JP2021525750A - トロピフェクサーとセニクリビロックとを含む組合せ - Google Patents
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Abstract
本発明は、特に肝疾患又は肝障害を処置又は予防するための、トロピフェクサーとセニクリビロックとを含む医薬品の組合せを提供する。
Description
本発明は、任意選択的に薬学的に許容可能な担体の存在下で、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、トロピフェクサーとセニクリビロックとを含む医薬品の組合せ、及びそれを含む医薬組成物に関する。さらに、本発明は、線維性又は硬化性の疾患又は障害、例えば、肝疾患又は肝障害を処置又は予防するためのこのような医薬品の組合せの使用、並びにこのような組合せを含む組成物、方法、使用及びレジメンに関する。
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、西洋諸国における慢性肝疾患の最も一般的な原因である（Ｒａｔｚｉｕ ｅｔ ａｌ ２０１０）。ＮＡＦＬＤの主要な段階は、１−単純な脂肪肝（脂肪症）；２−非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）（より重篤なＮＡＦＬＤの形態）；３−線維症（肝臓に持続的な炎症があり、肝臓の細胞及び血管周囲に線維性瘢痕組織の発生をもたらす）；及び４−肝硬変（この損傷は永久的であり、肝不全及び肝癌を引き起こし得る）である。
ＮＡＳＨは、肝臓内の脂肪蓄積と、時間と共に線維症の増大、肝硬変及び末期の肝疾患を引き起こし得る炎症とを含む。肝臓移植は、肝不全を伴う進行した肝硬変に対する唯一の処置であり、移植は、ＮＡＳＨを患っている患者でますます実施されている。
ＮＡＦＬＤの世界的な有病率の推定値は、一般集団において、６．３％〜３３％の範囲であり、中央値は２０％である。ＮＡＳＨの推定有病率はより低く、３〜５％の範囲である（Ｙｏｕｎｏｓｓｉ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．６４，Ｎｏ．１，２０１６）。ＮＡＳＨは世界的な問題であり、過去数十年間にわたって有病率が上昇している。過去十年間において、ＮＡＳＨは、米国での肝臓移植の珍しい適応から２番目の適応へと上昇した。２０２０年までに移植の主要な原因になることが予想される（Ｗｏｎｇ，ｅｔ ａｌ，Ｇａｓｔｒｏ ２０１５）。ＮＡＳＨは、メタボリック症候群及び２型糖尿病と非常に関連性がある。ＮＡＳＨは、進行性線維症及び肝硬変の原因である。ＮＡＳＨによる肝硬変は、肝細胞癌腫及び肝細胞癌のリスクを増大させる。さらに、心血管性死亡は、ＮＡＳＨ患者の重要な死因である。
ＮＡＳＨの発生は、いくつかの機構：肝臓内の脂肪の蓄積（脂肪症）、肝臓の炎症、肝細胞の風船化（ｂａｌｌｏｏｎｉｎｇ）、及び線維症を含む。ＮＡＦＬＤ活性スコア（ＮＡＳ）は、治療試験の間、ＮＡＦＬＤの変化を測定するための手段として開発された。スコアは、脂肪症（０〜３）、小葉炎症（０〜３）、及び風船化（０〜２）のスコアの非加重合計として計算される。
このような疾患又は障害を予防又は処置するために、薬剤は、これらの種々の態様のそれぞれに影響を与えれば、特に効率的であり得る。
Ｃ−Ｃケモカイン受容体２型（ＣＣＲ２）及びＣＣＲ５は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）などのウイルスの細胞内侵入に関与するが、傷害部位への免疫細胞の動員にもまた重要である。この受容体の活性の阻害は、抗炎症効果を有し得る。及び最近のデータは、これらの受容体が肝線維症の促進にも関与し得ることを示している。セニクリビロック（別名ＣＶＣ）は、（Ｓ，Ｅ）−８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミドである。セニクリビロックはＣ−Ｃケモカイン受容体２型（ＣＣＲ２）及びＣ−Ｃケモカイン受容体５型（ＣＣＲ５）受容体に結合して、その活性を阻害する。
肝線維症を有する成人におけるＮＡＳＨの処置のためのセニクリビロックの効力及び安全性を評価することを目的とした臨床試験において、ＣＶＣによる処置は線維症の低減を示したが、ＮＡＳの改善に対する有意な影響は示さなかった。さらに、ＣＶＣは、ごく一部分の患者において疲労又は下痢を誘発し得る（“Ｔｏｂｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ａｎｎｏｕｎｃｅｓ Ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙ Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｉｎ Ｌｉｖｅｒ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｆｒｏｍ Ｐｈａｓｅ ２ｂ ＣＥＮＴＡＵＲ ＮＡＳＨ Ｔｒｉａｌ ａｔ Ｏｎｅ Ｙｅａｒ”Ｊｕｌｙ ２５，２０１６を参照）。
非アルコール性脂肪性肝炎患者で試験すると、胆汁酸模倣物オベチコール酸（ＯＣＡ）は、効力、特にＮＡＳの著しい改善を示した。すなわち、炎症及び風船化に対する付加的な効果と共に脂肪症に対する強い影響を示した。しかしながら、ＯＣＡの長期投与は、そう痒と、ＬＤＬコレステロールの上昇とに関連し得るので、安全性への懸念を高める（“Ｉｎｔｅｒｃｅｐｔ Ａｎｎｏｕｎｃｅｓ Ｎｅｗ ＦＬＩＮＴ Ｔｒｉａｌ Ｄａｔａ Ｓｈｏｗｉｎｇ ＯＣＡ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｉｎ Ｈｉｇｈ−Ｒｉｓｋ ＮＡＳＨ Ｐａｔｉｅｎｔｓ”，Ａｐｒｉｌ ２３，２０１５を参照）。有害な心血管事象のリスクを回避するために、ＮＡＳＨ患者の長期的な処置のためにスタチンの併用投与が必要とされ得る。
ＦＸＲアゴニストのトロピフェクサーは、２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸であり（Ｔｕｌｌｙ ｅｔ ａｌｌ ２０１７を参照）、現在、線維化を有する非アルコール性脂肪性肝炎患者で試験されている（ＮＣＴ０２８５５１６４研究を参照）。この化合物は国際公開第２０１２／０８７５１９号パンフレット（実施例１、１２５頁の表中の化合物１−ＩＢ）において初めて開示されたもので、名称ＬＪＮ４５２及びその国際一般名（ＩＮＮ）「トロピフェクサー」でもまた公知である。
現在、ＮＡＳＨに対して承認された治療法は存在しない。
従って、許容できる安全性及び／又は耐容性プロファイルを実証しつつ、こうした複雑な状態の種々の側面に対処することができる、線維性／硬化性の疾患又は障害、例えば肝疾患又は肝障害に対する処置を提供することが必要とされている。作用機構（ＭｏＡ）が異なる２つ以上の分子の組合せは、ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨの予防、又はその進行の減速に向けて、処置効力及び奏効率の改善に付加的な利益をもたらす可能性がある。
トロピフェクサーは極めて強力なＦＸＲ受容体アゴニストであり、一方、セニクリビロック（ＣＶＣ）は強力且つ選択的なＣＣＲ２／５阻害薬である。トロピフェクサーとＣＶＣとの組合せは、ＮＡＳＨに関わる代謝、抗炎症及び抗線維化経路に対処できる可能性がある。かかる組合せについては、国際公開第２０１８／０５１２３０号パンフレット（この開示は本明細書によってあらゆる目的から全体として参照により本明細書に援用される）に記載されている。
