 앓고 있는 대상체에 비교하여 섬유증이 악화됨이 없이 NASH 해소 (0의 팽창, 0 또는 1의 염증)를 갖는 대상체의 상당히 더 높은 비율을 초래한다.
간 섬유증을 앓고 있지 않은 대상체에 대해 600 mg의 아람콜로의 치료는 위약으로 치료된 간 섬유증을 앓고 있지 않은 대상체에 비교하여 섬유증 점수가 악화됨이 없는 대상체의 상당히 더 높은 비율을 초래한다.
600 mg의 아람콜로의 치료는 위약으로 치료된 간 섬유증을 앓고 있지 않은 대상체에 비교하여 NAS 점수 개선 (즉 적어도 2점의 개선)을 갖는 대상체의 상당히 더 높은 비율을 초래한다.
600 mg의 아람콜로의 치료는 위약으로 치료된 간 섬유증을 앓고 있지 않은 대상체에 비교하여 섬유증 점수가 악화됨이 없이 NAS 점수 개선 (즉 적어도 2점의 개선)을 갖는 대상체의 상당히 더 높은 비율을 초래한다.
간 섬유증을 앓고 있지 않은 대상체에 대해 600 mg의 아람콜로의 치료는 위약으로 치료된 간 섬유증을 앓고 있지 않은 대상체에 비교하여 SAF 활성 점수 개선 (즉 적어도 2점의 개선)을 갖는 대상체의 상당히 더 높은 비율을 초래한다.
간 섬유증을 앓고 있지 않은 대상체에 대해 600 mg의 아람콜로의 치료는 위약으로 치료된 간 섬유증을 앓고 있지 않은 대상체에 비교하여 섬유증 점수가 악화됨이 없이 SAF 활성 점수 개선 (즉 적어도 2점의 개선)을 갖는 대상체의 상당히 더 높은 비율을 초래한다.
간 섬유증을 앓고 있지 않은 대상체에 대해 600 mg의 아람콜로의 치료는 위약으로 치료된 간 섬유증을 앓고 있지 않은 대상체에 비교하여 NASH 해소 (0의 팽창, 0 또는 1의 염증)를 갖는 대상체의 상당히 더 높은 비율을 초래한다.
간 섬유증을 앓고 있지 않은 대상체에 대해 600 mg의 아람콜로의 치료는 위약으로 치료된 간 섬유증을 앓고 있지 않은 대상체에 비교하여 섬유증이 악화됨이 없이 NASH 해소 (0의 팽창, 0 또는 1의 염증)를 갖는 대상체의 상당히 더 높은 비율을 초래한다.
논의
본 명세서에서 기재된 연구에 기초하여, 아람콜은 놀랍게도 강력한 항-섬유 및 항-간경변 제제인 것으로 밝혀졌다. 아람콜은 또한 OCA에 비해 예상외로 우월한 것으로 밝혀지고, 간 섬유증에 대해 개선된, 효과적인 치료를 제공한다. 따라서, 아람콜 급성 또는 치명적 간 부전 및/또는 간 또는 맥문전신순환 뇌병증, 예를 들어 독소-유도된 간 부전 및/또는 간 뇌병증을 예방하기 위해 사용될 수 있다.
게다가, 아람콜은 또한 놀랍게도 확립된 섬유증을 역전시키는데 효과적인 것으로 밝혀졌다. 아람콜 치료는 지질 축적 (수단 레드 염색), 섬유증 (사이리우스 레드 및 SMA 염색) 및 염증 (F4/80 및 CD64 염색)의 감소에 의해 결정되는 바와 같이 간 조직학을 향상시킨다. 사실상, 아람콜은 NASH의 주요 병리, 즉 지방증 및 염증에 부가하여 섬유증에 효과가 있다.
본 명세서에 제시된 결과는 아람콜이 인간 성상 세포로부터 콜라겐 생성을 하향 조절하고, 아람콜의 효과가 SCD1의 하향 조절 및 글루타티온 생산의 상향 조절을 통해 매개되고, 그리고 섬유증에 미치는 아람콜의 효과는 지방증 및 염증의 하향 조절을 통해서뿐만 아니라 성상 세포로부터 콜라겐 생산의 하향 조절을 통해 직접적으로 매개됨을 보여준다. 종합하면, 본 명세서의 정보는 청구범위에 제시된 대로 인간 환자에서 아람콜의 효과를 지지한다.
400 mg 또는 600 mg 용량에 대한 실시예 4의 것에 유사한 결과가 본 명세서에서 인용된 아람콜의 더 높은 용량에 대해 기대된다.

