PL189137B1 - Implantowane urządzenie do dostarczania substancji aktywnej - Google Patents

Abstract

1 . Implantowane urzadzenie do dostarczania substancji ak- tywnej do plynu otaczajacego miejsce wszczepienia implantu, posiadajace obudowe rozdzielona ruchomym elementem na dwa przedzialy, znamienne tym, ze ma nieprzepuszczalna dla plynu obudowe pojemnika (12), wewnatrz którego umieszczony jest tlok (16) dzielacy ten pojemnik na dwie komory (18, 20) o otwartych koncach, komora (18) przewidziana jest na formulacje substancji aktywnej i jest zamknieta zaworem wylotowym (22) regulujacym dyfuzje zwrotna, skutecznie uszczelniajacym i izolujacym sub- stancje aktywna od plynów otoczenia, natomiast komora (20) przewidziana jest na srodek peczniejacy pod wplywem wody i ma koniec zaopatrzony w polprzepuszczalna zatyczke (24, 26) przez która przedostaje sie plyn z otoczenia powodujac pecznienie srodka peczniejacego i parcie na tlok (16), w kierunku komory (18). 12 implantowane urzadzenie do dostarczania substancji ak- tywnej do plynu otaczajacego miejsce wszczepienia implantu, znamienne tym, ze ma obudowe pojemnika (12) wykonana ze stopu tytanowego, podzielona tlokiem (16) na dwie komory (18, 20), w którym tlok (16) wykonany jest z elastomeru termopla- stycznego, w komorze (18) umieszczona formulacja substancji aktywnej zawiera 65 mg leuprolidu w postaci roztworu octanu leuprolidu w DMSO, w komorze (20) umieszczona jest formulacja srodka ulegajacego pecznieniu pod wplywem wody, która stanowi mechanizm osmotyczny na bazie NaCl i dodatku PET, polprze- puszczalna zatyczka (24, 26) zamykajaca komore (20) wykonana jest z poliuretanu o 20% poborze wody, a zamykajacy komore (18) zawór wylotowy (22) regulujacy dyfuzje zwrotna stanowi element polietylenowy, który wyznacza spiralna sciezke przeply- wu, przy czym implantowane urzadzenie zaprojektowane jest do ciaglego dostarczania okolo 150 µ g leuprolidu dziennie przez okolo 1 rok, po implantacji podskomej FI G. I FIG. 2 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest implamtowane urządzenie do dostarczania substancji aktywnej, zwłaszcza podatnej na degradację, do płynu otaczającego miejsce wszczepienia implantu. Bardziej szczegółowo wynalazek dotyczy urządzenia w postaci implamtu do przedłużonego dostarczania substancji biologicznie czynnej do płynnego środowiska w naturalnej lub sztucznej jamie ciała.

Jedną z potrzeb w dziedzinie leczenia chorób przewlekłych było zapewnienie długotrwałego dostarczania substancji aktywnej z regulowaną szybkością, w dłuższych okresach czasu.

Dla rozwiązamia problemu podawania substancji aktywmych próbowano różnych podejść. W jednym z podejść wykorzystano implamtowane układy dyfuzyjne. Podskórne implanty antykoncepcyjne opisał Philip D. Damey w Current Opinion in Obstetries and Gynecology 1991, 3:470-476. Antykoncepcyjny Norplant wymagał umieszczenia pod skórą 6 silastymowych 2 kapsułek wypełnionych lewonorgestrelem. Uzyskiwano zabezpieczenie przed poczęciem na okres do 5 lat. Takie implanty działają na zasadzie zwykłej dyfuzji, to znaczy substancja aktywna dyfunduje przez materiał polimerowy z szybkością, która jest regulowana właściwościami formulacji substancji aktywnej oraz materiału polimerowego. Dalej, Damey ujawnia biodegradowalne implanty, takie jak Capranor® oraz pastylki noretindronu. Układy te zaprojektowano w celu dostarczania środka antykoncepcyjnego przez około jeden rok, po czym ulegają one rozpuszczeniu. Układ Capranor® składa się z kapsułek z poli(s-kaprolaktonu), które są wypełnione lewonorgestrelem i z pastylek będących w 10% czystym cholesterolem z 90% noretindronu.

Ujawnione zostały również implantowane pompy dyfuzyjne dla dostarczania leków drogą dożylną, dotętniczą, dooponową, dootrzewną, dordzeniową i nadtwardówkową. Pompy dyfuzyjne są zazwyczaj wstawiane chirurgicznie do podskórnej kieszeni tkanki dolnego brzucha. W BBI Newsletter, tom 17, nr 12, strony 209-211, 1994, opisano układy przeciwbólowe, do chemoterapii i dostarczania insuliny. Układy te zapewniają dokładniejsze regulowanie dostarczania substancji aktywnej aniżeli zwykłe układy dyfuzyjne.

Jedno ze szczególnie obiecujących podejść wiąże się z osmotycznie napędzanym urządzeniem opisanym w opisach patentowych US 3,987,790, US 4,865,845, Us 5,057,318, US 5,059,423, US 5,112,614, US 5,137,727, US 5,234,692 i US 5,234,693. Urządzenia te mogą być implantowane zwierzętom celem uwalniania substancji aktywnej w kontrolowany sposób przez zadany okres podawania. Ogólnie, urządzenia te funkcjonują poprzez nasiąkanie płynem z zewnętrznego ośrodka oraz uwalnianie odpowiedniej ilości substancji aktywnej do danego ośrodka płynnego.

Mimo, że implanty jako takie znalazły już zastosowanie u ludzi i w weterynarji, aktualnie istnieje zapotrzebowanie na urządzenia zdolne do dostarczania substancji aktywnych, które dają pewność, że człowiek otrzyma kontrolowaną dawkę przez wydłużony okres czasu.

W opisie patentowym EP 373.867 opisano zestaw do implantacji posiadający dwa przedziały zmontowane ze sobą, rozdzielone ruchomym nieprzepuszczalnym elementem. Jeden przedział zawiera substancję aktywną a drugi zawiera środki wspomagające dostarczanie tej substancji. Przedział zawierający substancję aktywną ma ścianki wykonane z materiału nieprzepuszczalnego i otwór wyzwalający substancję aktywną do otoczenia, podczas gdy przedział ze środkiem wspomagającym dostarczanie substancji aktywnej ma ścianki półprzepuszczalne dla płynu otoczenia. Płyn z otoczenia wnikający do drugiego przedziału generuje potencjał osmotyczny prąc na element rozdzielający przedziały i wypychając substancję aktywną do otoczenia.

W EP 627.231 opisano urządzenie do implantacji dostarczające w sposób pulsujący substancję aktywną do otoczenia. Substancja aktywna i mechanizm aktywujący usytuowane są w oddzielnych przedziałach oddzielonych od siebie ruchomą ścianką działową. Pulsujące dostarczanie uzyskuje się za pomocą wstęgi z elastycznego materiału, umieszczonej na zwężce. Materiał elastyczny jest na tyle mocny, że uszczelnia zwężkę, gdy ciśnienie w urządzeniu jest niższe od progowego, natomiast gdy ciśnienie wewnętrzne przekracza ciśnienie progowe wstęga ulega rozciągnięciu.

189 137

Implantowane układy osmotyczne dla ludzi powinna mieć zmniejszoną wielkość; wytrzymałość urządzenia musi być dostateczna, aby zapewnić układ trwały. Muszą być zapewnione dokładna i powtarzalna szybkość dawkowania oraz wymagany czasokres trwania, zaś okres od implantowania do rozpoczęcia równomiernego dawkowania musi być zminimalizowany. Substancje aktywne, w szczególności silnie działające substancje nietrwałe muszą zachować swą czystość i aktywność w ciągu wydłużonych okresów czasu w podwyższonej temperaturze organizmu.

Urządzenie według wynalazku spełnia te warunki.

Według wynalazku implantowane urządzenie do dostarczania substancji aktywnej do płynu otaczającego miejsce wszczepienia implantu ma nieprzepuszczalną dla płynu obudowę pojemnika, wewnątrz którego umieszczony jest tłok dzielący ten pojemnik na dwie komory o otwartych końcach; jedna komora przewidziana jest na formulację substancji aktywnej i jest zamknięta zaworem wylotowym regulującym dyfuzję zwrotną skutecznie uszczelniającym i izolującym substancję aktywną od płynów otoczenia; natomiast druga komora przewidziana jest na środek pęczniejący pod wpływem wody i ma koniec zaopatrzony w polprzepuszczalną zatyczkę przez którą przedostaje się płyn z otoczenia powodując pęcznienie środka pęczniejącego i parcie na tłok w kierunku pierwszej komory

Korzystnie pojemnik urządzenia wykonany jest, co najmniej częściowo z metalu, przy czym część pojemnika w kontakcie z substancją aktywną musi być niereaktywna wobec substancji aktywnej. Korzystnie część ta wykonana jest z tytanu .i jego stopów o zawartości, co najmniej 60% tytanu.

