TW201815420A

TW201815420A - 使用fxr促效劑之方法

Info

Publication number: TW201815420A
Application number: TW106134302A
Authority: TW
Inventors: 安德列亞斯包爾; 派翠克慕勒
Original assignee: 瑞士商諾華公司
Priority date: 2016-10-05
Filing date: 2017-10-05
Publication date: 2018-05-01
Also published as: WO2018065902A1; MX2019003889A; AU2017339826A1; US20190231770A1; RU2019113150A; CN109789119A; KR20190062501A; CA3039283A1; JP2019530696A; CL2019000914A1; IL265817A; AR109809A1; BR112019005985A2; EP3522883A1

Abstract

本發明提供包含類法尼醇X受體(farnesoid X receptor, FXR)促效劑及另一治療劑之醫藥組合物，其特定而言係用於治療或預防肝疾病或病症。

Description

使用FXR促效劑之方法

本發明係關於醫藥組合，其包含至少一種類法尼醇X受體(farnesoid X receptor；FXR)促效劑及另一治療劑(特定而言半胱天冬酶抑制劑，例如恩利卡生(emricasan))，視情況存在醫藥上可接受之載劑，及關於包含其等之醫藥組合物。此外，本發明係關於此等醫藥組合用於治療或預防纖維變性疾病或病症(例如，肝疾病或病症)之用途，以及涉及此等組合之組合物、方法、用途及方案。

類法尼醇X受體促效劑 (FXR)係經膽汁酸活化之核受體，亦稱為膽汁酸受體(BAR)。FXR表現於膽汁酸代謝之主要位置處(例如，肝、腸及腎)，其中該FXR係以組織特異性方式介導對多種代謝路徑之效應。 FXR在肝及腸中之作用模式眾所周知，並闡述於(例如) (Calkin及Tontonoz, (2012), Nature Reviews Molecular Cell Biology 13, 213-24)中。FXR在肝及腸中透過多種機制負責調節膽汁酸產生、偶聯及消除。在正常生理學上，FXR會偵測到膽汁酸含量之增加並藉由減少膽汁酸合成及膽汁酸攝取作出反應，同時增加肝中之膽汁酸改質及分泌。在腸中，FXR會偵測到膽汁酸含量之增加，並減少膽汁酸吸收且增加FGF15/19之分泌。淨結果係膽汁酸之總體含量減少。在肝臟中，FXR激動作用使涉及小管及底側面膽汁酸流出及膽汁酸解毒酶之基因之表現增加，同時抑制肝細胞之底側面膽汁酸攝取並抑制膽汁酸合成。此外，FXR促效劑使肝甘油三酯合成減少，從而導致脂肪變性下降；抑制肝星狀細胞活化，從而減少肝纖維化並刺激FGF15/FGF19表現(膽汁酸代謝之關鍵調節劑)，從而導致肝胰島素敏感性改良。因此，FXR用作升高膽汁酸之感測器並起始穩態反應以控制膽汁酸含量，此係一種據信在膽汁鬱積中受損之反饋機制。FXR激動作用已在患有以下各項之個體中顯示出臨床益處：膽汁鬱積障礙(Nevens等人，J. Hepatol. 60 (1 SUPPL. 1): 347A-348A (2014))、膽汁酸吸收不良腹瀉(Walters等人，Aliment Pharmacol. Ther. 41(1):54-64 (2014))及非酒精性脂肪性肝炎(NASH; Neuschwander-Tetri等人，2015)。膽汁酸通常係由生物體產生。由於其具有清潔性質，故在高劑量下其可引起不同副作用(腹瀉或細胞損傷)。另外，其亦可引起搔癢症。已知半胱天冬酶抑制劑(例如，恩利卡生)參與肝細胞凋亡，且細胞凋亡路徑在慢性肝疾病中起重要作用。最新數據指示，半胱天冬酶抑制劑(例如，恩利卡生)抑制多種半胱天冬酶，並降低患有慢性肝疾病之患者中血清天冬胺酸轉胺酶(AST)及丙胺酸轉胺酶及(ALT)含量。恩利卡生亦稱為3-[2-[(2-第三丁基-苯基胺基草醯基)-胺基]-丙醯基胺基]-4-側氧基-5-(2,3,5,6-四氟-苯氧基)-戊酸，其抑制半胱天冬酶1、2、3、6、7、8及9。非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)在西方世界係慢性肝疾病之最常見原因(Ratziu等人，2010)。NAFLD之主要階段係1-單純性脂肪肝(脂肪變性)；2-非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，一種更嚴重形式之NAFLD；3-纖維化，其中在肝中存在持續發炎，從而在肝細胞及血管周圍生成纖維瘢痕組織；及4-硬化，此損害具永久性並可導致肝衰竭及肝癌。 NASH包括肝中之脂肪累積，以及隨時間可導致增加纖維化、硬化及晚期肝疾病之發炎。肝移植係針對晚期肝硬化伴隨肝衰竭之唯一治療方式，且移植在患有NASH之人中之實施日益增加。估計NAFLD之全世界盛行率在6.3%至33%之範圍內，其中在一般人群中之中位數為20%。NASH之估計盛行率較低，在3%至5%之範圍內(Younossi等人，Hepatology，第64卷，第1期，2016)。NASH係在過去幾十年中盛行率日益增長之世界性問題。在過去10年中，NASH在美國已自不常見上升為肝移植之第二適應症。預計至2020年其將成為移植之主要原因(Wong等人，Gastro 2015)。NASH與代謝症候群及2型糖尿病高度相關。NASH係進行性纖維化及硬化之原因。因NASH所致之硬化使肝細胞癌瘤及肝細胞癌之風險增加。此外，心血管死亡率係NASH患者死亡之重要原因。慢性膽汁鬱積及肝發炎係兩種導致膽管破壞且最終導致硬化及肝衰竭之主要疾病類型(原發性膽汁性肝硬化(PBC)及原發性硬化性膽管炎(PSC))之兩個主要病理生理學組分。肝移植似乎係唯一救生程序。熊去氧膽酸(UCDA)亦稱為膽烷酸，其係用於PBC之主要治療方式。UCDA係次級膽汁酸，即其係在初級酸分泌至腸中後，由腸內細菌自初級膽汁酸(由肝產生)代謝。UDCA並非FXR促效劑。 UDCA使許多患者中之疾病進展停止，但約30%-40%之群體中沒有反應。自2016年5月以來，在美國已批准另一分子用於治療PBC，該分子在與UDCA組合時用於對UDCA反應不足之成人患者之原發性膽汁性膽管炎(PBC)或作為單一療法用於不能耐受UDCA之成人。此新的分子係奧貝膽酸(Obeticholic acid，OCA)，一種膽汁酸模擬物。OCA係FXR促效劑。目前尚無批准之NASH療法。仍需要有效治療及療法用於受FXR介導之肝病況(尤其諸如NAFLD、NASH或PBC之肝疾病)並用於晚期肝疾病。 NASH之發展涉及若干機制：肝中脂肪之累積(脂肪變性)、肝發炎、肝細胞腫脹及纖維化。研發出NAFLD活性評分(NAS)作為量測治療實驗期間NAFLD變化之工具。評分經計算為脂肪變性(0-3)、小葉發炎(0-3)及腫脹(0-2)評分之未加權之和。為預防或治療此等疾病或病症，若藥劑對該等不同態樣中之每一者皆具有影響則其將尤其有效。當在非酒精性脂肪性肝炎患者中測試時，奧貝膽酸顯示效能，具體而言NAS顯著改良，即強烈影響脂肪變性且對發炎及腫脹具額外效應。但OCA長期投與增加安全性問題，此乃因其可與搔癢症以及與增加之LDL膽固醇相關(參見「Intercept Announces New FLINT Trial Data Showing OCA Treatment Increases Fibrosis Resolution and Cirrhosis Prevention in High-Risk NASH Patients」，2015年4月23日)。為避免不利心血管事件之風險，長期治療NASH患者可能需要伴隨投與他汀類藥物(statin)。恩利卡生已在NASH及冷缺血及再灌注性損傷之臨床前模型中，以及涉及患有NASH/NAFLD、門靜脈高血壓及硬化之個體之臨床試驗中顯示效能。因此需要提供針對纖維變性/硬變疾病或病症(例如，肝疾病或病症)之治療，其可在顯示可接受之安全性及/或耐受性概況的同時，解決需要此治療之任何患者之該等複雜病況的不同態樣。兩種或更多種分子與不同作用機制(MoA)之組合可提供改良治療效能及反應率之額外益處。

