CN112203658A - 包含卓匹非索和塞尼韦洛的组合 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了包含卓匹非索和塞尼韦洛的药物组合，特别地所述药物组合用于治疗或预防肝脏疾病或障碍。

Description

包含卓匹非索和塞尼韦洛的组合
技术领域
本发明涉及药物组合，所述药物组合包含法尼醇X受体(FXR)激动剂卓匹非索(tropifexor)和塞尼韦洛(cenicriviroc)(任选地在药学上可接受的载体存在的情况下)，并且涉及包含它们的药物组合物。此外，本发明涉及这类药物组合用于治疗或预防纤维化或肝硬化疾病或障碍(例如肝脏疾病或障碍)的用途，并且涉及关于这类组合的组合物、方法、用途和方案。
背景技术
非酒精性脂肪性肝脏疾病(NAFLD)是西方世界慢性肝脏疾病最常见的原因(Ratziu等人2010)。NAFLD的主要阶段包括1-单纯性脂肪肝(脂肪变性)；2-非酒精性脂肪肝炎(NASH)，NAFLD的一种更严重形式；3-纤维化，其中肝脏持续发炎，导致肝细胞和血管周围产生纤维瘢痕组织；和4-肝硬化；该损伤是永久性的且可导致肝衰竭和肝癌。
NASH包括肝脏中的脂肪积聚，以及随时间推移会导致纤维化、硬化和末期肝脏疾病增加的炎症。肝移植是伴有肝功能衰竭的晚期硬化的唯一治疗手段，接受移植的罹患NASH的人数在不断增加。
估计全世界NAFLD患病率的范围是从6.3％至33％，一般人群中位数为20％。NASH的估计患病率较低，范围从3％至5％(Younossi等人,Hepatology[肝脏病学],第64卷,第1期,2016)。NASH是一个世界性的问题，在过去的几十年里发病率不断增长。在过去的十年中，在美国，NASH从肝移植的罕见适应症跃升为第二适应症。预期到2020年它将成为移植的主要原因(Wong等人,Gastro[胃]2015)。NASH与代谢综合征和2型糖尿病高度相关。NASH是进行性纤维化和硬化的原因。由NASH引起的硬化增加了肝细胞癌瘤和肝细胞癌症的风险。此外，心血管病死亡率是NASH患者死亡的重要原因。
NASH的发展涉及几种机制：肝脏中脂肪积聚(脂肪变性)、肝脏炎症、肝细胞气球样变性和纤维化。NAFLD活动度评分(NAS)被开发作为用于测量治疗试验期间NAFLD的变化的工具。以脂肪变性(0-3)、小叶炎症(0-3)和气球样变性(0-2)评分的未加权总和来计算评分。
对于预防或治疗此类疾病或障碍，如果药物对这些不同方面中的每个方面都有影响，则所述药物将是特别有效的。
C-C趋化因子受体2型(CCR2)和CCR5在病毒例如人免疫缺陷病毒(HIV)进入细胞中起作用，而且对于免疫细胞向损伤部位的募集也至关重要。抑制该受体的活性可具有抗炎作用。并且最近的资料表明，这些受体也可在促进肝纤维化中发挥作用。塞尼韦洛(也称为CVC)是(S,E)-8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-(2-甲基丙基)-N-(4-(((1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基)亚磺酰基)苯基)-1,2,3,4-四氢苯并[b]氮杂环辛四烯-5-甲酰胺。塞尼韦洛结合并抑制C-C趋化因子受体2型(CCR2)和C-C趋化因子受体5型(CCR5)受体的活性。
在旨在评估塞尼韦洛用于治疗具有肝纤维化的成人的NASH的疗效和安全性的临床试验中，用CVC进行的治疗显示纤维化减少但对NAS的改善没有显著影响。此外，CVC可诱发一小部分患者的疲劳或腹泻(参见“Tobira Therapeutics Announces Clinically andStatistically Significant Improvement in Liver Fibrosis from Phase 2b CENTAURNASH Trial at One Year[Tobira治疗剂公司宣布一年的2b期CENTAUR NASH试验中肝纤维化的临床和统计学显著改善]”2016年7月25日)。
当在非酒精性脂肪性肝炎患者中进行测试时，奥贝胆酸(OCA)(胆汁酸模拟物)显示出功效，特别是NAS显著改善，即对脂肪变性有强烈影响并且对炎症和气球样变性有额外的作用。但是长期施用OCA引起了安全性问题，因为它可能与瘙痒以及LDL胆固醇升高有关(参见“Intercept Announces New FLINT Trial Data Showing OCA TreatmentIncreases Fibrosis Resolution and Cirrhosis Prevention in High-Risk NASHPatients[Intercept制药公司公布新的FLINT试验数据显示OCA治疗会增加高危NASH患者的纤维化消退和硬化预防]”，2015年4月23日)。为了避免不良心血管事件的风险，对于NASH患者的长期治疗可能需要伴随施用他汀类。
FXR激动剂卓匹非索是2-[(1R,3r,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸(参见Tully等人2017)并且目前在患有纤维化的非酒精性脂肪性肝炎患者中进行了测试(参见NCT02855164研究)。WO 2012/087519中第一次披露了所述化合物(第125页的表中的实例1，化合物1-IB)，并且它也被称为LJN452，并且它的国际非专有药名(INN)为“卓匹非索(Tropifexor)”。
