PL189289B1

PL189289B1 - Sposób przygotowania implantowanego układu do dostarczania substancji aktywnej

Info

Publication number: PL189289B1
Application number: PL97361694A
Authority: PL
Inventors: John R. Peery; Keith E. Dionne; Felix A. Landrau; Scott D. Lautenbach; Judy A. Magruder; Jeremy C. Wright
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1996-02-02
Filing date: 1997-01-15
Publication date: 2005-07-29
Also published as: DE69720190D1; DE69731902T2; ATE303792T1; AU724061B2; DE69731902D1; PL328202A1; EP1238657A1; WO1997027840A1; NZ331186A; IL156090A; BR9707336A; EP1238659A1; HK1093449A1; EP1238660A1; AR006079A1; CN1795940A; JP2000504011A; CN1520895A; SK285803B6; ES2246004T3

Abstract

1 Sposób przygotowania implantowanego ukladu do dostarczania przez okreslony okres cza- su, do plynu otaczajacego miejsce wszczepienia implantu substancji aktywnej podatnej na degrada- cje, gdy je st wystawiona na dzialanie otoczenia przed podaniem, znamienny tym, ze prowadzi sie etap, w którym formulacje substancji aktywnej umieszcza sie w nieprzepuszczalnym pojemniku (12) zaopatrzonym w tlok (16), który dzieli pojemnik (12) na komore pierw sza (18) 1 kom ore druga (20 ), z których kazda m a otwarty koniec; komore pierw - sza (18) wypelnia sie form ulacja substancji aktyw- nej, a do kom ory drugiej (20) wprowadza sie for- mulacje srodka peczniejacego pod wplywem wody, po czym w otwartym koncu pierwszej komory (18) umieszcza sie zawór w yloto wy regulujacy dyfuzje zw rotna (22, 40) i w otwartym koncu drugiej ko- mory (20) um ieszcza sie peczniejaca pod wplywem wody pólprzepuszczalna zatyczke (24, 26) tak, ze scianka pojem nika (12) skutecznie uszczelnia ko- more (18) zaw ierajaca substancje aktywna i izoluje od srodowiska wszczepienia implantu oraz koncen- trycznie otacza i ochrania zatyczke (24, 26). FIG 1 FIG 2 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób przygotowania implantowanego układu do dostarczania substancji aktywnej podatnej na degradację. Bardziej szczegółowo wynalazek dotyczy przygotowania implantowanego układu do przedłużonego dostarczania substancji biologicznie czynnej do płynnego środowiska w naturalnej lub sztucznej jamie ciała.

Jedną z potrzeb w dziedzinie leczenia chorób przewlekłych było opracowanie sposobu długotrwałego dostarczania substancji aktywnej z regularną szybkością, w dłuzszych okresach czasu. Problem podawania substancji aktywnych przez dłuższe okresy czasu próbowano rozwiązać w różny sposób, na przykład proponowano implantowane układy dyfuzyjne.

Przykładowe podskórne implanty antykoncepcyjne opisał Philip D. Damey w Current Opinion in Obstetrics and Gynecology 1991, 3:470-476. Antykoncepcyjny Norpiant® wymagał umieszczenia pod skórą 6 silastynowych kapsułek wypełnionych lewonorgestrelem. Uzyskiwano zabezpieczenie przed poczęciem na okres do 5 lat. Wymienione implanty działają na zasadzie zwykłej dyfuzji, to znaczy substancja aktywna dyfunduje przez materiał polimerowy z szybkością, która zalezy od właściwości formulacji substancji aktywnej oraz materiału polimerowego. Z kolei, Damey ujawnia biodegradowalne implanty zawierające Capranor® oraz pastylki noretindronu. Układy te zaprojektowano w celu dostarczania środka antykoncepcyjnego przez około jeden rok, po czym ulegają one rozpuszczeniu. Układ Capranor® składa się z kapsułek z poli (ε-kaprolaktonu), które są wypełnione lewonorgestrelem i z pastylek będących w 10% czystym cholesterolem z 90% noretindronu,

Ujawnione zostały również implantowane pompy dyfuzyjne dla dostarczania leków drogą dożylną, dotętniczą, dooponową, dootrzewną, dordzeniową i nadtwardówkową. Pompy te są zazwyczaj wstawiane chirurgicznie do podskórnej kieszeni tkanki dolnego brzucha. W BBI Newsletter, tom 17, nr 12, strony 209-211, 1994, opisano układy przeciwbólowe, do chemoterapii i do dostarczania insuliny. Układy te zapewniają dokładniejsze regulowanie dostarczania aniżeli zwykłe układy dyfuzyjne.

189 289

Jedno ze szczególnie obiecujących rozwiązań wiąże się z osmotycznie napędzanym urządzeniem opisanym w opisach patentowych US 3,987,790, US 4,865,845, US 5,057,318, US 5,059,423, US 5,112,614, US 5,137,727, US 5,234,692 i US 5,234,693. Urządzenia te mogą być implantowane zwierzętom celem uwalniania substancji aktywnej w kontrolowany sposób przez zadany okres podawania. Ogólnie, urządzenia takie funkcjonują poprzez nasiąkanie płynem z zewnętrznego ośrodka i uwalnianie odpowiedniej ilości substancji aktywnej. Okazały się zatem przydatne do dostarczania substancji aktywnych do środowiska płynnego.