Tłok dzielący pojemnik na dwie komory na ogół wykonany jest z termoplastycznego elastomeru, na przykład takiego jak C-Flex® TPE.

Komora zawierająca formulację substancji aktywnej uwalnianej do płynu otaczającego miejsce wszczepienia implantu zaopatrzona jest w zawór wylotowy przez który substancja aktywna wydostaje się na zewnątrz do płynu otaczającego miejsce wszczepienia implantu.

Druga komora zawiera środek pęczniejący pod wpływem wody, przy czym jako środek pęczniejący zawiera NaCl, żelujący osmopolimer, pomoce granulacyjne i przerobowe oraz ewentualnie jako dodatek PEG 400. W otwartym końcu tej komory umieszczona jest zatyczka z materiału półprzepuszczalnego zamykająca tę komorę. Zatyczka zwykle ma stosunek długości do średnicy w zakresie i:10 do 10:1, korzystnie 1:4 do 4:1.

Korzystnie, zatyczka z półprzepuszczalnego materiału wbudowana jest we wnękę komory, przy czym wnęka komory może mieć konfigurację cylindryczną, schodkową, spiralną gwintowaną lub rozstawioną.

Bardzo ważnym elementem implantowanego urządzenia do dostarczania substancji aktywnej, zwłaszcza podatnej na degradację jest, stanowiący integralną część urządzenia, zawór wylotowy regulujący dyfuzję zwrotną. Zadaniem zaworu wylotowego jest zapewnienie ochrony substancji aktywnej przed przedwczesnym kontaktem z płynami otoczenia w miejscu wszczepienia implantu.

Zawór wylotowy regulujący dyfuzję zwrotną do płynu otaczającego miejsce wszczepienia implantu, ma kształt elementu trzpieniowego z gwintem zewnętrznym dopasowanym do gładkiej wewnętrznej powierzchni komory i między gładką wewnętrzną powierzchnią komory a elementem gwintowanym wyznacza ścieżkę przepływu, jej długość, wewnętrzny kształt przekroju i obszar, przy czym są one skonfigurowane tak, że przeciętna szybkość liniowa substancji aktywnej na wylocie zaworu wylotowego jest większa niż szybkość dopływu płynu z otoczenia implantu.

Zwykle zawór wylotowy wykonany jest z polietylenu i ma ścieżkę przepływu w kształcie spirali o średnicy 0,08 do 0,5 mm i długości 20 do 70 mm.

W korzystnym wykonaniu, implantowane urządzenie do dostarczania substancji aktywnej do płynu otaczającego miejsce wszczepienia implantu ma obudowę pojemnika wykonaną ze stopu tytanowego, podzieloną na dwie komory tłokiem wykonanym z elastomeru termoplastycznego. Umieszczona w jednej komorze formulacja substancji aktywnej zawiera 65 mg leuprolidu w postaci roztworu octanu leuprolidu w dMSO, a umieszczona w drugiej komorze formulacja środka ulegającego pęcznieniu pod wpływem wody stanowi mechanizm osmotyczny

189 137 na bazie NaCl i dodatku PET. Półprzepuszczalna zatyczka zamykająca komorę ze środkiem pęczniejącym pod wpływem wody wykonana jest z poliuretanu o 20% poborze wody; a zamykający komorę z substancją aktywną zawór wylotowy regulujący dyfuzję zwrotną stanowi element polietylenowy, który wyznacza spiralną ścieżkę przepływu, przy czym implantowane urządzenie zaprojektowane jest do ciągłego dostarczania około 150 pg leuprolidu dziennie przez około 1 rok, po implantacji podskórnej.

W praktycznej realizacji, urządzenie nasiąkające płynem z miejsca wszczepienia implantu, zawiera pęczniejący w wodzie, półprzepuszczalny materiał, który jest szczelnie dopasowany do wewnętrznej powierzchni jednej części nieprzepuszczalnego pojemnika i podczas gdy pęcznieje tłok, przesuwa się i wypiera formulację substancji aktywnej z urządzenia. Droga przepływu substancji aktywnej utworzona jest pomiędzy współpracującymi powierzchniami sterowanego dyfuzją wsteczną zaworu wylotowego i pojemnika. Tym sposobem substancja aktywna dostarczana jest do płynnego otoczenia wszczepionego implantu.

Implantowane urządzenie przechowuje substancję aktywną w płynnym środowisku implantu przez zadany okres podawania. Pojemnik jest nieprzepuszczalny i uformowany, co najmniej częściowo z metalu. Fragment pojemnika stykający się z substancją aktywną, nie może być reaktywny wobec substancji aktywnej. Odpowiednim materiałem jest metal wybrany z grupy obejmującej tytan i jego stopy.

Dzięki temu, że otwarte zakończenie komory czynnika pęczniejącego w wodzie zawiera półprzepuszczalną membranę, a otwarte zakończenie komory z substancją aktywną zawiera sterowany dyfuzją wsteczną zawór wylotowy układ skutecznie uszczelnia komorę substancji aktywnej i izoluje ją od otaczającego środowiska. Możliwe jest to dzięki zastosowaniu z jednej strony sterowanego dyfuzją wsteczną zaworu wylotowego, wyznaczającego drogę przepływu, której długość, wewnętrzny przekrój i powierzchnię określające przewidywaną przeciętną prędkość liniową substancji aktywnej wyższą od liniowego, skierowanego do wnętrza, przepływu cieczy z otaczającego środowiska, a z drugiej strony dzięki zastosowaniu półprzepuszczalnej zatyczki, która pęcznieje w wodzie i powiększa się liniowo w układzie dostarczania powodując rozpoczęcie pompowania.

W urządzeniu według wynalazku okres do rozpoczęcia równomiernego dostarczania substancji aktywnej jest mniejszy niż 10% zadanego okresu podawania.

Wynalazek jest szczególnie zalecany jako implantowany układ do dostarczania leuprolidu.

Celem lepszego zilustrowania wynalazku załączono rysunki przedstawiające urządzenie do implantowania w celu dostarczania substancji aktywnej, pokazany nie w skali. Jednakowe oznaczenia cyfrowe odnoszą się do odpowiadających elementów konstrukcji w różnych wykonaniach.

Figury 1 i 2 przedstawiają dwa wykonania urządzenia według wynalazku w częściowym przekroju poprzecznym; fig. 3 przedstawia widok powiększonego przekroju poprzecznego zaworu wylotowego regulującego dyfuzję wsteczną z fig. 1; fig. 4 przedstawia wykres ilustrujący wpływ średnicy otworu oraz długości na dyfuzję leku; fig. 5, 6, 7 i 8 przedstawiają w widoku powiększone przekroje poprzeczne dalszych wykonań półprzepuszczalnej zatyczki na końcu pojemnika według wynalazku; fig. 9, 10 i 11 przedstawiają wykresy szybkości uwalniania leku dla układów z leuprolidem (fig. 9) i z niebieskim barwnikiem, z różnymi membranami (fig. 10 i 11).

Bardziej szczegółowo obecny wynalazek obejmuje urządzenie do dostarczania substancji aktywnej do płynnego otoczenia implantu, w którym substancja aktywna musi być zabezpieczona przed płynnym środowiskiem, aż do momentu dostarczenia. Urządzenie zapewnia przedłużone i regularne dostarczanie.

W niniejszym opisie określenie „substancja aktywna” oznacza substancję aktywną (substancje aktywne) ewentualnie w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami i ewentualnie dodatkowymi składnikami takimi jak przeciwutleniacze, czynniki stabilizujące, czynniki zwiększające przepuszczalność itp.

Określenie „zadany okres podawania” oznacza okres dłuzszy niż 7 dni, na ogół pomiędzy 30 dniami a 2 latami, korzystnie dłuższy niż około 1 miesiąc i zwykle pomiędzy około 1 miesiącem i 12 miesiącami.

Określenie czas do „rozpoczęcia” dostarczania oznacza czas od wprowadzenia implantu do momentu, gdy substancja aktywna zaczyna być dostarczana z szybkością nie mniejszą niż w przybliżeniu 70% szybkości zamierzonego stanu ustalonego.

Określenie „nieprzepuszczalny” oznacza, że materiał jest dostatecznie nieprzepuszczalny dla płynów otoczenia, jak również dla składników zawartych w urządzeniu dozującym tak, ze migracja takich materiałów do lub z urządzenia przez nieprzepuszczalny przyrząd jest na tyle mała, że zasadniczo nie ma niekorzystnego wpływu na funkcjonowanie urządzenia w trakcie okresu dostarczania.

Określenie „półprzepuszczalny” oznacza, że materiał jest przepuszczalny dla zewnętrznych płynów, ale zasadniczo nieprzepuszczalny dla innych składników zawartych w obrębie urządzenia dozującego i otaczającego środowiska.