目前尚无批准用于NASH的疗法。
因此，需要提供针对纤维化/肝硬化疾病或障碍(例如肝脏疾病或障碍)的治疗，其可以解决这些复杂病症的不同方面，同时证明可接受的安全性和/或耐受性特征。具有不同作用机制(MoA)的两种或更多种分子的组合可以为改善治疗功效和响应率提供额外的益处，用于预防或减缓NAFLD和NASH的进展。
发明内容
卓匹非索是高效的FXR受体激动剂，而塞尼韦洛(CVC)是CCR2/5的有效且选择性的抑制剂。卓匹非索和CVC的组合具有解决NASH中涉及的代谢、抗炎和抗纤维化途径的潜力。WO/2018/051230中描述了此类组合，出于所有目的，所述专利的披露内容通过引用以其全文特此并入本文。
本发明提供新药物组合，其单独或一起含有处于游离形式的FXR激动剂2-[(1R,3r,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、酯和/或氨基酸缀合物，其也以INN为卓匹非索为人所知；和塞尼韦洛(如本文定义的，例如呈游离形式或作为其药学上可接受的盐，例如甲磺酸塞尼韦洛)，用于同时、顺序或单独施用。药物组合包含：(i)120μg至约250μg、约140μg至约200μg的量的卓匹非索，和(ii)约150mg的量的塞尼韦洛。药物组合包含：(i)约140μg的量的卓匹非索，和(ii)约150mg的量的塞尼韦洛。本发明还提供了包含这类组合的药物。
在一些方面，塞尼韦洛是甲磺酸塞尼韦洛。
还提供了药物组合，其单独或一起含有(i)卓匹非索，和(ii)塞尼韦洛(如本文定义的，例如呈游离形式或作为其药学上可接受的盐，例如甲磺酸塞尼韦洛)，用于同时、顺序或单独施用。药物组合包含：(i)120μg至约250μg、约140μg至约200μg的量的卓匹非索，和(ii)约150mg的量的塞尼韦洛。
可以一起、相继地或单独地以一个组合的单位剂型或以两个单独地单位剂型施用组分(i)和(ii)。所述单位剂型还可以为固定组合。组分(i)以约120μg至约250μg、约140μg至约200μg的剂量(例如日剂量)施用并且组分(ii)以约150mg的剂量(例如以150mg的剂量)(例如日剂量)施用。组分(i)以140μg的剂量(例如日剂量)施用并且组分(ii)以150mg的剂量(例如日剂量)施用。
在一些方面，药物组合是固定组合，例如包含(i)卓匹非索，和(ii)塞尼韦洛(如本文定义的，例如呈游离形式或作为其药学上可接受的盐，例如甲磺酸塞尼韦洛)的固定组合。
在一些方面，提供了组分(i)和(ii)(如本文定义的药物组合)用于治疗纤维化疾病或障碍，例如肝脏疾病或障碍，例如慢性肝脏疾病或障碍，例如选自由以下组成的组的疾病或障碍：胆汁淤积、肝内胆汁淤积、雌激素诱发型胆汁淤积、药物诱发型胆汁淤积、妊娠胆汁淤积、胃肠外营养相关性胆汁淤积、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、进行性家族性胆汁淤积(PFIC)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、药物诱发型胆管损伤、胆结石、肝硬化、酒精诱发型肝硬化、囊性纤维化相关肝脏疾病(CFLD)、胆管阻塞、胆石症、肝纤维化、肾纤维化、血脂异常、动脉粥样硬化、糖尿病、糖尿病肾病、结肠炎、新生儿黄疸、核黄疸的预防、静脉闭塞性疾病、门静脉高压症、代谢综合征、高胆固醇血症、肠道细菌过度生长、勃起功能障碍、由任何上述疾病或由传染性肝炎引起的肝脏进行性纤维化(例如NAFLD、NASH、肝纤维化、肝性脂肪变性或PBC)。组分(i)以约120μg至约250μg、约140μg至约200μg的剂量(例如日剂量)施用并且组分(ii)以约150mg的剂量(例如以150mg的剂量)(例如日剂量)施用。组分(i)以140μg的剂量(例如日剂量)施用并且组分(ii)以150mg的剂量(例如日剂量)施用。
在本发明的其他方面，提供了组分(i)和(ii)(如本文定义的药物组合)，用于减慢、阻止或减低硬化疾病或障碍(例如慢性肝脏疾病或障碍，例如NAFLD、NASH、肝纤维化和PBC)的发展。组分(i)以约120μg至约250μg、约140μg至约200μg的剂量(例如日剂量)施用并且组分(ii)以约150mg的剂量(例如以150mg的剂量)(例如日剂量)施用。组分(i)以140μg的剂量(例如日剂量)施用并且组分(ii)以150mg的剂量(例如日剂量)施用。
在又另一个方面，提供了组分(i)和(ii)(如本文定义的药物组合)，用于预防或延迟慢性肝脏疾病或障碍进展成其更晚期或更严重的病症，例如用于预防或延迟选自下组的慢性肝脏疾病或障碍的进展，所述组由以下组成：NAFLD、NASH、肝纤维化和PBC。组分(i)以约120μg至约250μg、约140μg至约200μg的剂量(例如日剂量)施用并且组分(ii)以约150mg的剂量(例如以150mg的剂量)(例如日剂量)施用。组分(i)以140μg的剂量(例如日剂量)施用并且组分(ii)以150mg的剂量(例如日剂量)施用。
