JP2010510171A - ウイルス感染症の治療のための併用療法 - Google Patents

ウイルス感染症の治療のための併用療法 Download PDF

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Abstract

最初に第１の期間に少なくとも１つの第１の抗ウイルス性化合物を投与し、次に、第１の期間の終了後、第２の期間に少なくとも１つの第１の抗ウイルス性化合物および少なくとも１つの第２の抗ウイルス性化合物を同時にまたは経時的に投与することにより、ウイルス感染症を治療することができる。場合によっては、第２の期間の終了後に、第２の期間に投与された同じ少なくとも１つの第２の抗ウイルス性化合物を、前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス性化合物の同時投与または経時的投与なしで、第３の期間に投与することができる。

Description

関連出願
本出願は、２００６年８月２１日に出願のＤｗｅｋらへの米国特許仮出願第６０／８３８,８７２号、２００６年１２月１３日に出願のＤｗｅｋらへの第６０／８７４,４９８号および２００７年３月１２日に出願のＪｅｆｆｓらへの第６０／８９４,３０７号への優先権を主張し、それらはすべて参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
一般に本発明は、ヒトを含む哺乳動物のウイルス感染症の治療に関する。より詳細には、本発明は、肝炎ウイルス感染症の治療のための併用療法に関連する方法、キットおよび組成物を提供することができる。
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、フラビウイルス科（Flaviviridae）に属するＲＮＡウイルスである。個々の分離株は、ウイルスゲノムの緊密に関係するが異種起源の集団を含む。この遺伝的多様性は、ウイルスが宿主の免疫系を逃れて、高率の慢性感染症へ導くことを可能にすることができる。フラビウイルスに起因するヒト疾患には、様々な出血熱、肝炎および脳炎が含まれる。ヒトでこれらの疾患を引き起こすことが知られているウイルスが同定されており、例えば、黄熱ウイルス、デング熱ウイルス１〜４、日本脳炎ウイルス、マレー渓谷脳炎ウイルス、ロチオウイルス、西ナイル熱ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、跳躍病ウイルス、ポワッサンウイルス、オムスク出血熱ウイルスおよびキャサヌール森林病ウイルスが挙げられる。治療的介入は、ＨＣＶ感染症の治療に効果的であり得るが、数および有効性が限定される。ＨＣＶ感染症の標準療法には、インターフェロンαおよび／またはリバビリンの投与が含まれる。しかし、インターフェロンαおよび／またはリバビリンの合併症および限界により、この治療法の適用可能性は深刻に制限される。
ヘパドナウイルスであるＢ型肝炎ウイルスは、肝臓線維形成、肝硬変、炎症性肝疾患および肝臓癌を含む、急性および慢性の肝疾患の他の病原体である。有効なワクチンが利用可能であるが、そのようなワクチンは、ウイルスにすでに感染している人々に対する治療的価値を有しない。
ＨＣＶに感染する多くの個体は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）にも感染する。ＨＢＶおよびＨＣＶウイルスは治療的にかなりお互いに異なるので、ＨＢＶ／ＨＣＶの混合感染の療法は特に困難である。ＨＢＶはＤＮＡを含有するウイルスであり、それのゲノムは、ＤＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼとＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼ（すなわち、逆転写酵素）の組合せを用いて、感染細胞内で複製される。ＨＣＶはＲＮＡを含有するウイルスであり、それのゲノムは、１種類または数種類のＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを用いて、感染細胞の細胞質内で複製される。ＨＢＶ感染およびＨＣＶ感染の頻繁な同時発生にもかかわらず、ＨＢＶ感染症を治療するために有効であることが知られているいくつかの化合物は、ＨＣＶに対して有効ではない。例えば、ラミブジン（ヌクレオシド類似体３ＴＣ）はＨＢＶ感染症の治療に有益であるが、ＨＣＶ感染症の治療には有益ではない。抗ウイルス剤へのＨＢＶおよびＨＣＶの感受性の差は、それらの遺伝に基づく複製の差に関係するのであろう。
ヒト疾患の重要な因子である他の肝炎ウイルスには、Ａ型肝炎、デルタ型肝炎、Ｅ型肝炎、Ｆ型肝炎およびＧ型肝炎が含まれる。さらに、種特異的である動物肝炎ウイルスがある。これらには、例えば、カモ、ウッドチャックおよびマウスに感染するものが含まれる。動物モデルの利用可能性は、各クラスのウイルスについて、抗ウイルス性化合物の前臨床試験を可能にする。そのような動物ウイルスには、ヘパドナウイルス、ペスチウイルスおよびフラビウイルス、例えばウシ下痢症ウイルス（ＢＶＤＶ）、古典的ブタコレラウイルス、ボーダー病ウイルスおよびブタコレラウイルスが含まれる。しかし、同じように頑健な動物モデルは、ＨＣＶで利用可能ではない。長年の研究にもかかわらず、肝炎ウイルス感染症を治療するための、および／または今日利用可能な療法を補うための改善された療法の必要性が残されている。
一態様では、ウイルスに感染した哺乳動物の細胞を第１の化合物、ならびに、第２の化合物および第３の化合物から選択される少なくとも１つの化合物と接触させることを含む方法が提供され、第１の化合物、第２の化合物および第３の化合物は、ウイルスを阻止するために有効な量で接触させる。一部の実施形態では、第１の化合物は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物、またはその薬学上許容される塩、またはその任意の２つ以上の混合物であり、
上式で、Ｒは置換されたもしくは非置換のアルキル基、置換されたもしくは非置換のシクロアルキル基、置換されたもしくは非置換のヘテロシクリル基または置換されたもしくは非置換のオキサアルキル基から選択され、Ｒ１は、それらに限定されないが、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、分枝鎖もしくは直鎖のアルキル基およびオキサアルキル基から選択される、置換されたもしくは非置換のアルキル基、置換されたもしくは非置換のシクロアルキル基、置換されたもしくは非置換のアリール基、または置換されたもしくは非置換のオキサアルキル基から選択され、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、水素、アルカノイル基、アロイル基およびハロアルカノイル基からそれぞれ独立して選択される。そのような一部の実施形態では、第２の化合物は、ヌクレオチド抗ウイルス性化合物、ヌクレオシド抗ウイルス性化合物、またはその任意の２つ以上の混合物から選択され、第３の化合物は、免疫賦活性化合物、免疫調節性化合物またはその任意の２つ以上の混合物から選択される。
一部の実施形態では、第１の化合物が式Ｉの化合物である場合、置換されたもしくは非置換のアルキル基および／または置換されたもしくは非置換のオキサアルキル基は、１〜１６個の炭素原子、４〜１２個の炭素原子または８〜１０個の炭素原子を含む。例えば、Ｒは、それらに限定されないが、−（ＣＨ２）６ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）６ＯＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）６Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）６Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）６ＣＨ３および−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）７ＣＨ３から選択することができる。
一部の実施形態では、第２の化合物は、それらに限定されないが、プリンヌクレオチド抗ウイルス性化合物、ピリミジンヌクレオチド抗ウイルス性化合物、プリンヌクレオシド抗ウイルス性化合物、ピリミジンヌクレオシド抗ウイルス性化合物、およびその任意の２つ以上の混合物から選択される。一部の実施形態では、第３の化合物は、インターフェロン、ＰＥＧ化インターフェロン、またはその任意の２つ以上の混合物から選択される。
提供される方法の一部の実施形態では、その方法の哺乳動物細胞を接触させるステップは、哺乳動物に第１の化合物、第２の化合物および第３の化合物を投与することを含む。他の実施形態では、方法は、第１の化合物、第２の化合物および第３の化合物を、別々に、逐次的にまたは同時に哺乳動物に投与することを提供する。
一部の具現化された方法では、ウイルスは、フラビウイルス科またはヘパドナウイルス科のウイルスに属す。ウイルスは、それらに限定されないが、肝炎ウイルス、例えばＢ型肝炎ウイルスもしくはＣ型肝炎ウイルス、またはウシ下痢症ウイルスから選択することができる。そのような実施形態では、ウイルスを阻止するために有効な量は、肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルスまたはウシ下痢症ウイルスを阻止するために有効な量である。他の態様では、第１の化合物であって、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、薬学上許容されるその塩、またはその任意の２つ以上の混合物である第１の化合物と、上記の第２の化合物および上記の第３の化合物から選択される少なくとも１つの化合物とを含むキットが提供され、キットの第１の化合物、第２の化合物および第３の化合物は、哺乳動物に感染するウイルスを阻止するために有効な量で存在する。一部のそのような実施形態では、キットの第１の化合物、第２の化合物および第３の化合物は、哺乳動物への同時投与のための医薬組成物を形成する。他のそのような実施形態では、キットの第１の化合物、第２の化合物および第３の化合物は、哺乳動物への別々のまたは逐次的な投与のためのものである。さらに他の実施形態では、キットの第２の化合物および第３の化合物は、単一の組成物を含む。一部のそのような他の実施形態では、キットの第１の化合物および第２の化合物は、単一の組成物を含む。
他の態様では、第１の化合物であって、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、薬学上許容されるその塩、またはその任意の２つ以上の混合物である第１の化合物と、上記の第２の化合物と、上記の第３の化合物とを含む組成物が提供され、第１の化合物、第２の化合物および第３の化合物は、ウイルスを阻止するために有効な量で存在する。一部の実施形態では、組成物は薬学上許容される担体をさらに含む。そのような実施形態では、組成物は、所望により従来の無毒性の薬学上許容される担体、アジュバントおよび溶媒を含む投薬単位製剤で、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、経直腸的に、皮膚内に、経皮的に、または局所的に投与される。局所投与は、経皮パッチまたはイオン導入装置のような経皮投与の使用も含むことができる。本明細書で用いる用語非経口的とは、皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内の注射もしくは注入技術を含む。投薬量および剤形も提供される。
他の態様では、ウイルス感染症を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、ａ）免疫賦活性または免疫調節性の剤およびｂ）ヌクレオチドまたはヌクレオシドの抗ウイルス剤を含む組合せを投与するステップであって、ただし、前記組合せは宿主酵素を阻害しないかまたはイオンチャネル活性を阻害しないステップと、その後、前記組合せが第２の投与ステップの活性を高めることを可能にするのに十分な時間の後、対象に前記組合せおよび、宿主酵素阻害剤またはイオンチャネル阻害剤の少なくとも１つである化合物を投与するステップとを含む方法が提供される。さらに他の態様では、ウイルス感染症を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象にまず宿主酵素を阻害しないかまたはイオンチャネル活性を阻害しない医薬組成物を投与し、その後、前記対象に前記組成物および、宿主酵素阻害剤またはイオンチャネル阻害剤の少なくとも１つである化合物を投与することにより、前記対象におけるウイルス感染レベルを低下させるステップを含む方法が提供される。
さらに他の態様では、ウイルス感染症を治療する方法であって、（Ａ）それを必要とする対象に第１の期間に少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤を投与するステップであって、前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤は宿主のα−グルコシダーゼを阻害しないステップと、（Ｂ）第１の期間の後、第２の期間に前記対象に前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤および少なくとも１つの第２の抗ウイルス剤を逐次的または同時に投与するステップであって、前記少なくとも１つの第２の抗ウイルス剤は宿主のα−グルコシダーゼを阻害するステップとを含む方法が提供される。
さらに他の態様では、ウイルス感染症を治療する方法であって、（Ａ）それを必要とする対象に第１の期間に少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤を投与するステップであって、前記少なくとも第１の抗ウイルス剤はイミノ糖を含まないステップと、（Ｂ）第１の期間の後、第２の期間に前記対象に前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤および少なくとも１つの第２の抗ウイルス剤を逐次的または同時に投与するステップであって、前記少なくとも１つの第２の抗ウイルス剤はイミノ糖を含むステップとを含む方法が提供される。
さらに他の態様では、ウイルス感染症を治療する方法であって、（Ａ）それを必要とする対象に第１の期間に少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤を投与するステップであって、前記少なくとも第１の抗ウイルス剤はイオンチャネル活性を阻害しないステップと、（Ｂ）第１の期間の後、第２の期間に前記対象に前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤および少なくとも１つの第２の抗ウイルス剤を逐次的または同時に投与するステップであって、前記第２の抗ウイルス剤はイオンチャネル活性を阻害するステップとを含む方法が提供される。
さらに他の態様では、ウイルス感染症を治療する方法であって、（Ａ）それを必要とする対象に第１の期間に少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤を投与するステップであって、前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤は式ＶＩＩＩの窒素含有化合物を含まないステップと、（Ｂ）第１の期間の後、第２の期間に前記対象に前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤および少なくとも１つの第２の抗ウイルス剤を逐次的または同時に投与するステップであって、前記少なくとも１つの第２の抗ウイルス剤は式ＶＩＩＩの窒素含有化合物またはその薬学上許容される塩を含むステップとを含む方法が提供され、
上式で、Ｒ１２はアルキルまたはそのオキサ置換誘導体であり、
Ｒ２は水素であり、Ｒ３はカルボキシもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニルであり、またはＲ２およびＲ３は一緒になって
であり、式中、ｎは３または４であり、各Ｘは、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシまたはアロイルオキシであり、各Ｙは、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、アロイルオキシであるか削除され、
Ｒ４は水素であるか削除され、
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アシルオキシまたはアロイルオキシであり、あるいは、Ｒ３およびＲ５は一緒になってフェニルを形成し、Ｒ４は削除される。
持続感染しているＭＤＢＫ細胞におけるＩＦによるｎｃｐ ＢＶＤＶの検出を示す図である。最終継代培養（Ｐ２２）の後、持続感染しているＭＤＢＫ細胞を、ｎｃｐ ＢＶＤＶの連続的存在について免疫蛍光検査によって探索した。３〜１２次継代培養の間、薬剤の非存在下（無薬剤）、ＩＦＮ／ＲＢＶだけの存在下（Ｉ／Ｒ）、または、ＩＦＮ／ＲＢＶ／１０μＭ ＮＢ−ＤＮＪ（１０ ＮＢ）、ＩＦＮ／ＲＢＶ／１００μＭ ２３１Ｂ（１００ ２３１Ｂ）、ＩＦＮ／ＲＢＶ／５０μＭ ＮＮ−ＤＮＪ（５０ ＮＮ）の３種組合せで処理された細胞についてデータを示す。セット２（１２〜２２次継代培養の間すべての薬剤を除去した）およびセット３（１２〜２２次継代培養の間ＩＦＮ／ＲＢＶだけを除去した）の両方の細胞では、ＢＶＤＶ ＮＳ２−３結合と関連するＦＩＴＣ染色（緑色）は、薬剤処理なし（無薬剤）の細胞および１２次継代培養までＩＦＮ／ＲＢＶで処理した細胞で検出されるだけである。核を、ＤＡＰＩ（青色）で染色した。 ＮＢ−ＤＮＪ処理を維持しつつインターフェロンおよびリバビリンを除去してから５回の継代培養後の、持続感染しているＭＤＢＫ細胞におけるＩＦによるｎｃｐ ＢＶＤＶの検出を示す図である。３〜１２次継代培養の間、薬剤の非存在下（無薬剤）、ＩＦＮ／ＲＢＶだけの存在下（Ｉ／Ｒ）、または、ＩＦＮ／ＲＢＶ／０．１μＭ ＮＢ−ＤＮＪ、ＩＦＮ／ＲＢＶ／１μＭ ＮＢ−ＤＮＪ、ＩＦＮ／ＲＢＶ／１０μＭ ＮＢ−ＤＮＪの３種組合せで処理された細胞についてデータを示す。 ＮＢ−ＤＮＪ処理を維持しつつインターフェロンおよびリバビリンだけを除去してから１２回の継代培養後の、持続感染しているＭＤＢＫ細胞におけるＩＦによるｎｃｐ ＢＶＤＶの検出を示す図である。３〜１２次継代培養の間、薬剤の非存在下（無薬剤）、または、ＩＦＮ／ＲＢＶ／０．１μＭ ＮＢ−ＤＮＪ、ＩＦＮ／ＲＢＶ／１μＭ ＮＢ−ＤＮＪの３種組合せで処理された細胞についてデータを示す。 実施例３で用いたイミノ糖誘導体の化学構造物を示す図である（図４（Ａ））。ＮＢ−ＤＮＪ＝Ｎ−ブチルデオキシノジリマイシン、ＮＮ−ＤＮＪ＝Ｎ−ノニルデオキシノジリマイシン、Ｎ７−ＤＧＪ＝Ｎ７−６−デオキシ−メチル−ガラクトノジリマイシン。実施例３の試験の実験概要を図示する（図４（Ｂ））。安定した感染が確立された後、細胞を１０００ＩＵ ＩＦＮ／１μＭ ＲＢＶの存在下で３回の継代培養（９日）の間培養する。３次継代培養（Ｐ３）において、ウイルスＲＮＡレベルが検出限界未満に低下した後、培地にイミノ糖（ＩＳ）の１つを補う。Ｐ８の終わりに、試料を次の３セットに分ける。セット１（黒線）、すべての薬剤体系は同じままである；セット２（網状線）、すべての薬剤は除去される；セット３（灰色の線）、ＩＳだけを継続する。Ｐ１２の後、ＩＦＮ／ＲＢＶおよびＩＳの存在下で９回の継代培養の間培養されたセット１からの試料を、先に述べたのと同様に処理するように、試料セット１、２ａおよび３ａに分ける。 薬物処理されていないＢＶＤＶ感染対照の割合として示す、リアルタイムＲＴ−ＰＣＲで測定されたＰ９（左欄）およびＰ１０（右欄）時に収集された上清からのウイルスＲＮＡ複製を示す図である。セット１の場合、すべての薬剤がまだ存在する。セット２および３（ＥおよびＦ）については、Ｐ９／Ｐ１０は、全３薬剤またはＩＦＮ／ＲＢＶだけの除去の後のそれぞれ１回／２回の継代培養を表す。 薬物処理されていないＢＶＤＶ感染対照の割合としての、２２回の継代培養の後に収集された上清からのウイルスＲＮＡ複製を示す図である。様々な薬剤処理の最初の１２回の継代培養の後、すべての薬剤を継続（図６Ａ）もしくは除去（図６Ｂ）したか、または、さらなる１０回の継代培養の間（３０日間）ＩＳだけの存在下で細胞を続けて培養した（図６Ｃ）。Ｐ２２時のウイルスＲＮＡ複製を、リアルタイムＲＴ−ＰＣＲを用いて測定したが、それを、薬物処理されていないＢＶＤＶ感染対照の割合として示す。 １０次継代培養（Ｐ１０、図７Ａ）および２２次継代培養（Ｐ２２、図７Ｂ）の処理されたＢＶＤＶ感染細胞（セット２）からの上清とインキュベートした未処置のＭＤＢＫ細胞、およびＰ２２（図７Ｃ）の長期処理ＢＶＤＶ感染ＭＤＢＫ細胞（セット２）の免疫蛍光分析を示す図である。細胞を固定し、ＢＶＤＶ ＮＳ２／３タンパク質に対するモノクローナル抗体で探索し、次に、抗マウスＦＩＴＣコンジュゲート二次抗体（緑色）とインキュベートした。図７Ｄでは、細胞核をＤＡＰＩ（青色）で染色した。 ３２次継代培養（Ｐ３２）における、処理されたＢＶＤＶ感染ＭＤＢＫ細胞の免疫蛍光分析を示す図である。全薬剤の除去（図８Ａ）またはＩＦＮ／ＲＢＶの除去（イミノ糖だけを維持）（図８Ｂ）から２０回の継代培養（６０日）後、細胞を固定し、ＢＶＤＶ ＮＳ２／３タンパク質に対するモノクローナル抗体で探索し、次に、抗マウスＦＩＴＣコンジュゲート二次抗体（緑色）とインキュベートした。細胞核を、ＤＡＰＩ（青色）で染色した。
特に明記されていなければ、「ａ」または「ａｎ」は１つまたは複数を意味する。
以下の定義は、全体を通して用いられる。
「２３１Ｂ」または「Ｎ７−ＤＧＪ」は、Ｎ−（７−オキサ−ノニル）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−ガラクチトール、別名１−（６−エトキシ−ヘキシル）−２−メチル−ピペリジン−３，４，５−トリオールを指す。
「ＢＶＤＶ」は、ウシ下痢症ウイルスを指す。
「ＨＢＶ」は、Ｂ型肝炎ウイルスを指す。
「ＨＣＶ」は、Ｃ型肝炎ウイルスを指す。
「ＨＰＭＰＣ」は、Ｓ−１−３−ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキシプロピルシトシンを指す。
「ＩＦＮ」は、インターフェロンを指す。
「ＩＦ」は、免疫蛍光を指す。
「ＩＵ」は、国際単位を指す。
「ＭＤＢＫ」は、マディン−ダービーウシ腎臓細胞を指す。
「ＭＯＩ」は、感染多重度を指す。
「Ｎｃｐ」は、非細胞変性を指す。
「ＮＢ−ＤＮＪ」は、Ｎ−ブチルデオキシノジリマイシン、別名ＺＡＶＥＳＣＡ（登録商標）またはミグルスタットを指す。
「ＮＮ−ＤＮＪ」は、Ｎ−ノニルデオキシノジリマイシンを指す。
「Ｐｆｕ」は、プラーク形成単位を指す。
「ＲＢＶ」は、リバビリンを指す。
「ＲＴ」は、逆転写を指す。
「Ｒｔ−ＰＣＲ」は、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応を指す。
「ＤＡＰＩ」は、４’，６’−ジアミジノ−２−フェニルインドールを指す。
一般に「置換された」は、その中に含まれる水素原子との１つまたは複数の結合が、非水素または非炭素の原子との結合によって置換される、下で定義される官能基を指す。置換された基には、炭素または水素原子との１つまたは複数の結合が、二重結合または三重結合を含む、ヘテロ原子との１つまたは複数の結合によって置換される基も含まれる。一部の実施形態では、置換された基は、１、２、３、４、５または６個の置換基を有する。置換基の例には、それらに限定されないが、ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ）；ヒドロキシル；アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリルアルコキシ基；カルボニル（オキソ）；カルボキシル；エステル；エーテル；ウレタン；オキシム；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミン；チオール；アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルスルフィド基；スルホキシド；スルホン；スルホニル；スルホンアミド；アミン；Ｎ−オキシド；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジド；アミド；尿素；アミジン；グアニジン；エナミン；イミド；イソシアネート；イソチオシアネート；シアネート；チオシアネート；イミン；およびニトリルが含まれる。
置換された環の基、例えば置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基には、水素原子との結合が炭素原子との結合で置換される環および縮合環系も含まれる。したがって、置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基は、下で定義されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基で置換されていてもよい。
アルキル基には、直鎖および分枝状のアルキル基およびシクロアルキル基を含めることができる。したがって、アルキル基は、一部の実施形態では１〜約２０個の炭素原子を、他の実施形態では１〜１２個または１〜８個の炭素原子を、およびさらに他の実施形態では４〜１０個の炭素原子を有することができる。直鎖アルキル基の例には、それらに限定されないが、１〜８個の炭素原子を有するもの、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルおよびｎ−オクチル基が含まれる。分枝状アルキル基の例には、それらに限定されないが、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルおよび２，２−ジメチルプロピル基が含まれる。アルキル基は、置換されても置換されなくてもよい。代表的な置換されたアルキル基は、上に記載されている基のいずれか、例えば、アミノ、オキソ、ヒドロキシ、シアン、カルボキシ、ニトロ、チオ、アルコキシ、およびＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉの基で、１回または複数回置換されていてもよい。
シクロアルキル基には、環状アルキル基、例えば、それらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル基が含まれる。一部の実施形態では、シクロアルキル基は３〜８員環を有するが、他の実施形態では、環炭素原子の数は３から５、６または７の範囲内である。シクロアルキル基には、さらに単環式、二環式および多環式の環系、例えば、下記の架橋シクロアルキル基、および縮合環、例えばデカリニルなどが含まれる。シクロアルキル基は、置換されても置換されなくてもよい。置換されたシクロアルキル基は、上で定義される非水素および非炭素の基で、１回または複数回置換されていてもよい。しかし、置換されたシクロアルキル基には、上で定義される直鎖または分岐鎖のアルキル基で置換されている環も含まれる。代表的な置換されたシクロアルキル基は、一置換されたもの、または、１回を超えて置換されたもの、例えば、それらに限定されないが、２，２−、２，３−、２，４− ２，５−または２，６−二置換シクロヘキシル基でよく、それは、上に記載の基のいずれかで、例えば、メチル、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、アルコキシおよびＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ基で置換されてもよい。
アルケニル基は、上で定義される直鎖および分枝鎖のアルキルおよびシクロアルキル基を含むことができるが、少なくとも１つの二重結合が２つの炭素原子の間に存在するものとする。したがって、アルケニル基は、２〜約２０個の炭素原子、一般的には２〜１２個の炭素、または、一部の実施形態では２〜１０個の炭素原子を有する。例には、それらに限定されないが、とりわけ、ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニルおよびヘキサジエニルが含まれる。アルケニル基は、置換されても置換されなくてもよい。
アルキニル基は、直鎖および分枝鎖のアルキル基を含むことができるが、少なくとも１つの三重結合が２つの炭素原子の間に存在するものとする。したがって、アルキニル基は、２〜約２０個の炭素原子、一般的には２〜１２個の炭素、または、一部の実施形態では２〜１０個の炭素原子を有する。例には、それらに限定されないが、とりわけ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）および−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）が含まれる。アルキニル基は、置換されても置換されなくてもよい。
アリール基は、ヘテロ原子を含まない環状芳香族炭化水素である。アリール基は、単環式、二環式および多環式環系を含むことができる。一部の実施形態では、アリール基には、それらに限定されないが、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニレニル、インダセニル、フルオレニル、フェナントレニル、トリフェニレニル、ピレニル、ナフタセニル、クリセニル、ビフェニル、アントラセニル、インデニル、インダニル、ペンタレニルおよびナフチル基が含まれる。一部の実施形態では、アリール基は、基の環部分に６〜１４個の炭素を、他の実施形態では６〜１２個、さらには６〜１０個の炭素原子を含む。連語「アリール基」には縮合環を含む基、例えば縮合芳香族−脂肪族環系（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）が含まれるが、それには、環構成要素の１つに結合している他の基、例えばアルキルまたはハロ基を有するアリール基は含まれない。むしろ、トリルなどの基が、置換されたアリール基と呼ばれる。アリール基は、置換されても置換されなくてもよい。代表的な置換されたアリール基は、一置換であっても、１回を超えて置換されていてもよい。例えば、一置換のアリール基には、それらに限定されないが、２、３、４、５または６位が置換されたフェニルまたはナフチル基が含まれ、それらは、上に記載のものなどの基で置換されていてもよい。
ヘテロシクリル基には、その１つまたは複数が、それらに限定されないがＮ、ＯおよびＳなどのヘテロ原子である、３員環以上の芳香族（ヘテロアリールとも呼ばれる）および非芳香族の環化合物が含まれる。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、３〜２０個の環構成要素を含むが、他のそのような基は、３から６、１０、１２または１５個の環構成要素を有する。ヘテロシクリル基は、不飽和、部分飽和および飽和の環系、例えばイミダゾリル、イミダゾリニルおよびイミダゾリジニル基を包含する。連語「ヘテロシクリル基」には、縮合芳香族および非芳香族の基を含むものを含む縮合環種、例えばベンゾトリアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］−ジオキシニルおよびベンゾ［１，３］ジオキソリルが含まれる。この連語には、ヘテロ原子を含む架橋多環式環系、例えばキヌクリジルも含まれる。しかし、この連語には、環構成要素の１つに結合しているアルキル、オキソまたはハロ基などの他の基を有するヘテロシクリル基は含まれない。むしろ、これらは「置換されたヘテロシクリル基」と呼ばれる。ヘテロシクリル基は、置換されても置換されなくてもよい。ヘテロシクリル基には、それらに限定されないが、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、ピラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ジヒドロインドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾトリアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルおよびベンゾ［１，３］ジオキソリル基が含まれる。代表的な置換されたヘテロシクリル基は、一置換であってもまたは１回を超えて置換されていてもよく、例としては、それらに限定されないが、ピリジニルまたはモルホリニル基があり、それらは、２−、３−、４−、５−もしくは６−置換されているか、または、それらに限定されないがアルキル、オキソ、カルボニル、アミノ、アルコキシ、シアノおよび／またはハロを含む上で定義される様々な基で二置換されている。
他の用語は、上の定義に包含される特定の基を指すことができる。以下の用語は限定するものではないが、基のある組合せを記載するために用いることができる。アルカノイルは、直鎖または分岐鎖のアルキルカルボニル基を指す。アロイルは、アリールカルボニル基を指す。ハロアルキルはハロゲン置換基を有するアルキルを指し、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される。ハロアルカノイルは、１つまたは複数のハロゲンで置換されたアルカノイル基を指す。チオールは、水素で置換された硫黄（−ＳＨ）を指す。アミノは、２つの水素原子を有する窒素を指す。一置換のアミノは、１つの水素原子およびアルキル、アリールまたはヘテロシクリル基から選択される１つの基を有する窒素を指す。二置換のアミノは、アルキル、アリールまたはヘテロシクリル基から独立して選択される、２つの基を有する窒素を指す。ヒドロキシアルキルは、１つまたは複数のヒドロキシル（−ＯＨ）基で置換されたアルキル基を指す。ヒドロキシアルケニルは、１つまたは複数のヒドロキシル基で置換されたアルケニル基を指す。チオアルキルは、１つまたは複数のチオール基で置換されたアルキルを指す。アルコキシアルケニルは、１つまたは複数のアルキルエーテル基で置換されたアルケニル基を指す。アルコキシアルキルは、少なくとも１つのエーテル基を有するアルキルを指し、アルコキシアルコキシアルキルは、アルコキシ基で置換されたアルコキシアルキル基を指し、したがって２つ以上のエーテル基を有し、オキサアルキルは、一般にアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルコキシアルキルなどの基を指す。ヒドロキシアルキルアルコキシアルキルは、少なくとも１つのヒドロキシアルキル基で置換されたアルコキシアルキル基を指す。ヘテロシクリルアルキルは、１つまたは複数の水素原子が、置換されたもしくは非置換のヘテロシクリル基によって置換されているアルキル基を指す。シクロアルキルアルキルは、シクロアルキル基で置換されたアルキル基を指す。個々の基の他の組合せは、当業技術者にとって容易に明らかになる。
互変異性体も含まれる。互変異性体のそれには限定されない例は、ケト／エノール互変異性体、イミノ／アミノ互変異性体、Ｎ置換イミノ／Ｎ置換アミノ互変異性体、チオール／チオカルボニル互変異性体、および環鎖互変異性体、例えば５員環および６員環の酸素、窒素、硫黄、または、ヘテロ原子にαである置換基も含んでいる酸素含有および硫黄含有のヘテロ環である。鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびに本明細書で論ずる化合物のラセミ体および異性体混合物も、特に含まれる。
一態様では、ウイルスに感染した哺乳動物の細胞（例えば、ヒト細胞）を第１の化合物、第２の化合物および第３の化合物と接触させる方法が提供され、第１の化合物、第２の化合物および第３の化合物は、ウイルスを阻止するために有効な量で接触させる。一部の実施形態では、第１の化合物はイミノ糖、例えば式Ｉまたは式ＩＩの化合物、その薬学上許容される塩、またはその任意の２つ以上の混合物であってよく、