Chociaż implantowane układy osmotyczne dla dostarczania zwierzęciu substancji aktywnej są znane, przystosowanie tych układów do użytkowania przez ludzi rodzi liczne problemy trudne do rozwiązania. Celem implantowania u ludzi powinna być zmniejszona wielkość urządzenia. Wytrzymałość urządzenia musi być dostateczna, aby zapewnić układ trwały. Muszą być zapewnione dokładna i powtarzalna szybkość dawkowania oraz wymagany czasokres trwania, a okres od wprowadzenia implantu do rozpoczęcia równomiernego dawkowania musi być zminimalizowany. Substancja aktywna musi zachować swą czystość i aktywność w ciągu wydłużonych okresów czasu w podwyższonej temperaturze organizmu.

Chociaż implanty jako takie były juz stosowane u ludzi i w weterynarii, aktualnie istnieje potrzeba urządzeń zdolnych do dostarczania substancji aktywnych, w szczególności dostarczania silnie działających nietrwałych substancji aktywnych, które dawałyby pewność, że człowiek otrzyma wymaganą dawkę przez wydłużony okres czasu.

Badania nad zapewnieniem takich urządzeń były już prowadzone.

W opisie patentowym EP 373.867 opisano urządzenie do implantacji posiadające dwa przedziały zmontowane ze sobą, rozdzielone ruchomym nieprzepuszczalnym elementem. Jeden przedział zawierał substancję aktywną a drugi środki wspomagające dostarczanie tej substancji. Przedział zawierający substancję aktywną miał ścianki wykonane z materiału nieprzepuszczalnego i otwór wyzwalający substancję aktywną do otoczenia, podczas gdy przedział ze środkiem wspomagającym dostarczanie substancji aktywnej miał ścianki półprzepuszczalna dla płynu otoczenia. Płyn z otoczenia wnikający do tego drugiego przedziału generuje potencjał osmotyczny wywierając parcie na element rozdzielający przedziały i wypychając substancję aktywną do otoczenia.

W EP 627.231 opisano urządzenie do implantacji dostarczające w sposób pulsujący substancję aktywną do otoczenia. Substancja aktywna i mechanizm aktywujący usytuowano w oddzielnych przedziałach oddzielonych od siebie ruchomą ścianką działową. Pulsujące dostarczanie uzyskuje się za pomocą wstęgi z elastycznego materiału, umieszczonej na zwęzce. Materiał elastyczny powinien być na tyle mocny, zeby uszczelniał zwężkę, gdy ciśnienie w urządzeniu jest niższe od progowego, natomiast gdy ciśnienie wewnętrzne przekracza ciśnienie progowe wstęga ulega rozciągnięciu.

W obecnie prowadzonych pracach nad implantowanymi układami osmotycznymi dla ludzi opracowano układ, który spełnia większość wymaganych warunków takich jak zmniejszona wielkość urządzenia, dostateczna wytrzymałość urządzenia zapewniająca trwałość układu, o dokładnej i powtarzalnej szybkości oraz wymaganym czasokresie dawkowania, przy zminimalizowanym okresie od momentu zaimplantowania do rozpoczęcia równomiernego dawkowania. Ponadto, zapewniono warunki, aby substancje aktywne, w szczególności silnie działające nietrwałe substancje aktywne miały zachowaną czystość i aktywność w ciągu wydłużonych okresów czasu w podwyższonej temperaturze organizmu. Urządzenie takie jest opisane w równoległym zgłoszeniu patentowym nr PL (P-328.022).

Wynalazek obejmuje sposób przygotowania implantowanego układu do dostarczania przez określony okres czasu, do płynu otaczającego miejsce wszczepienia implantu, substancji aktywnej podatnej na degradację, gdy jest wystawiona na działanie otoczenia Drzed Dodaniem. Zgodnie z wynalazkiem prowadzi się etap, w którym formulację substancji aktywnej umieszcza się w nieprzepuszczalnym pojemniku zaopatrzonym w tłok, który dzieli pojemnik na dwie komory, z których każda ma otwarty koniec; komorę pierwszą wypełnia się formulacją substancji aktywnej, a do komory drugiej wprowadza się formulację środka pęczniejącego pod wpływem wody, po czym w otwartym końcu pierwszej komory umieszcza się zawór wylotowy regulujący dyfuzję zwrotną, zaś w otwartym końcu drugiej komory umieszcza się pęczniejącą pod wpływem wody półprzepuszczalną zatyczkę tak, zeby ścianka pojemnika skutecznie

189 289 uszczelniała komorę zawierającą substancję aktywną i izolowała ją od środowiska wszczepienia imolantu podczas, gdy koncentrycznie otacza i ochrania zatyczkę.