Określenie „ilość terapeutycznie skuteczna” lub „szybkość terapeutycznie skuteczna” odnoszą się do ilości lub szybkości dostarczania substancji aktywnej potrzebnej do uzyskania pożądanego działania biologicznego lub farmakologicznego.

Urządzenie dostarczające substancję aktywną, według wynalazku znajduje zastosowanie tam gdzie jest pożądane przedłuzone i regularne dostarczanie substancji aktywnej. W wielu przypadkach substancja aktywna jest podatna na degradację w wyniku działania otaczającego środowiska zanim zostanie przyswojona, i urządzenie według wynalazku dostarczające daną substancję zabezpieczająją przed takim działaniem.

Figura 1 przedstawia jedno z wykonań urządzenia według wynalazku. Na fig. 1 przedstawiony jest układ 10, który ma nieprzepuszczalny pojemnik 12. Pojemnik 12 jest podzielony na dwie komory tłokiem 16. Pierwsza komora 18 zawiera substancję aktywną, a druga komora 20 zawiera czynnik nasiąkający, pęczniejący pod wpływem płynu. Sterowany dyfuzją wsteczną zawór wylotowy 22 jest wprowadzony do otwartego końca pierwszej komory 18 a pęczniejąca w wodzie półprzepuszczalna zatyczka 24 jest wprowadzona do otwartego końca drugiej komory 20. Na fig. 1 sterowany dyfuzją wsteczną zawór wylotowy 22 jest przedstawiony w postaci elementu trzpieniowego w gwintem zewnętrznym dopasowanego do gładkiej wewnętrznej powierzchni pojemnika 12, tworząc pomiędzy nimi spiralną drogę przepływu 34. Skok (x), wysokość (y) i powierzchnia przekroju oraz kształt drogi spiralnej 34 utworzonej pomiędzy dopasowanymi powierzchniami sterowanego dyfuzją wsteczną zaworu wylotowego 22,i pojemnika 12, jak przedstawiono na fig. 3, są współczynnikami, które oddziaływują na skuteczność drogi 34 zapobiegając wstecznej dyfuzji zewnętrznego płynu do substancji aktywnej w komorze 18 i przeciwciśnieniu w urządzeniu. Geometria zaworu wylotowego 22 zapobiega dyfuzji wody do pojemnika. Ogólnie, pożądane jest, aby charakterystyki te były dobrane tak, aby długość spiralnej drogi przepływu 34 i miejscowa prędkość przepływu substancji aktywnej były dostateczne dla zapobieżenia wstecznej dyfuzji płynu zewnętrznego przez drogę przepływu 34 bez znaczącego zwiększenia przeciwciśnienia, tak aby w następstwie rozpoczęcia, szybkość uwalniania substancji aktywnej była zarządzana szybkością pompowania osmotycznego.

Figura 2 ilustruje drugie wykonanie urządzenia według wynalazku z pojemnikiem 12, tłokiem 16 i zatyczką 26. W tym wykonaniu droga przepływu 36 jest utworzona pomiędzy zaworem wylotowym sterowanym wsteczną dyfuzją 40 i gwintami 38, przy wewnętrznej powierzchni pojemnika 12. Wysokości gwintowanych fragmentów zaworu wylotowego sterowanego dyfuzją wsteczną 40 i pojemnika 12 są różne tak, że powstaje droga przepływu 36 pomiędzy pojemnikiem 12 i zaworem wylotowym 40 sterowanym dyfuzją wsteczną

Pęczniejące w wodzie półprzepuszczalne zatyczki 24 i 26, przedstawione na fig. 1 i 2 są tak wstawione w pojemnik, ze ścianka pojemnika koncentrycznie otacza i zabezpiecza zatyczkę. Na fig. 1 górny fragment 50 zatyczki 24 jest wystawiony na otaczające środowisko i może tworzyć kołnierzową górną pokrywę 56 nakładającą się na zakończenie pojemnika 12. Półprzepuszczalna zatyczka 24 jest sprężynująco zaczepiona na wewnętrznej powierzchni pojemnika 12 i na fig. 1 jest przedstawiona jako mająca podłużne występy 60, które służą do ciernego zaczepiania półprzepuszczalnej zatyczki 24 we wnętrzu pojemnika 12. W dodatku, podłużne występy 60 służą wytworzeniu wtórnego uszczelnienia obwodowego, które funkcjonuje zanim półprzepuszczalna zatyczka 24 powiększy się wskutek uwodnienia. Prześwit

189 137 pomiędzy podłużnymi występami 60 i wewnętrzną powierzchnią pojemnika 12 przeciwdziała temu, aby pęcznienie hydratacyjne wywoływało naprężenia pojemnika 12, które mogą powodować uszkodzenia rozciągające pojemnika 12 lub ściskanie, lub uszkodzenie ścinające zatyczki 24. Fig. 2 przedstawia drugie wykonanie półprzepuszczalnej zatyczki 26, gdzie zatyczka jest wtryskowo odlewana w górnym fragmencie pojemnika i gdzie góra półprzepuszczalnej zatyczki 26 jest w jednej linii z górą 62 pojemnika 12. W tym wykonaniu średnica zatyczki jest znacząco mniejsza od średnicy pojemnika 12. W obydwu wykonaniach zatyczki 24 i 26 będą pęczniały w wyniku wystawienia na działanie płynu w jamie ciała, tworząc nawet jeszcze dokładniejsze uszczelnienie z pojemnikiem 12.

Nowe skonfigurowanie komponentów w powyższych wykonaniach zapewnia implantowane urządzenie, które jest wyjątkowo odpowiednie do implantowania u ludzi i może stanowić urządzenie dozujące, które jest w stanie przechowywać nietrwałe formulacje w temperaturach ciała przez wydłużone okresy czasu, przy czasach rozpoczęcia mniejszych niz 10% okresu podawania i mogą być zaprojektowane tak, aby były wysoce pewne i z przewidywalnym sposobem ewentualnego uszkodzenia.

Nieprzepuszczalny pojemnik 12 musi być dostatecznie wytrzymały, aby była pewność, ze nie będzie przeciekał, pękał, łamał się lub odkształcał i że nie wydzieli zawartej substancji aktywnej w wyniku naprężeń, którym mógłby być poddany podczas użytkowania. W szczególności, powinien być zaprojektowany tak, aby przetrwać maksymalne ciśnienie osmotyczne, które może być generowane przez materiał pęczniejący w wodzie w komorze 20. Pojemnik 12 musi być również chemicznie obojętny i biokompatybilny, to jest musi być nie reaktywny wobec substancji aktywnej, jak również wobec ciała. Generalnie, odpowiednie materiały obejmują nie reaktywne polimery lub biokompatybilny metal lub stop. Polimerami mogą być polimery akrylonitrylowe takie jak terpolimer akrylonitrylo-butadieno-styrenowy i podobne; chlorowcowane polimery takie jak politetrafluoroetylen, polichlorotrifluoroelylen, kopolimer tetrafluoroetylenu i heksafluoropropylenu; poliimid; polisulfon; poliwęglan; polietylen; polipropylen; kopolimer polichlorowinylo-akrylowy; poliwęglan-akrylonitryl-butadien-styren; polistyren; i podobne. Szybkość przenikania pary wodnej przez kompozycje odpowiednie do uformowania pojemnika są podane w J Pharm. Sci, tom 29, str. 1634-37 (1970), Ind. Eng. Chem, tom 45, str. 2296-2306 (1953); Materials Engineering, tom 5, str. 38-45 (1972); Ann. Book of ASTM Stds, tom 8.02, str. 208-211 i str. 584-587 (1984); i Ind. and Eng Chem, tom 49, str. 1933-1936 (1957). Polimery te są znane, patrz Handbook of Common Polymers, Scott i Roff, CRC Press, Cleveland Rubber Co., Cleveland, OH. Materiały metalowe przydatne dla wynalazku obejmują stal nierdzewną, tytan, platynę, tantal, złoto i ich stopy, jak również złocone stopy żelaza, platynowane stopy żelaza, stopy chromo-kobaltowe i powlekaną azotkiem tytanu stal nierdzewną. Pojemnik wykonany z tytanu lub stopu tytanu o zawartości tytanu powyżej 60%, często powyżej 85% tytanu jest szczególnie korzystny dla większości zastosowań, w których rozmiary mają istotne znaczenie, ze względu na wysoką zdolność zachowania kształtu, zdolność wytrzymania dużych obciążeń i długotrwałość stosowania oraz do tych zastosowań, gdzie formulacja jest wrażliwa na chemiżm organizmu w miejscu implantacji lub wówczas, gdy organizm jest wrażliwy na formulację. Korzystne układy utrzymują, co najmniej 70% substancji aktywnej przez 14 miesięcy w temperaturze 37°C i posiadają trwałość przechowalniczą, co najmniej około 9 miesięcy, lub korzystniej, co najmniej dwa lata w temperaturze 2-8°C. Najkorzystniej układy mogą być przechowywane w temperaturze pokojowej. W niektórych wykonaniach i do zastosowań innych niż powyżej ujawnione wyposażenie nasiąkające płynem i pęczniejące, gdy w komorze 18 znajdują się nietrwale formulacje, zwłaszcza proteiny i/lub formulację peptydów, wówczas elementy metalowe będące w kontakcie z formulaccąmuszą być wykonane z tytanu lub jego stopów, jak ujawniono powyżej.