本发明还涉及药物组合，其包含(i)卓匹非索以及(ii)塞尼韦洛(如上文定义的，例如呈游离形式或作为其药学上可接受的盐或溶剂化物)，任选地在药学上可接受的载体存在的情况下。在本发明的一些实施例中，这样的药物组合是组合的单位剂型。
在一些方面，提供了药物组合，其包含：(i)卓匹非索，和(ii)塞尼韦洛(如上文定义的，例如呈游离形式或作为其药学上可接受的盐或溶剂化物)，所述药物组合的量为在联合治疗上有效地用于治疗或预防纤维化或肝硬化疾病或障碍(例如肝脏疾病或障碍，例如NAFLD、NASH、肝纤维化或PBC)的量。用于如本文定义使用的药物组合包含：(i)120μg至约250μg、约140μg至约200μg的量的卓匹非索，和(ii)约150mg的量的塞尼韦洛。药物组合包含：(i)约140μg的量的卓匹非索，和(ii)约150mg的量的塞尼韦洛。
此外，本发明涉及这样的药物组合，例如固定或自由组合，例如组合的单位剂量，用于治疗、预防或改善纤维化或硬化疾病或障碍，例如肝脏疾病或障碍。
提供了与塞尼韦洛(或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、和/或酯，例如甲磺酸塞尼韦洛)组合(例如固定组合或自由组合)的卓匹非索用于制造预防或治疗肝脏疾病或障碍(例如，选自由NAFLD、NASH、肝性脂肪变性、肝纤维化、硬化、PBC组成的组的肝脏疾病或障碍)的药物的用途。
还提供了用于预防、延迟或治疗肝脏疾病或障碍的药物组合，其中所述组合包含(i)卓匹非索和(ii)塞尼韦洛(呈游离形式或作为其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药和/或酯，例如甲磺酸塞尼韦洛)。
在本发明的一些方面，提供了用于预防、延迟或治疗慢性肝脏疾病或障碍的药物组合，所述慢性肝脏疾病或障碍例如选自下组，所述组由以下组成：脂肪变性、NASH、纤维化和硬化，例如脂肪变性、NASH和/或纤维化，其中所述组合包含(i)卓匹非索，和(ii)塞尼韦洛(呈游离形式或作为其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药和/或酯，例如呈游离形式或作为其药学上可接受的盐，例如甲磺酸塞尼韦洛)。
还提供了用于预防、延迟或治疗NASH的药物组合，这些药物组合包含(i)卓匹非索，和(ii)塞尼韦洛(呈游离形式或作为其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药和/或酯，例如呈游离形式或作为其药学上可接受的盐，例如甲磺酸塞尼韦洛)。
此外，还提供了用于预防、延迟或治疗肝纤维化的药物组合，这些药物组合包含(i)卓匹非索，和(ii)塞尼韦洛(呈游离形式或作为其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药和/或酯，例如呈游离形式或作为其药学上可接受的盐，例如甲磺酸塞尼韦洛)。
还提供了用于预防、延迟或治疗肝性脂肪变性的药物组合，这些药物组合包含(i)卓匹非索，和(ii)塞尼韦洛(呈游离形式或作为其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药和/或酯，例如呈游离形式或作为其药学上可接受的盐，例如甲磺酸塞尼韦洛)。
还提供了用于预防、延迟或治疗肝细胞气球样变性(hepatocellularballooning)的药物组合，这些药物组合包含(i)卓匹非索，和(ii)塞尼韦洛(呈游离形式或作为其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药和/或酯，例如呈游离形式或作为其药学上可接受的盐，例如甲磺酸塞尼韦洛)。
还提供了用于预防、延迟或治疗PBC的药物组合，这些药物组合包含(i)卓匹非索，和(ii)塞尼韦洛(呈游离形式或作为其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药和/或酯，例如呈游离形式或作为其药学上可接受的盐，例如甲磺酸塞尼韦洛)。
本发明的另外方面是治疗、延迟或预防纤维化疾病或障碍，例如肝脏疾病或障碍，例如慢性肝脏疾病或障碍的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的下列各项的组合：(i)卓匹非索，和(ii)塞尼韦洛(呈游离形式或作为其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药和/或酯，例如呈游离形式或作为其药学上可接受的盐)；以及药学上可接受的载体。治疗有效量的本发明的组合的每种组分可以同时或顺序以任意顺序施用。如本文定义的方法，包括施用：(i)120μg至约250μg、约140μg至约200μg的量的卓匹非索，和(ii)约150mg的量的塞尼韦洛。优选地，如本文定义的方法，包括施用：(i)约140μg的量的卓匹非索，和(ii)约150mg的量的塞尼韦洛。
本发明的又另外的方面是用于纤维化疾病或障碍，例如肝脏疾病或障碍(例如慢性肝脏疾病或障碍)的药物，所述慢性肝脏疾病或障碍选自由以下组成的组：NAFLD、NASH、肝纤维化、硬化和PBC(例如NASH、肝纤维化或PBC)，所述药物含有组合的活性成分卓匹非索和(ii)塞尼韦洛(呈游离形式或作为其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、和/或酯，例如呈游离形式或作为其药学上可接受的盐)。