上式で、Ｒは置換されたもしくは非置換のアルキル基、置換されたもしくは非置換のシクロアルキル基、置換されたもしくは非置換のヘテロシクリル基または置換されたもしくは非置換のオキサアルキル基から選択され、Ｒ１は、それらに限定されないが、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、分枝鎖もしくは直鎖のアルキル基およびオキサアルキル基から選択される、置換されたもしくは非置換のアルキル基、置換されたもしくは非置換のシクロアルキル基、置換されたもしくは非置換のアリール基、または置換されたもしくは非置換のオキサアルキル基から選択され、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、水素、アルカノイル基、アロイル基およびハロアルカノイル基からそれぞれ独立して選択される。そのような一部の実施形態では、第２の化合物は、ヌクレオチド抗ウイルス性化合物、ヌクレオシド抗ウイルス性化合物、またはその任意の２つ以上の混合物から選択される。さらに他のそのような実施形態では、第３の化合物は、免疫賦活性化合物、免疫調節性化合物またはその任意の２つ以上の混合物から選択される。
一部の実施形態では、第１の化合物が式Ｉの化合物であり得る場合、置換されたもしくは非置換のアルキル基および／または置換されたもしくは非置換のオキサアルキル基は、１〜１６個の炭素原子、または４〜１２個の炭素原子または８〜１０個の炭素原子を含むことができる。一部の実施形態では、置換されたもしくは非置換のアルキル基および／または置換されたもしくは非置換のオキサアルキル基は１〜４個の酸素原子を、および他の実施形態では１〜２個の酸素原子を含む。他の実施形態では、置換されたもしくは非置換のアルキル基および／または置換されたもしくは非置換のオキサアルキル基は、１〜１６個の炭素原子および１〜４個の酸素原子を含む。したがって一部の実施形態では、Ｒは、それらに限定されないが、−（ＣＨ２）６ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）６ＯＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）６Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）６Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）６ＣＨ３および−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）７ＣＨ３から選択される。他の適するイミノ糖および他の適するアルキルおよびオキサアルキル基には、国際出願公開第０１／１０４２９号に記載のものが含まれる。
一部の実施形態では、第１の化合物は、式ＩＩのＮ−置換−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール化合物、その薬学上許容される塩、またはその任意の２つ以上の混合物であってよく、Ｒ１は、それらに限定されないが、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、分枝鎖もしくは直鎖のアルキル基およびオキサアルキル基から選択される、置換されたもしくは非置換のアルキル基、置換されたもしくは非置換のシクロアルキル基、置換されたもしくは非置換のアリール基、または置換されたもしくは非置換のオキサアルキル基から選択され、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、水素、アルカノイル基、アロイル基およびハロアルカノイル基からそれぞれ独立して選択される。一部のそのような実施形態では、Ｒ１はエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ヘキシル、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）６ＣＨ３、−（ＣＨ２）６ＯＣＨ２ＣＨ３および−（ＣＨ２）２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３から選択される。他のそのような実施形態では、Ｒ１はブチルであり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺはすべて水素である。
一部の実施形態では、式ＩＩの化合物は、それらに限定されないが、Ｎ−（ｎ−ヘキシル−）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール；Ｎ−（ｎ−ヘプチル−）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール；Ｎ−（ｎ−オクチル−）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール；Ｎ−（ｎ−オクチル−）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール、テトラブチレート；Ｎ−（ｎ−ノニル−）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール、テトラブチレート；Ｎ−（ｎ−デシル−）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール、テトラブチレート；Ｎ−（ｎ−ウンデシル−）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール、テトラブチレート；Ｎ−（ｎ−ノニル−）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール；Ｎ−（ｎ−デシル−）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール；Ｎ−（ｎ−ウンデシル−）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール；Ｎ−（ｎドデシル−）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール；Ｎ−（２−エチルヘキシル）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール；Ｎ−（４−エチルヘキシル）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール；Ｎ−（５−メチルヘキシル）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール；Ｎ−（３−プロピルヘキシル）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール；Ｎ−（１−ペンチルペンチルヘキシル）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール；Ｎ−（１−ブチルブチル）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール；Ｎ−（７−メチルオクチル−）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール；Ｎ−（８−メチルノニル）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール；Ｎ−（９−メチルデシル）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール；Ｎ−（１０−メチルウンデシル）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール；Ｎ−（６−シクロヘキシルヘキシル−）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール；Ｎ−（４−シクロヘキシルブチル）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール；Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール；Ｎ−（１−シクロヘキシルメチル）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール；Ｎ−（１−フェニルメチル）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール；Ｎ−（３−フェニルプロピル）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール；Ｎ−（３−（４−メチル）−フェニルプロピル）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール；Ｎ−（６−フェニルヘキシル）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール；Ｎ−（ｎ−ノニル−）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール、テトラブチレート；Ｎ−（ｎ−デシル−）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール、テトラブチレート；Ｎ−（ｎ−ウンデシル−）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール、テトラブチレート；Ｎ−（ｎ−ドデシル−）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール、テトラブチレート；Ｎ−（２−エチルヘキシル）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール、テトラブチレート；Ｎ−（４−エチルヘキシル）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール、テトラブチレート；Ｎ−（５−メチルヘキシル）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール、テトラブチレート；Ｎ−（３−プロピルヘキシル）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール、テトラブチレート；Ｎ−（１−ペンチルペンチルヘキシル）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール、テトラブチレート；Ｎ−（１−ブチルブチル）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール、テトラブチレート；Ｎ−（７−メチルオクチル−）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール、テトラブチレート；Ｎ−（８−メチルノニル）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール、テトラブチレート；Ｎ−（９−メチルデシル）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール、テトラブチレート；Ｎ−（１０−メチルウンデシル）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール、テトラブチレート；Ｎ−（６−シクロヘキシルヘキシル−）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール、テトラブチレート；Ｎ−（４−シクロヘキシルブチル）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール、テトラブチレート；Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール、テトラブチレート；Ｎ−（１−シクロヘキシルメチル）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール、テトラブチレート；Ｎ−（１−フェニルメチル）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール、テトラブチレート；Ｎ−（３−フェニルプロピル）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール、テトラブチレート；Ｎ−（３−（４−メチル）−フェニルプロピル）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール、テトラブチレート；Ｎ−（６−フェニルヘキシル）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール、テトラブチレート、その薬学上許容される塩、およびその任意の２つ以上の混合物から選択される。
一部の実施形態では、第２の化合物は、それらに限定されないが、プリンヌクレオチド抗ウイルス性化合物、ピリミジンヌクレオチド抗ウイルス性化合物、およびその任意の２つ以上の混合物から選択され得る。一部の実施形態では、第２の化合物は、それらに限定されないが、プリンヌクレオシド抗ウイルス性化合物、ピリミジンヌクレオシド抗ウイルス性化合物、およびその任意の２つ以上の混合物から選択される。
ヌクレオシドおよびヌクレオチド化合物は、プリン（ＩＩＩ）もしくはピリミジン（ＩＶ）化合物、またはその類似体、例えば化合物Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩをベースにすることができ、位置番号は式ＩＩＩおよびＩＶに示す通りである。
式ＩＩＩ〜ＶＩＩでは、Ｒ２２は、それらに限定されないが、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、チオールアルキル、アルキルチオアルキル、アルコキシアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、オキサアルキルおよびシクロアルキルアルキル基を含め、置換されたもしくは非置換のアルキル基、置換されたもしくは非置換のシクロアルキル基、または置換されたもしくは非置換のヘテロシクリル基から選択することができる。プリン化合物は、プリンヘテロ環の１、２、３、６、７または８の位置でさらに置換されてもよく、ピリミジン化合物は、ピリミジンヘテロ環の２、３、４、５または６の位置で置換されてもよい。そのような置換基は、それらに限定されないが、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、チオール、アミノ、カルボキシル、一置換アミノ、二置換アミノおよびアルキルから選択することができる。
ヌクレオシドおよびヌクレオチドの調製のための一般的な合成法は、Acta Biochim. Pol.、43、25〜36頁（1996年）；Swed. Nucleosides Nucleotides 15、361〜378頁（1996年）；Synthesis 12、1465〜1479頁（1995年）；Carbohyd. Chem. 27、242〜276頁（1995年）；Chem. Nucleosides Nucleotides 3、421〜535頁（1994年）；Ann. Reports in Med. Chem.、Academic Press；およびExp. Opin. Invest. Drugs 4、95〜115頁（1995年）に開示されている。これらの参考文献に記載の化学反応は、一般に、化合物の調製へのそれらの最も広い適用に関して開示されている。時折、これらの反応を、本明細書で開示されている化合物の範囲に含まれる各化合物に、記載されている通りに適用することができない。このことが起こる化合物は、当業技術者によって容易に認識される。すべてのそのような場合、当業技術者に公知である従来の改変によって、例えば、干渉基の適当な保護によって、代わりの従来の試薬に変更することによって、反応条件の通常の修正などによって反応を無事実施することができるか、または、本明細書で開示されるかさもなければ従来の他の反応を、本発明の対応する化合物の調製に適用できる。すべての調製方法において、すべての出発物質は既知であるか、または既知の出発物質から調製することができる。
ヌクレオシド類似体は、一般にそのまま抗ウイルス剤として使用されるが、当技術分野で公知であるように、細胞膜を横断するそれらの輸送を促進するために、ヌクレオチド（リン酸ヌクレオシド）をヌクレオシドに変換することができる。細胞に入ることができる化学修飾されたヌクレオチドの例は、Ｓ−１−３−ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキシプロピルシトシン（ＨＰＭＰＣ、Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）である。
ヌクレオシドおよびヌクレオチド化合物は酸であり、したがって、それらは塩を形成することもできる。例には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウム、または有機塩基との塩、あるいは塩基性の第四級アンモニウム塩が含まれる。そのような塩のすべては、本明細書の範囲内であるものとする。
ヌクレオシドおよびヌクレオチド化合物をこのように記載したが、例示的な二次化合物には、それらに限定されないが、（＋）−ｃｉｓ−５−フルオロ−１−［２−（ヒドロキシ−メチル）−［１，３−オキサチオラン−５−イル］シトシン；（−）−ｃｉｓ−５−フルオロ−１−［２−（ヒドロキシ−メチル）−［１，３−オキサチオラン−５−イル］シトシン（ＦＴＣ）；（−）−２’−デオキシ−３’−チオシチジン−５’−三リン酸（３ＴＣ（商標），ラミブジン）；（−）２’，３’，ジデオキシ−３’−チアシチジン［（−）−ＳｄｄＣ］；１−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−ヨードシトシン（ＦＩＡＣ）；β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−ヨードシトシン三リン酸１−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−メチルウラシル（ＦＩＡＣＴＰ）；１−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−（ＦＭＡＵ）；１−β−Ｄ−リボフラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（リバビリン）；３’−フルオロ−５−メチル−デオキシシチジン（ＦｄｄＭｅＣｙｔ）；２’，３’−ジデオキシ−３’−アミノ−５−メチル−シチジン；２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロチミジン；β−Ｌ−５−チアシチジン；β−Ｌ−５−フルオロシチジン（β−Ｌ−ＦｄｄＣ）；２’，３’−ジデオキシ−（ＦｄｄＴｈｄ）；２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデオキシ−β−Ｌ−５−シチジン（β−Ｌ−ｄｄＣ）；９−（１，３ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グアニン；２’−デオキシ−３’−チア−５−フルオロシトシン；３’−アミノ−５−メチル−デオキシシチジン（ＡｄｄＭｅＣｙｔ）；２−アミノ−１，９−［（２−ヒドロキシメチル−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル］−６Ｈ−プリン−６−オン（ガンシクロビル）；２−［２−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル］−１，３−プロパンジルジアセテート（ファムシクロビル）；２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−［（２−ヒドロキシ−エトキシ）メチル］−６Ｈ−プリン−６−オン（アシクロビル）；９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−ブト−１−イル）グアニン（ペンシクロビル）；３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ（商標），ジドブジン）；３’−クロロ−５−メチル−デオキシシチジン（ＣｌｄｄＭｅＣｙｔ）；９−（２−ホスホニル−メトキシエチル）−２’，６’−ジアミノプリン−２’，３’−ジデオキシリボシド；９−（２−ホスホニルメトキシエチル）アデニン（ＰＭＥＡ）；アシクロビル三リン酸（ＡＣＶＴＰ）；Ｄ−カルボサイクリック−２’−デオキシグアノシン（ＣｄＧ）；ジデオキシ−シチジン；ジデオキシ−シトシン（ｄｄＣ）；ジデオキシ−グアニン（ｄｄＧ）；ジデオキシ−イノシン（ｄｄＩ）；Ｅ−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン三リン酸；フルオロアラビノフラノシル−ヨードウラシル；１−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−ヨード−ウラシル（ＦＩＡＵ）；スタブジン；９−β−Ｄ−アラビノフラノシル−９Ｈ−プリン−６−アミン一水和物（Ａｒａ−Ａ）；９−β−Ｄ−アラビノフラノシル−９Ｈ−プリン−６−アミン−５’−一リン酸一水和物（Ａｒａ−ＡＭＰ）；２−デオキシ−３’−チア−５−フルオロシチジン；２’，３’−ジデオキシ−グアニン；２’，３’−ジデオキシ−グアノシン；またはその任意の２つ以上の混合物が含まれる。
好ましい化合物は、１−β−Ｄ−リボフラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（リバビリン）であることができる。
一部の実施形態では、第３の化合物は、免疫賦活性化合物、免疫調節性化合物またはその任意の２つ以上の混合物から選択することができる。一部のそのような実施形態では、第３の化合物はインターフェロンである。適するインターフェロンは、α／βインターフェロンのファミリー、ＰＥＧ化されたインターフェロンα−２ｂ（Ｐｅｇ−Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標））およびＰＥＧ化されたインターフェロンα２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標））などのＰＥＧ化されたインターフェロン、または任意の２つ以上のインターフェロンの混合物から選択することができる。第３の化合物用として適する化合物は、それらに限定されないが、ＡＡ−２Ｇ；アダマンチルアミド；ジペプチド；アデノシンデアミナーゼ、Ｅｎｚｏｎ；アジュバント、Ａｌｌｉａｎｃｅ；アジュバント、Ｒｉｂｉ；アジュバント、Ｖａｘｃｅｌ；Ａｄｊｕｖａｘ；アゲラスフィン（agelasphin）−１１；エイズ療法、Ｃｈｉｒｏｎ；藻類のグルカン、ＳＲＩ；アルガムリン（algammulin）、Ａｎｕｔｅｃｈ；Ａｎｇｉｎｌｙｃ；抗細胞因子、Ｙｅｄａ；Ａｎｔｉｃｏｒｔ；抗ガストリン−１７免疫原、Ａｐ；抗原送達系、Ｖａｃ；抗原製剤、ＩＤＢＣ；抗ＧｎＲＨ免疫原、Ａｐｈｔｏｎ；Ａｎｔｉｈｅｒｐｉｎ；Ａｒｂｉｄｏｌ；Ａｖｉｒｏｎ；アザロール；Ｂａｙ−ｑ−８９３９；Ｂａｙ−ｒ−１００５；ＢＣＨ−１３９３；Ｂｅｔａｆｅｃｔｉｎ；Ｂｉｏｓｔｉｍ；ＢＬ−００１；ＢＬ−００９；Ｂｒｏｎｃｏｓｔａｔ；Ｃａｎｔａｓｔｉｍ；ＣＤＲＩ−８４−２４６；セフォジジム；ケモカイン阻害剤、ＩＣＯＳ；ＣＭＶペプチド、Ｃｉｔｙ ｏｆ Ｈｏｐｅ；ＣＮ−５８８８；サイトカイン放出剤、Ｓｔ；ＤＨＥＡＳ、Ｐａｒａｄｉｇｍ；ＤＩＳＣ ＴＡ−ＫＳＶ；Ｊ０７Ｂ；Ｉ０１Ａ；Ｉ０１Ｚ；ジチオカーブナトリウム；ＥＣＡ−１０−１４２；ＥＬＳ−１；エンドトキシン、Ｎｏｖａｒｔｉｓ；ＦＣＥ−２０６９６；ＦＣＥ−２４０８９；ＦＣＥ−２４５７８；ＦＬＴ−３リガンド、Ｉｍｍｕｎｅｘ；ＦＲ−９００４８３；ＦＲ−９００４９４；ＦＲ−９０１２３５；ＦＴＳ−Ｚｎ；Ｇタンパク質、Ｃａｄｕｓ；グルダプシン（gludapcin）；グルタウリン；グリコホスホペプチカル（glycophosphopeptical）；ＧＭ−２；ＧＭ−５３；ＧＭＤＰ；成長因子ワクチン、ＥｎｔｒｅＭ；Ｈ−ＢＩＧ、ＮＡＢＩ；Ｈ−ＣＩＧ、ＮＡＢＩ；ＨＡＢ−４３９；ヘリコバクター・ピロリワクチン；ヘルペス特異免疫性因子；ＨＩＶ療法、Ｕｎｉｔｅｄ Ｂｉｏｍｅｄ；ＨｙｐｅｒＧＡＭ＋ＣＦ；ＩｍｍｕＭａｘ；Ｉｍｍｕｎ；ＢＣＧ；免疫療法、Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ；免疫調節剤、Ｅｖａｎｓ；免疫調節剤、Ｎｏｖａｃｅｌｌ；ｉｍｒｅｇ−１；ｉｍｒｅｇ−２；Ｉｎｄｏｍｕｎｅ；イノシンプラノベクス；インターフェロンα２、Ｄｏｎｇ−Ａ；インターフェロンγ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ；インターフェロンα、Ｎｏｖａｒｔｉｓ；インターロイキン−１２、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ；Ｉｎｓ；インターロイキン−１５、Ｉｍｍｕｎｅｘ；インターロイキン−１６、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｒ；ＩＳＣＡＲ−１；Ｊ００５Ｘ；Ｌ−６４４２５７；リコマラスミン（licomarasminic）酸；ＬｉｐｏＴｈｅｒ；ＬＫ−４０９；ＬＫ−４１０；ＬＰ−２３０７；ＬＴ（Ｒ１９２６）；ＬＷ−５００２０；ＭＡＦ、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ；ＭＤＰ誘導体、Ｍｅｒｃｋ；メトエンケファリン、ＴＮＩ；メチルフリルブチロラクトン；ＭＩＭＰ；ミリモスチム（mirimostim）；混合細菌ワクチン、Ｔｅｍ；ＭＭ−１；モニリアスタト（moniliastat）；ＭＰＬＡ、Ｒｉｂｉ；ＭＳ−７０５；ムラブチド（murabutide）；ムラブチド（murabutide）、Ｖａｃｓｙｎ；ムラミルジペプチド誘導体；ムラミルペプチド誘導体；ミエロピド（myelopid）；Ｎ−５６３；ＮＡＣＯＳ−６；ＮＨ−７６５；ＮＩＳＶ、Ｐｒｏｔｅｕｓ；ＮＰＴ−１６４１６；ＮＴ−００２；ＰＡ−４８５；ＰＥＦＡ−８１４；ペプチド、Ｓｃｉｏｓ；ペプチドグリカン、Ｐｌｉｖａ；Ｐｅｒｔｈｏｎ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｐｌａｎｔ；ＰＧＭ誘導体、Ｐｌｉｖａ；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ．１０９９；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ．１４２６；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ．１５４９；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ．１５８５；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ．１６０７；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ．１７１０；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ．１７７９；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ．２００２；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ．２０６０；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ．２７９５；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ．３０８８；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ．３１１１；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ．３３４５；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ．３４６７；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ．３６６８；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ．３９９８；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ．３９９９；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ．４０８９；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ．４１８８；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ．４４５Ｉ；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ．４５００；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ．４６８９；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ．４８３３；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ．４９４；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ．５２１７；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ．５３０；ピドチモド（pidotimod）；ピメラウチド（pimelautide）；ピナフィド（pinafide）；ＰＭＤ−５８９；ポドフィロトキシン、Ｃｏｎｐｈａｒｍ；ＰＯＬ−５０９；ポリＩＣＬＣ；ポリＩＣＬＣ、Ｙａｍａｓａ Ｓｈｏｙｕ；ポリＡ−ポリＵ；ポリサッカライドＡ；プロテインＡ、Ｂｅｒｌｏｘ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ；ＰＳ３４ＷＯ；シュードモナスＭＡｂｓ、Ｔｅｉｊｉｎ；Ｐｓｏｍａｇｌｏｂｉｎ；ＰＴＬ−７８４１９；Ｐｙｒｅｘｏｌ；ピリフェロン（pyriferone）；Ｒｅｔｒｏｇｅｎ；Ｒｅｔｒｏｐｅｐ；ＲＧ−００３；Ｒｈｉｎｏｓｔａｔ；リファマキシル（rifamaxil）；ＲＭ−０６；Ｒｏｌｌｉｎ；ロムルチド；ＲＵ−４０５５５；ＲＵ−４１８２１；風疹抗体、ＲｅｓＣｏ；Ｓ−２７６０９；ＳＢ−７３；ＳＤＺ−２８０−６３６；ＳＤＺ−ＭＲＬ−９５３；ＳＫ＆Ｆ−１０７６４７；ＳＬ０４；ＳＬ０５；ＳＭ−４３３３；Ｓｏｌｕｔｅｉｎ；ＳＲＩ−６２−８３４；ＳＲＬ−１７２；ＳＴ−５７０；ＳＴ−７８９；ｓｔａｐｈａｇｅ溶解物；Ｓｔｉｍｕｌｏｎ；サプレシン（suppressin）；Ｔ−１５０Ｒ１；Ｔ−ＬＣＥＦ；タビラウチド（tabilautide）；テムルチド；Ｔｈｅｒａｄｉｇｍ−ＨＢＶ；Ｔｈｅｒａｄｉｇｍ−ＨＰＶ；Ｔｈｅｒａｄｉｇｍ−ＨＳＶ；ＴＨＦ、Ｐｈａｒｍ；＆；Ｕｐｊｏｈｎ；ＴＨＦ、Ｙｅｄａ；サイマルファシン（thymalfasin）；胸腺ホルモン分画；サイモカルチン；サイモリンホトロピン；サイモペンチン；サイモペンチン類似体；サイモペンチン、Ｐｅｐｔｅｃｈ；サイモシン分画５、Ａｌｐｈａ；サイモスチムリン；サイモトリナン；ＴＭＤ−２３２；ＴＯ−１１５；転移因子、Ｖｉｒａｇｅｎ；タフトシン、Ｓｅｌａｖｏ；ウベニメクス；Ｕｌｓａｓｔａｔ；ＡＮＧＧ−；ＣＤ−４＋；Ｃｏｌｌａｇ＋；ＣＯＬＳＦ＋；ＣＯＭ＋；ＤＡ−Ａ＋；ＧＡＳＴ−；ＧＦ−ＴＨ＋；ＧＰ−１２０−；ＩＦ＋；ＩＦ−Ａ＋；ＩＦ−Ａ−２＋；ＩＦ−Ｂ＋；ＩＦ−Ｇ＋；ＩＦ−Ｇ−１Ｂ＋；ＪＬ−２＋；ＩＬ−１２＋；ＩＬ−１５＋；ＩＭ＋；ＬＨＲＨ−；ＬＩＰＣＯＲ＋；ＬＹＭ−Ｂ＋；ＬＹＭ−ＮＫ＋；ＬＹＭ−Ｔ＋；ＯＰＩ＋；ＰＥＰ＋；ＰＨＧ−ＭＡ＋；ＲＮＡ−ＳＹＮ−；ＳＹ−ＣＷ−；ＴＨ−Ａ−１＋；ＴＨ−５＋；ＴＮＦ＋；ＵＮ；またはその任意の２つ以上の混合物から選択することができる。適する第３の化合物の１つまたは複数を提供するために、いくつかのソースが利用可能である。
提供される方法の一部の実施形態では、その方法の哺乳動物細胞を接触させるステップは、哺乳動物に第１の化合物、第２の化合物および第３の化合物を投与することを含むことができる。他の実施形態では、方法は、第１の化合物、第２の化合物および第３の化合物を、別々に、逐次的にまたは同時に哺乳動物に投与することを提供する。一部のそのような実施形態では、接触させるステップは、ヒトに第１の化合物、第２の化合物および第３の化合物を投与することを含む。哺乳動物の細胞がヒトのものであることに加えて、哺乳動物の細胞は、フラビウイルス、ヘパドナウイルスまたはペスチウイルスなどのウイルスの治療が必要なマウス、ラット、ネコ、イヌ、霊長類、ウッドチャック、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ラクダまたは他の哺乳動物の細胞であることができる。動物のそのようなウイルスの治療については、獣医用途が想定される。
一部の具現化された方法では、ウイルスは、フラビウイルス科のウイルスに属す。ウイルスは、それらに限定されないが、肝炎ウイルス、例えばＢ型肝炎ウイルスもしくはＣ型肝炎ウイルス、またはウシ下痢症ウイルスから選択することができる。そのような実施形態では、ウイルスを阻止するために有効な量は、肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルスまたはウシ下痢症ウイルスを阻止するために有効な量である。
他の態様において、哺乳動物の細胞を第１の化合物および第２の化合物と接触させる方法が提供され、第１の化合物および第２の化合物はウイルスを阻止するために有効な量で接触させ、そのような実施形態では、第２の化合物は先に記載の通りである。他の実施形態では、この方法は哺乳動物の細胞を第３の化合物と接触させることをさらに含むことができ、第３の化合物は先に記載の通りである。他の実施形態では、哺乳動物細胞はヒトの細胞である。さらに他の実施形態では、ウイルスは、それらに限定されないが、Ｂ型肝炎ウイルスおよび／またはＣ型肝炎ウイルスを含む、肝炎ウイルスであってよい。
ウイルス感染症の治療では、本明細書で開示されるウイルスの組合せ、または、無機または有機の酸から誘導される塩の形態の個々の化合物を用いることができる。これらの塩には、それらに限定されないが、以下のものが含まれる。酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミスルフェート、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（palmoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシラート、メシラート、ウンデカン酸塩およびそれらの任意の２つ以上の混合物。
他の態様では、第１の化合物であって、式Ｉ、式ＩＩの化合物、薬学上許容されるその塩、またはその任意の２つ以上の混合物である第１の化合物と、上記の第２の化合物と、上記の第３の化合物とを含むキットが提供され、キットの第１の化合物、第２の化合物および第３の化合物は、哺乳動物に感染するウイルスを阻止するために有効な量で存在する。一部のそのような実施形態では、キットの第１の化合物、第２の化合物および第３の化合物は、哺乳動物への同時投与のための医薬組成物を形成する。他のそのような実施形態では、キットの第１の化合物、第２の化合物および第３の化合物は、哺乳動物への別々のまたは逐次的な投与のためのものである。さらに他の実施形態では、キットの第２の化合物および第３の化合物は、単一の組成物を含む。一部のそのような他の実施形態では、キットの第１の化合物および第２の化合物は、単一の組成物を含む。