本発明は、ＦＸＲアゴニスト２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸の遊離形態又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、エステル及び／又はアミノ酸結合体、別名ではそのＩＮＮ名トロピフェクサーと、セニクリビロック（本明細書中で定義される通り、例えば、遊離形態又はその薬学的に許容可能な塩、例えば、メシル酸セニクリビロック）とを別々又は一緒に含有する、同時、逐次又は個別投与のための新しい医薬品の組合せを提供する。この医薬品の組合せは、（ｉ）１２０μｇ〜約２５０μｇ、約１４０μｇ〜約２００μｇの量のトロピフェクサーと、（ｉｉ）約１５０ｍｇの量のセニクリビロックとを含む。この医薬品の組合せは、（ｉ）約１４０μｇの量のトロピフェクサーと、（ｉｉ）約１５０ｍｇの量のセニクリビロックとを含む。また、このような組合せを含む薬剤も提供される。
いくつかの態様では、セニクリビロックはメシル酸セニクリビロックである。
また、（ｉ）トロピフェクサーと、（ｉｉ）セニクリビロック（本明細書中で定義される通り、例えば、遊離形態又はその薬学的に許容可能な塩、例えば、メシル酸セニクリビロック）とを別々又は一緒に含有する、同時、逐次又は個別投与のための医薬品の組合せも提供される。この医薬品の組合せは、（ｉ）１２０μｇ〜約２５０μｇ、約１４０μｇ〜約２００μｇの量のトロピフェクサーと、（ｉｉ）約１５０ｍｇの量のセニクリビロックとを含む。
成分（ｉ）及び（ｉｉ）は、１つの結合された単位剤形又は２つの別個の単位剤形で、一緒に、順々に、又は別々に投与することができる。単位剤形はまた、固定された組合せであってもよい。成分（ｉ）は、約１２０μｇ〜約２５０μｇ、約１４０μｇ〜約２００μｇの用量（例えば１日用量）で投与されるべきであり、成分（ｉｉ）は、約１５０ｍｇの用量（例えば１日用量）、例えば１５０ｍｇの用量で投与されるべきである。成分（ｉ）は、１４０μｇの用量（例えば１日用量）で投与されるべきであり、成分（ｉｉ）は、１５０ｍｇの用量（例えば１日用量）で投与されるべきである。
いくつかの態様では、医薬品の組合せは、固定された組合せ、例えば、（ｉ）トロピフェクサーと、（ｉｉ）セニクリビロック（本明細書中で定義される通り、例えば、遊離形態又はその薬学的に許容可能な塩、例えば、メシル酸セニクリビロック）とを含む固定された組合せである。
いくつかの態様では、本明細書に定義する通りの医薬品の組合せ、成分（ｉ）及び（ｉｉ）は、線維性の疾患又は障害、例えば、肝疾患又は肝障害、例えば、慢性の肝疾患又は肝障害、例えば、胆汁うっ滞、肝内胆汁うっ滞、エストロゲン誘発性の胆汁うっ滞、薬物誘発性の胆汁うっ滞、妊娠時胆汁うっ滞、非経口栄養関連の胆汁うっ滞、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、進行性家族性胆汁うっ滞（ＰＦＩＣ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、薬物誘発性の胆管損傷、胆石、肝硬変、アルコール誘発性の肝硬変、嚢胞性線維症関連の肝疾患（ＣＦＬＤ）、胆管閉塞、胆石症、肝線維症、腎線維症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、糖尿病性腎症、大腸炎、新生児黄疸、核黄疸の予防、静脈閉塞症、門脈圧亢進症、メタボリック症候群、高コレステロール血症、腸内細菌異常増殖、勃起不全、上記の疾患のいずれかにより、又は感染性肝炎により引き起こされる肝臓の進行性線維症からなる群から選択される疾患又は障害、例えば、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝線維症、脂肪肝（ｈｅｐａｔｏｓｔｅａｔｉｓ）又はＰＢＣの処置のために提供される。成分（ｉ）は、約１２０μｇ〜約２５０μｇ、約１４０μｇ〜約２００μｇの用量（例えば１日用量）で投与されるべきであり、成分（ｉｉ）は、約１５０ｍｇの用量（例えば１日用量）、例えば１５０ｍｇの用量で投与されるべきである。成分（ｉ）は、１４０μｇの用量（例えば１日用量）で投与されるべきであり、成分（ｉｉ）は、１５０ｍｇの用量（例えば１日用量）で投与されるべきである。
本発明の他の態様では、本明細書に定義する通りの医薬品の組合せ、成分（ｉ）及び（ｉｉ）は、硬化性の疾患又は障害、例えば、慢性の肝疾患又は肝障害、例えば、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝線維症及びＰＢＣの発生を遅延、抑止、又は低減するために提供される。成分（ｉ）は、約１２０μｇ〜約２５０μｇ、約１４０μｇ〜約２００μｇの用量（例えば１日用量）で投与されるべきであり、成分（ｉｉ）は、約１５０ｍｇの用量（例えば１日用量）、例えば１５０ｍｇの用量で投与されるべきである。成分（ｉ）は、１４０μｇの用量（例えば１日用量）で投与されるべきであり、成分（ｉｉ）は、１５０ｍｇの用量（例えば１日用量）で投与されるべきである。
さらに別の態様では、本明細書に定義する通りの医薬品の組合せ、成分（ｉ）及び（ｉｉ）は、慢性の肝疾患又は肝障害がそのより進行した段階又はより重篤な状態に進行するのを予防又は遅延させるために、例えば、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝線維症及びＰＢＣからなる群から選択される慢性の肝疾患又は肝障害の進行を予防又は遅延させるために提供される。成分（ｉ）は、約１２０μｇ〜約２５０μｇ、約１４０μｇ〜約２００μｇの用量（例えば１日用量）で投与されるべきであり、成分（ｉｉ）は、約１５０ｍｇの用量（例えば１日用量）、例えば１５０ｍｇの用量で投与されるべきである。成分（ｉ）は、１４０μｇの用量（例えば１日用量）で投与されるべきであり、成分（ｉｉ）は、１５０ｍｇの用量（例えば１日用量）で投与されるべきである。
本発明はまた、任意選択的に薬学的に許容可能な担体の存在下で、（ｉ）トロピフェクサーと、（ｉｉ）セニクリビロック（本明細書中で上記に定義される通り、例えば遊離形態又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物）とを含む医薬品の組合せにも関する。本発明のいくつかの実施形態では、このような医薬品の組合せは、結合された単位剤形である。
いくつかの態様では、線維性又は硬化性の疾患又は障害、例えば、肝疾患又は肝障害、例えば、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝線維症又はＰＢＣの処置又は予防における使用のための、（ｉ）トロピフェクサーと、（ｉｉ）セニクリビロック（本明細書中で上記に定義される通り、例えば遊離形態又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物）とを合わせて治療的に有効な量で含む医薬品の組合せが提供されている。本明細書中で定義されるような使用のための医薬品の組合せは、（ｉ）１２０μｇ〜約２５０μｇ、約１４０μｇ〜約２００μｇの量のトロピフェクサーと、（ｉｉ）約１５０ｍｇの量のセニクリビロックとを含む。医薬品の組合せは、（ｉ）約１４０μｇの量のトロピフェクサーと、（ｉｉ）約１５０ｍｇの量のセニクリビロックとを含む。
さらに、本発明は、線維性又は硬化性の疾患又は障害、例えば、肝疾患又は肝障害の処置、予防又は改善において使用するための、このような医薬品の組合せ、例えば、固定された組合せ又は自由な組合せ、例えば、結合された単位用量に関する。
肝疾患又は肝障害、例えば、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、脂肪肝、肝線維症、肝硬変、ＰＢＣからなる群から選択される肝疾患又は肝障害の予防又は処置ための薬剤を製造するために、セニクリビロック（又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ及び／若しくはエステル、例えば、メシル酸セニクリビロック）との組合せ、例えば、固定された組合せ又は自由な組合せにおける、トロピフェクサーの使用が提供されている。