在一些优选的实施例中，本文披露的活性成分的组合的新给药方案为：
a)卓匹非索，以约120μg至约250μg、约140μg至约200μg的剂量(例如，日剂量)施用，
b)塞尼韦洛(呈游离形式或作为其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、和/或酯，例如呈游离形式或作为其药学上可接受的盐)，例如甲磺酸塞尼韦洛，以约150mg的剂量(例如以150mg的剂量)(日剂量)施用。
对于在人类中治疗或预防由法尼醇X受体(FXR)介导的肝脏疾病和障碍(例如NAFLD或NASH)，如本文披露的活性成分的此类新组合是有效并且良好耐受的方案。本文所述的组合具有累加效应，以解决NASH的多因子病因，并在大部分NASH患者中提供有效的疗法。
本文描述了本发明的各种(列举的)实施例。应认识到，每个实施例中指定的特征可以与其他指定特征组合以提供本发明的另外的实施例。
具体实施方式
定义
出于解释本说明书的目的，将应用下面的定义，并且在适宜的情况下，以单数形式使用的术语还包括复数形式，并且反之亦然。
如本文所用，术语“约”相对于数值x，意指+/-10％，除非上下文另外规定。
如本文所用，术语“FXR激动剂”是指直接结合并且上调FXR的活性的药剂。
如本文所使用的，术语“盐(salt或salts)”是指本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别包括“药学上可接受的盐”。
如本文所用，术语“药学上可接受的”意指并不干扰一种或多种活性成分的生物活性的有效性的无毒性材料。
如本文所用，术语“前药”是指在体内转化成本发明化合物的化合物。前药是活性的或非活性的。在将前药施用给受试者后，前药通过体内生理作用(例如水解、代谢等)被化学改性成本发明的化合物。制备和使用前药中所涉及的适用性和技术是本领域技术人员所熟知的。适合的前药通常是药学上可接受的酯类衍生物。
如本文所用，术语“患者”或“受试者”是指人。
如本文所用，术语“治疗”任何疾病或障碍在一个实施例中是指改善疾病或障碍(即减缓或阻止或减少疾病或其至少一种临床症状或病理特征的发展)。在另一个实施例中，“治疗”是指减轻或改善疾病的至少一种身体参数或病理特征，例如，包括不能被受试者辨别的那些。在又另一个实施例中，“治疗”是指在身体上(例如，稳定至少一种可辨别的或不可辨别的症状)或在生理上(例如，稳定身体参数)或在这两个方面调节疾病或障碍。在又另一个实施例中，“治疗”是指预防或延迟疾病或障碍，或与其相关联的至少一种症状或病理特征的发作或发展或进展。在又另一个实施例中，“治疗”是指预防或延迟疾病进展至更晚期或更严重的病症，例如肝硬化；或预防或延迟对肝移植的需求。
例如，“治疗”NASH可以指改善、减轻或调节至少一种与NASH相关联的症状或病理特征；例如肝性脂肪变性、肝细胞气球样变性、肝脏炎症和纤维化；例如可以指减缓进展，减少或终止与NASH相关联的至少一种症状或病理特征，例如肝性脂肪变性、肝细胞气球样变性、肝脏炎症和纤维化。还可以指预防或延迟肝硬化或肝移植的需求。
人的NAFLD或NASH的“治疗”包括以下一项或多项：
a)预防或降低发展NAFLD或NASH的风险，即在可能易患NAFLD或NASH的受试者中未引起NAFLD或NASH的临床症状发展；
b)抑制NAFLD或NASH，即阻止或减少NALFD或NASH或其临床症状的发展；以及
c)缓解NAFLD或NASH，即引起NAFLD或NASH的消退、逆转或改善，或者减少其临床症状的数量、频率、持续时间或严重程度。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指本发明化合物的量，例如卓匹非索(如本文定义的，例如呈游离形式或作为其立体异构体、对映异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、酯和/或氨基酸缀合物)，或塞尼韦洛(呈游离形式或作为其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药和/或酯，例如呈游离形式或作为其药学上可接受的盐)的量，该量足以实现所述效果。因此，如上文所定义，用于治疗或预防肝脏疾病或障碍的治疗有效量是足以治疗或预防这种疾病或障碍的量。
“治疗方案”意指疾病的治疗的模式，例如在疾病或障碍的治疗期间使用的给药的模式。
如本文所用，如果受试者将在生物学上、在医学上或在生活质量上从治疗中获益，则这样的受试者是“需要”这种治疗的。
如本文所用，术语“肝脏疾病或障碍”涵盖以下中的一种、多种或全部：非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、药物诱发型胆管损伤、胆结石、肝硬化、酒精诱发型肝硬化、囊性纤维化相关肝病(CFLD)、胆管阻塞、胆石病和肝纤维化。
如本文所用，术语NAFLD可涵盖疾病的不同阶段：肝性脂肪变性、NASH、纤维化和硬化。
如本文所用，术语NASH可涵盖脂肪变性、肝细胞气球样变性和小叶炎症。