他の態様では、第１の化合物であって、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、薬学上許容されるその塩、またはその任意の２つ以上の混合物である第１の化合物と、上記の第２の化合物と、上記の第３の化合物とを含む組成物が提供され、第１の化合物、第２の化合物および第３の化合物は、ウイルスを阻止するために有効な量である。一部の実施形態では、組成物は薬学上許容される担体をさらに含む。そのような実施形態では、組成物は、所望により従来の無毒性の薬学上許容される担体、アジュバントおよび溶媒を含む投薬単位製剤で、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、経直腸的に、皮膚内に、経皮的に、または局所的に投与される。局所投与は、経皮パッチまたはイオン導入装置のような経皮投与の使用も含むことができる。本明細書で用いる用語非経口的とは、皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内の注射もしくは注入技術を含む。
一部の実施形態では、組成物の注射可能な調製物が提供される。例えば、注射可能な水性または油性の懸濁液を、適する分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を用いて、既知の技術によって調製することができる。一部のそのような実施形態では、注射可能な調製物は、薬学上許容される希釈剤、溶剤、溶媒または媒体、例えば、それらに限定されないが、１，３−ブタンジオールなどのアルコール、水、リンガー液、等張性塩化ナトリウム溶液、不揮発性油、例えば、モノ−もしくはジグリセリド、オレイン酸などの脂肪酸、ジメチルアセトアミド、イオン性および非イオン性の界面活性剤を含む界面活性剤、およびポリエチレングリコール、またはそれらの任意の２つ以上の混合物中の、滅菌の注射可能な溶液または懸濁液である。
本明細書で論ずる化合物の直腸投与用坐薬は、１つまたは複数の活性剤を、カカオ脂、合成モノ−、ジ−またはトリグリセリド、脂肪酸、またはポリエチレングリコールなどの、常温で固体であるが直腸温では液体であり、したがって直腸内で溶融して薬剤を放出する、適する賦形剤と混合することによって調製することができる。
一部の実施形態では、経口投与のための剤形としては、カプセル、錠剤、丸薬、粉末および顆粒でよい。そのような剤形では、化合物を、指示投与経路に適当な１つまたは複数のアジュバントと組み合わせることができる。一部のそのような実施形態では、１つまたは複数の化合物を、ラクトース、ショ糖、デンプン粉、アルカノン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、またはそれらの任意の２つ以上の混合物と混合することができる。一部の実施形態では、剤形としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散体として提供することができる、制御放出性の製剤でよい。カプセル、錠剤および丸薬の場合、剤形は、クエン酸ナトリウム、または炭酸もしくは重炭酸マグネシウムもしくはカルシウムなどの緩衝剤を含むこともできる。錠剤および丸薬は、さらに腸溶コーティング剤で調製することができる。
他の実施形態では、非経口投与のための製剤は、水性または非水性の等張性滅菌注射溶液または懸濁液の形であってよい。そのような実施形態では、溶液および懸濁液は、経口投与のための製剤での使用のために指摘した担体または希釈剤の１つまたは複数を有する、滅菌の粉末または顆粒から調製することができる。化合物は、水、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、胡麻油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、様々な緩衝液、またはそれらの任意の２つ以上の混合物で溶解することができる。他のアジュバントおよび投与様式は、医薬の分野で公知である。
他の実施形態では、経口投与のための液体剤形が提供される。そのような液体剤形としては、それらに限定されないが、当技術分野で通常用いられる水などの不活性の希釈剤を含有する、薬学上許容されるエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルでよい。そのような組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁剤、ならびに甘味料、着香料および芳香剤などのアジュバントを含むこともできる。
式Ｉの第１の化合物またはその薬学上許容される塩、またはそれらの任意の２つ以上の混合物は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日、または０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日、または約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の量で投与することができる。
式ＩＩの第１の化合物またはその薬学上許容される塩、またはそれらの任意の２つ以上の混合物は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５００ｍｇ／ｋｇ／日、または０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の量で投与することができる。
第２の化合物は、ヒトに対して、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日、または約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約２ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日の量で投与することができる。
免疫調節剤および免疫賦活剤は、当技術分野で従来用いられてきた量よりも低い量で投与することができる。例えば、サイモシンα１およびサイモシン分画５は、Ｂ型肝炎感染症の治療のために、一般的に約９００μｇ／ｍ２からの量で週２回投与される（Hepatology（1988年）8:1270頁；Hepatology（1989年）10:575頁；Hepatology（1991年）14:409頁；Gastroenterology（1995年）108:A1127）。一部の実施形態では、サイモシンα１およびサイモシン分画５の用量は、約１０μｇ／ｍ２〜約７５０μｇ／ｍ２、または他の実施形態では約１００μｇ／ｍ２〜約６００μｇ／ｍ２、またはさらに他の実施形態では約２００μｇ／ｍ２〜約４００μｇ／ｍ２の量で週２回である。インターフェロンαは、Ｃ型肝炎感染症の治療のために、一般的に約１×１０６単位／人〜約１０×１０６単位／人の量で週３回投与される（Simonら、（1997年）Hepatology 25:445〜448頁）。したがって、一部の実施形態では、インターフェロンαの用量は、約０．１×１０６単位／人〜約７．５×１０６単位／人、または他の実施形態では約０．５×１０６単位／人〜約５×１０６単位／人、またはさらに他の実施形態では約１×１０６単位／人〜約３×１０６単位／人の範囲で週３回投与される。
式Ｉ、式ＩＩの化合物、その薬学上許容される塩またはその任意の２つ以上の混合物の存在下での、免疫調節剤および免疫活性化剤の増強された肝炎ウイルス抗ウイルス有効性のために、より広くより有効な抗ウイルス効果を提供するために、低減された量の他の免疫調節剤／免疫活性化剤を本明細書で開示される方法および組成物で使用することができる。そのような低減する量は、治療を受ける感染患者における肝炎ウイルスの通常のモニタリングによって判定することができる。これは、例えば、スロット−ブロット、ドット−ブロットまたはＰＣＲ技術によって、または肝炎表面もしくは血清中のＣ抗原などの他の抗原の測定によって、患者の血清中の肝炎ウイルスＤＮＡまたはＲＮＡをモニターすることによって実施することができる。したがって、方法は、Hoofnagleら、（1997年）New Engl. Jour. Med. 336(5):347〜356頁およびF. B. Hollinger、Fields Virology、Third Ed.、Vol. 2（1996年）、Bernard N. Fieldsら編、Chapter 86、「Hepatitis B Virus」、2738〜2807頁、Lippincott-Raven、Philadelphia、Pa.およびその中の引用文献で記載されている。
それぞれの最低有効量を判定するために、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、その薬学上許容される塩、またはそれらの任意の２つ以上の混合物、ならびにヌクレオシドおよび／またはヌクレオチド抗ウイルス剤を使用する併用療法の間、患者を同様にモニターすることができる。
上記の用量は、単一用量で、または比例した複数の分割用量で、患者に投与することができる。後者の場合、投薬量単位組成は、日用量を構成するような量のその約数を含むことができる。薬剤処方者がそれを望むならば、日当りの複数の用量が全日用量を超えることもあり得る。
当分野の技術者は、記述されるすべての範囲がすべての目的のためにその中のすべての下位範囲を記載することができ、また必然的に記載すること、ならびに、すべてのそのような下位範囲が本発明の一部および一群を形成しもすることを容易に理解する。いずれの記載範囲もその範囲を十分に記載し、少なくとも同等の半分、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１などに分割することを可能にしていることは、容易に認識され得る。それには限定されない例として、本明細書で記述される各範囲は、下の３分の１、中間の３分の１および上の３分の１などに、容易に分割することができる。
本発明は、ウイルス感染症を治療および／または予防する方法も提供し、それは次の２つの投与ステップを含む。第１のステップは、宿主の酵素およびイオンチャネル活性を阻止しない医薬の組合せまたは組成物を、哺乳動物、好ましくはヒトなどの対象に投与することを含む。第２のステップは、前記組成物および組合せを、宿主酵素阻害剤またはイオンチャネル活性阻害剤の少なくとも１つである化合物と一緒になって前記対象に投与することを含む。第１の投与ステップは、第２の投与ステップの活性を高めるのに十分な時間実施される。例えば、第１の投与ステップは、ウイルスの感染レベルを、好ましくは検出不可能なレベルに著しく低下させるために用いることができる。感染レベルは、対象の血清などの体液試料を採取し、試料中のウイルス力価を、例えばＲＴ−ＰＣＲまたはウェスタンブロットを用いて測定することによって判定することができる。
第１のステップは、ヌクレオチドまたはヌクレオシドの抗ウイルス剤および免疫賦活性または免疫調節性の剤の少なくとも１つを投与することを含むことができる。第１のステップで投与される特定の化合物は、治療する感染症によって決めることができる。例えば、Ｃ型肝炎感染のためには、第１のステップはインターフェロンおよび／またはリバビリンの投与を含むことができ、Ｂ型肝炎またはＨＩＶについては、第１のステップは３ＴＣの投与を含むことができる。
本方法は、ウイルス感染のリバウンドを予防するために用いることができる。例えば、ウイルス感染症を治療するのに十分な期間第２の投与ステップを実施した後に、第１の投与ステップで用いられる組合せまたは組成物を投与することを中止することができる。中止の後、少なくとも３日間、または少なくとも１０日間、または少なくとも３０日間、対象でウイルス感染のリバウンドは起こらない。
一部の実施形態では、第１の投与ステップで用いられる組合せまたは組成物の投与の中止には、組合せおよび組成物に加えて第２の投与ステップで用いられる化合物の投与の中止が付随してもよい。
しかし、一部の実施形態では、第２の投与ステップで用いられる化合物、すなわち宿主酵素阻害剤またはイオンチャネル阻害剤の少なくとも１つである化合物を、第１の投与ステップで用いられる組合せまたは組成物の投与の中止の後、対象に投与し続けることができる。そのような場合、第１および第２の投与ステップなしで、化合物それ自体によるウイルス感染症の治療に有効な用量と比較して、より低い用量で化合物を投与することができる。
一部の実施形態では、イオンチャネル活性阻害剤または宿主酵素阻害剤の少なくとも１つである化合物は、上述の式Ｉまたは式ＩＩの化合物などのイミノ糖であってよい。化合物は、カスタノスペルミンまたはカスタノスペルミン誘導体、例えば、［１Ｓ−（１α、６β、７α、８β、８ａα）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドール−イジネテトロール６−ブタノエートとしても知られるセルゴシビルでもよい。カスタノスペルミンおよびその誘導体は、米国特許および特許出願公開第４，９７０，３１７号、５，０１７，５６３号、５，９５９，１１１号、２００６／０１９４８３５号、および国際公開第０１５４６９２号に開示されている。
宿主酵素阻害剤は、ウイルス感染を引き起こすウイルスを宿す細胞内の、１つまたは複数の酵素の生合成経路をブロックすることができる。宿主酵素阻害剤は、α−グルコシダーゼ阻害剤またはα−マンノシダーゼ阻害剤でよい。宿主酵素阻害剤は、ウイルスエンベロープの糖タンパク質の折畳みを妨害することによって作用することができる。α−グルコシダーゼ阻害剤の例には、それらに限定されないが、Ｎ置換デオキシノジリマイシン、例えばＮ−ブチルデオキシノジリマイシンおよびＮ−ノニル−デオキシノジリマイシン、ならびにカスタノスペルミンおよびその誘導体、例えばセルゴシビルが含まれる。α−マンノシダーゼ阻害剤の例には、それらに限定されないが、１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−マンニトール、デオキシマンノジリマイシン、キフネンシン、マンノスタチンＡおよびスワインソニンが含まれる。
イオンチャネル活性阻害剤は、当分野の技術者に公知である。ＢＶＤＶなどのペスチウイルスおよびＨＣＶなどのヘパシウイルスについては、イオンチャネル活性阻害剤は、ｐ７タンパク質または同等の小さな膜貫通タンパク質の活性を阻害する化合物でよい。イオンチャネル活性を阻害する化合物およびそのような化合物を特定する方法は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている、２００４年６月１０日に公開されたＺｉｔｚｍａｎｎおよびＤｗｅｋへの米国特許出願公開第２００４／０１１０７９５号に開示されている。
追加の開示
本発明は、ウイルス感染症を治療する方法であって、時間的に重複しない少なくとも２つの投与ステップ／手順を含む方法も提供する。第１の手順の間、少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤は、第１の期間対象に投与され、第２の手順の間、前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤は、第２の期間、少なくとも１つの第２の抗ウイルス剤と一緒になって対象に投与される。第１の期間は、第２の期間に先行する。第１および第２の期間は重ならず、すなわち、第２の投与手順は第１の期間の終了後に開始する。
前記少なくとも１つの第２の抗ウイルス性化合物は、第２の期間、前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤と逐次的にまたは並行して投与することができる。
一部の実施形態では、前記少なくとも１つの第２の抗ウイルス剤および前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤は、ウイルス感染症を引き起こすかそれと関連するウイルスに、異なる機構を通して作用する。例えば、一部の実施形態では、前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤は、ウイルス感染症を引き起こすかそれに関連するウイルスの宿主酵素を阻害しないが、前記少なくとも１つの第２の抗ウイルス剤はウイルスの宿主酵素を阻害する。
一部の実施形態では、前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤は、ウイルス感染症を引き起こすかそれに関連するウイルスの宿主α−グルコシダーゼを阻害しないが、前記少なくとも１つの第２の抗ウイルス剤はウイルスの宿主α−グルコシダーゼを阻害する。
一部の実施形態では、前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤は、ウイルス感染症を引き起こすかそれに関連するウイルスのイオンチャネル活性を阻害しないが、前記少なくとも第２の抗ウイルス剤はウイルスのイオンチャネル活性を阻害する。
一部の実施形態では、前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤にはあるサブクラスの化合物に属する化合物が含まれないが、前記少なくとも１つの第２の抗ウイルス剤にはそのようなサブクラスに属する化合物が含まれる。例えば、一部の実施形態では、前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤にはイミノ糖が含まれないが、前記少なくとも１つの第２の抗ウイルス剤にはイミノ糖が含まれる。
一部の実施形態では、前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤には式ＶＩＩＩを有する窒素含有化合物が含まれないが、前記少なくとも第２の抗ウイルス剤には、式ＶＩＩＩを有する窒素含有化合物またはその薬学上許容される塩が含まれ：
上式で、Ｒ１２はＣ１〜Ｃ２０、またはＣ１〜Ｃ６、またはＣ７〜Ｃ１２またはＣ８〜Ｃ１６などのアルキルであり、１〜５個、または１〜３個、または１〜２個の酸素を含有することもでき、Ｒ１２はオキサ置換アルキル誘導体であってもよい。
第１の抗ウイルス性化合物
一部の実施形態では、前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤には、免疫賦活剤および免疫調節剤、例えば上述のもの；ヌクレオチドまたはヌクレオシドの抗ウイルス剤、例えば上述のもの；抗線維化剤、例えばアンチセンスオリゴヌクレオチドＩＳＩＳ−１４８０３（商標）、抗腫瘍壊死因子αＥｎｂｒｅｌ（登録商標）、経口用リン脂質抗線維化剤ＩＰ−５０１；カスパーゼ阻害剤、例えば、ＩＤ−６５５６（３−｛２−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノオキサリル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）および米国特許第６，００４，９３３号、６，６３２，９６２号、６，６８９，７８４号、６，８００，６１９号および７，０５３，０５７号に開示されている化合物；メリメポジブ（ＶＸ−４９７）などのイノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）；ウイルス酵素阻害剤、例えばウイルスプロテアーゼ阻害剤およびウイルスポリメラーゼ阻害剤；リボザイムおよびアンチセンス抗ウイルス剤；副作用管理剤；および抗炎症剤から選択される、１つまたは複数の化合物を含めることができる。
一部の実施形態では、前記少なくとも第１の抗ウイルス剤には、少なくとも１つの免疫調節剤または免疫賦活剤を含めることができる。免疫賦活剤または免疫調節剤は、上記の免疫賦活性または免疫調節性化合物であってよい。適する免疫調節剤には、サイモシンα−１およびその合成バージョン、例えばＺａｄａｘｉｎ（商標）；ヒスタミンおよびその薬学上許容される塩、例えば、Ｍａｘｉｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社からＣｅｐｌｅｎｅ（商標）として販売されている二塩化水素ヒスタミン；ウイルスのＥ１タンパク質；Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌ社によるＩＣ４１ワクチン；Ｃｈｉｒｏｎ社によるＨＣＶ−ＭＦ５９ワクチンも含まれる。
一部の実施形態では、前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤には、１つまたは複数のインターフェロン受容体アゴニスト、例えばＩ型インターフェロン受容体アゴニスト、ＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストまたはＩＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストを含めることができる。
本明細書で用いるように、用語「Ｉ型インターフェロン受容体アゴニスト」は、ヒトＩ型インターフェロン受容体の任意の天然または非天然のリガンドを指し、それは、受容体を通して結合してシグナル伝達を引き起こす。Ｉ型インターフェロン受容体アゴニストには、天然のインターフェロン、修飾インターフェロン、合成インターフェロン、ＰＥＧ化インターフェロン、インターフェロンおよび異種起源のタンパク質を含む融合タンパク質、シャッフル化インターフェロンを含むインターフェロン；インターフェロン受容体に特異的な抗体；非ペプチド化学アゴニストなどが含まれる。
本明細書で用いるように、用語「ＩＩ型インターフェロン受容体アゴニスト」は、ヒトＩＩ型インターフェロン受容体の任意の天然または非天然のリガンドを指し、それは、受容体を通して結合してシグナル伝達を引き起こす。ＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストには、天然のインターフェロン、修飾インターフェロン、合成インターフェロン、ＰＥＧ化インターフェロン、インターフェロンおよび異種起源のタンパク質を含む融合タンパク質、シャッフル化インターフェロンを含むインターフェロン；インターフェロン受容体に特異的な抗体；非ペプチド化学アゴニストなどが含まれる。
本明細書で用いるように、用語「ＩＩＩ型インターフェロン受容体アゴニスト」は、ヒトＩＩ型インターフェロン受容体の任意の天然または非天然のリガンドを指し、それは、受容体を通して結合してシグナル伝達を引き起こす。ＩＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストには、天然のインターフェロン、修飾インターフェロン、合成インターフェロン、ＰＥＧ化インターフェロン、インターフェロンおよび異種起源のタンパク質を含む融合タンパク質、シャッフル化インターフェロンを含むインターフェロン；インターフェロン受容体に特異的な抗体；非ペプチド化学アゴニストなどが含まれる。
Ｉ型インターフェロン受容体アゴニストには、ＩＦＮ−α；ＩＦＮ−β；ＩＦＮ−τ；ＩＦＮ−ω；Ｉ型インターフェロン受容体に特異的な抗体アゴニスト；および、非ポリペプチドアゴニストを含むＩ型インターフェロン受容体の任意の他のアゴニストを含めることができる。
任意の公知のＩＦＮ−αを用いることができる。本明細書で用いる用語「インターフェロンα」は、ウイルスの複製および細胞内増殖を阻止し、免疫応答を調節する、関係のあるポリペプチドのファミリーを指す。用語「ＩＦＮ−α」には、天然のＩＦＮ−α；合成ＩＦＮ−α；誘導体化ＩＦＮ−α（例えば、ＰＥＧ化ＩＦＮ−α、グリコシル化ＩＦＮ−αなど）；および天然または合成のＩＦＮ−αの類似体；天然のＩＦＮ−αについて記載された抗ウイルス特性を有する、事実上あらゆるＩＦＮ−αが含まれる。
適するαインターフェロンには、それらに限定されないが、天然のＩＦＮ−α（それらに限定されないが天然のＩＦＮ−α２ａ、ＩＦＮ−α２ｂを含む）；組換えインターフェロンα−２ｂ、例えばＳｃｈｅｒｉｎｇ社、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎ．Ｊ．から入手可能なＩｎｔｒｏｎ−Ａインターフェロン；組換えインターフェロンα−２ａ、例えばＨｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ社、Ｎｕｔｌｅｙ、Ｎ．Ｊ．から入手可能なＲｏｆｅｒｏｎインターフェロン；組換えインターフェロンα−２Ｃ、例えばＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ社、Ｒｉｄｇｅｆｉｅｌｄ、Ｃｏｎｎ．から入手可能なＢｅｒｏｆｏｒ ａｌｐｈａ ２インターフェロン；天然のαインターフェロンの精製混合物であるインターフェロンα−ｎ１、例えばＳｕｍｉｔｏｍｏ、Ｊａｐａｎから入手可能なＳｕｍｉｆｅｒｏｎ、または、Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ社、Ｌｏｎｄｏｎ、Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎから入手可能なＷｅｌｌｆｅｒｏｎインターフェロンα−ｎ１（ＩＮＳ）；および、Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社によって製造されＡｌｆｅｒｏｎという商品名でＰｕｒｄｕｅ Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ社、Ｎｏｒｗａｌｋ、Ｃｏｎｎ．から入手可能な、天然のαインターフェロンの混合物であるインターフェロンα−ｎ３が含まれる。
用語「ＩＦＮ−α」は、コンセンサスＩＦＮ−αも包含する。コンセンサスＩＦＮ−α（別名、「ＣＩＦＮ」および「ＩＦＮ−ｃｏｎ」および「コンセンサスインターフェロン」）は、それらに限定されないが、米国特許第４，６９５，６２３号および４，８９７，４７１号に開示されているＩＦＮ−ｃｏｎ１、ＩＦＮ−ｃｏｎ２およびＩＦＮ−ｃｏｎ３と命名されたアミノ酸配列；および、天然のインターフェロンαのコンセンサス配列の判定によって定義されるコンセンサスインターフェロン（例えば、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）、ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ社製、Ｂｒｉｓｂａｎｅ、Ｃａｌｉｆ．）を包含する。ＩＦＮ−ｃｏｎ１は、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）アルファコン−１製品中のコンセンサスインターフェロン剤である。Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）コンセンサスインターフェロン製品は、本明細書ではその商品名（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標））またはその一般名（インターフェロンアルファコン−１）で呼ぶ。ＩＦＮ−ｃｏｎをコードするＤＮＡ配列は、前記の特許または他の標準の方法に記載されている通りに合成することができる。
ＩＦＮ−αおよび異種起源のポリペプチドを含む融合ポリペプチドも、適し得る。適するＩＦＮ−α融合ポリペプチドには、それに限定されないが、Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ−α（商標）（ヒトアルブミンおよびＩＦＮ−αの融合生成物；Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製；例えば、Osbornら（2002年）J. Pharmacol. Exp. Therap. 303:540〜548頁を参照）が含まれる。ＩＦＮ−αの遺伝子シャッフル形も、本発明での使用に適する。例えば、Masciら（2003年）Curr. Oncol. Rep. 5:108〜113頁を参照。
用語「ＩＦＮ−α」は、血清半減期などのある特性を変化させるために誘導体化される（例えば、化学修飾される）ＩＦＮ−αの誘導体も包含する。このように、用語「ＩＦＮ−α」には、グリコシル化ＩＦＮ−α；ポリエチレングリコールで誘導体化されたＩＦＮ−α（「ＰＥＧ化ＩＦＮ−α」）などが含まれる。ＰＥＧ化ＩＦＮ−αおよびそれを作製する方法は、例えば、米国特許第５，３８２，６５７号、５，９８１，７０９号および５，９５１，９７４号で論じられている。ＰＥＧ化ＩＦＮ−αは、それらに限定されないが、インターフェロンα−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ、Ｈｏｆｆｍａｎ Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ社製、Ｎｕｔｌｅｙ、Ｎ．Ｊ．）、インターフェロンα２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ社製、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、インターフェロンα−２ｃ（Ｂｅｒｏｆｏｒ Ａｌｐｈａ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社製、Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）にコンジュゲートしたＰＥＧを含む、ＰＥＧと上記のＩＦＮ−α分子のいずれかとのコンジュゲート体；および、天然のインターフェロンα（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）、ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ社製、Ｂｒｉｓｂａｎｅ、Ｃａｌｉｆ．）のコンセンサス配列の判定によって定義されるコンセンサスインターフェロンを包含する。
一部の実施形態では、前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス性化合物には、親タンパク質治療薬の既知のハイパーグリコシル化ポリペプチド変異体を含めることができる。一部の実施形態では、親タンパク質治療薬はインターフェロンであり、既知のハイパーグリコシル化ポリペプチド変異体は、（１）親インターフェロンでは見られない少なくとも１つの本来のものでないグリコシル化部位に共有結合している炭水化物部分、および／または（２）親インターフェロンで見られるがグリコシル化されていない少なくとも１つの天然のグリコシル化部位に共有結合している炭水化物部分を含む。
一部の実施形態では、前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤には、ＩＦＮ−βを含めることができる。用語インターフェロンβ（「ＩＦＮ−β」）には、天然のＩＦＮ−βポリペプチド；非天然のＩＦＮ−βポリペプチド；ならびに、親の天然もしくは非天然のＩＦＮ−βの抗ウイルス活性を保持する、天然もしくは非天然のＩＦＮ−βの類似体および変異体が含まれる。
様々なβインターフェロンのいずれかを、用いることができる。適するβインターフェロンには、それらに限定されないが、天然のＩＦＮ−β；ＩＦＮ−β１ａ、例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）（Ｂｉｏｇｅｎ社製）およびＲｅｂｉｆ（登録商標）（Ｓｅｒｏｎｏ社製、ＳＡ）；ＩＦＮ−β１ｂ（Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）；Ｂｅｒｌｅｘ社製）などが含まれる。ＩＦＮ−βは、グリコシル化、化学修飾などの１つまたは修飾アミノ酸残基を含むことができることを理解すべきである。
一部の実施形態では、前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤には、ＩＦＮ−τを含めることができる。用語「インターフェロンτ」（ＩＦＮ−τ）には、天然のＩＦＮ−τポリペプチド；非天然のＩＦＮ−τポリペプチド；ならびに、親の天然もしくは非天然のＩＦＮ−τの抗ウイルス活性を保持する、天然もしくは非天然のＩＦＮ−τの類似体および変異体が含まれる。
適するτインターフェロンには、それらに限定されないが、天然のＩＦＮ−τ；Ｔａｕｆｅｒｏｎ（登録商標）（Ｐｅｐｇｅｎ社製）などが含まれる。ＩＦＮ−τは、グリコシル化、化学修飾などの１つまたは修飾アミノ酸残基を含むことができることを理解すべきである。
一部の実施形態では、前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤には、ＩＦＮ−ωを含めることができる。用語インターフェロンω（「ＩＦＮ−ω」）には、天然のＩＦＮ−ωポリペプチド；非天然のＩＦＮ−ωポリペプチド；ならびに、親の天然もしくは非天然のＩＦＮ−ωの抗ウイルス活性を保持する、天然もしくは非天然のＩＦＮ−ωの類似体および変異体が含まれる。
任意の公知のオメガインターフェロンを、用いることができる。適するＩＦＮ−ωには、それらに限定されないが、天然のＩＦＮ−ω；組換えＩＦＮ−ω、例えば、Ｂｉｏｍｅｄ ５１０（ＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅｓ社製）などが含まれる。ＩＦＮ−ωは、グリコシル化、化学修飾などの１つまたは修飾アミノ酸残基を含むことができることを理解すべきである。
一部の実施形態では、前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤には、ＩＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストを含めることができる。ＩＩＩ型インターフェロンアゴニストには、ＩＬ−２８ｂポリペプチド；およびＩＬ−２８ａポリペプチド；およびＩＬ−２９ポリペプチドが含まれ；ＩＩＩ型インターフェロン受容体の特異抗体、および、非ポリペプチドアゴニストＩＬ−２８Ａ、ＩＬ−２８ＢおよびＩＬ−２９（本明細書では「ＩＩＩ型インターフェロン」または「ＩＩＩ型ＩＦＮ」と総称される）を含むＩＩＩ型インターフェロン受容体の任意の他のアゴニストは、Sheppardら（2003年）Nature 4:63〜68頁に記載されている。各ポリペプチドは、ＩＬ−１０受容体β鎖およびＩＬ−２８受容体αからなるヘテロダイマー受容体に結合することができる。Sheppardら（2003年）、上記。ＩＬ−２８Ａ、ＩＬ−２８ＢおよびＩＬ−２９のアミノ酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ−７４２１５０、ＮＰ−７４２１５１およびＮＰ−７４２１５２でそれぞれ見出すことができる。
ＩＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストは、グリコシル化、化学修飾などの１つまたは修飾アミノ酸残基を含むことができることを理解すべきである。一部の実施形態では、前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス性化合物には、ＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストを含めることができる。本明細書で用いるように、用語「ＩＩ型インターフェロン受容体アゴニスト」には、受容体を通して結合してシグナル伝達を引き起こす、ヒトＩＩ型インターフェロン受容体の任意の天然もしくは非天然のリガンドが含まれる。ＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストには、天然のインターフェロン、修飾インターフェロン、合成インターフェロン、ＰＥＧ化インターフェロン、インターフェロンおよび異種起源のタンパク質を含む融合タンパク質、シャッフル化インターフェロンを含むインターフェロン；インターフェロン受容体に特異的な抗体；非ペプチド化学アゴニストなどが含まれる。
ＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストの具体的な例は、ＩＦＮ−γおよびその変異体である。本発明はＩＦＮ−γポリペプチドの使用を例示するが、任意のＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストを本方法で用いることができることは、容易に明らかになる。ＩＦＮ−γポリペプチドをコードする核酸配列は、公開データベース、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ、雑誌刊行物などからアクセスすることができる。様々な哺乳動物のＩＦＮ−γポリペプチドに関心があるが、ヒトの治療のためには、ヒトタンパク質が一般に用いられる。ヒトＩＦＮ−γコード配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ、アクセッション番号Ｘ１３２７４、Ｖ００５４３およびＮＭ−０００６１９で見ることができる。対応するゲノム配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ、アクセッション番号Ｊ００２１９、Ｍ３７２６５およびＶ００５３６で見ることができる。例えば、Grayら（1982年）Nature 295:501頁（Ｇｅｎｂａｎｋ Ｘ１３２７４）およびRinderknechtら（1984年）J.B.C. 259:6790頁を参照。一部の実施形態では、ＩＦＮ−γはグリコシル化されてもよい。
