MXPA02000823A - Inhibidores de caspasa y uso de los mismos. - Google Patents

Inhibidores de caspasa y uso de los mismos.

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MXPA02000823A
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Abstract

Esta invencion proporciona inhibidores de caspasa que tienen la formula (I), en donde el anillo A es un anillo de piperidina, de tetrahidroquinolina o de tetrahidroisoquinolina opcionalmente substituidas; R1 es hidrogeno, CHN2, R o -CH2Y; R es un grupo opcionalmente substituido, seleccionado de un grupo alifatico, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo heterociclico o un grupo heterociclilalquilo; y es un grupo saliente electronegativo; R° es CO2H, CH2CO2H o esteres, amidas o isoesteres de los mismos; Ar es un grupo arilo opcionalmente substituido y R1 es hidrogeno, un alquilo C1-6 opcionalmente substituido, F2, CN, arilo o el R° esta unido al Ar para formar un anillo fusionado de cinco o de seis miembros, insaturado o parcialmente saturado que tiene de o a 2 heteroatomos. Los compuestos son utiles para tratar enfermedades mediadas por caspasa en mamiferos.

Description

INHIBIDORES DE CASPASA Y USO DE LOS MISMOS Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de patente de los Estados Unidos número de serie 60/206,362, presentada el 23 de mayo del 2000 y de la solicitud provisional de patente de los Estados Unidos número de serie 60/217,006 presentada el 10 de julio del 2000.
CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención está en el campo de la química medicinal y se relaciona con compuestos novedosos y con las composiciones farmacéuticas de los mismos, que inhiben a las caspasas que median la apoptosis celular y la inflamación. La invención también se relaciona con métodos para utilizar a los compuestos y composiciones farmacéuticas de esta invención para tratar enfermedades en las que esté implicada la actividad de la caspasa.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La apoptosis, o muerte celular programada, es un mecanismo principal por medio del cual los organismos eliminan las células no deseadas. La desrregulación de la apoptosis, ya sea la apoptosis excesiva o su falta de realización, ha estado implicada en varias enfermedades, como por ejemplo cáncer, trastornos inflamatorios agudos e inmunitarios, enfermedades isquémicas y ciertos trastornos neurodegenerativos (ver, en general, Science, 1998, 281, 1283-1312; Ellis et al., Ann . Rev. Cell . Biol . , 1991 , 7, 663 ) . Las caspasas son una familia de enzimas cisteína proteasa que son mediadores importantes en las rutas de señalización para la apoptosis y el desmontaje celular (Thornberry, Chem . Biol . , 1998, 5, R97-R103). Estas rutas de señalización pueden variar dependiendo del tipo de célula y del estímulo, pero parece que todas las rutas de la apoptosis convergen en una ruta efectora común que conduce a la proteolisis de proteínas importantes. Las caspasas están involucradas tanto en la fase efectora de la ruta de señalización como la promoción en dirección 5 ' en su inicio. Las caspasas en dirección 5' involucradas en los acontecimientos de inicio se activan y activan a su vez a otras caspasas que están involucradas en las últimas fases de la apoptosis. A la caspasa-1, la primera caspasa identificada, se le conoce también como enzima convertidora de interleucina o "ICE", por sus siglas en ingles. Las caspasa-1 convierte al precursor de la interleucina-lß ("pIL-lß") en la forma activa proinflamatoria mediante la escisión específica de pIL-lß entre Asp-116 y Ala-117.
Además de la caspasa-1, también se conocen otras once caspasas humanas, todas ellas escinden específicamente en los residuos de aspartilo. También se observa que tienen requerimientos rigurosos de al menos cuatro residuos de aminoácidos en el lado N-terminal del sitio de la escisión. Las caspasas se han clasificado en tres grupos, dependiendo de la secuencia de aminoácidos que se prefiera o que se reconozca de manera principal. Se ha mostrado que el grupo de caspasas, que incluye a las caspasas 1, 4 y 5 prefiere los aminoácidos aromáticos hidrofóbicos en la posición 4 del lado N terminal del sitio de la escisión. Otro grupo que incluye a las caspasas 2, 3 y 7, reconoce los residuos de aspartilo tanto en la posición 1 como en la 4 del lado N terminal del sitio de la escisión y, de preferencia, a una secuencia de Asp-Glu-X-Asp. Un tercer grupo, que incluye a las caspasas 6, 8, 9 y 10, tolera muchos aminoácidos en la secuencia de reconocimiento primaria aunque parece preferir residuos con cadenas laterales alifáticas y ramificadas, como por ejemplo la valina y la leucina en la posición 4. Las caspasas también se han agrupado de conformidad con la función que se ha percibido de ellas. La primera subfamilia consta de las caspasas 1 (ICE), 4 y 5. Se ha mostrado que estas caspasas están involucradas en el procesamiento de la citocina proinflamatoria y, por lo tanto, desempeñan un papel importante en la inflamación. La caspasa-1, la enzima más estudiada de esta clase, activa al precursor de la IL-lß mediante escisión proteolítica. Esta enzima desempeña por lo tanto un papel importante en la respuesta inflamatoria. La caspasa-1 también está involucrada en el procesamiento el factor inductor del gamma interferón (IGIF o IL-18) , que estimula la producción del gamma interferón, un inmunorregulador importante que modula la presentación antigénica, la activación de células T y la adhesión celular. El resto de las caspasas constituyen las subfamilias segunda y tercera. Estas enzimas tienen una importancia central en las rutas de señalización intracelular que conducen a la apoptosis. Una subfamilia consta de las enzimas involucradas en los acontecimientos iniciadores de la ruta apoptótica, que incluyen la transducción de señales de la membrana plasmática. Los miembros de esta subfamilia incluyen a las caspasas 2, 8, 9 y 10. La otra subfamilia, que consiste de las caspasas efectoras 3, 6 y 7, está involucrada en los acontecimientos de escisión finales en dirección 3 ' que resultan en la descomposición sistemática y muerte de la célula por apoptosis. Las caspasas involucradas en la transducción de señal en dirección 5 ' activan a las caspasas en dirección 3 ' , las cuales desactivan entonces los mecanismos de reparación del ADN, del fragmento del ADN, desmantelan el citoesqueleto celular y finalmente, fragmentan a la célula. El conocimiento de las cuatro secuencias de aminoácidos que son reconocidas principalmente por las 5 caspasas se ha utilizado para diseñar inhibidores de la caspasa. Se han preparado inhibidores tetrapeptídicos reversibles que tienen la estructura CH3CO- [P4] - [P3 ] - [P2] - CH2C02H, en donde de P2 a P4 representa una secuencia óptima de reconocimiento de aminoácidos y R es un aldehido, 10 nitrilo o cetona capaz de unirse a la sulfhidril cisteína caspasa. Rano y Thornberry, Chem. Biol . 4, 149-155 (1997); Mjalli, et al., Bioorg. Med. Chem . Lett . 3, 2689-2692 (1993); Nicholson et al., Nature 376, 37-43 (1995). Se han preparado inhibidores irreversibles basados en la secuencia 15 de reconocimiento tetrapeptídica análoga, en donde R es una aciloximetilcetona -COCH.OCOR' . R' se ejemplifica mediante un fenilo opcionalmente substituido, como por ejemplo 2,6- diclorobenzoiloxi y, en donde R es C0CH.X, en donde X es un grupo saliente, tal como F o Cl . Thornberry et al., 20 Biochemistry 33, 3934 (1994); Dolle et al., J Med. Chem. 37, 563-564 (1994) . La utilidad de los inhibidores de la caspasa para tratar una variedad de estados de enfermedad en mamíferos asociados con un aumento en la apoptosis celular se ha 25 demostrado utilizando inhibidores de caspasa peptídicos.
P1475 -^*fe-^-Por ejemplo, en modelos de roedor, se ha demostrado que los inhibidores de caspasa reducen el tamaño del infarto e inhiben la apoptosis cardiomiocítica después del infarto del miocardio, para reducir el volumen de la lesión y el déficit neurológico que resulta del accidente vascular cerebral, para reducir la apoptosis post-traumática y el déficit neurológico en la lesión encefálica traumática, para ser efectivos en el tratamiento de la destrucción hepática fulminante y para mejorar la supervivencia después del choque endotóxico. Yaoita et al., Circulation, 97, 276 (1998); Endres et al., " Cerebral Blood Flow and Metabolism, 18, 238, (1998); Cheng et al., J. Clin.
Invest., 101, 1992 (1998); Ya ovlev et al., J Neuroscience, 17, 7415 (1997); Rodriquez et al., J". Exp . Med. , 184, 2067 (1996); Grobmyer et al., Mol . Med. , 5, 585 (1999). En general, los inhibidores peptídicos anteriormente descritos son muy potentes contra algunas de las enzimas caspasa. Sin embargo, esta potencia no siempre se ha reflejado en los modelos celulares de la apoptosis. Además, los inhibidores peptídicos normalmente están caracterizados por propiedades farmacológicas indeseables, tal como por ejemplo una deficiente absorción oral, mala estabilidad y un rápido metabolismo. Plattner and Norbeck, in Drug Discovery Technologies, Clark and Moos, Eds. (Ellis Hor ood, Chichester, Inglaterra, 1990) .
Las inadecuadas propiedades farmacológicas de los inhibidores caspasa tetra y tripeptídicos han acarreado el desarrollo de inhibidores dipeptídicos aminoácidos de caspasas naturales y no naturales . La WO 91/15577 y la WO 93/05071 presentan inhibidores de la ICE peptídicos de la fórmula: Z-Q2-Asp-Q1 En donde Z es un grupo protector N terminal; Q2 es de 0 a 4 aminoácidos y Qx es un grupo saliente electronegativo. Sin embargo, la WO 91/15577 solamente informa que estos compuestos son activos contra la caspasa-1 y no informan de la actividad contra las otras caspasas. La WO 99/18781 presenta inhibidores de caspasa dipeptídicos de la fórmula: en donde Rl es un grupo protector N terminal; AA es un residuo de un a-aminoácido natural o de un ß-aminoácido natural; R2 es H o CH2R4 en donde R4 es un grupo saliente electronegativo y R3 es alquilo o H. La WO 99/47154 presenta inhibidores de caspasa dipeptídicos de la fórmula: en donde Rl es un grupo protector N terminal; AA es un residuo de un a-aminoácido no natural o de un ß-aminoácido y R2 es un alquilo opcionalmente substituido o H. La WO 00/61542 presenta inhibidores dipeptídicos de la apoptosis que tienen la fórmula: en donde R es un grupo alquilo opcionalmente substituido o hidrógeno; R2 es hidrógeno o alquilo opcionalmente substituido; Y es un residuo de un aminoácido natural o no natural y R3 es un alquilo, un grupo carbocíclico saturado, carbocíclico parcialmente saturado, arilo, heterocíclico saturado, heterocíclico parcialmente saturado o heteroarilo, en donde el grupo está opcionalmente substituido; X es O, S, NRd o (CR4R5)n, en donde R4 y R5 se seleccionan independientemente, en cada ocasión del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y cicloalquilo y n es 0, 1, 2 ó 3 o X es NR,, y R y R se consideran juntos con el átomo de hidrógeno al que están unidos para formar un grupo heterocíclico saturado, heterocíclico parcialmente saturado o heteroarilo, en donde el grupo está opcionalmente substituido o X es CR.R5 y R3 y R4 se consideran juntos con el átomo de carbono al que están unidos para formar un grupo carbocíclico saturado, carbocíclico parcialmente saturado, arilo, heterocíclico saturado, heterocíclico parcialmente saturado o heteroarilo que contiene oxígeno, en donde el grupo está opcionalmente substituido y siempre que cuando X sea 0, entonces R3 no es bencilo sin substituir o t-butilo y cuando X es CH2, entonces R3 no es H. En tanto que se ha informado de varios inhibidores de la caspasa, no es claro si éstos poseen las propiedades farmacológicas apropiadas para ser terapéuticamente útiles. Por lo tanto, aún sigue existiendo la necesidad de inhibidores de caspasa de molécula pequeña que sean potentes, estables y que penetren a las membranas para proporcionar la inhibición efectiva de la apoptosis in vivo . Estos compuestos serían extremadamente útiles para tratar las enfermedades anteriormente mencionadas, en donde las enzimas caspasa desempeñan una función.
Pl 75 SUMARIO DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado que los compuestos de esta invención y las composiciones farmacéuticas de los mismos son particularmente efectivos como inhibidores de caspasas y de la apoptosis celular. Estos compuestos tienen la fórmula general I : en donde : el anillo A es un anillo de piperidina, de tetrahidroquinolina o de tetrahidroisoquinolina opcionalmente substituidas; R1 es hidrógeno, CHN2, R o -CH2Y; R es un grupo opcionalmente substituido, seleccionado de un grupo alifático, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo heterocíclico o un grupo heterociclilalquilo; Y es un grupo saliente electronegativo; R2 es C02H, CH2C02H o esteres, amidas o isoésteres de los mismos; Ar es un grupo arilo opcionalmente substituido y R3 es hidrógeno, un alquilo C.6 opcionalmente substituido, P1475 F2, CN, arilo o el R3 está unido al Ar para formar un anillo fusionado de cinco o de seis miembros, insaturado o parcialmente saturado que tiene de 0 a 2 heteroátomos. Los compuestos de esta invención tienen potentes propiedades inhibidoras a través de una gama de blancos de la caspasa con buena eficacia en los modelos celulares de la apoptosis. Además, se espera que estos compuestos tengan propiedades de penetración celular y farmacocinéticas mejoradas y, como consecuencia de su potencia, tengan una mejorada eficacia contra enfermedades en donde estén implicadas las caspasas .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona compuestos novedosos, y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son particularmente efectivos como inhibidores de la caspasa. La invención también proporciona métodos para utilizar los compuestos en el tratamiento de estados de enfermedades mediadas por la caspasa en mamíferos. Los compuestos tienen la fórmula general I: en donde : Pl 75 el anillo A es un anillo de piperidina, de tetrahidroquinolina o de tetrahidroisoquinolina opcionalmente substituidas; R1 es hidrógeno, CHN2, R o -CH2Y; R es un grupo opcionalmente substituido, seleccionado de un grupo alifático, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo heterocíclico o un grupo heterociclilalquilo; Y es un grupo saliente electronegativo; R2 es C02H, CH2C02H o esteres, amidas o isoésteres de los mismos; Ar es un grupo arilo opcionalmente substituido y R3 es hidrógeno, un alquilo C1.6 opcionalmente substituido, F2, CN, arilo o el R3 está unido al Ar para formar un anillo fusionado de cinco o de seis miembros, insaturado o parcialmente saturado que tiene de 0 a 2 heteroátomos. Conforme se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera se aplicarán las siguientes definiciones. El término "alifático" conforme se utiliza en la presente, se refiere a hidrocarburos C._12 de cadena recta o ramificada que están totalmente saturados o que contienen una o más unidades de insaturación. Los grupos alifáticos incluyen grupos alquilo, alquenilo o alquinilo lineales, ramificados o cíclicos substituidos o sin substituir e híbridos de los mismos, como por ejemplo (cicloalquil) alquilo, (cicloalquenil) lquilo o P1475 (cicloalquil) alquenilo. El término "alifático" incluye grupos "carbocíclicos". El término "alquilo" utilizado solo o como parte de una entidad mayor se refiere tanto a cadenas rectas como a ramificadas que contienen de uno a doce átomos de carbono. Cuando se utiliza al término alquilo como parte de una entidad mayor, como en el aralquilo o en el heteroaralquilo, la porción alquilo contendrá preferentemente de uno a seis carbonos. El término "halógeno" se refiere a F, Cl, Br o I . El término "heteroátomo" se refiere a nitrógeno, oxígeno o azufre. El término "arilo" se refiere a grupos monocíclicos o policíclicos aromáticos y a grupos monocíclicos o policíclicos heteroaromáticos que contienen uno o más heteroátomos que tienen de cinco a catorce átomos. Estos grupos incluyen, aunque no están restringidos a, fenilo, naftilo, antrilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1, 8-naftiridinilo, teridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetrahidrofuranilo, ftalimidinilo, tetrazolilo y cromanilo. El término "grupo heterocíclico" se refiere a sistemas de anillo monocíclicos o policíclicos saturados e insaturados que contienen uno o más heteroátomos y un tamaño de anillo de tres a ocho. Estos grupos incluyen, pero no están limitados a, aziranilo, oxiranilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, dioxolanilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piranilo, piperidinilo, dioxanilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tritianilo, quinuclidinilo, oxepanilo y tiepanilo . El término "grupo carbocíclico" se refiere a sistemas de anillo de carbonos monocíclico o policíclico saturados que pueden estar fusionados a grupos arilo o heterocíclicos. Los ejemplos podrían incluir ciciohexilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclopropilo, indanilo, tetrahidronaftilo y lo similar. Un grupo alifático, arilo o heterociclilo puede contener uno o más substituyentes. Los ejemplos de substituyentes adecuados incluyen un halógeno, -R, -OR, -OH, -SH, -SR, OH protegido (como por ejemplo aciloxi) , fenilo (Ph) , Ph substituido, -OPh, -OPh substituido, -N02, P1475 -CN, -NH,, -NHR, -N(R)2, -NHCOR, -NHCONHR, -NHCON(R)2, -NRCOR, -NHC02R, -CO.R, -C02H, -COR, -CONHR, -CON(R)2, -S(0)2R, -SONH2, -S(0)R, -S02NHR, -NHS(0)2R, =0, =S, =NNHR, =NNR2, =N-OR, =NNHCOR, =NNHC02R, =HNHS02R O =NR en donde R es un grupo alifático o un grupo alifático substituido. Un nitrógeno substituible en un anillo heterocíclico puede opcionalmente substituirse. Los substituyentes adecuados en el nitrógeno incluyen R, COR, S(0)2R y C02R, en donde R es un grupo alifático o un grupo alifático substituido. El nitrógeno y el azufre pueden estar en su forma oxidada y el oxígeno puede estar en forma cuaternizada. El término "grupo saliente electronegativo" tiene la definición conocida por los experimentados en la técnica (ver marzo, Advance Orqanic Chemistrv, 4a edición, John Wiley & Sons, 1992). Ejemplos de grupos salientes electronegativos incluyen halógenos, como por ejemplo F, Cl, Br, I, grupos arilo- y alquilsulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi, OR, SR, -0C=0(R), -0P0 (R4) (R5) , en donde R es un grupo alifático, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo carbocíclico, un grupo alquil carbocíclico, un grupo heterocíclico o un grupo alquil heterocíclico y R4 y R5 se seleccionan independientemente de R u OR. Cuando el grupo R2 está en forma de un éster o de una amida, los presentes compuestos sufren la escisión metabólica a los correspondientes ácidos carboxílicos, que son los inhibidores de caspasa activos . Debido a que sufren la escisión metabólica, la naturaleza precisa del grupo éster o amida no es crítica para el funcionamiento de esta invención. La estructura del grupo R2 puede variar de la relativamente sencilla dietil amida a un éster esteroidal. Ejemplos de esteres de ácidos R2 carboxílicos incluyen, en forma enunciativa, C1_12 alifático, como por ejemplo alquil C1_i o cicloalquilo C3_10, arilo, tal como por ejemplo fenilo, aralquilo, tal como por ejemplo bencilo o fenetilo, heterociclilo o heterociclilalquilo. Ejemplos de anillos R2 heterocíclicos adecuados incluyen, en forma enunciativa anillos heterocíclicos de 5 a 6 miembros que tienen uno o dos heteroátomos, como por ejemplo piperidinil, piperazinil o morfolinil. La amidas de los ácidos R2 carboxílicos pueden ser primarias, secundarias o terciarias. Los substituyentes adecuados en el nitrógeno de la amida incluyen, en forma enunciativa, uno o más grupos seleccionados independientemente de los grupos alifático, arilo, aralquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, anteriormente descritos para el alcohol del R2 éster. Similarmente, dentro del alcance de esta invención se incluyen a otros profármacos. Ver Bradley D. Anderson, Pl 75 "Produgs for Improved CNS Delivery" in Advanced Drug Delivery Reviews (1996), 19, 171-202. Los isoésteres o los bioisoésteres de ácidos carboxílicos y esteres resultan del intercambio de un átomo o de un grupo de átomos para crear un nuevo compuesto con propiedades biológicas similares al éster o ácido carboxílico antecesor. El reemplazo bioisoestérico puede tener una base físicoquimica o topológica. Un ejemplo de un reemplazo isoestérico en un ácido carboxílico es el CONHS02 (alquilo), como por ejemplo, CONHSO.Me. Los compuestos de esta invención, en donde R2 es C02H o CH2C02H, ?-cetoácidos o d-cetoácidos, respectivamente, pueden existir en solución ya sea como la forma abierta (a) o como la forma hemicetal ciclizada (b) (y=l para los ?-cetoácidos e y=2 para los d-cetoácidos) . Se pretende que la representación de cualquier forma isomérica de la presente incluya a la otra.