Korzystnie, etap umieszczania półprzepuszezalnej zatyczki w otwartym końcu drugiej komory przeprowadza się przez wtryskowe formowanie jej na końcu pojemnika, tak, aby półprzepuszczalna zatyczka była chroniona ścianką nieprzepuszczalnego pojemnika.

W szczególności, w sposobie według wynalazku przygotowuje się implantowany układ dostarczania do płynnego otoczenia substancji aktywnej podatnej na degradację w otaczającym środowisku, który przed użyciem ma w nieprzepuszczalnym pojemniku:

(a) tłok, który dzieli pojemnik na dwie komory, przy czym każda komora posiada otwarty koniec;

(b) formulację substancji aktywnej wjednej komorze;

(c) formulację czynnika pęczniejącego w wodzie w drugiej komorze;

(d) półprzepuszczalną zatyczkę w otwartym zakończeniu komory zawierającej czynnik pęczniejący w wodzie; i (e) zawór wylotowy sterowany dyfuzją wsteczną w otwartym końcu komory zawierającej substancję aktywną;

przy czym wymieniony układ skutecznie uszczelnia komorę substancji aktywnej i izoluje ją od otaczającego środowiska.

Wymienione urządzenie może być stosowane do podawania substancji aktywnych wybranych z grupy obejmującej:

- proteinę, peptyd lub genowy czynnik terapeutyczny;

- substancję aktywną agonistyczną lub antagonistyczną względem LHRH;

- leuprolid;

- substancję aktywną wybraną z grupy obejmującej Czynnik VIII i Czynnik IX.

Układ taki przygotowuje się do podawania substancji aktywnej, na przykład takiej jak formulacja octanu leuprolidu rozpuszczonego w DMSO, o oznaczonej zawartości leuprolidu wynoszącej 37%. Mozę wówczas zawierać 65 mg leuprolidu i dostarczać około 0,35 pl formulacji leuprolidu dziennie w płynnym środowisku implantu, przy ciągłym dostarczaniu formulacji leuprolidu przez okres około jednego roku. W układzie tym okres do osiągnięcia co najmniej 70% ustalonego stanu dostarczania wynosi około 14 dni.

Układ przewidziany jest do dostarczania około 150 pg leuprolidu dziennie.

Układ doskonale nadaje się do przechowywania substancji aktywnej w płynnym środowisku przez zadany okres podawania. Pojemnik, zawierający substancję aktywną, uformowany jest co najmniej w części z metalu, który w kontakcie z substancją aktywną jest niereaktywny wobec substancji aktywnej. Metalem takim jest tytan i jego stopy, korzystnie stop tytanu o zawartości co najmniej 60% tytanu.

Przygotowany sposobem według wynalazku układ dostarczający przez długie okresy czasu substancję aktywną podatną na degradację w środowisku otoczenia, dzięki zabezpieczeniu jej przed przedwczesnym kontaktem ze środowiskiem zapewnia, że nie ulega ona degradacji. Substancję aktywną umieszcza się w pojemniku, w którym znajduje się tłok dzielący zbiornik na dwie komory - komorę zawierającą czynnik pęczniejący pod wpływem wody zaopatrzoną w półprzepuszczalną zatyczkę i komorę z substancją aktywną. W otwartym końcu komory zawierającej substancję aktywną umieszcza się w zawór wylotowy sterowany dyfuzją wsteczną. Zawór ten skutecznie uszczelnia substancję aktywną i izoluje ją od otoczenia.

W korzystnym wykonaniu, implantowany układ do dostarczania substancji aktywnej do płynu otaczającego miejsce wszczepienia implantu, ma obudowę pojemnika wykonaną ze stopu tytanowego; tłok wykonany z elastomeru termoplastycznego; formulacja środka pęczniejącego pod wpływem wody stanowi mechanizm osmotyczny na bazie NaCl i dodatku PET; formulacja leuprolidu zawiera 65 mg leuprolidu w postaci roztworu octanu leuprolidu w DMSO; półprzepuszczalna zatyczka wykonana jest z poliuretanu o 20% poborze wody; a wylotowy zawór regulujący dyfuzję zwrotną stanowi element polietylenowy, który wyznacza spiralną ścieżkę przepływu, przy czym tak zaprojektowany układ może w sposób ciągły dostarczać około 150 pg leuprolidu dziennie przez okres około 1 roku, po implantacji podskórnej.

189 289

Układ dostarczania substancji aktywnej do płynnego otoczenia implantu ma pojemnik z dopasowanym zaworem wylotowym sterowanym dyfuzją wsteczną, w którym droga przepływu substancji aktywnej jest uformowana pomiędzy współpracującymi powierzchniami pojemnika i sterowanym dyfuzją wsteczną zaworem wylotowym. Urządzenie to jest zdolne dostarczać substancję aktywną z szybkością 0,02 do 50 pl/dobę.