それらがＩＦＮ−γ活性、特にヒトＩＦＮ−γ活性を有する限り、ＩＦＮ−γは、天然のＩＦＮ−γ、組換えＩＦＮ−γおよびそれらの誘導体のいずれかでよい。
一部の実施形態では、前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤には、ヌクレオチドまたはヌクレオシドの抗ウイルス剤、例えばリバビリンまたはその誘導体を含めることができる。ＩＣＮ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社、Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ、Ｃａｌｉｆ．から入手可能であるリバビリン、１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドは、Merck Index、化合物No. 8199、第11版に記載されている。リバビリンの製造および製剤は、米国特許第４，２１１，７７１号に記載されている。リバビリンの誘導体には、それらに限定されないが、米国特許第６，２７７，８３０号に記載のものが含まれる。一部の実施形態では、前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス性化合物には、リバビリンのＬ−鏡像異性体であるレボビリンが含まれてもよい。レボビリンは、ＩＣＮ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社によって製造される。
一部の実施形態では、前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス性化合物には、リバビリンの３−カルボキサミド誘導体であるビラミジンが含まれてもよい。
一部の実施形態では、前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤には、ヌクレオシドまたはヌクレオチドの抗ウイルス性化合物を含めることができる。用語「ヌクレオシド」は、ヘテロ環の特定の位置、またはプリン（９位）もしくはピリミジン（１位）の天然の位置、または類似体の同等の位置に結合している、任意のペントースまたは修飾ペントース部分を含む化合物を指す。用語「ヌクレオチド」は、ヌクレオシドの５’位置で置換されるリン酸エステルを指す。用語「ヘテロ環」は、環の中に少なくとも１つのヘテロ原子、例えばＮ、Ｏ、Ｓ、ＳｅまたはＰを有する、一価の飽和もしくは不飽和の炭素環式の基を指し、その利用可能な各位置は、独立して、例えばヒドロキシル、オキソ、アミノ、イミノ、低級アルキル、ブロモ、クロロおよび／またはシアノによって任意選択で置換されてもよい。用語「ヘテロ環」には、プリンおよびピリミジンが含まれる。用語「プリン」は、窒素含有二環式ヘテロ環を指す。用語「ピリミジン」は、窒素含有単環式ヘテロ環を指す。用語「Ｌ−ヌクレオシド」は、Ｌ−リボース糖部分を有するヌクレオシド化合物を指す。
一部の実施形態では、ヌクレオシドまたはヌクレオチドの抗ウイルス性化合物は、例えば、上記の式ＩＩＩ〜ＶＩＩのヌクレオシドまたはヌクレオチド化合物であってよい。
一部の実施形態では、適するヌクレオシド化合物には、それらに限定されないが、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、イサトリビン、米国特許第５，５５９，１０１号に開示され、米国特許第５，５５９，１０１号の式Ｉに包含されるＬ−リボフラノシルヌクレオシド（例えば、１−β−Ｌ−リボフラノシルウラシル、１−β−Ｌ−リボフラノシル−５−フルオロウラシル、１−β−Ｌ−リボフラノシルシトシン、９−β−Ｌ−リボフラノシルアデニン、９−β−Ｌ−リボフラノシルヒポキサンチン、９−β−Ｌ−リボフラノシルグアニン、９−β−Ｌ−リボフラノシル−６−チオグアニン、２−アミノ−α−Ｌ−リボフランル［１’，２’：４，５］オキサゾリン、Ｏ２，Ｏ２−アンヒドロ−１−α−Ｌ−リボフラノシルウラシル、１−α−Ｌ−リボフラノシルウラシル、１−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−α−リボフラノシル）−４−チオウラシル、１−α−Ｌ−リボフラノシルシトシン、１−α−Ｌ−リボフラノシル−４−チオウラシル、１−α−Ｌ−リボフラノシル−５−フルオロウラシル、２−アミノ−β−Ｌ−アラビノフラノ［１’，２’：４，５］オキサゾリン、Ｏ２，Ｏ２−アンヒドロ−β−Ｌ−アラビノフラノシルウラシル、２’−デオキシ−β−Ｌ−ウリジン、３’５’−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２’デオキシ−４−チオβ−Ｌ−ウリジン、２’−デオキシ−β−Ｌ−シチジン、２’−デオキシ−β−Ｌ−４−チオウリジン、２’−デオキシ−β−Ｌ−チミジン、２’−デオキシ−β−Ｌ−５−フルオロウリジン、２’，３’−ジデオキシ−β−Ｌ−ウリジン、２’−デオキシ−β−Ｌ−５−フルオロウリジンおよび２’−デオキシ−β−Ｌ−イノシン）；米国特許第６，４２３，６９５号に開示され、米国特許第６，４２３，６９５号の式１に包含される化合物；米国特許出願公開第２００２／００５８６３５号に開示され、米国特許出願公開第２００２／００５８６３５号の式１に包含される化合物；国際公開０１／９０１２１Ａ２に開示されるヌクレオシド類似体（Ｉｄｅｎｉｘ）；国際公開０２／０６９９０３Ａ２に開示されるヌクレオシド類似体（Ｂｉｏｃｒｙｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社）；国際公開０２／０５７２８７Ａ２または国際公開０２／０５７４２５Ａ２に開示されるヌクレオシド類似体（両方ともＭｅｒｃｋ／Ｉｓｉｓ社）などが含まれる。
一部の実施形態では、前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤には、ウイルスの酵素阻害剤を含めることができる。ウイルスの酵素阻害剤は、ウイルスによってコードされる酵素の酵素活性を阻害する剤でよい。ウイルスの酵素阻害剤は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）酵素阻害剤であってよい。用語「ＨＣＶ酵素阻害剤」は、ＨＣＶによってコードされる酵素の酵素活性を阻害する任意の剤を指す。用語「ＨＣＶ酵素阻害剤」には、それらに限定されないが、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶポリメラーゼ阻害剤が含まれる。用語「ＨＣＶ酵素阻害剤」には、それらに限定されないが、ＨＣＶ ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ活性を阻害する剤、ＨＣＶ ＮＳ３ヘリカーゼ活性を阻害する剤、およびＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ活性を阻害する剤が含まれる。
一部の実施形態では、前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤には、ＨＣＶ ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤を含めることができる。本明細書で用いるように、用語「ＨＣＶ ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤」、「ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤」および「ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤」は、ＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４Ａ複合体のプロテアーゼ活性を阻害する任意の剤を指す。他に特に明示されていなければ、用語「ＮＳ３阻害剤」は、用語「ＨＣＶ ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤」、「ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤」および「ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤」と互換的に用いられる。
適するＨＣＶ非構造的タンパク質３（ＮＳ３）には、それらに限定されないが、米国特許第６，６４２，２０４号、６，５３４，５２３号、６，４２０，３８０号、６，４１０，５３１号、６，３２９，４１７号、６，３２９，３７９号および６，３２３，１８０号に開示されているトリペプチド（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社）；米国特許第６，１４３，７１５号に開示されている化合物（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社）；米国特許第６，６０８，０２７号に開示されている大環状化合物（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社）；米国特許第６，６１７，３０９号、６，６０８，０６７号および６，２６５，３８０号に開示されているＮＳ３阻害剤（Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社）；米国特許第６，６２４，２９０号に開示されているアザペプチド化合物（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ社）；米国特許第５，９９０，２７６号に開示されている化合物（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ社）；Pauseら（2003年）J. Biol. Chem. 278:20374〜20380頁に開示されている化合物；ＮＳ３阻害剤ＢＩＬＮ ２０６１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ；Lamarreら（2002年）Hepatology 36:301AおよびLamarreら（2003年10月26日）Nature doi:10.1038/nature02099）；ＮＳ３阻害剤ＶＸ−９５０（Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社；Kwongら（2003年10月24〜28日）54th Ann. Meeting AASLD）；ＮＳ３阻害剤ＳＣＨ６（Abibら（2003年10月24〜28日）Abstract 137. Program and Abstracts of the 54th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases（AASLD）。2003年10月24〜28日。Boston、Mass．）；国際公開９９／０７７３３、国際公開９９／０７７３４、国際公開００／０９５５８、国際公開００／０９５４３、国際公開００／５９９２９または国際公開０２／０６０９２６に開示されているＮＳ３プロテアーゼ阻害剤のいずれか（例えば、国際公開０２／０６０９２６の２２４〜２２６頁の表に開示されている化合物２、３、５、６、８、１０、１１、１８、１９、２９、３０、３１、３２、３３、３７、３８、５５、５９、７１、９１、１０３、１０４、１０５、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１２０、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６および１２７）；米国特許第６,７３２,４０１号、６，６４２，２０４号および７，０９１，１８４号のいずれか１つに開示されているＮＳ３プロテアーゼ阻害剤などが含まれる。
一部の実施形態では、前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤には、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ阻害剤を含めることができる。本明細書で用いるように、用語「ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ阻害剤」、「ＮＳ５Ｂ阻害剤」、「ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤」、「ＨＣＶ ＲＤＲＰ阻害剤」および「ＲＤＲＰ阻害剤」は、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ活性を阻害する任意の剤を指す。
適するＨＣＶ非構造的タンパク質５（ＮＳ５；ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ）阻害剤には、それらに限定されないが、米国特許第６，４７９，５０８号に開示されている化合物（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社）；Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍによって２００２年７月１８日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＣＡ０２／０１１２７、ＰＣＴ／ＣＡ０２／０１１２８およびＰＣＴ／ＣＡ０２／０１１２９のいずれかに開示されている化合物；米国特許第６，４４０，９８５号に開示されている化合物（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ社）；国際公開０１／４７８８３に開示されている化合物、例えば、ＪＴＫ−００３（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ社）；Zhongら（2003年）Antimicrob. Agents Chemother. 47:2674〜2681頁に開示されているジヌクレオチド類似体；Dhanakら（2002年）J. Biol Chem. 277(41):38322〜7頁に開示されているベンゾチアジアジン化合物；国際公開０２／１００８４６Ａ１または国際公開０２／１００８５１Ａ２に開示されているＮＳ５Ｂ阻害剤（両方ともＳｈｉｒｅ社）；国際公開０１／８５１７２Ａ１または国際公開０２／０９８４２４Ａ１に開示されているＮＳ５Ｂ阻害剤（両方ともＧｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社）；国際公開００／０６５２９または国際公開０２／０６２４６Ａ１に開示されているＮＳ５Ｂ阻害剤（両方ともＭｅｒｃｋ社）；国際公開０３／０００２５４に開示されているＮＳ５Ｂ阻害剤（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ社）；欧州特許ＥＰ１ ２５６，６２８Ａ２に開示されているＮＳ５Ｂ阻害剤（Ａｇｏｕｒｏｎ社）；ＪＴＫ−００２（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ社）；ＪＴＫ−１０９（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ社）などが含まれる。
一部の実施形態では、前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤には、イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）阻害剤を含めることができる。適するＩＭＰＤＨ阻害剤には、それらに限定されないが、ＶＸ−４９７（（Ｓ）−Ｎ−３−［３−（３−メトキシ−４−オキサゾル−５−イル−フェニル）−ウレイド］−ベンジル−カルバミド酸テトラヒドロフラン−３−イル−エステル）；Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社；例えば、Marklandら（2000年）Antimicrob. Agents Chemother. 44:859〜866頁を参照）；リバビリン；レボビリン（Ｒｉｂａｐｈａｒｍ社；例えば、Watson（2002年）Curr Opin Investig Drugs 3(5):680〜3頁を参照）；ビラミジン（Ｒｉｂａｐｈａｒｍ社）などが含まれる。
一部の実施形態では、前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス性化合物には、ウイルスヌクレオチド配列に相補的であるリボザイムおよび／またはアンチセンスウイルスＲＮＡ阻害剤を含めることができる。適するリボザイムおよびアンチセンス抗ウイルス剤には、それらに限定されないが、ＩＳＩＳ １４８０３（ＩＳＩＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｅｌａｎ社；例えば、Witherell（2001年）Curr Opin Investig Drugs. 2(11):1523〜9頁を参照）；Ｈｅｐｔａｚｙｍｅ（商標）などが含まれる。
一部の実施形態では、前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤および／または前記少なくとも１つの第２の抗ウイルス剤には、緩和剤（例えば、治療剤に起因する患者の不快感を減少させる剤）、または、治療剤の副作用の回避、処置もしくは低減のための他の剤を含めることができる。そのような剤は、「副作用管理剤」とも呼ばれる。適する副作用管理剤には、膜結合αグルコシダーゼの酵素活性を阻害する剤の副作用の回避、処置または低減のための剤；Ｉ型インターフェロン受容体アゴニストの副作用の回避、処置または低減のための剤；ＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストの副作用の回避、処置または低減のための剤などが含まれる。
適する副作用管理剤には、疼痛管理に有効である剤；胃腸不快を改善する剤；鎮痛薬、抗炎症剤、抗精神病薬、抗神経症薬、抗不安薬および造血剤を含めることができる。さらに、対象療法による治療の過程で疼痛または任意の他の副作用で苦しむ患者の緩和ケアのための任意の化合物の使用が、企図されてもよい。例示的な緩和剤には、アセトアミノフェン、イブプロフェンおよび他の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、Ｈ２遮断薬および制酸剤が含まれる。
疼痛を軽減するために用いることができる鎮痛薬には、非麻酔性鎮痛薬、例えば、ＮＳＡＩＤアセトアミノフェン、サリチル酸塩、アセチルサリチル酸（アスピリン、ジフルニサル）、イブプロフェン、Ｍｏｔｒｉｎ、Ｎａｐｒｏｓｙｎ、ＮａｌｆｏｎおよびＴｒｉｌｉｓａｔｅ、インドメタシン、グルカメタシン、アセメタシン、スリンダク、ナプロキセン、ピロキシカム、ジクロフェナク、ベノキサプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロジン、エトドラク、ケトロラクトロメタミン、ケトロラク、ナブメトンなど、および上記の２つ以上の混合物を含めることができる。
他の適する鎮痛薬には、フェンタニル、ブプレノルフィン、硫酸コデイン、塩酸モルヒネ、コデイン、ヒドロモルホン（Ｄｉｌａｕｄｉｄ）、レボルファノール（Ｌｅｖｏ−Ｄｒｏｍｏｒａｎ）、メサドン（Ｄｏｌｏｐｈｉｎｅ）、モルヒネ、オキシコドン（Ｐｅｒｃｏｄａｎ）およびオキシモルホン（Ｎｕｍｏｒｐｈａｎ）を含めることができる。それらに限定されないが、フルラゼパム（Ｄａｌｍａｎｅ）、ジアゼパム（Ｖａｌｉｕｍ）およびＶｅｒｓｅｄなどを含め、ベンゾジアゼピンも使用に適する。
適する抗炎症剤には、それらに限定されないが、ステロイド性抗炎症剤および非ステロイド性抗炎症剤が含まれる。
適するステロイド性抗炎症剤には、それらに限定されないが、ヒドロコルチゾン、ヒドロキシルトリアムシノロン、α−メチルデキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、吉草酸クロベタゾール、デソニド、デソキシメタゾン、酢酸デゾキシコルチコステロン、デキサメタゾン、ジクロリゾン、二酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルアドレノロン、フルクロロロンアセトニド、フルドロコルチゾン、ピバル酸フルメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチンブチルエステル、フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン（フルプレドニリデン）、フルランドレノロン、ハルシノニド、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、コニゾン、コルトドキソン、フルセトニド、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフルオロゾン、フルルアドレノロンアセトニド、メドリゾン、アムシナフェル、アムシナフィド、ベタメタゾンおよびそのエステルの平衡、クロロプレドニゾン、酢酸クロルプレドニゾン、クロコルテロン、クレシノロン、ジクロリゾン、ジフルプレドナート、フルクロロニド、フルニソリド、フルオロメタロン、フルペロロン、フルプレドニソロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンシクロペンチルプロピオネート、ヒドロコルタメート、メプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニソロン、プレドニゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンおよび上記の２つ以上の混合物が含まれる。
適する非ステロイド性抗炎症剤には、それらに限定されないが、１）オキシカム、例えばピロキシカム、イソキシカム、テノキシカムおよびスドキシカム；２）サリチル酸塩、例えばアスピリン、ジサルシド、ベノリレート、トリリセート、サファプリン、ソルプリン、ジフルニサルおよびフェンドサル；３）酢酸誘導体、例えばジクロフェナク、フェンクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、イソキセパク、フロフェナク、チオピナク、ジドメタシン、アセマタシン、フェンチアザク、ゾメピラクト、クリダナク、オキセピナクおよびフェルビナク；４）フェナメート、例えばメフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸（niflumic）およびトルフェナム酸；５）プロピオン酸誘導体、例えばイブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェンおよびチアプロフェニク；ならびに６）ピラゾール、例えばフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェプラゾン、アザプロパゾンおよびトリメタゾンが含まれ、これらの非ステロイド性抗炎症剤の混合物、ならびにこれらの剤の薬学上許容される塩およびエステルを使用することもできる。
適する抗炎症剤には、それらに限定されないが、アルクロフェナク；二プロピオン酸アルクロメタゾン；アルゲストンアセトニド；αアミラーゼ；アムシナファル；アムシナフィド；アンフェナクナトリウム；塩酸アミプリロース；アナキンラ；アニロラク；アニトラザフェン；アパゾン；バルサラジド二ナトリウム；ベンダザック；ベノキサプロフェン；塩酸ベンジダミン；ブロメライン；Ｂｒｏｐｃｒａｍｏｌｃ；ブデソニド；カルプロフェン；シクロプロフェン；シンタゾンク；クリプロフェン；プロピオン酸クロベタゾール；酪酸クロベタゾン；クロピラク；プロピオン酸クロチカゾン；酢酸コルメタゾン；コルトドキソン；デフラザコルト；デソニド；デソキシメタゾン；二プロピオン酸デキサメタゾン；ジクロフェナクカリウム；ジクロフェナクナトリウム；二酢酸ジフロラゾン；ジフルミドンナトリウム；ジフルニサル；ジフルプレドナート；ジフタロン；ジメチルスルホキシド；ドロシノニド；エンドリソン；エンリモマブエノリカムナトリウム；エピリゾール；エトドラク；エトフェナメート；フェルビナク；フェナモール；フェンブフェン；フェンクロフェナック；フェンクロラク；フェンドサル；フェンピパロン；フェンチアザク；フラザロン；フルアザコルト；フルフェナム酸；フルミゾール；酢酸フルニソリド；フルニキシン；フルニキシンメグルミン；フルオコルチンブチル；酢酸フルオロメトロン；フルカゾン；フルルビプロフェン；フルレトフェン；プロピオン酸フルチカゾン；フラプロフェン；フロブフェン；ハルシノニド；プロピオン酸ハロベタゾール；酢酸ハロプレドン；イブフェナック；イブプロフェン；イブプロフェンアルミニウム；イブプロフェンピコノール；イロニダプ；インドメタシン；インドメタシンナトリウム；インドプロフェン；インドキソール；イントラゾール；酢酸イソフルプレドン；イソキセパク；イソキシカム；ケトプロフェン；塩酸ロフェミゾール；ロルノキシカム；ロテプレドノールエタボネート；メクロフェナム酸ナトリウム；メクロフェナム酸；二酪酸メクロリゾン；メフェナム酸；メサラミン；メセクラゾン；メチルプレドニゾロンスレプタネート；モルニフルマート；ナブメトン；ナプロキセン；ナプロキセンナトリウム；ナプロキソール；ニマゾン；オルサラジンナトリウム；オルゴテイン；オルパノキシン；オキサプロジン；オキシフェンブタゾン；塩酸パラニリン；ペントサンポリサルフェートナトリウム；グリセリン酸ナトリウムフェンブタゾン；ピロキシカム；桂皮酸ピロキシカム；ピロキシカムオラミン；ピルプロフェン；プレドナゼート；プリフェロン；プロドール（Prodolic）酸；プロカゾン；プロキサゾール；クエン酸プロキサゾール；リメキソロン；ロマザリット；サルコレックス；サルナセジン；サルサレート；塩化サンギナリウム；セクラゾン；セルメタシン；スドキシカム；スリンダク；スプロフェン；タルメタシン；タルニフルメート；タロサレート；テブフェロン；テニダプ；テニダプナトリウム；テノキシカム；テシカム；テシミド；テトリダミン；チオピナク；ピバル酸チキソコルトール；トルメチン；トルメチンナトリウム；トリクロニド；トリフルミデート；ジドメタシン；ゾメピラックナトリウムが含まれる。
前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤および／前記少なくとも１つの第２の抗ウイルス剤の投与の精神医学的な副作用を軽減するために用いることができる抗精神病薬および抗神経症薬には、任意のおよびすべての選択的セロトニン受容体阻害剤（ＳＳＲＩ）、および他の抗うつ薬、抗不安薬（例えばアルプラゾラム）などを含めることができる。抗うつ薬には、それらに限定されないが、Ｃｅｌｅｘａ（登録商標）、Ｄｅｓｙｒｅｌ（登録商標）、Ｅｆｆｅｘｏｒ（登録商標）、Ｌｕｖｏｘ（登録商標）、Ｐａｘｉｌ（登録商標）、Ｐｒｏｚａｃ（登録商標）、Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標）およびＳｅｒｚｏｎｅ（登録商標）などのセロトニン再取込み阻害剤；Ａｄａｐｉｎ（登録商標）、Ａｎａｆｒｉｎｉｌ（登録商標）、Ｅｌａｖｉｌ（登録商標）、Ｊａｎｉｍｍｉｎｅ（登録商標）、Ｌｕｄｉｏｍｉｌ（登録商標））、Ｐａｍｅｌｏｒ（登録商標）、Ｔｏｆｒａｎｉｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｔｉｌ（登録商標）、Ｓｉｎｅｑｕａｎ（登録商標）およびＳｕｒｍｏｎｔｉｌ（登録商標）などの三環系抗うつ薬；Ｅｌｄｅｐｒｙｌ（登録商標）、Ｍａｒｐｌａｎ（登録商標）、Ｎａｒｄｉｌ（登録商標）およびＰａｒｎａｔｅ（登録商標）などのモノアミンオキシダーゼ阻害剤が含まれる。抗不安薬には、それらに限定されないが、ＢｕＳｐａｒ（登録商標）などのアザスピロン；Ａｔｉｖａｎ（登録商標）、Ｌｉｂｒｉｕｍ（登録商標）、Ｔｒａｎｘｅｎｅ（登録商標）、Ｃｅｎｔｒａｘ（登録商標）、Ｋｌｏｎｏｐｉｎ（登録商標）、Ｐａｘｉｐａｍ（登録商標）、Ｓｅｒａｘ（登録商標）、Ｖａｌｉｕｍ（登録商標）およびＸａｎａｘ（登録商標）などのベンゾジアゼピン、ならびにＩｎｄｅｒａｌ（登録商標）およびＴｅｎｏｒｍｉｎ（登録商標）などのβ遮断薬が含まれる。
胃腸不快、例えば吐き気、下痢、胃腸痙攣などを軽減させる剤は、対象の併用療法での使用に適する緩和剤である。適する剤には、それらに限定されないが、制吐剤、下痢止め薬、Ｈ２遮断薬、制酸剤などが含まれる。
対象の療法で緩和剤として適するＨ２遮断薬（ヒスタミン２型受容体アンタゴニスト）には、それらに限定されないが、シメチジン（例えば、Ｔａｇａｍｅｔ、Ｐｅｐｔｏｌ、Ｎｕ−ｃｉｍｅｔ、ａｐｏ−ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ、非シメチジン）；ラニチジン（例えば、Ｚａｎｔａｃ、Ｎｕ−ｒａｎｉｔ、Ｎｏｖｏ−ｒａｎｄｉｎｅおよびａｐｏ−ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ）；およびファモチジン（Ｐｅｐｃｉｄ、Ａｐｏ−ＦａｍｏｔｉｄｉｎｅおよびＮｏｖｏ−Ｆａｍｏｔｉｄｉｎｅ）が含まれる。
適する制酸剤には、それらに限定されないが、アルミニウムおよび水酸化マグネシウム（Ｍａａｌｏｘ（登録商標）、Ｍｙｌａｎｔａ（登録商標））；炭酸アルミニウムゲル（Ｂａｓａｊｅｌ（登録商標））；水酸化アルミニウム（Ａｍｐｈｏｊｅｌ（登録商標）、ＡｌｔｅｒｎａＧＥＬ（登録商標））；炭酸カルシウム（Ｔｕｍｓ（登録商標）、Ｔｉｔｒａｌａｃ（登録商標））；水酸化マグネシウム；および重炭酸ナトリウムが含まれる。
制吐剤には、それらに限定されないが、５−ヒドロキシトリプトファン−３（５ＨＴ３）阻害剤；デキサメタゾンおよびメチルプレドニゾロンなどのコルチコステロイド；Ｍａｒｉｎｏｌ（登録商標）（ドロナビノール）；プロクロルペラジン；ベンゾジアゼピン；プロメタジン；およびメトクロプラミドシサプリド；塩酸アロセトロン；塩酸バタノプリド；ベメセトロン；ベンズキナミド；クロルプロマジン；塩酸クロルプロマジン；クレボプリド；塩酸シクリジン；ジメンヒドリナート；ジフェニドール；塩酸ジフェニドール；ジフェニドールパモエート；ドラセトロンメシレート；ドンペリドン；ドロナビノール；フルドレックス；フルメリドン；塩酸ガルダンセトロン；グラニセトロン；塩酸グラニセトロン；ルロセトロンメシレート；塩酸メクリジン；塩酸メトクロプラミド；メトピマジン；塩酸オンダンセトロン；パンコプリド；プロクロルペラジン；プロクロルペラジンエディシレート；マレイン酸プロクロルペラジン；塩酸プロメタジン；チエチルペラジン；リンゴ酸チエチルペラジン；マレイン酸チエチルペラジン；塩酸トリメトベンズアミド；塩酸ザコプリドが含まれる。
下痢止め薬には、それには限定されないが、ロルガミジン、塩酸ジフェノキシラート（Ｌｏｍｏｔｉｌ）、メトロニダゾール（Ｆｌａｇｙｌ）、メチルプレドニゾロン（Ｍｅｄｒｏｌ）、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ）などが含まれる。
本発明の方法において血液細胞集団の抑制を予防または回復するために用いることができる好適造血剤には、エリスロポイエチン、例えばＥＰＯＧＥＮ（商標）、エポエチンアルファ、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、例えばＮＥＵＰＯＧＥＮ（商標）、フィルグラスチム、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、トロンボポエチンなどが含まれる。
一部の実施形態では、前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤には、１つを超える第１の抗ウイルス剤を含めることができる。例えば、一部の実施形態では、前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤には、Ｉ型インターフェロン受容体アゴニストなどのインターフェロン受容体アゴニスト、およびリバビリンなどのヌクレオシドまたはヌクレオチドの抗ウイルス剤を含めることができる。前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤に１つを超える第１の抗ウイルス剤が含まれる場合、そのような抗ウイルス剤は、並行して、または、第１の期間および第２の期間に逐次的に投与することができる。
第２の抗ウイルス剤
一部の実施形態では、前記少なくとも１つの第２の抗ウイルス剤には、α−グルコシダーゼ阻害剤が含まれてもよい。α−グルコシダーゼ阻害剤は、その剤がない場合のα−グルコシダーゼの酵素活性と比較して、宿主のα−グルコシダーゼ酵素活性を少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％または少なくとも約９０％、またはそれ以上阻害する剤であってよい。用語「α−グルコシダーゼ阻害剤」は、宿主のα−グルコシダーゼ活性を阻害する、天然および合成の剤を包含する。
適するα−グルコシダーゼ阻害剤には、それらに限定されないが、デオキシノジリマイシンおよびＮ置換デオキシノジリマイシン、例えば式ＩＩの化合物およびその薬学上許容される塩が含まれる。一部の実施形態では、Ｎアルキル化デオキシノジリマイシン、例えばＮ−ブチルデオキシノジリマイシンおよびＮ−ノニルデオキシノジリマイシンでよい。
適するα−グルコシダーゼ阻害剤には、米国特許第４，６３９，４３６号に記載のＮ−ヒドロキシエチルＤＮＪ（ＭｉｇｌｉｔｏｌまたはＧｌｙｓｅｔ（登録商標））などの、Ｎ−オキサアルキル化デオキシノジリマイシンも含まれる。
適するα−グルコシダーゼ阻害剤には、カスタノスペルミンおよびカスタノスペルミン誘導体、例えば、６−Ｏ−ブタノイルカスタノスペルミン（セルゴシビル）を含む米国特許出願公開第２００６／０１９４８３５号に開示されている式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される塩、国際公開第０１０５４６９２号に開示されている式ＩＩの化合物およびその薬学上許容される塩も含まれる。
一部の実施形態では、αグルコシダーゼ阻害剤は、アカルボース（Ｏ−４，６−ジデオキシ−４−［［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４，５，６−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−シクロヘキセン−１−イル］アミノ］−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−→−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｄ−グルコース）またはＰｒｅｃｏｓｅ（登録商標）であってよい。アカルボースは、米国特許第４，９０４，７６９号に開示されている。一部の実施形態では、αグルコシダーゼ阻害剤は、アカルボースの高度に精製された形態であることができる（例えば米国特許第４，９０４，７６９号を参照）。
一部の実施形態では、前記少なくとも１つの第２の抗ウイルス剤には、少なくとも１つのイオンチャネル阻害剤が含まれてもよい。一部の実施形態では、イオンチャネル阻害剤は、ＨＣＶｐ７タンパク質の活性を阻害する剤であってよい。イオンチャネル阻害剤およびそれらを特定する方法は、米国特許第７,２５６,００５号に詳述されている。例えば、イオンチャネル阻害剤は、米国特許第７,２５６,００５号の式Ｉまたは式ＩＩの化合物であってよい。
一部の実施形態では、イオンチャネル阻害剤は、式ＩＸもしくはＸの化合物またはその薬学上許容される塩であることができ：