Urządzenia według wynalazku mają szczelną komorę 18, która skutecznie izoluje formulację od płynu środowiska. Pojemnik 12 jest wykonany ze sztywnego, nieprzepuszczalnego i wytrzymałego materiału. Pęczniejąca w wodzie półprzepuszczalna zatyczka 24 jest z materiału o mniejszej twardości i dostosowuje się do kształtu pojemnika tworząc, po zwilżeniu, dopasowane uszczelnienie z wewnętrzną stroną pojemnika 12. Droga przepływu 34 izoluje komorę 18 od wstecznej dyfuzji płynu środowiska. Tłok 16 izoluje komorę 18 od płynów

189 137 środowiska, które mogą wpływać do komory 20 poprzez półprzepuszczalne zatyczki 24 i 26 takie, że w trakcie stosowania w stanie ustalonym substancja aktywna jest wydzielana przez wylot 22 z szybkością odpowiadającą szybkości z jaką woda ze środowiska dopływa do materiału pęczniejącego w wodzie w komorze 20 poprzez półprzepuszczalne zatyczki 24 i 26. W wyniku tego, zatyczka i substancja aktywna są zabezpieczone przed uszkodzeniem i ich funkcjonalność nie będzie naruszona, nawet jeżeli pojemnik zostanie zdeformowany. W dodatku unika się stosowania uszczelniaczy i klejów a problem biokompatybilności i łatwości wytwarzania jest rozwiązany

Półprzepuszczalna zatyczka jest wykonana z materiałów, które są półprzepuszczalne i które dostosowują się do kształtu pojemnika w trakcie zwilzania i przylegają do sztywnej powierzchni pojemnika. Półprzepuszczalna zatyczka powiększa się w trakcie uwadniania po umieszczeniu w płynnym środowisku, tak że powstaje uszczelnienie pomiędzy pasującymi do siebie powierzchniami zatyczki i pojemnika. Wytrzymałość uszczelnienia pomiędzy pojemnikiem 12 i zaworem wylotowym 22 oraz pojemnikiem 12 i zatyczkami 24 i 26 może być tak zaprojektowana, aby przetrwała maksymalne ciśnienie osmotyczne generowane przez urządzenie. W korzystnej alternatywie zatyczki 24 i 26 mogą być zaprojektowane do przetrwania, co najmniej 10-krotności ciśnienia pracy czynnika osmotycznego komory 20. W dalszej alternatywie zatyczki 24 i 26 mogą być uwalniane z pojemnika przy wewnętrznym ciśnieniu, które jest niższe od ciśnienia potrzebnego do uwolnienia zaworu wylotowego sterowanego dyfuzją wsteczną. W tym zabezpieczeniu przed uszkodzeniem komora czynnika pęczniejącego w wodzie zostaje otwarta i rozszczelniona, unikając tym sposobem uwolnienia sterowanego dyfuzją zaworu wylotowego i towarzyszącego rozproszenia dużych ilości substancji aktywnej. W innych przypadkach, gdy układ zabezpieczający przed uszkodzeniem wymaga raczej uwolnienia substancji aktywnej niż czynnika pęczniejącego w wodzie, półprzepuszczalna zatyczka musi być uwalniana przy ciśnieniu, które jest wyższe niż zaworu wylotowego.

W każdym przypadku, półprzepuszczalna zatyczka musi być dostatecznie długa, aby szczelnie przylegać do ścianki pojemnika w warunkach pracy. Powinna zatem wykazywać współczynnik kształtu od 1:10 do 10:1 długości do średnicy, korzystnie co najmniej 1:2 długości do średnicy i często pomiędzy 7:10 i 2:1. Zatyczka musi być w stanie nasiąkać wodą w ilości od 0,1% do 200% wagowych. Średnica zatyczki szczelnie pasuje do wnętrza pojemnika przed uwodnieniem, w wyniku szczelnego kontaktu jednej lub kilku stref obwodowych i będzie ulegała powiększeniu w tym miejscu wskutek zwilżania tworząc nawet jeszcze szczelniejsze uszczelnienie z pojemnikiem. Materiały polimerowe, z których może być wykonana półprzepuszczalna zatyczka różnią się zależnie od szybkości wchłaniania i wymagań konfiguracyjnych urządzenia, i obejmują, na przykład, plastyfikowane materiały celulozowe, wzmocnione pohmetylometakrylany takie jak metakrylan hydroksyetylu (HEMA) i materiały elastomerowe takie jak poliuretany i poliamidy, kopolimery polieter-poliamid, termoplastyczne kopoliestry i podobne.

Tłok 16 oddziela czynnik pęczniejący w wodzie w komorze 20 od substancji aktywnej w komorze 18 i musi być w stanie poruszać się szczelnie pod ciśnieniem panującym w pojemniku 12. Tłok jest korzystnie wykonany z materiału o niższej twardości niż pojemnik 12, aby ulegał deformacji dopasowując się do światła pojemnika, celem zapewnienia sprężyście płyno-szczelnego uszczelnienia z pojemnikiem 12. Materiały, z których tłok jest wykonany, są korzystnie materiałami elastomerowymi, które są nieprzepuszczalne i obejmują, na przykład, polipropylen, kauczuki takie jak EPDm, gumę silikonową, kauczuk butylowy i podobne oraz termoplastyczne elastomery takie plastyfikowany polichlorek winylu, poliuretany, Santoprene®, C-Flex® TPE (Consolidated Polymer Technologies Inc.) i podobne. Tłok może być zaprojektowany jako samo-ładowany lub załadowywany ciśnieniem.

Zawór wylotowy sterowany dyfuzją wsteczną 22 określa drogę dostarczania, wzdłuż której substancja aktywna przepływa z komory 18 do miejsca implantacji, gdzie następuje absorpcja substancji aktywnej. Uszczelnienie pomiędzy wylotem 22 i pojemnikiem 12 może być zaprojektowane tak, aby wytrzymało maksymalne ciśnienie osmotyczne generowane w obrębie urządzenia lub zabezpieczało przed uszkodzeniem w sposób wyżej opisany. W korzystnym wykonaniu, ciśnienie wymagane dla uwolnienia wylotu sterowanego

189 137 dyfuzją wsteczną 22 wynosi, co najmniej 10-krotność ciśnienia wymaganego do poruszenia tłoka 16 i/lub, co najmniej 10-krotność ciśnienia w komorze 18.

Wylotowa droga przepływu substancji aktywnej jest drogą 34 powstałą pomiędzy dopasowanymi do siebie powierzchniami sterowanego dyfuzją wsteczną zaworu wylotowego 22 i pojemnika 12. Długość drogi, kształt wewnętrznego przekroju i powierzchnia drogi wylotu 34 lub 36 jest dobrana tak, że przeciętna prędkość liniowa wychodzącej substancji aktywnej jest wyższa od liniowej prędkości ku wnętrzu strumienia materiałów z otaczającego środowiska w wyniku dyfuzji lub osmozy, osłabiając lub spowalniając wsteczną dyfuzję i jej szkodliwy wpływ zanieczyszczający wnętrze, destabilizujący, rozcieńczający lub inaczej zmieniający formulację. Szybkość uwalniania substancji aktywnej może być modyfikowana poprzez zmianę geometrii drogi wylotowej, która to zależność jest przedstawiona poniżej.

Konwekcyjny wypływ substancji aktywnej z zaworu wylotowego 22 ustalany jest przez stopień pompowania układu, a stężenia substancji aktywnej w komorze 20 mogą być przedstawione następująco:

Qca = (Q) (Ca) (1) gdzie

Qca oznacza konwekcyjny transport substancji A w mg/dobę

Q oznacza całkowity konwekcyjny transport substancji i jej rozcieńczalników w cm³/dobę Ca oznacza stężenie substancji A w formulacji w obrębie komory 20 w mg/cm³ Przepływ dyfuzyjny substancji A poprzez materiał w zaworze wylotowym 22 jest funkcją stężenia substancji, konfiguracji przekroju drogi przepływu 34 lub 36, współczynnika dyfuzji substancji i długości drogi przepływu 34 lub 36, i może być przedstawiony następująco:

Qda = D π r² ACa/L (2) gdzie

Qda oznacza transport dyfuzyjny substancji A w mg/dobę

D oznacza współczynnik dyfuzji przez materiał na drodze 34 lub 36 w cm²/dobę r jest efektywnym wewnętrznym promieniem drogi przepływu w cm

ACa oznacza różnicę pomiędzy stężeniem substancji A w pojemniku i w organizmie na zewnątrz wylotu 22 w mg/cm3

L oznacza długość drogi przepływu w cm.