Znajdujący się w drugiej komorze czynnik nasiąkający płynem pęcznieje w wodzie i rozszerzając się wypycha do otoczenia substancję aktywną. Pęczniejący w wodzie półprzepuszczałny materiał jest w ścisłym kontakcie z wewnętrzną powierzchnią jednego końca nieprzepuszczalnego pojemnika i podczas pęcznienia wypiera z urządzenia umieszczoną w komorze pierwszej substancję aktywną

W urządzeniu półprzepuszczalny materiał jest wbudowany w otwarty koniec pojemnika lub w jamę tego pojemnika. Jama pojemnika może mieć kształt o konfiguracji cylindrycznej, schodkowej, spiralnej gwintowej lub rozstawionej.

W sposobie przygotowania implantowanego układu do dostarczania substancji aktywnej do płynnego otoczenia przez zadany okres podawania, bardzo ważne jest wtryskowe formowanie półprzepuszczalnej zatyczki na końu drugiej komory nieprzepuszczalnego pojemnika tak, aby półprzepuszczalna zatyczka była chroniona przez pojemnik. Formuje się półprzepuszczalna zatyczkę o współczynniku kształtu długości do średnicy w zakresie 1:10 do 10:1.

Implantowany nasiąkający płynem układ dostarczania substancji aktywnej ma komorę zawierającą substancję aktywną zaopatrzoną w zawór wylotowy sterowany dyfuzją wsteczną, komorę zawierającą czynnik pęczniejący w wodzie zaopatrzoną w półprzepuszczalną zatyczkę, przy której zatyczka i/lub zawór wylotowy mogą być uwalniane z pojemnika przy wewnętrznym ciśnieniu, które jest nizsze od maksymalnego ciśnienia osmotycznego generowanego przez czynnik pęczniejący w wodzie.

Pojemnik i sterowany dyfuzją wsteczną zawór wylotowy są wzajemnie dopasowane. Droga przepływu substancji aktywnej obejmuje ścieżkę utworzoną pomiędzy współpracującymi powierzchniami sterowanego dyfuzją wsteczną wylotu i pojemnika.

Przygotowany sposobem według wynalazku, układ dostarczania substancji aktywnej do płynnego środowiska przez zadany okres podawania, ma czas do rozpoczęcia dostarczania krótszy niż 10% zadanego okresu podawania.

Celem lepszego zilustrowania sposobu według wynalazku przygotowania implantowanego układu do dostarczania substancji aktywnej do płynu otaczającego miejsce wszczepienia implantu załączono rysunki przedstawiające urządzenie do implantowania pokazane nie w skali. Jednakowe oznaczenia cyfrowe odnoszą się do odpowiadających elementów konstrukcji w różnych wykonaniach.

Figury 1 i 2 przedstawiają dwa wykonania urządzenia stosowanego w sposobie według wynalazku w częściowym przekroju poprzecznym; fig. 3 przedstawia widok powiększonego przekroju poprzecznego zaworu wylotowego regulującego dyfuzję wsteczną z fig. 1; fig. 4 przedstawia wykres ilustrujący wpływ średnicy otworu oraz jego długości na dyfuzję leku; fig. 5, 6, 7 i 8 przedstawiają w widoku powiększone przekroje poprzeczne dalszych wykonań półprzepuszczalnej zatyczki na końcu pojemnika; fig. 9, 10 i 11 przedstawiają wykresy szybkości uwalniania leku dla układów z leuprolidem (fig. 9) i z niebieskim barwnikiem, z różnymi membranami (fig. lOi 1)).

W niniejszym opisie określenie „substancja aktywna” oznacza substancję lub substancje aktywne ewentualnie w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami i ewentualnie dodatkowymi składnikami takimi jak przeciwutleniacze, czynniki stabilizujące, czynniki zwiększające przepuszczalność itp.

Określenie „zadany okres podawania” oznacza okres dłuższy niz 7 dni, często pomiędzy około 30 dniami a 2 latami, korzystnie dłuzszy niż 1 miesiąc, od około 1 miesiąca do 12 miesięcy. . ,

Określenie czas do „rozpoczęcia” dostarczania oznacza czas od wszczepienia implantu do momentu, w którym substancja aktywna zaczyna być dostarczana z szybkością nie mniejszą niz w przybliżeniu 70% wartości zamierzonego stanu ustalonego.

Określenie „nieprzepuszczalny” oznacza, że materiał jest dostatecznie nieprzepuszczalny dla płynów otoczenia, jak również dla składników zawartych w urządzeniu dozującym tak,

189 289 ze migracja takich materiałów do lub z urządzenia przez nieprzepuszczalne urządzenie jest na tyle niska, ze zasadniczo nie ma niekorzystnego wpływu na funkcjonowanie urządzenia w trakcie okresu dostarczania.

Określenie „półprzepuszczalny” oznacza, ze materiał jest przepuszczalny dla zewnętrznych płynów, ale zasadniczo nieprzepuszczalny dla innych składników zawartych w obrębie urządzenia dozującego i otaczającego środowiska.

Używane określenie „ilość terapeutycznie skuteczna” lub „szybkość terapeutycznie skuteczna” odnoszą się do ilości lub szybkości dostarczania substancji aktywnej potrzebnej do uzyskania pożądanego działania biologicznego lub farmakologicznego.