上式で、各Ｘおよび各Ｙは、−−Ｈ；−−ＯＨ；−−Ｆ；−−Ｃｌ；−−Ｂｒ；−−Ｉ；−−ＮＨ２；アルキル−およびジアルキルアミノ；直鎖状または分枝状Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびアルキニル；アラルキル；直鎖状または分枝状Ｃ１〜６アルコキシ；アリールオキシ；アラルコキシ；−（アルキレン）オキシ（アルキル）；−−ＣＮ；−−ＮＯ２；−−ＣＯＯＨ；−−ＣＯＯ（アルキル）；−−ＣＯＯ（アリール）；−−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）；−−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）；スルホニル；（Ｃ１〜６アルキル）スルホニル；アリールスルホニル；スルファモイル、（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル；（Ｃ１〜６アルキル）チオ；（Ｃ１〜６アルキル）スルホンアミド；アリールスルホンアミド；−−ＮＨＮＨ２；−−ＮＨＯＨ；アリール；およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、各置換基は同じかまたは異なることができ、Ｒ４は水素であるか削除され（すなわち存在せず）；Ｒ５は、水素、ヒドロキシル、アミノ、置換されたアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニム（alkoxycarbonym）、アミノカルボニル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アシルオキシまたはアロイルオキシであり、Ｒ１２は、Ｃ５〜１８アルキル、またはＣ７〜１２アルキル、またはＣ８〜１６アルキルまたはオキサアルキル化アルキル誘導体、すなわち１〜５個または１〜３個または１〜２個の酸素原子を含有するアルキルなどのアルキルである。
一部の実施形態では、イオンチャネル阻害剤は、下記式、
を有するＮ−アルキル−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−ガラクチトール（Ｎ−アルキル−ＤＧＪ）またはＮ−オキサ−アルキル−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−ガラクチトール（Ｎ−オキサ−アルキル−ＤＧＪ）であることができ、Ｒ１２は、Ｃ５〜１８アルキル、またはＣ７〜１２アルキル、またはＣ８〜１６アルキルまたはオキサアルキル化アルキル誘導体、すなわち１〜５個または１〜３個または１〜２個の酸素原子を含有するアルキルなどのアルキルである。
一部の実施形態では、イオンチャネル阻害剤は、下記式、
を有するＮ−アルキル−１，５，６−トリデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−ガラクチトール（Ｎ−アルキル−ＭｅＤＧＪ）またはＮ−オキサ−アルキル−１，５，６−トリデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−ガラクチトール（Ｎ−オキサ−アルキル−ＭｅＤＧＪ）であることができ、Ｒ１２は、Ｃ５〜１８アルキル、またはＣ７〜１２アルキル、またはＣ８〜１６アルキルまたはオキサアルキル化アルキル誘導体、すなわち１〜５個または１〜３個または１〜２個の酸素原子を含有するアルキルなどのアルキルである。
一部の実施形態では、イオンチャネル阻害剤は、下記式、
を有するＮ−アルキル置換またはＮ−オキサ−アルキル置換のデオキシノジリマイシンであることができ、Ｒ１２は、Ｃ５〜１８アルキル、またはＣ７〜１２アルキル、またはＣ８〜１６アルキルまたはオキサアルキル化アルキル誘導体、すなわち１〜５個または１〜３個または１〜２個の酸素原子を含有するアルキルなどのアルキルである。
適するイオンチャネル阻害剤には、それらに限定されないが、Ｎ−（７−オキサ−ノニル）−１，５，６−トリデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−ガラクチトール（Ｎ−７−オキサ−ノニル６−ＭｅＤＧＪまたはＵＴ２３１Ｂ）、Ｎ−１０−オキサウンデクル（oxaundecul）−６−ＭｅＤＧＪ、Ｎ−ノニルデオキシノジリマイシン、Ｎ−ノニルデオキシノガラクトノジリマイシンおよびＮ−オキサノニルデオキシノガラクトノジリマイシンが含まれる。
一部の実施形態では、前記少なくとも１つの第２の抗ウイルス剤には、イミノ糖を含めることができる。適するイミノ糖には、天然のイミノ糖および合成イミノ糖が含まれる。
一部の実施形態では、イミノ糖は、デオキシノジリマイシンまたはＮ置換デオキシノジリマイシン誘導体であってよい。適するＮ置換デオキシノジリマイシン誘導体の例には、それらに限定されないが、本出願の式ＩＩの化合物、米国特許第６，５４５，０２１号の式Ｉの化合物およびＮ−オキサアルキル化デオキシノジリマイシン、例えば米国特許第４，６３９，４３６号に記載のＮ−ヒドロキシエチルＤＮＪ（ＭｉｇｌｉｔｏｌまたはＧｌｙｓｅｔ（登録商標））が含まれる。
一部の実施形態では、イミノ糖は、カスタノスペルミンまたはカスタノスペルミン誘導体であってよい。適するカスタノスペミン（castanospemine）誘導体には、それらに限定されないが、米国特許出願公開第２００６／０１９４８３５号に開示されている式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される塩、ならびに、国際公開第０１０５４６９２号に開示されている式ＩＩの化合物およびその薬学上許容される塩が含まれる。
一部の実施形態では、イミノ糖は、デオキシノガラクトジリマイシン（deoxynogalactojirimycin）またはそのＮ置換誘導体、例えば、国際公開第９９／２４４０１号および０１／１０４２９号に開示されているものでよい。適するＮ置換デオキシノガラクトジリマイシン誘導体の例には、それらに限定されないが、Ｎアルキル化デオキシノガラクトジリマイシン（Ｎ−アルキル−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−ガラクチトール）、例えばＮ−ノニルデオキシノガラクトジリマイシン、およびＮ−オキサ−アルキル化デオキシノガラクトジリマイシン（Ｎ−オキサ−アルキル−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−ガラクチトール）、例えばＮ−７−オキサノニルデオキシノガラクトジリマイシンが含まれる。
一部の実施形態では、イミノ糖は、それらに限定されないが式１の化合物を含む、Ｎ置換１，５，６−トリデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−ガラクチトール（Ｎ置換ＭｅＤＧＪ）であってよい。Ｎ置換ＭｅＤＧＪは、例えば、国際公開第０１／１０４２９号に開示されている。
一部の実施形態では、前記少なくとも第２の抗ウイルス剤には、式ＶＩＩＩを有する窒素含有化合物またはその薬学上許容される塩が含まれてもよく、
上式で、Ｒ１２はＣ１〜Ｃ２０、またはＣ１〜Ｃ６、またはＣ７〜Ｃ１２またはＣ８〜Ｃ１６などのアルキルであり、１〜５個、または１〜３個、または１〜２個の酸素を含有することもでき、Ｒ１２はオキサ置換アルキル誘導体であってもよい。オキサ置換アルキル誘導体の例には、３−オキサノニル、３−オキサデシル、７−オキサノニルおよび７−オキサデシルが含まれる。
Ｒ２は水素であり、Ｒ３はカルボキシもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニルであるか、または、Ｒ２およびＲ３は一緒になって
であり、ｎは３または４であり、各Ｘは、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシまたはアロイルオキシであり、各Ｙは、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、アロイルオキシであるか削除され（すなわち存在せず）、
Ｒ４は水素であるか削除され（すなわち存在せず）、
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アシルオキシまたはアロイルオキシであり、あるいは、Ｒ３およびＲ５は一緒になってフェニルを形成し、Ｒ４は削除される（すなわち存在しない）。
一部の実施形態では、窒素含有化合物は、式
を有し、上式で、Ｒ６〜Ｒ１０のそれぞれは、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アシルオキシおよびアロイルオキシからなる群から選択され、Ｒ１１は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
窒素含有化合物は、Ｎアルキル化ピペリジン、Ｎ−オキサアルキル化ピペリジン、Ｎアルキル化ピロリジン、Ｎ−オキサアルキル化ピロリジン、Ｎアルキル化フェニルアミン、Ｎ−オキサアルキル化フェニルアミン、Ｎアルキル化ピリジン、Ｎ−オキサアルキル化ピリジン、Ｎアルキル化ピロール、Ｎ−オキサアルキル化ピロール、Ｎアルキル化アミノ酸またはＮ−オキサアルキル化アミノ酸であってよい。ある実施形態では、Ｎアルキル化ピペリジン、Ｎ−オキサアルキル化ピペリジン、Ｎアルキル化ピロリジンまたはＮ−オキサアルキル化ピロリジン化合物は、イミノ糖であることができる。例えば、一部の実施形態では、窒素含有化合物は、下記式、
を有するＮ−アルキル−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−ガラクチトール（Ｎ−アルキル−ＤＧＪ）またはＮ−オキサ−アルキル−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−ガラクチトール（Ｎ−オキサ−アルキル−ＤＧＪ）、あるいは、下記式、
を有するＮ−アルキル−１，５，６−トリデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−ガラクチトール（Ｎ−アルキル−ＭｅＤＧＪ）またはＮ−オキサ−アルキル−１，５，６−トリデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−ガラクチトール（Ｎ−オキサ−アルキル−ＭｅＤＧＪ）であることができる。
本明細書で用いるように、炭素原子数が他に指定されない限り、基は以下の特性を有する。アルキル基は１〜２０個の炭素原子を有することができ、直鎖状または分枝状であること、置換されるか非置換であることができる。アルコキシ基は１〜１６個の炭素原子を有することができ、直鎖状または分枝状であること、置換されるか非置換であることができる。アルコキシカルボニル基は、２〜１６個の炭素原子を有するエステル基であってよい。アルケニルオキシ基は、２〜１６個の炭素原子、１〜６個の二重結合を有することができ、直鎖状または分枝状であること、置換されるか非置換であることができる。アルキニルオキシ基は、２〜１６個の炭素原子、１〜３個の三重結合を有することができ、直鎖状または分枝状であること、置換されるか非置換であることができる。アリール基は６〜１４個の炭素原子を有することができ（例えば、フェニル基）、置換されるか非置換であることができる。アラルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ）およびアロイルオキシ（例えば、ベンゾイルオキシ）基は、７〜１５個の炭素原子を有することができ、置換されるか非置換であることができる。アミノ基は、第一級、第二級、第三級または第四級アミノ基（すなわち、置換されたアミノ基）であってよい。アミノカルボニル基は、１〜３２個の炭素原子を有するアミド基（例えば、置換されたアミド基）であってよい。置換される基には、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アシルまたはＣ１〜１０アルコキシからなる群から選択される置換基を含めることができる。
Ｎアルキル化アミノ酸は、Ｎアルキル化天然アミノ酸、例えばＮアルキル化ａ−アミノ酸であってよい。天然のアミノ酸は、２０個の通常のαアミノ酸（Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ｃｙｓ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、ＭｅｔおよびＰｒｏ）、ならびに天然生成物である他のアミノ酸、例えばノルロイシン、エチルグリシン、オルニチン、メチルブテニル−メチルスレオニンおよびフェニルグリシンの１つである。アミノ酸側鎖（例えばＲ５）の例には、Ｈ（グリシン）、メチル（アラニン）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２（アスパラギン）、−ＣＨ２−ＳＨ（システイン）および−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３（スレオニン）が含まれる。
Ｎアルキル化化合物は、アミノ（またはイミノ）化合物の還元アルキル化によって調製することができる。例えば、アミンをＮアルキル化するために、アミノまたはイミノ化合物をアルデヒドならびに還元剤（例えば、ナトリウムシアノボロハイドライド）に曝露させることができる。同様に、Ｎ−オキサアルキル化化合物は、アミノ（またはイミノ）化合物の還元アルキル化によって調製することができる。例えば、アミンをＮ−オキサアルキル化するために、アミノまたはイミノ化合物をオキサアルデヒドならびに還元剤（例えば、ナトリウムシアノボロハイドライド）に曝露させることができる。
窒素含有化合物には、１つまたは複数の保護基が含まれてもよい。様々な保護基が公知である。一般に、保護基の種類は重要ではないが、それは、その化合物の他の位置上の任意の後続反応の条件に安定で、分子の残りの部分に悪影響を与えることなく、適当な時点で除去することができるものとする。さらに、実質的な合成的変換が完了した後、保護基を他のものと置換することができる。明らかに、開示される化合物の１つまたは複数の保護基が異なる保護基で置換されているという点だけで、ある化合物が本明細書で開示される化合物と異なる場合、その化合物は本発明の範囲内である。さらなる例および条件は、Greene、Protective Groups in Organic Chemisty、（第1版、1981年、Greene & Wuts、第2版、1991年）で見られる。
窒素含有化合物は、例えば、結晶化またはクロマトグラフィー法によって精製することができる。化合物は、出発物質として立体特異的アミノまたはイミノ化合物を用いて、立体特異的に調製することができる。
長鎖Ｎアルキル化化合物の調製において出発物質として用いられるアミノおよびイミノ化合物は、市販されている（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ社、Ｎｏｒｗｉｃｈ、Ｃｈｅｓｈｉｒｅ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ；Ｔｏｒｏｎｔｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｃａｎａｄａ）か、既知の合成法によって調製することができる。例えば、化合物はＮアルキル化イミノ糖化合物、またはそのオキサ置換誘導体であることができる。イミノ糖は、例えば、デオキシガラクトノジリマイシン（ＤＧＪ）、１−メチルデオキシガラクトノジリマイシン（ＭｅＤＧＪ）、デオキシノジリマイシン（ＤＮＪ）、アルトロスタチン、２Ｒ，５Ｒ−ジヒドロキシメチル−３Ｒ，４Ｒ−ジヒドロキシピロリジン（ＤＭＤＰ）、またはその誘導体、鏡像異性体もしくは立体異性体であることができる。
様々なイミノ糖化合物の合成が、記載されている。例えば、ＤＮＪ誘導体の合成方法は公知であり、例えば、米国特許第５，６２２，９７２号、５，４０１，６４５号、５，２００，５２３号、５，０４３，２７３号、４，９９４，５７２号、４，２４６，３４５号、４，２６６，０２５号、４，４０５，７１４号および４，８０６，６５０号に記載されている。他のイミノ糖誘導体の合成方法は公知であり、例えば、米国特許第４，８６１，８９２号、４，８９４，３８８号、４，９１０，３１０号、４，９９６，３２９号、５，０１１，９２９号、５，０１３，８４２号、５，０１７，７０４号、５，５８０，８８４号、５，２８６，８７７号および５，１００，７９７号、ならびに国際公開第０１／１０４２９号に記載されている。２Ｒ，５Ｒ−ジヒドロキシメチル−３Ｒ，４Ｒ−ジヒドロキシピロリジン（ＤＭＤＰ）のエナンチオ特異的合成は、Fleet & Smith（Tetrahedron Lett. 26:1469〜1472頁、1985年）によって記載されている。
ウイルス感染症
本発明の方法は、様々なウイルス感染症の治療のために適用することができる。
一部の実施形態では、ウイルス感染症はアルファウイルス、すなわちアルファウイルス科に属するウイルスによって引き起こされるかそれに関連するウイルス感染症でよく、それらには、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、ピコルナウイルス、ポリオウイルス、フラビウイルス、例えば黄熱ウイルス、デング熱ウイルスの４つの血清型、西ナイルウイルス、肝炎ウイルスおよび他の多くの疾患の病原ウイルスが含まれる。本明細書で用いるように、用語「アルファウイルス」およびその文法上の変異体は、（ａ）ＲＮＡゲノム、（ｉｉ）宿主細胞の細胞質でのウイルスの複製、および（ｉｉｉ）ウイルスの複製周期でＤＮＡ相が起こらないことを特徴とするウイルスの群を指す。
一部の実施形態では、ウイルスは、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、Ｄ型肝炎ウイルス、Ｅ型肝炎、Ｇ型肝炎ウイルスなどの肝炎ウイルス、またはウシ下痢症ウイルスであってよい。
本発明は、特にＣ型肝炎ウイルス感染症の治療に適用することができる。
第１の期間
第１の期間の持続時間は、対象に投与される特定の少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤と、対象におけるウイルス感染症のパラメータ、例えばウイルス感染症の型、ウイルス感染症を引き起こすかまたはそれに関連するウイルスの遺伝子型および亜遺伝子型、ならびに対象における初期の処置前のウイルス負荷とを含む様々なパラメータによって異なってもよい。
一部の実施形態では、第１の期間の持続時間は、約１〜約６０週間、または約２〜約６０週間、または約４〜約６０週間、または約８週間〜約６０週間、または約１２週間〜約６０週間、または約１８週間〜約６０週間、または約２４週間〜約６０週間、または約２４週間〜約４８週間の範囲内でよい。一部の実施形態では、第１の期間は、約２４週間または約４８週間でよい。
一部の実施形態では、第１の期間の持続時間は、対象において、前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤の投与に対するウイルスの応答を測定することによって決定することができる。第１の期間の終了は、対象でのウイルスの応答がある所定のレベルに到達する時間によって導くことができる。ウイルスの応答の評価は、例えば、対象における感染症のウイルス負荷を測定することによって、または、ウイルス感染症と関連するパラメータを測定することによって実施することができる。例えば、ＨＣＶ感染症については、そのようなパラメータには、以下のパラメータ、すなわち肝臓線維症、血清トランスアミナーゼレベルおよび肝臓内の壊死性炎症活性の上昇の１つまたは複数が含まれてもよい。
一部の実施形態では、第１の期間の終了を引き起こすウイルス負荷のレベルは、検出不能レベルのウイルス負荷でもよい。一部の実施形態では、第１の期間が終了して、対象である所定レベルのウイルス負荷に到達した直後、例えばその翌日、第２の期間を開始してもよい。しかし一部の実施形態では、第１の期間が終了し、ある所定レベルのウイルス負荷がある所定期間対象で持続した後、第２の期間を開始してもよい。そのようなある所定期間は、例えば、約１週間〜約２４週間、または約２週間〜約１２週間の範囲内でよい。
一部の実施形態では、第１の期間は、投与される特定の少なくとも１つの第１のウイルス剤、および／または対象でのウイルス感染症のパラメータに基づいて、予め設定または決定することができる。例えば、一部の実施形態では、少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤がＰＥＧ化されたインターフェロンおよびリバビリンを含む場合、第１の期間は、ＨＣＶの遺伝子型ＩＩまたはＩＩＩを有する患者については約２４週間に、ＨＣＶの遺伝子型Ｉを有する患者については４８週間に設定することができる。
ウイルス応答の評価
一部の実施形態では、本発明の方法は、対象における治療に対するウイルス応答の評価を含むことができる。ウイルス応答の評価のために、様々な技術が存在する。個々の技術は、治療する特定のウイルス感染症によって異なってもよい。
ウイルス応答の評価は、任意の時間に実施することができる。一部の実施形態では、第１の期間の終了時のウイルス応答の評価が好ましいであろう。
一部の実施形態では、評価は、第１の期間に複数回実施することができる。
一部の実施形態では、評価は、第１の期間の終了前のある時間に開始することができる。例えば、ある実施形態では、第１の期間が約４８週間継続する場合、評価を３６週目または４０週目に開始してもよく、毎週または隔週に定期的に実施することができる。
一部の実施形態では、ウイルス応答は、ウイルス負荷、すなわち対象の血清または他の体液または体組織中のウイルスの力価またはレベルを測定することによって、評価することができる。血清または他の体液または体組織中のウイルスの力価またはレベルを測定する方法には、それらに限定されないが、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）および分枝ＤＮＡ（ｂＤＮＡ）試験が含まれる。
Ｃ型肝炎感染症の治療におけるウイルス応答を評価するために、ＨＣＶ ＲＮＡのウイルス負荷（力価）を測定するために、定量アッセイを用いることができる。多くのそのようなアッセイは、定量的逆転写ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）（Ａｍｐｌｉｃｏｒ ＨＣＶ Ｍｏｎｉｔｏｒ（商標）、Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）および分枝ＤＮＡ（デオキシリボ核酸）シグナル増幅アッセイ（Ｑｕａｎｔｉｐｌｅｘ（商標）ＨＣＶ ＲＮＡアッセイ（ｂＤＮＡ）、Ｃｈｉｒｏｎ社、Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、Ｃａｌｉｆ．）を含めて市販されている。例えば、Gretchら（1995年）Ann. Intern. Med. 123:321〜329頁を参照。Ｇｅｎ−Ｐｒｏｂｅ社（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ）およびＣｈｉｒｏｎ社によって開発され、商品名Ｐｒｏｃｌｅｉｘ（登録商標）でＣｈｉｒｏｎ社から販売されている核酸試験（ＮＡＴ）も関心がもたれ、ＮＡＴは、ＨＩＶ−１およびＨＣＶの存在を同時に試験する。例えば、Vargoら（2002年）Transfusion 42:876〜885頁を参照。
一部の実施形態では、Ｃ型肝炎ウイルスの感染症については、ウイルスの応答は、肝臓線維症などのＨＣＶ感染と関連するパラメータを測定することによって判定することができる。肝臓線維症は、肝臓関連の化学的性質、血小板数、プロトロンビン時間および線維症の特異血清マーカーなどのパラメータを測定する、非侵襲性検査を用いて評価することができる。肝臓線維症の程度を判定する方法は、例えば、米国特許出願公開第２００６／０２６９５１７号の段落００９１〜０１１０で論じられている。
一部の実施形態では、Ｃ型肝炎ウイルスの感染症については、ウイルスの応答は、例えば、標準アッセイを用いて血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）のレベルを測定することによって判定することができる。一般に、１ミリリットルにつき約４５国際単位（ＩＵ）未満のＡＬＴレベルが、正常であると考えられている。
再発予防
一部の実施形態では、第２の投与、すなわち、少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤および少なくとも１つの第２の抗ウイルス剤の両方の投与は、第１の期間の後に好ましいウイルス応答を示す対象だけに実施することができる。一部の実施形態では、好ましいウイルス応答とは、対象のウイルス感染のレベルまたは力価が陰性転換したこと、言い換えると、対象のウイルス感染のレベルまたは力価が、対象の血清または他の体液中で検出不能レベルに低下したことを意味する。Ｃ型肝炎ウイルス感染については、検出不能レベルのウイルス負荷は、１ｍＬの血清または他の体液当りのゲノムコピー数が約５０００未満、約１０００未満、約５００未満、約２００未満、または好ましくは約１００未満である、ＨＣＶ ＲＮＡウイルス負荷であってよい。一部の実施形態では、好ましいウイルス応答とは、ウイルス感染と関連するパラメータが、治療後に正常レベルに到達したことを意味する。例えば、Ｃ型肝炎ウイルス感染については、好ましいウイルス応答とは、対象のＡＬＴレベルが約４５ＩＵ／ｍｌ未満に低下したことを意味することができる。
第２の投与を、第１の期間の後陰性のウイルスの力価または負荷を示す対象だけに実施することができる実施形態では、本発明の方法は、そのような対象でウイルス感染の再発の予防のために、すなわち対象でウイルス感染の再出現の予防のために役立つことができる。
本明細書で用いるように、用語「再発率」は、治療の終わりに陰性のウイルス負荷を有していたが、ある期間の後に陰性のウイルス負荷を保持していなかった数人の対象との間での、治療の終わりに陰性のウイルス負荷を有していた対象の総数を指す。
再発予防は、Ｃ型肝炎感染の治療のために特に重要であり得る。例えば、ペグインターフェロンα２ａ（１８０μｇ／週）およびリバビリン（１０００または１２００ｍｇ／ｄ）治療を４８週間投与された遺伝子型１のＨＣＶに慢性感染した対象では、再発率は、治療の終了から２４週間後に約２５％であった。ペグインターフェロンα２ａ（１８０μｇ／週）およびリバビリン（１０００または１２００ｍｇ／ｄ）治療を４８週間投与され、初期の高いＨＣＶウイルス負荷（＞２×１０６コピー数／ｍｌ）を受けた遺伝子型１のＨＣＶに慢性感染した対象では、再発率は、治療の終了から２４週間後に約２８％であった。ペグインターフェロンα２ａ（１８０μｇ／週）およびより低い用量のリバビリン（８００ｍｇ／ｄ）治療を４８週間投与された遺伝子型１のＨＣＶに慢性感染した対象では、再発率は、治療の終了から２４週間後に約３２％であった。Hadziyannis S.J.、Sette H.、Morgan T.R.らPeginterferon-α2a and Ribavirin Combination Therapy in Chronic Hepatitis C．Ann Intern Med. 2004年;140:346〜355頁を参照。
第１の投与に続く第２の投与、すなわち少なくとも１つの第１の抗ウイルス性化合物および少なくとも１つの第２の抗ウイルス性化合物の投与は、第１の投与だけを含み第２の投与を含まない、すなわち、同じ期間に少なくとも１つの第２の抗ウイルス剤および少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤の投与を含まない治療法と比較して、再発率を低下させることができる。
第２の期間
第２の期間の持続時間は、対象におけるウイルス感染のパラメータ、ならびに特に、対象に投与される少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤および少なくとも１つの第２のウイルス剤を含む因子によって異なることができる。一部の実施形態では、第２の期間の持続時間は、約１週間〜約６０週間、または約２週間〜約４８週間、または約２週間〜約２４週間、または約４〜約１２週間の範囲内でよい。
第３の期間
一部の実施形態では、第２の期間の終了後、少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤の投与を中止することもできる。一部の実施形態では、少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤の投与の撤回には、少なくとも１つの第２の抗ウイルス剤の投与の撤回も付随することができる。しかし、一部の実施形態では、少なくとも１つの第２の抗ウイルス剤の投与は、少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤の投与の撤回の後の第３の期間、継続することができる。第３および第２の期間は重複せず、すなわち、少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤の並行または逐次的投与を伴わない少なくとも１つの第２の抗ウイルス剤の投与は、第２の期間の終了後に開始される。
一部の実施形態では、第３期間に投与される少なくとも１つの第２の抗ウイルス剤は、第２の期間に投与される少なくとも１つの第２の抗ウイルス剤と同じでよい。
第３の期間の持続時間は、異ならせることができる。一部の実施形態では、第３の期間の持続時間は、少なくとも約１週間、または少なくとも約２週間、または少なくとも約４週間、または少なくとも約１２週間、または少なくとも約１８週間、または少なくとも約２４週間、または少なくとも約３０週間、または少なくとも約３６週間、または少なくとも約４０週間、または少なくとも約４８週間、または少なくとも約６０週間でよい。一部の実施形態では、第３の期間は、６０週間を超えて継続することができる。
製剤および投与経路
活性剤（例えば、少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤または少なくとも１つの第２の抗ウイルス剤に含まれる任意の抗ウイルス剤）は、薬学上許容される賦形剤と一緒の製剤で個体に投与される。用語「活性剤」および「治療剤」は、本明細書で互換的に用いられる。多種多様な薬学上許容される賦形剤が当技術分野で公知であり、本明細書で詳述する必要はない。薬学上許容される賦形剤は、例えば、A. Gennaro（2000年）「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」第20版、Lippincott、Williams, & Wilkins；Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems（1999年）H. C. Anselら編、第7版、Lippincott、Williams, & WilkinsおよびHandbook of Pharmaceutical Excipients（2000年）A. H. Kibbeら編、第3版、Amer. Pharmaceutical Assoc．を含む様々な刊行物で十二分に記載されている。
薬学上許容される賦形剤、例えば媒体、アジュバント、担体または希釈剤は、一般市場で容易に入手できる。さらに、薬学上許容される補助物質、例えばｐＨ調節および緩衝剤、等張化剤、安定剤、湿潤剤なども、一般市場で容易に入手できる。
活性剤は、所望の治療効果をもたらすことができる任意の都合のよい手段を用いて、宿主に投与することができる。したがって、活性剤は、治療的投与のための様々な製剤に組み込むことができる。より詳細には、活性剤は、適当な薬学上許容される担体または希釈剤と組み合わせて医薬組成物に製剤化することができ、また、固体、半固体、液体または気体の剤形、例えば錠剤、カプセル剤、粉末、顆粒剤、軟膏、液剤、坐薬、注射剤、吸入薬およびエアゾールに製剤化することができる。
このように、活性剤の投与は、経口、口内、直腸、非経口、腹腔内、皮内、皮下、筋肉内、経皮、気管内などによる投与を含む様々な方法で達成することができる。一部の実施形態では、２つ以上の異なる投与経路が用いられる。例えば、一部の実施形態では、α−グルコシダーゼ阻害剤は経口投与することができ、ＩＦＮ−γまたはＩＦＮ−αは皮下に投与することができる。
活性剤の皮下投与は、標準の方法および装置、例えば、針および注射器、皮下注射ポート送達系などを用いて達成することができる。例えば、米国特許第３，５４７，１１９号、４，７５５，１７３号、４，５３１，９３７号、４，３１１，１３７号および６，０１７，３２８号を参照。ポートを通しての患者への治療剤の投与のための皮下注射ポートおよび装置の組合せは、本明細書で「皮下注射ポート送達系」と称する。一部の実施形態では、皮下投与は、装置の組合せ、例えば、針および注射器によるボーラス送達と、続く、連続送達系を用いる送達によって達成される。
一部の実施形態では、活性剤は、連続送達系によって送達することができる。用語「連続送達系」、「制御送達系」および「制御薬剤送達装置」は、制御された薬剤送達装置を指すために互換的に用いられ、カテーテル、注入装置などと組み合わせたポンプを包含し、多種多様なものが当技術分野で公知である。
機械式または電気機械式注入ポンプも、本発明での使用に好適であり得る。そのような装置の例には、例えば、米国特許第４，６９２，１４７号、４，３６０，０１９号、４，４８７，６０３号、４，３６０，０１９号、４，７２５，８５２号、５，８２０，５８９号、５，６４３，２０７号、６，１９８，９６６号などに記載のものが含まれる。一般に、本薬剤送達法は、様々な補充可能なポンプシステムのいずれかを使用して達成することができる。ポンプは、長時間にわたって、一貫した制御放出を提供する。一般的に、剤は薬剤不透過性の貯蔵器内の液体製剤内であり、個体に連続的に送達される。
一実施形態では、薬剤送達系は、少なくとも部分的に植込型の装置であってよい。植込型装置は、当技術分野で公知の方法および装置を用いて、任意の適する植込部位に植え込むことができる。植込部位は、薬剤送達装置が導入および設置される、対象の体の部位である。植込部位には、それらに必ずしも限定されないが、対象の体の真皮下、皮下、筋肉内または他の適する部位が含まれる。皮下植込部位は、一般に、薬剤送達装置の植込みおよび除去の便宜のために用いられる。
本発明での使用に適する薬剤放出装置は、様々な作動モードのいずれかに基づくことができる。例えば、薬剤放出装置は、拡散系、対流系または浸食系（例えば、浸食に基づく系）に基づくことができる。例として、例えば、薬剤が重合体に組み込まれ、重合体が、薬剤含浸重合物質（例えば、生物分解性の薬剤含浸重合物質）の分解と同時に薬剤製剤の放出を提供する場合、薬剤放出装置は、電気化学的ポンプ、浸透ポンプ、電気浸透ポンプ、蒸気圧ポンプまたは浸透爆発マトリックスであることができる。他の実施形態では、薬剤放出装置は、電界拡散系、電解質ポンプ、起沸性ポンプ、圧電ポンプ、加水分解系などに基づいてもよい。
機械式または電気機械式注入ポンプに基づく薬剤放出装置も、適し得る。そのような装置の例には、例えば、米国特許第４，６９２，１４７号、４，３６０，０１９号、４，４８７，６０３号、４，３６０，０１９号、４，７２５，８５２号などに記載のものが含まれる。一般に、対象の治療方法は、様々な補充可能で、非交換性ポンプシステムのいずれかを用いて実施することができる。長時間にわたるそれらの一般的により一貫した、制御放出のために、ポンプおよび他の対流系が一般に好まれる。それらがより一貫した制御放出および比較的小さなサイズという利点を合わせもつことから、一部の実施形態では浸透ポンプが用いられる（例えば、国際公開第９７／２７８４０号および米国特許第５，９８５，３０５号、５，７２８，３９６号を参照）。対象の治療法での使用に適する浸透圧作動装置の例には、必ずしもそれらに限定されないが、米国特許第３，７６０，９８４号、３，８４５，７７０号、３，９１６，８９９号、３，９２３，４２６号、３，９８７，７９０号、３，９９５，６３１号、３，９１６，８９９号、４，０１６，８８０号、４，０３６，２２８号、４，１１１，２０２号、４，１１１，２０３号、４，２０３，４４０号、４，２０３，４４２号、４，２１０，１３９号、４，３２７，７２５号、４，６２７，８５０号、４，８６５，８４５号、５，０５７，３１８号、５，０５９，４２３号、５，１１２，６１４号、５，１３７，７２７号、５，２３４，６９２号、５，２３４，６９３号、５，７２８，３９６号などに記載のものが含まれる。