基於FXR激動作用與泛半胱天冬酶抑制之互補分子機制並基於臨床前以及臨床數據，當將FXR促效劑與泛半胱天冬酶抑制劑組合時預計有協同藥理學效應。泛半胱天冬酶抑制之抗發炎及抗細胞凋亡效應與FXR激動作用之抗脂肪變性、抗膽汁鬱積及抗纖維變性效應之組合彼此互補，並在NASH、任何病因之肝纖維化、硬化及/或門靜脈高血壓之情形中產生藥理學協同作用。本發明提供醫藥組合，其單獨或一起含有FXR促效劑及一或多種額外治療劑用於同時、依序或分開投與。亦提供包含此等組合之藥劑。根據本發明，FXR促效劑係非類固醇FXR促效劑及/或係非膽汁酸衍生之FXR促效劑，例如係非膽汁酸衍生之FXR促效劑。在本發明之一些態樣中，FXR促效劑係2-[3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸(化合物A)、4-((N-苄基-8-氯-1-甲基-1,4-二氫苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲醯胺基)甲基)苯甲酸(化合物B)、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、前藥、酯及/或胺基酸偶聯物。在本發明之一些態樣中，額外治療劑係半胱天冬酶抑制劑，如以下各項中所述：Linton，Current Topics in Medicinal Chemistry, (2005) 5: 1-20；及Linton等人，J. Med. Chem., 2005, 11, 295-322 295；美國專利第7,351,702號；第7,410,956號；第7,443,790號；第7,553,852號；第7,652,153號；第7,612,091號；第7,807,659號；第7,857,712號；第7,960,415號；第8,071,618號；第7,074,782號；第7,053,057號；第6,689,784號；第6,632,962號；第6,559,304號；第6,201,118號；第6,800,619號；6,197,750號；第6,544,951號；第6,790,989號；第7,053,056號；第7,183,260號；第7,692,038號及國際申請案第WO2006/017295號；第WO 2005/021516號；第WO 04/002961號；第WO 02/085899號；第WO 02/094263號及第WO 01/094351號。該等參考文獻之內容以引用方式全部併入本文中。在一些態樣中，額外治療劑係半胱天冬酶抑制劑，例如恩利卡生(3-[2-[(2-第三丁基-苯基胺基草醯基)-胺基]-丙醯基胺基]-4-側氧基-5-(2,3,5,6-四氟-苯氧基)-戊酸)或其醫藥上可接受之衍生物，例如其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、前藥及/或酯。在一個實施例中，醫藥上可接受之衍生物係醫藥上可接受之鹽。基於臨床前及臨床數據，本發明之醫藥組合，例如含有化合物A及恩利卡生之醫藥組合顯示肝發炎及肝細胞凋亡之標記物迅速且持續之減少。含有化合物A及恩利卡生之醫藥組合顯示3個月後MELD ＞15之個體中肝功能測試之改良，包括臨床代償失調之替代指標(MELD及CPT)。在與安慰劑組中之患者相比時，含有化合物A及恩利卡生之醫藥組合在患有纖維化(F1-F3)之患者中顯示至少1個階段之纖維化改良。亦提供醫藥組合，其單獨或一起含有(i) FXR促效劑(例如，非類固醇FXR促效劑)及(ii)額外治療劑(例如，半胱天冬酶抑制劑，例如恩利卡生或其醫藥上可接受之鹽、前藥或溶劑合物)用於同時、依序或分開投與。組分(i)及(ii)可以一個組合單元劑型或以兩個分開單元劑型一起、相繼或分開投與。該單位劑型亦可為固定組合。在一些態樣中，醫藥組合係固定組合，例如包含(i) FXR促效劑(例如，非類固醇FXR促效劑)及(ii)額外治療劑(例如，半胱天冬酶抑制劑，例如恩利卡生(如本文所定義，其呈(例如)游離形式或為其醫藥上可接受之鹽形式))之固定組合。在一些態樣中，提供FXR促效劑及額外治療劑用於治療纖維變性疾病或病症，例如肝疾病或病症，例如慢性肝疾病或病症，例如選自由以下各項組成之群之疾病或病症：膽汁鬱積、肝內膽汁鬱積、雌激素誘導之膽汁鬱積、藥物誘導之膽汁鬱積、妊娠膽汁鬱積、不經腸營養相關之膽汁鬱積、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、進行性家族性膽汁鬱積(PFIC)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、藥物誘導之膽管損傷、膽石、肝硬化、酒精誘導之肝硬化、囊性纖維化相關之肝疾病(CFLD)、膽管梗阻、膽石病、肝纖維化、腎纖維化、異常血脂症、動脈粥樣硬化、糖尿病、糖尿病性腎病、結腸炎、新生兒黃疸、預防核黃疸、靜脈閉塞性疾病、門靜脈高血壓、代謝症候群、高膽固醇血症、腸道細菌過度生長、勃起功能障礙、由以上任一疾病或由傳染性肝炎引起之進行性肝纖維化，例如NAFLD、NASH、肝纖維化、脂肪肝或PBC。在本發明之其他態樣中，提供FXR促效劑及額外治療劑用於減緩、阻止或降低硬變疾病或病症之發展，例如慢性肝疾病或病症，例如NAFLD、NASH、肝纖維化及PBC。在另一態樣中，提供FXR促效劑及額外治療劑用於預防或延遲慢性肝疾病或病症進展至其更晚期階段或更嚴重病況，例如用於預防或延遲選自由以下各項組成之群之慢性肝疾病或病症之進展：NAFLD、NASH、肝纖維化及PBC。在一些態樣中，FXR促效劑係2-[3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸(化合物A)、其立體異構物、鏡像異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、前藥、酯及/或其胺基酸偶聯物。在其他態樣中，FXR促效劑係4-((N-苄基-8-氯-1-甲基-1,4-二氫苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲醯胺基)甲基)苯甲酸(化合物B)、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、前藥、酯及/或其胺基酸偶聯物。本發明亦係關於醫藥組合，其包含(i) FXR促效劑，例如非類固醇FXR促效劑，例如化合物A (如本文所定義，其呈(例如)游離形式或為其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物形式)；或化合物B (如本文所定義，其呈(例如)游離形式或為其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物形式)，及(ii)半胱天冬酶抑制劑，例如恩利卡生(如上文所定義，其呈(例如)游離形式或為其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物形式)，視情況存在醫藥上可接受之載劑。舉例而言，提供醫藥組合，其包含(i)非類固醇FXR促效劑，例如化合物A、化合物B、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、前藥、酯及/或胺基酸偶聯物，及(ii)恩利卡生，其呈游離形式或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、前藥及/或酯，及(iii)醫藥上可接受之載劑。