Układ dostarczający substancję aktywną stosowany w sposobie według wynalazku znajduje zastosowanie tam, gdzie jest pożądane przedłużone i uregulowane dostarczanie substancji aktywnej. W wielu przypadkach substancja aktywna jest podatna na degradację w wyniku wystawienia na działanie otaczającego środowiska zanim zostanie przyswojona, i stosowane urządzenie dostarczające daną substancję zabezpiecza ją przed takim działaniem.

Figura 1 przedstawia jedno z wykonań urządzenia stosowanego w sposobie według wynalazku. Na fig. 1 przedstawiony jest układ 10, który ma nieprzepuszczalny pojemnik 12. Pojemnik 12 jest podzielony na dwie komory tłokiem 16. Jedna komora 18 zawiera substancję aktywną, a druga komora 20 zawiera czynnik nasiąkający, pęczniejący pod wpływem płynu. Sterowany dyfuzją wsteczną zawór wylotowy 22 jest wprowadzony do otwartego końca pierwszej komory 18 a pęczniejąca w wodzie półprzepuszczalna zatyczka 24 jest wprowadzona do otwartego końca drugiej komory 20. Na fig. 1 sterowany dyfuzją wsteczną zawór wylotowy 22 jest przedstawiony w postaci męskiego gwintowanego elementu dopasowanego do gładkiej wewnętrznej powierzchni pojemnika 12, tworząc pomiędzy nimi spiralną drogę przepływu 34. Skok (x), wysokość (y), powierzchnia przekroju oraz kształt drogi spiralnej 34 utworzonej pomiędzy dopasowanymi powierzchniami sterowanego dyfuzją wsteczną zaworu wylotowego 22 i pojemnika 12, jak przedstawiono na fig. 3, są współczynnikami, które wpływają na skuteczność drogi 34 zapobiegając wstecznej dyfuzji zewnętrznego płynu do substancji aktywnej w komorze 18 i przeciwciśnieniu w urządzeniu. Geometria zaworu wylotowego 22 zapobiega dyfuzji wody do pojemnika. Ogólnie, pożądane jest, aby charakterystyki te były dobrane tak, aby długość spiralnej drogi przepływu 34 i miejscowa prędkość przepływu substancji aktywnej były dostateczne dla zapobieżenia wstecznej dyfuzji płynu zewnętrznego przez drogę przepływu 34 bez znaczącego zwiększenia przeciwciśnienia, tak aby w następstwie rozpoczęcia, szybkość uwalniania substancji aktywnej była zarządzana szybkością pompowania osmotycznego.

Figura 2 ilustruje drugie wykonanie urządzenia stosowanego w sposobie według wynalazku z pojemnikiem 12, tłokiem 16 i zatyczką26. W tym wykonaniu droga przepływu 36 jest utworzona pomiędzy gwintowanym zaworem wylotowym sterowanym wsteczną dyfuzją 40 i gwintami 38, utworzonymi na wewnętrznej powierzchni pojemnika 12 Wysokości gwintowanych fragmentów zaworu wylotowego sterowanego dyfuzją wsteczną 40 i pojemnika 12 są różne tak, że powstaje droga przepływu 36 pomiędzy pojemnikiem 12 i zaworem wylotowym sterowanym dyfuzją wsteczną 40.

Pęczniejące w wodzie półprzepuszczalne zatyczki 24 i 26, przedstawione na fig. 1 i 2 wstawia się w pojemnik w taki sposób, ze ścianka pojemnika koncentrycznie otacza i zabezpiecza zatyczkę. Na fig. 1 górny fragment 50 zatyczki 24 jest wystawiony na otaczające środowisko i może tworzyć kołnierzową górną pokrywę 56 nakładającą się na zakończenie pojemnika 12. Półprzepuszczalna zatyczka 24 jest sprężynująco wczepiona w wewnętrzną powierzchnię pojemnika 12 i na fig. 1 jest przedstawiona z podłużnymi występami 60, które służą do ciernego zaczepiania połprzepuszczałnej zatyczki 24 we wnętrzu pojemnika 12. W dodatku, podłużne występy 60 służą wytworzeniu wtórnego uszczelnienia obwodowego, które funkcjonuje zanim półprzepuszczalna zatyczka 24 powiększy się wskutek uwodnienia. Prześwit pomiędzy podłużnymi występami 60 i wewnętrzną powierzchnią pojemnika 12 przeciwdziała temu, aby pęcznienie hydratacyjne wywoływało naprężenia pojemnika 12, które mogą powodować uszkodzenia rozciągające pojemnika 12 lub ściskanie, lub uszkodzenie ścinające zatyczki 24. Fig. 2 przedstawia drugie wykonanie połprzepuszczałnej zatyczki 26, gdzie zatyczka jest iniekcyjnie odlewana w górnym fragmencie pojemnika i gdzie góra pół189 289 przepuszczalnej zatyczki 26 jest w jednej linii z górą 62 pojemnika 12. W tym wykonaniu średnica zatyczki jest znacząco mniejsza od średnicy pojemnika 12. W obydwu wykonaniach zatyczki 24 i 26 będą pęczniały w wyniku wystawienia na działanie płynu w jamie ciała, tworząc nawet jeszcze dokładniejsze uszczelnienie z pojemnikiem 12.