一部の実施形態では、薬剤送達装置は植込型装置である。薬剤送達装置は、当技術分野で公知の方法および装置を用いて、任意の適する植込部位に植え込むことができる。上述のように、植込部位は、薬剤送達装置が導入および設置される、対象の体の部位である。植込部位には、それらに必ずしも限定されないが、対象の体の真皮下、皮下、筋肉内または他の適する部位が含まれる。
一部の実施形態では、活性剤は、植込型薬剤送達系、例えば、治療剤の投与を提供するためにプログラム可能な系を用いて送達される。例示的なプログラム可能な植込型系には、植込型注入ポンプが含まれる。例示的な植込型注入ポンプ、またはそのようなポンプに関連して有用な装置は、例えば、米国特許第４，３５０，１５５号、５，４４３，４５０号、５，８１４，０１９号、５，９７６，１０９号、６，０１７，３２８号、６，１７１，２７６号、６，２４１，７０４号、６，４６４，６８７号、６，４７５，１８０号および６，５１２，９５４号に記載されている。本発明のために応用することができるさらなる例示的装置は、Ｓｙｎｃｈｒｏｍｅｄ注入ポンプ（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ社製）である。
医薬用の剤形では、剤はそれらの薬学上許容される塩の形で投与することができ、または、それらは単独で、もしくは他の薬理活性化合物と適当に結合させて、ならびに併用して用いることもできる。以下の方法および賦形剤は単に例示するだけであり、決して限定するものではない。
剤は、それらを水性または非水性の溶媒、例えば植物油もしくは他の類似した油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸のエステルまたはプロピレングリコールで溶解、懸濁または乳化することにより注射調製物に製剤化することができ、所望により、可溶化剤、等張剤、懸濁剤、乳化剤、安定剤および防腐剤などの従来の添加剤を加えることもできる。
経口用調製物のためには、活性剤は、単独でまたは適当な添加剤と併用して、錠剤、粉末、顆粒剤またはカプセル剤を作製するために製剤化することができ、例えば、従来の添加剤、例えばラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプン；結合剤、例えば結晶セルロース、セルロース誘導体、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチン；崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム；滑剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム；および、所望により希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、防腐剤および着香剤を加えることができる。
さらに、活性剤は、乳化基材または水溶性基材などの様々な基材と混合することによって、坐薬を作製することができる。活性剤は、坐薬を通して直腸に投与することができる。坐薬は、カカオ脂、カルボワックスおよびポリエチレングリコールなどの溶媒を含むことができ、それらは、体温で溶融するが、室温で固化する。
シロップ剤、エリキシルおよび懸濁液などの経口投与または直腸投与のための単位用量剤形を提供することができ、そこで、各投薬量単位、例えば、茶さじ１杯、スプーン１杯、錠剤または坐薬は、１つまたは複数の活性剤を含む組成物の所定量を含む。同様に、注射または静脈内の投与のための単位用量剤形は、滅菌水、通常の生理食塩水または他の薬学上許容される担体中の溶液として、組成物中の剤を含むことができる。
投薬量
一部の実施形態では、第１の投与手順および第２の投与手順は、Ｉ型インターフェロン受容体アゴニストを投与することを含むことができる。第１の期間に投与されるＩ型インターフェロン受容体アゴニストの投薬量は、第２の期間に投与されるＩ型インターフェロンアゴニストの投薬量と同じであるか異なることができる。多くの実施形態では、Ｉ型インターフェロン受容体アゴニストは、ＩＦＮ−αであってよい。
本明細書での使用に適するＩ型インターフェロン受容体アゴニストには、任意のインターフェロンα（ＩＦＮ−α）が含まれる。ある実施形態では、インターフェロンαはＰＥＧ化インターフェロンαである。ある他の実施形態では、インターフェロンαは、ＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）インターフェロンアルファコン−１などの、コンセンサスインターフェロンである。さらに他の実施形態では、インターフェロンαは、モノＰＥＧ化（３０ｋＤ、直鎖状）コンセンサスインターフェロンである。
ＩＦＮ−αの有効投薬量は、約１μｇ〜約３μｇ、約３μｇ〜約２７μｇ、約３ＭＵ〜約１０ＭＵ、約９０μｇ〜約１８０μｇまたは約１８μｇ〜約９０μｇの範囲内でよい。Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）コンセンサスＩＦＮ−αの有効投薬量には、１用量につき約３μｇ、約６μｇ、約９μｇ、約１２μｇ、約１５μｇ、約１８μｇ、約２１μｇ、約２４μｇ、約２７μｇまたは約３０μｇの薬剤が含まれる。ＩＦＮ−α２ａおよびＩＦＮα２ｂの有効投薬量は、１用量につき、３百万単位（ＭＵ）〜１０ＭＵの範囲内である。ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）ＰＥＧ化ＩＦＮ−α２ａの有効投薬量は、１用量につき約９０μｇ〜２７０μｇ、または約１８０μｇの量の薬剤を含む。ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）ＰＥＧ化ＩＦＮ−（登録商標）２ｂの有効投薬量は、１用量につき体重１ｋｇ当り約０．５μｇ〜３．０μｇの量の薬剤を含む。ＰＥＧ化コンセンサスインターフェロン（ＰＥＧ−ＣＩＦＮ）の有効投薬量は、ＰＥＧ−ＣＩＦＮの１用量につき約１８μｇ〜約９０μｇ、または約２７μｇ〜約６０μｇ、または約４５μｇの量のＣＩＦＮアミノ酸重量を含むことができる。モノＰＥＧ化（３０ｋＤ、直鎖状）ＣＩＦＮの有効投薬量は、１用量につき約４５μｇ〜約２７０μｇ、または約６０μｇ〜約１８０μｇ、または約９０μｇ〜約１２０μｇの量の薬剤を含むことができる。ＩＦＮ−αは、毎日、隔日、１週間に１回、１週間に３回、隔週、１カ月に３回、１カ月に１回、実質的に連続的に、または連続的に投与することができる。
Ｉ型インターフェロン受容体アゴニストを投与するための投薬レジメンは、ｔｉｄ、ｂｉｄ、ｑｄ、ｑｏｄ、ｂｉｗ、ｔｉｗ、ｑｗ、ｑｏｗ、１カ月に３回または毎月の投与を含むことができる。一部の実施形態では、ＩＦＮ−αの所望の投薬量がｑｄ、ｑｏｄ、ｔｉｗ、ｂｉｗ、ｑｗ、ｑｏｗ、１カ月に３回もしくは毎月ボーラス送達によって患者に皮下投与されるか、または、実質的に連続的であるか連続的である送達によって１日に所望の治療時間患者に皮下投与される、上記の方法のいずれかを提供することができる。他の実施形態では、ＰＥＧ化ＩＦＮ−α（ＰＥＧ−ＩＦＮ−α）の所望の投薬量がｑｗ、ｑｏｗ、１カ月に３回または毎月ボーラス送達によって所望の治療時間患者に皮下投与される、上記の方法のいずれかを提供することができる。
一部の実施形態では、第１の投与手順および第２の投与手順は、ＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストを投与することを含むことができる。第１の期間に投与されるＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストの投薬量は、第２の期間に投与されるＩＩ型インターフェロンアゴニストの投薬量と同じであるか異なることができる。多くの実施形態では、ＩＩ型インターフェロンアゴニストは、ＩＦＮ−γであってよい。
ＩＦＮ−γの有効投薬量は、患者のサイズにより約０．５μｇ／ｍ２〜約５００μｇ／ｍ２、通常、約１．５μｇ／ｍ２〜２００μｇ／ｍ２の範囲内でよい。この活性は、５０μｇ／ｍ２のタンパク質につき１０６の国際単位（Ｕ）に基づく。ＩＦＮ−γは、毎日、隔日、１週間に３回（ｔｉｗ）、または実質的に連続的にもしくは連続的に投与することができる。具体的な実施形態では、ＩＦＮ−γは、約２５μｇ〜約５００μｇ、約５０μｇ〜約４００μｇ、または約１００μｇ〜約３００μｇの単位剤形で個体に投与することができる。関心のある特定の実施形態では、用量は約２００μｇ ＩＦＮ−γである。多くの実施形態では、ＩＦＮ−γ１ｂを投与することができる。一部の実施形態では、ＩＦＮ−γは、Ａｃｔｉｍｍｕｎｅ（登録商標）ヒトＩＦＮ−γ１ｂであってよい。
投薬量が用量につき２００μｇ ＩＦＮ−γである場合、体重当りのＩＦＮ−γの量（約４５ｋｇ〜約１３５ｋｇの範囲の体重を仮定する）は、ｋｇ体重につき約４．４μｇ ＩＦＮ−γからｋｇ体重につき約１．４８μｇ ＩＦＮ−γの範囲でよい。
治療される個体の体表面積は、一般に、約１．３３ｍ２〜約２．５０ｍ２の範囲内でよい。したがって、多くの実施形態では、ＩＦＮ−γ投薬量は、約１５０μｇ／ｍ２〜約２０μｇ／ｍ２の範囲内でよい。例えば、ＩＦＮ−γ投薬量は、約２０μｇ／ｍ２〜約３０μｇ／ｍ２、約３０μｇ／ｍ２〜約４０μｇ／ｍ２、約４０μｇ／ｍ２〜約５０μｇ／ｍ２、約５０μｇ／ｍ２〜約６０μｇ／ｍ２、約６０μｇ／ｍ２〜約７０μｇ／ｍ２、約７０μｇ／ｍ２〜約８０μｇ／ｍ２、約８０μｇ／ｍ２〜約９０μｇ／ｍ２、約９０μｇ／ｍ２〜約１００μｇ／ｍ２、約１００μｇ／ｍ２〜約１１０μｇ／ｍ２、約１１０μｇ／ｍ２〜約１２０μｇ／ｍ２、約１２０μｇ／ｍ２〜約１３０μｇ／ｍ２、約１３０μｇ／ｍ２〜約１４０μｇ／ｍ２、または約１４０μｇ／ｍ２〜約１５０μｇ／ｍ２の範囲内でよい。一部の実施形態では、投薬量群は、約２５μｇ／ｍ２〜約１００μｇ／ｍ２の範囲内でよい。他の実施形態では、投薬量群は、約２５μｇ／ｍ２〜約５０μｇ／ｍ２の範囲内でよい。
多くの実施形態では、複数用量のＩＦＮ−γを投与することができる。例えば、ＩＦＮ−γは、月１回、月２回、月３回、隔週（ｑｏｗ）、週１回（ｑｗ）、週２回（ｂｉｗ）、週３回（ｔｉｗ）、週４回、週５回、週６回、隔日（ｑｏｄ）、毎日（ｑｄ）、実質的に連続的に、または連続的に投与することができる。
一部の実施形態では、第１の投与手順および第２の投与手順は、リバビリンの投与を含むことができる。第１の期間に投与されるリバビリンの投薬量は、第２の期間に投与されるリバビリンの投薬量と同じであるか異なることができる。リバビリンは、約２０ｍｇ／日〜約１５００ｍｇ／日の範囲内の投薬量で、例えば約２００ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日、約８００ｍｇ／日、約１０００ｍｇ／日または約１２００ｍｇ／日で投与することができる。一部の実施形態では、リバビリンは、約８００ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日の範囲内の投薬量で経口投与することができる。
一部の実施形態では、第１の投与手順および第２の投与手順は、レボビリンの投与を含むことができる。第１の期間に投与されるレボビリンの投薬量は、第２の期間に投与されるレボビリンの投薬量と同じであるか異なることができる。レボビリンは、１日につき約３０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約７００〜約９００ｍｇの範囲内の量、または１日につき約１０ｍｇ／ｋｇ体重で投与することができる。一部の実施形態では、レボビリンは、約４００ｍｇ、約８００ｍｇ、約１０００ｍｇまたは約１２００ｍｇ／日の投薬量で、経口投与することができる。
一部の実施形態では、第１の投与手順および第２の投与手順は、ビラミジンの投与を含むことができる。第１の期間に投与されるビラミジンの投薬量は、第２の期間に投与されるビラミジンの投薬量と同じであるか異なることができる。ビラミジンは、１日につき約３０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約７００〜約９００ｍｇの範囲内の量、または１日につき約１０ｍｇ／ｋｇ体重で投与することができる。一部の実施形態では、ビラミジンは、約８００ｍｇ／日または約１６００ｍｇ／日の投薬量で経口投与することができる。
一部の実施形態では、第１の投与手順および第２の投与手順は、サイモシン−αの投与を含むことができる。第１の期間に投与されるサイモシン−αの投薬量は、第２の期間に投与されるサイモシン−αの投薬量と同じであるか異なることができる。サイモシン−α（Ｚａｄａｘｉｎ（商標））は、皮下注射によって投与することができる。サイモシン−αは、ｔｉｄ、ｂｉｄ、ｑｄ、ｑｏｄ、ｂｉｗ、ｔｉｗ、ｑｗ、ｑｏｗ、月３回、月１回、実質的に連続的に、または連続的に投与することができる。多くの実施形態では、サイモシン−αは、週２回投与することができる。
サイモシン−αの有効投薬量は、約０．５ｍｇ〜約５ｍｇの範囲、例えば、約０．５ｍｇ〜約１．０ｍｇ、約１．０ｍｇ〜約１．５ｍｇ、約１．５ｍｇ〜約２．０ｍｇ、約２．０ｍｇ〜約２．５ｍｇ、約２．５ｍｇ〜約３．０ｍｇ、約３．０ｍｇ〜約３．５ｍｇ、約３．５ｍｇ〜約４．０ｍｇ、約４．０ｍｇ〜約４．５ｍｇ、または約４．５ｍｇ〜約５．０ｍｇでよい。一部の実施形態では、サイモシン−αは、１．０ｍｇまたは１．６ｍｇの量を含む投薬量で投与することができる。
一部の実施形態では、第１の投与手順および第２の投与手順は、ＨＣＶ酵素阻害剤の投与を含むことができる。第１の期間に投与されるＨＣＶ酵素阻害剤の投薬量は、第２の期間に投与されるＨＣＶ酵素阻害剤の投薬量と同じであるか異なることができる。一部の実施形態では、ＨＣＶ酵素阻害剤はＮＳ３阻害剤であってよいが、一部の実施形態では、ＨＣＶ酵素阻害剤はＮＳ５阻害剤であってよい。
ＨＣＶ酵素阻害剤の有効投薬量は、１用量につき約１０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲内でよく、例えば、１用量につき約１０ｍｇ〜約１５ｍｇ、１用量につき約１５ｍｇ〜約２０ｍｇ、１用量につき約２０ｍｇ〜約２５ｍｇ、１用量につき約２５ｍｇ〜約３０ｍｇ、１用量につき約３０ｍｇ〜約３５ｍｇ、１用量につき約３５ｍｇ〜約４０ｍｇ、１用量につき約４０ｍｇ〜１用量につき約４５ｍｇ、１用量につき約４５ｍｇ〜１用量につき約５０ｍｇ、１用量につき約５０ｍｇ〜１用量につき約６０ｍｇ、１用量につき約６０ｍｇ〜１用量につき約７０ｍｇ、１用量につき約７０ｍｇ〜１用量につき約８０ｍｇ、１用量につき約８０ｍｇ〜１用量につき約９０ｍｇ、１用量につき約９０ｍｇ〜１用量につき約１００ｍｇ、１用量につき約１００ｍｇ〜１用量につき約１２５ｍｇ、１用量につき約１２５ｍｇ〜１用量につき約１５０ｍｇ、１用量につき約１５０ｍｇ〜１用量につき約１７５ｍｇ、または１用量につき約１７５ｍｇ〜１用量につき約２００ｍｇでよい。
一部の実施形態では、ＨＣＶ酵素阻害剤の有効投薬量は、ｍｇ／ｋｇ体重で表すことができる。これらの実施形態では、ＨＣＶ酵素阻害剤の有効投薬量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１ｍｇ／ｋｇ体重、約１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、約１０ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、約５ｍｇ／ｋｇ体重〜約４００ｍｇ／ｋｇ体重、約５ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、約５０ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、約１００ｍｇ／ｋｇ体重〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重、約２００ｍｇ／ｋｇ体重〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重、または約３００ｍｇ／ｋｇ体重〜約４００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内でよい。
ＨＣＶ酵素阻害剤は、ｔｉｄ、ｂｉｄ、ｑｄ、ｑｏｄ、ｂｉｗ、ｔｉｗ、ｑｗ、ｑｏｗ、月３回、月１回、実質的に連続的に、または連続的に投与することができる。
一部の実施形態では、ＨＣＶウイルス感染症を治療するために、第１の投与手順および第２の投与手順は、体重１ｋｇ当り０．０１ｍｇ〜１００ｍｇの量の薬剤を含むＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤を、毎日、任意選択で１日につき２つ以上の分割用量で、経口投与することを含むことができる。
一部の実施形態では、ＨＣＶウイルス感染症を治療するために、第１の投与手順および第２の投与手順は、体重１ｋｇ当り０．０１ｍｇ〜１００ｍｇの量の薬剤を含むＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤を、毎日、任意選択で１日につき２つ以上の分割用量で、経口投与することを含むことができる。
一部の実施形態では、第２の投与手順、および任意選択で第３の投与手順、すなわち第２の期間の終了後の第３の期間に実施される投与手順は、α−グルコシダーゼ阻害剤を投与することを含むことができる。第２の期間に投与されるα−グルコシダーゼ阻害剤の投薬量は、第３の期間に任意選択で投与されるα−グルコシダーゼ阻害剤の投薬量と同じであるか異なることができる。
一部の実施形態では、α−グルコシダーゼ阻害剤は、約１ｍｇ／日〜約６００ｍｇ／日の投薬量の分割用量で、例えば、約３０ｍｇ／日〜約６０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日〜約７５ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日〜約９０ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日〜約１２０ｍｇ／日、約１２０ｍｇ／日〜約１５０ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日〜約１８０ｍｇ／日、約１８０ｍｇ／日〜約２１０ｍｇ／日、約２１０ｍｇ／日〜約２４０ｍｇ／日、約２４０ｍｇ／日〜約２７０ｍｇ／日、約２７０ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日〜約３６０ｍｇ／日、約３６０ｍｇ／日〜約４２０ｍｇ／日、約４２０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日、または約４８０ｍｇ〜約６００ｍｇ／日で患者に投与することができる。
一部の実施形態では、α−グルコシダーゼ阻害剤の投薬量は、ｍｇ／ｋｇ体重で表すことができる。このように、α−グルコシダーゼ阻害剤の投薬量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日、または約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、または約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲でよい。
一部の実施形態では、第２の投与手順、および任意選択で第３の投与手順、すなわち第２の期間の終了後の第３の期間に実施される投与手順は、Ｎ−ブチルデオキシノジリマイシンを投与することを含むことができる。第２の期間に投与されるα−グルコシダーゼ阻害剤の投薬量は、第３の期間に任意選択で投与されるＮ−ブチルデオキシノジリマイシンの投薬量と同じであるか異なることができる。
一部の実施形態では、Ｎ−ブチルデオキシノジリマイシンは、約１ｍｇ／日〜約６００ｍｇ／日の投薬量の分割用量で、例えば、約３０ｍｇ／日〜約６０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日〜約７５ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日〜約９０ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日〜約１２０ｍｇ／日、約１２０ｍｇ／日〜約１５０ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日〜約１８０ｍｇ／日、約１８０ｍｇ／日〜約２１０ｍｇ／日、約２１０ｍｇ／日〜約２４０ｍｇ／日、約２４０ｍｇ／日〜約２７０ｍｇ／日、約２７０ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日〜約３６０ｍｇ／日、約３６０ｍｇ／日〜約４２０ｍｇ／日、約４２０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日、または約４８０ｍｇ〜約６００ｍｇ／日で患者に投与することができる。
一部の実施形態では、Ｎ−ブチルデオキシノジリマイシンの投薬量は、ｍｇ／ｋｇ体重で表すことができる。このように、Ｎ−ブチルデオキシノジリマイシン阻害剤の投薬量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日、または約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、または約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲でよい。
一部の実施形態では、第２の投与手順、および任意選択で第３の投与手順、すなわち第２の期間の終了後の第３の期間に実施される投与手順は、イオンチャネル活性阻害剤を投与することを含むことができる。第２の期間に投与されるイオンチャネル活性阻害剤の投薬量は、第３の期間に任意選択で投与されるイオンチャネル活性阻害剤の投薬量と同じであるか異なることができる。
一部の実施形態では、イオンチャネル活性阻害剤の投薬量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、または約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲でよい。
一部の実施形態では、第２の投与手順、および任意選択で第３の投与手順、すなわち第２の期間の終了後の第３の期間に実施される投与手順は、式ＶＩＩＩの化合物を投与することを含むことができる。第２の期間に投与される式ＶＩＩＩの化合物の投薬量は、第３の期間に投与される式ＶＩＩの化合物の投薬量と同じであるか異なることができる。
一部の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物の投薬量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、または約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲でよい。
患者選定
ある実施形態では、対象に投与される特定の少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤および第１の期間の持続時間は、対象で示されるウイルス感染のパラメータによって決めてもよい。例えば、ＨＣＶウイルス感染については、そのようなパラメータには、対象における初期のウイルス負荷、対象におけるＨＣＶ感染症の遺伝子型、肝臓組織学および／または対象における肝臓線維症の段階を含めることができる。
一部の実施形態では、２×１０６個のＨＣＶゲノムを超えるＨＣＶウイルス負荷でＨＣＶ遺伝子型Ｉウイルスに感染するナイーブな患者については、少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤には、ペグインターフェロンα２ａ、および、少なくとも約１０００ｍｇ／日、例えば１０００ｍｇ／日または１２００ｍｇ／日の用量のリバビリンが含まれてもよく、第１の期間は約４８週間であってよい。
対象方法は、アルファウイルス感染症、例えば、フラビウイルス感染症（例えば、ＨＣＶ感染症など）を有するかそれに侵されやすい個体の治療に適する。多くの実施形態では、個体はヒトである。
アルファウイルスに感染したと臨床診断された個体は、本治療法方法に適する。一部の実施形態では、肝炎ウイルス（例えば、ＨＡＶ、ＨＢＶ、ＨＣＶ、デルタなど）に感染したと臨床診断された個体に、特に関心がある。
本方法によって治療される予定の個体には、ＨＣＶに感染したと臨床診断された個体を含めることができる。ＨＣＶに感染している個体は、血液中に検出可能なレベルのＨＣＶ ＲＮＡを有し、および／または血清中に抗ＨＣＶ抗体を有すると特定することができる。
ＨＣＶに感染していると臨床診断される個体には、ナイーブな個体（例えば、過去にＨＣＶの治療を受けていない個体、特に、過去にＩＦＮ−αおよび／またはリバビリンに基づく療法を投与されていない者）、および前にＨＣＶの治療に失敗した個体（「治療不全」患者）を含めることができる。治療不全患者には、不応答者（すなわち、ＨＣＶ力価が、以前のＨＣＶ治療、例えば以前のＩＦＮ−α単独療法、以前のＩＦＮ−αとリバビリンとの併用療法、または以前のＰＥＧ化ＩＦＮ−αとリバビリンとの併用療法によってあまり、または十分に減少しなかった個体）；および再発患者（すなわち、以前にＨＣＶの治療を受け、例えば、以前のＩＦＮ−α単独療法、以前のＩＦＮ−αとリバビリンとの併用療法、または以前のＰＥＧ化ＩＦＮ−αとリバビリンとの併用療法を投与され、ＨＣＶ力価が減少したがその後増加した個体）を含めることができる。
一部の実施形態では、治療された個体は、血清１ミリリットルにつき少なくとも約１０５、少なくとも約５×１０５、または少なくとも約１０６、または少なくとも約２×１０６個のＨＣＶゲノムコピー数のＨＣＶ力価を有することができる。患者は、任意のＨＣＶ遺伝子型（１ａおよび１ｂ、２、３、４、６などを含む遺伝子型１、ならびにサブタイプ（例えば、２ａ、２ｂ、３ａなど）、特に、治療困難な遺伝子型、例えばＨＣＶ遺伝子型１、特にＨＣＶサブタイプおよび準種に感染していてもよい。
一部の実施形態では、治療に適するＨＣＶ陽性個体は、重度の線維症または初期肝硬変（非非代償性、Ｃｈｉｌｄ’ｓ−ＰｕｇｈクラスＡ以下）、または慢性ＨＣＶ感染のためにより進行した肝硬変（非代償性、Ｃｈｉｌｄ’ｓ−ＰｕｇｈクラスＢまたはＣ）を示していてもよい。特定の実施形態では、ＭＥＴＡＶＩＲスコアリングシステムにより段階３または４の肝臓線維症を有するＨＣＶ陽性個体は、開示されている方法による治療に適する。他の実施形態では、開示されている方法による治療に適する個体は、肝移植の待機患者を含むかなり進行した肝硬変の患者を含む、臨床徴候を有する非代償性肝硬変患者である。さらに他の実施形態では、開示されている方法による治療に適する個体には、初期線維症（ＭＥＴＡＶＩＲ、ＬｕｄｗｉｇおよびＳｃｈｅｕｅｒスコアリングシステムの段階１および２、またはＩｓｈａｋスコアリングシステムの段階１、２もしくは３）の患者を含む、より軽度の線維症の患者が含まれる。様々な線維症スコアリングシステムが当分野の技術者に公知であり、例えば、米国特許出願公開第２００６／０２６９５１７号の段落００９２〜００９７に詳述されている。
本明細書で言及されているすべての刊行物、特許出願、発行特許および他の文書は、個々の刊行物、特許出願、発行特許または他の文書が、参照によりその全体が組み込まれることが具体的および個々に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれている。参照によって組み込まれている本文に含まれる定義は、それらが本開示中の定義に矛盾する限り除外される。
このように一般的に記載されている本発明は、以下の、例示のために提供され、本発明の限定を目的とするものではない実施例を参照して容易により理解される。
ＭＤＢＫ細胞を０．１のＭＯＩで非細胞変性（ｎｃｐ）ＢＶＤＶ株Ｐｅ５１５に感染させ、３日おきに新しい培地で継代培養した。６回の継代培養の後、安定した感染が達成された。次に、ＩＦＮ（１０００Ｕ）およびＲＢＶ（２μＭ）を細胞に加えた。この継代培養を、１次継代培養（Ｐ１）と表した。さらに、モック感染の陰性対照を、ＩＦＮ（１０００Ｕ）およびＲＢＶ（２μＭ）の存在下および非存在下で設定した。細胞を、３日ごとに１：８の希釈で新しい薬剤含有培地に継代培養した。３次継代培養（Ｐ３）時に、培地にイミノ糖を加え、細胞を、異なる濃度のＮＢ−ＤＮＪ（１０、５０および１００μＭ）、１００μＭ ２３１Ｂおよび５０μＭ ＮＮ−ＤＮＪの存在下または非存在下で培養した。細胞は、新しい薬剤含有培地に３日ごとに継代培養した。さらに９回の継代培養後（すなわち１２次継代培養時）、各試料を次の３セットに分けた。セット１では、すべての薬剤組合せはそのままで、細胞を、明示されている濃度のＩＦＮ／ＲＢＶおよびイミノ糖の存在下で培養し、セット２では、すべての薬剤を除去し、セット３では、ＩＦＮ／ＲＢＶだけを除去し、すなわち、細胞をイミノ糖の存在下で培養した。さらなる１０回の継代培養（すなわちＰ１２〜２２）の間、前記のように細胞を３日ごとに継代培養した。各継代培養時に、培養細胞の上清を収集し、ＲＮＡコピー数（リアルタイムＲＴ−ＰＣＲによって）およびナイーブなＭＤＢＫ細胞を感染させる能力（免疫蛍光検査ＩＦによって）について分析した。最終継代培養（Ｐ２２）の３日後、細胞を、細胞内のＢＶＤＶの存在についてＩＦにより探索した。
免疫蛍光分析を用いる感染性アッセイ
様々な薬剤の組合せで処理したかまたは処理しなかった培養細胞の、ナイーブなＭＤＢＫ細胞を感染させる能力を、免疫蛍光顕微鏡検査を用いて判定した。ナイーブなＭＤＢＫ細胞を７０％の集密度まで６ウェルプレートで増殖させ、上清を除去、廃棄した。細胞を、モック感染およびＢＶＤＶ感染した細胞から収集された上清の５００μｌで、３７℃で１時間感染させた。接種材料を取り出し、細胞をリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄し、１０％（ｖ／ｖ）ＦＣＳを含むＲＰＭＩ １６４０培地で一晩インキュベートした。上清を取り出し、２％パラホルムアルデヒドを用いて細胞を３０分間固定した。細胞をＰＢＳで洗浄し、５％（ｗ／ｖ）ミルク／ＰＢＳ溶液で３０分間ブロックし、次に、１％トリトンＸ−１００を用いて２０分間透過性化した。細胞を１％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ（登録商標）／ＰＢＳで洗浄し、抗ＢＶＤＶ ＮＳ２／ＮＳ３タンパク質モノクローナル抗体と１時間インキュベートした。ＢＶＤＶ感染細胞は、抗マウスフルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）コンジュゲート二次抗体で探索することによって検出した。
ウイルスＲＮＡ精製およびリアルタイムＲＴ−ＰＣＲ分析
様々な薬剤の組合せで処理したかまたは処理しなかった細胞中のウイルスＲＮＡコピー数を、リアルタイムＲＴ−ＰＣＲによって判定した。モック感染細胞およびＢＶＤＶ感染細胞から収集された上清からのＲＮＡを濃縮、精製し、ＤＮアーゼで処理した。次にリアルタイムＲＴ−ＰＣＲを実施して、培養細胞からの上清中に存在するＢＶＤＶウイルスＲＮＡコピー数を判定した。
結果
ｎｃｐ ＢＶＤＶに持続感染しているＭＤＢＫ細胞系の確立
抗ウイルス化合物混合物のＢＶＤＶ感染を除去する能力を研究するために、ｎｃｐ ＢＶＤＶに持続感染したＭＤＢＫ細胞系を確立した。免疫蛍光顕微鏡検査による分析法により、９０％の細胞がＢＶＤＶに感染していることが示された。
イミノ糖と併用したＩＦＮおよびＲＢＶの、ＭＤＢＫ細胞における持続的なＢＶＤＶ感染に及ぼす抗ウイルス作用
安定した感染の達成後、ＩＦＮ（１０００Ｕ）およびＲＢＶ（２μＭ）を細胞に加えた（本明細書で以下、１次継代培養、すなわちＰ１と称す）。細胞は、薬剤を含むか含まない１０％のＢＶＤＶ非含有ＦＣＳを含む培地で維持し、１：８に希釈して３日ごとに継代培養した。連続継代培養の間の上清中に存在するウイルスＲＮＡのレベルを、リアルタイムＲＴ−ＰＣＲおよびＩＦによってモニターした。ＩＦＮ／ＲＢＶ処理は、３回の継代培養の後に検出不可能なレベルまでのウイルスＲＮＡおよびＢＶＤＶ感染性の低下を引き起こし、ＩＦＮ／ＲＢＶの組合せの抗ウイルス特性が確認された。薬剤未処理の対照試料からの上清は、培地１ｍｌ当り２７０００個のＲＮＡコピーを含み、それぞれＲＴ−ＰＣＲおよびＩＦによる測定で、１３％の感染レベルを引き起こした。
３次継代培養からは、感染ＭＤＢＫ細胞系を、異なる濃度のイミノ糖、１０、５０および１００μＭのＮＢ−ＤＮＪ、１００μＭ ２３１Ｂ、および５０μＭ ＮＮ−ＤＮＪを補ったＩＦＮ／ＲＢＶの存在下で培養した。さらに９回の継代培養後（すなわち１２次継代培養時）、この薬剤の圧力下で、各試料を次の３セットに分けた。セット１では、すべての薬剤組合せはそのままで、細胞をＩＦＮ／ＲＢＶ／イミノ糖の３種混合の存在下で培養し、セット２では、すべての薬剤を除去し、セット３では、ＩＦＮ／ＲＢＶを除去し、すなわち、細胞をイミノ糖だけの存在下で培養した。ウイルスＲＮＡレベルをリアルタイムＲＴ−ＰＣＲによってモニターし、異なる薬剤の組合せの影響をモニターするために各継代培養時に感染性アッセイを実施した。薬剤の除去後（または、除去なしの場合）、細胞をさらなる１０回の継代培養（１２〜２２次継代培養、３０日間）の間モニターした。
すべての薬剤をそのままにしたセット１では、ウイルスＲＮＡは薬剤非処理の試料だけで検出された（表１）。実験の終了までに、細胞は２２回の継代培養の間ＩＦＮ／ＲＢＶで処理されたが、ウイルスのシグナルの突破は起こらず、耐性ウイルスは存在しなかったことを示す。
表１は、試料セット１の、ＢＶＤＶに持続感染したＭＤＢＫ細胞から収集された上清中で、２２次継代培養時にリアルタイムＲＴ−ＰＣＲによって検出されたウイルスＲＮＡコピー数を示す。３〜２２次継代培養の間、薬剤の非存在下（無薬剤）、ＩＦＮ／ＲＢＶだけの存在下（Ｉ／Ｒ）、または、ＩＦＮ／ＲＢＶ／１０μＭ ＮＢ−ＤＮＪ（１０ ＮＢ）、ＩＦＮ／ＲＢＶ／５０μＭ ＮＢ−ＤＮＪ（５０ ＮＢ）、ＩＦＮ／ＲＢＶ／１００μＭ ＮＢ−ＤＮＪ（１００ ＮＢ）、ＩＦＮ／ＲＢＶ／５０μＭ ＮＮ−ＤＮＪ（５０ ＮＮ）もしくはＩＦＮ／ＲＢＶ／１００μＭ ２３１Ｂ（１００ ２３１Ｂ）の３種組合せで細胞を処理した。モック感染細胞（モック）も、分析した。薬剤の非存在下で処理した細胞を除いて、ウイルスＲＮＡは検出されなかった。
セット２の試料は、９回の継代培養（Ｐ３〜１２）の間の様々な組合せのＩＦＮ／ＲＢＶ／イミノ糖３種混合による処理の後、Ｐ１２〜２２の間、すべての薬剤の非存在下で培養されたものであった。Ｐ１２〜２２の間、これらの試料のいずれにもウイルスは検出されなかった（リアルタイムＲＴ−ＰＣＲによる測定、表２）。しかし、Ｐ３〜１２の間だけ２種混合として（すなわちイミノ糖を加えずに）ＩＦＮ／ＲＢＶで処理した試料については、ウイルスのリバウンドが観察された。分泌されたウイルスの感染性は、ＩＦによって分析した（表４）。これらのデータの裏づけとして、様々な組合せのＩＦＮ／ＲＢＶ／イミノ糖３種混合で処理した試料では、感染性ウイルスは検出されなかった。しかし、ＩＦＮ／ＲＢＶだけで処理した試料では、ＢＶＤＶ感染が検出された。これらの結果は、ＩＦＮ／ＲＢＶ／イミノ糖の組合せが、持続感染した細胞系からのウイルスの根絶に成功したことを示す。
表２は、試料セット２の、ＢＶＤＶに持続感染したＭＤＢＫ細胞から収集された上清中で、２２次継代培養時にリアルタイムＲＴ−ＰＣＲによって検出されたウイルスＲＮＡコピー数を示す。３〜１２次継代培養の間、薬剤の非存在下（無薬剤）、ＩＦＮ／ＲＢＶだけの存在下（Ｉ／Ｒ）、または、ＩＦＮ／ＲＢＶ／１０μＭ ＮＢ−ＤＮＪ（１０ ＮＢ）、ＩＦＮ／ＲＢＶ／５０μＭ ＮＢ−ＤＮＪ（５０ ＮＢ）、ＩＦＮ／ＲＢＶ／１００μＭ ＮＢ−ＤＮＪ（１００ ＮＢ）、ＩＦＮ／ＲＢＶ／５０μＭ ＮＮ−ＤＮＪ（５０ ＮＮ）もしくはＩＦＮ／ＲＢＶ／１００μＭ ２３１Ｂ（１００ ２３１Ｂ）の３種組合せで細胞を処理した。モック感染細胞（モック）も、分析した。１２次継代培養時に、すべての薬剤圧を除去し、細胞をさらなる１０回の継代培養（Ｐ１２〜２２）の間培養した。薬剤圧の除去後、ＩＦＮ／ＲＢＶ／イミノ糖の３種組合せで処理された試料中に、ウイルスＲＮＡは検出されなかった。