肝疾患又は肝障害の予防、遅延又は処置を使用するための医薬品の組合せも提供されており、本組合せは、（ｉ）トロピフェクサーと、（ｉｉ）セニクリビロック（遊離形態又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ及び／若しくはエステル、例えば、メシル酸セニクリビロック）とを含む。
本発明のいくつかの態様では、例えば、脂肪症、ＮＡＳＨ、線維症及び肝硬変からなる群から選択される慢性の肝疾患又は肝障害、例えば、脂肪症、ＮＡＳＨ及び／又は線維症の予防、遅延又は処置において使用するための医薬品の組合せが提供されており、本組合せは、（ｉ）トロピフェクサーと、（ｉｉ）セニクリビロック（遊離形態又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ及び／若しくはエステル、例えば、遊離形態又はその薬学的に許容可能な塩、例えば、メシル酸セニクリビロック）とを含む。
ＮＡＳＨの予防、遅延又は処置を使用するための、（ｉ）トロピフェクサーと、（ｉｉ）セニクリビロック（遊離形態又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、及び／若しくはエステル、例えば、遊離形態又はその薬学的に許容可能な塩、例えば、メシル酸セニクリビロック）とを含む医薬品の組合せがさらに提供されている。
さらに、肝線維症の予防、遅延又は処置を使用するための、（ｉ）トロピフェクサーと、（ｉｉ）セニクリビロック（遊離形態又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、及び／若しくはエステル、例えば、遊離形態又はその薬学的に許容可能な塩、例えば、メシル酸セニクリビロック）とを含む医薬品の組合せも提供されている。
また、脂肪肝の予防、遅延又は処置において使用するための、（ｉ）トロピフェクサーと、（ｉｉ）セニクリビロック（遊離形態又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、及び／若しくはエステル、例えば、遊離形態又はその薬学的に許容可能な塩、例えば、メシル酸セニクリビロック）とを含む医薬品の組合せも提供されている。
肝細胞風船化の予防、遅延又は処置において使用するための、（ｉ）トロピフェクサーと、（ｉｉ）セニクリビロック（遊離形態又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、及び／若しくはエステル、例えば、遊離形態又はその薬学的に許容可能な塩、例えば、メシル酸セニクリビロック）とを含む医薬品の組合せがさらに提供されている。
また、ＰＢＣの予防、遅延又は処置において使用するための、（ｉ）トロピフェクサーと、（ｉｉ）セニクリビロック（遊離形態又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、及び／若しくはエステル、例えば、遊離形態又はその薬学的に許容可能な塩、例えば、メシル酸セニクリビロック）とを含む医薬品の組合せも提供されている。
本発明の更なる態様は、線維性の疾患又は障害、例えば、肝疾患又は肝障害、例えば、慢性の肝疾患又は肝障害の処置、遅延又は予防のための方法であり、（ｉ）トロピフェクサーと、（ｉｉ）セニクリビロック（遊離形態又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、及び／若しくはエステル、例えば、遊離形態又はその薬学的に許容可能な塩）と、薬学的に許容可能な担体との治療的に有効な量の組合せを、このような処置を必要としている対象に投与することを含む。治療的に有効な量の本発明の組合せの成分のそれぞれは、同時に又は逐次的にそして任意の順序で投与され得る。（ｉ）１２０μｇ〜約２５０μｇ、約１４０μｇ〜約２００μｇの量のトロピフェクサーと、（ｉｉ）約１５０ｍｇの量のセニクリビロックとを投与することを含む、本明細書中で定義されるような方法。好ましくは、（ｉ）約１４０μｇの量のトロピフェクサーと、（ｉｉ）約１５０ｍｇの量のセニクリビロックとを投与することを含む、本明細書中で定義されるような方法。
本発明のなおも更なる態様は、活性成分トロピフェクサーと、（ｉｉ）セニクリビロック（遊離形態又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、及び／又はエステル、例えば、遊離形態又はその薬学的に許容可能な塩）とを組合せで含有する、線維性の疾患又は障害、例えば、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝線維症、肝硬変及びＰＢＣからなる群から選択される肝疾患又は肝障害、例えば、慢性の肝疾患又は肝障害、例えば、ＮＡＳＨ、肝線維症又はＰＢＣのための医薬である。
いくつかの好ましい実施形態では、本明細書に開示される活性成分の組合せの新しい投薬レジメンは、以下である：
ａ）トロピフェクサーは、約１２０μｇ〜約２５０μｇ、約１４０μｇ〜約２００μｇの用量（例えば１日用量）で投与されるべきである、
ｂ）セニクリビロック（遊離形態又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、及び／又はエステル、例えば、遊離形態又はその薬学的に許容可能な塩）、例えば、メシル酸セニクリビロックは、約１５０ｍｇの用量（例えば１日用量）、例えば１５０ｍｇの用量で投与されるべきである。
ａ）トロピフェクサーは、約１２０μｇ〜約２５０μｇ、約１４０μｇ〜約２００μｇの用量（例えば１日用量）で投与されるべきである、
ｂ）セニクリビロック（遊離形態又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、及び／又はエステル、例えば、遊離形態又はその薬学的に許容可能な塩）、例えば、メシル酸セニクリビロックは、約１５０ｍｇの用量（例えば１日用量）、例えば１５０ｍｇの用量で投与されるべきである。
本明細書に開示されるような活性成分のこのような新しい組合せは、ヒトのファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）によって媒介される肝疾患及び障害、例えば、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨの処置又は予防に有効且つ良好に耐容されるレジメンである。本明細書に記載される組合せは相加効果を有してＮＡＳＨの多因子性病因に対処し、ＮＡＳＨ患者の大部分に有効な治療法を提供する。
本発明の種々の（列挙される）実施形態が本明細書中に記載される。各実施形態において規定される特徴が他の規定される特徴と組み合わせられて、本発明の更なる実施形態を提供し得ることは認識されるであろう。
定義
本出願を解釈するために以下の定義が適用され、適切なときは常に、単数形で使用される用語は複数形も含み、逆も同様である。
本出願を解釈するために以下の定義が適用され、適切なときは常に、単数形で使用される用語は複数形も含み、逆も同様である。
本明細書で使用される場合、数値ｘに関連する「約」という用語は、文脈が他に指示しない限り、＋／−１０％を意味する。
本明細書で使用される場合、「ＦＸＲアゴニスト」という用語は、ＦＸＲに直接結合してその活性を上方制御する薬剤を指す。
本明細書で使用される場合、「塩」という用語は、本発明の化合物の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。「塩」は、特に「薬学的に許容可能な塩」を含む。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能」という用語は、活性成分の生物活性の有効性を妨害しない無毒性材料を意味する。
本明細書で使用される場合「プロドラッグ」という用語は、生体内で本発明の化合物に転換される化合物を指す。プロドラッグは活性又は不活性である。プロドラッグは、対象への投与の後、加水分解や代謝などの生体内の生理作用により化学的に修飾されて、本発明の化合物になる。プロドラッグの製造及び使用に関与する適合性及び技術は当業者に周知である。適切なプロドラッグは、多くの場合、薬学的に許容可能なエステル誘導体である。