Nowe skonfigurowanie komponentów jest wyjątkowo odpowiednie do implantowania u ludzi i może stanowić urządzenie dozujące, które jest w stanie przechowywać nietrwałe formulację w temperaturach ciała przez wydłużone okresy czasu, przy czasach rozpoczęcia mniejszych niż 10% okresu podawania i mogą być zaprojektowane tak, aby były wysoce pewne i z przewidywalnym sposobem ewentualnego uszkodzenia.

Materiał pojemnika 12 musi być dostatecznie wytrzymały aby była pewność, że nie będzie przeciekał, pękał, łamał się lub odkształcał, aby nie wydzielał zawartej substancji aktywnej w wyniku naprężeń, którym mógłby być poddany podczas użytkowania. W szczególności, powinien być zaprojektowany tak, aby przetrwać maksymalne ciśnienie osmotyczne, które może być generowane przez materiał pęczniejący w wodzie w komorze 20. Pojemnik 12 musi być również chemicznie obojętny i biokompatybilny, to znaczy, że nie może być reaktywny wobec substancji aktywnej, jak również i wobec ciała. Na ogół, odpowiednie materiały obejmują niereaktywne polimery Iub biokompatybilny metal Iub stop. Polimerami mogą być polimery akrylonitrylowe takie jak terpolimer akrylonitrylo-butadieno-styrenowy i podobne; chlorowcowane polimery takie jak politetrafluoroetylen, polichlorotrifluoroetylen, kopolimer tetrafluoroetylenu i heksafluoropropylenu; poliimid; polisulfon; poliwęglan; polietylen; polipropylen, kopolimer polichlorowinylo-akrylowy; poliwęglan-akrylonitryl-butadien-styren; polistyren i podobne. Szybkość przenikania pary wodnej przez kompozycje odpowiednie do uformowania pojemnika są podane w J. Pharm Sci., tom 29, str. 1634-37 (1970), Ind. Eng. Chem, tom 45, str. 2296-2306 (1953); Materials Engineering, tom 5, str. 38-45 (1972); Ann. Book of ASTM Stds, tom 8.02, str. 208-211 i str. 584-587 (1984); i Ind. and Eng. Chem, tom 49, str. 1933-1936 (1957). Polimery te są znane, patrz Handbook of Common Polymers, Scott i Roff CRC Press, Cleveland Rubber Co., Cleveland, OH.

Materiały metalowe przydatne dla wynalazku obejmują stal nierdzewną, tytan, platynę, tantal, złoto i ich stopy, jak również złocone stopy żelaza, platynowane stopy żelaza, stopy chromo-kobaltowe i powlekaną azotkiem tytanu stal nierdzewną. Pojemnik wykonany z tytanu lub stopu tytanu o zawartości tytanu powyżej 60%, często powyżej 85% tytanu jest szczególnie korzystny dla większości zastosowań, w których rozmiary mają istotne znaczenie, ze względu na wysoką zdolność zachowania kształtu, zdolność wytrzymania dużych obciążeń i długotrwałość stosowania oraz do tych zastosowań, gdzie formulacja jest wrażliwa na chemizm organizmu w miejscu implantacji lub wówczas, gdy organizm jest wrażliwy na formulację. Korzystne układy utrzymują co najmniej 70% substancji aktywnej przez 14 miesięcy w temperaturze 37°C i posiadają trwałość przechowalniczą co najmniej około 9 miesięcy, lub korzystniej w temperaturze 2-8°C co najmniej dwa lata. Najkorzystniej układy mogą być przechowywane w temperaturze pokojowej. Gdy w komorze 18 znajdują się nietrwałe formulację, zwłaszcza proteiny i/lub formulację peptydów, wówczas elementy metalowe będące w kontakcie z formulacją muszą być wykonane z tytanu lub jego stopów, jak ujawniono powyżej.

W praktycznej realizacji wynalazku przygotowuje się urządzenie, które ma szczelną komorę 18, która skutecznie izoluje formulację od płynu środowiska. Pojemnik 12 jest wykonany ze sztywnego, nieprzepuszczalnego i wytrzymałego materiału. Pęczniejąca w wodzie półprzepuszczalna zatyczka 24 jest z materiału o mniejszej twardości i dostosowuje się do kształtu pojemnika tworząc, po zwilzeniu, dopasowane uszczelnienie β nrt luctpcznpi ΗνΡπτίί rnrro nwonhnini 1 Λ wnliiio ΙΖΖΛΤΎΛ ΛΓΡ I X iv^u j' v» u u~r 1Z.Uauj^ ιννιιίνιγ a z wnętrzem pojemnika płynu środowiska. Tłok 16 izoluje komorę 18 od płynów środowiska, które mogą wpływać do komory 20 poprzez półprzepuszczalne zatyczki 24 i 26 takie, że w trakcie stosowania w stanie ustalonym substancja aktywna jest wydzielana przez zawór wylotowy 22 z szybkością odpowiadającą szybkości z jaką woda ze środowiska dopływa do materiału pęczniejącego w wodzie w komorze 20 poprzez półprzepuszczalne zatyczki 24 i 26. W wyniku tego, zatyczka i substancja aktywna są zabezpieczone przed uszkodzeniem i ich funkcjonalność me będzie naruszona, nawet jeżeli pojemnik zostanie zdeformowany.