９回の継代培養の間の様々な組合せのＩＦＮ／ＲＢＶ／イミノ糖３種混合による処理の後の、Ｐ１２〜２２の間のイミノ糖だけが存在する中で培養された試料である試料セット３については、結果はセット２と同様であった。すなわち、ＩＦＮ／ＲＢＶ／イミノ糖３種混合の組合せで処理した試料では、ウイルスのリバウンドは見られなかった（表３および４）。セット２については、ＩＦＮ／ＲＢＶの組合せだけで処理した試料では、ＢＶＤＶウイルスが検出された。これらの結果は、ＩＦＮ／ＲＢＶ／イミノ糖の組合せが、持続感染した細胞系からのウイルスの根絶に成功したことを再び示す。
表３は、試料セット３の、ＢＶＤＶに持続感染したＭＤＢＫ細胞から収集された上清中で、２２次継代培養時にリアルタイムＲＴ−ＰＣＲによって検出されたウイルスＲＮＡコピー数を示す。３〜１２次継代培養の間、薬剤の非存在下（無薬剤）、ＩＦＮ／ＲＢＶだけの存在下（Ｉ／Ｒ）、または、ＩＦＮ／ＲＢＶ／１０μＭ ＮＢ−ＤＮＪ（１０ ＮＢ）、ＩＦＮ／ＲＢＶ／５０μＭ ＮＢ−ＤＮＪ（５０ ＮＢ）、ＩＦＮ／ＲＢＶ／１００μＭ ＮＢ−ＤＮＪ（１００ ＮＢ）、ＩＦＮ／ＲＢＶ／５０μＭ ＮＮ−ＤＮＪ（５０ ＮＮ）もしくはＩＦＮ／ＲＢＶ／１００μＭ ２３１Ｂ（１００ ２３１Ｂ）の３種組合せで細胞を処理した。モック感染細胞（モック）も、分析した。１２次継代培養時に、ＩＦＮ／ＲＢＶの薬剤圧を除去し、明記した濃度のイミノ糖の存在下でさらなる１０回の継代培養（Ｐ１２〜２２）の間、細胞を培養した（Ｐ１２〜２２）。ＩＦＮ／ＲＢＶの薬剤圧の除去後、ＩＦＮ／ＲＢＶ／イミノ糖の３種組合せで処理された試料中に、ウイルスＲＮＡは検出されなかった。
総合すると、これらのデータは、９回の継代培養の間のＩＦＮ／ＲＢＶ／ＮＢ−ＤＮＪ、またはＩＦＮ／ＲＢＶ／ＮＮ−ＤＮＪ、またはＩＦＮ／ＲＢＶ／２３１Ｂの３種混合の組合せによる処理は、すべての薬剤圧の除去後でさえ、持続感染したＭＤＢＫ細胞系からＢＶＤＶ感染を消滅させることができることを示す。３〜１２次継代培養の間ＩＦＮ／ＲＢＶ／イミノ糖の３種混合で処理されたすべての試料では、全薬剤圧を除去した後（セット２）またはＩＦＮ／ＲＢＶの薬剤圧だけを除去した後（セット３）でさえ、２２次継代培養時にはリアルタイムＲＴ−ＰＣＲによってウイルスＲＮＡは検出されず（表１〜３）、また、ＩＦによって感染細胞は検出されなかった（表４）。
表４は、ＩＦによって検出された、ＢＶＤＶに持続感染したＭＤＢＫ細胞から収集された上清との１時間のインキュベーションによって感染させたナイーブ細胞の割合を示す。示すデータは、試料セット１（Ｓ１）、２（Ｓ２）および３（Ｓ３）の２２次継代培養（Ｐ２２）だけのものである。３〜１２次継代培養の間、薬剤の非存在下（無薬剤）、ＩＦＮ／ＲＢＶだけの存在下（Ｉ／Ｒ）、または、ＩＦＮ／ＲＢＶ／１００μＭ ２３１Ｂ（１００ ２３１Ｂ）、ＩＦＮ／ＲＢＶ／１０μＭ ＮＢ−ＤＮＪ（１０ ＮＢ）、ＩＦＮ／ＲＢＶ／５０μＭ ＮＢ−ＤＮＪ（５０ ＮＢ）、ＩＦＮ／ＲＢＶ／１００μＭ ＮＢ−ＤＮＪ（１００ ＮＢ）の３種組合せで細胞を処理した。モック感染細胞およびＩＦＮ／ＲＢＶで処理したモック感染細胞も分析した。
１２次継代培養時、試料を次の３セットに分割した。Ｓ１では、すべての薬剤はそのままであり、Ｓ２では、すべての薬剤を除去し、Ｓ３では、ＩＦＮ／ＲＢＶの薬剤圧を除去し、明記した濃度のイミノ糖の存在下でさらなる１０回の継代培養の間、細胞を培養した。
ウイルスの消滅を確認するために、最終継代培養（Ｐ２２）の３日後、細胞を、細胞内のＢＶＤＶの存在についてＩＦにより探索した（図１）。すべての試料セットにおいて、薬剤非処理細胞でＢＶＤＶが検出された。さらに、セット２および３では、ＩＦＮ／ＲＢＶだけで処理した試料で、ＢＶＤＶが検出された。ＩＦＮ／ＲＢＶ／ＮＢ−ＤＮＪ、ＩＦＮ／ＲＢＶ／ＮＮ−ＤＮＪまたはＩＦＮ／ＲＢＶ／１００μＭ ２３１ｂの３種混合で処理したセット２および３の細胞では、ＢＶＤＶは検出されなかった。これらの結果は、用いた実験条件の下で、３種混合は、持続感染したＭＤＢＫ細胞系からＢＶＤＶ感染を除去することができたことを示す。さらに、ＩＦＮ／ＲＢＶ圧の下では、２２回の継代培養のいずれの間にもウイルスのリバウンドは観察されなかったので、いかなる潜在耐性のウイルスもこの実験の時間枠の間抑制されたことが示された。
結論
９回の継代培養（Ｐ３〜１２）の間３種薬剤混合の存在下で感染細胞を培養することによって、薬剤を除去した後でさえ、ＢＶＤＶウイルスＲＮＡは検出不能であった。したがって、ＩＦＮ／ＲＢＶ／イミノ糖の組合せは、持続感染した細胞系からのウイルスの根絶に成功し、このことは、感染性アッセイの結果によって支持、確認されている。
実施例１のように、ＭＤＢＫ細胞を０．１のＭＯＩで非細胞変性（ｎｃｐ）ＢＶＤＶ株Ｐｅ５１５に感染させ、３日ごとに新しい培地で継代培養した。６回の継代培養の後、安定した感染が達成された。次に、ＩＦＮ（１０００Ｕ）およびＲＢＶ（２μＭ）を細胞に加えた。この継代培養を、１次継代培養（Ｐ１）と表した。さらに、モック感染の陰性対照を、ＩＦＮ（１０００Ｕ）およびＲＢＶ（２μＭ）の存在下および非存在下で設定した。細胞を、３日ごとに１：８の希釈で新しい薬剤含有培地に継代培養した。３次継代培養（Ｐ３）時に、培地にＮＢ−ＤＮＪを加え、細胞を、異なる濃度のＮＢ−ＤＮＪ（０．１、１および１０μＭ）の存在下または非存在下で培養した。細胞は、新しい薬剤含有培地で３日ごとに継代培養した。さらに９回の継代培養後（すなわち１２次継代培養時）、各試料を次の３セットに分けた。セット１では、すべての薬剤組合せはそのままで、細胞は、明示されている濃度のＩＦＮ／ＲＢＶおよびＮＢ−ＤＮＪの存在下で培養し、セット２では、ＩＦＮ／ＲＢＶおよびＮＢ−ＤＮＪの両方を除去し、セット３では、ＩＦＮ／ＲＢＶだけを除去し、すなわち、細胞をＮＢ−ＤＮＪだけの存在下で培養した。さらなる１０回の継代培養（すなわちＰ１２〜２２）の間、前記のように細胞を３日ごとに継代培養した。各継代培養時に、培養細胞の上清を収集し、ＲＮＡコピー数（リアルタイムＲＴ−ＰＣＲによって）およびナイーブなＭＤＢＫ細胞を感染させる能力（免疫蛍光検査ＩＦによって）について分析した。最終継代培養（Ｐ２２）の３日後、細胞を、細胞内のＢＶＤＶの存在についてＩＦにより探索した。
図２は、ＮＢ−ＤＮＪ処理を維持しつつインターフェロンおよびリバビリンだけを除去してから５回の継代培養後の、持続感染しているＭＤＢＫ細胞におけるＩＦによるｎｃｐ ＢＶＤＶの検出結果を示す。３〜１２次継代培養の間、薬剤の非存在下（無薬剤）、ＩＦＮ／ＲＢＶだけの存在下（Ｉ／Ｒ）、または、ＩＦＮ／ＲＢＶ／０．１μＭ ＮＢ−ＤＮＪ、ＩＦＮ／ＲＢＶ／１μＭ ＮＢ−ＤＮＪ、ＩＦＮ／ＲＢＶ／１０μＭ ＮＢ−ＤＮＪの３種組合せで処理された細胞についてデータを示す。図２のデータは、１μＭ ＮＢ−ＤＮＪまたは１０μＭ ＮＢ−ＤＮＪで維持された細胞で、インターフェロンおよびリバビリンの除去から５回の継代培養後に、感染の再発が検出されないことを示す。
図３は、ＮＢ−ＤＮＪ処理を維持しつつインターフェロンおよびリバビリンだけを除去してから１２回の継代培養後の、持続感染しているＭＤＢＫ細胞におけるＩＦによるｎｃｐ ＢＶＤＶの検出結果を示す。３〜１２次継代培養の間、薬剤の非存在下（無薬剤）、または、ＩＦＮ／ＲＢＶ／０．１μＭ ＮＢ−ＤＮＪもしくはＩＦＮ／ＲＢＶ／１μＭ ＮＢ−ＤＮＪの３種組合せで処理された細胞についてデータを示す。図３のデータは、１μＭ ＮＢ−ＤＮＪで維持された細胞で、インターフェロンおよびリバビリンの除去から１２回の継代培養後に、感染の再発が検出されないことを示す。
ウシ下痢症ウイルス（ＢＶＤＶ）は、ヒトＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）のための代わりのモデルとして、しばしば用いられる。同じ科（フラビウイルス科）のメンバーとして、それらのゲノム構成、複製戦略および推定上のライフサイクルは多くの類似点を有する［１］。下の参考文献を参照のこと。細胞培養ＨＣＶ（ＨＣＶｃｃ）感染系の開発の前は、ＢＶＤＶは、最も近縁のウイルスとして、細胞培養で感染サイクル全体を再現する能力に依存する研究のための好ましいモデル系であった。今ではＨＣＶ形態形成、ウイルス分泌および再感染のほとんどの態様をＨＣＶｃｃ系で研究することができるが、他の態様、特にＨＣＶ感染宿主細胞の長期培養ではまだ問題が残っている。後者は、臨床上の観察のミラーリングまたは改善の目的で、ウイルスの除去、ウイルスの逃避突然変異体の出現および、重要なことに、延長薬剤治療の停止後のウイルスのリバウンドの研究を可能にするために必要である。この関係において、ＢＶＤＶは、現在もまだ唯一の利用可能なモデル系である。本研究では、インターフェロン／リバビリン治療単独と対照的に、イミノ糖を３種組合せに組み入れることは、持続感染したＭＤＢＫ細胞から非細胞変性（ｎｃｐ）ＢＶＤＶを根絶し、治療停止後のウイルスのリバウンドを阻止することが示された。最適治療体系において、ヒト患者血清で達成可能なＮＢ−ＤＮＪの薬剤濃度を用いて、結果として成功を達成することができることが示された。
序論
ヒトの慢性肝炎は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の持続感染にしばしば起因する。この持続感染は、通常、肝硬変および肝細胞癌をもたらすことができる。リバビリン（ＲＢＶ）と組み合わせたＰＥＧ化αインターフェロン（ＩＦＮ）は、現在ＨＣＶの最適な治療法であり得る［２］。しかし、治療予後はウイルス遺伝子型特異的であり、症例の最高５０％で無効である（Feld、2005年、＃８９）。ウイルスの完全および恒久的な根絶のために、新療法が緊急に必要とされる。ＩＦＮおよびＲＢＶは、２重療法として、および以下のイミノ糖、すなわち、Ｎ−ブチルデオキシノジリマイシン（ＮＢ−ＤＮＪ）、Ｎ−ノニル−ＤＮＪ（ＮＮ−ＤＮＪ）およびＮ７−オキサノニル−６−デオキシ−メチル−ガラクトノジリマイシン（Ｎ７−ＤＧＪ）の１つとの３種併用療法の一部として評価された。ＨＣＶの代わりのモデル［３］、［１］であるウシ下痢症ウイルス（ＢＶＤＶ）を持続感染したＭＤＢＫ細胞系から除去するこれらの化合物の能力は、ウイルスの感染性およびウイルスＲＮＡの分泌をモニターすることによって判定した。ＩＦＮ、ＲＢＶおよびイミノ糖の３種薬剤組合せは、時間依存的および用量依存的にＢＶＤＶ感染を根絶することができることが証明された。
重要なことに、３種併用療法による延長治療の後、３薬剤すべてを除去した後に持続的なウイルス学的応答が観察された。対照的に、ＩＦＮおよびＲＢＶだけで処理された細胞については、これらの化合物の除去の後にウイルスのリバウンドが観察された。そのような手法のほとんどは、異なる作用様式［４］、［５］、［６］、［７］、［８］を有する３つのイミノ糖、ＮＢ−ＤＮＪ、ＮＮ−ＤＮＪおよびＮ７−ＤＧＪのそれぞれが、ＩＦＮおよびＲＢＶと組み合わせると、持続感染したＭＤＢＫ細胞からＢＶＤＶ感染を根絶することを示すことによって証明された。したがって、ＩＦＮ／ＲＢＶおよびイミノ糖の３種混合は、Ｃ型肝炎感染に対してＩＦＮ／ＲＢＶ単独よりも大きな治療的価値を有することができる。
材料および方法
ｎｃｐ感染ＭＤＢＫ細胞のＩＦＮ、ＲＢＶおよびイミノ糖誘導体による処理。
Ｍａｄｉｎ−Ｄａｒｂｙウシ腎臓細胞（ＭＤＢＫ） ＭＤＢＫ細胞を１×１０６細胞数／３５ｍｍ培養皿で播種し、０．１のＭＯＩで非細胞変性（ｎｃｐ）ＢＶＤＶ株Ｐｅ５１５（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）に感染させ、１：８の希釈を用いて１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清を含有する新しいＲＰＭＩ １６４０培地に３日ごとに継代培養した。安定した感染の達成後、ＩＦＮ（１０００Ｕ）およびＲＢＶ（１μＭ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を細胞に加えた。この継代培養を、０次継代培養（Ｐ０）と表した。同時に、ＩＦＮおよびＲＢＶ（それぞれ１０００ＩＵおよび１μＭ）の存在下および非存在下で培養された薬剤非処理陽性対照試料およびモック感染（Ｍ．Ｉ．）陰性対照を調製した。細胞は、ＩＦＮおよびＲＢＶを含有する新しい培地に３日ごとに継代培養し続けた。３次継代培養（Ｐ３）時に、培地に様々なイミノ糖誘導体を加え、細胞を、ＩＦＮ、ＲＢＶおよびＮＢ−ＤＮＪ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）またはＮ７−ＤＧＪまたはＮＮ−ＤＮＪ（ＵｎｉｔｅｄＪａｐａｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社［Ｓｉｌｖｅｒ Ｓｐｒｉｎｇ、ＭＤ］）の存在下で培養した。細胞は、示された薬剤組合せを含有する新しい培地に３日ごとに継代培養した。３種組合せ薬剤圧の下での５回の継代培養後（Ｐ８）、各試料を３つに分けた。セット１では、すべての薬剤組合せはそのままで、細胞を、ＩＦＮ／ＲＢＶおよびイミノ糖の存在下で培養し続け（継続３種組合せ）、セット２では、すべての薬剤を除去し、セット３では、ＩＦＮ／ＲＢＶを除去し、すなわち、細胞をイミノ糖だけの存在下で培養し続けた（イミノ糖維持処理）。細胞を、先に述べたように継代培養した。各継代培養時に、２反復のウェルからの細胞培養の上清の組合せを収集し（生物学的変異を明らかにするため）、分泌されたウイルスＲＮＡのレベルを測定し（テクニカルデュプリケートを用いるリアルタイムＲＴ−ＰＣＲにより）、免疫蛍光検査（ＩＦ）に基づく感染性アッセイを用いて上清の感染性を判定した。
感染細胞系中のＢＶＤＶの検出。実験開始時または処理後の最終継代培養後の安定した感染を検出するために、上清を収集し、細胞をＢＶＤＶの存在について探索した。持続感染したＭＤＢＫ細胞を、２％パラホルムアルデヒドで３０分間固定した。細胞をＰＢＳで洗浄し、５％（ｗ／ｖ）ミルク／ＰＢＳ溶液で３０分間ブロックし、１％トリトンＸ−１００を用いて２０分間透過性化した。１％（ｖ／ｖ）ツイーン／ＰＢＳによる洗浄の後、細胞を一次抗体ＷＢ１０３／１０５（１：５００の希釈；Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｇｅｎｃｙ、Ｗｅｙｂｒｉｄｇｅ、Ｕ．Ｋ．）と１時間インキュベートし、ＢＶＤＶ ＮＳ２／ＮＳ３タンパク質を認識し、その後の抗マウスフルオロセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）コンジュゲート二次抗体（Ｓｉｇｍａ）によるインキュベーションおよびＰＢＳによる十分な洗浄後、核を４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール（ＤＡＰＩ）（Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社、ＣＡ、ＵＳ）で染色した。蛍光は、Ｎｉｋｏｎ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＴＥ２００−Ｕ倒立顕微鏡の下で観察した。
免疫蛍光検査分析を用いる感染性アッセイ。ＭＤＢＫ細胞を７０％の集密度まで６ウェルプレートで増殖させ、上清を除去、廃棄した。細胞を、ＢＶＤＶ感染細胞およびモック感染細胞から収集された上清の５００μｌを用いて、３７℃で１時間感染させた。接種材料の除去後、細胞をＰＢＳで２回洗浄し、新しい培地で一晩インキュベートした。感染性は、先に述べたようにＩＦで判定した。
ウイルスＲＮＡ精製およびリアルタイムＲＴ−ＰＣＲ分析。各継代培養時に、培養細胞から収集した各上清の５００μｌの一定量を、限外ろ過（１０ｋＤａ分子量カットオフＣｅｎｔｒｉｃｏｎフィルタ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社、ＭＡ、ＵＳＡ）により１４０μｌまで濃縮した。ＱＩＡａｍｐウイルスＲＮＡ精製キット（Ｑｉａｇｅｎ社、Ｃｒａｗｌｅｙ、Ｕ．Ｋ）を用い、製造業者の説明書に従って、濃縮された上清から放出されたウイルス粒子由来のＲＮＡを精製した。簡潔には、ＲＮＡを５０μｌに溶出させ、試料をＤＮアーゼで処理した（３７℃で９０分、８０℃で２０分）。リアルタイムＲＴ−ＰＣＲを、Ｑｉａｇｅｎ Ｑｕａｎｔｉｔｅｃｔ ＲＴ−ＰＣＲキットを用いて実施した。ＮＳ２コード配列の３３４ｂｐ領域に及ぶ部分を増幅するプライマーを用いた（順方向5' TAG GGC AAA CCA TCT GGA AG 3'、逆方向5' ACT TGG AGC TAC AGG CCT CA 3'）。逆転写は、ホットスタートポリメラーゼを活性化するために、５０℃で３０分間、続いて９５℃で１５分間のインキュベーションによって達成した。生じたＤＮＡを、ＰＣＲによって増幅した（１サイクル９５℃で１５秒、５０℃で１分間および７２℃で１分間を３５サイクル、最終伸長は７２℃で７分間）。
ＭＴＳ細胞増殖アッセイ。細胞毒性は、製造業者の説明書（Ｐｒｏｍｅｇａ社、ＷＩ、ＵＳＡ）に従って細胞力価９６水性非放射性細胞増殖アッセイキットを用いて測定した。ＭＴＳ／フェナジンメトスルフェート（ＰＭＳ）溶液（４０μｌ）を各ウェルに加え、試料を加湿５％ＣＯ２雰囲気中で３７℃で３時間インキュベートした。吸光度は、ＵＶｍａｘプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社）を用いて、４９０ｎｍで読み取った。各試料は、３反復で分析した。
結果
ｎｃｐ ＢＶＤＶに持続感染したＭＤＢＫ細胞系の生成。抗ウイルス化合物のＢＶＤＶ感染を除去する能力を研究するために、ｎｃｐ ＢＶＤＶに持続感染したＭＤＢＫ細胞系を調製した。ＭＤＢＫ細胞を、０．１のＭＯＩでｎｃｐ ＢＶＤＶに感染させた。リアルタイムＲＴ−ＰＣＲによるウイルスＲＮＡのモニタリングから、安定した感染が６回の継代培養後に確立されることがわかった。その時点で、免疫蛍光顕微鏡検査による測定で９５％の細胞が感染していた。
持続感染したＭＤＢＫ細胞における、イミノ糖誘導体と組み合わせたＩＦＮおよびＲＢＶの抗ウイルス作用の評価。この研究で用いたイミノ糖誘導体の化学構造および実験概要を、図４に示す。この研究の狙いは、ＩＦＮ／ＲＢＶの２種組合せによる処理の終了後に観察されたウイルスの再発を、３種組合せにイミノ糖誘導体を組み入れることによって遅延させることまたは阻止することが可能か否かを評価することであった。
第１に、イミノ糖を最初からＩＦＮ／ＲＢＶの２種組合せに加えることは、上清中のウイルスＲＮＡレベルをより速く、または相乗的に低下させることはないことが立証された。したがって、測定可能なウイルス力価の最初の急降下を達成するために、ＩＦＮ／ＲＢＶだけを用いた。３回の継代培養（Ｐ０〜Ｐ３）の間ＩＦＮ（１０００ＩＵ）およびＲＢＶ（１μＭ）の存在下で持続感染したＭＤＢＫ細胞を培養することにより、上清中に存在するウイルスＲＮＡの、リアルタイムＲＴ−ＰＣＲの検出限界未満への低下がもたらされ、この上清によるナイーブなＭＤＢＫ細胞の接種は、ＩＦによる測定では感染を引き起こさなかった。対照的に、未処理の対照試料からとられた上清は、１ｍｌ当り２７０００個のＲＮＡコピーを含み、ナイーブな細胞を再感染させることができた。
３次継代培養時に、ＩＦＮ／ＲＢＶ処理試料でウイルス力価が検出限界未満に低下した後、ＩＦＮ／ＲＢＶおよび、３つのイミノ糖誘導体ＮＢ−ＤＮＪ（１０、５０もしくは１００μＭ）、またはＮ７−ＤＧＪ（１００μＭ））、またはＮＮ−ＤＮＪ（５０μＭ）の１つの存在下で、細胞をさらなる５回（Ｐ３〜Ｐ８）または９回の継代培養（Ｐ３〜Ｐ１２）の間培養した。これは、後日治療を停止したときのウイルスの再発を予防するために、３種組合せ処理へ組み入れるために必要とされる時間ならびにイミノ糖の濃度の両方の判定を可能にした。選択された２つの３種組合せ処理エンドポイント（それぞれ８次継代培養および１２次継代培養）時に、様々なフォローアップ治療体系の評価を可能にするために、各試料を３セットに分割した。セット１の細胞は、ＩＦＮ／ＲＢＶ／イミノ糖の３種混合の存在下で培養し続け、セット２では、すべての薬剤を細胞から除去し、セット３では、ＩＦＮ／ＲＢＶだけを除去し、すなわち、細胞をイミノ糖誘導体だけの存在下で培養し続けた（イミノ糖維持療法）。ＭＴＳに基づく細胞増殖アッセイにより、観察された抗ウイルス作用は細胞毒性によるものではないことが確認され、細胞毒性は試験した薬剤組合せのいずれについても有意ではなかった。
ＩＦＮ／ＲＢＶ２種組合せ、またはイミノ糖を含む３種組合せ（セット１）のいずれかが連続的に存在する下で増殖させた細胞の上清には、リアルタイムＲＴ−ＰＣＲによる測定でいかなるウイルスＲＮＡも含まれず（図５、Ｐ９および１０）、また、分析した２つの以降の継代培養でのナイーブなＭＤＢＫ細胞を用いた感染性研究による測定では、いかなる感染性ウイルスも含まれていなかった。
対照的に、３つの薬剤すべて（セット２）またはＩＦＮ／ＲＢＶだけ（セット３）を８次継代培養（２つの３種組合せエンドポイントのより早期のもの）時に除去した場合、すべての試料でウイルスのリバウンドが観察された。セット２では、薬剤除去から１回の継代培養後、ＩＦＮ／ＲＢＶだけで５回の継代培養の間処理された試料で、ウイルスのリバウンドは急速で最も顕著であった。ウイルスＲＮＡは、５０μＭ ＮＮ−ＤＮＪまたは１００μＭ Ｎ７−ＤＧＪと組み合わせてＩＦＮ／ＲＢＶで処理された試料でも検出された（図５、セット２、Ｐ９）。ＮＢ−ＤＮＪと組み合わせてＩＦＮ／ＲＢＶで処理された試料では、ウイルスのリバウンドは、１継代培養分、すなわちＰ１０まで遅延された（図５、セット２、Ｐ１０）。ウイルス力価は３種混合で処理したものと比較してＩＦＮ／ＲＢＶだけで処理した試料でより高く、イミノ糖が、薬剤除去後のウイルスのリバウンドを制御することまたは遅らせることができることが示唆された（図５、セット２、Ｐ１０）。この観察は、イミノ糖が連続して存在する下で、リバウンドは同じく遅延されるだけで完全に阻止されるわけではないが、ＩＦＮ／ＲＢＶの除去から１回の継代培養後にウイルスＲＮＡがほとんどまたはまったく検出されなかった試料セット３で得られた結果によって裏づけられる（図５、セット３、Ｐ９およびＰ１０）。さらに、分析した２つの以降の継代培養のセット２（図７）およびセット３の両方で、ナイーブなＭＤＢＫ細胞を用いた感染性研究によって判定されたように、感染性ウイルスが検出された。
イミノ糖と併用したＩＦＮ／ＲＢＶによる処理は、持続感染したＭＤＢＫ細胞系からＢＶＤＶ感染を時間依存的に根絶する。５回の継代培養の間のＩＦＮ／ＲＢＶ／イミノ糖を用いた併用療法が、処理停止後のウイルスの再発を阻止するのに十分でなかったので、３種組合せによる処理をさらなる４回の継代培養の間継続した。すなわち、これらの細胞を、合計で９回の継代培養（２７日）の間ＩＦＮ／ＲＢＶまたは様々な３種組合せで処理した。１２次継代培養時、試料を３セットに分割し、実験を前のように繰り返した。今回は、試料をさらなる１０回の継代培養（Ｐ１２〜２２、３０日間）の間モニターした。
３つすべての薬剤が連続して存在する下で（セット１）、試料のいずれでもウイルスＲＮＡはＲＴ−ＰＣＲによって検出されなかった。実験の終了までに、細胞は２２回の継代培養の間ＩＦＮ／ＲＢＶで（または１９回の継代培養の間３種混合で）処理されたが、ウイルスの突破は起こらなかった（図６Ａ）。
驚くべきことに、すべての薬剤（セット２ａ）またはＩＮＦ／ＲＢＶ（セット３ａ）の除去の後でさえ、ＩＦＮ／ＲＢＶ／イミノ糖３種混合で処理された試料ではＲＴ−ＰＣＲによる測定でウイルスのリバウンドは検出されなかったが、ＩＦＮ／ＲＢＶだけで処理された試料ではウイルスのリバウンドが検出された（図６Ｂおよび６Ｃ）。これらのデータは、イミノ糖の組み入れが、ＢＶＤＶ感染を完全に根絶してウイルスのリバウンドを阻止するために必須であり得ることを明らかに示す。ＲＴ−ＰＣＲデータは、収集された上清でナイーブ細胞を感染させることによって実施したＩＦ感染性アッセイによって確認された。感染は、まったく薬剤で処理されなかったかまたはＩＦＮ／ＲＢＶだけで処理された試料だけで検出された（図７Ｂ）。さらに、最終継代培養（Ｐ２２）の後、長期間処理された細胞もＢＶＤＶの存在について探索され、ＩＳで処理された細胞は陰性であることが見出された（図７Ｄ）。総合すると、これらのデータは、ＩＦＮ／ＲＢＶ／ＮＢ−ＤＮＪ、ＩＦＮ／ＲＢＶ／ＮＮ−ＤＮＪまたはＩＦＮ／ＲＢＶ／Ｎ７−ＤＧＪの３種混合のいずれかによる延長処理は、持続感染したＭＤＢＫ細胞系からＢＶＤＶ感染を除去することができることを示す。
ＩＦＮ／ＲＢＶおよびＮＢ−ＤＮＪによる処理は、持続感染したＭＤＢＫ細胞系からＢＶＤＶ感染を用量依存的に根絶し、ウイルスのリバウンドを阻止する。ＩＦＮおよびＲＢＶと併用したイミノ糖の効力を証明した後に、持続感染したＭＤＢＫ細胞系からＢＶＤＶ感染を根絶するために必要とされるＮＢ−ＤＮＪの最低濃度を探究した。同じ細胞培養実験を、より低い濃度のＮＢ−ＤＮＪを含有するＩＦＮ／ＲＢＶ／ＮＢ−ＤＮＪの３種混合で実施した。簡潔には、感染ＭＤＢＫ細胞を、ウイルスＲＮＡシグナルが検出可能なレベル未満に低下するまで、３回の継代培養の間ＩＦＮ／ＲＢＶの存在下で培養した。その後、培地に０．１、１または１０μＭのＮＢ−ＤＮＪを加え、さらなる９回の継代培養（Ｐ３〜１２）の間、３種組合せの存在下で細胞を培養した。次に、細胞を前と同様に３セットに分割し、フォローアップ処理をＲＴ−ＰＣＲおよび感染性アッセイの両方によって分析した。
ＩＦＮ／ＲＢＶだけで処理された感染細胞については、これらの２薬剤の除去は急速で顕著なウイルスのリバウンドをもたらし、そのレベルは変動した（表５）。Ｐ１３時の最初の大きな波の後、ウイルスＲＮＡレベルは数週間低下したが、最終読取時（Ｐ３２）には、未処理対照のウイルスＲＮＡレベルよりも高かった。実験開始時に未処理のナイーブな宿主細胞で安定した感染を確立するときに観察されたものを超える、ウイルスＲＮＡレベルの類似した変動を、リバウンドが起こったすべての試料で観察することができる。
薬剤が連続的に存在する下では（表５、セット１）、ウイルスＲＮＡを検出することはできなかったが、３薬剤すべてを除去すると（表５、セット２）、１０μＭ未満の濃度のＮＢ−ＤＮＪを含む３種混合で処理された試料でウイルスのリバウンドが生じた。以前の実験と一貫して、ＩＦＮ／ＲＢＶ／１０μＭ ＮＢ−ＤＮＪで９回の継代培養の間処理された細胞では、ウイルスＲＮＡも感染性ウイルスも検出されなかった（表５）。しかし、ＮＢ−ＤＮＪによる処理を維持し、ＩＦＮ／ＲＢＶだけを除去した場合、１μＭまたは１０μＭのＮＢ−ＤＮＪによる処理を維持した細胞からは、ウイルスＲＮＡも感染性ウイルスも検出されなかった（表５、セット３）。４回の継代培養分遅延されたが、０．１μＭ ＮＢ−ＤＮＪによる維持処理の下ではウイルスのリバウンドが観察された。これらのデータは、９回の継代培養の期間に１０μＭ ＮＢ−ＤＮＪを３種混合に組み入れることが、３薬剤すべての除去後でさえウイルスを永久に根絶するのに十分であるが、１μＭ ＮＢ−ＤＮＪを最初の３種混合に組み入れる場合は、ＩＦＮ／ＲＢＶ処理の停止後にＮＢ−ＤＮＪを継続して維持することが必要なことを示す。処理された細胞の免疫蛍光分析は、リアルタイムＰＣＲの結果を映すものであり、それを図８に示す。
考察
ＨＣＶ細胞培養系（［９］、［１０］、［１１］）の確立以来、ＨＣＶ形態形成およびＨＣＶ感染過程のほとんどの態様を研究することが可能になった。しかし、ウイルスＲＮＡ複製よりもむしろウイルスの形態形成過程を標的にするイミノ糖などのより緩効性の化合物による長期治療を研究するために必要とされる期間および分泌ウイルスＲＮＡレベルで、慢性感染細胞においてＨＣＶを一貫して増殖させることはまだ可能ではない。この点で、ｉｎ ｖｉｔｒｏで感染性ビリオンの分泌を支えるＨＣＶの近縁種であるＢＶＤＶは、特に、抗ＨＣＶ療法の停止後にしばしば観察される［１２］、［１３］事象であるＩＦＮ／ＲＢＶ処理の後のウイルスの再発は、ＢＶＤＶ／ＭＤＢＫ系（表５）に映されるが、ＨＣＶ細胞培養感染系ではまだ報告されていないので、まだ最適な代替モデルであることができる。ＢＶＤＶモデル系は、ＩＦＮ／ＲＢＶに形態形成阻害剤を加えることが、持続感染した細胞からウイルスを根絶し、治療停止後のウイルスの再発を阻止する能力を有することを示すために用いられた。現在の標準の治療薬に、ウイルスのライフサイクルの完全に異なる段階を標的にするイミノ糖などの化合物を加えることは、ＩＦＮおよびＲＢＶが除去された後に急速でしばしば強いウイルスの再発および拡大をもたらす、（リアルタイムＲＴ−ＰＣＲおよび感染性アッセイによっては）検出不可能であるが疑いもなく残存しているウイルスに対処するのに十分である。ＢＶＤＶ［１４］［６］およびＨＣＶ［１５］で証明されているように、ＤＮＪ含有イミノ糖は、（ＥＲのα−グルコシダーゼの阻害を通して）ウイルスエンベロープ糖タンパク質の誤った折畳みと、その後のウイルスの分泌および感染性の障害を引き起こす。さらに、長いアルキル鎖を含有するイミノ糖（例えばＮＮ−ＤＮＪ、ＮＮ−ＤＧＪおよびＮ７−ＤＧＪ）は、ＢＶＤＶ［１６］およびＨＣＶ）［１７］、［１８］［１９］の感染性ウイルスの分泌のために重要であり得る、ウイルスのイオンチャネルｐ７［４］［１５］を阻害する。長いアルキル鎖を有するＤＮＪ化合物は、両方の作用機構を使用することができる。
本研究では、主にＥＲ−αグルコシダーゼ阻害剤ＮＢ−ＤＮＪを有する短いアルキル鎖に重点を置いたが、それは、この化合物が安全な使用の歴史を有するからである［２０］［２１］。ＢＶＤＶ／ＭＤＢＫ系では、１０μＭ ＮＢ−ＤＮＪの組み入れは３種療法の停止後の再発をよく阻止し、ＩＦＮ／ＲＢＶの除去後の維持療法の間の単独療法として連続的に投与される場合、１μＭ ＮＢ−ＤＮＪは再発を阻止するのに十分である。そのような濃度域は、ヒト患者で達成することができ、また許容され得る［２０］。本発明はその作動理論によって限定されないが、いずれのイミノ糖標的（宿主細胞によってコードされるＥＲαグルコシダーゼまたはｐ７イオンチャネル）とも無関係になることを可能にし得る突然変異をウイルスが集積する可能性は、ウイルスによってコードされる酵素、例えばポリメラーゼまたはプロテアーゼを標的にする阻害剤の存在下で出現するウイルスの逃避変異体の証明されている速度と比較して、ずっと低い［２２］［２３］。
Ouzounovらは、ＩＦＮと併用したより高いＮＢ−ＤＮＪ濃度が、細胞変性ＢＶＤＶの単一の複製周期を分析した＞１のＭＯＩを用いる実験設定で、相加的より大きな抗ウイルス効果を示すことを報告している。本研究で用いた非細胞変性ＢＶＤＶ系は、いくつかのウイルスのおよび細胞の複製周期よりも低いＭＯＩを有するＨＣＶなどの慢性ウイルス感染を映し出す。この系では、生理的に達成可能なＮＢ−ＤＮＪ濃度を高い濃度のＩＦＮ／ＲＢＶ組合せに加えた場合、相乗効果は観察されず、すなわち、処理の開始時にイミノ糖をＩＦＮ／ＲＢＶに加えた場合、ウイルスのシグナルを検出限界未満に低下させるために必要な３回の継代培養の間、さらなる有益効果は観察されなかった。したがって、代わりに最初のＩＦＮ／ＲＢＶがウイルスＲＮＡレベルの大きな低下を誘導した後、潜在的に利用可能な突然変異体プールが最小のときにイミノ糖を加えた。そのような治療プロトコルを用いると、試験したイミノ糖のそれぞれは、ＭＤＢＫ細胞から持続的ＢＶＤＶ感染を根絶し、治療停止後のウイルスの再発を阻止する効力および可能性を示した。ＮＢ−ＤＮＪについては、根絶が、時間および用量依存的であることが示された。
注目すべきは、関与する標的のために、ヒト患者で観察されるウイルスの再発のほとんどの症例の原因である［２５］［２６］治療困難な遺伝子型１を含むすべてのＨＣＶ遺伝子型は、イミノ糖治療に応答すると予測することができる。
参考文献リスト
追加の実施形態
１．ウイルスに感染した哺乳動物細胞を、（ａ）式Ｉ
の化合物、その薬学上許容される塩、またはその任意の２つ以上の混合物である第１の化合物であって、上式で、Ｒは置換されたもしくは非置換のアルキル基、および置換されたもしくは非置換のオキサアルキル基から選択される第１の化合物、ならびに、
（ｂ）第２の化合物および第３の化合物の少なくとも１つ
と接触させることを含む方法であって、第２の化合物は、ヌクレオチド抗ウイルス性化合物、ヌクレオシド抗ウイルス性化合物、またはその任意の２つ以上の混合物から選択され、
第３の化合物は、免疫賦活性化合物、免疫調節性化合物、またはその任意の２つ以上の混合物から選択され、
第１の化合物、第２の化合物および第３の化合物を、ウイルスを阻止するのに有効な量で接触させる方法。
２．Ｒが、１〜１６個の炭素原子を有する置換されたもしくは非置換のアルキル基、または置換されたもしくは非置換のオキサアルキル基である、実施形態１の方法。
３．Ｒが、４〜１２個の炭素原子を有する置換されたもしくは非置換のアルキル基、または置換されたもしくは非置換のオキサアルキル基である、実施形態１の方法。
４．Ｒが、８〜１０個の炭素原子を有する置換されたもしくは非置換のアルキル基、または置換されたもしくは非置換のオキサアルキル基である、実施形態１の方法。
５．Ｒが、１〜１６個の炭素原子および１〜４個の酸素原子を有する置換されたもしくは非置換のアルキル基、または置換されたもしくは非置換のオキサアルキル基である、実施形態１の方法。
６．Ｒが、４〜１２個の炭素原子および１〜２個の酸素原子を有する置換されたもしくは非置換のアルキル基、または置換されたもしくは非置換のオキサアルキル基である、実施形態１の方法。
７．Ｒが−（ＣＨ２）６ＯＣＨ２ＣＨ３である、実施形態５の方法。
８．前記ヌクレオチド抗ウイルス性化合物が、プリンヌクレオチド抗ウイルス性化合物、ピリミジンヌクレオチド抗ウイルス性化合物、またはそれらの任意の２つ以上の混合物から選択され、前記ヌクレオシド抗ウイルス性化合物が、プリンヌクレオシド抗ウイルス性化合物、ピリミジンヌクレオシド抗ウイルス性化合物、またはそれらの任意の２つ以上の混合物から選択される、実施形態１の方法。
９．第２の化合物が１−β−Ｄ−リバフラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態８の方法。
１０．第３の化合物がインターフェロンである、実施形態１の方法。
１１．第３の化合物が、αインターフェロン、βインターフェロン、ＰＥＧ化αインターフェロン、ＰＥＧ化βインターフェロンおよびそれらの任意の２つ以上の混合物からなる群から選択される、実施形態１０の方法。
１２．Ｒが−（ＣＨ２）６ＯＣＨ２ＣＨ３であり、第２の化合物が１−β−Ｄ−リボフラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドを含み、第３の化合物がインターフェロンを含む、実施形態１の方法。
１３．前記哺乳動物細胞がヒト細胞である、実施形態１の方法。
１４．哺乳動物細胞を接触させることは、哺乳動物に第１の化合物、第２の化合物および第３の化合物を投与することを含む、実施形態１の方法。
１５．前記哺乳動物がヒトである、実施形態１４の方法。
１６．第１の化合物、第２の化合物および第３の化合物を、別々に、逐次的にまたは同時に哺乳動物に投与する、実施形態１４の方法。
１７．前記ウイルスがフラビウイルスまたはヘパドナウイルスである、実施形態１の方法。
１８．前記ウイルスが肝炎ウイルスであり、ウイルスを阻止するために有効な量は、肝炎ウイルスを阻止するために有効な量である、実施形態１の方法。
１９．前記肝炎ウイルスがＢ型肝炎ウイルスである、実施形態１８の方法。
２０．前記肝炎ウイルスがＣ型肝炎ウイルスである、実施形態１８の方法。
２１．前記肝炎ウイルスがウシ下痢症ウイルスである、実施形態１８の方法。
２２．（ａ）式Ｉ
の化合物、その薬学上許容される塩、またはそれらの任意の２つ以上の混合物である第１の化合物であって、上式で、Ｒは置換されたもしくは非置換のアルキル基、または置換されたもしくは非置換のオキサアルキル基から選択される第１の化合物、ならびに、
（ｂ）第２の化合物および第３の化合物の少なくとも１つ
を含むキットであって、第２の化合物は、ヌクレオチド抗ウイルス性化合物、ヌクレオシド抗ウイルス性化合物、またはそれらの任意の２つ以上の混合物から選択され、
第３の化合物は、免疫賦活性化合物、免疫調節性化合物、またはそれらの任意の２つ以上の混合物から選択され、
第１の化合物、第２の化合物および第３の化合物は、哺乳動物に感染するウイルスを阻止するのに有効な量であるキット。
２３．前記ウイルスがフラビウイルスまたはヘパドナウイルスである、実施形態２２のキット。
２４．Ｒが、１〜１６個の炭素原子および１〜４個の酸素原子を有する置換されたもしくは非置換のアルキル基、または置換されたもしくは非置換のオキサアルキル基である、実施形態２２のキット。
２５．前記ヌクレオチド抗ウイルス性化合物が、プリンヌクレオチド抗ウイルス性化合物、ピリミジンヌクレオチド抗ウイルス性化合物、またはそれらの任意の２つ以上の混合物から選択され、前記ヌクレオシド抗ウイルス性化合物が、プリンヌクレオシド抗ウイルス性化合物、ピリミジンヌクレオシド抗ウイルス性化合物、またはそれらの任意の２つ以上の混合物から選択される、実施形態２２のキット。