Claims (40)

  1. 간 섬유증을 앓고 있는 인간 대상체에서 간 섬유증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 300 mg/1일 초과의 3β-아라키딜아미도-7α,12α-디하이드록시-5β-콜란-24-오익산 (아람콜), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 상기 대상체에 투여하고, 그것에 의해 상기 대상체에서 간 섬유증을 치료하는 것을 포함하는, 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 인간 대상체는 비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD)을 앓고 있는, 방법.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 인간 대상체는 비-알코올성 지방간염 (NASH)을 앓고 있는, 방법.
  4. 청구항 2 또는 3에 있어서, 상기 인간 대상체는 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 또는 적어도 7의 NAFLD 활성 (NAS) 점수를 가지는, 방법.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 대상체는 적어도 1의 팽창 점수, 적어도 1의 염증 점수 및 적어도 1의 지방증 점수를 가지는, 방법.
  6. 청구항 2에 있어서, 상기 인간 대상체는 비-알코올성 지방간염 (NASH)을 앓고 있지 않은, 방법.
  7. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 대상체는 제2형 진성 당뇨병 또는 준당뇨병을 앓고 있는, 방법.
  8. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 간 섬유증은 단계 1, 2, 3, 또는 4 섬유증인, 방법.
  9. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, 350 mg 내지 1200 mg 사이의 아람콜이 1일당 상기 대상체에 투여되는, 방법.
  10. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 400 mg 또는 600 mg의 아람콜이 1일당 상기 대상체에 투여되는, 방법.
  11. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아람콜은 경구로 투여되는, 방법.
  12. 청구항 12 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아람콜은 아침에, 오후에, 또는 저녁에 투여되는, 방법.
  13. 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아람콜은 물과 함께, 또는 식사와 동시에 또는 30분 이내에 투여되고;
    바람직하게는 상기 식사는 아침식사, 점심, 또는 저녁식사이고,
    더 바람직하게는 상기 식사는 높은 지방 식사 또는 고칼로리 식사인, 방법.
  14. 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아람콜은 적어도 52주, 적어도 72주, 적어도 96주, 적어도 2년, 적어도 3년, 또는 적어도 4년의 과정에 걸쳐 투여되는, 방법.
  15. 청구항 2 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 치료하는 것은 대상체의 NAFLD 활성 (NAS) 점수, 또는
    대상체의 지방증, 활성 및 섬유증 (SAF) 활성 점수의 개선 또는 악화되는 것의 결여를 포함하는, 방법.
  16. 청구항 2 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 치료하는 것은 대상체의 섬유증 점수가 악화되는 것의 결여를 포함하는, 방법.
  17. 청구항 2 내지 16 중 어느 한 항에 있어서, 치료하는 것은 대상체의 NAFLD 활성 (NAS) 점수, 또는 대상체의 지방증, 활성 및 섬유증 (SAF) 활성 점수의 개선을 포함하는, 방법.
  18. 청구항 17에 있어서, 상기 대상체의 NAS 점수는 아람콜의 투여의 개시시에 적어도 4이고 대상체의 NAS 점수의 개선은 1 초과 파라미터에 의해 기여된, 적어도 2점의 개선이고;
    b) 상기 대상체의 SAF 활성 점수는 아람콜의 투여의 개시시에 적어도 4이고 대상체의 SAF 활성 점수의 개선은 적어도 2점의 개선인, 방법.
  19. 청구항 2 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, 치료하는 것은 대상체의 섬유증 점수의 개선을 포함하는, 방법.
  20. 청구항 19항에 있어서, 상기 대상체의 섬유증 점수의 개선은 1등급, 또는 1등급 초과의 개선인, 방법.
  21. 청구항 2 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, 치료하는 것은 비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD) 및/또는 비-알코올성 지방간염 (NASH)의 진행을 억제하는 것을 포함하는, 방법.
  22. 청구항 21에 있어서, NAFLD 또는 NASH의 진행을 억제하는 것은 아람콜로 치료되지 않은 환자에 비교하여 진행의 예방, 또는 감소된 진행을 포함하는, 방법.
  23. 청구항 2 내지 5 및 7 내지 22 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 대상체는 비-알코올성 지방간염 (NASH)을 앓고 있고 치료하는 것은 NASH의 진행을 억제하는 것을 포함하는, 방법.
  24. 청구항 6 내지 23 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 대상체는 투여의 개시에 비-알코올성 지방간염 (NASH)을 앓고 있지 않고 치료하는 것은 비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD)으로부터 NASH로의 진행을 예방하는 것을 포함하는, 방법.