如本文定义的，“组合”是指一个单位剂型(例如，胶囊、片剂或药囊)的固定组合、自由(即非固定)组合、或用于组合施用的部件套组，其中本发明的FXR激动剂卓匹非索和塞尼韦洛或其药学上可接受的盐或溶剂化物(或也称为“共药剂”)可以在同一时间独立地或在时间间隔内单独地施用，特别是在这些时间间隔允许组合伴侣显示合作作用(例如协同作用)的情况下。
如本文所用的术语“共同施用”或“组合施用”等意在涵盖向有需要的单一受试者(例如患者)施用另外的治疗剂，并且所述另外的治疗剂旨在包括治疗方案，其中不需要通过相同的施用途径和/或在相同时间施用FXR激动剂卓匹非索和塞尼韦洛。本发明组合的每种组分可以同时或依序以任意顺序施用。共同施用包括同时、依序、重叠、间隔、连续施用及其任何组合。
如本文所用的术语“药物组合”是指由一种以上活性成分组合(例如混合)产生的药物组合物并且包括活性成分的固定组合和自由组合。
术语“固定组合”意指活性成分，即i)非胆汁酸衍生的FXR激动剂卓匹非索(呈游离形式或例如呈其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物)以及ii)塞尼韦洛(如本文定义的，例如甲磺酸塞尼韦洛)，两者都同时地以单个实体或剂量的形式施用于患者。
术语“自由组合”意指将如本文所定义的活性成分以不同的实体同时、并行或无特定时间限制地顺序地施用于患者，其中此类施用在患者体内提供了这两种化合物的治疗有效的水平。
“同时施用”意指在同一天施用FXR激动剂卓匹非索和塞尼韦洛(如本文定义的，例如甲磺酸塞尼韦洛)。两种活性成分可以同时施用(对于固定或自由组合)或一次施用一种(对于自由组合)。
根据本发明，“顺序施用”可意指在两天或更多天的连续共同施用期间，在任一给定日仅施用卓匹非索和塞尼韦洛(如本文定义的，例如甲磺酸塞尼韦洛)中的一种。
“重叠施用”意指在两天或更多天的连续共同施用期间，至少一天进行同时施用以及至少一天仅施用卓匹非索和塞尼韦洛(如本文定义的，例如甲磺酸塞尼韦洛)中的一种。
“间隔施用”意指有至少一个空白日的共同施用时段，即至少一天，既不施用卓匹非索，也不施用塞尼韦洛(如本文定义的，例如甲磺酸塞尼韦洛)。
“连续施用”意指没有任何空白日的共同施用的时期。如上所述，连续施用可以是同时的、依序的或重叠的。
如本文所用，术语“qd”意指每日施用一次。
施用模式
可以将本发明的药物组合物配制为与其预期施用途径相容(例如口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用载体)。施用途径的其他非限制性实例包括肠胃外(例如，静脉内)、皮内、皮下、口服(例如，吸入)、经皮(局部)、跨粘膜和直肠施用。与每种预期途径相容的药物组合物是本领域熟知的。
疾病
如上文所定义的，纤维化或肝硬化疾病或障碍可以是肝脏疾病或障碍(例如，如下文所定义的)或肾纤维化。
如上文所定义，肝脏疾病或障碍可以是胆汁淤积、肝内胆汁淤积、雌激素诱发型胆汁淤积、药物诱发型胆汁淤积、妊娠胆汁淤积、胃肠外营养相关性胆汁淤积、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、进行性家族性胆汁淤积(PFIC)、非酒精性脂肪性肝脏疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、药物诱发型胆管损伤、胆结石、肝硬化、酒精诱发型肝硬化、囊性纤维化相关肝脏疾病(CFLD)、胆管阻塞、胆石症、肝纤维化、肾纤维化、血脂异常、动脉粥样硬化、糖尿病、糖尿病肾病、结肠炎、新生儿黄疸、预防核黄疸、静脉闭塞性疾病、门静脉高血压、代谢综合征、高胆固醇血症、肠道细菌过度生长、勃起功能障碍，由上述任何疾病或传染性肝炎引起的肝脏进行性纤维化。
肝脏疾病或障碍也可以指肝移植。
在本发明的一个实施例中，(如本文定义的)药物组合用于治疗或预防纤维化疾病或障碍，例如肝脏疾病或障碍，例如慢性肝脏疾病，例如选自下组的肝脏疾病或障碍，该组由以下组成：PBC、NAFLD、NASH、药物诱发型胆管损伤、胆结石、肝硬化、酒精诱发型肝硬化、囊性纤维化相关肝脏疾病(CFLD)、胆管阻塞、胆石症和肝纤维化。在本发明的一个实施例中，(如本文定义的)药物组合用于治疗或预防纤维化，例如肾纤维化或肝纤维化。
根据本发明的一个实施例，肝脏疾病或障碍是指NAFLD，例如NAFLD的任何阶段，例如脂肪变性、NASH、纤维化和硬化中的任一种。
在本发明的一个实施例中，提供本发明的药物组合，用于改善肝纤维化而不使脂肪性肝炎恶化。
在本发明的另一个实施例中，提供本发明的药物组合，用于在不恶化的情况下获得脂肪性肝炎的完全消退，例如肝纤维化改善。
在本发明的另一个实施例中，提供本发明的药物组合，用于预防或治疗脂肪性肝炎和肝纤维化。
在本发明的在又另一个实施例中，提供本发明的药物组合，用于减轻NAS评分的至少一个特征，即肝性脂肪变性、肝脏炎症和肝细胞气球样变性之一；例如NAS评分的至少两个特征，例如肝性脂肪变性和肝脏炎症，或肝性脂肪变性和肝细胞气球样变性，或肝细胞气球样变性和肝脏炎症。
在本发明的另一个实施例中，提供本发明的药物组合，用于减轻NAS评分和肝纤维化的至少一个或两个特征，例如用于减轻肝脏炎症和肝纤维化，或肝性脂肪变性和肝纤维化或肝细胞气球样变性和肝纤维化。