189 289

W dodatku unika się stosowania uszczelniaczy i klejów a problem biokompatybilności i łatwości wytwarzania jest rozwiązany.

Stosuje się półprzepuszczalną zatyczkę wykonaną z materiałów, które są półprzepuszczalne i które dostosowują się do kształtu pojemnika w trakcie zwilżania i przylegają do sztywnej powierzchni pojemnika. Półprzepuszczalna zatyczka powiększa się w trakcie uwadniania po umieszczeniu w płynnym środowisku, tak że powstaje uszczelnienie pomiędzy pasującymi do siebie powierzchniami zatyczki i pojemnika. Wytrzymałość uszczelnienia pomiędzy pojemnikiem 12 i zaworem wylotowym 22 oraz pojemnikiem 12 i zatyczkami 24 i 26 powinna być tak dobrana aby przetrwała maksymalne ciśnienie osmotyczne generowane przez urządzenie. W korzystnej alternatywie stosuje się zatyczki 24 i 26 zdolne przetrwać co najmniej 10-krotność ciśnienia roboczego czynnika osmotycznego komory 20. W dalszej alternatywie zatyczki 24 i 26 mogą być uwalniane z pojemnika przy wewnętrznym ciśnieniu, które jest niższe od ciśnienia potrzebnego do uwolnienia zaworu wylotowego sterowanego dyfuzją wsteczną. Przy tym zabezpieczeniu przed uszkodzeniem komora czynnika pęczniejącego w wodzie zostaje otwarta i rozszczelniona, unikając tym sposobem wypchnięcia sterowanego dyfuzją zaworu wylotowego i towarzyszącego uwolnienia dużych ilości substancji aktywnej. W innych przypadkach, gdy układ zabezpieczający przed uszkodzeniem wymaga raczej uwolnienia substancji aktywnej niż czynnika pęczniejącego w wodzie, półprzepuszczalna zatyczka musi być uwalniana przy ciśnieniu, które jest wyższe niż zaworu wylotowego.

W każdym przypadku, półprzepuszczalna zatyczka musi być dostatecznie długa, aby szczelnie przylegać do ścianki pojemnika w warunkach pracy. Powinna zatem wykazywać współczynnik kształtu od 1 · 10 do 10:1 długości do średnicy, korzystnie co najmniej 1:2 długości do średnicy i często pomiędzy 7:10 i 2:1. Zatyczka musi być w stanie nasiąkać wodą w ilości od 0,1% do 200% wagowych. Średnica zatyczki szczelnie przylega do wnętrza pojemnika przed uwodnieniem, w wyniku szczelnego kontaktu jednej lub kilku stref obwodowych i będzie ulegała powiększeniu w tym miejscu wskutek zwilżania tworząc nawet jeszcze szczelniejsze uszczelnienie z pojemnikiem. Materiały polimerowe, z których może być wykonana półprzepuszczalna zatyczka różnią się zależnie od szybkości wchłaniania i wymagań konfiguracyjnych urządzenia, i obejmują, na przykład, plastyfikowane materiały celulozowe, wzmocnione polimetylometakrylany takie jak metakrylan hydroksyetylu (HEMA) i materiały elastomerowe takie jak poliuretany i poliamidy, kopolimery polieter-poliamid, termoplastyczne kopoliestry i podobne.

Tłok 16, który oddziela czynnik pęczniejący w wodzie w komorze 20 od substancji aktywnej w komorze 18 musi być w stanie poruszać się zachowując szczelność pod ciśnieniem panującym w pojemniku 12 Tłok jest korzystnie wykonany z materiału o niższej twardości niż pojemnik 12, aby ulegał odkształceniu dopasowując się do światła pojemnika, celem zapewnienia sprężystego płynoszczelnego uszczelnienia z pojemnikiem 12. Materiały, z których tłok jest wykonany, są korzystnie materiałami elastomerowymi, które są nieprzepuszczalne i obejmują, na przykład, polipropylen, kauczuki takie jak EPDM, gumę silikonową, kauczuk butylowy i podobne oraz termoplastyczne elastomery takie jak Plastyfikowany polichlorek winylu, poliuretany, Santoprene , C-Flex® TPE (Consolidated Polymer Technologies Inc.) i podobne. Tłok może być wykonany jako samo-załadowujący się lub załadowywany ciśnieniem.