２６．第２の化合物が１−β−Ｄ−リバフラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態２５のキット。
２７．第３の化合物がインターフェロンである、実施形態２２のキット。
２８．第３の化合物が、αインターフェロン、βインターフェロン、ＰＥＧ化αインターフェロン、ＰＥＧ化βインターフェロンおよびそれらの任意の２つ以上の混合物からなる群から選択される、実施形態２２のキット。
２９．Ｒが−（ＣＨ２）６ＯＣＨ２ＣＨ３であり、第２の化合物が１−β−Ｄ−リボフラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドを含み、第３の化合物がインターフェロンを含む、実施形態２２のキット。
３０．第１の化合物、第２の化合物および第３の化合物が、哺乳動物への同時投与のための医薬組成物を形成する、実施形態２２のキット。
３１．第１の化合物、第２の化合物および第３の化合物は、哺乳動物への別々のまたは逐次的な投与のためのものである、実施形態２２のキット。
３２．第２の化合物および第３の化合物が単一の組成物を含む、実施形態２２のキット。
３３．（ａ）式Ｉ
の化合物、その薬学上許容される塩、またはそれらの任意の２つ以上の混合物である第１の化合物であって、上式で、Ｒは置換されたもしくは非置換のアルキル基、または置換されたもしくは非置換のオキサアルキル基から選択される第１の化合物、ならびに、
（ｂ）第２の化合物および第３の化合物から選択される少なくとも１つの化合物
を含む組成物であって、第２の化合物は、ヌクレオチド抗ウイルス性化合物、ヌクレオシド抗ウイルス性化合物、またはそれらの任意の２つ以上の混合物であり、
第３の化合物は、免疫賦活性化合物、免疫調節性化合物、またはそれらの任意の２つ以上の混合物から選択され、
第１の化合物、第２の化合物および第３の化合物は、哺乳動物に感染するウイルスを阻止するのに有効な量である組成物。
３４．薬学上許容される担体をさらに含む、実施形態３３の組成物。
３５．Ｒが−（ＣＨ２）６ＯＣＨ２ＣＨ３であり、第２の化合物が１−β−Ｄ−リボフラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドを含み、第３の化合物がインターフェロンを含む、実施形態３３の組成物。
３６．ウイルス感染症を治療または予防する方法であって、
それを必要とする対象に、ａ）免疫賦活性または免疫調節性の剤およびｂ）ヌクレオチドまたはヌクレオシドの抗ウイルス剤を含む組合せを投与するステップであって、前記組合せは宿主酵素を阻害しないかまたはイオンチャネル活性を阻害しないステップと、その後、
前記組合せが第２の投与ステップの活性を高めることを可能にするのに十分な時間の後、対象に前記組合せおよび、宿主酵素阻害剤またはイオンチャネル阻害剤の少なくとも１つである化合物を投与するステップとを含む方法。
３７．ウイルスの感染症を治療するのに十分な時間前記組合せおよび前記化合物を投与した後に前記組合せの投与を中止することをさらに含み、中止の少なくとも３日後にウイルス感染のリバウンドが対象で起こらない、実施形態３６の方法。
３８．中止の少なくとも１０日後にウイルス感染のリバウンドが対象で起こらない、実施形態３７の方法。
３９．中止の少なくとも３０日後にウイルス感染のリバウンドが対象で起こらない、実施形態３８の方法。
４０．前記中止が前記化合物の投与の中止を含む、実施形態３７の方法。
４１．前記化合物がイミノ糖である、実施形態３６の方法。
４２．前記化合物が宿主酵素阻害剤である、実施形態３６の方法。
４３．前記化合物がグルコシダーゼ阻害剤である、実施形態４２の方法。
４４．前記化合物がイオンチャネル活性阻害剤である、実施形態３６の方法。
４５．前記化合物が宿主酵素阻害剤およびイオンチャネル活性阻害剤の両方である、実施形態３６の方法。
４５．前記化合物が式Ｉ
を有し、上式で、Ｒは置換されたもしくは非置換のアルキル基、および置換されたもしくは非置換のオキサアルキル基から選択される、実施形態３６の方法。
４６．Ｒが、１〜１６個の炭素原子を有する置換されたもしくは非置換のアルキル基、または置換されたもしくは非置換のオキサアルキル基である、実施形態４５の方法。
４７．Ｒが−（ＣＨ２）６ＯＣＨ２ＣＨ３である、実施形態４６の方法。
４８．前記化合物が式ＩＩ
を有し、上式で、Ｒ１は、置換されたもしくは非置換のアルキル基、置換されたもしくは非置換のシクロアルキル基、置換されたもしくは非置換のアリール基、または置換されたもしくは非置換のオキサアルキル基から選択され、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、水素、アルカノイル基、アロイル基およびハロアルカノイル基からそれぞれ独立して選択される、実施形態３６の方法。
４９．Ｒ１が、１〜１６個の炭素原子を有する置換されたもしくは非置換のアルキル基であり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺがそれぞれ水素である、実施形態４８の方法。
５０．Ｒ１が２〜６個の炭素原子を有する、実施形態４９の方法。
５１．Ｒ１がブチルである、実施形態５０の方法。
５２．Ｒ１が７〜１２個の炭素原子を有する、実施形態４９の方法。
５３．Ｒ１がノニルである、実施形態５２の方法。
５４．前記ヌクレオチド抗ウイルス剤が、プリンヌクレオチド抗ウイルス剤、ピリミジンヌクレオチド抗ウイルス剤、またはそれらの任意の２つ以上の混合物から選択され、前記ヌクレオシド抗ウイルス剤が、プリンヌクレオシド抗ウイルス剤、ピリミジンヌクレオシド抗ウイルス剤、またはそれらの任意の２つ以上の混合物から選択される、実施形態３６の方法。
５５．前記ヌクレオチド抗ウイルス剤が１−β−Ｄ−リバフラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態５４の方法。
５６．前記免疫賦活性剤がインターフェロンである、実施形態３６の方法。
５７．前記インターフェロンが、αインターフェロン、βインターフェロン、ＰＥＧ化αインターフェロン、ＰＥＧ化βインターフェロンおよびそれらの任意の２つ以上の混合物からなる群から選択される、実施形態５６の方法。
５８．前記免疫賦活性剤がインターフェロンであり、前記ヌクレオチド抗ウイルス剤が１−β−Ｄ−リバフラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態３６の方法。
５９．前記感染症がフラビウイルス科に属するウイルスに起因するかそれに関連する感染症である、実施形態３６の方法。
６０．前記感染症が肝炎感染症である、実施形態３６の方法。
６１．前記感染症がＢＶＤＶウイルスに起因するかそれに関連する感染症である、実施形態３６の方法。
６２．前記感染症がＣ型肝炎感染症である、実施形態３６の方法。
６３．前記感染症がＣ型肝炎感染症であり、前記免疫賦活性剤がインターフェロンであり、前記ヌクレオチド抗ウイルス剤が１−β−Ｄ−リバフラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドであり、前記化合物がＮ−ブチルデオキシノジリマイシン、Ｎ−ノニルデオキシノジリマイシンおよびＮ−（７−オキサ−ノニル）−１，５，６−トリデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−ガラクチトールから選択される、実施形態３６の方法。
６４．前記対象が哺乳動物である、実施形態３６の方法。
６５．前記対象がヒトである、実施形態６４の方法。
６６．ウイルス感染症を治療または予防する方法であって、
それを必要とする対象に、まず宿主酵素を阻害しないかまたはイオンチャネル活性を阻害しない医薬組成物を投与し、
前記対象に前記組成物および、宿主酵素阻害剤またはイオンチャネル阻害剤の少なくとも１つである化合物を投与することにより、前記対象におけるウイルス感染レベルを低下させるステップを含む方法。
６７．前記低下がウイルス感染レベルを検出不可能なレベルに低下させることを含む、実施形態６６の方法。
６８．前記組成物が、免疫賦活性もしくは免疫調節性の剤、およびヌクレオシドもしくはヌクレオチドの剤の少なくとも１つを含む、実施形態６６の方法。
６９．前記感染症を治療するのに十分な時間前記組成物および前記化合物を投与した後に前記組成物の投与を中止することをさらに含み、中止の少なくとも３日後にウイルス感染のリバウンドが対象で起こらない、実施形態６８の方法。
７０．前記中止の少なくとも１０日後にウイルス感染のリバウンドが対象で起こらない、実施形態６９の方法。
７１．前記中止の少なくとも３０日後にウイルス感染のリバウンドが対象で起こらない、実施形態７０の方法。
７２．前記中止が前記化合物の投与の中止を含む、実施形態６６の方法。
７３．前記化合物がイミノ糖である、実施形態６６の方法。
７４．前記化合物が宿主酵素阻害剤である、実施形態６６の方法。
７５．前記化合物がグルコシダーゼ阻害剤である、実施形態７４の方法。
７６．前記化合物がイオンチャネル活性阻害剤である、実施形態６６の方法。
７７．前記化合物が宿主酵素阻害剤およびイオンチャネル活性阻害剤の両方である、実施形態６６の方法。
７８．前記化合物が式Ｉ
を有し、上式で、Ｒは置換されたもしくは非置換のアルキル基、および置換されたもしくは非置換のオキサアルキル基から選択される、実施形態６４の方法。
７９．Ｒが、１〜１６個の炭素原子を有する置換されたもしくは非置換のアルキル基、または置換されたもしくは非置換のオキサアルキル基である、実施形態７２の方法。
８０．Ｒが−（ＣＨ２）６ＯＣＨ２ＣＨ３である、実施形態７３の方法。
８１．前記化合物が式ＩＩ
を有し、上式で、Ｒ１は置換されたもしくは非置換のアルキル基、置換されたもしくは非置換のシクロアルキル基、置換されたもしくは非置換のアリール基、または置換されたもしくは非置換のオキサアルキル基から選択され、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、水素、アルカノイル基、アロイル基およびハロアルカノイル基からそれぞれ独立して選択される、実施形態６６の方法。
８２．Ｒ１が、１〜１６個の炭素原子を有する置換されたもしくは非置換のアルキル基であり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺがそれぞれ水素である、実施形態８１の方法。
８３．Ｒ１が２〜６個の炭素原子を有する、実施形態８２の方法。
８４．Ｒ１がブチルである、実施形態８３の方法。
８５．Ｒ１が７〜１２個の炭素原子を有する、実施形態８２の方法。
８６．Ｒ１がノニルである、実施形態８５の方法。
８７．前記ヌクレオチド抗ウイルス剤が、プリンヌクレオチド抗ウイルス剤、ピリミジンヌクレオチド抗ウイルス剤、またはそれらの任意の２つ以上の混合物から選択され、前記ヌクレオシド抗ウイルス剤が、プリンヌクレオシド抗ウイルス剤、ピリミジンヌクレオシド抗ウイルス剤、またはそれらの任意の２つ以上の混合物から選択される、実施形態６６の方法。
８８．前記ヌクレオチド抗ウイルス剤が１−β−Ｄ−リバフラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態８７の方法。
８９．前記免疫賦活性剤がインターフェロンである、実施形態６６の方法。
９０．前記インターフェロンが、αインターフェロン、βインターフェロン、ＰＥＧ化αインターフェロン、ＰＥＧ化βインターフェロンおよびそれらの任意の２つ以上の混合物からなる群から選択される、実施形態８９の方法。
９１．前記免疫賦活性剤がインターフェロンであり、前記ヌクレオチド抗ウイルス剤が１−β−Ｄ−リバフラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態６６の方法。
９２．前記ウイルス感染症がフラビウイルス科に属するウイルスに起因するかそれに関連する感染症である、実施形態６６の方法。
９３．前記感染症がＣ型肝炎感染症である、実施形態６６の方法。
９４．前記感染症がＣ型肝炎感染症であり、前記免疫賦活性剤がインターフェロンであり、前記ヌクレオチド抗ウイルス剤が１−β−Ｄ−リバフラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドであり、前記イミノ糖がＮ−ブチルデオキシノジリマイシン、Ｎ−ノニルデオキシノジリマイシンおよびＮ−（７−オキサ−ノニル）−１，５，６−トリデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−ガラクチトールから選択される、実施形態６６の方法。
９５．前記対象が哺乳動物である、実施形態６６の方法。
９６．前記対象がヒトである、実施形態９１の方法。

Claims (95)

  1. ウイルス感染症を治療する方法であって、
    （Ａ）それを必要とする対象に第１の期間少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤を投与するステップであって、前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤は宿主のα−グルコシダーゼを阻害しないステップと、
    （Ｂ）第１の期間の後、第２の期間に前記対象に前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤および少なくとも１つの第２の抗ウイルス剤を逐次的または同時に投与するステップであって、前記少なくとも１つの第２の抗ウイルス剤は宿主のα−グルコシダーゼを阻害するステップとを含む方法。
  2. 第１の期間の後、前記投与に対する対象のウイルス応答を評価することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
  3. 第２の期間の間の前記逐次的または同時投与が、前記評価に基づき、第１の期間後陰性のウイルス負荷を示す対象だけで行われる、請求項２に記載の方法。
  4. 第２の期間の後、前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤の投与を中止することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
  5. 第２の期間の後、第３の期間に前記少なくとも１つの第２の抗ウイルス剤を投与することをさらに含む、請求項４に記載の方法。
  6. 前記少なくとも１つの第２の抗ウイルス剤が、α−グルコシダーゼ阻害剤から本質的になる、請求項５に記載の方法。
  7. 前記ウイルス感染症がアルファウイルス感染症である、請求項１に記載の方法。
  8. 前記ウイルス感染症がフラビウイルス科に属するウイルスに起因するかそれに関連するウイルス感染症である、請求項１に記載の方法。
  9. 前記ウイルス感染症が肝炎感染症である、請求項１に記載の方法。
  10. 前記ウイルス感染症がＣ型肝炎感染症である、請求項１に記載の方法。
  11. 前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤が、免疫賦活剤、免疫調節剤、ヌクレオシド抗ウイルス剤、ヌクレオチド抗ウイルス剤、抗線維症剤、カスパーゼ阻害剤、イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）阻害剤およびウイルス酵素阻害剤からなる群から選択される少なくとも１つの剤を含む、請求項１に記載の方法。
  12. 前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤がインターフェロン受容体アゴニストを含む、請求項１に記載の方法。
  13. 前記インターフェロン受容体アゴニストがインターフェロンである、請求項１に記載の方法。
  14. 前記インターフェロンが、αインターフェロン、βインターフェロン、γインターフェロン、ＰＥＧ化αインターフェロン、ＰＥＧ化βインターフェロン、ＰＥＧ化γインターフェロン、およびそれらの任意の２つ以上の混合物からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤が少なくとも１つのヌクレオシドまたはヌクレオチドの抗ウイルス剤をさらに含む、請求項１３に記載の方法。
  16. 前記少なくとも１つのヌクレオシドまたはヌクレオチドの抗ウイルス剤がリバビリンまたはその誘導体である、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記ウイルス感染症がＣ型肝炎感染症であり、前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤が少なくとも１つのＨＣＶ酵素阻害剤を含む、請求項１に記載の方法。
  18. 前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤が、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、またはＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤の少なくとも１つを含む、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記少なくとも１つの第２の抗ウイルス剤が、式ＩＩ
    の化合物またはその薬学上許容される塩を含み、上式で、Ｒ１は、置換されたもしくは非置換のアルキル基、置換されたもしくは非置換のシクロアルキル基、置換されたもしくは非置換のアリール基、または置換されたもしくは非置換のオキサアルキル基から選択され、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、水素、アルカノイル基、アロイル基およびハロアルカノイル基からそれぞれ独立して選択される、請求項１に記載の方法。
  20. Ｒ１が、１〜１６個の炭素原子を有する置換されたもしくは非置換のアルキル基であり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺがそれぞれ水素である、請求項１９に記載の方法。
  21. Ｒ１が２〜６個の炭素原子を有する、請求項２０に記載の方法。
  22. Ｒ１がブチルである、請求項２１に記載の方法。
  23. Ｒ１が７〜１２個の炭素原子を有する、請求項２０に記載の方法。
  24. Ｒ１がノニルである、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記少なくとも１つの第２の抗ウイルス剤がカスタノスペルミンまたはその誘導体を含む、請求項１に記載の方法。
  26. 前記ウイルス感染症がＣ型肝炎感染症であり、Ａ）での投与がインターフェロンおよびリバビリンの投与を含み、Ｂ）での投与がインターフェロン、リバビリンおよびＮ−ブチルデオキシノジリマイシンの投与を含み、第２の期間の後、Ｎ−ブチルデオキシノジリマイシンまたはその薬学上許容される塩を投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
  27. 対象がヒトである、請求項１に記載の方法。
  28. ウイルス感染症を治療する方法であって、
    （Ａ）それを必要とする対象に第１の期間少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤を投与するステップであって、前記少なくとも第１の抗ウイルス剤はイミノ糖を含まないステップと、
    （Ｂ）第１の期間の後、第２の期間に前記対象に前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤および少なくとも１つの第２の抗ウイルス剤を逐次的または同時に投与するステップであって、前記少なくとも１つの第２の抗ウイルス剤はイミノ糖を含むステップとを含む方法。
  29. 第１の期間の後、前記投与に対する前記対象のウイルス応答を評価することをさらに含む、請求項２８に記載の方法。
  30. 第２の期間の前記逐次的または同時投与が、前記評価に基づき、第１の期間後陰性のウイルス負荷を示す対象だけで行われる、請求項２９に記載の方法。
  31. 第２の期間の終了後、前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤の投与を中止することをさらに含む、請求項２８に記載の方法。
  32. 第２の期間の終了後、第３の期間に前記少なくとも１つの第２の抗ウイルス剤を投与することをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記少なくとも１つの第２の抗ウイルス剤が、イミノ糖から本質的になる、請求項２８に記載の方法。
  34. 前記ウイルス感染症がフラビウイルス科に属するウイルスに起因するかそれに関連するウイルス感染症である、請求項２８に記載の方法。
  35. 前記ウイルス感染症が肝炎感染症である、請求項２８に記載の方法。
  36. 前記ウイルス感染症がＣ型肝炎感染症である、請求項２８に記載の方法。
  37. 前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤が、免疫賦活剤、免疫調節剤、ヌクレオシド抗ウイルス剤、ヌクレオチド抗ウイルス剤、抗線維症剤、カスパーゼ阻害剤、イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）阻害剤およびウイルス酵素阻害剤からなる群から選択される少なくとも１つの剤を含む、請求項２８に記載の方法。
  38. 前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤が、少なくとも１つの免疫賦活剤または免疫調節剤、および少なくとも１つのヌクレオシド抗ウイルス剤またはヌクレオチド抗ウイルス剤を含む、請求項２８に記載の方法。
  39. 前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤がインターフェロン受容体アゴニストを含む、請求項２８に記載の方法。
  40. 前記インターフェロン受容体アゴニストがインターフェロンである、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記インターフェロンが、αインターフェロン、βインターフェロン、γインターフェロン、ＰＥＧ化αインターフェロン、ＰＥＧ化βインターフェロン、ＰＥＧ化γインターフェロン、およびそれらの任意の２つ以上の混合物からなる群から選択される、請求項４０に記載の方法。
  42. 前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤がリバビリンまたはその誘導体をさらに含む、請求項４１に記載の方法。
  43. 前記ウイルス感染症がＣ型肝炎感染症であり、前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤が少なくとも１つのＨＣＶ酵素阻害剤を含む、請求項２８に記載の方法。
  44. 前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤が、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、またはＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤の少なくとも１つを含む、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記イミノ糖が、式ＩＩ
    の化合物またはその薬学上許容される塩であり、上式で、Ｒ１は置換されたもしくは非置換のアルキル基、置換されたもしくは非置換のシクロアルキル基、置換されたもしくは非置換のアリール基、または置換されたもしくは非置換のオキサアルキル基から選択され、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、水素、アルカノイル基、アロイル基およびハロアルカノイル基からそれぞれ独立して選択される、請求項２８に記載の方法。
  46. Ｒ１がアルキルであり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺがそれぞれ水素である、請求項４５に記載の方法。
  47. Ｒ１がブチルである、請求項４６に記載の方法。
  48. Ｒ１がノニルである、請求項４６に記載の方法。
  49. 前記イミノ糖が、式Ｉ
    の化合物またはその薬学上許容される塩であり、上式で、Ｒは置換されたもしくは非置換のアルキル基、および置換されたもしくは非置換のオキサアルキル基から選択される、請求項２８に記載の方法。
  50. Ｒが−（ＣＨ２）６ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項４９に記載の方法。
  51. 前記少なくとも１つの第２の抗ウイルス剤がカスタノスペルミンまたはその誘導体を含む、請求項２８に記載の方法。
  52. 対象がヒトである、請求項２８に記載の方法。
  53. ウイルス感染症を治療する方法であって、
    （Ａ）それを必要とする対象に第１の期間少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤を投与するステップであって、前記少なくとも第１の抗ウイルス剤はイオンチャネル活性を阻害しないステップと、
    （Ｂ）第１の期間の後、第２の期間に前記対象に前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤および少なくとも１つの第２の抗ウイルス剤を逐次的または同時に投与するステップであって、前記第２の抗ウイルス剤はイオンチャネル活性を阻害するステップとを含む方法。
  54. 第１の期間の後、前記投与に対する対象のウイルス応答を評価することをさらに含む、請求項５３に記載の方法。
  55. 第２の期間の間の前記逐次的または同時投与が、前記評価に基づき、第１の期間後陰性のウイルス負荷を示す対象だけで行われる、請求項５３に記載の方法。
  56. 第２の期間の終了後、前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤の投与を中止することをさらに含む、請求項５３に記載の方法。
  57. 第２の期間の終了後、第３の期間に前記少なくとも１つの第２の抗ウイルス剤を投与することをさらに含む、請求項５６に記載の方法。
  58. 前記少なくとも１つの第２の抗ウイルス剤が、イオンチャネル阻害剤から本質的になる、請求項５７に記載の方法。
  59. 前記ウイルス感染症がフラビウイルス科に属するウイルスに起因するかそれに関連するウイルス感染症である、請求項５３に記載の方法。
  60. 前記ウイルス感染症が肝炎感染症である、請求項５３に記載の方法。
  61. 前記ウイルス感染症がＣ型肝炎感染症である、請求項５３に記載の方法。
  62. 前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤が、免疫賦活剤、免疫調節剤、ヌクレオシド抗ウイルス剤、ヌクレオチド抗ウイルス剤、抗線維症剤、カスパーゼ阻害剤、イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）阻害剤およびウイルス酵素阻害剤からなる群から選択される少なくとも１つの剤を含む、請求項５３に記載の方法。
  63. 前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤が、少なくとも１つの免疫賦活剤または免疫調節剤、および少なくとも１つのヌクレオシド抗ウイルス剤またはヌクレオチド抗ウイルス剤を含む、請求項５３に記載の方法。
  64. 前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤がインターフェロン受容体アゴニストを含む、請求項５３に記載の方法。
  65. 前記インターフェロン受容体アゴニストがインターフェロンである、請求項６４に記載の方法。
  66. 前記インターフェロンが、αインターフェロン、βインターフェロン、γインターフェロン、ＰＥＧ化αインターフェロン、ＰＥＧ化βインターフェロン、ＰＥＧ化γインターフェロン、およびそれらの任意の２つ以上の混合物からなる群から選択される、請求項６５に記載の方法。
  67. 前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤がリバビリンまたはその誘導体をさらに含む、請求項６５に記載の方法。
  68. 前記ウイルス感染症が肝炎ウイルス感染症であり、前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤が少なくとも１つのＨＣＶ酵素阻害剤を含む、請求項５３に記載の方法。
  69. 前記少なくとも１つのＨＣＶ酵素阻害剤が、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、またはＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤の少なくとも１つを含む、請求項６８に記載の方法。
  70. 前記少なくとも１つの第２の抗ウイルス剤が、式Ｉ
    の化合物またはその薬学上許容される塩を含み、上式で、Ｒは、置換されたまたは非置換のアルキル基、および置換されたまたは非置換のオキサアルキル基から選択される、請求項５３に記載の方法。
  71. Ｒが−（ＣＨ２）６ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項７０に記載の方法。
  72. 前記少なくとも１つの第２の抗ウイルス剤が、式
    を有する化合物を含み、上式で、Ｒ１２はＣ５〜Ｃ１８アルキル基またはそのオキサアルキル誘導体である、請求項５３に記載の方法。
  73. Ｒ１２がノニルである、請求項７２に記載の方法。
  74. 前記少なくとも１つの第２の抗ウイルス剤が、式
    を有する化合物を含み、上式で、Ｒ１２はＣ５〜Ｃ１８アルキル基またはそのオキサアルキル誘導体である、請求項５３に記載の方法。
  75. 対象がヒトである、請求項５３に記載の方法。
  76. ウイルス感染症を治療する方法であって、
    （Ａ）それを必要とする対象に第１の期間少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤を投与するステップであって、前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤は式ＶＩＩＩの窒素含有化合物を含まないステップと、
    （Ｂ）第１の期間の後、第２の期間に前記対象に前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤および少なくとも１つの第２の抗ウイルス剤を逐次的または同時に投与するステップであって、前記少なくとも１つの第２の抗ウイルス剤は式ＶＩＩＩ
    の窒素含有化合物またはその薬学上許容される塩を含むステップとを含み、上式で、Ｒ１２はアルキルまたはそのオキサ置換誘導体であり、
    Ｒ２は水素であり、Ｒ３はカルボキシまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニルであり、あるいは、Ｒ２およびＲ３は一緒になって
    であり、ｎは３または４であり、各Ｘは、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシまたはアロイルオキシであり、各Ｙは、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、アロイルオキシであるか削除され、
    Ｒ４は水素であるか削除され、
    Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アシルオキシまたはアロイルオキシであり、あるいは、Ｒ３およびＲ５は一緒になってフェニルを形成し、Ｒ４は削除される方法。
  77. 第１の期間の後、前記投与に対する対象のウイルス応答を評価することをさらに含む、請求項７６に記載の方法。
  78. 第２の期間の間の前記逐次的または同時投与が、前記評価に基づき、第１の期間の後陰性のウイルス負荷を示す対象だけで行われる、請求項７６に記載の方法。
  79. 第２の期間の後、前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤の投与を中止することをさらに含む、請求項７８に記載の方法。
  80. 第２の期間の後、第３の期間に前記少なくとも１つの第２の抗ウイルス剤を投与することをさらに含む、請求項７９に記載の方法。
  81. 前記少なくとも１つの第２の抗ウイルス剤が、式ＶＩＩＩの化合物から本質的になる、請求項８０に記載の方法。
  82. 前記ウイルス感染症がフラビウイルス科に属するウイルスに起因するかそれに関連するウイルス感染症である、請求項７６に記載の方法。
  83. 前記ウイルス感染症が肝炎感染症である、請求項７６に記載の方法。
  84. 前記ウイルス感染症がＣ型肝炎感染症である、請求項７６に記載の方法。
  85. 前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤が、免疫賦活剤、免疫調節剤、ヌクレオシド抗ウイルス剤、ヌクレオチド抗ウイルス剤、抗線維症剤、カスパーゼ阻害剤、イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）阻害剤およびウイルス酵素阻害剤からなる群から選択される少なくとも１つの剤を含む、請求項７６に記載の方法。
  86. 前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤が、少なくとも１つの免疫賦活剤または免疫調節剤、および少なくとも１つのヌクレオシド抗ウイルス剤またはヌクレオチド抗ウイルス剤を含む、請求項７６に記載の方法。
  87. 前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤がインターフェロン受容体アゴニストを含む、請求項７６に記載の方法。
  88. 前記インターフェロン受容体アゴニストがインターフェロンである、請求項８７に記載の方法。
  89. 前記インターフェロンが、αインターフェロン、βインターフェロン、γインターフェロン、ＰＥＧ化αインターフェロン、ＰＥＧ化βインターフェロン、ＰＥＧ化γインターフェロン、およびそれらの任意の２つ以上の混合物からなる群から選択される、請求項８８に記載の方法。
  90. 前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤がリバビリンまたはその誘導体をさらに含む、請求項８７に記載の方法。
  91. 前記ウイルス感染症がＣ型肝炎感染症であり、前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤が少なくとも１つのＨＣＶ酵素阻害剤を含む、請求項７６に記載の方法。
  92. 前記少なくとも１つの第１の抗ウイルス剤が、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、またはＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤の少なくとも１つを含む、請求項９１に記載の方法。
  93. 前記窒素含有化合物が式
    を有し、上式で、Ｒ６〜Ｒ１０のそれぞれは、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アシルオキシおよびアロイルオキシからなる群から選択され、Ｒ１１は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項７６に記載の方法。
  94. 前記窒素含有化合物が式
    を有する、請求項９３に記載の方法。
  95. 対象がヒトである、請求項７６に記載の方法。
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