在本发明的又另一个实施例中，提供了药物组合，用于治疗或预防阶段3纤维化至阶段1纤维化，例如，阶段3和/或阶段2和/或阶段1纤维化。
患者
根据本发明，接受本发明组合的患者可能受到影响或有纤维化疾病或障碍的风险，例如肝脏疾病或障碍，例如上文所定义。
在本发明的一些实施例中，患者是肥胖的或超重的
在本发明的其他实施例中，患者可为糖尿病患者，例如可能患有2型糖尿病。患者可能有高血压和/或高血胆固醇水平。
给药方案
根据患者的一般状况、目标疾病或障碍以及此类疾病或障碍的阶段，给药方案，即药物组合的每种组分的施用剂量和/或频率可以变化。
卓匹非索和塞尼韦洛(例如作为固定剂量组合)的给药频率，可以是每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次、每天六次，或每两天一次、每三天一次或每周一次，例如每天一次。
根据本发明，卓匹非索和塞尼韦洛(两者都如本文定义)可以不按照相同的方案施用，即可以不按相同的频率和/或持续时间和/或剂量施用，例如不按相同的频率和/或剂量施用。例如对于自由组合而言可能是这种情况。
在一个实施例中，例如，在同时施用的情况下，卓匹非索(如上文所定义的)每天施用一次至四次，并且塞尼韦洛(如上文所定义)每天施用一次至四次。
在本发明的一个实施例中，共同施用进行至少一周、至少一个月、至少6周、至少三个月、至少6个月、至少一年。例如，本发明的药物组合向患者终生施用。施用频率和/或卓匹非索和塞尼韦洛的剂量可以在整个施用期间变化。
在依次共同施用的情况下，卓匹非索(如上文所定义)可以在塞尼韦洛(如上文所定义)之前施用，或交互地施用。卓匹非索施用和塞尼韦洛施用之间的时间间隔可以从几分钟到几天不等，例如，几分钟，例如几小时，例如1天至1周。
给药频率将尤其取决于治疗方案的阶段。
根据本发明，以约120μg至约250μg、例如约140μg至约200μg的剂量施用(如上文所定义的)卓匹非索。此类剂量可以用于口服施用。此类剂量可以用于每天施用、或每天两次施用或每两天一次施用，例如用于每天口服施用、每天两次口服施用或每两天一次口服施用。以140μg的剂量施用(如上文所定义的)卓匹非索。
在一些方面，以约120μg、约140μg、或约200μg的剂量施用(如上文所定义的)卓匹非索，其与塞尼韦洛(呈游离形式或呈其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药和/或酯，例如甲磺酸塞尼韦洛)一起施用。此类剂量可以用于每日一次或每日两次(例如每日一次)的施用。此类剂量特别适用于卓匹非索的口服施用。
在一些实施例中，以口服递送约120μg、口服递送约140μg、或口服递送约200μg的剂量施用(如本文定义的)卓匹非索。此类剂量可以用于口服施用。
在一些实施例中，以约120μg的日剂量施用(如本文定义的)卓匹非索。
在一些实施例中，以约140μg的日剂量施用(如本文定义的)卓匹非索。
在一些实施例中，以约200μg的日剂量施用(如本文定义的)卓匹非索。
根据本发明，以约50mg、例如约60mg、例如约80mg、例如约100mg、例如约120mg、例如约140mg、例如约150mg、例如约180mg、例如约200mg、例如约220mg、例如约250mg的剂量施用塞尼韦洛(如上文所定义的，例如甲磺酸塞尼韦洛)。此类剂量可以用于口服施用塞尼韦洛(如上文所定义，例如甲磺酸塞尼韦洛)。此类剂量可以用于每天施用塞尼韦洛(如上文所定义，例如甲磺酸塞尼韦洛)，每天两次施用或每两天施用，例如用于每天口服施用。
在一些方面，以在约30mg至约250mg、例如约50mg至约250mg、例如约100mg至约250mg、例如约10mg至约200mg、例如约100mg至约200mg、例如约30mg至约200mg、例如约50mg至约200mg范围内的剂量施用塞尼韦洛(如上文所定义的，例如甲磺酸塞尼韦洛)。此类剂量可以用于口服施用塞尼韦洛(如上文所定义，例如甲磺酸塞尼韦洛)。此类剂量可以用于每天施用塞尼韦洛(如上文所定义，例如甲磺酸塞尼韦洛)，每天两次施用或每两天施用，例如用于每天口服施用。
在一些实施例中，塞尼韦洛(如上文所定义的，例如甲磺酸塞尼韦洛)以约50mg口服递送、约60mg口服递送、约80mg口服递送、约100mg口服递送、约120mg口服递送、约140mg口服递送、约150mg口服递送、约180mg口服递送、约200mg口服递送、约220mg口服递送、约250mg口服递送的剂量施用。此类剂量可以特别适用于体重在50kg至120kg之间，例如在70kg至100kg之间的患者。
在一些实施例中，塞尼韦洛(如上文所定义的，例如甲磺酸塞尼韦洛)以在约50mg/天，例如约60mg/天、例如约80mg/天、例如约100mg/天、例如约120mg/天、例如约140mg/天、例如约150mg/天、例如约180mg/天、例如约200mg/天、例如约220mg/天、例如约250mg/天范围内的剂量施用。此类方案可以口服递送。此类方案可以特别适用于体重在50kg至120kg之间，例如在70kg至100kg之间的患者。