  25. 청구항 15 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개선, 악화하는 것, 또는 진행의 결여는 아람콜의 투여 개시로부터 2, 4, 8, 24, 40, 52, 65, 72, 또는 96주; 2, 3, 또는 4년에서의 개선, 악화하는 것, 또는 진행의 결여인, 방법.
  26. 청구항 3 내지 5 및 7 내지 25 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 대상체는 비-알코올성 지방간염 (NASH)을 앓고 있고 치료하는 것은 대상체에서 NASH 해소를 포함하는, 방법.
  27. 청구항 26에 있어서, NASH 해소는 0의 팽창 점수 및 0 또는 1의 염증 점수를 갖는 인간 대상체를 포함하는, 방법.
  28. 청구항 26 또는 27에 있어서, 치료하는 것은 아람콜의 투여 개시로부터 52, 72, 또는 96주, 또는 2, 3, 또는 4년에서 상기 대상체에서 NASH 해소를 포함하는, 방법.
  29. 청구항 1 내지 28 중 어느 한 항에 있어서, 치료하는 것은 MRS에 의해 측정된 바와 같이 아람콜의 투여 개시시에서의 비에 비교하여 상기 대상체에서 간 트리글리세라이드 대 물의 비에서의 감소를 포함하는, 방법.
  30. 청구항 29에 있어서, 간 트리글리세라이드 대 물의 비에서 10% 내지 40% 감소가 있는, 방법.
  31. 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항에 있어서, 치료하는 것은 하기를 포함하는, 방법:
    a) 헤모글로빈 A1C 또는 HOMA-IR의 수준에서의 감소;
    b) 피브리노겐, CK-18, C-반응성 단백질 (CRP), TNFα, IL 6 및 섬유증 테스트 (NFS의 수준에서의 감소;
    c) 렙틴 대 아디노펙틴의 비에서의 감소; 또는
    d) 아디노펙틴의 수준에서의 증가로서;
    상기 대상체에서 아람콜의 투여의 개시시에서의 수준 또는 비에 비교하여 감소 또는 증가, 또는
    e) 아람콜의 투여의 개시시에서의 인간 대상체의 체중에 비교하여 상기 인간 대상체의 체중에서의 감소;
    f) 아람콜의 투여의 개시시에서의 인간 대상체의 허리 둘레에 비교하여 상기 인간 대상체의 허리 둘레에서의 감소; 또는
    g) 아람콜의 투여의 개시시에서의 인간 대상체의 지방 간 지수에 비교하여 상기 인간 대상체의 지방 간 지수에서의 감소.
  32. 청구항 1 내지 31 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 대상체는 고지방 및 고칼로리인 다이어트를 하고; 및/또는
    생활방식 개재에 내성이 있거나
    또는 다이어트 개재에 내성이 있는, 방법.
  33. 청구항 1 내지 32 중 어느 한 항에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 치료적으로 유효한 양을 투여하는 것을 더 포함하는, 방법:
    a) 에틸 에이코사펜타노에이트 (EPA-E), 에이코사펜타엔산 (EPA) 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 및 인지질;
    b) 아세틸-CoA 카복실라제 (ACC)의 억제제 단독, 또는 1개 이상의 추가의 치료제와의 조합;
    c) 피오글리타존 하이드로클로라이드 또는 광학순수한 중수소-풍부 피오글리타존;
    d) 페록시솜 증식체 활성화된 수용체 (PPAR) 델타 및 감마 이중 효능제; 및
    e) 안지오텐신 II 수용체 길항제, 안지오텐신 전환효소(ACE) 억제제, 카스파제 억제제, 카텝신 B 억제제, CCR2 케모카인 길항제, CCR5 케모카인 길항제, 염화물 채널 자극인자, 콜레스테롤 가용화제, 디아실글리세롤 0-아실 전달효소 1 (DGATl) 억제제, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPPIV) 억제제, 파르네소이드 X 수용체 (FXR) 효능제 예컨대 오베티콜산 및 Px-104, FXR/TGR5 이중 효능제, 갈렉틴-3 억제제 예컨대 LIPC-1010 및 GR-MD-02, 글루카곤-유사 펩타이드(GLPI) 효능제, 글루타티온 전구체, 간염 C 바이러스 NS3 프로테아제 억제제, HMG CoA 환원효소 억제제, I I ~-하이드록시 스테로이드 탈수소효소 (I I ~-HSD I) 억제제, IL-I~길항제, IL-6 길항제, IL-I 0 효능제, IL-I 7 길항제, 회장 나트륨 담즙산 공수송체 억제제, 렙틴 유사체, 5-리폭시게나제 억제제, LPL 유전자 자극인자, 라이실옥시다제 동족체 2 (LOXL2) 억제제, PDE3 억제제, PDE4 억제제, 포스포리파제 C (PLC)억제제, PPARa 효능제, PPAR 감마 효능제 예컨대 로시글리타존 및 피오글리타존, 메트포르민, 펜톡시필린, 비타민 E, 셀레늄, 오메가-3 지방산 및 베타인, PPAR8 효능제, Rho 관련된 단백질 키나제 2(ROCK2) 억제제, 나트륨 글루코스 수송체-2 (SGLT2) 억제제, 스테아로일 CoA 데사투라제 I 억제제, 갑상선 호르몬 수용체~ 효능제, 종양괴사인자 a (TNFa) 리간드 억제제, 트랜스루타미나제 억제제, 트랜스루타미나제 억제제 전구체, PTPib 억제제, ASKI 억제제, 및 혈관 접착 단백질-1 억제제 예컨대 PXS4728A, 메트포르민, GR-MD-02, 시스테아민 바이타르트레이트, 심투주맙, 엠리카산, GFT-505, CER-002, KD3010, KD3020, MBX8025, LUM002, RP-103, 및 세니크리비록.