Del mismo modo, será evidente para los experimentados en la técnica que ciertos compuestos de esta P1475 . . invención puedan existir en las formas tautoméricas o en las formas hidratadas, todas estas formas de los compuestos están dentro del alcance de la invención. A menos que se establezca de otra manera, se pretende que las estructuras aquí representadas también incluyan todas las formas estereoquímicas de la estructura, es decir, las configuraciones R y S de cada centro asimétrico. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos solos así como las mezclas enantioméricas y diaestereoméricas de los compuestos presentes están dentro del alcance de la invención. A menos que se establezca de otra manera, se pretende que las estructuras aquí representadas también incluyan compuestos que difieren solamente en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las estructuras presentes, con excepción del reemplazo de un hidrógeno por un deuterio o un tritio o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido con 13C- o 14C-, están dentro del alcance de esta invención. Varios inhibidores de ICE/caspasa dipeptídicos que se describieron en forma genérica y específica en las WO 91/15557, WO 99/47154 y WO 00/61542 se probaron en cuanto a su actividad contra las caspasas en los ensayos enzimáticos y basados en células que se describen más adelante. Se encontró que los nuevos compuestos de la P1475 fórmula I tienen de manera inesperada una mejor actividad con respecto a los inhibidores previamente descritos. Los compuestos de esta invención, en donde el Anillo A es un anillo de piperidina opcionalmente substituido está representado mediante la fórmula la siguiente: la Los compuestos de esta invención en donde el Anillo A es un anillo de tetrahidroquinolina opcionalmente substituido está representado mediante la siguiente fórmula Ib: Ib Los compuestos de esta invención en donde el Anillo A es un anillo de tetrahidroisoquinolina P1475 opcionalmente substituido está representado mediante la siguiente fórmula le: IC El Anillo A puede estar substituido o sin substituir. Ejemplos de substituyentes del Anillo A adecuados incluyen uno o más grupos seleccionados de: halógeno, -R, -OR, -OH, -SR, OH protegido (como por ejemplo aciloxi), fenilo (Ph) , Ph substituido, -OPh, -OPh substituido, -N02, -CN, -NH2, -NHR, -N(R)2, -NHCOR, -NHCONHR, -NHCON(R)2, -NRCOR, -NHC02R, -C02R, -C02H, -COR, -CONHR, -C0N(R)2, -S(0)2R, -SONH2, -S(0)R, -S02NHR, -NHS(0)2R, =0, =S, =NNHR, =NNR2, =N-OR, =NNHCOR, =NNHC02R, =NNHS02R O =NR en donde R es un grupo alifático o un grupo alifático substituido. Los compuestos preferidos de esta invención son los compuestos de la fórmula I que tienen una o más de las siguientes particularidades y con mayor preferencia, todas las particularidades siguientes: (a) R1 es un grupo halometilo, con más preferencia CH2F; P1475 (b) R2 es C02H o esteres, amidas o isoésteres de los mismos; (c) R3 es hidrógeno, alquilo C._6 o haloalquilo C._6, con más preferencia CF3 o C2F5; y (d) Ar es un arilo opcionalmente substituido, con más preferencia un fenilo opcionalmente substituido.
Ejemplos de compuestos específicos se muestran más adelante en la Tabla 1.
Tabla 1 Ej emplo 2 P1475 Ejemplo 3 Ejemplo 4 Ej emplo 5 10 Ejemplo 6 Pl 75 Ejemplo 7 Ejemplo 8 Ejemplo 9 Ejemplo 10 Ejemplo 11 Pl 75 Ejemplo 12 Ejemplo 13 Ejemplo 14 Ei emplo 15 Ejemplo 16 Ejemplo 17 Ejemplo 18 Ejemplo 19 P1475 Ejemplo 20 Ejemplo 21 Ejemplo 22 Ejemplo 23 Ejemplo 24 Ejemplo 25 Ejemplo 26 Ejemplo 27 Ejemplo 28 P1475 Ejemplo 29 Ejemplo 30 Ejemplo 31 Ejemplo 32 P1475 Ejemplo 33 Ejemplo 34 Ejemplo 35 10 Ejemplo 36 Ejemplo 37 P1475 Ejemplo 38 Ejemplo 39 Ejemplo 40 Ejemplo 41 P1475 i Ejemplo 42 Ejemplo 43 Ejemplo 44 Los compuestos de esta invención pueden prepararse en general, mediante los métodos conocidos por los experimentados en la técnica para compuestos análogos, conforme se ilustra mediante el esquema general I a continuación y mediante los ejemplos preparativos siguientes .
P1475 Esquema I Detalles: (a) TFA o KOH/MeOH; (b) EDC/DMAP/HOBt; (c) peryodinano Dess-Martin; (d) TFA/DCM En el anterior Esquema I, el éster de carbamato inicial 2 (R es cualquier radical orgánico adecuado) se obtiene fácilmente mediante una reacción de carbamoilación entre el alcohol correspondiente, ArCH(OH)-R3, y el éster correspondiente del ácido piperidina-2-carboxílico, ácido 1, 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolina-2-carboxílico o el ácido 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina-2-carboxílico . Estas reacciones formadoras de carbamato utilizan generalmente fosgeno o un equivalente del mismo y son conocidas por los P1475 experimentados en la técnica (es decir, la formación de un cloruro de carbamoilo intermediario de la amina, a continuación la reacción con el alcohol o la formación de un cloroformato intermediario del alcohol, después la reacción con la amina o la formación de un cloroformato intermediario del alcohol y después la reacción con la amina. El éster de carbamato 2 se hidroliza utilizando una base o, cuando el éster es un grupo t-butilo, utilizando ácido trifluoroacético. El ácido 3 se acopla entonces con el alcohol amínico 4. Dependiendo de la naturaleza de R1 y R2, puede utilizarse una amino cetona, en lugar del alcohol amínico, lo que evita la necesidad de un posterior paso de oxidación. En el caso de las fluorometil cetonas, en donde R1 es CH2F, el alcohol amínico 4 puede obtenerse de conformidad con el método de Revesz et al., Tetrahedron Lett . , 1994, 35, 9693. Finalmente, se oxida el hidroxilo del compuesto 5 y el compuesto se trata en forma apropiada, de conformidad con la naturaleza de R2. Por ejemplo, si el producto I requiere de R2 para ser un ácido carboxílico, entonces R2 de 4 preferentemente es un éster y el paso final del esquema es la desprotección catalizada con ácido o con base. Los compuestos de esta invención están diseñados para inhibir las caspasas. Por lo tanto, los compuestos de esta invención pueden ser evaluados en cuanto a su P1475 habilidad para inhibir la actividad de la caspasa, la apoptosis y la liberación de IL-lß en forma directa. Los ensayos o evaluaciones de cada una de las actividades se conocen en la técnica y se describen más adelante con detalle en la sección de pruebas. De conformidad con otra modalidad, la invención proporciona una composición que comprende un compuesto de esta invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, conforme se describió anteriormente, y un portador farmacéuticamente aceptable. Si en estas composiciones se utilizan las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención, esas sales se derivan preferentemente de ácidos y bases orgánicos e inorgánicos. Incluidos entre estas sales de ácido están las siguientes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, citrato, alcanforato, alcanfor sulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulf to, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenil-propionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Las sales de P1475 bases incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, como por ejemplo sales de sodio y potasio, sales de metales alcalinotérreos, como por ejemplo sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas, como por ejemplo sales de la diciciohexilamina, N-metil-D-glucamina y sales con aminoácidos, como por ejemplo arginina, lisina, etc. También, los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con estos agentes, como halogenuros de alquilo inferior, como por ejemplo cloruro, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo, como por ejemplo sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, halogenuros de cadena larga, como por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, halogenuros de aralquilo, como por ejemplo bromuros de bencilo y fenetilo y otros. De esta manera se obtienen productos solubles o dispersables en agua o en aceite. Los compuestos utilizados en las composiciones y métodos de esta invención también pueden modificarse mediante la anexión de funcionalidades apropiadas para aumentar las propiedades biológicas selectivas . Estas modificaciones son conocidas en la técnica e incluyen a aquellas que aumentan la penetración biológica en un sistema biológico determinado (por ejemplo, la sangre, el sistema linfático, el sistema nervioso central) , aumentan P1475 la disponibilidad oral, aumentan la solubilidad para permitir la administración mediante inyección, alteran el metabolismo y alteran la tasa de excreción. Los portadores farmacéuticamente aceptables que pueden ser utilizados en estas composiciones incluyen, en forma enunciativa, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, como por ejemplo, la albúmina sérica humana, substancias reguladoras o amortiguadoras, como por ejemplo, fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicérido parcial de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrólitos, como por ejemplo sulfato de protamina, fosfato disódico de hidrógeno, fosfato de potasio e hidrógeno, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, substancias basadas en la celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietilen-polioxipropilen, polietilenglicol y grasa de la lana. De conformidad con una modalidad preferida, las composiciones de esta invención están formuladas para la administración farmacéutica a un mamífero, de preferencia a un ser humano . Estas composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse en forma oral, parenteral, P1475 mediante inhalación de rocío, en forma tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o mediante un depósito implantado. El término "parenteral" conforme se utiliza en la presente, utiliza técnicas de infusión o inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal. De preferencia, las composiciones se administran en forma oral o intravenosa. Las formas inyectables esterilizadas de las composiciones de esta invención pueden ser una suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones pueden formularse de conformidad con las técnicas conocidas en el campo, utilizando agentes de dispersión o de humectación adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable esterilizada también puede ser una solución o suspensión inyectable esterilizada en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1, 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden utilizarse están agua, solución de Ringer y solución de cloruro sódico isotónica. Además, como un medio solvente o de suspensión convencionalmente se utilizan aceites fijos esterilizados. Con este fin, puede utilizarse cualquier aceite fijo blando, incluyendo a los mono y diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, como por ejemplo el ácido oleico y sus P1475 derivados de glicérido son útiles en la preparación de composiciones inyectables, como son los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, como por ejemplo el aceite de oliva o el aceite de ricino, en especial sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga, como por ejemplo, carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que son comúnmente utilizados durante la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables, que incluyen emulsiones y suspensiones. Otros surfactantes comúnmente utilizados, como por ejemplo Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o mejoradores de la biodisponibilidad que se utilizan comúnmente en la manufactura de formas de dosificación sólidas, líquidas u otras formas de dosificación farmacéuticamente aceptables, también pueden ser utilizadas para los fines de la formulación. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse en forma oral en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable incluyendo, en forma enunciativa, cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de las tabletas para uso oral, los portadores que se utilizan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. También se añaden comúnmente agentes lubricantes, como estearato de magnesio. Para la P1475 administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con los agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también pueden añadirse ciertos agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse en forma de supositorios para la administración rectal. Estos pueden prepararse mezclando al agente con un excipiente no irritante adecuado, que es sólido a temperatura ambiente pero que es líquido a la temperatura del recto y, por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar al fármaco. Estos materiales incluyen crema de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden administrarse en forma tópica, especialmente cuando el blanco del tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles mediante la aplicación tópica, que incluyen enfermedades del ojo, de la piel o del tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos . La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior puede efectuarse en una formulación de supositorio P1475 rectal (ver anteriormente) o en una formulación de enema adecuada. También pueden utilizarse parches tópicamente transdérmicos . Para las aplicaciones tópicas, las composiciones 5 farmacéuticas pueden formularse en una pomada adecuada que contiene al componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Los portadores para la administración tópica de esta invención incluyen, en forma enunciativa, aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, 10 propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en una loción o crema adecuada que contiene a los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o 15 más portadores farmacéuticamente aceptables. Los portadores adecuados incluyen, en forma enunciativa, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cetil esteres de cera, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. 20 Para el uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas pueden formularse como suspensiones micronizadas en soluciones salinas isotónicas esterilizadas con un pH ajustado o, preferentemente, como soluciones salinas isotónicas esterilizadas con pH ajustado, ya sea 25 con o sin un conservador, como por ejemplo cloruro de P1475 t -ÍH?ßßátlt *,* bencilalconio. Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en una pomada como por ejemplo petrolato. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden administrarse mediante la inhalación o un aerosol nasal . Estas composiciones se prepararon de conformidad con las técnicas bien conocidas en el campo de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones salinas, utilizando alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores de la absorción para aumentar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/o otros agentes de solubilización o dispersión convencionales. Las composiciones anteriormente descritas son particularmente útiles en aplicaciones terapéuticas que se relacionan con una enfermedad mediada por IL-1, una enfermedad mediada por la apoptosis, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmunitaria, un trastorno oseolítico, un trastorno proliferativo, una enfermedad infecciosa, una enfermedad degenerativa, una enfermedad asociada con la muerte celular, una enfermedad por exceso de ingesta alcohólica en la dieta, una enfermedad mediada por virus, uveitis, peritonitis inflamatoria, osteoartritis, pancreatitis, asma, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, P1475 escleroderma, tiroiditis crónica, enfermedad de Grave, gastritis autoinmunitaria, diabetes, anemia hemolítica autoinmunitaria, neutropenia autoinmunitaria, trombocitopenia, hepatitis crónica activa, miastenia gravis, inflamación intestinal, enfermedad de Crohn, psoriasis, dermatitis atópica, cicatrización, enfermedad por reacción del injerto frente al hospedador, rechazo al trasplante de órgano, osteoporosis, leucemias y trastornos relacionados, síndrome mielodisplásico, trastorno óseo múltiple relacionado con mieloma, leucemia mielogenosa aguda, leucemia mielogenosa crónica, melanoma metastático, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, choque hemorrágico, sepsis, choque séptico, quemaduras, Shigellosis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Kennedy, enfermedades priónicas, isquemia cerebral, epilepsia, isquemia de miocardio, cardiopatías crónicas y agudas, infarto de miocardio, fallo cardiaco congestivo, aterosclerosis, injerto para el puenteo de la arteria coronaria, atrofia muscular espinal, esclerosis lateral amiotrópica, esclerosis múltiple, encefalitis relacionada con VIH, envejecimiento, alopecia, daño neurológico debido al accidente vascular cerebral, colitis ulcerosa, lesión encefálica traumática, lesión en la médula espinal, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis G, fiebre amarilla, fiebre por dengue o encefalitis japonesa, P1475 diversas formas de hepatopatias que incluyen a la hepatitis alcohólica, a la nefropatía, a la enfermedad de riñon poliáptico, enfermedades ulcerosas gástricas y duodenales asociadas a H. pilori, infección por VIH, tuberculosis y meningitis. Los compuestos y las composiciones también son útiles para tratar las complicaciones asociadas con los injertos para el puenteo de la arteria coronaria y como componente de la inmunoterapia para el tratamiento de diversas formas de cáncer. La cantidad del presente compuesto en las composiciones antes descritas debe ser suficiente para provocar una disminución detectable en la gravedad de la enfermedad o en la actividad de la caspasa y/o en la apoptosis celular, conforme se midió a través de cualquiera de los ensayos descritos en los ejemplos. Los compuestos de esta invención también son útiles en los métodos para conservar a las células, de modo que pueden ser necesarios para el trasplante de un órgano o para conservar o preservar productos sanguíneos. Se han informado de usos similares para los inhibidores de la caspasa (Schierle et al., Nature Medicine, 1999, 5, 97). El método involucra el tratamiento de las células o del tejido que será conservado con una solución que comprende al inhibidor de la caspasa. La cantidad del inhibidor de caspasa necesaria dependerá de la efectividad del inhibidor P1475 .f^., . ^ í ..A., . j_j__* i____ls^rfÉl para el tipo de célula determinada y la extensión del tiempo requerido para conservar a las células en contra de la muerte celular apoptótica. De conformidad con otra modalidad, las composiciones de esta invención pueden comprender además otro agente terapéutico. Estos agentes incluyen, en forma enunciativa, agentes trombolíticos, como el activador de plasminógeno tisular y la estreptocinasa. Cuando se utiliza un segundo agente, el segundo agente puede administrarse ya sea como una forma de dosificación separada o como parte de una forma de dosificación única con los compuestos o composiciones de esta invención. También debe comprenderse que una dosificación específica y un régimen de tratamiento para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen a la actividad del compuesto específico utilizado, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos y el juicio del médico que está atendiendo y la gravedad de la enfermedad particular que se va a tratar. La cantidad de ingredientes activos también dependerá del compuesto particular o de otro agente terapéutico, si es que está presente en la composición. En una modalidad preferida, la invención P1475 proporciona un método para tratar a un mamífero, que tiene una de las enfermedades antes mencionadas, que comprende el paso de administrarle al mamífero una composición farmacéuticamente aceptable antes descrita. En esta modalidad, si al paciente también se le administra otro agente terapéutico o inhibidor de caspasa, éste puede suministrarse junto con el compuesto de esta invención en una forma de dosificación única o, como una forma de dosificación separada. Cuando se administra como una forma de dosificación separada, el otro inhibidor de caspasa o agente puede administrarse antes de, al mismo tiempo que o después de la administración de una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de esta invención. Para que esta invención se comprenda de una manera más completa, se exponen los siguientes ejemplos preparativos y de prueba. Estos ejemplos solamente tienen fines ilustrativos y no debe interpretarse que limiten el alcance de la invención en ningún sentido.