本明細書で使用される場合、「患者」又は「対象」という用語はヒトを指す。
本明細書で使用される場合、任意の疾患又は障害について「処置する」、「処置すること」又は「処置」という用語は、一実施形態では、疾患又は障害の改善を指す（すなわち、疾患又はその臨床症状若しくは病理学的特徴の少なくとも１つの発生を遅延又は抑止又は低減する）。別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」又は「処置」は、例えば、対象が認識し得ないものを含む、疾患の少なくとも１つの物理的パラメータ又は病理学的特徴の軽減又は改善を指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」又は「処置」は、物理的に（例えば、少なくとも１つの認識できる又は認識できない症状の安定化）、生理学的に（例えば、物理的パラメータの安定化）又はその両方により、疾患又は障害を調節することを指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」又は「処置」は、疾患若しくは障害又はそれに関連する少なくとも１つの症状若しくは病理学的特徴の発症又は発生又は進行の予防又は遅延を指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」又は「処置」は、疾患がより進行した段階又はより重篤な状態、例えば肝硬変などに進行するのを予防又は遅延させること、或いは肝臓移植の必要性を予防若しくは遅延させることを指す。
例えば、ＮＡＳＨの処置は、ＮＡＳＨに関連する症状又は病理学的特徴の少なくとも１つ、例えば、脂肪肝、肝細胞風船化、肝臓炎症及び線維症の改善、軽減又は調節を指すことができ、例えば、ＮＡＳＨに関連する症状又は病理学的特徴の少なくとも１つ、例えば、脂肪肝、肝細胞風船化、肝臓炎症及び線維症の進行の遅延、低減又は停止を指すことができる。また、肝硬変又は肝臓移植の必要性の予防又は遅延を指すこともできる。
ヒトのＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨを「処置すること」又はその「処置」には、
ａ）ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨの素因があり得る対象においてＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨを予防すること、又はその発生リスクを低減すること、すなわち、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨの臨床症状を発生させないこと
ｂ）ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨを阻害すること、すなわち、ＮＡＬＦＤ又はＮＡＳＨ又はその臨床症状の発生を抑止又は低減すること；及び
ｃ）ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨを軽減すること、すなわち、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨの消退、好転、又は改善を生じさせること、又はその臨床症状の数、頻度、期間又は重症度を低減すること
のうちの１つ以上が含まれる。
ａ）ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨの素因があり得る対象においてＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨを予防すること、又はその発生リスクを低減すること、すなわち、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨの臨床症状を発生させないこと
ｂ）ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨを阻害すること、すなわち、ＮＡＬＦＤ又はＮＡＳＨ又はその臨床症状の発生を抑止又は低減すること；及び
ｃ）ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨを軽減すること、すなわち、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨの消退、好転、又は改善を生じさせること、又はその臨床症状の数、頻度、期間又は重症度を低減すること
のうちの１つ以上が含まれる。
本明細書で使用される場合、「治療的に有効な量」という用語は、本発明の化合物、例えば、トロピフェクサー（本明細書中で定義される通り、例えば遊離形態又はその立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、エステル及び／又はそのアミノ酸結合体）、又はセニクリビロック（遊離形態又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、及び／又はエステル、例えば、遊離形態又はその薬学的に許容可能な塩）が記載の効果を達成するために十分な量を指す。従って、上記で定義されるような肝疾患又は肝障害の治療又は予防のために使用される治療的に有効な量は、このような疾患又は障害の処置又は予防のために十分な量である。
「治療レジメン」は、病気の処置のパターン、例えば、疾患又は障害の処置の間に使用される投薬のパターンを意味する。
本明細書で使用される場合、対象がこのような処置から生物学的、医学的又は生活の質において利益を得れば、このような対象は処置「を必要としている」。
本明細書で使用される場合、「肝疾患又は肝障害」という用語は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、薬物誘発性の胆管損傷、胆石、肝硬変、アルコール誘発性の肝硬変、嚢胞性線維症関連の肝疾患（ＣＦＬＤ）、胆管閉塞、胆石症及び肝線維症のうちの１つ、複数、又は全てを包含する。
本明細書で使用される場合、ＮＡＦＬＤという用語は、疾患の種々の段階：脂肪肝、ＮＡＳＨ、線維症及び肝硬変を包含し得る。
本明細書で使用される場合、ＮＡＳＨという用語は、脂肪症、肝細胞風船化及び小葉炎症を包含し得る。
本明細書中で定義されるように、「組合せ」は、１つの単位剤形（例えば、カプセル、錠剤、又はサシェ）における固定された組合せ、自由な（すなわち、固定されていない）組合せ、又は併用投与のための部分のキットのいずれかを指し、本発明のＦＸＲアゴニストトロピフェクサー及びセニクリビロック又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物（「併用薬剤（ｃｏ−ａｇｅｎｔ）」とも呼ばれる）は、同時に又は時間間隔内で別々に（特に、これらの時間間隔により、組合せパートナーが協同的な効果、例えば、相乗効果を示すことができる場合）独立して投与され得る。
本明細書で使用される「共投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」又は「併用投与（ｃｏｍｂｉｎｅｄ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」などの用語は、それを必要としている単一の対象（例えば、患者）への付加的な治療薬の投与を包含することを意味し、付加的な治療薬は、ＦＸＲアゴニストトロピフェクサー及びセニクリビロックが必ずしも同じ投与経路で、及び／又は同時に投与されるとは限らない処置レジメンを含むことが意図される。本発明の組合せの成分のそれぞれは、同時に又は逐次的にそして任意の順序で投与され得る。共投与は、同時投与、逐次投与、重複投与、間欠投与、連続投与、及びこれらの任意の組合せを含む。