在本發明之一些實施例中，此一醫藥組合係組合單元劑型。在一些態樣中，提供醫藥組合，其包含(i)非類固醇FXR促效劑，及(ii)至少一種額外治療劑，例如恩利卡生、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、前藥及/或酯，其量對用於治療或預防纖維變性或硬變疾病或病症(例如肝疾病或病症，例如NAFLD、NASH、肝纖維化或PBC)係聯合治療有效的。在某些態樣中，本文所述之半胱天冬酶抑制劑在0.001 mg/Kg - 1000 mg/Kg經口投與後在肝疾病模型中具有效能。在某些實施例中，本文所述之化合物在0.01 mg/Kg - 100 mg/Kg經口投與後在肝疾病模型中具有效能。此外，本發明係關於此等醫藥組合，例如固定或自由組合，例如組合單元劑量，其用於治療、預防或改善纖維變性或硬變疾病或病症，例如肝疾病或病症。在一些態樣中，此等方法包含向需要其之個體投與FXR促效劑及額外治療劑(例如，半胱天冬酶抑制劑，例如恩利卡生(其呈游離形式或為其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、前藥及/或酯形式))，其各自為聯合治療有效之量。提供非膽汁酸衍生之FXR促效劑與一或多種額外治療劑(例如，半胱天冬酶抑制劑，例如恩利卡生(或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、前藥及/或酯))之組合(例如，固定或自由組合)之用途，其用於製造預防或治療舉例而言選自由以下各項組成之群之肝疾病或病症用之藥劑：NAFLD、NASH、肝脂肪變性、肝纖維化、硬化、PBC。亦提供用於預防、延遲或治療肝疾病或病症之醫藥組合，其中該組合包含(i)非膽汁酸衍生之FXR促效劑(例如，如本文所定義之化合物A、化合物B (其呈(例如)游離形式或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物)，及(ii)半胱天冬酶抑制劑，例如恩利卡生(其呈游離形式或為其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、前藥及/或酯形式)。在本發明之一些態樣中，提供預防、延遲或治療(例如)選自由以下各項組成之群之慢性肝疾病或病症用之醫藥組合：脂肪變性、NASH、纖維化及硬化，例如脂肪變性、NASH及/或纖維化，其中該組合包含(i)非膽汁酸衍生之FXR促效劑(例如，如本文所定義之化合物A、化合物B，其呈(例如)游離形式或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物)，及(ii)半胱天冬酶抑制劑，例如恩利卡生(其呈游離形式或為其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、前藥及/或酯形式，例如呈游離形式或為其醫藥上可接受之鹽形式)。另外提供醫藥組合，其包含(i)非膽汁酸衍生之FXR促效劑(例如，如本文所定義之化合物A或化合物B，其呈(例如)游離形式或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物)，及(ii)半胱天冬酶抑制劑，例如恩利卡生(其呈游離形式或為其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、前藥及/或酯形式，例如呈游離形式或為其醫藥上可接受之鹽形式)，用於預防、延遲或治療NASH。此外，亦提供醫藥組合，其包含(i)非膽汁酸衍生之FXR促效劑(例如，如本文所定義之化合物A或化合物B，其呈(例如)游離形式或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物)，及(ii)半胱天冬酶抑制劑，例如恩利卡生(其呈游離形式或為其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、前藥及/或酯形式，例如呈游離形式或為其醫藥上可接受之鹽形式)，用於預防、延遲或治療肝纖維化。亦提供醫藥組合，其包含(i)非膽汁酸衍生之FXR促效劑(例如，如本文所定義之化合物A或化合物B，其呈(例如)游離形式或為其醫藥上可接受之鹽形式)，及(ii)半胱天冬酶抑制劑，例如恩利卡生(其呈游離形式或為其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、前藥及/或酯形式，例如呈游離形式或為其醫藥上可接受之鹽形式)，用於預防、延遲或治療肝脂肪變性。另外提供醫藥組合，其包含(i)非膽汁酸衍生之FXR促效劑(例如，如本文所定義之化合物A或化合物B，其呈(例如)游離形式或為其醫藥上可接受之鹽形式)，及(ii)半胱天冬酶抑制劑，例如恩利卡生(其呈游離形式或為其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、前藥及/或酯形式，例如呈游離形式或為其醫藥上可接受之鹽形式)，用於預防、延遲或治療肝細胞腫脹。亦提供醫藥組合，其包含(i)非膽汁酸衍生之FXR促效劑(例如，如本文所定義之化合物A或化合物B，其呈(例如)游離形式或為其醫藥上可接受之鹽形式)，及(ii)半胱天冬酶抑制劑，例如恩利卡生(其呈游離形式或為其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、前藥及/或酯形式，例如呈游離形式或為其醫藥上可接受之鹽形式)，用於預防、延遲或治療PBC。本發明之另一態樣係治療、延遲或預防纖維變性疾病或病症(例如，肝疾病或病症，例如慢性肝疾病或病症)之方法，其包含將治療有效量之(i)非膽汁酸衍生之FXR促效劑(例如，如上文所定義之化合物A或化合物B (其呈(例如)游離形式或為其醫藥上可接受之鹽形式))，及(ii)如本文所定義之額外治療劑(例如，半胱天冬酶抑制劑，例如恩利卡生(其呈游離形式或為其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、前藥及/或酯形式，例如呈游離形式或為其醫藥上可接受之鹽形式))之組合及醫藥上可接受之載劑投與需要此治療之個體。治療有效量之本發明組合之每一組分可同時或依序且以任一順序投與。在其他實施例中，額外治療劑係半胱天冬酶抑制劑，例如恩利卡生(其呈游離形式或為其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、前藥及/或酯形式，例如呈游離形式或為其醫藥上可接受之鹽形式)。在一些實施例中，提供新穎投藥方案用於預防、延遲或治療纖維變性或硬變疾病或病症，例如肝疾病或病症，例如(例如)選自由以下各項組成之群之慢性肝疾病或病症：NAFLD、NASH、肝纖維化、硬化及PBC，例如NASH、肝纖維化或PBC。在一些實施例中，提供新穎投藥方案用於預防、延遲或治療腎纖維化。亦提供醫藥組合，其單獨或一起含有：(i)如本文所定義之化合物A (其呈(例如)游離形式或其醫藥上可接受之鹽)；及(ii)半胱天冬酶抑制劑，例如恩利卡生(如本文所定義，其呈(例如)游離形式或為其醫藥上可接受之鹽形式)，舉例而言用於同時或依序投與，其中化合物A對半胱天冬酶抑制劑之比率(μg/mg (微克/毫克))係約3:100至約100:100；例如約5:100至約40:100；例如約3:100，例如約60:100。特定而言提供醫藥組合，其單獨或一起含有：(i)呈游離形式或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物形式之化合物A及恩利卡生(如上文所定義)，特定而言含有化合物A，其中化合物A對恩利卡生之比率(μg/mg (微克/毫克))係約3:100至約100:100；例如約5:100至約40:100；例如約3:100，例如約60:100。