Ogólnie, stężenie substancji w pojemniku jest znacznie większe niż stężenie substancji w organizmie na zewnątrz otworu tak, że różnica ACa może być przybliżona jako stężenie substancji w obrębie pojemnika Ca.

Qda = D π r² Ca/L (3)

Ogólnie jest pożądane, aby utrzymać strumień dyfuzyjny substancji mniejszy niż 10% przepływu konwekcyjnego. Jest to przedstawione następująco:

Qda/Qca = D π r² Ca/QCaL = D π r2/QL < 0,1 (4)

Równanie 4 wskazuje, że względny strumień dyfuzyjny zmniejsza się ze wzrostem objętościowej s^^t^l^<^^^i przepływu i długości drogi oraz wzrasta ze wzrostem współczynnika dyfuzji i promieniem kanału, a jett niezależny od stężenia Rku . Równame 4 jest wykreś^ne na fig. 4 jako funkcja długości (L) i średnicy (d) dla D = 2 x 10⁶ cm2/sek. i Q = 0,36 μΐ/dobę.

Strumień dyfuzyjny wody, gdy otwór otwiera się do komory 18 może być przybliżony następująco:

Qwd(res) = CoQe⁽-^QI7DWA) (5)

189 137 gdzie

Ce jest profil stężenia wody w mg/cm³

Q oznacza masową szybkość przepływu w mg/dobę

L oznacza długość drogi przepływu w cm

D_w oznacza współczynnik dyfuzji wody przez materiał na drodze przepływu w cm²/dobę A oznacza powierzchnię przekroju drogi przepływu w cm2

Spadek ciśnienia hydrodynamicznego wzdłuż otworu może być obliczony następująco:

w;

Rozwiązanie równoczesne równań (4), (5) i (6) daje wartości przedstawione w tabeli 1, w której:

Q =0,38 μΐ/dobę

Ca =0,-4 migiel

L =5 cm

Da = 2,00 E-06 cm²/sek.

μ = 5,00 E + 02 cp

Cw0 = 0 mg/μΐ

D_w =6,00 E+06 c^i²/^^k.

Tabela 1

		Dyfuzja i pompowanie leku	Intruzja wody	Spadek ciśnienia
Efektywn.		Szybkość pompowania	Dyfuzja	Dyf./konw.
Średnica otworu	Przekrój	QCa	QDa	QDa/QCa	QDW	Qdw	Delta P
(mm)	Powierzchnia (mm“)	mg/dobę	mg/dobę		mg/dobę	mg/rok	Kpa
1	2	3	4	5	6	7	8
0,0254	0,00051	0,152	0,0001	0,0005	0	0	10,74240
0,0508	0,00203	0,152	0,0003	0,0018	1,14E-79	4,16E-77	0,67144
0,0762	0,00456	0,152	0,0006	0,0041	4,79E-36	1,75E-33	0,13259
0,1016	0,00811	0,152	0,0011	0,0074	8,89E-21	3,25E-18	0,04199
0,1270	0,01267	0,152	0,0018	0,0115	1,04E-13	3,79E-11	0,01717
0,1524	0,01824	0,152	0,0025	0,0166	7,16E-10	2,16E-07	0,00827
0,1778	0,02483	0,152	0,0034	0,0226	1,48E-07	5,4E-05	0,00448
0,2032	0,03243	0,152	0,0045	0,0295	4,7E-06	0,001715	0,00262
0,2286	0,04105	0,152	0,0057	0,0373	5,04E-05	0,018381	0,00165

189 137

c.d. tabeli i

1	2	3	4	5	6	7	8
0,254	0,05068	0,152	0,0070	0,0461	0,000275	0,100263	0,00110
0,2794	0,06132	0,152	0,0085	0,0558	0,000964	0,351771	0,00076
0,3048	0,07298	0,152	0,0101	0,0664	0,002504	0,913839	0,00055
0,3302	0,08564	0,152	0,0118	0,0779	0,005263	1,921027	0,00034
0,3556	0,09933	0,152	0,0137	0,0903	0,00949	3,463836	0,00028
0,381	0, 11402	0,152	0,0158	0,1037	0,015269	5,573195	0,00021
0,4064	0,12973	0,152	0,0179	0,1180	0,022535	8,225224	0,00014
0,4318	0,14646	0,152	0, 0202	0,1332	0,031114	11,35656	0,00014
0,4572	0,16419	0,152	0,0227	0,1493	0,040772	14,88166	0,00007
0,4826	0,18295	0,152	0,0253	0,1664	0,051253	18,70728	0,00007
0,508	0,20271	0,152	0,0280	0,1844	0,062309	22,7427	0,00007

Obliczenia wskazują, że średnica otworu pomiędzy około 0,076 a 0,254 mm i długość 2 do 7 cm jest optymalna dla urządzenia w podanych warunkach pracy. W korzystnym wykonaniu spadek ciśnienia wzdłuż otworu jest mniejszy niz 10% ciśnienia wymaganego dla uwolnienia sterowanego dyfuzją wsteczną zaworu wylotowego 22.

Sterowany dyfuzją wsteczną zawór wylotowy 22 korzystnie tworzy spiralną drogę przepływu 34 lub 36 powstałą w wyniku mechanicznie dołączonego zaworu wylotowego do pojemnika bez użycia klejów czy innych uszczelniaczy Sterowany dyfuzją wsteczną zawór wylotowy jest wykonany z obojętnego i biokompatybilnego materiału wybranego na przykład spośród metali obejmujących, przykładowo tytan, stal nierdzewną, platynę i jej stopy oraz stopy kobalto-chromowe, i podobne, oraz polimery obejmujące przykładowo polietylen, polipropylen, poliwęglan i polimetylometakrylan, i podobne. Droga przepływu ma zwykle długość pomiędzy około 0,5 i 20 cm, korzystnie długość pomiędzy ii 10 cm, i średnicę pomiędzy około 0,0254 a 0,508 mm, korzystnie pomiędzy około 0,076 a 0,38 mm, umożliwiając przepływ od około 0,02 do 50 μΐ/dzień, zwykle 0,2 do 10 μΐ/dzień i często 0,2 do 2,0 μΐ/dzień. Dodatkowo, celem zapewnienia dostarczania formulacji substancji aktywnej w miejscu oddalonym od implantu, do zakończenia sterowanego dyfuzją wsteczną zaworu wylotowego, może być dołączony cewnik lub inny układ. Układy takie są ujawnione, na przykład, w opisach patentowych US 3.732.865 i US 4.340.054. Ponadto, zaprojektowana droga przepływu może być użyteczna w układach innych niż urządzenia nasiąkające płynem według wynalazku.

Innowacyjna konfiguracja urządzenia opisana powyżej pozwala również na zminimalizowanie opóźnienia dostarczania leku od rozpoczęcia do stanu o ustalonej szybkości przepływu. Uzyskuje się to po części w wyniku skonfigurowania półprzepuszczalnej zatyczki 24 lub 26. Z przesiąkaniem wody przez półprzepuszczalną zatyczkę następuje jej pęcznienie. Rozszerzanie promieniowe jest ograniczone przez sztywny pojemnik 12, a zatem rozszerzanie musi przebiegać liniowo, wypychając czynnik pęczniejący w wodzie w komorze 20, który z kolei wypycha tłok 16. To umożliwia rozpoczęcie pompowania przed czasem, gdy woda dostaje się do czynnika pęczniejącego w wodzie, co w przeciwnym czasie byłoby wymagane zanim pompowanie może się rozpocząć. Celem niezawodnego przyspieszania rozpoczęcia, droga przepływu 34 może być wstępnie wypełniona substancją aktywną z komory 18. Dalej, geometria wylotu 22 pozwala na początkowe dostarczanie, na które oddziaływuje gradient stężenia leku łącznie z długością wylotu. Okres rozpoczęcia jest krótszy niż 25%

189 137 wstępnie określonego okresu dostarczania i często jest krótszy niż około 10%, a zwykle krótszy niz około 5% wstępnie określonego okresu dostarczania. W korzystnym wykonaniu dla układu jednorocznego, co najmniej 70% stanu ustalonej szybkości przepływu osiągane jest w 14 dniu.