Ejemplos Sintéticos Ácido r3S/R, (2S) 1 -3- (l-benciloxicarbonilo-2-piperidinacarboxamido) -5-fluoro-4-oxo-pentanoico (Ejemplo 1) P1475 Método A: 2-metil éster del 1-bencil éster del ácido (S) -piperidina- 1, 2-dicarboxílico A una suspensión en agitación de la sal clorhidrato de metil éster del ácido (S) -piperidina-2-carboxílico (5.0g, 27.8mmol) en diclorometano (DCM) (35mL) a 0°C, se añadió diisopropiletilamina (DIPEA) (lO.lmL, 58.4mmol) seguida de N- (benciloxicarboniloxi) succinimida (7.63g, 30.6mmol). Se permitió que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. El residuo se diluyó con DCM y se lavó con HCl 1.0-M. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (con Na2S04) , se filtró y concentró al vacío . El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (20% de acetato de etilo en hexano) para producir el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo pálido (7.72, 100%) : 1H MMR (400MHz, CD3OD) d 1.19-1.88 (5H, m) , 2.15-2.28 (1H, m) , 2.91-3.12 (1H, m) , 3.70-3.73 (3H, 2s), 4.00-4.07 (1H, m), 4.82-4.87 (1H, m) , 5.03-5.21 (2H, m) , 7.24-7.39 (5H, m); 13C NMR (100MHz, CD30D) d 22.0, 22.1 (CH2) , 26.0, 26.1 (CH2), 28.1 (CH2), 43.4, 43.5 (CH2) , 53.1 (CH3) , 56.2, 56.5 (CH), 68.8, 68.9 (CH2) , 129.2 (CH) , 129.5 (CH) , 129.9 (CH), 138.4 (C), 167.0 (CO) , 173.7 (CO) .
Método B: 1-Bencil éster del ácido (S) -piperidina-1, 2-dicarboxílico A una solución en agitación del 2-metil éster del 1-bencil éster del ácido (S) -piperidina-1, 2-dicarboxílico (8.0g, 28.8mmol) en MeOH (75mL) y agua (38mL) a 0°C se añadió KOH en polvo (1.78g, 31.7mmol). Se dejó en agitación a la mezcla de reacción durante 16 horas a temperatura ambiente y después se eliminó la MeOH al vacío. El residuo se diluyó con agua y se lavó con DCM. La capa acuosa se acidificó con HCl 1.0-M y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados P1475 se secaron (con Na2S04) , se filtraron y concentraron al vacío para producir el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo pálido (7.6 g, 100%): *H NMR (400MHz, CD30D) d 1.36-1.61 (2H, ), 1.70-1.85 (3H, ) , 2.28-2.40 (1H, m) , 3.05-3.26 (1H, m) , 4.06-4.14 (1H, m) , 4.89-5.26 (4H, m) , 7.37-7.48 (5H, pt) ; 13C NMR (100MHz, CD3OD) G 20.5, 20.6 (CH2), 24.6, 24.7 (CH2) , 26.6 (CH2) , 41.8, 41. S (CH2) , 54.5, 54.7 (CH), 67.2, 67.3 (CH2) , 127.6 (CH) , 127.9 (CH) , 128.4 (CH) , 136.9 (C) , 173.4 (CO) .
Método C: Ter-butil éster del ácido r3S/R, (2S)l-3-(l-benciloxicarboni1-2-piperidinacarboxamido) -5-fluoro-4-hidroxi-pentanoico Una mezcla en agitación de 1-bencil éster del ácido (S) -piperidina-1, 2-dicarboxílico (606mg, 2.30mmol), ter-butil éster del ácido 3-amino-5-fluoro-4-hidroxi-pentanoico (500mg, 2.42mmol), HOBT (344mg, 2.53mmol), DMAP (323mg, 2.65mmol) y THF anhidro (17mL) se enfrió a 0°C y después se añadió EDC (485mg, 2.53mmol). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 16 horas y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (5% de acetato de etilo en alcoholes de petróleo - 50% de acetato de etilo en alcohol de petróleo) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro (871mg, 84%) : H NMR (400MHz, CDC13) d 1.44 (9H, s) , 1.50-3.09 (9H, m) , 3.87-5.18 (9H, ai) , 6.72-7.04 (1H, m) , 7.22-7.37 (5H, m) ; 19F NMR (376MHz, CDCI3) d -229.1, -229.3, -230.0, -230.3, -230.5.
Método D: Ter-butil éster del ácido r3S/R, (2S)l-3-(l-benciloxicarbonil-2-piperidinacarboxamido) -5-fluoro-4-oxo-pentanoico Una solución en agitación de ter-butil éster del ácido [3S/R, (2S) ] -3- (l-benciloxicarbonil-2-piperidinacarboxamido) -5-fluoro-4-hidroxi-pentanoico (871mg, 1.93mmol) en diclorometano (DCM) anhidro (40mL) se trató a 0°C con 1, 1, 1-triacetoxi-l, 1-dihidro-l, 2- Pl 75 benziodoxol-3 ( 1H) -ona (980mg, 2.31mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una mezcla 1:1 de NaHS04 acuoso y Na2S203 acuoso. La capa orgánica se recolectó, secó (con MgS04) y concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (40% de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro (738mg, 85%) : 1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.46 (9H, s) , 1.39-1.74 (5H, m) , 2.25- 2.36 (1H, m) , 2.70-3.06 (3H, ) , 4.09-4.12 (1H, n) , 4.80- 5.19 (6H, ra), 7.01-7.15 (1H, m) , 7.28-7.37 (5H, ia) ; 13C HMR (100MHz, CDC13) d 20.7 (CH2) , 25.1/26.0 (CH2) , 28.3 (CHa), 36.6, 36.7 (CH2) , 42.5, 42.7 (CH2) , 52.8 (CH) , 55.2 (CH), 68.1, ,68.2 (CHz), 82.7 (C) , 84.5, 84.6 (CH2F) , 128.3 (CH) , 128 . 6 (CH) , 129. 0 (CH) , 136. 7 (C) , 170. 3, 170.4 (CO) , 171 .5 (CO) , 202 . 0 (CO) ; 1SF HMR ( 376MHZ, CDClj) d -231 . 6, -231 , 9, -232.2.
Método E : Ácido Í3S/R, (2S) 1 -3- (l-benciloxicarbonil-2-piperidinacarboxamido) -5-fluoro-4-oxo-pentanoico (Ejemplo 1) P1475 Se añadió ácido trifluoroacético (TFA) (12mL) a una solución enfriada en hielo y en agitación de ter-butil éster del ácido [3S/R, (2S) ] -3- (l-benciloxicarbonil-2-piperidinacarboxamido) -5-fluoro-4-oxo-pentanoico (698mg, 1.55mmol) en DCM anhidro (38mL) . La mezcla se agitó a 0°C durante 0.5 horas y después a temperatura ambiente durante 0.5 horas . La mezcla se concentró a presión reducida y después el residuo se disolvió en DCM seco. Este proceso se repitió varias veces para eliminar el exceso del TFA. La goma se liofilizó dos veces a partir de agua grado HPLC / acetonitrilo para producir el compuesto del subtítulo como una espuma sólida blanca (481mg, 79%) : IR (sólido) 1736, 1665, 1517, 1436, 1255, 1174, 1041, 931cm_1; XH NMR (400MHz, d6-DMSO) d 1.12-1.40 (2H, m) , 1.45-1.68 (3H, m) , 2.05 ( 1H, pi) , 2.61-2.63 (1H, m) , 2.70-2.87 (1H, ra) , 2.98-3.21 (1H, ) , 3.91 (1H, m) , 4.28-4.75 £3H, m) , 4.91-5.30 (3H, m) , 7.25-7.42 (5H, ra) , 7.80-8.59 (1H, brm), 12.5 (1H, brs); 13C NMR (100MHz, d6-DMSO) 6 (DMSO) 20.0 (CH2) , 24.6 (CH ) , 27.3 (CH2), 34.7 (CH2) , 42.1 (CH2) , 52.1, 52.4 (CH) , 54.5 (CH) , 66.7 (CH2>, 84.2 (CH2F) , 127.8 (ArCH) , 128.1 (ArCH) , 128.7 (ArCH) , 131.1 (ArC) , 171.4 (CO) , 172.0 (CO) , 172.1 (CO), 202.8 (CO) ; 19F MR (376MHz, P1475 d6-DMSO) d -226.6, -226.8, -226.9, -232.6, -232.7; MS (FAB +ve, HR) Calculado para C19H24FN206 (MH+) 395.1618, encontrado 395.1625. Ácido T3S/R, (2S) 1 -3- (1- (2-clorobenciloxicarbonil) -2-piperidinacarboxamido) -5-f luoro-4-oxo-pentanoico (Ejemplo 2) Método F : Metil éster del ácido (S) -1- (2-clorobenciloxicarbonil) piperidina-2-carboxílico A una solución agitada en forma vigorosa de clorhidrato de metil éster del ácido (S) -pipecólico (500mg, 2.79mmol) en DCM seco (lOmL) , enfriada en un baño de hielo, se añadió a gotas Et N (705mg, 6.96mmol) seguido de P1475 cloroformato de 2-clorobencilo (preparado a partir de alcohol 2-clorobencílico, utilizando el método descrito en J. Med. Chem . , 1998, 41, 1315-1343) (857mg, 4.18mmol). La suspensión resultante se agitó a 0°C durante 0.75 horas más, se diluyó con acetato de etilo (30mL) y se virtió HCl 1.0-M (30mL) . La capa orgánica se separó y se lavó secuencialmente con HCl 1.0-M (20mL) , NaHC03 acuoso (20mL) y salmuera (20mL) . A continuación la capa orgánica se secó (con NaS04) , se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite incoloro. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna (15% de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite viscoso incoloro (824mg, 95%) : XH NMR (400MHz, CDCl3) 1.2-1.4 (1H, m) , 1.4-1.6 (1H, ra) , 1.6- 1.8 (3H, m) , 2.2-2.3 (1H, ) , 2.9-3.2 (1H, m) , 3.7-3.8 (3H, m), 4.0-4.2 (1H, m) , 4.8-5.0 (1H, m) , 5.2-5.4 (2H, ra), 7.2-7.3 (2H, m) , 7.3-7.5 (2H, va Ácido T3S/R, (2S) 1 -3- (1- (2-clorobenciloxicarbonil) -2-piperidinacarboxamido) -5-fluoro-4-oxo-pentanoico (Ejemplo 2) P1475 ¿ no p Éste se preparó a partir de metil éster del ácido (S) -1- (2-clorobenciloxicarbonil) -piperidina-2-carboxílico utilizando procedimientos similares a los anteriormente descritos en los Métodos B a E (lßlmg, 70% último paso) : IR (sólido) 1668, 1789 cm'1; *H NMR (400MHz, de-DMSO) d 1.1-1.8 (5H, m) , 2.0-2.2 (1H, m) , 2.4-2.9 (2H, m), 3.0-3.5 (1H, m) , 3.8-4.0 (1H, m) , 4.2- 4.8 (3H, m), 5.0-5.4 (3H, m) , 7.3-7.6 (4H, ) , 7.8-8.7 (1H, m) , 12.0-13.0 (1H, br s) ; 13C NMR (100MHz, ds-DMSO) d 20.50, 20.77, 25.01, 25.14, 27.80, 28.18 (CH2) , 33.40, 35.20 (CH2), 42.71 (CH2) , 47.89, 48.05, 52.65, 52.91, 53.35, 54.82, 55.05 (2 x CH) , 64.66, 64.77 (CH2) , 81.94, 02.04, 83.70, 83.80, 85.60 (CH2) , 128.21, 130.11, 130.18, 130.40, 130.61 (ArCH), 133.08, 134.93, 134.95 (ArC) , 155.72, 156.40, 171.72, 172.20, 172.39, 172.58, 172.65, 173.83, 203.14, 203.29 (CO) ; 19F NMR (376MHz, d6-DMSO) d -226.6, -226.8, -226.9, -230.2, -230.4, -232.4, -232.6, -232.6; Low Res MS ES+ 429.4, ES- 427.5. Ácido Í3S/R, (2S) 1-3- (1-benciloxicarbonil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidrocruinolini 1-2 -carboxamido) -5-f luoro- 4- oxo-pentanoico P1475 (Ejemplo 3) Éste se preparó a partir del ácido (S)-l-benciloxicarbonil-1, 2,3, 4-tetrahidro-quinolina-2-carboxílico (US 4,461,896), utilizando procedimientos similares a los anteriormente descritos en los Métodos C a E (142mg, 100%): IR (sólido) 2981, 1684, 1653, 1522, 1492, 1394, 1323, 1207, 1053, 1018; 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) d 1.71 (1H, ) , 2.29 (1H, m) , 2.31-2.88 (4H, ) , 4.00-5.30 (6H, ), 6.97 (1H, m) , 7.12 (2H, m) , 7.38 (5H, m) , 7.69 (1H, m) , 8.25+8.62+8.72 (1H, 3xm) ; 13C NMR (100MHz, d6-DMSO) d 26.07, 26.20 (CH2) , 28.52, 28.76, 28.95 (CH2), 35.13, 35.34 (CH2) , 52.54, 52.84, 53.21 (CH) , 58.31, 58.35 (CH) , 84.73 (FCH2, J177HZ), 124.34, 126.96, 128.27, 128.39, 128.45, 128.49, 128.55, 128,78, 128.83 (CH) , 132.19, 12.41 (C) , 137.04, 137.78 (C=0) , 154.98 (C=0), 172.66, 172.73 (C=0) , 203.00, 203.15, 203.29 (FCH2C-0); a9F NMR (376MHz, d6-DMS0) 6 -226.59 (t, J 45Hz) , -226.91 (t, J45Hz), -232.76 (t, J 45Hz) . Ácido T3S/R, (2S) 1 -5-fluoro-4-oxo-3- (1- (2-trifluorometil P1475 benciloxicarbonil) -2-piperidinacarboxamido) -pentanoico (Ejemplo 4) Éste se preparó a partir de alcohol 2-trifluorometilbencílico utilizando procedimientos similares a los anteriormente descritos en los Métodos F y B a E para proporcionar un sólido blancuzco (150mg, 79% último paso) : IR (sólido) 1672, 1737, 17867 cm"1; "H NMR (400MHz, de-DMSO) d 1.1-1.4 (2H, m) , 1.5-1.7 (3H, m] , 2.0- 2.2 (1H, ) , 2.5-2.6 (1H, m) , 2.7-3.0 (1H, m) , 3.0-3.4 (1H, m) , 3.9-4.0 (1H, m) , 4.3-4.8 (2.7H, ) , 5.0-5.4 (3.3H, m) , 7.5-7.9 (4H, ) , 7.9-8.6 (1H, m) ; 13C NMR (100MHz, dg-DMSO) d 19.98, 20.23, 24.50, 27.27, 27.62 (CH2), 32.96, 34.65 (CHa), 42.12 (CU*) , 47.45, 47.60, 52.15, 52.41, 52.89, 54.52 (2x CH) , 63.11, 63.38 (CH2) , 81.48, 81.57, 83.32, 85.05(CH2F), 120.53, 123.35, 125.97 (ArC) , 126.35, 128.94, 130.13, 133.18 (ArCH), 135.07 (ArC) , 171.56, 172.02, 172.07, 173.26, 174.14, 202.70 (CO); 19F NMR (376MHz, ds-DMSO) d -59.3, -226.7, -226.7, - 226.8, -226.9, -230.2, -230.5, -232.5, -232.6, -232.7, - 232.7.