在本发明的一些实施例中，塞尼韦洛(如上文所定义的，例如甲磺酸塞尼韦洛)以约50mg每日两次、约60mg每日两次、约80mg每日两次、约100mg每日两次、约140mg每日两次、约150mg每日两次、约180mg每日两次、约200mg每日两次、约220mg每日两次、约250mg每日两次的剂量施用。此类方案可以口服递送。
在本发明的一个实施例中，药物组合(例如固定组合或自由组合)包含i)120μg至约250μg、例如约140μg至约200μg的卓匹非索和ii)约100mg至约250mg的塞尼韦洛(如上文所定义，例如甲磺酸塞尼韦洛)。例如，药物组合(例如固定组合或自由组合)包含i)约140μg的卓匹非索(如上文所定义的)，和ii)约150mg的塞尼韦洛(如上文所定义的，例如甲磺酸塞尼韦洛)。例如，药物组合(例如固定组合或自由组合)包含i)约200μg的卓匹非索，和ii)约150mg的塞尼韦洛(如上文所定义的，例如甲磺酸塞尼韦洛)。
用于治疗纤维化疾病或障碍(例如肝脏疾病或障碍)的试剂盒
因此，提供了药物试剂盒，这些试剂盒包含：a)卓匹非索(如上文所定义的)和b)塞尼韦洛(如上文所定义的，例如甲磺酸塞尼韦洛)；和c)用于向受肝脏疾病或障碍影响的受试者施用卓匹非索(如本文所定义的)和塞尼韦洛(如上文定义的，例如甲磺酸塞尼韦洛)的装置；以及任选的d)使用说明书。
在本发明的一个实施例中，提供了组合包装，所述组合包装包含a)至少一个单独剂量的如本文所定义的卓匹非索和b)塞尼韦洛(如本文定义的，例如甲磺酸塞尼韦洛)。所述组合包装还可以包括使用说明书。
实例
应理解，本文描述的实例和实施例仅用于举例说明目的，其各种修饰或改变对于本领域技术人员将是明了的，并包括在本申请的精神和范围内和所附权利要求书的范围内。本文引用的所有出版物、专利、和专利申请都出于所有目的，通过引用特此并入。
实例1：
采用塞尼韦洛(CVC)(30mg/kg/天)和卓匹非索(TRX)(0.03mg/kg或1mg/kg/天)进行1个月的组合毒性研究。单独施用CVC没有引起指示毒性的显微镜检查结果，且CVC与卓匹非索组合施用对TRX的毒性没有影响。
总共69名受试者单次接受了剂量范围从10μg至3000μg的TRX，或接受了每日多次剂量从10μg至100μg的TRX。在单次和多次剂量研究中发现FGF19(FXR靶向参与肠上皮细胞的生物标志物)的剂量依赖性增加。在高达3000μg TRX的单剂量研究中，未鉴定出安全性问题。
在I期研究中，评估高达900mg CVC的单次剂量，以及高达400mg的多次日剂量持续10天，CVC通常耐受性良好。
研究设计
这是一项单个位点、随机、平行组、三组双盲、双模拟研究，旨在评估健康和健康但超重至肥胖的受试者中TRX和CVC之间潜在的药物-药物相互作用。包括健康和健康但体重指数(BMI)高达32的超重至肥胖的受试者，以更好地代表未来临床研究中将被研究的NASH患者。受试者被随机分为3组：a)TRX单一疗法，b)CVC单一疗法，以及c)作为组合的TRX与CVC。
总共42名受试者被随机分为3个平行组，接受单日剂量的TRX、CVC和TRX+CVC组合。
这项研究检查了剂量为60μg的卓匹非索和150mg的CVC(给予标准早餐)。
药代动力学：样本采集包括第一次(第1天)和最后一次(第14天)给药后长达24小时的时间点，以建立TRX、CVC、和TRX+CVC血浆浓度时间曲线的AUC0-24h、AUC0-24h,ss和Cmax,ss。
结果
组合疗法的耐受性良好，与单一疗法观察到的曲线相似。单独给药时，第1天观察到的TRX的药峰浓度(Cmax)和浓度时间曲线下面积(AUC0-24h)值分别为1.46ng/mL和17.9ng/mL*hr。CVC的共同施用使第1天TRX的Cmax和AUC0-24h分别降低33％和32％。第14天，TRX的稳态Cmax,ss和AUC0-24h,ss分别为1.77ng/mL和25.2ng/mL*hr，与CVC共同施用时均降低35％。单独给药时，第1天CVC Cmax和AUC0-24h分别为450ng/mL和4,645ng/mL*hr。在研究期间，CVC在血浆中累积，第14天CVC Cmax,ss和AUC0-24h,ss值分别为778ng/mL和10,830ng/mL*hr。与TRX共同施用对CVC的Cmax和AUC0-24h无明显影响。
基于以上安全性结果显示，CVC的共同施用降低32％-33％的TRX暴露，建议与CVC共同施用时使用更高剂量的TRX；例如与150mg CVC共同施用时，TRX的剂量为140μg和200μg。
实例2：
TANDEM(NCT03517540)是一个持续的、48周、2b期、多中心、随机、双盲研究(评估TRX和CVC的组合在患有NASH和肝纤维化(根据NASH临床研究网络[CRN]评分系统为第2或3阶段[F2/F3])患者中的安全性、耐受性和功效)，计划招募目标为200名患者。
该研究从10周的筛选期开始，之后符合条件的患者被随机分配(1:1:1:1)到以下四个治疗组之一：(1)TRX 140μg qd，(2)CVC 150mg qd，(3)TXR 140μg+CVC 150mg的组合，qd，或(4)TXR 90μg+CVC 150mg的组合，qd。患者治疗48周，进一步的随访期为4周。
研究群体
关键入选标准：男性和女性患者，年龄≥18岁，体重范围从50kg至200kg。活检证实NASH伴肝纤维化F2或F3(根据NASH CRN标准)