Formulacja czynnika pęczniejącego w wodzie w komorze 20 jest korzystnie formulacją tolerowaną przez tkankę, której wysokie ciśnienie osmotyczne i znaczna rozpuszczalność napędza przez długi okres czasu substancję aktywną, podczas gdy pozostaje w nasyconym roztworze wodnym dopuszczonym przez półprzepuszczalną membranę. Czynnik pęczniejący w wodzie jest korzystnie wybrany tak, aby był tolerowany przez podskórną tkankę, przynajmniej przy szybkościach pompowania i hipotetycznie wynikających stężeniach, które umożliwiłyby niezamierzone dozowanie z implantowanych urządzeń pozostawionych u pacjenta na okres dłuzszy niż zadany. W korzystnych wykonaniach, czynnik pęczniejący w wodzie nie powinien dyfundować lub przenikać przez półprzepuszczalną zatyczkę 24 lub 26 w dostrzegalnej ilości (np. mniejszej niż 8%) w normalnych warunkach funkcjonowania. Czynniki osmotyczne, takie jak NaCl z odpowiednimi czynnikami tabletkującymi (środki poślizgowe i lepiszcza) i czynnikami modyfikującymi lepkość, takimi jak karboksymetyloceluloza sodowa lub poliakrylan sodowy, są korzystnymi czynnikami pęczniejącymi w wodzie. Inne czynniki osmotyczne użyteczne jako czynniki pęczniejące w wodzie obejmują osmopolimery i osmoczynniki, i są ujawnione, na przykład, w opisie patentowym US 5.413.572. Formulacja czynnika pęczniejącego w wodzie może być w postaci zawiesiny, tabletki, materiału formowanego lub wyciskanego lub innej postaci znanej w tej dziedzinie. Do komory 20 może być dodany dodatek ciekły lub żelowy, lub wypełniacz w celu usunięcia powietrza z przestrzeni wokół motoru osmotycznego. Usunięcie powietrza z urządzeń winno oznaczać, że na szybkości dostarczania będą mniej wpływały nominalne zewnętrzne zmiany ciśnienia (np. ± 50 kPa).

Urządzenie według wynalazku jest przydatne do dostarczania szerokiej gamy substancji aktywnych. Substancje te obejmują, nie ograniczając zakresu, farmakologicznie aktywne peptydy i proteiny, geny i produkty genów, inne czynniki terapii genami oraz inne małe cząsteczki. Polipeptydy mogą obejmować m.in. hormon wzrostowy, analogi somatotropiny, somatomedynę-C, hormon wydzielania gonadotropowego, hormon stymulujący grudki chłonnej, hormon luteinizujący, LHRH, analogi LHRH takie jak leuprolid, nafarelina i goserelina, LHRH agonistyczne i antagonistyczne, czynnik wydzielania hormonu wzrostowego, kalcytoninę, kolchicynę, gonadotropiny takie jak gonadotropina kosmówkowa, oksytocyna, oktreotyd, somatotropina plus aminokwas, wazopresyna, hormon adrenokortykotropowy, czynnik wzrostowy naskórka, prolaktynę, somatostatynę, somatostatynę plus proteinę, kosyntropinę, lypresynę, polipeptydy takie jak hormon wydzielania tyrotropiny, tarczycowy hormon stymulujący, sekretynę, pankreozyminę, enkefalinę, glukagon, czynniki endokryny wydzielane wewnętrznie i rozprowadzane ze strumieniem krwi, i podobne. Dalsze czynniki, które mogą być dostarczane obejmują, αι-antytrypsynę, czynnik VIII, czynnik IX i inne czynniki koagulacji, insulinę i inne hormony peptydowe, hormon stymulujący kory nadnerczy, tarczycowy hormon stymulujący i inne hormony przysadkowe, interferon α, β i δ, erytropoetynę, czynniki wzrostowe takie jak GCSF, GMCSF, insulino-podobny czynnik wzrostu 1, aktywator plazminogenu tkankowego, CD4, dDAVP, anatagonistę receptora interleukiny-1, czynnik martwicy nowotworowej, enzymy trzustkowe, laktazę, cytokiny, anatagonistę receptora interleukiny-1, interleukinę-2, receptor czynnika martwicy nowotworowej, proteiny hamujące nowotwór, proteiny cytotoksyczne i rekombinowane przeciwciała i fragmenty przeciwciał, i podobne.

Powyzsze substancje są użyteczne w leczeniu rozmaitych stanów obejmujących m.in. hemofilię i inne zaburzenia krwi, zaburzenia wzrostu, cukrzycę, leukemię, zapalenie wątroby, dysfunkcję nerek, infekcję HIV, choroby dziedziczne takie jak niedobór cerebrozydu i niedobór deaminazy adenozyny, nadciśnienie, wstrząs septyczny, choroby autoimmunizacyjne takie jak stwardnienie rozsiane, choroba Gravesa, liszaj rumieniowaty układowy i reumatoidalne zapalenie stawów, zaburzenia wstrząsowe i wyniszczające, mukowiscydoza, nietolerancja laktozy, choroby Crohna, zapalna choroba jelita, rak żołądkowo-jelitowy i inne raki.

189 137

Substancje aktywne mogą być w postaci bezwodnej lub wodnych roztworów, zawiesin lub mogą być wieloskładnikowe z farmaceutycznie dopuszczalnymi zarobkami lub nośnikami. Wytworzona płynna formulacja może być magazynowana przez długie okresy czasu w temperaturze otoczenia lub w temperaturze obniżonej, jak również przechowywana w implantowanym układzie dozującym. Formulacje mogą zawierać farmaceutycznie dopuszczalne nośniki i dodatkowe obojętne składniki. Substancje aktywne mogą być w różnych postaciach, takich jak cząsteczki nienaładowane, składniki kompleksów cząsteczkowych lub sole farmacetycznie dopuszczalne. Również, mogą być wykorzystywane proste pochodne tych substancji (takie jak proleki, etery, estry, amidy, etc.), które łatwo hydrolizują w pH ciała, enzymy etc.

Należy rozumieć, ze więcej niż jeden aktywny czynnik może być zawarty w formulacji substancji aktywnej w urządzeniu według wynalazku. Określenie „czynnik” nie wyklucza użycia dwóch lub więcej takich czynników. Urządzenie dozujące według wynalazku może być zastosowane u ludzi lub zwierząt. Otaczające środowisko jest środowiskiem płynnym i może stanowić dowolne miejsce podskórne lub jamę ciała, takie jak otrzewna lub macica, i może być lub może nie być równoważne punktowi docelowemu dostarczania formulacji czynnika aktywnego. W trakcie programu terapeutycznego podmiotowi może być podane pojedyncze urządzenie dozujące lub kilka urządzeń dozujących. Urządzenia są zaprojektowane do pozostania jako implanty w ciągu zadanego okresu podawania. Jeżeli urządzenia nie zostaną usunięte po podaniu, mogą być zaprojektowane tak, aby przetrwać maksymalne ciśnienie osmotyczne czynnika pęczniejącego w wodzie lub mogą być zaprojektowane z kanałem omijającym, celem uwalniania ciśnienia generowanego w obrębie urządzenia.

Urządzenia według obecnego wynalazku są korzystnie sterylizowane przed użyciem, zwłaszcza, gdy mają być implantowane. Można to przeprowadzić oddzielnie sterylizując każdy element, np. promieniowaniem gamma, sterylizacją parą lub sterylizacją filtracyjną a następnie aseptycznie zmontować końcowy zestaw·'. Alternatywnie urządzenia mogą być montowane, a następnie sterylizowane właściwym sposobem.

Przygotowanie urządzenia według wynalazku

Pojemnik 12 przygotowano przez obróbkę pręta metalowego lub wytłoczenie bądź formowanie wtryskowe polimeru. Górna część pojemnika może być otwarta jak przedstawiono na fig. 1, lub może mieć jamę jak przedstawiono na fig. 2.

Gdy pojemnik 12 jest otwarty, jak przedstawiono na fig. 1, pęczniejąca w wodzie, półprzepuszczalna zatyczka 24 jest wbudowywana mechanicznie z zewnątrz pojemnika bez użycia kleju przed lub po wbudowaniu tłoka i formulacji czynnika pęczniejącego w wodzie. Pojemnik 12 może być zaopatrzony w wyżłobienia lub gwinty, które zaczepiają o ożebrowania lub gwinty zatyczki 24.

Jeśli pojemnik 12 zawiera jamę jak przedstawiono na fig. 2, to jama może być kształtu cylindrycznego, jak przedstawiono na fig. 5, może być schodkowa, jak przedstawiono na fig. 6, może być spiralna, jak przedstawiono na fig. 7 lub może mieć konfigurację rozstawioną jak przedstawiono na fig. 8. Półprzepuszczalna zatyczka 26 jest następnie wkładana, wbudowywana lub inaczej montowana w jamie tak, że tworzy uszczelnienie ze ściankami pojemnika.

Następnie po wbudowaniu zatyczki 26, zarówno mechanicznie, przez zgrzewania lub przez wkładanie, umieszczany jest czynnik pęczniejący w wodzie w pojemniku, po czym jest wkładany tłok, przy uprzednim wypuszczeniu uwięzionego powietrza. Urządzenie napełniane jest substancją aktywną za pomocą strzykawki lub precyzyjnej pompy dozującej. Do urządzenia wbudowywany jest spowalniacz dyfuzji, zwykle działaniem wirowym lub spiralnym, lub przez nacisk osiowy.