P1475 Ácido [3S/R, (2S) 1 -3- (1- (3-clorobenciloxicarbonil) -2- piperidinacarboxamido) -5-fluoro-4-oxo-pentanoico (Ejemplo 5) Este se preparó a partir de alcohol 3-clorobencílico utilizando procedimientos similares a los anteriormente descritos en los Métodos F y B a E para proporcionar un sólido blancuzco (99mg, 54% último paso) : IR (sólido) 1672, 1788 cm"1; lH NMR (400MHz, d6-DMSO) d 1.1- 1.4 (2H, m) , 1.5-1.7 (3H, m) , 2.0-2.2 (1H, m) , 2.4-2.6 (1H, ra), 2.6-2.9 (1H, m) , 3.0-3.3 (1H, ) , 3.8-4.0 (1H, m) , 4.2-4.8 (2.7H, m) , 5.0-5.3 (3.3H, ) , 7.2-7,5 (4H, m) , 7.5-8.7 (1H, m) ; 13C NMR (100MHz, d5-DMS0) d 19.99, 20.24, 24.57, 27.09, 27.27, 27.63 (CH2) , 32.96, 34.72, 34.86 (CH2) , 42.14 (CH2) , 47.45, 47.61, 52.20, 52.40, 52.87, 54.53 (2x CH) , 65.79 (CH2) , 81.51, 81.56, 83.28, 85.06 (CH?F), 126.99, 127.50, 128.05, 130.65 (ArCH), 133.40, 139.72, 139.75 (ArC), 171.26, 171.80, 172.03, 172.08, 173.27, 174.14, 202.58, 202.72 (CO) ; 19F NMR (376MHz, de-DMSO) d -226.6, -226.8, -226.9, -230.2, - 230.3, -232.4, -232.5, -232.6.
P1475 Ácido T3S/R, (2S) 1 -5-fíuoro-4-oxo-3- (1- (3-trifluorometil benciloxicarbonil) -2-piperidinacarboxamido) -pentanoico (Ejemplo 6) Éste se preparó a partir de alcohol 3-trifluorometilbencílico utilizando procedimientos similares a los anteriormente descritos en los Métodos F y B a E para proporcionar un sólido blancuzco (142mg, 64% último paso) : IR (sólido) 1670, 1788 cm"1; "H NMR (400MHz, ds-DMSO) d 1.1-1.7 (5H, m) , 2.0-2.2 (1H, ) , 2.5-2.9 (2H, ), 3.0-3.3 (1H, ) , 3.8-4.0 (1H, ro.) , 4.2-4.8 (3H, m) , 4.9-5.3 (3H, m) , 7.5-7.8 (4H, ) , 7.8-8.6 (1H, ) ; 13C NMR (100MHz, ds-DMSO) 5 20.02, 20.28, 24.63, 27.10, 27.28, 27.66 (CH2), 32.86, 34.69 (CH2) , 42.19 (CH2) , 47.40, 47.57, 52.19, 52.40, 54.58 (2x CE), 65.29, 65.89 (CH2Ar) , 83.30, 85.02 (CH2F) , 124.20, 124.89, 129.91, 131.80 (4x ArCH), 138.71, 138.74 (2x ArC) , 171.91, 172.09, 172.13, 173.33 (CO); 19F NMR (376MHz, d6-DMSO) 5 -61.5, -226.7, - 226.9, -226.9, -230.2, -230.4, -232.5, -232.6, -232.7; Low Res MS ES+ 461.3, ES- 463.2.
P1475 t i Ácido Í3S/R, (2S) 1 -3- (1- (3 , 4-diclorobenciloxicarbonil) -2-piperidinacarboxamido) -5-fluoro-4-oxo-pentanoico (Ejemplo 7) Éste se preparó a partir de alcohol 3,4-diclorobencílico utilizando procedimientos similares a los anteriormente descritos en los Métodos F y B a E para proporcionar un sólido blancuzco (167mg, 70% último paso) : IR (sólido) 1671, 1785 cm"1; 'H NMR (400MHz, d6-DMSO) 5 1.1-1,8 (5H, ) , 2.0-2,2 (1H, m) , 2.5-2.9 (2H, m) , 3.0- 3.3 (1H, ), 3.8-4.0 (1H, ra) . 4.2-4.8 (2.5H, ra) , 5.0-5.4 (3.5H, m) , 7.2-7.4 (1H, m) , 7.5-7.7 (2H, m) , 7.7-8.6 (1H, m) ; 13C NMR (100MHz, dg-DMSO) d 19.99, 24.45, 24.61, 27.26, 27.61 (3x CH2) , 32.88, 34.68 (CH2) , 42.71 (CH2) , 47.42, 47.57, 52.20, 52.40, 54.52 (2x CH) , 65.12, 65.27 (CH2Ar)f 81.53, 83.30, 85.08 (CH2F) , 127.87, 128.03, 129.59, 129.76 (ArCH), 130.64 (ArC), 131.01 (ArCH), 131.37, 138.39, 138.42 (ArC), 171.88, 172.07, 172.12, 173.32, 202.78 (CO) ; 19F NMR (376MHz, d_-DMSO) d -226.6, - 226.8, -226.9, -230.2, -230.3, -232.4, -232.6, -232.6.
P1475 Ácido Í3S/R, (2S) 1 -5-fluoro-3- (1- (3-metoxibenciloxicarbonil) -2-piperidinacarboxamido) -4-oxo-pentanoico (Ejemplo 8) Éste se preparó a partir de alcohol 3-metoxibencílico utilizando procedimientos similares a los anteriormente descritos en los Métodos F y B a E para proporcionar un sólido blancuzco (112mg, 58% último paso) : IR (sólido) 1670, 1738, 1785 c "1; XH NMR (400MHz, de-DMSO) 6 1.1-1.7 (5H, m) , 2.0-2.2 (1H, m) , 2.5-3.0 (2H, ), 3.0-3.3 (1H, m) , 3.8 (3H, s) , 3.8-4.0 (1H, m) , 4.3- 4.8 (2.5H, m), 5.0-5.4 (3.5H, m) , 6.8-7.0 (3H, ) , 7.2- 7.3 (1H, m), 7.7-8.6 (1H, m) ; 13C NMR (100MHz, d6-DMS0) d 20.01, 20.29, 24.51, 24.64, 27.31 (3x CH2) , 32.89, 34.64, 34.71 (CH2) , 42.14 (CH2) , 47.40, 52.17, 52.37, 54.50 (2x CH), 55.36 (0CH3), 66.51 (CH27Ar) , 81.42, 81.52, 83.28, 85.09 (CH2F), 113.15, 113.51, 119.61, 119.74, 129.88 (ArCH), 138.71, 138.78, 156.71, 159.62 (ArC), 171.96, 172.08, 172.14, 173.33, 202.65, 202.80 (CO) ; 19F NMR (376MHz, de-DMSO) d -226.7, -226.8, -226.9, -230.2, - 230.4, -230.4, -232.4, -232.6, -232.6.
P1475 , Í Ácido T3S/R, (2S, a-R) 1 -5-fluoro-3- (1- ( a-trifluorometil) benciloxicarbonil) -2-piperidinacarboxamido) -4-oxo-pentanoico (Ejemplo 9) Éste se preparó a partir de alcohol (R)-(-)-a- (trifluorometil) -bencílico utilizando procedimientos similares a los anteriormente descritos en los Métodos F y B a E para proporcionar un sólido blancuzco (llmg, 54% último paso): XH NMR (400MHz, dff-DMSO) d 1.1-1.8 (5H, m) , 1.9-2.2 (1H, m) , 2.3-3.0 (2H, m) , 3.0-3.5 (1H, m) , 3.8-4.2 (1H, m) , 4.3-4.9 (2.5H, ) , 5.0-5.3 (1.5H, m) , 6.2-6.4 (1H, m) , 7.4-7.6 (5H, ) , 7.8-8.7 (1H, m) ; 19F NMR (376MHz, de-DMSO) d -75.7, -232.1, -232.5, -232,6, -232.7. Ácido r3S/R, (2S) 1 -5-fluoro-4-oxo-3- (1- (2-piridinilmetoxicarbonil) -2-piperidinacarboxamido) -pentanoico (Ejemplo 10) P1475 Método G: Metil éster del ácido (S) -1- (2-piridinilmetoxicarbonil) piperidina-2-carboxílico A una solución de 2-piridilcarbinol (209µL, 2.17mmol) y THF seco (lOmL) a 0°C en una atmósfera de nitrógeno se añadió NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 87mg, 2.17mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. Esta mezcla se añadió entonces a gotas a una solución de metil éster del ácido (S)-l- (clorocarbonil) -2-piperidinacarboxílico (EP 75737) (425mg, 2.06mmol) y THF seco (lOmL) a 0°C. La mezcla de reacción se dejo en agitación durante 1.5 horas mientras se calentaba hasta temperatura ambiente, después se virtió sobre KHS03 acuoso (25mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con P1475 NaHC03 acuoso, después con salmuera, y se secaron (con MgS04) , se filtraron y concentraron al vacío . El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (30% de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (340mg, 59%) : XH NMR (400MHz, CDCl3) d 1.3-1.8 (5H, ra) , 2.3 (1H, bs), 3.0 (0.5H, t, J 12.0Hz), 3.1 (0.5H, t, J 12.0Hz), 3.9 (3H, s), 4.2 (1H, m), 5.0 (1H, m) , 5.3 (2H, dd, J 14.0T.7.), 7.2-7.4 (2H, ra) , 7.7 (1H, m) , 8.6 (1H, m) Ácido r3S/R, (2S) 1 -5-fluoro-4-oxo-3- (1- (2-piridinilmetoxicarbonil) -2-piperidinacarboxamido) -pentanoico (Ejemplo 10) Éste se preparó a partir de metil éster del ácido (S) -1- (2-piridinilmetoxicarbonil) -piperidina-2-carboxílico utilizando procedimientos similares a los anteriormente descritos en los Métodos B a E para proporcionar un vidrio claro (67mg, 100% último paso) : "H NMR (400MHz, ds-DMSO) d 1.23-1.61 (5H, m) , P1475 2.59 (1H, ), 2.82 (1H, m) , 3.21 (1H, m) , 3.95 (1H, ra) , 4.29-4.75 (3H, ) , 5.09-5.21 (4H, ) , 7.45-7.52 (2H, ) , 7.94-8.59 (3H, m) , 32.5 (1H, bs) ; 13C NMR (100MH7., tf6- DMSO) 5 18.48 (CH2), 22.97 (CH2) , 23.13 (CH2) , 25.73 (CH2) , 33.15 <CH2), 40.74 (CH2) , 50.67, 50.94 (CH) , 53.08 (CH) , 64.85, 65.10 (CHa), 81.85 (d, J 178Hs, CH:F) , 120.63 (CH) , 122.27 (CH), 137.55 (CH) , 146.61 (CH) , 154.3. (C) , 156.92, 157.28 (C) , 170.56, 170.63 (C) , 171.81 (C) , 201.25 (CO) ; 19F NMR (376MHz, ds-DMSO) d -75.21, -226.66, -226.70, -226.83, -226.87, -230.37, -232.38, -232.57, -232.62, -232.64.