在其他實施例中提供醫藥組合，其單獨或一起含有：(i)如本文所定義之化合物B，其呈(例如)游離形式或其醫藥上可接受之鹽；及(ii)半胱天冬酶抑制劑，例如恩利卡生(如上文所定義，其呈(例如)游離形式或為其醫藥上可接受之鹽形式)用於同時或依序投與，其中化合物B對半胱天冬酶抑制劑(例如，恩利卡生(如上文所定義))之比率(mg/mg)係約0.5:1至約10:1、例如約0.5:1至約8:1、例如約0.5:1至約5:1；約0.5:1至約3:1，例如約1:1至約5:1、例如約1:1至約3:1、例如約1:1至約2:1、例如約1:1。特定而言提供醫藥組合，其單獨或一起含有：(i)呈(例如)游離形式或其醫藥上可接受之鹽之如本文所定義之化合物A及恩利卡生(如上文所定義，其呈(例如)游離形式或為其醫藥上可接受之鹽形式)，特定而言含有化合物A，其中化合物A對恩利卡生之比率(μg/mg (微克/毫克))係約0.5:1至約10:1、例如約0.5:1至約8:1、例如約0.5:1至約5:1；約0.5:1至約3:1、例如約1:1至約5:1、例如約1:1至約3:1、例如約1:1至約2:1、例如約1:1。本文闡述本發明之各個(列舉)實施例。應認識到，在每一實施例中所指定之特徵可與其他指定特徵組合以提供本發明之其他實施例。

定義出於解釋本說明書之目的，將應用以下定義且只要適當，以單數使用之術語亦將包括複數且反之亦然。除非上下文另外指示，否則與數值x相關之術語「約」意指+/-10%。如本文所用術語「胺基酸偶聯物」係指化合物A或化合物B與任一適宜胺基酸之偶聯物。較佳地，化合物A或化合物B之此等適宜胺基酸偶聯物將具有在膽汁或腸液中之增強完整性之額外優點。適宜胺基酸包括(但不限於)甘胺酸、胺基乙磺酸及醯基葡萄糖醛酸苷。因此，本發明涵蓋化合物A或化合物B之甘胺酸、胺基乙磺酸及醯基葡萄糖醛酸苷偶聯物。如本文所用術語「FXR促效劑」係指直接結合至FXR並上調其活性之藥劑。如本文所用術語「鹽(salt或salts)」係指本發明化合物之酸加成鹽或鹼加成鹽。具體而言，「鹽」包括「醫藥上可接受之鹽」。如本文所用術語「醫藥上可接受」意指不干擾活性成分之生物活性之有效性的無毒材料。如本文所用術語「胺基酸偶聯物」係指化合物(例如，化合物A或化合物B)與任一適宜胺基酸之偶聯物。較佳地，化合物A或化合物B之此等適宜胺基酸偶聯物將具有在膽汁或腸液中之增強完整性之額外優點。適宜胺基酸包括(但不限於)甘胺酸、胺基乙磺酸及醯基葡萄糖醛酸苷。因此，本發明涵蓋化合物A或化合物B之甘胺酸、胺基乙磺酸及醯基葡萄糖醛酸苷偶聯物。如本文所用術語「前藥」係指在活體內轉化為本發明化合物之化合物。前藥具活性或不具活性。前藥投與個體後，其透過活體內生理作用(例如，水解、代謝及諸如此類)經化學改質成本發明化合物。涉及製造及使用前藥之適合性及技術為熟習此項技術者所熟知。適宜前藥通常係醫藥上可接受之酯衍生物。如本文所用術語「患者」或「個體」係指人類。在一個實施例中，如本文所使用術語「治療(treat、treating或treatment)」任一疾病或病症係指改善該疾病或病症(即，減緩或阻止或降低該疾病或其至少一種臨床症狀或病理特徵之發展)。在另一實施例中，「治療(treat、treating或treatment)」係指緩和或改善疾病之至少一個物理參數或病理特徵(包括個體無法識別之彼等)。在又一實施例中，「治療(treat、treating或treatment)」係指在身體上(例如，穩定至少一種可識別或不可識別之症狀)、生理上(例如，穩定身體參數)或二者上調節疾病或病症。在另一實施例中，「治療(treat、treating或treatment)」係指預防或延遲疾病或病症或其至少一種相關症狀或病理特徵之發作或發展或進展。在另一實施例中，「治療(treat、treating或treatment)」係指預防或延遲疾病進展至更晚期或更嚴重之病況，例如肝硬化；或預防或延遲對肝移植之需要。舉例而言，治療NASH可係指改善、緩和或調節至少一種與NASH相關之症狀或病理特徵；例如肝脂肪變性、肝細胞腫脹、肝發炎及纖維化；例如，可係指減緩進展，降低或停止至少一種與NASH相關之症狀或病理特徵，例如肝脂肪變性、肝細胞腫脹、肝發炎及纖維化。其亦可係指預防或延遲肝硬化或對肝移植之需要。如本文所用術語「治療有效量」係指足以達成所述效應之本發明化合物(例如，FXR促效劑，例如化合物A或化合物B (如上文所定義))之量。因此，用於治療或預防如上文所定義之肝疾病或病症之FXR促效劑(例如，化合物A或化合物B (如上文所定義))之治療有效量係足以治療或預防此一疾病或病症之量。「治療方案」意指疾病之治療模式，例如在治療疾病或病症期間所用之投藥模式。如本文所用，若個體可在生物學方面、醫學方面或生活品質方面受益於治療，則此個體「需要」此治療。如本文所用術語「肝疾病或病症」涵蓋非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、藥物誘導之膽管損傷、膽石、肝硬化、酒精誘導之肝硬化、囊性纖維化相關之肝疾病(CFLD)、膽管梗阻、膽石病及肝纖維化中之一種、複數種或所有。如本文所用術語NAFLD可涵蓋疾病之不同階段：肝脂肪變性、NASH、纖維化及硬化。如本文所用術語NASH可涵蓋脂肪變性、肝細胞腫脹及小葉發炎。如本文所定義，「組合」係指呈一種單位劑型(例如，膠囊、錠劑或小藥囊)之固定組合、自由(即非固定)組合或組合投與之部分之套組，其中本發明之FXR促效劑及一或多種「組合配偶體」(即額外治療劑，例如恩利卡生或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，或亦稱為「助劑」)可同時獨立投與或在時間間隔內分開投與，尤其其中該等時間間隔容許組合配偶體顯示合作、例如協同效應。如本文所用術語「共投與」或「組合投與」或諸如此類意欲涵蓋向有需要之單一個體(例如患者)投與額外治療劑，且該額外治療劑意欲包括其中不必以相同投與途徑及/或同時投與治療劑之治療方案。本發明組合之每一組分可同時或依序且以任一順序投與。共投與包含同時、依序、重疊、間隔、連續投與及其任一組合。如本文所用之術語「醫藥組合」意指自組合(例如，混合)一種以上活性成分產生且包括該等活性成分之固定及自由組合之醫藥組合物。術語「固定組合」意指活性成分，即i)非膽汁酸衍生之FXR促效劑，例如化合物A或化合物B (其呈游離形式或為(例如)其醫藥上可接受之鹽或胺基酸偶聯物形式)及ii)額外治療劑(例如，恩利卡生)二者以單一實體或劑量之形式同時投與患者。術語「自由組合」意指將如上文所定義之活性成分皆作為單獨實體同時、並行或依序而無特定時間限制地且以任一順序投與患者，其中此投與在患者體內提供該兩種化合物之治療有效含量。「同時投與」意指FXR促效劑及額外治療劑(例如，恩利卡生)係在同一天投與。兩種活性成分可同時(針對固定或自由組合)或一次一個地(針對自由組合)投與。根據本發明，「依序投與」可意指在兩天或更多天之連續共投與期間，在任一給定天僅投與FXR促效劑及額外治療劑(例如，恩利卡生)中之一種。「重疊投與」意指在兩天或更多天之連續共投與期間，至少有一天同時投與且至少一天僅投與FXR促效劑及額外治療劑(例如，恩利卡生)中之一種。「間隔投與」意指具有至少一個無藥日(void day)之共投與時期，即其中至少一天既不投與FXR促效劑亦不投與額外治療劑(例如，恩利卡生)。「連續投與」意指無任何無藥日之共投與時期。連續投與可係同時、依序或重疊的，如上文所述。