Następujące przykłady przedstawiono w celu zilustrowania wynalazku i nie mają charakteru ograniczającego zakres wynalazku.

Przykłady

Przykład 1 - Przygotowanie zestawu z pojemnikiem HDPE

Urządzenie zawierające octan leuprolidu do leczenia raka prostaty zmontowano z następujących składowych:

Pojemnik (HDPE) (5 mm średnica zewnętrzna, 3 mm średnica wewnętrzna)

Tłok (Santoprene )

189 137

Środek smarny (medyczny płyn silikonowy)

Sprasowany motor osmotyczny (60% NaCl, 40% karboksymetylocelulozy sodowej)

Zatyczka membranowa (Hytrel kopolimer blokowy polieteroestrowy, formowany wtryskowo do pożądanego kształtu)

Zawór wylotowy sterowany dyiuzją. wsteczną (poliwęglan)

Substancja aktywna (0,78 g 60% glikolu propylenowego i 40% octanu leuprolidu)

Montaż

Tłok i wewnętrzną powierzchnię pojemnika lekko posmarowano silikonowym płynem medycznym. Tłok 16 włożono do otwartego zakończenia komory 20. Dwie tabletki motoru osmotycznego (40 mg każda) następnie ułożono na szczyt tłoka 16. Po wbudowaniu motor osmotyczny spłukano z końca pojemnika. Zatyczkę membranową 24 umieszczono przez ułożenie w jednej linii zatyczki z pojemnikiem i delikatne popchnięcie do pełnego sprzęgnięcia zatyczki z pojemnikiem. Substancję aktywną wprowadzono do strzykawki, którą użyto do napełnienia komory 18 z jej otwartego końca poprzez wstrzyknięcie materiału do otwartej rury dopóki formulacja nie znalazła się około 3 mm od jej brzegu. Napełniony pojemnik wirowano (z końcem wylotowym „do góry”) w celu usunięcia wszelkich pęcherzyków powietrza, które pozostały uwięzione w formulacji w czasie napełniania. Zawór wylotowy 22 wkręcono do otwartego zakończenia pojemnika do całkowitego zaczepienia się. Z wkręceniem zaworu wylotowego nadmiar formulacji wydostał się na zewnątrz kryzy zapewniając jednolite napełnienie.

Przykład 2 - Umieszczenie zestawu z przykładu 1

Umieszczenie zestawu z przykładu 1 przeprowadzono w warunkach aseptycznych z użyciem trójgrańca, podobnego do stosowanego do implantacji Norplant®, implantów antykoncepcyjnych, sytuując zestaw pod skórą. Typowym miejscem wszczepienia implantu jest górne ramię, 8-10 cm powyżej łokcia.

Miejsce znieczulono i wykonano nacięcie przez skórę. Nacięcie miało w przybliżeniu 4 mm długości. Do nacięcia włożono trójgraniec tak, aby czubek trójgrańca znalazł się w odległości 4 do 6 cm od nacięcia. Następnie z trójgrańca usunięto obturator i zestaw z przykładu 1 włożono do trójgrańca. Urządzenie przemieszczono do otwartego końca trójgrańca z użyciem obturatora. Obturator następnie utrzymywano w miejscu unieruchamiając urządzenie z przykładu 1, podczas gdy trójgraniec był odsuwany zarówno od implantowanego zestawu jak i obturatora. Następnie usunięto obturator, pozostawiając za nim implant we właściwej pozycji. Brzegi nacięcia zabezpieczono łącząc skórę. Powierzchnię przykryto i utrzymywano w stanie suchym przez 2 do 3 dni.

Przykład 3 - Usuwanie zestawu z przykładu 1

Zestaw z przykładu 1 usuwa się następująco: zlokalizowanie urządzenia przeprowadza się poprzez obmacywanie górnego ramienia czubkiem palca. Obszar z jednej strony implantu znieczula się i wykonuje w przybliżeniu 4 mm prostopadłe nacięcie przez skórę i tkankę włóknistą otaczającą rejon implantu. Zakończenie urządzenia przeciwległe do nacięcia przyciska się tak, że koniec urządzenia bliższy nacięcia wysuwa się w kierunku nacięcia. Dalszą tkankę włóknistą nacina się skalpelem. Po usunięciu, powtarza się procedurę z przykładu 2 celem włożenia nowego zestawu.

Przykład 4 - Szybkość dostarczania zestawu z przykładu 1

Szklane probówki napełniono wodą destylowaną i następnie umieszczono w łaźni wodnej o temperaturze 37°C. Po jednym zestawie opisanym w przykładzie 1, umieszczono w każdej probówce i probówki okresowo zmieniano. Profil szybkości dostarczania przez zestaw przedstawiono na fig. 9. Zestaw nie ma żadnego cżasu rozpoczęcia, ponieważ zestaw wykazuje okres początkowego szybkiego uwalniania a następnie ustalonego stanu wolniejszego uwalniania przez okres 200 dni.

Przykład 5 - Profile szybkości dostarczania

Probówki szklane napełniono 35 ml destylowanej wody i następnie umieszczono w łaźni wodnej o temperaturze 37°C. Po osiągnięciu przez probówki tej temperatury, pojedyncze urządzenie jak opisane w przykładzie 1, ale z materiałami membranowymi opisanymi poniżej i zawierającymi 1% FD&C niebieskiego barwnika w wodzie jako formulację leku, umieszczono

189 137 w każdej probówce. W regularnych odstępach czasu zestaw przekładano do nowych probówek. Ilość uwolnionego barwnika określano poprzez pomiar stężenia niebieskiego barwnika w każdej probówce z użyciem spektrofotometru. Szybkość pompowania obliczono z całej ilości uwolnionego barwnika, objętości wody w probówce, początkowego stężenia barwnika i przedziałów czasu, w trakcie których zestaw pozostawał w probówce. Wyniki dwóch odrębnych testów przedstawiono na fig. 10 i 11. Fiuraa 10 rzzedstawi a r różne zestawy z różnymi materiałami zatyczki (Hyttre®, układy 2, 3 i 12 miesięczne), a fig. 11 fm^t^issa^wm 4 zestawy z różnymi materiałami zatyczki. Materiałami tymi są:

Membrana Materiał miesiąc PPbax 25 (pollamid) miesiące Pebax 22 ΦοΚιο^) miesiące Poiiueehm (HP60D) miesięcy Pebax 24 p^oińmikl)

Zestawy były w stanie dostarczać substancję przez okres od 2 do 12 miesięcy zaleznie od zastosowanej membrany.

Przykład 6 - Przygotowanie urządzenia z pojemnikiem tytanowym

Zestawy zawierające octan leuprolidu do leczenia raka prostaty zmontowano z następujących składowych:

Pojemnik (tytan, stop Ti6A14V) (4 mm średnica zewnętrzna, 3 mm średnica wewnętrzna)

Tłok (C-Flex®).

Środek smarny (medyczny płyn silikonowy).

Sprasowany motor osmotyczny (76,4% NaCl, 15,5% karboksymetylocelulozy sodowej, 6% poliwinylopirolidonu, 0,5% stearynianu Mg, 1,6% wody)

PEG 400 (8 mg dodane do motoru osmotycznego celem wypełnienia przestrzeni powietrznych).

Zatyczka membranowa (polimer poliuretanowy, formowany wtryskowo do pożądanego kształtu).

Zawór wylotowy sterowany dyfuzją wsteczną (polietylen).

Formulacja leku (0,150 g 60% wody i 40% octanu leuprolidu).

Montaż

Tłok i wewnętrzną powierzchnię pojemnika lekko posmarowano. Tłok włożono do pojemnika około 0,5 cm od strony membrany. Do pojemnika dodano PEG 400. Następnie do pojemnika od strony membrany włożono dwie tabletki motoru osmotycznego (40 mg każda). Po wbudowaniu motor osmotyczny spłukano z końca pojemnika. Zatyczkę membranową umieszczono przez ułożenie zatyczki w jednej linii z pojemnikiem i delikatne popchnięcie az wystający element zatyczki nie został całkowicie zaczepiony w pojemniku. Formulację wprowadzono do strzykawki, którą użyto do napełnienia pojemnika od jego wylotowego końca poprzez wstrzykiwanie materiału do otwartej rury dopóki formulacja nie znalazła się około 3 mm od jej brzegu. Napełniony pojemnik wirowano (z końcem wylotowym „do góry”) w celu usunięcia wszelkich pęcherzyków powietrza, które zostały uwięzione w formulacji w czasie napełniania. Zawór wylotowy wkręcono do otwartego końca pojemnika do całkowitego zaczepienia się. Z wkręceniem zaworu wylotowego nadmiar formulacji wydostał się na zewnątrz kryzy, zapewniając jednorodne napełnienie.