Acido r3S/R, (2S) 1 -5-f luoro-4-oxo-3- (1- (3-tienilmetoxicarbonil) -2-piperidinacarboxamido) -pentanoico (Ejemplo 11) Éste se preparó a partir de 3-tiofenemetanol utilizando procedimientos similares a los descritos anteriormente en los Métodos G y B a E para proporcionar un sólido blanco (27mg, 39% último paso) después de HPLC preparatoria: IR (sólido) 3339, 2952, 1786, 1735, P1475 íeeSc "1; XH NMR (400MHz, cfc-DMSO) d 1.22-1.32 (2H, ) , 1.41-1.57 (3H, ra), 2.67 (1H, ra) , 2.71 (1H, ra) , 3.08 (1H, m) , 3.87 (1H, ra) , 4.64-5.53 (5H, m) , 7.08 (1H, ) , 7.45- 7.52 (2H, ) , 8.44 (1H, ia) , 12.50 (1H, bs) ; 13C NMR (100MHz, ds-DMSO) d 18.48, 18.58 (CH2) , 23.11 (CH2) , 25.87 (CH2), 38.98 (CH2), 52.71 (CH) , 52.94 (CH) , 60.87, 60.90 (CH2), 122.22 (CH), 122.73 (CH) , 126.07, 126.32 (CH) , 136.50 (C) , 170.23 (CO) ; no se observó ninguna señal para AspCH2, CH2F o cetona CO, debido al ensanchamiento de las señales; 19F NMR (376MHz, d6-DMSO) d -226.62, -226.85, -226.90, -230.28, -232.37, -232.58, -232.69. Ácido [3S/R, (2S) 1 -3- (1- (3-bromobenciloxicarbonil) -2-piperidinacarboxamido) -5-fluoro-4-oxo-pentanoico (Ejemplo 12) Éste se preparó a partir de alcohol 3-bromobencílico utilizando procedimientos similares a los anteriormente descritos en los Métodos G y B a E para proporcionar un sólido blanco (119mg, 58% último paso) : IR (sólido) 1670, 1738, 1785cm"1; 'H NMR (400MHz, d?-DMSO) P1475 .tj-a... ... dl.1-1.7 (5H, ra) , 2.0-2.2 (lli, m) , 2.4-2.9 (2H, ra) , 2.9- 3.3 (1H, m), 3.8-4.0 (1H, ra) , 4.2-4.8 (2.6H, ra) , 5.0-5.4 (3.4H, ra), 7.2-7.4 (2H, ia) , 7.4-7.6 (211, ra) , 7.7-8.7 (1H, ra); 13C NMR (100MHz, d5-DMSO) d 19.98, 20.26, 24.61, 27.09, 27.29, 27.66 (CH2) , 32.90, 34.71 (CH2) , 42.17 (CH2), 47.40, 47.57, 52.19, 52.38, 54.32, 54.52 (2x CH) , 65.80 (CH2Ar), 81.54, 83.30, 85.10 (CH2F) , 121.96 (ArC), 126.54, 126.76, 130.28, 130.44, 130.98 (ArCH), 139.97, 140.00 (ArC), 156.05, 171.75, 172.08, 173.32, 202.78 (CO); 19F NMR (376MHz, d6-DMS0) d -226.6, -226.8, -226.9, - 230.1, -230.2, -230.3, -232.4, -232.5, -232.5, -232.6. Ácido r3S/R, (2S) 1 -3- (1- (2 , 4-diclorobenciloxicarbonil) -2-piperidinacarboxamido) -5-fluoro-4-oxo-pentanoico (Ejemplo 13) Éste se preparó a partir de alcohol 2,4-diclorobencílico utilizando procedimientos similares a los anteriormente descritos en los Métodos G y B a E para proporcionar un sólido blanco (80mg, 64% último paso) : IR (sólido) 1671, 1739, 1782cm"1; XH NMR (400MHz, d?-DMSO) d P1475 fcte*^" 1.1-1.8 (5H, ) , 2.0-2.2 (1H, ) , 2.5-2.9 (2H, ) , 3.0- 3.3 (1H, m), 3.8-4.0 (1H, ra) , 4.2-4.8 (2.6H, ) , 5.0-5.4 (3.4H, m) , 7.4-7.6 (2H, r) , 7.6-7.7 (1H, ra) , 7.7-8.6 (1H, m) ; 13C NMR (lOCMHz, d6-DMSO) d 22.45, 26.96, 27.10, 29,75, 30.12 (CH2) , 35.39, 37.15 (CII2) , 44.70 (CHZ) , 49.89, 50.07, 54.63, 54.89, 57.03 (2x CH) , 66.10, 66.24 (CH2Ar) , 84.02, 85.62, 87.61 (CH2F) , 130.35, 131.71, 133.77 (ArCH), 136.15, 136.18, 136.26 (ArC), 174.07, 174.14, 174.34, 174,56, 174.62, 175.81, 205.13 (CO) ; l9F NMR (376MHz, d6-DMSO) d -226.7, -226.8, -226.9, -227.2, - 230.2, -230.3, -230.4, -232.4, -232.6, -232.6, -232.6. Ácido Í3S/R, (2S) 1 -3- (1- (3 , 5-diclorobenciloxicarbonil) -2-piperidinacarboxamido) -5-fluoro-4-oxo-pentanoico (Ejemplo 14) Éste se preparó a partir de alcohol 3,5-diclorobencílico utilizando procedimientos similares a los anteriormente descritos en los Métodos G y B a E para proporcionar un sólido blanco (95mg, 52% último paso) : IR (sólido): 1670, 1737, 1783cm"1; 'H MMR (400MHz, d„-DMSO) d P1475 1.1-1.8 (5H, m) , 2.0-2.2 (1H, ra) , 2.4-2.9 (2H, r) , 3.0- 3.3 (1H, m), 3.8-4.0 (1H, ra) , 4.3-4.8 (2.6H, ) , 4.9-5.4 (3.4H, ra), 7.3-7.5 (2H, m) , 7.5-7.6 (1H, m) , 7.7-8.6 (1H, ra) ; 13C NMR (100MHz, d6-DMSO) 5; 19F .NMR (376MHz, d6-DMS0) d -226.6, -226.8, -226.9, -230.0, -230.2, -230.2, -230.2, - 232.5, -232.5, -232.5, -232.6. Ácido Í3S/R, (2S) 1 -3- (1- (2 , 4-bis (trifluorometil) benciloxicarbonil) -2-piperidinacarboxamido) -5-fluoro-4-oxo-pentanoico (Ej emplo 15 ) Éste se preparó a partir de alcohol 2, 4-bis (trifluorometil) bencílico utilizando procedimientos similares a los anteriormente descritos en los Métodos G y B a E para proporcionar un sólido blanco (59mg, 49% último paso) : IR (sólido) 1655, 1684, 1735, 1772cm"1; 'H NMR P1475 (400MHz, d_-DMSO) d 1.1-1.8 (5H, ra) , 2.0-2.2 (1H, m) , 2.5- 3.0 (2H, m), 3.0-3.3 (1H, ra) , 3.8-4.0 (1H, ) , 4.2-4.8 (2.7H, m), 5.0-5.5 (3.3H, ) , 7.7-8.0 (2H, ) , 8.0-8.2 (1H, m), 8.2-8.6 (1H, r) ; 13C NMR (100MHz, ds-DMSO) d; 19F NMR (37TMHZ, ds-DMS0) 6 -59.88, -59.91, -61.80, -61.81, - 61.84, -226.7, -226.8, -226.8, -226.9, -230.2, -230.5, - 232.5, -232.7, -232.7, -232.7. Ácido r3S/R, (2S) 1 -3- (1- (4-clorobenciloxicarbonil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-cruinolini1-2-carboxamido) -5-fluoro-4-oxo-pentanoico (Ejemplo 16; Éste se preparó a partir de alcohol 4-clorobencílico y metil éster del ácido (S)-l- (clorocarbonil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolina-2-carboxílico [preparado utilizando un procedimiento similar al descrito para la síntesis del metil éster del ácido (S)-l- (clorocarbonil) -2-piperidinacarboxílico de la EP 75737] utilizando procedimientos similares a los descritos en los Métodos G y B a E para producir, después de HPLC en fase P1475 inversa, un sólido blanco (57.4mg, 21%): IR (sólido) 1794, 1694, 1522, 1384, 1317, 1203, 1045cra_1; LH NMR (400MHz, d6-DMS0) d 1.59-1.78 (ÍE, m) , 2.20-2.40 (1H, ra) , 2.40-2.82 (4H, m), 4.10-5.28 (6H, ra) , 6.90-7.20 (3H, ) , 7.31-7.48 (4H, ), 7.60-7.77 (1H, ra) , 8.20-8.70 (1H, ra) ; 13C NMR (100MHz, de-DMSO) d 25.53, 28.01, 34.80, 52.03, 57.85, 66.63, 83.12, 84.90, 126.41, 126.45, 127.86, 128.77, 129.85,. 129.93, 132.93, 135.58, 137.22 172.01, 172.07, 172.20, 202.63, 202.77; 19F NMR (376MHz, d6-DMSO) d -226.66, -226.93, -232.77 (bm) , -232.91 (bm) ; Low Res MS ES+ 477.131, ES- 475.20. Ácido [3S/R, (2S) 1 -3- (1- (3 , 4-diclorobenciloxicarbonil-1,2,3, 4-tetrahidro-quinolinil-2-carboxamido) -5-fluoro-4-oxo-pentanoico (Ejemplo 17) Éste se preparó a partir de alcohol 3,4-diclorobencílico y metil éster del ácido (S)-l-( clorocarbonil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolina-2-carboxílico P1475 [preparado utilizando un procedimiento similar al descrito para la síntesis del metil éster del ácido (S)-l- (clorocarbonil) -2-piperidinacarboxílico de la EP 75737] utilizando procedimientos similares a los descritos en los Métodos G y B a E para producir, después de HPLC en fase inversa, un sólido blanco (131.5mg, 35%): IR (sólido) 1693, 1527, 1374, 1331, 1198, 1055, 1026at?"1; H NMR (400MHz, ds-DMSO) d 1.58-1.79 (1H, ici) , 2.19-2.39 (1H, ra) , 2.40-2.83 (4H, ra) , 4.00-5.25 (6H, ia) , 6.92-7.02 (1H, m) , 7.05-7.21 (2H, m) , 7.30-7.40 (1H, ra) , 7.55-7.78 (3H, ra) , 8.21-8.75 (1H, ra) ; 13CNMR (100MHz, d6-DMSO) d 24.11, 24.21, 26.58, 26.78, 26.96, 31.68, 33.18, 33.37, 50.63, 50.92, 56.41, 56.49, 56.74, 64.30, 64.52, 122.45, 124.96, 125.01, 126.37, 126.44, 126.69, 126.76, 128.44, 128.52, 129.50, 129.45, 129.99, 130.32, 135.74, 135.92, 136.29, 136.23, 152.81, 170.62, 170.65, 170.69, 170.79, 171.60, 201.19, 201.33; i9F NMR (376MHz, d6-DMSO) d -226.75, - 227.01, -232.90 (bm) . Ácido [3S/R, (2S) ] -3- (1- (3-trifluorometilbenciloxicarbonil-1,2,3, 4-tetrahidro-cruinolinil-2-carboxamido) -5-fluoro-4-oxo-pentanoico (Ejemplo 18) P1475 Éste se preparó a partir de alcohol 3-trifluorometilbencílico y metil éster del ácido (S)-l- (clorocarbonil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolina-2-carboxílico [preparado utilizando un procedimiento similar al descrito para la síntesis del metil éster del ácido (S)-l- (clorocarbonil) -2-piperidinacarboxílico de la EP 75737] utilizando procedimientos similares a los descritos anteriormente en los Métodos G y B a E para producir, después de HPLC en fase inversa, una espuma blanca (69.2mg, 30%): IR (sólido) 1689, 1527, 1393, 1327, 1203, 1165, 1122cm"1; XH ra), 2.40-2.80 (4H, ra) , 4.10-5.37 (6H, ra) , 6.92-7.19 (3H, ra), 7.51-7.76 (4H, ) , 8.19-8.74 (1H, m) ; 13C NMR (100MHz, de-DMSO) G 25.52, 25.63, 27.99, 28.20, 34.55, 34.77, 52.30, 57.84, 57.90, 66.61, 83.05, 83.27, 84.83, 85.04, 123.90, 124.31, 124.35, 124.91, 126.36, 127,75, 129.69, 131.81, 131.88, 137.17, 138.02, 138.06, 154.33, 172.02, 172.06, 172.18, 202.61, 202.75; 19FMMR (376MHz, d6-DMSO) d -226.84, -227.08, -232.94 (bm) . Ácido [3S/R, (2S) 1 -5-fluoro-3- (1- (3-metilsulfonilbenciloxicarbonil) -2-piperidinacarboxamido) -4-oxo-pentanoico (Ejemplo 19) P1475 - * "i * - Éste se preparó a partir de alcohol 3-metilsulfonilbencílico utilizando procedimientos similares a los anteriormente descritos en los Métodos G y B a E para proporcionar un sólido blancuzco (51.7mg, 41% último paso): IR (sólido) 1676, 1733, 1787cm"1; lH NMR (400MHz, ds-DMSO) d 1.1-1.7 (5H, m) , 2.0-2.2 (1H, ra) , 2.4-2.9 (3H, m), 3.1-3.3 (3H, s) , 3.8-4.0 (1H, ra) , 4.2- 4.8 (2.6H, m), 5.0-5.4 (3.4H, ra) , 7.6-8.0 (4H, ra) , 8.0- 8.7 (1H, ra) ; 13C NMR (100MHz, d6-DMSO) d 19.99, 24.61, 27.26, 27.65, 29.36(CH2), 32.86, 34.69 (CH2) , 42.20(CH2), 43.77 (CH3), 47.41/ 47.59, 52.39, 54.50 (2 X CH) , 65.73 (CH2), 81.53, 83.30, 85.10 (CH2) , 125.84, 126.64, 129.99, 132.69 (ArCH), 138.89, 141.31(ArC), 171.68, 172.07, 172.13, 173.34, 202.65, 202.79 (CO) ; 19F NMR (376MHz, de-DMSO) d -226.6, -226.8, -230.2, -232.4, -232.4, -232.5, -232.6. Ácido r3S/R, (2S) 1 -5-fluoro-4-oxo-3- (1- (3-fenilbenciloxicarbonil) -2-piperidinacarboxamido) -pentanoico (Ejemplo 20) P1475 Éste se preparó a partir de alcohol 3-fenilbencílico utilizando procedimientos similares a los anteriormente descritos en los Métodos G y B a E para proporcionar un polvo blanco (105.3mg, 46%-último paso): IR (sólido) 1671, 1739cm"1; lH NMR (400MHz, d?-DMSO) d 1.1- 1.7 (5H, ra), 2.0-2.2 (1H, ia) , 2.5-2.8 (2H, m) , 3.0-3.3 (1H, ), 3.9-4.0 (1H, m), 4.2-4.8 (2.5H, ) , 5.0-5.4 (3.5H, ) , 7.2-7.7 (9H, m) , 7.8-8.7 (1H, m) ; i3C NMR (100MHz, d„-DMSO) d 20.53, 25.14, 27.63, 27.83 (CH2) , 33.32, 35.23 (CH2) , 42.68 (CH?) , 47.90, 48.07, 52.70, 52.89, 55.06 (2 x CH) , 67.20 (CH2) , 83.80, 85.61 (CH2) , 126.69, 127.04, 127.37, 127.60, 129.43, 129.82, 129.95, 131.51 (ArCH), 138.39, 138.41, 140.76, 141.18 (ArC), 172.34, 172.47, 172.59, 172.64, 203.26 (CO) ; 19F NMR (376MHz, de-DMSO) -226.7, -226.8, -230.2, -230.3, - 232.3, -232.5, -232.5, -232.6. Ácido [3S/R. (2S) 1-5-fluoro-3-(l-(3-nitrobenciloxicarbonil) -2-piperidinacarboxamido) -4-oxo-pentanoico (Ejemplo 21) Éste se preparó a partir de alcohol 3-nitrobencílico utilizando procedimientos similares a los anteriormente descritos en los Métodos G y B a E para proporcionar un sólido blancuzco (35.6mg, 58% último paso): IR (sólido) 1671, 1739, 1786cm"1; *H NMR (400MHz, de-DMSO) d 1.1-1.7 (5H, rri) , 2.0-2.2 (1H, ra) , 2.5-2.9 (2H, m), 3.0-3.3 (1H, m) , 3.8-4.0 (1H, m) , 4.2-4.8 (2.5H, ra) , 5.0-5.4 (3.5H, m), 7.6-7.9 (2H, ra) , 8.1-8.3 (2H, ra) , 8.4- 8.6 (1H, ra); 13C NMR (100MHz, d6-DMSO) d 19.97, 24.46, 27.25, 27.63 (CH2) , 34.62 (CHZ) , 42.20 (CHZ) , 47.42, 52.16, 52.40, 52.51, 54.55 (2 x CH) ,.65.47 (CH2) , 83.29, 85.09 (CH2) , 122.26, 122.30, 122.33, 123.06, 130.40, 134.29 (ArCH), 139.51, 139.55, 148.12 (ArC), 172.07 (CO) ; 19F NMR (376MHz, d6-DMS0) d -226.7, -226.8, -226.9, - 230.2, -230.3, -232.4, -232.6, -232.6, -232.6.