FXR 促效劑 根據本發明，FXR促效劑可選自由以下各項組成之群：化合物A (如上文所定義，例如包括其立體異構物、鏡像異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、前藥、酯及胺基酸偶聯物)、化合物B (如上文所定義，例如包括其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物前藥、酯及胺基酸偶聯物)、GS-9676、GS-9674 (皆為來自Gilead之非膽汁酸衍生之FXR促效劑或其醫藥上可接受之鹽)、PX102/104。在本發明之一個實施例中，FXR促效劑可係非膽汁酸衍生之FXR促效劑，例如非類固醇FXR促效劑。舉例而言，其可選自由以下各項組成之群：化合物A (如上文所定義，其呈(例如)游離形式或其醫藥上可接受之鹽)、化合物B (如上文所定義，其呈(例如)游離形式或其醫藥上可接受之鹽，例如葡甲胺鹽)、GS-9676及其混合物。化合物A意指2-[3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸。化合物A可呈游離形式或為其醫藥上可接受之鹽或胺基酸偶聯物形式；例如甘胺酸偶聯物、胺基乙磺酸偶聯物或醯基葡萄糖醛酸苷偶聯物。化合物A亦可涵蓋其立體異構物、鏡像異構物。化合物A亦可作為前藥、酯、以多形體、溶劑合物及/或水合物形式投與。化合物B係4-((N-苄基-8-氯-1-甲基-1,4-二氫苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲醯胺基)甲基)苯甲酸。化合物B可呈游離形式或為其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、前藥、酯及/或胺基酸偶聯物形式。化合物B可係4-((N-苄基-8-氯-1-甲基-1,4-二氫苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲醯胺基)甲基)苯甲酸葡甲胺鹽。在一個實施例中，化合物B係4-((N-苄基-8-氯-1-甲基-1,4-二氫苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲醯胺基)甲基)苯甲酸葡甲胺鹽形式A或形式B。在另一實施例中，化合物B係4-((N-苄基-8-氯-1-甲基-1,4-二氫苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲醯胺基)甲基)苯甲酸葡甲胺單水合物。在另一實施例中，化合物B係4-((N-苄基-8-氯-1-甲基-1,4-二氫苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲醯胺基)甲基)苯甲酸葡甲胺單水合物形式H_A 或單水合物形式H_B 。本文所給出的任一式亦意欲代表化合物之未經標記形式以及經同位素標記之形式。組合配偶體 根據本發明，本發明之組合配偶體可係半胱天冬酶抑制劑，例如恩利卡生(其呈游離形式或為其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、前藥及/或酯形式)。投與模式 本發明之醫藥組合物可經調配以與其預期投與途徑相容(例如，口服組合物通常包括惰性稀釋劑或可食用載劑)。投與途徑之其他非限制性實例包括非經腸(例如，靜脈內)、真皮內、皮下、經口(例如，吸入)、經皮(局部)、經黏膜及直腸投與。與每一預期途徑相容之醫藥組合物已為業內所熟知。疾病如上文所定義，纖維變性或硬變疾病或病症可係(例如)如下文所定義之肝疾病或病症或腎纖維化。如上文所定義，肝疾病或病症可係膽汁鬱積、肝內膽汁鬱積、雌激素誘導之膽汁鬱積、藥物誘導之膽汁鬱積、妊娠膽汁鬱積、不經腸營養相關性膽汁鬱積、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、進行性家族性膽汁鬱積(PFIC)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、藥物誘導之膽管損傷、膽石、肝硬化、酒精誘導之肝硬化、囊性纖維化相關之肝疾病(CFLD)、膽管梗阻、膽石病、肝纖維化、腎纖維化、異常血脂症、動脈粥樣硬化、糖尿病、糖尿病性腎病、結腸炎、新生兒黃疸、預防核黃疸、靜脈閉塞性疾病、門靜脈高血壓、代謝症候群、高膽固醇血症、腸道細菌過度生長、勃起功能障礙、由以上任一疾病或由傳染性肝炎所引起之進行性肝纖維化。肝疾病或病症亦可係指肝移植。在本發明之一個實施例中，醫藥組合(如本文所定義)係用於治療或預防纖維變性疾病或病症，例如肝疾病或病症，例如慢性肝疾病，例如選自由以下各項組成之群之肝疾病或病症：PBC、NAFLD、NASH、藥物誘導之膽管損傷、膽石、肝硬化、酒精誘導之肝硬化、囊性纖維化相關之肝疾病(CFLD)、膽管梗阻、膽石病、肝纖維化。在本發明之一個實施例中，醫藥組合(如本文所定義)係用於治療或預防纖維化，例如腎纖維化或肝纖維化。根據本發明之一個實施例，肝疾病或病症係指NAFLD，例如NAFLD之任何階段，例如脂肪變性、NASH、纖維化及硬化中之任一者。在本發明之一個實施例中，提供本發明之醫藥組合用於在不惡化脂肪性肝炎之情形下改良肝纖維化。在本發明之另一實施例中，提供本發明之醫藥組合用於在肝纖維化不惡化(例如改良)之情形下獲得脂肪性肝炎之完全消退。在本發明之另一實施例中，提供本發明之醫藥組合用於預防或治療脂肪性肝炎及肝纖維化。在本發明之另一實施例中，提供本發明之醫藥組合用於減少至少一種NAS評分之特徵，即肝脂肪變性、肝發炎及肝細胞腫脹中之一者；例如至少兩種NAS評分之特徵，例如肝脂肪變性及肝發炎，或肝脂肪變性及肝細胞腫脹，或肝細胞腫脹及肝發炎。在本發明之另一實施例中，提供本發明之醫藥組合用於減少NAS評分之至少一個或兩個特徵及肝纖維化，例如用於減少肝發炎及肝纖維化，或肝脂肪變性及肝纖維化，或肝細胞腫脹及肝纖維化。在本發明之又一實施例中，提供醫藥組合用於治療或預防階段3纖維化至階段1纖維化，例如階段3及/或階段2及/或階段1纖維化。患者根據本發明，接受本發明組合之患者可患有纖維變性疾病或病症(例如肝疾病或病症，例如如上文所定義)或處於其風險下。在本發明之一些實施例中，患者肥胖或超重。在本發明之其他實施例中，患者可係糖尿病患者，例如可患有2型糖尿病。患者可患有高血壓及/或高血膽固醇含量。投藥方案 端視患者一般病況，目標疾病或病症及此疾病或病症之階段，投藥方案(即投與劑量及/或醫藥組合之每一組分之頻率)可變化。舉例而言，以固定劑量組合形式投藥本發明FXR促效劑及額外治療劑之頻率可係每天一次、每天兩次、每天三次、每天四次、每天五次、每天六次或每兩天、每三天或每週一次，例如一天一次。根據本發明，FXR促效劑及額外治療劑可不遵循相同方案投與，即可不以相同頻率及/或持續時間及/或劑量投與，例如不以相同頻率及/或劑量投與。此可係針對(例如)自由組合之情形。作為一個實例，FXR促效劑可一天一次投與，且額外治療劑，例如半胱天冬酶抑制劑，例如XXXX (其呈游離形式或為其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、前藥及/或酯形式)每天兩次投與，或反之。在一個實施例中，舉例而言在同時投與之情形下，FXR促效劑係每天一至四次投與，且額外治療劑，例如恩利卡生(其呈游離形式或為其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、前藥及/或酯形式)係每天一至四次投與。在本發明之一個實施例中，共投與實施至少一週、至少一個月、至少6週、至少3個月、至少6個月、至少一年。舉例而言，本發明之醫藥組合向患者終生投與。投與頻率及/或FXR促效劑及額外治療劑之劑量在整個投與時期之期間可變化。在治療期間，可存在一或多個時間段(例如，數天)，在此期間本發明之FXR促效劑亦及額外治療劑(例如，半胱天冬酶抑制劑，例如恩利卡生(呈游離形式或為其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、前藥及/或酯形式))均不投與患者(即無組合治療之時期，例如數天)，或在此期間僅將FXR促效劑或額外治療劑中之一種藥物投與患者。