本明細書で使用される「医薬品の組合せ」という用語は、２つ以上の活性成分の組合せ（例えば、混合）に起因する医薬組成物を意味し、活性成分の固定された組合せ及び自由な組合せの両方を含む。
「固定された組合せ」という用語は、活性成分、すなわちｉ）非胆汁酸由来のＦＸＲアゴニストトロピフェクサー（遊離形態又は例えば、その薬学的に許容可能な塩若しくはアミノ酸結合体）及びｉｉ）セニクリビロック（本明細書中で定義される通り、例えば、メシル酸セニクリビロック）の両方が、単一の実体又は剤形の形態で同時に患者に投与されることを意味する。
「自由な組合せ」という用語は、本明細書中で定義されるような活性成分の両方が、別個の実体として、同時に、並行して、又は特定の時間制限なくそして任意の順序で逐次的に、患者に投与されることを意味し、このような投与は、患者の体内に治療的に有効なレベルの２つの化合物を提供する。
「同時投与」とは、ＦＸＲアゴニストトロピフェクサー及びセニクリビロック（本明細書中で定義される通り、例えば、メシル酸セニクリビロック）が同じ日に投与されることを意味する。２つの活性成分は、同時に（固定された組合せ又は自由な組合せ）、又は一度に１つずつ（自由な組合せ）投与され得る。
本発明によると、「逐次投与」は、２日以上の連続した共投与の期間中、トロピフェクサー及びセニクリビロック（本明細書中で定義される通り、例えば、メシル酸セニクリビロック）の１つだけが任意の特定の日に投与されることを意味し得る。
「重複投与」とは、２日以上の連続した共投与の期間中、少なくとも１日は同時投与であり、少なくとも１日は、トロピフェクサー及びセニクリビロック（本明細書中で定義される通り、例えば、メシル酸セニクリビロック）の１つだけが投与されることを意味する。
「間欠投与」とは、少なくとも１日の空き日（ｖｏｉｄ ｄａｙ）を伴う共投与の期間、すなわち、少なくとも１日は、トロピフェクサーもセニクリビロック（本明細書中で定義される通り、例えば、メシル酸セニクリビロック）も投与されないことを意味する。
「連続投与」とは、空き日のない共投与の期間を意味する。連続投与は、上記のように、同時的、逐次的、又は重複的であり得る。
本明細書で使用される場合、用語「ｑｄ」は、１日１回投与を意味する。
投与の形態
本発明の医薬組成物は、その意図される投与経路と適合可能であるように配合され得る（例えば、一般的に不活性希釈剤又は食用担体を含む経口組成物）。投与経路の他の非限定的な例としては、非経口（例えば、静脈内）、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（局所）、経粘膜、及び直腸投与が挙げられる。意図される各経路と適合可能な医薬組成物は当該技術分野において周知である。
本発明の医薬組成物は、その意図される投与経路と適合可能であるように配合され得る（例えば、一般的に不活性希釈剤又は食用担体を含む経口組成物）。投与経路の他の非限定的な例としては、非経口（例えば、静脈内）、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（局所）、経粘膜、及び直腸投与が挙げられる。意図される各経路と適合可能な医薬組成物は当該技術分野において周知である。
疾患
上記で定義されるように、線維性又は硬化性の疾患又は障害は、例えば、本明細書において以下で定義されるような肝疾患又は肝障害、又は腎線維症であり得る。
上記で定義されるように、線維性又は硬化性の疾患又は障害は、例えば、本明細書において以下で定義されるような肝疾患又は肝障害、又は腎線維症であり得る。
上記で定義されるように、肝疾患又は肝障害は、胆汁うっ滞、肝内胆汁うっ滞、エストロゲン誘発性の胆汁うっ滞、薬物誘発性の胆汁うっ滞、妊娠時胆汁うっ滞、非経口栄養関連の胆汁うっ滞、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、進行性家族性胆汁うっ滞（ＰＦＩＣ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、薬物誘発性の胆管損傷、胆石、肝硬変、アルコール誘発性の肝硬変、嚢胞性線維症関連の肝疾患（ＣＦＬＤ）、胆管閉塞、胆石症、肝線維症、腎線維症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、糖尿病性腎症、大腸炎、新生児黄疸、核黄疸の予防、静脈閉塞症、門脈圧亢進症、メタボリック症候群、高コレステロール血症、腸内細菌異常増殖、勃起不全、上記の疾患のいずれかにより、又は感染性肝炎により引き起こされる肝臓の進行性線維症であり得る。
また肝疾患又は肝障害は、肝臓移植を指すこともできる。
本発明の一実施形態では、医薬品の組合せ（本明細書中で定義される通り）は、線維性の疾患又は障害、例えば、肝疾患又は肝障害、例えば、慢性肝疾患、例えば、ＰＢＣ、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、薬物誘発性の胆管損傷、胆石、肝硬変、アルコール誘発性の肝硬変、嚢胞性線維症関連の肝疾患（ＣＦＬＤ）、胆管閉塞、胆石症、肝線維症からなる群から選択される肝疾患又は肝障害の処置又は予防のためのものである。本発明の一実施形態では、医薬品の組合せ（本明細書中で定義される通り）は、線維症、例えば、腎線維症又は肝線維症の処置又は予防のためのものである。
本発明の一実施形態によると、肝疾患又は肝障害は、ＮＡＦＬＤ、例えば、ＮＡＦＬＤの任意の段階、例えば、脂肪症、ＮＡＳＨ、線維症及び肝硬変のいずれかを指す。
本発明の一実施形態では、脂肪性肝炎を悪化させることなく、肝線維症を改善するための本発明の医薬品の組合せが提供されている。
本発明の別の実施形態では、肝線維症を悪化させることなく（例えば、改善する）、脂肪性肝炎の完全回復を得るための本発明の医薬品の組合せが提供されている。
本発明の別の実施形態では、脂肪性肝炎及び肝線維症を予防又は処置するための本発明の医薬品の組合せが提供されている。
本発明のさらに別の実施形態では、ＮＡＳスコアの特徴のうちの少なくとも１つ、すなわち、脂肪肝、肝臓炎症及び肝細胞風船化のうちの１つ、例えば、ＮＡＳスコアの少なくとも２つの特徴、例えば、脂肪肝及び肝臓炎症、又は脂肪肝及び肝細胞風船化、又は肝細胞風船化及び肝臓炎症を低減するための本発明の医薬品の組合せが提供されている。
本発明の更なる実施形態では、ＮＡＳスコアの少なくとも１つ又は２つの特徴及び肝線維症を低減するため、例えば、肝臓炎症及び肝線維症、又は脂肪肝及び肝線維症、又は肝細胞風船化及び肝線維症を低減するための本発明の医薬品の組合せが提供されている。
本発明のまた更なる実施形態では、ステージ３の線維症〜ステージ１の線維症、例えば、ステージ３及び／又はステージ２及び／又はステージ１の線維症を処置又は予防するための医薬品の組合せが提供されている。
患者
本発明によると、本発明の組合せを受ける患者は、線維性の疾患又は障害、例えば、肝疾患又は肝障害、例えば、上記で定義されるような肝疾患又は肝障害に罹患しているか、又はそのリスクがあり得る。
本発明によると、本発明の組合せを受ける患者は、線維性の疾患又は障害、例えば、肝疾患又は肝障害、例えば、上記で定義されるような肝疾患又は肝障害に罹患しているか、又はそのリスクがあり得る。
本発明のいくつかの実施形態では、患者は肥満又は過体重である。
本発明の他の実施形態では、患者は糖尿病性患者でよく、例えば、２型糖尿病を有し得る。患者は、高血圧及び／又は高血中コレステロールレベルを有し得る。
投薬レジメン
患者の全身状態、標的とされる疾患又は障害、及びこのような疾患又は障害の段階に応じて、投薬レジメン、すなわち、医薬品の組合せの各成分の投与される用量及び／又は頻度は異なり得る。
患者の全身状態、標的とされる疾患又は障害、及びこのような疾患又は障害の段階に応じて、投薬レジメン、すなわち、医薬品の組合せの各成分の投与される用量及び／又は頻度は異なり得る。