Acido f3S/R, (2S) l-5-fluoro-3-(l-(2,3-diclorobenciloxicarbonil) -2-piperidinacarboxamido) -4-oxo-pentanoico (Ejemplo 22) P1475 i Yt^xíkii Éste se preparó a partir de alcohol 2,3-diclorobencílico utilizando procedimientos similares a los anteriormente descritos en los Métodos G y B a E para proporcionar un sólido blancuzco (161.2mg, 83% último paso): IR (sólido) 1670, 1716, 1739, 1781cm"1; 'H NMR (400MHz, ds~DKSO) d 1.1-1.8 (5H, ) , 2,0-2.2 (1H, r) , 2.5-2.9 (211, n), 3.0-3.3 (1H, m) , 3.8-4.0 (1H, m) , 4.2- 4.8 (2.5H, r) , 5.0-5.4 (3.5H, m) , 7.3-7.5 (2H, ) , 7.6- 7.7 (1H, ) , 7.8-8.7 (1H, m) ; 13C NMR (100MHz, de-DMSO) d 20.48, 24.97, 25.14, 27.84, 28.18 (CH2) , 33.41, 35.20 (CH2), 47.90, 48.07. 52.66, 52.90, 54.86, 55.07 (2 x CH) , 64.69, 65.04 (CH2) , 82.04, 83.83, 85.62 (CH2) , 128.39, 128.69, 129.19, 130.87 (ArCH), 132.67, 137.66, 137.69, 137.73, 155.58, 156.29 (ArC), 172.17, 172.36, 172.57, 172.63, 173.82, 203.28 (CO) ; 19F NMR (376MHz, d6-DMSO) d - 226.7, -226.8, -226.9, -230.2, -230.3, -230.4, -232.4, - 232.5, -232.6, -232.6, -232.7. Ácido r3S/R, (2S) 1 -5-fluoro-3- (1- (2 , 5-diclorobenciloxicarbonil) -2-piperidinacarboxamido) -4-oxo-pentanoico (Ejemplo 23) Éste se preparó a partir de alcohol 2,5-diclorobencílico utilizando procedimientos similares a los anteriormente descritos en los Métodos G y B a E para proporcionar un sólido amarillo pálido (114.6mg, 71% último paso): IR (sólido) 1670, 1739, 1782cm"1; H NMR (400MHz, ds-DMSO) d 1.1-1.8 (5H, ) , 2.0-2.2 (1H, m) , 2.4-2.9 (2H, n) , 3.0-3.4 (1H, ra) , 3.8-4.0 (1H, ) , 4.3-4.8 (2.5H, ra) , 5.0-5.4 (3.5H, m), 7.3-7.6 (3H, ) , 7.7-8.7 (1H, m) ; 13C NMR (100MHz, d6-DMS0) d 20.48, 20.77, 24.97, 25.12, 27.61, 27.83, 29.89 (CH2) , 33.42, 33.50, 35.21 (CH2) , 42.73 (CH2), 47.92, 48.11, 52.71, 52.67, 53.34, 54.88, 55.01, 55.13 (2 x CH), 64.15, 64.30 (CH2) , 82.06, 83.81, 85.61 (CH2), 129.46, 129.83, 130.05, 130.38, 131.80, 131.92 (ArCH) , 132.78, 137.16, 137.19 (.ArC) , 171.65, 172.15, 172.35, 172.59, 173.83, 203.29 (CO) ; 19F NMR (376MHz, de- DMSO) 6 -226.7, -226.8, -226.9, -230.1, -230.3, -232.4, - 232.5, -232.5, -232.6. Ácido f3S/R, (2S) 1 -5-fluoro-4-oxo-3- (1- (2-fenoxibenciloxicarbonil) -2-piperidinacarboxamido) -pentanoico (Ejemplo 24) P1475 .i L.í .k i . Éste se preparó a partir de alcohol 3-fenoxibencílico utilizando procedimientos similares a los anteriormente descritos en los Métodos G y B a E para proporcionar, después de HPLC en fase inversa, un polvo blanco (20.0mg, 35% último paso): XH NMR (400MHz, d.-DMSO) d 1.19- 1.52 <5H, ra), 2.06 (1H, t), 2.56 (III, m) , 2.78 (1H, ra) , 2.99 (1H, ra), 3.73 (1H, ra) , 4.29-5.20 (6H, ra) , 7.10-7.48 (9H, m) , 8.10, 8.50 (1H, 2 x d, J 8.0Hz); 13C NMR (100MHz, ds-DMSO) 620.01, 21.52 (CH2) , 24.57 (CH2) , 27.22, 27.60 (CH2), 34.70 (CH2), 41.98 (CH.) , 52.16, 53.38 (CH) , 54.51, 56.05 (CH), 62.32 (CH2) , 83.30 (d, J 178Hz, CH2) , 114.25 (C), 117.13 (C), 118.06 (CH) , 119.38, 119.63 (CH) , 123.51 (CH) , 124.38 (CH) , 128.24, 128.27 (C) , 129.94, 130.15, 130.35 (CH) , 171.63, 171.89 (CO) , 172.07, 172.13 (CO) ; 19F NMR (376MHz, d6-DMSO) 6-226,67, -226.80, -232.43, -232.57, -232.63. Ácido r3S/R, (2S) 1 -3- (1- (2-clorobenciloxicarbonil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-guinolini1-2-carboxamido) -5-fluoro-4-oxo-pentanoico (Ejemplo 25) P1475 Éste se preparó a partir de alcohol 2-clorobencílico y metil éster del ácido (S)-l- (clorocarbonil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolina-2-carboxílico [preparado utilizando un procedimiento similar al descrito para la síntesis del metil éster del ácido (S)-l- (clorocarbonil) -2-piperidinacarboxílico descrita en la EP 75737] utilizando procedimientos similares a los descritos en los Métodos G y B a E para dejar un sólido incoloro (64mg, 99.3% último paso): IR (sólido) 1789.2, 1694.6, 1527.6, 1493.0, 1392.2, 1324.1, 1282.5, 1235.7, 1207.9, 1172.1, 1121.6, 1048.5, 757,3.; 1H NMR (400MHz, d6-DMS0) 1.75 (1H, ), 2.30 (1H, ra) , 2.44-2.88 (4H, ) , 4.15-5.3E (6H, ra) , 7.00 (1H, ) , 7.17 (2H, m) , 7.39 (2H, ra) , 7.49 (2H, m) , 7.70 (1H, m) , 8.28+8.68 (1H, 2xra) ; 13C NMR (100MHz, de-DMSO) D 24.00, 24.13, 26.47, 26.71, 26.89, 33.12, 33.31 (CH2) , 45.84, 50.82, 56.56 (CH) , 63.12, 63.24, 63.36 (CH2) , 82.59 (d, J 177, CH2F) , 122.19, 122.68, 125.00, 128.76, 128.86, (CH) , 130.22, 131.13, 132.35, 132.38135.64, 135.83 (C ), 152.70, 170.40, 170.43, 170.55, 170.59 (C=0) , 200.97, 202.10, 201.24 (FCH2C=0) . ) ; 1 F NMR (376MHz, d6-DMSO) GQD-226.63 (t, J 45), -226.92 (t, J 45) , -230.52 (t, J 45) , -232.84 (ra) . Ácido T3S/R, (2S) 1 -3- (1- (3-clorobenciloxicarbonil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-cruinolinil-2-carboxamido) -5-fluoro-4-oxo-pentanoico (Ejemplo 26) P1475 - t-~>" ¡¡ ' * Éste se preparó a partir de alcohol 3-clorobencílico y metil éster del ácido (S)-l- (clorocarbonil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolina-2-carboxílico [preparado utilizando un procedimiento similar al descrito para la síntesis del metil éster del ácido (S)-l- (clorocarbonil) -2-piperidinacarboxílico descrita en la EP 75737] utilizando procedimientos similares a los descritos en los Métodos G y B a E para producir un sólido incoloro (124mg, 99.3% último paso): IR (sólido) 1784.4, 1694.3, 1576.7, 1530.4, 1492.9, 1388.3, 1328.7, 1209.4, P1475 1171.1, 1121.3, 1052.5, 938.5, 768.0.; XH NMR (400MHz, ds-DMSO) d 1.70 (1H, ra) , 2.33 (1H, m) , 2.40-2.85 (4H, ra) , 4.05-5.30 (6H, ) , 7.02 (1H, ra) , 7.18 (2H, ra) , 7.40 (4H, ra), 7.71 (1H, m) , 8 ,28+8.70 (1H, 2xm) ; 13C NMR d [100MHz, d6-DMSO)25.55, 25.67, 25.76, 28.02, 28.24, 28.33,33.04, 33.10, 34.63, 34.82 (CH2) , 47.35, 52.06, 52.30, 57.82, 57.89 (CH), 84.11 (d, J 177, CH2F) , 123.90, 124.14, 126.40, 126.45, 126.53, 127.63, 127.67, 127.73, 127.79, 128.23, 130.67 (CK) , 133.41, 137.19, 139.05, 139.10 (C ), 154.19, 154.31, 172.03, 1.72.07, 172.13, 173.06, 173.20 (C=0), 202.49, 202.63, 202.76 (FCH2C=0) ; 19F NMR (376MHz, de-DMSO) DDG-226.62 (t, J 45), -226.91 (t, J 45), -232.73 (br ra) . Ácido r3S/R, (2S) 1 -3- (1- (2-trifluoro metilbenciloxicarbonil-1, 2,3, 4-tetrahidro-cruinolinil-2-carboxamido) -5-fluoro-4-oxo-pentanoico (Ejemplo 27) Éste se preparó a partir de alcohol 2-trifluorometilbencílico y metil éster del ácido (S)-l-(clorocarbonil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolina-2-carboxílico [preparado utilizando un procedimiento similar al descrito P1475 para la síntesis del metil éster del ácido (S)-l- (clorocarbonil) -2-piperidinacarboxílico descrita en la EP 75737] utilizando procedimientos similares a los descritos en los Métodos G y B a E para producir un sólido incoloro (lOlmg, 95.1% último paso): IR (sólido) 3308, 1694.4, 1527.1, 1493.3, 1456.7, 1398.4, 1314.9, 1209.7, 1168.5, 1118.3, 1052.8, 1039.1, 768.0 cm" ; *H NMR (400 MHz, CDC13) d 1.99-3.20 (5H, ra) , 3.35-5.20 (5.5I-I, ), 5.30-5.50 (1.5H, ) , 6.95-7.35 (6H, n) , 7.44- 7.78 (3H, ra); 13C (100 MHz, d6-DMSO) d 25.63, 27.96, 34.80 (CH2) , 51.98, 57.81 (GH) , 63.70 (CH2) , 84.08 (d, CH2F, J 176), 124.58 (q, CF3, J 272) , 123.99, 126.29, 126.41, 126.46, 127.81, 127.94, 128.99, 129.02, 130.14 (CH) , 134.55, 137.14 (C) , 154.13, 171.88, 172.07, 172.12, 202.46, 202.59, 202.72 (C=0) ; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) - 60.17 (s), -230.69 (t, J 48), -231.64 (t, J 48), -231.82 (t, J 48), -232.38 (t, J 48), -232.82 (t, J 48) . Ácido r3S/R, (2S) 1 -3- (1- (2-clorobenciloxicarbonil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro- i socruinolini 1-2 -carboxamido) -5-f luoro-4-oxo-pentanoico (Ejemplo 28) P1475 Éste se preparó a partir de alcohol 2- clorobencílico y metil éster del ácido (S)-l- (clorocarbonil) -1,2,3, 4-tetrahidro-isoquinolina-2- carboxílico [preparado utilizando un procedimiento similar al descrito para la síntesis del metil éster del ácido (S)- 1- (clorocarbonil) -2-piperidinacarboxílico descrita en la EP 75737] utilizando procedimientos similares a los descritos en los Métodos G y B a E para producir, después de HPLC en fase inversa, una espuma blanca (57.9mg, 98% último paso): IR (sólido) 1793, 1680, 1516, 1404, 1337, 1209, 1122, 1055; *H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d 2.20- 2.80 (2H, m, Asp), 3.00- 3.21 (2H, m, CHCH2 ) , 3.84-5.30 (8H, m, ?CH2 , OCH2 , CH2F, 2xHa) , 7.08-7.60 (8H, M, ArH), 8.08-8.63 (1H, m, ?H) ; 13C ?MR (100MHz, d6-DMSO) d 30.40, 30.70, 30.85, 33.10, 33.23 (CH2, CHCH2, AspCH2) , 43.59, 43.71 (CH2, ?CH2) , 51.02, 53.17, 53.50, 53.60 (CH, Has), 62.83, 62.91, 63.05 (CH2, OCH2), 81.18, 81.39, 82.96 (CH2, CH2F) , 125.86, 126.28, 126.46, 126.66, 128.12, 128.33, 128.67, (CH, ArCH), 131.65, 131.89, 132.02, 132.45, 132.90 (C, ArC), 170.29, 170.60 (C, C=0), 200.81, 200.93 (C, C=0) ; 19F ?MR (376MHz, de-DMSO) 6 -226.80, -226.96, -227.04, -232.81, -233.10, - 233.29, -233.41. Ácido r3S/R, (2S) 1 -3- (1- (benciloxicarbonil-1, 2 , 3 , 4- tetrahidro-isoquinolini1-2-carboxamido) -5-fluoro-4-oxo- pentanoico (Ejemplo 29) P1475 Éste se preparó a partir del ácido (S)-l- (benciloxicarbonil) -1,2,3, 4-tetrahidro-isoquinolina-2- carboxílico [J. Med. Chem., (1991), 3350] utilizando procedimientos similares a los descritos en los Métodos C a E para producir el compuesto del subtítulo como una goma amarilla (153mg, 100% último paso) : IR (sólido 1736, 1360, 1231, 1217; H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 2.24-2.40 (1H, m) , 2.57- 2.69 (1H, ra), 3.05-3.17 (2H, ra) , 4.14-4.84 (6H, a) , 5.07- 5.21 (2H, ia) , 7.20-7.44 (9H, m) , 8.49-8.56 (1H, ra) , 12.41 (1H, br s); 19F NMR (376MHz, d6-DMS0) d -226.7, -226.969, - 227.0, -2.33.0, -2.33.0, -233.2, -233.3. Ácido r3S/R, (2S) 1 -5-fluoro-3- (1- (3- acetamidobenciloxicarbonil) -2-piperidinacarboxamido) -4-oxo- pentanoico (Ejemplo 30] P1475 Éste se preparó a partir de N-(3-hidroxi metilfenil) acetamida utilizando procedimientos similares a los anteriormente descritos en los Métodos G y B a E para proporcionar un sólido blanco (26.9mg, 99.2% último paso): IR (sólido) 1666.3, 1786.9 cm- 1; XH NMR (400MHz, d6-DMS0) d 1.1-1.8 (5H, m, pip), 1.9- 2.2 (4H, ra, Ac, pip) ,_2.4-2.9 (2H, ra. Asp), 3.0-3.6(111, ra, pip), 3.8-4.0 (1H, ra, pip), 4.2-5.5(6H, m, Asp, pip, -CH2- , -CH2-F), 6.9-7.K1H, ra, Ar) , 7.2-7.3(lH, m, Ar) , 7.4- 7.6{2H, ra, Ar) , 7.8-8.7 (1H, ra, KH) , 9.9-10.1 (1H, br s, NH); 1C NMR (100MHz, d6-DMS0) 620.02 (CH2, pip), 24.35(CH3, Ac), 24.65, 27.33, 42.11(CH2, pip)/ 54.27, 54.52(CH, Asp, pip), 66.70(CH2, -CH2-Ar) , 118.18, 118.74, 122.34, 129.10(CH, Ar) , 137.62, 139.79(C, Ar) , 168.71(C, C=0) ; 19F NMR (376MHz, d6-DMS0) d -226.7, -232.5 Ácido r3S/R, (2S) 1 -5-fluoro-3- (1- (3-metanosulfonamido) benciloxicarbonil) -2-piperidinacarboxamido) -4-oxo-pentanoico (Ejemplo 31) P1475 Éste se preparó a partir de N-(3-hidroxi metilfenil) metañosulfonamida utilizando procedimientos similares a los anteriormente descritos en los Métodos G y B a E para proporcionar un sólido blanco (35.2mg, 98.7% último paso): IR (sólido) 1668.0, 1738.4 cra-1; 1H NMK (400MHz, d6-DMS0) d 1.1-1.7 (bH, m, pip), 2.0-2.2 (1H, ra, pip), 2.5-2.9 (2H, ra, Asp), 2.9- 3.5(4H, ra, pip, -S02Me) , 3.8-4.0(lH, m, pip), 4.5-5.5 (6H, m, Asp, pip, -CH2-, -CH2-F), 7.0-7.4 (4H, m, Ar) , 8.0- 8.8 (1H, br S, NH), 9.6-10.0 (1H, br s, NH) ; 13C NMR (100MHz, ds-DMSO) d 20.03, 20.14, 24.66, 27.17, 27.32 (CH2, pip), 39.60(CH3, -S02Me) , 42.11 (CH2, pip), 54.28, 54.46 (CH, Asp, pip), 66.34 (CH2, -CH2-Ar) , 118.44, 119.14, 122.81, 129.74(CH, Ar) , 138.48, 138.92(C, Ar) , 171.56(C, C=0) 9F NMR (376MHz, d6-DMSO) d -232.5 Ácido r3S/R, (2S) ] -5-fluoro-4-oxo-3- (1- (3-cloro-2-tienilmetoxicarbonil) -2-piperidinacarboxamido) -pentanoico (Ejemplo 32) P1475 Éste se preparó a partir de 3-cloro-2-tiofenometanol utilizando procedimientos similares a los anteriormente descritos en los Métodos G y B a E para proporcionar un sólido color crema pálido (4.4mg, 98.7% último paso) : IR (Nicolet Avantar, 360 Omni Sampler, cm-1) 3316, 2951, 1677; *H NMR (400MHz, d6-DMSO) d 1.21-1.75 (5H, m, CH2pip) , 2.07 (1H, m CH2pip) , 2.67 (1H, m, 3H2pip) , 2.82- 3.13 (2H, m, CH2Asp) , 3.86 (1H, m, CH2 ) , 4.57-5.26 (6H, m) , 7.07 (1H, s, CHtiofeno) , 7.69 (1H, s, CHtiofeno) , 8.44 (1H, d, J 7, NH) ; 13C NMR (100MHz, d6-DMSO) d 19.92 (CH2), 24.46 (CH2), 27.22 (CH2), 34.67 (CH2), 39.13 (CH2), 42.15 (CH2) 52.16, 52.43 (CH, a-CH) , 54.53 (CH, a-CH) , 59.01 (CH2), 83.25 (d, J 178, CH2F) , 124.27 (C) , 127.65 (CH) , 131.75 (C), 171.56 171.81 (C, CO) , 172.07, 172.14 (C, CO) ; 19F NMR (376MHz, d6-DMS0) d -226.90, - 232.39, -232.62, -232.69. 2 , 2 , 2-trifluoro-1-naftalen-1-il-etil éster del ácido 2-(l-carboximetil-3-fluoro-2-oxo-propilcarbamoil ) -piperidina-1-carboxílico (Ejemplo 33) P1475 Éste se preparó a partir de alcohol (R)-(-)-a- ( trifluorometil) -natílico (preparado de conformidad con Tetrahedron, 1993, 49(9), 1725-1738) utilizando procedimientos similares a los anteriormente descritos en los Métodos F y B a E para proporcionar un sólido blanco (176.2mg, 98.1% último paso): IR (sólido) 1712.7, 1785.0 cm-1; XH NMR(4Q0MHz, de-DMSO) d 1.1-1.9(5H, m, pip), 1.9-2.3 (1H, m, pip), 2.5-2.9(2H, m, Asp), 3.0- 3.6(1H, m, pip), 4.1-4.2 (1H, ra, pip), 4.3-5.3 (4H, ra, Asp pip, -CH2-F), 7.0-7.K1H, m, Ar-CH-), 7.5-8.4(7H, , Ar) 8.4-8.8(lH, , NH) ) ; 13C NMR (100MHz, d6-DMSO) 6 20.31, 24.86, 25.16, 27.97, 28.25(CH2, pip), 35.22 (CH2, Asp), 43.04(CH2, pip), 52.68, 52.87 (CH, Asp), 55.02, 55.21 (CH, pip), 69.27, 69.57, 69,92(C, CF3), 83.88, 83.96, 85.65, 85.74 (CH2, -CH2-F), 123.35(C, Ar) , 124.01, 124.18, 126.09, 126.24, 126.79, 126.97, 127.09, 127.28, 127.95(CH, Ar), 128.44, 128.55, 128.94{C, Ar) , 129.59, 130.94, 131.01, 131.12 (C, Ar) , 131.44, 131.52, 133.93, 134.06{C, Ar) , 153.71, 154.40, 171.73, 171.87, 171.96, 172.54, 203.20, 203.34(C, CO) ; 19F NMR (376MHz, d6-DMSO) d -74.5, -74.6, -74.6, -74.6, -74.8, -74.9, -75.3, -226.5, -226.6, -226.8, -227.0, -230.0, -230.1, -230.2, -232.1, - 232.5, -232.5, -232.6.