  34. 청구항 1에 있어서, 상기 간 섬유증은 간 독성 화학 물질과 접촉 또는 기계적 폐색, 영양실조, 혈색소침착증, 수동적인 울혈, 독 또는 독소에 노출, 약물에 노출, 면역반응, 특정한 물질에 대해 유전자적으로 결정된 감수성, 감염, 박테리아 감염, 바이러스성 감염, 기생충 감염, 바이러스성 간염, 매독, 자가면역 간염, 독소-유도된 간염, 저장 또는 대사 간 장애, 선천성 간 섬유증, 원발성 담도 간경변증, 약물 유도된 간염, 기생충 간염, 원발성 경화담관염, 버드-키아리 증후군, 간 정맥-폐쇄성 질환, 문맥혈전증, 또는 이전 간 수술에 기인한 흉터에 의해 야기되고, 유효량의 3β-아라키딜아미도-7α,12α-디하이드록시-5β-콜란-24-오익산 (아람콜), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 상기 대상체에 투여하고, 그것에 의해 상기 대상체에서 간 섬유증을 치료하는 것을 포함하고, 바람직하게는 상기 섬유증은 관문 고혈압 및/또는 간 경변증에 의해 명시되는, 방법.
  35. 청구항 1 내지 33 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 아람콜 치료에 대해 미접촉이거나, 또는 NAFLD 치료에 대해 미접촉인, 방법.
  36. 섬유증을 앓고 있는 인간 대상체에서 간 섬유증 이외의 섬유증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 3β-아라키딜아미도-7α,12α-디하이드록시-5β-콜란-24-오익산 (아람콜), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 상기 대상체에 투여하고, 그것에 의해 상기 대상체에서 섬유증의 치료하는 것을 포함하고, 상기 섬유증은 폐 섬유증, 심장 섬유증, 신장 섬유증, 진피 섬유증, 안구 섬유증, 점막 섬유증, 중추신경계의 섬유증, 뼈 또는 골수에서의 섬유증, 내분비 장기에서의 섬유증, 위-장내 시스템에서의 섬유증, 종격 섬유증, 후섬유성 섬유증, 증식성 섬유증, 후복막 섬유증, 췌장 섬유증, 또는 자가면역 질환과 관련된 섬유증으로 구성된 군으로부터 선택된 인자에 의해 야기된 것인, 방법.
  37. 비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD) 및 비-알코올성 지방간염 (NASH)과 관련된 간-섬유성 병태인, 섬유성 장애의 치료 및 억제를 위한, 치료적 유효량의 3β-아라키딜아미도-7α,12α-디하이드록시-5β-콜란-24-오익산 (아람콜), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
  38. 비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD) 및 비-알코올성 지방간염 (NASH)과 관련된 간-섬유성 병태인, 섬유성 장애의 치료 및 억제를 위한, 치료적 유효량의 3β-아라키딜아미도-7α,12α-디하이드록시-5β-콜란-24-오익산 (아람콜), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  39. 비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD) 및 비-알코올성 지방간염 (NASH)과 관련된 간-섬유성 병태인, 섬유성 장애의 치료 및 억제를 위한, 3β-아라키딜아미도-7α,12α-디하이드록시-5β-콜란-24-오익산 (아람콜), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제.
  40. a) 3β-아라키딜아미도-7α,12α-디하이드록시-5β-콜란-24-오익산 (아람콜), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 b) 비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD) 및 비-알코올성 지방간염 (NASH)과 관련된 간-섬유성 병태인, 섬유성 장애의 치료 및 억제에 아람콜의 사용 지침을 포함하는 약제학적 패키지.
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