トロピフェクサーとセニクリビロックとの、例えば固定用量の組合せとしての投薬頻度は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、又は２日に１回、３日に１回又は１週間に１回、例えば、１日１回であってもよい。
本発明によると、両方ともに本明細書中で定義される通りのトロピフェクサーとセニクリビロックとは同じレジメンに従い投与されなくてもよく、すなわち、同じ頻度及び／又は期間及び／又は投薬量、例えば、同じ頻度及び／又は投薬量で投与されなくてもよい。これは、例えば、自由な組合せの場合であり得る。
一実施形態では、例えば、同時投与の場合、トロピフェクサー（上記で定義される通り）は１日１〜４回投与され、セニクリビロック（上記で定義される通り）は１日１〜４回投与される。
本発明の一実施形態では、共投与は、少なくとも１週間、少なくとも１ケ月、少なくとも６週間、少なくとも３カ月、少なくとも６ケ月、少なくとも１年間実行される。例えば、本発明の医薬品の組合せは、生涯にわたって患者に投与される。トロピフェクサー及びセニクリビロックの投与頻度、及び／又は用量は、全投与期間の間で異なり得る。
逐次的な共投与の場合、トロピフェクサー（上記で定義される通り）は、セニクリビロック（上記で定義される通り）の前に投与されてもよく、又はその逆であってもよい。トロピフェクサーの投与とセニクリビロックの投与との間の時間間隔は、数分〜数日、例えば数分、例えば数時間、例えば１日〜１週間まで様々であり得る。
投薬頻度は、特に、処置レジメンの段階に依存することになる。
本発明によると、トロピフェクサー（上記で定義される通り）は、約１２０μｇ〜約２５０μｇ、例えば、約１４０μｇ〜約２００μｇの用量で投与される。このような用量は経口投与についてのものであり得る。このような用量は、毎日の投与、又は１日２回投与又は２日に１回の投与、例えば毎日の経口投与、１日２回の経口投与又は２日に１回の経口投与についてのものであり得る。トロピフェクサー（上記で定義される通り）は、１４０μｇの用量で投与される。
いくつかの態様では、セニクリビロック（遊離形態又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ及び／又はエステル、例えば、メシル酸セニクリビロック）と共に投与されるトロピフェクサー（本明細書中で上記に定義される通り）は、約１２０μｇ、約１４０μｇ、又は約２００μｇの用量で投与される。このような用量は、毎日又は１日２回、例えば毎日の投与についてのものであり得る。このような用量はトロピフェクサーの経口投与に特に適している。
いくつかの実施形態では、本明細書中で定義されるようなトロピフェクサーは、経口的に送達される約１２０μｇ、経口的に送達される約１４０μｇ又は経口的に送達される約２００μｇの用量で投与される。このような用量は、経口投与についてのものであり得る。
いくつかの実施形態では、本明細書中で定義されるようなトロピフェクサーは、約１２０μｇの１日用量で投与されるべきである。
いくつかの実施形態では、本明細書中で定義されるようなトロピフェクサーは、約１４０μｇの１日用量で投与されるべきである。
いくつかの実施形態では、本明細書中で定義されるようなトロピフェクサーは、約２００μｇの１日用量で投与されるべきである。
本発明によると、セニクリビロック（上記で定義される通り、例えば、メシル酸セニクリビロック）は、約５０ｍｇ、例えば、約６０ｍｇ、例えば、約８０ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ、例えば、約１２０ｍｇ、例えば、約１４０ｍｇ、例えば、約１５０ｍｇ、例えば、約１８０ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ、例えば、約２２０ｍｇ、例えば、約２５０ｍｇの用量で投与される。このような用量は、セニクリビロック（上記で定義される通り、例えば、メシル酸セニクリビロック）の経口投与のためのものであり得る。このような用量は、セニクリビロック（上記で定義される通り、例えば、メシル酸セニクリビロック）の毎日の投与、１日２回の投与又は２日に１回の投与、例えば、毎日の経口投与のためのものであり得る。
いくつかの態様では、セニクリビロック（上記で定義される通り、例えば、メシル酸セニクリビロック）は、約３０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、例えば、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、例えば、約３０ｍｇ〜約２００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の用量で投与される。このような用量は、セニクリビロック（上記で定義される通り、例えば、メシル酸セニクリビロック）の経口投与のためのものであり得る。このような用量は、セニクリビロック（上記で定義される通り、例えば、メシル酸セニクリビロック）の毎日の投与、１日２回の投与又は２日に１回の投与、例えば、毎日の経口投与のためのものであり得る。
いくつかの実施形態では、セニクリビロック（上記で定義される通り、例えば、メシル酸セニクリビロック）は、経口的に送達される約５０ｍｇ、経口的に送達される約６０ｍｇ、経口的に送達される約８０ｍｇ、経口的に送達される約１００ｍｇ、経口的に送達される約１２０ｍｇ、経口的に送達される約１４０ｍｇ、経口的に送達される約１５０ｍｇ、経口的に送達される約１８０ｍｇ、経口的に送達される約２００ｍｇ、経口的に送達される約２２０ｍｇ、経口的に送達される約２５０ｍｇの用量で投与される。このような用量は、特に、体重が５０〜１２０ｋｇ、例えば、７０〜１００ｋｇの患者に適し得る。
いくつかの実施形態では、セニクリビロック（上記で定義される通り、例えば、メシル酸セニクリビロック）は、約５０ｍｇ／日、例えば、約６０ｍｇ／日、例えば、約８０ｍｇ／日、例えば、約１００ｍｇ／日、例えば、約１２０ｍｇ／日、例えば、約１４０ｍｇ／日、例えば、約１５０ｍｇ／日、例えば、約１８０ｍｇ／日、例えば、約２００ｍｇ／日、例えば、約２２０ｍｇ／日、例えば、約２５０ｍｇ／日の範囲の用量で投与される。このようなレジメンは、経口的に送達され得る。このようなレジメンは、特に、体重が５０〜１２０ｋｇ、例えば、７０〜１００ｋｇの患者に適し得る。
本発明のいくつかの実施形態では、セニクリビロック（上記で定義される通り、例えば、メシル酸セニクリビロック）は、１日２回約５０ｍｇ、１日２回約６０ｍｇ、１日２回約８０ｍｇ、１日２回約１００ｍｇ、１日２回約１４０ｍｇ、１日２回約１５０ｍｇ、１日２回約１８０ｍｇ、１日２回約２００ｍｇ、１日２回約２２０ｍｇ、１日２回約２５０ｍｇの用量で投与される。このようなレジメンは、経口的に送達され得る。
本発明の一実施形態では、医薬品の組合せ、例えば、固定された組合せ又は自由な組合せは、ｉ）１２０μｇ〜約２５０μｇ、例えば、約１４０μｇ〜約２００μｇのトロピフェクサーと、ｉｉ）約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇのセニクリビロック（上記で定義される通り、例えば、メシル酸セニクリビロック）とを含む。例えば、医薬品の組合せ、例えば、固定された組合せ又は自由な組合せは、ｉ）約１４０μｇのトロピフェクサー（上記で定義される通り）と、ｉｉ）約１５０ｍｇのセニクリビロック（上記で定義される通り、例えば、メシル酸セニクリビロック）とを含む。例えば、医薬品の組合せ、例えば、固定された組合せ又は自由な組合せは、ｉ）約２００μｇのトロピフェクサーと、ｉｉ）約１５０ｍｇのセニクリビロック（上記で定義される通り、例えば、メシル酸セニクリビロック）とを含む。
線維性の疾患又は障害、例えば、肝疾患又は肝障害の処置用キット