P1475 Ácido T3S/R, (2S, g-R) 1 -5-fluoro-3- (1- (a-trifluorometil (3- cloro benciloxicarbonil) -2-piperidinacarboxamido) -4-oxo-pentanoico (Ejemplo 34) Éste se preparó a partir de alcohol (R)-(-)-a- (trifluorometil) -3 clorobencílico (preparado utilizando los procedimientos de Tetrahedron, 1993, 49(9), 1725-1738) utilizando procedimientos similares a los anteriormente descritos en los Métodos F y B a E para proporcionar un sólido blanco (lOlmg, 99%): IR (sólido) 1716.1, 1782.8 cm-1; 1H NMR (400MHz, DMSO) d 1.1-1.8(5H, m, pip), 1.9-2.3(1H, m, pip), 2.4-2.9(2H, m, Asp), 3.0-3.5(lH, m, pip), 3.8-4.1 (1H, m, pip), 4.3-5.3 (4H, ra, Asp, pip, -CH2- F), 6.3-6.5 (1H, , Ar-CH-), 7.3-7.7 (4H, m, Ar) , 7.7- 8.8 (1H, m, NH) ; 13C NMR (100MHz, d6-DMSO) d 18.25, 18.34, 22.79, 23.08, 25.98, 26.06, 26.22{CH2, pip), 33.20, 33.26{CH2, Asp), 41.03 (CH2, pip), 45.90, 46.03, 46.29, 50.65, 50.76, 50.92(CH, Asp), 53.07, 53.12, 53.21, 53.27, 53.44, 53.50(CH, pip), 69.87, 69.96, 70.19, 70.52(CH, CF3), 81.49, 81.85, 83.63(CH2, -CH2-F) , 117.94, 120.74, 123.53(C, Ar), 125.09, 125.27, 126.35, 126.57, 128.51, 128.57, 128.68, 129.28, 129.33, 129.66{CH, Ar) , 132.08, 132.18, 132,64, 132.72, 133.01 (C, Ar) , 151.54, 151.60, 151.68, 151.93, 152.30, 169.51, 169.72, 169.99, 170.05, 170.17, 170.49, 170.54, 170.61, 171.76, 201.02, 201.16, P1475 201.30 (C, 0=0); 19F NMR (376MHz, d6-DMS0) 6 -75.4, -75.4, - 75.5, -75.6, -75.7, -75.7, -75.7, -75.8, -75.8, -226.6, - 226.7, -226.8, -227.0, -230.0, -230.0, -230.1, -232.2, - 232.5, -232.6. Ácido r3S/R, (2S, cc-R) 1 -5-f luoro-3- (1- (a-pentafluorometil (benciloxicarbonil) -2-piperidinacarboxamido) -4-oxo-pentanoico (Ejemplo 35) Éste se preparó a partir de alcohol (R)-(-)-a- (pentafluorometil) -bencílico (preparado de conformidad con Tetrahedron, 1993, 49(9), 1725-1738) utilizando procedimientos similares a los anteriormente descritos en los Métodos F y B a E para proporcionar un sólido blanco (59.7mg, 99.2%): IR (sólido) 1721.1, 1736.7 cm-1; 1H P1475 -*-~ l *-*-¿ NMR (400MHz, DMSO) d 1.1-1.8 (5H, ra, pip), 1.9-2.3(1H, m, pip), 2.5-2.9(2H, ra, Asp), 3.0-3.5(lH, ra, pip), 3.7- 4.2(1H, , pip), 4.3-5.3 (4H, ra, Asp, pip, -CH2-F) , 6.2- 6.4 (1H, ra, Ar-CH-), 7.3-7.6(5H, ra, Ar) , 7.7-8.8(lH, , NH) ; 13C NMR (100MHz, d6-DMS0) d 18.14, 18.39, 22.88, 22.99, 26.05, 26.19(CH2, pip), 33.11, 33.22(CH2, Asp), 40.91, 40.95(CH2, pip), 45.85, 46.08, 46.22, 50.57, 50.64, 50.91, 50.98 (CH, Asp) , 52.97, 53.13, 53.3KCH, pip), 69.30, 69.39, 69.51, 69.60, 69.70, 69.90, 70.26(CH, C2F5), 79.77, 80.13, 81.52, 81.90, 83.59, 83.72(CH2, - CH2-F), 126.96, 127.08, 127.27, 127.30, 127.54, 128.62, 128.72 (CE, Ar), 129.56, 129.86(C, Ar) , 151.26, 151.35, 151.61, 152.26, 169.52, 169.65, 169.81, 170.17, 170.22, 170.52, 170.63, .171.66, 171.75, 201.17, 201.31 (C, C=0) ; 13F NMR (376MHz, d6-DMS0) 6 -81.1, -81.2, -81.2, -81.2, - 81.3, -81.3, -81.3, -118.4 to -118.6, -119.1 to -119.3, - 126.0 to -126.6, -127.0 to -127.4, -226.6, -226.8, - 226.9, -227.0, -230.0, -230.2, -230.4, -232.0, -232.6, - 232.8. Ácido [3S/R, (2S, -R) 1 -5-fluoro-3- (1- (a-trifluorometil benciloxicarbonil-1 , 2,3, 4-tetrahidro-cruinolinil-2-carboxamido) -4-oxo-pentanoico (Ejemplo 36) P1475 1 ' * *-:i Éste se preparó a partir de alcohol (R)-(-)-a- (trifluorometil) -bencílico utilizando los procedimientos similares a los anteriormente descritos en los Métodos F y B a E para proporcionar un sólido incoloro (330mg, 98.8%); IR (sólido) 3708.0, 3680,6, 2865.2, 1705.6, 1493.9, 1346.0, 1262.7, 1182.4, 1132.5, 1054.7, 1033.0, 1013.0, 703.8 cra-1; E NMR (400 MHz, de-DMSO d 2.28-2.85 (5H, m) , 4.05-5.20 (5H, ir.), 6.45 (1H, ra), 6.95-7.32 (3H, m) , 7.38-7.75 (6H, m) , 8.30-8.85 (1H, ra) ; 13C NMR 100 MHz, de-DMSO) d 25.66, 28.69, 34.93, (CH2), 47.44, 51.84, 58.07, 72.77 (q, CHCF3, J 120), 84.18 (d, CH2F, J 176), 122.38, 125.17 (C) , 126.55, 126.61, 127.89, 128.01, 128.07, 130.14 (CH) , 136.68 (C) , 171.34, 171.67, 172.01, 173,02, 202.55, 202.67, 202.97 (C=0) ; 9F NMR (376MHz, dtí-DMS0) d -74.21 (s), -226.62 (t, J 48), - 226.99 (t, J 48), -232.67 (br m). Ácido r3S/R, (2S,a-R) 1 -5-fluoro-3- (1- (a-trifluorometil- (3-cloro benciloxicarbonil-1, 2,3, 4-tetrahidrocruinolinil-2-carboxamido) -4-oxo-pentanoico (Ejemplo 37) P1475 ^JJ^4 Éste se preparó a partir de alcohol (R)-(-)-a- (trifluorometil) -3-cloro bencílico utilizando los procedimientos similares a los anteriormente descritos en los Métodos F y B a E para proporcionar un sólido incoloro (323mg, 99.1%); IR (sólido) 3710.2, 3680.7, 2981.2, 2865.1, 1716.3, 1493.6, 1455.1, 1346.2, 1258.1, 1185.7, 1135.3, 1054.8, 1033.0, 1012.9 cía-1; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d 2.20-2.83 (5H, ra) , 3.65-5.22 (5H, m) , 5.50 (1H, ra) , 6.90-7.30 (3H, p?) , 7.35-7.75 (5H, m) , 8.25-8.90 (1H, ra) ; 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) d 25.64, 28.33,33.26, 34.93 (CH2) , 72.23 (q, CHCF3, J 120), 84.14 (d, CH2F, J 176), 122.15, 124.94 (C) , 126.56, 126.62, 126.66, 127.93, 127.99, 130.18, 131.00 (CH) , 133.64, 133.92 (C), 171.34, 171.68, 172.00, 173.13, 202.47, 202.62, 202.67, 202.97 (C=0) ; 19F NMR (376 MHz, ds-DMS0) d -75.24 (s, CF), -226.66 (t, J 48), -227.00 (t, J 48), - 232.39 (br ra) .6 3 , 4-dicloro-bencil éster del ácido 2- (l-carbamoilmetil-3-fluoro-2-oxo-propilcarbamoil) -piperidina-1-carboxílico (Ejemplo 38) Éste se preparó a partir del ácido [3S/R, (2S)]- P1475 3- (1- (3 , 4-diclorobenciloxicarbonil) -2-piperidinacarboxamido) -5-fluoro-4-oxo-pentanoico .
Método H Compuesto 38 A una solución en agitación del ácido [3S/R, (2S) ] -3- (1- (3, 4-diclorobenciloxicarbonil) -2-piperidinacarboxamido) -5-fluoro-4-oxo-pentanoico (0.2g, 0.43 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (2mL) a 0°C, se añadió clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N-etilcarbodiimida. Una solución de amoníaco en dioxano en THF (1.29 mmol) se añadió a la mezcla de reacción, después se dejó calentar hasta temperatura ambiente y la solución se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío . El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar el compuesto del subtítulo como una goma incolora (mg) : XH NMR (400MHz, CDC13) d 1.3-1.8 (5H, m, pip), 2.1-2.5 (2H, m, Asp-CH2, pip), 2.6-3.2 (2H, m, Asp-CH2 , pip), 3.9-5.0 (5H, m, Asp-CH, pip-CH, -CH2-F, NH) , 5.0-5.2 (2H, m, -CH2-Ar) , 5.3 (0.5H, m, NH) , 6.6 (0.4H, br s, NH) , 6.8-7.1 (1H, m, NH) , 7.2 (1H, m, Ar) , 7.5 (2H, m, Ar) ; 19F NMR (376MHz, CDC13) d -225.0, -225.8, -227.6, -227.9.
P1475 3, 4-dicloro-bencil éster del ácido 2- (1-etilcarbamoilmetil-3-fluoro-2-oxo-propilcarbamoil) -piperidina-1-carboxílico (Ejemplo 39) Éste se preparó utilizando un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Método H, para proporcionar una goma incolora (rag) : :H NMR (400MHz, CDC13) d 1.2(3H, m, Et) , 1.3-1.8 (5Hf m, pip), 2.1-2.5 (2H, ra, Asp-CH2, pip), 2.6-3.1 (2H, ra, Asp-CH2, pip), 3.1-3.5 (2H, ra, Et) , 3.9-4.9 (5H, ra, Asp-CH, pip-CH, -CH2-F, NH), 5.0-5.2 (2H, ra, -CH2-Ar) , 6.3-6.7 (1H, , NH) , 7.2 (1H, m, Ar) , 7.4-7.5 (2H, ra, Ar) 19F NMR (376MHz, CDC13) d -223.4, -226.6, -226.7. 3 , 4-dicloro-bencil ester del ácido 2-(l-dietilcarbamoilmetil-3-fluoro-2-oxo-propilcarbamoil) piperidina-1-carboxílico (Ejemplo 40) P1475 ( g) : H NMR (400MHz, CDC13) d 1.3-1.8 (5H, m, pip), 2.1- 2.4 (9H, m, -CH2-CH2-N(Me)2), 2.6(1H, m, -CH2-CH2-N{Me) 2) , 2.7-3.1 (3H, , Asp-CH2, pip), 4.0-4. (4H, m, -CH2-F, Asp- CH, pip), 4.6-4.7 (1H, m, pip-CH), 4.8-4.9 (1H, br S, NH) , 5.0-5.2 (2H, m, -CH2-Ar) , 6.6-6.7 (1H, m, NH) , 7.2 (1H, rti, Ar), 7.5(2H, m, Ar) ; 19F NMR (376 MHz, CDC13) d -222.4. 3 , 4-dicloro-bencil éster del ácido 2-{3-fluoro-1- [2- (4-metil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil] -2-oxo-propilcarbamoil} -piperidina-1-carboxílico (Ejemplo 42) Éste se preparó utilizando un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Método H, para proporcionar una goma incolora (mg) : E NMR (400MHz, CDC1 d 1.3-1.9(5H, m, pip), 2.2- 2.5 (8H, m, pip), 2.7-3.2 (2H, , Asp-CH2), 3.2-3.3 (1H, ia, pip), 3.4-3.6 (3H, m, pip), 3.6-3.7(lH, m, pip), 4.0- 4.3 (1H, m, pip), 4.7-5.4 (6H, m, Asp-CH, pip-CH, -CH2-Ar, -CH2-F), 7.2(lH,.m, Ar) , 7.5(2H, m, Ar) ; 19F NMR (376 MHz, CDC13) d -233.5, -233.6, -234.0.
P1475 N- (4-hidroxi-2-isopropil disulfanil-1-metil-buteno) -N-metilformamida éster de T3S/R, (2S) 1 -3- (1- (3 , 4- diclorobenciloxicarbonil) -2-piperidinacarboxamido) -5- fluoro-4-oxo-pentanoato (Ejemplo 43) Éste se preparó utilizando un procedimiento similar al anteriormente descrito en el Método H a partir del ácido [3S/R, (2S) ] -3- (1- (3 , 4-diclorobenciloxicarbonil) -2-piperidinacarboxamido) -5-fluoro-4-oxo-pentanoico y N(4-hidroxi-2-isopropil disulfanil-1-metil-buteno) N-metilformamida (Int. J. Pharmaceutics, (1995), 116, 51) para proporcionar una goma incolora (159_mg, 53%): XH MR (400MHz, CDC13) 5 1.1-1.8(11H, m, pip, iPr) , 1.8-2.1(311, m, N-Me), 2.2-2.3 (1H, m, pip), 2.7-3.3(9H, ra, iPr, -0-CH2-CH2-, Asp-CH2, pip), 4.0- 4.3 (3H, ra, pip, -0-CH2-CH2-) , 4.7-5.2 (6H, m, -CH2-Ar, - CH2-F, pip, Asp), 6.9-7.1 (1H, m, NH) , 7.2-7.3 (1H, m, Ar) , 7.4-7.5(211, m, Ar) , 7.9-8.0(lH, br s, CHO); 19F NMR (376MHz, CDC13) 5 231.6, -231.7, -231.9.