在依序共投與之情形下，FXR促效劑可在額外治療劑之前投與，或相反。投與FXR促效劑與額外治療劑之間之時間間隔可自幾分鐘至幾天變化，例如幾分鐘、例如幾小時、例如1天至1週。投藥頻率將端視(尤其)治療方案之時期而定。根據本發明，非膽汁酸衍生之FXR促效劑(例如，化合物A) (如上文所定義，其呈(例如)游離形式或為其醫藥上可接受之鹽形式)係以約3 μg至約100 μg、例如約5 μg至約100 μg、例如約10 μg至約100 μg、例如約20 μg至100 μg經口遞送、例如約30 μg至約90 μg、例如約40 μg至約60 μg之劑量投與。此等劑量可用於經口投與。此等劑量可用於每天投與，或每天兩次投與或每兩天投與，例如用於每天經口投與、每天兩次經口投與或每兩天經口投與。在一些態樣中，與額外治療劑(例如，恩利卡生(其呈游離形式或為其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、前藥及/或酯形式))一起投與之非膽汁酸衍生之FXR促效劑(例如，化合物A) (如上文所定義，其呈(例如)游離形式或為其醫藥上可接受之鹽形式)係以約10 μg、約25 μg、約30 μg、約60 μg或約90 μg之劑量投與。此等劑量可用於每天或每天兩次投與，例如用於每天投與。此等劑量尤其適用於經口投與FXR促效劑，例如化合物A (其呈游離形式或為其醫藥上可接受之鹽形式)。在一些實施例中，非膽汁酸衍生之FXR促效劑(例如，如本文所定義之化合物A (其呈(例如)游離形式或其醫藥上可接受之鹽))係以約20 μg至約60 μg經口遞送、例如約30 μg至約60 μg經口遞送範圍內之劑量投與。此等劑量可用於每天投與(每日劑量)或每天兩次投與或每兩天投與，例如用於每天投與。在一些實施例中，非膽汁酸衍生之FXR促效劑(例如，如本文所定義之化合物A) (其呈(例如)游離形式或其醫藥上可接受之鹽)係以約10 μg至60 μg經口遞送、例如約10 μg至約40 μg經口遞送、例如約20 μg至約40 μg經口遞送之劑量投與。此等劑量可用於每天投與(每日劑量)或每天兩次投與或每兩天投與，例如用於每天投與。在一些實施例中，非膽汁酸衍生之FXR促效劑(例如，如本文所定義之化合物A (其呈(例如)游離形式或其醫藥上可接受之鹽))係以約5 μg至約60 μg經口遞送、例如約5 μg至約40 μg經口遞送範圍內之劑量投與。此等劑量可用於每天投與(每日劑量)或每天兩次投與或每兩天投與，例如用於每天投與。在其他實施例中，非膽汁酸衍生之FXR促效劑(例如，如本文所定義之化合物A (其呈(例如)游離形式或其醫藥上可接受之鹽))係以約3 μg至約40 μg經口遞送、例如約3 μg至約30 μg經口遞送範圍內之劑量投與。此等劑量可用於每天投與(每日劑量)或每天兩次投與或每兩天投與，例如用於每天投與。在一些實施例中，非膽汁酸衍生之FXR促效劑(例如，如本文所定義之化合物A (其呈(例如)游離形式或其醫藥上可接受之鹽))係以約3 μg經口遞送、約4 μg經口遞送、約5 μg經口遞送、約10 μg經口遞送、約20 μg經口遞送、約25 μg經口遞送、約30 μg經口遞送、約40 μg經口遞送、約60 μg經口遞送或約90 μg經口遞送之劑量投與。此等劑量可用於經口投與。在一些實施例中，非膽汁酸衍生之FXR促效劑(例如，如本文所定義之化合物A (其呈(例如)游離形式或其醫藥上可接受之鹽))係以約3 μg/天至約100 μg/天、例如約5 μg/天至約100 μg/天、例如約10 μg/天至約100 μg/天、例如約20 μg/天至100 μg/天、例如約30 μg/天至約90 μg/天、例如約40 μg/天至約60 μg/天、例如約10 μg/天至60 μg/天、例如約10 μg/天至約40 μg/天、例如約20 μg/天至40 μg/天、例如約20 μg/天至約60 μg/天、例如約30 μg/天至約60 μg/天、例如約5 μg/天至60 μg/天、例如約5 μg/天至40 μg/天、例如約3 μg/天至約40 μg/天、約3 μg/天至約30 μg/天範圍內之劑量投與。在一些實施例中，非膽汁酸衍生之FXR促效劑(例如，如本文所定義之化合物A (其呈(例如)游離形式或其醫藥上可接受之鹽))係以約3 μg/天、約4 μg/天、約5 μg/天、約10 μg/天、約25 μg/天、約30 μg/天、約60 μg/天或約90 μg/天之劑量投與。此等方案可為經口遞送。在一些實施例中，非膽汁酸衍生之FXR促效劑(例如，如本文所定義之化合物A (其呈(例如)游離形式或其醫藥上可接受之鹽))係以約3 μg每天兩次、約4 μg每天兩次、約5 μg每天兩次、約10 μg每天兩次、約25 μg每天兩次、約30 μg每天兩次之劑量投與。此等方案可為經口遞送。在一些實施例中，非膽汁酸衍生之FXR促效劑(例如，如本文所定義之化合物A (其呈(例如)游離形式或其醫藥上可接受之鹽))係以每兩天約5 μg、每兩天約10 μg、每兩天約40 μg、每兩天約60 μg之劑量投與。此等方案可為經口遞送。此等劑量及方案尤其適用於呈游離形式之化合物A。在一些實施例中，FXR促效劑，例如非膽汁酸衍生之FXR促效劑(例如，如本文所定義之化合物A (其呈(例如)游離形式或其醫藥上可接受之鹽))欲以約3 μg或約5 μg之每日劑量投與。在一些實施例中，FXR促效劑，例如非膽汁酸衍生之FXR促效劑(例如，如本文所定義之化合物A (其呈(例如)游離形式或其醫藥上可接受之鹽))欲以約10 μg之每日劑量投與。在一些實施例中，FXR促效劑，例如非膽汁酸衍生之FXR促效劑(例如，如本文所定義之化合物A (其呈(例如)游離形式或其醫藥上可接受之鹽))欲以約20 μg或25 μg之每日劑量投與。在一些實施例中，FXR促效劑，例如非膽汁酸衍生之FXR促效劑(例如，如本文所定義之化合物A (其呈(例如)游離形式或其醫藥上可接受之鹽))欲以約30 μg之每日劑量投與。在一些實施例中，FXR促效劑，例如非膽汁酸衍生之FXR促效劑(例如，如本文所定義之化合物A (其呈(例如)游離形式或其醫藥上可接受之鹽))欲以約40 g之每日劑量投與。在一些實施例中，FXR促效劑，例如非膽汁酸衍生之FXR促效劑(例如，如本文所定義之化合物A (其呈(例如)游離形式或其醫藥上可接受之鹽))欲以約60 μg之每日劑量投與。在一些實施例中，FXR促效劑，例如非膽汁酸衍生之FXR促效劑(例如，如本文所定義之化合物A (其呈(例如)游離形式或其醫藥上可接受之鹽))係以提供至少約0.2 ng/mL、例如約0.2 ng/mL至約2.0 ng/mL、例如約0.2 ng/mL至約1.0 ng/mL、例如約0.2 ng/mL至約0.5 ng/mL範圍內之FXR促效劑C_max 之方式投與。或者，投與劑量可以mg/m² /天之單位表示，其中患者體表面積(BSA)可使用多種可用之公式使用患者身度及體重以m² 計算。給定患者之身度及體重，其簡單地自一個單位轉換為另一單位。根據本發明，化合物B (如上文所定義，其呈(例如)游離形式或為其醫藥上可接受之鹽形式)係以約50 mg、例如約60 mg、例如約80 mg、例如約100 mg、例如約120 mg、例如約140 mg、例如約150 mg、例如約180 mg、例如約200 mg、例如約220 mg、例如約250 mg之劑量投與。此等劑量可用於經口投與化合物B。此等劑量可用於每天投與化合物B，每天兩次投與或每兩天投與，例如用於每天經口投與。在一些態樣中，非膽汁酸衍生之FXR促效劑(例如，化合物B (如上文所定義，其呈(例如)游離形式或為其醫藥上可接受之鹽形式))係以約30 mg至約250 mg、例如約50 mg至約250 mg、例如約100 mg至約250 mg、例如約10 mg至約200 mg；例如約100 mg至約200 mg；例如約30 mg至約200 mg，例如約50 mg至約200 mg範圍內之劑量投與。