关键排除标准：
NASH中，先前暴露于研究药物；
在筛选前的6个月，先前参与过临床试验并暴露于任何被评估用于治疗肝纤维化或NASH的研究产品；
使用方案禁止的药物；
目前大量饮酒或有大量饮酒史(平均男性>30g/天，女性>20g/天)，在筛选前的1年内持续>3个连续月份的时间段，和/或改进的酒精使用障碍鉴定测验(AUDIT)问卷得分≥8；
在筛选时，不受控糖尿病定义为HbA1c≥9％；
在过去的5年中，任何器官的治疗的或未治疗的恶性肿瘤史(除了皮肤基底细胞癌或经治疗的宫颈上皮内瘤样病变)；
自身免疫性肝病、炎症性肠病、其他形式的慢性肝病或肝移植史；先前的肝功能代偿不全或严重肝损伤；
计算的估计肾小球滤过率(根据肾脏疾病饮食改良配方(Modification of dietin renal disease formula))<60mL/min；
不适合肝活检的患者；
硬化病史或目前诊断为硬化。

Claims (10)

1.一种含有2-[(1R,3r,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸，其立体异构体、对映异构体、药学上可接受的盐、前药、和/或酯，或其氨基酸缀合物，和塞尼韦洛的药物组合，用于同时、顺序或单独施用，其中2-[(1R,3r,5S)-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸，其立体异构体、对映异构体、药学上可接受的盐、前药、和/或酯，或其氨基酸缀合物以约140μg或约200μg的剂量施用，并且其中塞尼韦洛以约150mg的剂量施用。
2.根据权利要求1所述的组合，所述组合用于治疗或预防纤维化或肝硬化疾病或障碍，例如肝脏疾病或障碍，例如慢性肝脏疾病或障碍。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的组合，所述组合用于治疗或预防肝脏疾病或障碍，其中2-[(1R,3r,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸，其立体异构体、对映异构体、药学上可接受的盐、前药、和/或酯，或其氨基酸缀合物，以约140μg的剂量施用。
4.根据权利要求1或2中任一项所述的组合，所述组合用于治疗或预防肝脏疾病或障碍，其中2-[(1R,3r,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸，其立体异构体、对映异构体、药学上可接受的盐、前药、和/或酯，或其氨基酸缀合物，以约200μg的剂量施用。
5.根据权利要求3或4所述的组合，其中以约150mg的剂量施用塞尼韦洛。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合，所述组合是固定剂量组合。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的组合，所述组合是自由组合。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合在制备用于治疗或预防纤维化、肝硬化疾病或障碍的药物中的用途，所述纤维化、肝硬化疾病或障碍例如肝脏疾病或障碍，例如慢性肝脏疾病，例如，选自下组的肝脏疾病或障碍，所述组由以下组成：胆汁淤积、肝内胆汁淤积、雌激素诱发型胆汁淤积、药物诱发型胆汁淤积、妊娠胆汁淤积、肠外营养相关胆汁淤积、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、进行性家族性胆汁淤积(PFIC)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、药物诱发型胆管损伤、胆结石、肝硬化、酒精诱发型肝硬化、囊性纤维化相关肝病(CFLD)、胆管阻塞、胆石病、肝纤维化、肾纤维化、血脂异常、动脉粥样硬化、糖尿病、糖尿病性肾病、结肠炎、新生儿黄疸、核黄疸的预防、静脉闭塞性病、门静脉高压症、代谢综合征、高胆固醇血症、肠内细菌过度生长、勃起功能障碍、由任何上述疾病或由传染性肝炎引起的肝脏进行性纤维化；例如NAFLD、NASH、肝纤维化或PBC。
9.一种方法，所述方法用于在有需要的患者中预防、延迟或治疗如权利要求8所定义的肝脏疾病或障碍，所述方法包括施用治疗有效量的以下的组合：i)如权利要求3或4所定义的2-[(1R,3r,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸，其立体异构体、对映异构体、药学上可接受的盐、前药、和/或酯，或其氨基酸缀合物，以及ii)如权利要求5所定义的塞尼韦洛，所述组合的每种组分被同时或依序以任意顺序施用。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的组合，根据权利要求8所述的用途或根据权利要求9所述方法，其中塞尼韦洛呈游离形式或作为其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药和/或酯，例如甲磺酸塞尼韦洛。
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