P1475 Ácido Í3S/R, (2S) 1 -3- (1- (5-cloro-2- fluorobenciloxicarbonil) -2-piperidinacarboxamido) -5-fluoro- 4-oxo-pentanoico (Ejemplo 44) Éste se preparó a partir de alcohol 5-cloro-2- fluorobencílico utilizando procedimientos similares a los anteriormente descritos en los Métodos G y B a E para proporcionar una espuma blanca (7.5mg, 99% último paso): IR (sólido) 1788, 1670, 1491, 1424, 1404, 1250, 1178 cm-lc -1; 1H NMR (400MHz, d6-DMSO + TFA) 1.06-1.77 (.5H, m) , 1.95-2.20 (1H, m) , 2.28-3.30 (3H, m) , 3.75-4.00 (1H, m) , 4.20-4.76 (2.5H, m) , 4.95-5.35 (3.5H, ) , 7.18- 7.35 (1H, m) , 7.37-7.60 (2H, m) , 8.02-8.61 (1H, m) ; 13c NMR (100MHz, d6-DMSO) 19.94, 20.22, 24.43, 24.56, 27.08, 27.28, 27.65, 28.82, 32.87, 34.69, 42.16, 47.38, 47.52, 52.16, 52.38, 54.44, 54.52, 60.37, 60.55, 81.44, 81.51, 83.20, 83.26, 85.03, 103.94, 104.13, 117.47, 117.59, 117.70, 117.70, 126.18, 126.34, 128.57, 128.60, 129.99, 130.22, 155.19, 155.84, 158.01, 158.14, 158.52, 158.89, 160.47, 171.14, 171.68, 171.85, 172.08, 172.13, 173.31, 202.55, 202.68; 19F NMR (376MHz, ds-DMSO + TFA) d-120.74, -120.85, -120.89, -120.96, -121.02, -226.68(t), - 226.06(t), -226.95(t), -230.17(t), -230.44(t), - 232.51(t) , -232.58 (t), -232.61 (t), -232.64(t) .
P1475 Ensayos enzimáticos Los ensayos para la inhibición de la caspasa están basados en la escisión de un substrato fluorogénico mediante caspasas-1, -3 o -8 recombinantes humanas purificadas. Los ensayos se corrieron esencialmente en la misma forma que los informados por Garcia-Calvo et al. (<J. Biol . Chem. 273 (1998), 32608-32613), utilizando un substrato específico para cada enzima. El substrato para la caspasa-1 es Acetil-Tyr-Val-Ala-Asp-amino-4-metilcumarina. El substrato para las caspasas -3 y -8 es Acetil-Asp-Glu-Val-Asp-amino-4-metilcumarina. La tasa de inactivación enzimática observada a una concentración inhibidora particular, obs, se calculó mediante ajustes directos de los datos con la ecuación derivada por Thornberry et al. (Biochemistry 33 (1994), 3943-3939) utilizando un programa de computadora para análisis no lineal por mínimos cuadrados (PRISM 2.0; GraphPad software) . Para obtener la constante de velocidad de segundo orden, k?nact, los valores kobs se representaron gráficamente contra sus respectivas concentraciones inhibidoras y los valores k „ se calcularon posteriormente mediante regresión lineal computarizada. El Cuadro 2 muestra una comparación entre los compuestos de los Ejemplos 3 y 34 de esta invención y Cbz-Pro-Asp-fmk (WO 91/15557), Cbz-Thz-Asp-fmk (WO 99/477154) y P1475 4-ClCbz-Val-Asp-fmk (WO 00/61542) Cbz-Pro-Asp-fmk Cbz-Thz-Asp-fmk 4-ClCbz-Val-Asp-fmk Cuadro 2. Actividad de las C-1, C-3 y C-8 Conforme puede observarse a partir de los resultados del Cuadro 2, los compuestos del Ejemplo 3 y del Ejemplo 34 tienen una mejor actividad que Cbz-Pro-Asp-fmk, P1475 i * í . i ^^^^*^^^ ¡ Cbz-Thz-Asp-fmk y 4-ClCbz-Val-Asp a través de la gama de caspasas probadas .
Inhibición de la secreción de IL-lß a partir de población mezclada de células mononucleares sanguíneas periféricas (PBMC, por sus siglas en inglés) El procesamiento de la pre-IL-lß por medio de la caspasa-1 puede medirse en cultivo celular utilizando una variedad de fuentes celulares. Las PBMC humanas obtenidas a partir de donadores sanos proporcionan una población mezclada de linfocitos y células mononucleares que producen un espectro de interleucinas y citocinas en respuesta a muchas clases de estimuladores fisiológicos.
Procedimiento experimental El compuesto de prueba se disuelve en sulfóxido de dimetilo (DMSO, Sigma #D-2650) para proporcionar una solución madre de 100 mM. Ésta se diluyó en el medio completo que consistía de RPMI que contenía FCS inactivada térmicamente al 10% (Gibco BRL #10099-141), L-Glutamina 2mM (Sigma, #G-7513), 100U de penicilina y estreptomicina 100 µg/ml (Sigma #P-7539) . La gama de concentración final del compuesto de prueba es de 100 µM a 6 nM en ocho pasos de disolución. La concentración más elevada del compuesto de prueba es equivalente a DMSO al 0.1% en el ensayo.
P1475 Las PBMC humanas se aislaron a partir de Buffy Coats obtenidos del banco de sangre utilizando centrifugación en el medio de separación de leucocitos de Ficoll-Paque (Amersham, #17-1440-02) y el ensayo celular se realizó en una placa de fondo plano esterilizada de 96 cavidades (Nunc) . Cada cavidad contenía 100 µl de la suspensión celular, 1 x 105, 50 µl de las disoluciones del compuesto y 50 µl de LPS (Sigma #L-3012) a una concentración final de 50 ng/ml. Los controles consisten de células de estimulación +/- LPS y una dilución en serie de DMSO diluido en la misma forma que el compuesto. Las placas se incubaron durante 16-18 horas a 37°C en 5% de C02 y 95% de humedad atmosférica. Después de las 16-18 horas, los sobrenadantes se recolectaron después de centrifugar las placas a 100 x g a 18°C durante 15 minutos y después de haber ensayado su contenido de IL-lß. La medición de la IL-lß madura en el sobrenadante se realizó utilizando los estuches Quantikine (R&D Systems) , de conformidad con las instrucciones del fabricante. Para las PBMC en las cavidades de control positivo se observaron niveles de IL-lß madura de aproximadamente 600-1500 pg/ml. La potencia inhibidora de los compuestos puede representarse mediante un valor IC50, que es la concentración del inhibidor en la que se detectó el 50% de P1475 __ la IL-lß madura en el sobrenadante, en comparación con los controles positivos. El Cuadro 3 muestra la inhibición de la secreción de IL-lß a partir de las PBMC para los compuestos del Ejemplo 3 y del Ejemplo 5 y las Cbz-Pro-Asp- fmk y Cbz-Thz-Asp-fmk.
Cuadro 3. Inhibición de la secreción de IL-lß de las PBMC Conforme puede observarse de los resultados del Cuadro 3, los compuestos del Ejemplo 3 y del Ejemplo 5 proporcionan una mucho mejor inhibición de la secreción de IL-lß de las PBMC que la Cbz-Pro-Asp-fmk y la Cbz-Thz-Asp-fmk.
Ensayo de apoptosis inducida por hipoxia de neuronas corticales Se ha mostrado que las caspasas contribuyen significativamente al daño de las células neuronales en varios trastornos neurológicos (Drug News Persp., (2000), P1475 13(1), 5-11). La apoptosis puede inducirse mediante el retiro del factor de crecimiento y mediante hipoxia. Este ensayo mide el grado de la fragmentación de .ADN que indica la efectividad de los inhibidores de la caspasa para evitar la apoptosis.
Procedimiento experimental Las neuronas corticales se disociaron de embriones de rata Wistar (E17) mediante una modificación del procedimiento de Rogers et al 1997, Brain Res Bulletin 44:131. Las cortezas cerebrales se aislaron asépticamente a partir de 15 a 20 embriones de rata Wistar. Se preparó una suspensión celular cortando en trocitos las cortezas cerebrales y digiriéndolas con papaína. Las células se lavaron con inhibidor enzimático ovomucoide y DNasal y depositadas sobre placas recubiertas con poli-D lisina en DMEM con alto contenido de glucosa que contenía suero de becerro fetal al 10% inactivado térmicamente, L-glutamina, penicilina y estreptomicina. El rendimiento de las neuronas fue de 107 por embrión y fueron viables del 80 al 90% conforme se evaluaron mediante exclusión con azul Trypan . Las células se sembraron a lxlO6 células por cm2 en placas de 96 cavidades y se cultivaron en el medio completo (DMEM con elevado contenido de glucosa que P1475 contenía suero de becerro fetal al 10% inactivado térmicamente, L-glutamina, penicilina y estreptomicina) a 37°C en una atmósfera normal durante 48 horas antes de los experimentos de hipoxia. La hipoxia se realizó conforme se ha descrito (Ta atani et al. 1998, Molecular Brain Research, 58:27). El medio celular normal se reemplazó por medio hipóxico y las células se incubaron en una atmósfera de 95% de N2/5% de C02 durante 42 horas. Para probar los compuestos, éstos se disolvieron en DMSO a lOOmM, después se diluyeron en el medio y se añadieron al cultivo al comienzo del periodo hipóxico. La apoptosis se midió utilizando una prueba ELISA para detectar la fragmentación de ADN (Roche) . Los controles incluyeron células cultivadas en condiciones aeróbicas en un medio que contenía suero. El Cuadro 4 muestra la actividad de los compuestos del Ejemplo 34 y del Ejemplo 23 y las Cbz-Pro-Asp-fmk, CBz-Thz-Asp-fmk y 4-ClCbz-Val-Asp-fmk conocidas en la apoptosis inducida por hipoxia de la prueba de neuronas corticales .
Cuadro 4. Actividad en la apoptosis inducida por hipoxia de la prueba de neuronas corticales P1475 k ? í Conforme puede observarse de los resultados del Cuadro 4, los compuestos del Ejemplo 34 y del Ejemplo 23 son mucho más potentes que Cbz-Pro-Asp-fmk, Cbz-Thz-Asp-fmk y 4-CICbz-Val-Asp-fmk en la apoptosis inducida por hipoxia de la prueba de neuronas corticales. En tanto que hemos descrito varias modalidades de esta invención, es evidente que nuestros ejemplos básicos pueden alterarse para proporcionar otras modalidades, que utilizan a los compuestos y métodos de esta invención. Por lo tanto, se apreciará que el alcance de esta invención será definido por las reivindicaciones anexas en vez de por las modalidades específicas, que se han representado a manera de ejemplo.
P1475

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES t Un compuesto de fórmula general I; en donde : el anillo A es un anillo de piperidina, de tetrahidroquinolina o de tetrahidroisoquinolina opcionalmente substituidas; R1 es hidrógeno, CHN2, R o -CH2Y; R es un grupo opcionalmente substituido, seleccionado de un grupo alifático, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo heterocíclico o un grupo heterociclilalquilo; Y es un grupo saliente electronegativo; R2 es C02H, CH2C02H o esteres, amidas o isoésteres de los mismos; Ar es un grupo arilo opcionalmente substituido y R3 es hidrógeno, un alquilo C.6 opcionalmente substituido, F2, CN, arilo o el R3 está unido al Ar para formar un anillo fusionado de cinco o de seis miembros, insaturado o parcialmente saturado que tiene de 0 a 2 heteroátomos. 2. El compuesto según la reivindicación 1 que P1475 tiene una o más de las siguientes particularidades: (a) R1 es CH2F; (b) R2 es C02H, CH2C02H o esteres, amidas o isoésteres de los mismos; (c) R3 es hidrógeno o un alquilo C._6 opcionalmente substituido y (d) Ar es un arilo opcionalmente substituido. 3. El compuesto según la reivindicación 2 que tiene las siguientes particularidades: (a) R1 es CH2F; (b) R2 es C02H o esteres, amidas o isoésteres del mismo; (c) R3 es hidrógeno o un alquilo C.6 opcionalmente substituido y (d) Ar es un arilo opcionalmente substituido. 4. El compuesto según la reivindicación 3, en donde el anillo A es un anillo de piperidina. 5. El compuesto según la reivindicación 3, en donde el anillo A es un anillo de tetrahidroquinolina. 6. El compuesto según la reivindicación 3, en donde el anillo A es un anillo de tetrahidroisoquinolina. 7. El compuesto según la reivindicación 3, en donde el compuesto se selecciona de los compuestos enumerados en el cuadro 1. 8. Un método para tratar una situación o estado de enfermedad en mamíferos que se alivia por medio del tratamiento con un inhibidor de caspasa, que comprende administrarle al mamífero que necesita dicho tratamiento P1475 "* » * *' una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I : en donde : el anillo A es un anillo de piperidina, de tetrahidroquinolina o de tetrahidroisoquinolina opcionalmente substituidas; R1 es hidrógeno, CHN2, R o -CH2Y; R es un grupo opcionalmente substituido, seleccionado de un grupo alifático, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo heterocíclico o un grupo heterociclilalquilo; Y es un grupo saliente electronegativo; R2 es C02H, CH2C02H o esteres, amidas o isoésteres de los mismos; Ar es un grupo arilo opcionalmente substituido y R3 es hidrógeno, un alquilo C.6 opcionalmente substituido, F2, CN, arilo o el R3 está unido al Ar para formar un anillo fusionado de cinco o de seis miembros, insaturado o parcialmente saturado que tiene de 0 a 2 heteroátomos. 9. El método según la reivindicación 8, en P1475 donde el compuesto tiene una o más de las siguientes particularidades: (a) R1 es CH2F; (b) R2 es C02H o esteres, amidas o isoésteres del mismo; (c) R3 es hidrógeno o un alquilo C^ opcionalmente substituido y (d) Ar es un arilo opcionalmente substituido. 10. El método según la reivindicación 9, en donde el compuesto tiene las siguientes particularidades: (a) R1 es CH2F; (b) R2 es C02H o esteres, amidas o isoésteres del mismo; (c) R3 es hidrógeno o CF3, C2F5 y (d) Ar es un arilo opcionalmente substituido. 11. El método según la reivindicación 8, en donde el compuesto se selecciona de los compuestos enumerados en el cuadro 1. 12. El método según la reivindicación 8, en donde la enfermedad se selecciona de una enfermedad mediada por IL-1, una enfermedad mediada por la apoptosis, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmunitaria, un trastorno oseolítico, un trastorno proliferativo, una enfermedad infecciosa, una enfermedad degenerativa, una enfermedad asociada con la muerte celular, una enfermedad por exceso de ingesta alcohólica en la dieta, una enfermedad mediada por virus, uveitis, peritonitis inflamatoria, osteoartritis, pancreatitis, asma, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso P1475 sistémico, escleroderma, tiroiditis crónica, enfermedad de Grave, gastritis autoinmunitaria, diabetes, anemia hemolítica autoinmunitaria, neutropenia autoinmunitaria, trombocitopenia, hepatitis crónica activa, miastenia gravis, inflamación intestinal, enfermedad de Crohn, psoriasis, dermatitis atópica, cicatrización, enfermedad por reacción del injerto frente al hospedador, rechazo al trasplante de órgano, osteoporosis, leucemias y trastornos relacionados, síndrome mielodisplásico, trastorno óseo múltiple relacionado con mieloma, leucemia mielogenosa aguda, leucemia mielogenosa crónica, melanoma metastático, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, choque hemorrágico, sepsis, choque séptico, quemaduras, Shigellosis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Kennedy, enfermedades priónicas, isquemia cerebral, epilepsia, isquemia de miocardio, cardiopatías crónicas y agudas, infarto de miocardio, fallo cardiaco congestivo, aterosclerosis, injerto para el puenteo de la arteria coronaria, atrofia muscular espinal, esclerosis lateral amiotrópica, esclerosis múltiple, encefalitis relacionada con VIH, envejecimiento, alopecia, daño neurológico debido al accidente vascular cerebral, colitis ulcerosa, lesión encefálica traumática, lesión en la médula espinal, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis G, fiebre amarilla, fiebre por dengue o encefalitis japonesa, P1475 diversas formas de hepatopatías que incluyen a la hepatitis alcohólica, nefropatías, enfermedad de riñon poliáptico, enfermedades ulcerosas gástricas y duodenales asociadas a H. pilori, infección por VIH, tuberculosis y meningitis. 13. El método según la reivindicación 8, en donde el compuesto se utiliza para tratar las complicaciones asociadas con los injertos para el puenteo de la arteria coronaria. 14. El método según la reivindicación 8, en donde el compuesto se utiliza para la preservación de células, el método comprende el paso de bañar a las células en una solución del compuesto o de un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. 15. El método según la reivindicación 8, en donde el compuesto o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo se utiliza para un transplante de órgano o para preservar productos sanguíneos. 16. El método según la reivindicación 8, en donde el compuesto se utiliza como un componente de inmunoterapia para el tratamiento del cáncer. 17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un portador farmacéuticamente aceptable. P1475
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