従って、ａ）トロピフェクサー（上記で定義される通り）と、ｂ）セニクリビロック（上記で定義される通り、例えば、メシル酸セニクリビロック）と；ｃ）肝疾患又は肝障害に罹患している対象にトロピフェクサー（本明細書中で定義されるような）及びセニクリビロック（上記で定義される通り、例えば、メシル酸セニクリビロック）を投与する手段と；任意選択的に、ｄ）使用説明書とを含む医薬品キットが提供されている。
従って、ａ）トロピフェクサー（上記で定義される通り）と、ｂ）セニクリビロック（上記で定義される通り、例えば、メシル酸セニクリビロック）と；ｃ）肝疾患又は肝障害に罹患している対象にトロピフェクサー（本明細書中で定義されるような）及びセニクリビロック（上記で定義される通り、例えば、メシル酸セニクリビロック）を投与する手段と；任意選択的に、ｄ）使用説明書とを含む医薬品キットが提供されている。
本発明の一実施形態では、ａ）少なくとも１つの個々の用量の本明細書中で定義されるようなトロピフェクサーと；ｂ）セニクリビロック（上記で定義される通り、例えば、メシル酸セニクリビロック）とを含む組合せパッケージが提供されている。この組合せパッケージは使用説明書をさらに含み得る。
本明細書に記載される実施例及び実施形態は単に説明のためのものであること、そして種々の修正又は変化はそれを踏まえて当業者に示唆され、本出願の趣旨及び範囲内並びに特許請求の範囲内に含まれるべきであることが理解される。本明細書において引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、全ての目的のために参照によって本明細書に援用される。
実施例１：
セニクリビロック（ＣＶＣ）（３０ｍｇ／ｋｇ／日）及びトロピフェクサー（ＴＲＸ）（０．０３ｍｇ／ｋｇ又は１ｍｇ／ｋｇ／日）で１ヵ月組合せ毒性研究を実施した。ＣＶＣ単独の投与によっては毒性を示す顕微鏡的所見は生じなかったとともに、ＣＶＣのトロピフェクサーと組み合わせた投与はＴＲＸの毒性に何ら影響を及ぼさなかった。
セニクリビロック（ＣＶＣ）（３０ｍｇ／ｋｇ／日）及びトロピフェクサー（ＴＲＸ）（０．０３ｍｇ／ｋｇ又は１ｍｇ／ｋｇ／日）で１ヵ月組合せ毒性研究を実施した。ＣＶＣ単独の投与によっては毒性を示す顕微鏡的所見は生じなかったとともに、ＣＶＣのトロピフェクサーと組み合わせた投与はＴＲＸの毒性に何ら影響を及ぼさなかった。
合計６９例の対象が、単回では１０μｇ〜３０００μｇ又は複数回１日用量では１０μｇ〜１００μｇの範囲の用量でＴＲＸの投与を受けた。単回及び複数回用量研究で、腸細胞におけるＦＸＲ標的会合のバイオマーカーであるＦＧＦ１９の用量依存的増加が認められた。単回用量研究では、最高３０００μｇ ＴＲＸまで安全性への懸念は特定されなかった。
ＣＶＣは、最高９００ｍｇまでの単回ＣＶＣ用量を評価する、及び１０日間にわたる最高４００ｍｇまでの複数回１日用量での第Ｉ相研究において概して良好に耐容された。
研究デザイン
これは、健常対象及び健常だが過体重ないし肥満の対象においてＴＲＸとＣＶＣとの間での薬物間相互作用の可能性を評価するための単一施設無作為化並行群間３アーム二重盲検ダブルダミー研究である。将来の臨床研究で研究されることになるＮＡＳＨ患者をより良く代表するように、ボディ・マス・インデックス（ＢＭＩ）が最高３２までの健常対象及び健常だが過体重ないし肥満の対象を組み入れる。対象は、３つのアーム、ａ）ＴＲＸ単剤療法、ｂ）ＣＶＣ単剤療法、及びｃ）組合せとしてのＴＲＸ及びＣＶＣに無作為化した。
これは、健常対象及び健常だが過体重ないし肥満の対象においてＴＲＸとＣＶＣとの間での薬物間相互作用の可能性を評価するための単一施設無作為化並行群間３アーム二重盲検ダブルダミー研究である。将来の臨床研究で研究されることになるＮＡＳＨ患者をより良く代表するように、ボディ・マス・インデックス（ＢＭＩ）が最高３２までの健常対象及び健常だが過体重ないし肥満の対象を組み入れる。対象は、３つのアーム、ａ）ＴＲＸ単剤療法、ｂ）ＣＶＣ単剤療法、及びｃ）組合せとしてのＴＲＸ及びＣＶＣに無作為化した。
単回１日用量のＴＲＸ、ＣＶＣ、及びＴＲＸ＋ＣＶＣ組合せの投与を受ける３つの並行群に合計４２例の対象を無作為化した。
この研究では、標準的な朝食と共に与えた６０μｇのトロピフェクサー及び１５０ｍｇのＣＶＣの用量を調べた。
薬物動態：サンプル採取には、初回（１日目）及び最終回（１４日目）用量の最長２４時間後までの時点が含まれ、ＴＲＸ、ＣＶＣ、及びＴＲＸ＋ＣＶＣ血漿濃度−時間プロファイルについてＡＵＣ０−２４ｈ、Ｃｍａｘ ＡＵＣ０−２４ｈ，ｓｓ及びＣｍａｘ，ｓｓを確立した。
結果
組合せ療法は良好に耐容され、単剤療法で観察されたものと同様のプロファイルであった。単独で投薬したとき、１日目ＴＲＸ実測ピーク薬物濃度（Ｃｍａｘ）値及び濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ０−２４ｈ）値は、それぞれ１．４６ｎｇ／ｍＬ及び１７．９ｎｇ／ｍＬ×ｈｒであった。ＣＶＣの共投与ではＴＲＸの１日目Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０−２４ｈがそれぞれ３３％及び３２％低下した。１４日目、ＴＲＸの定常状態Ｃｍａｘ，ｓｓ及びＡＵＣ０−２４ｈ，ｓｓはそれぞれ１．７７ｎｇ／ｍＬ及び２５．２ｎｇ／ｍＬ×ｈｒであり、ＣＶＣと共投与したとき、両方とも３５％減少した。単独で投薬したとき、１日目ＣＶＣ Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０−２４ｈは、それぞれ４５０ｎｇ／ｍＬ及び４，６４５ｎｇ／ｍＬ×ｈｒであった。研究継続期間にわたって血漿中にＣＶＣが蓄積し、１４日目ＣＶＣ Ｃｍａｘ，ｓｓ及びＡＵＣ０−２４ｈ，ｓｓ値はそれぞれ７７８ｎｇ／ｍＬ及び１０，８３０ｎｇ／ｍＬ×ｈｒであった。ＴＲＸとの共投与がＣＶＣのＣｍａｘ及びＡＵＣ０−２４ｈに著しい影響を与えることはなかった。
組合せ療法は良好に耐容され、単剤療法で観察されたものと同様のプロファイルであった。単独で投薬したとき、１日目ＴＲＸ実測ピーク薬物濃度（Ｃｍａｘ）値及び濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ０−２４ｈ）値は、それぞれ１．４６ｎｇ／ｍＬ及び１７．９ｎｇ／ｍＬ×ｈｒであった。ＣＶＣの共投与ではＴＲＸの１日目Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０−２４ｈがそれぞれ３３％及び３２％低下した。１４日目、ＴＲＸの定常状態Ｃｍａｘ，ｓｓ及びＡＵＣ０−２４ｈ，ｓｓはそれぞれ１．７７ｎｇ／ｍＬ及び２５．２ｎｇ／ｍＬ×ｈｒであり、ＣＶＣと共投与したとき、両方とも３５％減少した。単独で投薬したとき、１日目ＣＶＣ Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０−２４ｈは、それぞれ４５０ｎｇ／ｍＬ及び４，６４５ｎｇ／ｍＬ×ｈｒであった。研究継続期間にわたって血漿中にＣＶＣが蓄積し、１４日目ＣＶＣ Ｃｍａｘ，ｓｓ及びＡＵＣ０−２４ｈ，ｓｓ値はそれぞれ７７８ｎｇ／ｍＬ及び１０，８３０ｎｇ／ｍＬ×ｈｒであった。ＴＲＸとの共投与がＣＶＣのＣｍａｘ及びＡＵＣ０−２４ｈに著しい影響を与えることはなかった。
ＣＶＣの共投与がＴＲＸ曝露を３２〜３３％低減することを示す上記の安全性結果に基づけば、ＣＶＣとの共投与時にはより高用量のＴＲＸを使用すること；例えば、１５０ｍｇ ＣＶＣとの共投与時には１４０μｇ及び２００μｇの用量のＴＲＸを使用することが提案される。
実施例２：
ＴＡＮＤＥＭ（ＮＣＴ０３５１７５４０）は、２００例の患者を計画動員目標とする、ＮＡＳＨ及び肝線維症（ＮＡＳＨ臨床研究ネットワーク［ＣＲＮ］評点システムによるときステージ２又は３［Ｆ２／Ｆ３］）を有する患者においてＴＲＸとＣＶＣとの組合せの安全性、耐容性及び効力を評価する進行中の４８週間第２ｂ相多施設無作為化二重盲検研究である。