Przykład 7 - Przygotowanie zestawu dostarczającego octan leuprolidu z pojemnikiem tytanowym

Zestaw zawierający octan leuprolidu do leczenia raka prostaty zmontowano z następujących składowych:

Pojemnik (tytan, stop Ti6A14V) (4 mm średnica zewnętrzna, 3 mm średnica wewnętrzna, długość 4,5 cm).

Tłok (C-Flex® elastomer TPE dostępny z Consolidated Polymer Technologies, Inc.).

Środek smarny (medyczny płyn silikonowy 360).

Tabletka sprasowanego motoru osmotycznego (76,4% NaCl, 15,5% karboksymety16

189 137 locelulozy sodowej, 6% poliwinylopirolidonu, 0,5% stearynianu Mg, 1,5% wody, całość 50 mg)

PEG 400 (8 mg dodane do motoru osmotycznego celem wypełnienia przestrzeni powietrznych)

Zatyczka membranowa (polimer poliuretanowy 20% wody formowany wtryskowo do pożądanego kształtu, 3 mm średnicy x 4 mm długości).

Zawór wylotowy sterowany dyfuzzą wsteczną (polietylen, z kanałem 0,15 mm x 5 cm)

Formulacja leku (octan leuprolidu rozpuszczony w DMSO do oznaczonej zawartości 65 mg leuprolidu).

Montaż

Zestaw zmontowano jak w przykładzie 6, z zastosowaniem aseptycznych procedur przy składaniu γ-napromieniowanych podzespołów i aseptycznym napełnianiu filtracyjnie sterylizowaną formulacją leuprolidu w DMSO.

Szybkość uwalniania

Zestawy te dostarczają około 0,35 μΐ/dobę formulacji leuprolidu zawierającej przeciętnie 150 μμ leuprolidu w ilości dostarczanej dziennie. Z tą szybkością zapewniają dostarczanie leuprolidu przez co najmniej jeden rok. Układ osiąga w przybliżeniu 70% stanu ustalonego dostarczania w 14 dniu.

Implantowanie oraz usuwanie

Zestawy są implantowane przy miejscowym znieczuleniu poprzez nacięcie i zastosowanie trójgrańca jak w przykładzie 2, u pacjentów cierpiących wskutek zaawansowanego raka prostaty.

Po roku zestawy są usuwane przy miejscowym znieczuleniu jak opisano w przykładzie 3. Wówczas wkładane są inne układy.

Przykład 8 - Leczenie raka prostaty

Octan leuprolidu, agonistyczny wobec LHRH, działa jako aktywny inhibitor wydzielania gonadotropiny, jeśli jest podawany w sposób ciągły w dawkach terapeutycznych. Badania na zwierzętach i ludziach wskazują, że w następstwie wstępnej stymulacji, przewlekłe podawanie octanu leuprolidu powoduje ograniczenie jądrowej steroidogenezy. Efekt ten jest odwracalny, w przypadku przerwania terapii lękowej. Podawanie octanu leuprolidu prowadzi do inhibitowania wzrostu pewnych hormono-zależnych nowotworów (nowotwory stercza u samców szczurów Noble i Dunning oraz aktywowane DMBA nowotwory sutka u samic szczurów) jak również atrofii organów rozmnażania. U ludzi podawanie octanu leuprolidu powoduje wstępnie wzrost poziomów cyrkulującego hormonu luteinizującego (LH) i hormonu stymulującego pęcherzyka jajnika (FSH) prowadząc do przejściowego wzrostu poziomów steroidów gonadowych (testosteron i dihydrotestosteron u mężczyzn). Jednakże ciągłe podawanie octanu leuprolidu wywołuje obniżenie poziomu LH i FSH. U samców testosteron jest ograniczony do poziomu kastrata. To obniżenie zachodzi w ciągu dwóch do sześciu tygodni po rozpoczęciu podawania, a typowe dla kastrata poziomy testosteronu u pacjentów z rakiem stercza były wykazywane w okresach wieloletnich. Octan leuprolidu jest niektywny, jeśli jest podawany doustnie.

Zestawy przygotowano jak w przykładzie 7, następnie implantowano tak jak opisano. Ciągłe podawanie leuprolidu przez jeden rok z zastosowaniem tych zestawów obniża testosteron do poziomu kastrata.

189 137

FIG. 3

/

FIG. 5

FIG.8

FIG.6

189 137

eiueMepod oBeueModuiod % o>jef r»|e| efznjAa

189 137

189 137

(ye|zp/|z/) e|ue|U|eMn ?ęo>|qAzs

189 137

(υβ|ζρ/Κθ B|ueju|eMn ?ęo>iqAzs ο

co

Ο (Ο

ο (Ο ο

CM

Ο

Lł_

189 137

34.

FIG. 2

FIG. I

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł

Claims (12)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Implantowane urządzenie do dostarczania substancji aktywnej do płynu otaczającego miejsce wszczepienia implantu, posiadające obudowę rozdzieloną ruchomym elementem na dwa przedziały, znamienne tym, że ma nieprzepuszczalną dla płynu obudowę pojemnika (12), wewnątrz którego umieszczony jest tłok (16) dzielący ten pojemnik na dwie komory (18, 20) 0 otwartych końcach; komora (18) przewidziana jest na formulację substancji aktywnej i jest zamknięta zaworem wylotowym (22) regulującym dyfuzję zwrotną, skutecznie uszczelniającym i izolującym substancję aktywną od płynów otoczenia; natomiast komora (20) przewidziana jest na środek pęczniejący pod wpływem wody i ma koniec zaopatrzony w półprzepuszczalną zatyczkę (24, 26) przez która przedostaje się płyn z otoczenia powodując pęcznienie środka pęczniejącego i parcie na tłok (16), w kierunku komory (18).
2. 2. Urządzenie według zastrz. 1, znamienne tym, że pojemnik (12) wykonany jest co najmniej częściowo z metalu, przy czym część pojemnika w kontakcie z substancją aktywną jest niereaktywna wobec substancji aktywnej i wykonana jest z materiału z grupy obejmującej tytan i jego stopy.
3. 3. Urządzenie według zastrz. 2, znamienne tym, że pojemnik (12) wykonany jest ze stopu tytanu o zawartości co najmniej 60% tytanu.
4. 4. Urządzenie według zastrz. 1, znamienne tym, ze ma tłok (16) wykonany z termoplastycznego elastomeru.
5. 5. Urządzenie według zastrz. 4, znamienne tym, że tłok (16) jest wykonany z C-Flex® TPE.
6. 6. Urządzenie według zastrz. 1, znamienne tym, że komora (18) zawiera formulację substancji aktywnej uwalnianej do płynu otaczającego miejsce wszczepienia implantu poprzez zawór wylotowy (22).
7. 7. Urządzenie według zastrz. 1, znamienne tym, ze komora (20) zawiera środek pęczniejący pod wpływem wody, przy czym jako ten środek pęczniejący zawiera NaCl, żelujący osmopolimer, pomoce granulacyjne i przerobowe oraz ewentualnie jako dodatek PEG 400.
8. 8. Urządzenie według zastrz. 1, znamienne tym, że w otwartym końcu komory (20) umieszczona jest zatyczka (24, 26) z materiału półprzepuszczalnego zamykająca tę komorę.
9. 9. Urządzenie według zastrz. 1 albo 8, znamienne tym, że zatyczka (24, 26) ma stosunek długości do średnicy w zakresie 1:10 do 10:1, korzystnie 1:4 do 4:1.
10. 10. Urządzenie według zastrz. 1 albo 8, znamienne tym, że półprzepuszczalny materiał wbudowany jest we wnękę komory (20).
11. 11. Urządzenie według zastrz. 10, znamienne tym, że wnęka ma konfigurację cylindryczną schodkową spiralną gwintowaną lub rozstawioną
12. 12. Implantowane urządzenie do dostarczania substancji aktywnej do płynu otaczającego miejsce wszczepienia implantu, znamienne tym, że ma obudowę pojemnika (12) wykonaną ze stopu tytanowego, podzieloną tłokiem (16) na dwie komory (18, 20), w którym tłok (16) wykonany jest z elastomeru termoplastycznego; w komorze (18) umieszczona formulacja substancji aktywnej zawiera 65 mg leuprolidu w postaci roztworu octanu leuprolidu w DMSO, w komorze (20) umieszczona jest formulacja środka ulegającego pęcznieniu pod wpływem wody, która stanowi mechanizm osmotyczny na bazie NaCl i dodatku PET; półprzepuszczalna zatyczka (24, 26) zamykająca komorę (20) wykonana jest z poliuretanu o 20% poborze wody; a zamykający komorę (18) zawór wylotowy (22) regulujący dyfuzję zwrotną stanowi element polietylenowy, który wyznacza spiralną ścieżkę przepływu, przy czym implantowane urządzenie zaprojektowane jest do ciągłego dostarczania około 150 pg leuprolidu dziennie przez około 1 rok, po implantacji podskórnej.

    * * *

    189 137