此等劑量可用於經口投與化合物B。此等劑量可用於每天投與化合物B、每天兩次投與或每兩天投與，例如用於每天經口投與。該等劑量尤其可用於化合物B之葡甲胺鹽。在一些實施例中，非膽汁酸衍生之FXR促效劑(例如，如本文所定義之化合物B (其呈(例如)游離形式或其醫藥上可接受之鹽))係以約50 mg經口遞送、約60 mg經口遞送、約80 mg經口遞送、約100 mg經口遞送、約120 mg經口遞送、約140 mg經口遞送、約150 mg經口遞送、約180 mg經口遞送、約200 mg經口遞送、約220 mg經口遞送、約250 mg經口遞送之劑量投與。此等劑量可尤其適用於重約50 kg至約120 kg、例如約70 kg至約100 kg之患者。該等劑量尤其可用於化合物B之葡甲胺鹽。在一些實施例中，非膽汁酸衍生之FXR促效劑(例如，如本文所定義之化合物B (其呈(例如)游離形式或其醫藥上可接受之鹽形式))係以約50 mg/天、例如約60 mg/天、例如約80 mg/天、例如約100 mg/天、例如約120 mg/天、例如約140 mg/天、例如約150 mg/天、例如約180 mg/天、例如約200 mg/天、例如約220 mg/天、例如約250 mg/天範圍內之劑量投與。此等方案可為經口遞送。該等劑量尤其可用於化合物B之葡甲胺鹽。在一些實施例中，非膽汁酸衍生之FXR促效劑(例如，如本文所定義之化合物B (其呈(例如)游離形式或其醫藥上可接受之鹽形式))係以約50 mg每天兩次、約60 mg每天兩次、約80 mg每天兩次、約100 mg每天兩次、約140 mg每天兩次、約150 mg每天兩次、約180 mg每天兩次、約200 mg每天兩次、約220 mg每天兩次、約250 mg每天兩次之劑量投與。此等方案可為經口遞送。該等劑量尤其可用於化合物B之葡甲胺鹽。根據本發明，半胱天冬酶抑制劑(例如，恩利卡生)係以約50 mg、例如約60 mg、例如約80 mg、例如約100 mg、例如約120 mg、例如約140 mg、例如約150 mg、例如約180 mg、例如約200 mg、例如約220 mg、例如約250 mg之劑量投與。此等劑量可用於經口投與半胱天冬酶抑制劑，例如恩利卡生。此等劑量可用於每天投與半胱天冬酶抑制劑、例如恩利卡生，每天兩次投與或每兩天投與，例如用於每天經口投與。在一些態樣中，半胱天冬酶抑制劑(例如，恩利卡生)係以約1 mg至約250 mg、例如約10 mg至約100 mg、例如約50 mg至約50 mg範圍內、例如約5 mg、例如約25 mg、例如約50 mg之劑量投與。此等劑量可用於經口投與半胱天冬酶抑制劑(例如，恩利卡生)。此等劑量可用於每天投與半胱天冬酶抑制劑(例如，恩利卡生)，每天兩次投與或每兩天投與，例如用於每天經口投與。在一些實施例中，半胱天冬酶抑制劑(例如，恩利卡生)係以約5 mg經口遞送、約10 mg經口遞送、約15 mg經口遞送、約20 mg經口遞送、約25 mg經口遞送、約30 mg經口遞送、約40 mg經口遞送、約50 mg經口遞送、約75 mg經口遞送、約100 mg經口遞送、約150 mg經口遞送、約200 mg經口遞送之劑量投與，例如約250 mg/天。此等劑量可尤其適用於重50 kg與120 kg、例如70 kg與100 kg之間之患者。在一些實施例中，半胱天冬酶抑制劑(例如，恩利卡生)係以約1 mg/天、例如約5 mg/天、例如約10 mg/天、例如約15 mg/天、例如約20 mg/天、例如約25 mg/天、例如約30 mg/天、例如約40 mg/天、例如約50 mg/天、例如約75 mg/天、約100 mg經口遞送、約150 mg經口遞送、約200 mg經口遞送、例如約250 mg/天範圍內之劑量投與。此等方案可為經口遞送。此等方案可尤其適用於重50 kg與120 kg、例如70 kg與100 kg之間之患者。在本發明之一些實施例中，半胱天冬酶抑制劑(例如，恩利卡生)係以約5 mg每天兩次、約10 mg每天兩次、約15 mg每天兩次、約25 mg每天兩次、約50 mg每天兩次、約75 mg每天兩次、約100 mg每天兩次、約150 mg每天兩次、約200 mg每天兩次、約250 mg每天兩次之劑量投與。此等方案可為經口遞送。在本發明之一個實施例中，醫藥組合(例如，固定或自由組合)包含i)約100 mg至約250mg化合物B (如上文所定義，其呈(例如)游離形式或為其醫藥上可接受之鹽形式，例如葡甲胺鹽)及ii)約5 mg至約50 mg恩利卡生。舉例而言，醫藥組合(例如，固定或自由組合)包含i)約100 mg化合物B (如上文所定義，其呈(例如)游離形式或為其醫藥上可接受之鹽形式)及ii)約5 mg或10 mg或25 mg或50 mg恩利卡生。亦提供醫藥組合，其單獨或一起含有：(i)如本文所定義之化合物A (其呈(例如)游離形式或其醫藥上可接受之鹽)；及(ii)半胱天冬酶抑制劑、(例如)如本文所定義之恩利卡生(其呈(例如)游離形式或其醫藥上可接受之鹽)用於同時或依序投與，其中化合物A對半胱天冬酶抑制劑(例如，如上文所定義恩利卡生)之比率(μg/mg (微克/毫克))係約3:100至約100:100；例如約10:100至約100:100；例如約20:100至約60:100；例如約10:100至約40:100；例如約5:100至約60:100；例如約5:100至約40:100。舉例而言，化合物A對半胱天冬酶抑制劑(例如，恩利卡生)之比率(μg/mg (微克/毫克))係約3:100、約5:100、約10:100、例如約40:100、例如約60:100。該等比率尤其適用於包含化合物A及恩利卡生之醫藥組合。在其他實施例中提供醫藥組合，其單獨或一起含有：(i)如本文所定義之化合物B (其呈(例如)游離形式或其醫藥上可接受之鹽，例如葡甲胺鹽)；及(ii)半胱天冬酶抑制劑(例如，恩利卡生)用於同時或依序投與，其中化合物B對半胱天冬酶抑制劑(例如，恩利卡生)之比率(mg/mg)係約0.5:1至約10:1、例如約0.5:1至約8:1、例如約0.5:1至約5:1；約0.5:1至約3:1、例如約1:1至約5:1、例如約1:1至約3:1、例如約1:1至約2:1、例如約1:1。該等比率尤其適用於包含化合物B (其呈游離形式或其醫藥上可接受之鹽，例如葡甲胺鹽)及恩利卡生之醫藥組合。在本發明之特定實施例中，與額外治療劑(例如，恩利卡生)一起投與之FXR促效劑，例如非膽汁酸衍生之FXR促效劑(例如，如本文所定義之化合物A或化合物B (其呈(例如)游離形式或其醫藥上可接受之鹽，例如化合物B之葡甲胺鹽))係投與3個月至終生、例如6個月至終生、例如1年至終生之時期，例如3個月至1年、例如6個月至終生之時期、例如3個月、6個月或1年或終生之時期。用於治療纖維變性疾病或病症，例如肝疾病或病症之套組 因此，提供醫藥套組，其包含：a) FXR促效劑，例如非膽汁酸衍生之FXR促效劑，例如化合物A或化合物B (如上文所定義，其呈(例如)游離形式或為其醫藥上可接受之鹽形式)；b)額外治療劑，例如半胱天冬酶抑制劑(例如，恩利卡生)；及c)用於將FXR促效劑(例如，如本文所定義之化合物A或B)及額外治療劑(例如，恩利卡生)投與罹患肝疾病或病症之個體之構件；及視情況d)使用說明書。在本發明之一個實施例中提供組合包裝，其包含a)至少一個個別劑量之FXR促效劑，例如非膽汁酸衍生之FXR促效劑(例如，如本文所定義之化合物A或化合物B，其呈(例如)游離形式或為其醫藥上可接受之鹽形式))；及b)至少一個個別劑量之如上文所定義之額外治療劑，例如半胱天冬酶抑制劑(例如，恩利卡生)。該組合包裝可進一步包含使用說明書。實例應瞭解，本文所闡述實例及實施例僅用於說明目的，且基於其之各種修改或變化應為熟習此項技術者所瞭解且欲包括在本申請案之精神與範圍內及隨附申請專利範圍之範疇內。