ＴＡＮＤＥＭ（ＮＣＴ０３５１７５４０）は、２００例の患者を計画動員目標とする、ＮＡＳＨ及び肝線維症（ＮＡＳＨ臨床研究ネットワーク［ＣＲＮ］評点システムによるときステージ２又は３［Ｆ２／Ｆ３］）を有する患者においてＴＲＸとＣＶＣとの組合せの安全性、耐容性及び効力を評価する進行中の４８週間第２ｂ相多施設無作為化二重盲検研究である。
この研究は１０週間スクリーニング期間から始まり、その後、適格患者を以下の４つの処置アーム：（１）ＴＲＸ １４０μｇ ｑｄ、（２）ＣＶＣ １５０ｍｇ ｑｄ、（３）ＴＸＲ １４０μｇ＋ＣＶＣ １５０ｍｇのｑｄ組合せ、又は（４）ＴＸＲ ９０μｇ＋ＣＶＣ １５０ｍｇのｑｄ組合せのうちの１つに無作為化（１：１：１：１）する。患者は４８週間にわたって処置し、更なるフォローアップ期間を４週間とする。
研究対象集団
主な組入れ基準：体重が５０〜２００ｋｇの範囲の１８歳以上の男性及び女性患者。生検により、ＮＡＳＨ ＣＲＮ判定基準による肝線維症Ｆ２又はＦ３のＮＡＳＨが確認される。
主な除外基準：
ＮＡＳＨでの治験薬への曝露歴がある；
スクリーニング前６ヵ月のうちに臨床研究に参加し、肝線維症又はＮＡＳＨの処置に関して評価されるいずれかの治験製剤に曝露したことがある；
プロトコルにより禁じられている薬物療法の使用；
スクリーニング前１年以内に連続３ヵ月超の期間にわたる現在又は過去の多量飲酒歴（平均で男性３０ｇ／日超；女性２０ｇ／日超）、及び／又は修正アルコール使用障害特定テスト（ＡＵＤＩＴ）質問票のスコアが８以上；
スクリーニング時にＨｂＡ１ｃ≧９％として定義されるコントロール不良の糖尿病；
過去５年以内における皮膚基底細胞癌又は処置済みの子宮頸部上皮内新生物を除くいずれかの臓器の処置済み又は未処置の悪性腫瘍歴；
自己免疫性肝疾患、炎症性腸疾患、他の形態の慢性肝疾患、又は肝移植の既往歴；
肝代償不全又は重度肝機能障害の既往歴；
推算糸球体濾過量計算値（ＭＤＲＤ（Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｉｅｔ ｉｎ ｒｅｎａｌ ｄｉｓｅａｓｅ：腎臓病における食事の修正）式による）＜６０ｍＬ／分；
肝生検の候補でない患者；
過去又は現在の肝硬変診断。
主な組入れ基準：体重が５０〜２００ｋｇの範囲の１８歳以上の男性及び女性患者。生検により、ＮＡＳＨ ＣＲＮ判定基準による肝線維症Ｆ２又はＦ３のＮＡＳＨが確認される。
主な除外基準：
ＮＡＳＨでの治験薬への曝露歴がある；
スクリーニング前６ヵ月のうちに臨床研究に参加し、肝線維症又はＮＡＳＨの処置に関して評価されるいずれかの治験製剤に曝露したことがある；
プロトコルにより禁じられている薬物療法の使用；
スクリーニング前１年以内に連続３ヵ月超の期間にわたる現在又は過去の多量飲酒歴（平均で男性３０ｇ／日超；女性２０ｇ／日超）、及び／又は修正アルコール使用障害特定テスト（ＡＵＤＩＴ）質問票のスコアが８以上；
スクリーニング時にＨｂＡ１ｃ≧９％として定義されるコントロール不良の糖尿病；
過去５年以内における皮膚基底細胞癌又は処置済みの子宮頸部上皮内新生物を除くいずれかの臓器の処置済み又は未処置の悪性腫瘍歴；
自己免疫性肝疾患、炎症性腸疾患、他の形態の慢性肝疾患、又は肝移植の既往歴；
肝代償不全又は重度肝機能障害の既往歴；
推算糸球体濾過量計算値（ＭＤＲＤ（Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｉｅｔ ｉｎ ｒｅｎａｌ ｄｉｓｅａｓｅ：腎臓病における食事の修正）式による）＜６０ｍＬ／分；
肝生検の候補でない患者；
過去又は現在の肝硬変診断。
Claims (10)
- ２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、及び／又はエステル又はそのアミノ酸結合体とセニクリビロックとを含有する、同時、逐次又は個別投与のための医薬品の組合せであって、２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−［３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、及び／又はエステル又はそのアミノ酸結合体が約１４０μｇ又は約２００μｇの用量で投与されるべきであり、セニクリビロックが約１５０ｍｇの用量で投与されるべきである、組合せ。
- 線維性又は硬化性の疾患又は障害、例えば、肝疾患又は肝障害、例えば、慢性の肝疾患又は肝障害の処置又は予防における使用のための、請求項１に記載の組合せ。
- 肝疾患又は肝障害の処置又は予防における使用のための請求項１又は２に記載の組合せであって、２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、及び／又はエステル又はそのアミノ酸結合体が、約１４０μｇの用量で投与されるべきである、組合せ。
- 肝疾患又は肝障害の処置又は予防における使用のための請求項１又は２に記載の組合せであって、２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、及び／又はエステル又はそのアミノ酸結合体が、約２００μｇの用量で投与されるべきである、組合せ。
- セニクリビロックが約１５０ｍｇの用量で投与されるべきである、請求項３又は４に記載の組合せ。
- 固定用量の組合せである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組合せ。
- 自由な組合せである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組合せ。
- 請求項１〜７のいずれか一項に記載の組合せの使用であって、線維性、硬化性の疾患又は障害、例えば、肝疾患又は肝障害、例えば、慢性の肝疾患、例えば、胆汁うっ滞、肝内胆汁うっ滞、エストロゲン誘発性の胆汁うっ滞、薬物誘発性の胆汁うっ滞、妊娠時胆汁うっ滞、非経口栄養関連の胆汁うっ滞、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、進行性家族性胆汁うっ滞（ＰＦＩＣ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、薬物誘発性の胆管損傷、胆石、肝硬変、アルコール誘発性の肝硬変、嚢胞性線維症関連の肝疾患（ＣＦＬＤ）、胆管閉塞、胆石症、肝線維症、腎線維症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、糖尿病性腎症、大腸炎、新生児黄疸、核黄疸の予防、静脈閉塞症、門脈圧亢進症、メタボリック症候群、高コレステロール血症、腸内細菌異常増殖、勃起不全、上記の疾患のいずれかにより、又は感染性肝炎により引き起こされる肝臓の進行性線維症からなる群から選択される肝疾患又は肝障害、例えば、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝線維症、又はＰＢＣを処置又は予防するための薬剤の製造における、使用。
- それを必要としている患者における請求項８に定義される通りの肝疾患又は肝障害の予防、遅延、又は処置方法であって、ｉ）請求項３又は４に定義される通りの２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、及び／又はエステル又はそのアミノ酸結合体と、ｉｉ）請求項５に定義される通りのセニクリビロックとの治療的に有効な量の組合せを投与することを含み、前記組合せの前記成分の各々が、同時に、又は逐次的に、且つ任意の順序で投与される、方法。
- セニクリビロックが、遊離形態又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ及び／若しくはエステルとしてのセニクリビロック、例えば、メシル酸セニクリビロックである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組合せ、請求項８に記載の使用、又は請求項９に記載の方法。
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