出於所有目的，本文所引用之所有出版物、專利及專利申請均以引用方式併入本文中。恩利卡生與FXR促效劑之組合之活體內效能研究在以下模型中進行：非酒精性脂肪性肝炎之齧齒類動物模型(例如，STAM、HFD、MCD、CDAA或諸如此類)，及/或膽汁鬱積或纖維化之齧齒類動物模型(例如，CCL4、TAA、CBDL或諸如此類)，及/或門靜脈高血壓之齧齒類動物模型。下文所述之研究例示STAM NASH模型之實驗詳情。藉由在出生後單一皮下注射200 µg鏈佐黴素(Sigma, USA)並在4週齡(第28 ± 2天)後隨時自由地餵食高脂肪飲食(HFD, 57%千卡脂肪，CLEA Japan, Japan)，在懷孕14天之C57BL/6小鼠中建立NASH。在治療開始前一天將NASH小鼠分別隨機化為6組，每組12隻6週齡(第42 ± 2天)小鼠；及6組，每組12隻9週齡(第63 ± 2天)小鼠。NASH動物自6-9週齡(研究1)或自9-12週齡(研究2)用以下投藥：媒劑、恩利卡生、FXR促效劑或恩利卡生+FXR促效劑。無病媒劑對照組之12隻小鼠包括在研究1及研究2二者中。該等動物隨時自由地餵食正常飲食(CE-2；CLEA Japan)。收集PK試樣並在£ -60℃下儲存；在研究治療最後一天最後一次早上投藥後5小時處死每隻動物。投藥： - 恩利卡生：0.3 mg/kg/天，口服，早上 - 化合物A：0.01 mg/kg或0.03 mg/kg或0.06 mg/kg或0.09 mg/kg，口服，早上 - 化合物B：3 mg/kg至30 mg/kg，口服，早上 - 恩利卡生+ FXR促效劑；各自如上投藥。量測：每天量測或監測以下參數：個別體重、存活、臨床徵象及小鼠行為。藥物動力學量測：每一時間點每種化合物自4隻動物收集PK試樣。治療量測之結束：在9週齡(研究1)或在12週齡(研究2)時處死小鼠。收集以下試樣：血漿、肝(在每隻動物最後一次早上(AM)投藥後5小時收集新鮮肝試樣用於基因表現分析)。量測肝重量。實施以下生物化學分析：藉由Life Check (Eidia, Japan)之全血非禁食血糖；藉由FUJI DRI-CHEM (Fujifilm, Japan)之血清ALT；血清甘油三酯；藉由商業ELISA套組之血清MCP-1、RANTES (CCL5)及MIP-1α/MIP-1量化；藉由甘油三酯E-測試套組(Wako, Japan)之肝甘油三酯；藉由水解方法之肝羥脯胺酸量化；藉由比色蛋白酶分析(Chemicon International, Inc.)之半胱天冬酶-3、半胱天冬酶-8活性。肝切片之組織學分析；HE染色及NAFLD活性評分之估算；天狼星紅(Sirius-red)染色及纖維化面積之估算(減去及不減去血管周圍間隙)；油紅染色及脂肪沈積面積之估算；F4/80免疫組織化學染色及發炎面積之估算；α-SMA免疫組織化學染色及α-SMA陽性面積之估算；TUNEL分析用於估算細胞凋亡。基因表現分析使用來自肝之總RNA。針對以下各項實施即時RT-PCR分析：MCP-1、MIP-1α/β、RANTES、Emr1、CD68、TGF-β1、CCR2/5、TIMP-1、Cola1A1、TNF、IL-10、MMP-9、α-SMA及CX3CR1/CX3CL1、SHP (小異二聚體配偶體)、BSEP (膽鹽輸出幫浦)、Cyp8b1、Casp3、Casp8。使用單因子ANOVA實施統計學測試，隨後視需要杜納氏測試(Dunnett’s test)及曼-懷氏測試(Mann-Whitney test)用於多組比較。P值＜ 0.05視為統計學上顯著。

Claims

一種醫藥組合，其含有用以同時、依序或分開投與之非膽汁酸衍生之FXR促效劑及一或多種額外治療劑。
如請求項1之組合，其中該額外治療劑係半胱天冬酶抑制劑，例如恩利卡生(emricasan)。
如請求項1或2之組合，其中該FXR促效劑係2-[3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、其立體異構物、鏡像異構物、醫藥上可接受之鹽、前藥及/或酯或其胺基酸偶聯物。
如請求項1或2之組合，其中該FXR促效劑係4-((N-苄基-8-氯-1-甲基-1,4-二氫苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲醯胺基)甲基)苯甲酸、其醫藥上可接受之鹽、前藥及/或酯及/或其胺基酸偶聯物，例如葡甲胺鹽。
如請求項1或2之組合，其用於治療或預防纖維變性或硬變疾病或病症，例如肝疾病或病症，例如慢性肝疾病或病症。
如請求項3之組合，其用於治療或預防肝疾病或病症，其中該FXR促效劑欲以約3 μg至約100 μg範圍內之劑量投與。
如請求項4之組合，其用於治療或預防肝疾病或病症，其中該FXR促效劑欲以約50 mg至約250 mg範圍內之劑量投與。
如請求項6之組合，其中該額外治療劑係呈游離形式或為其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、前藥或酯形式之恩利卡生，且其中恩利卡生欲以約1 mg至約100 mg範圍內之劑量投與。
如請求項7之組合，其中該額外治療劑係呈游離形式或為其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、前藥或酯形式之恩利卡生，且其中恩利卡生欲以約1 mg至約100 mg範圍內之劑量投與。
如請求項1或2之組合，其係固定劑量組合。
如請求項1或2之組合，其係自由組合。
一種如請求項1至10中任一項之組合之用途，其用於製造供治療或預防以下各項用之藥劑：纖維變性、硬變疾病或病症、例如肝疾病或病症、例如慢性肝疾病、例如選自由以下各項組成之群之肝疾病或病症：膽汁鬱積、肝內膽汁鬱積、雌激素誘導之膽汁鬱積、藥物誘導之膽汁鬱積、妊娠膽汁鬱積、不經腸營養相關之膽汁鬱積、原發性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis；PBC)、原發性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis；PSC)、進行性家族性膽汁鬱積(progressive familiar cholestasis；PFIC)、非酒精性脂肪肝疾病(non-alcoholic fatty liver disease；NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis；NASH)、藥物誘導之膽管損傷、膽石、肝硬化、酒精誘導之肝硬化、囊性纖維化相關之肝疾病(cystic fibrosis-associated liver disease；CFLD)、膽管梗阻、膽石病、肝纖維化；腎纖維化、異常血脂症、動脈粥樣硬化、糖尿病、糖尿病性腎病、結腸炎、新生兒黃疸、預防核黃疸、靜脈閉塞性疾病、門靜脈高血壓、代謝症候群、高膽固醇血症、腸道細菌過度生長、勃起功能障礙、由以上任一疾病或由傳染性肝炎所引起之進行性肝纖維化；例如NAFLD、NASH、肝纖維化或PBC。
一種i)例如如請求項3或4中所定義之FXR促效劑及ii)如請求項2中所定義之額外治療劑之組合之用途，其用於製造用於預防、延遲或治療如請求項11中所定義之肝疾病或病症之藥劑，其中該組合之每一組分係用於同時投與或以任一順序依序投與。
如請求項1或2之組合，其中該額外治療劑係呈游離形式或為其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、前藥及/或酯形式之恩利卡生。
如請求項12或13之用途，其中該額外治療劑係呈游離形式或為其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、前藥及/或酯形式之恩利卡生。