Zawór wylotowy sterowany dyfuzją wsteczną 22 tworzy drogę, wzdłuż której substancja aktywna przepływa z komory 18 do środowiska implantacji, gdzie następuje absorpcja substancji aktywnej Uszczelnienie pomiędzy zaworem wylotowym 22 i pojemnikiem 12 powinl-.x zA r-z/41 »->zi ιίγ<γ+»··-7χγ·-»λπΛ «·>οΐζπχna mnieue /oWifolwi o nr7orta/am a

HU ΖΛχϋιιιν νν^ Liz-jilld.v Ι1ΐζ1ινο^Ίΐι<Λΐιιν vuiuviuv νζ,ιιν w νυιγυιν lub zabezpieczać przed uszkodzeniem w sposób wyżej opisany. W korzystnym wykonaniu, ciśnienie wymagane dla uwolnienia zaworu wylotowego sterowanego dyfuzją wsteczną 22 wynosi co najmniej 10-krotność ciśnienia wymaganego do poruszenia tłoka 16 i/lub co najmniej 10-krotność ciśnienia w komorze 18.

Wylotową drogę przepływu substancji aktywnej stanowi ścieżkę 34 powstałą pomiędzy dopasowanymi do siebie powierzchniami sterowanego dyfuzją wsteczną zaworu wylotowego 22 i pojemnika 12. Długość drogi, kształt wewnętrznego przekroju zaworu wylotowego 34 lub 36

189 289 i powierzchnia drogi są tak dobrane, ze przeciętna prędkość liniowa wychodzącej substancji aktywnej jest wyższa od liniowej prędkości ku wnętrzu strumienia materiałów z otaczającego środowiska w wyniku dyfuzji lub osmozy, osłabiając lub spowalniając wsteczną dyfuzję i jej szkodliwy wpływ zanieczyszczający wnętrze, destabilizujący, rozcieńczający lub w inny sposób zmieniający formulację. Szybkość uwalniania substancji aktywnej może być modyfikowana poprzez zmianę geometrii drogi wylotowej, która to zależność jest przedstawiona poniżej.

Konwekcyjny wypływ substancji aktywnej z zaworu wylotowego 22 ustalany jest przez stopień pompowania układu a stężenia substancji aktywnej w komorze 20 mogą być przedstawione następująco·

Qca = (Q)(C_a) (1) gdzie

Q_ca oznacza konwekcyjny transport substancji A w mg/dobę

Q oznacza całkowity konwekcyjny transport substancji i jej rozcieńczalników w cm³/dobę

C_a oznacza stężenie substancji A w formulacji w obrębie komory 20 w mg/cm³

Przepływ dyfuzyjny substancji A poprzez materiał w zaworze wylotowym 22 jest funkcją stężenia substancji, konfiguracji przekroju drogi przepływu 34 lub 36, współczynnika dyfuzji substancji i długości drogi przepływu 34 lub 36, i może być przedstawiony następująco:

Q_da = D π r² AC_a/L (2) gdzie

Qdaoznacza transport dyfuzyjny substancji A w mg/dobę

D oznacza współczynnik dyfuzji przez materiał na drodze 34 lub 36 w cm’/dobę r oznacza efektywny wewnętrzny promień drogi przepływu w cm

AC_a oznacza różnicę pomiędzy stężeniem substancji A w pojemniku i w organizmie na zewnątrz zaworu wylotowego 22 w mg/cm³

L oznacza długość drogi przepływu w cm

Ogólnie, stężenie substancji w pojemniku jest znacznie większe niz stężenie substancji w organizmie na zewnątrz otworu tak, że różnica AC_a może być przybliżona jako stężenie substancji w obrębie pojemnika C_a.

Qda = D7tr²C_a/L (3)

Pożądane jest, aby utrzymać strumień dyfuzyjny substancji mniejszy niż 10% przepływu konwekcyjnego. Jest to przedstawione następująco:

Qda/Qca = D π r² Ca/QC_aL = D π r²/QL < 0,1 (4)

Równanie 4 wskazuje, że względny strumień dyfuzyjny zmniejsza się ze wzrostem objętościowej szybkości przepływu i długości drogi oraz wzrasta ze wzrostem współczynnika dyfuzji i promieniem kanału, i jest niezależny od stężenia leku. Równanie 4 jest wykreślone na fig. 4 jako funkcja długości (L) i średnicy (d) dla D = 2 χ 10⁶ cm²/sek. i Q = 0,36 μΐ/dobę.

Strumień dyfuzyjny wody, gdy otwór otwiera się do komory 18 może być w przybliżeniu obliczony następująco:

Qwd(res) = <3_<)<3<?^ι!1λ3 ^λ> (5) gdzie

C_o jest profilem stężenia wody w mg/cm

Q oznacza masową szybkość przepływu w mg/dobę

L oznacza długość drogi przepływu w cm

D_w oznacza współczynnik dyfuzji wody przez materiał na drodze przepływu w cm^z/dobę

A oznacza powierzchnię przekroju drogi przepływu w'cm²

Spadek ciśnienia hydrodynamicznego wzdłuż otworu może być obliczony następująco:

ΔΡ = 8 QLp (6)

189 289

Rozwiązanie równoczesne równań (4), (5) i (6) daje wartości przedstawione w tabeli 1, w której:

Q = 0,38 pl/dobę

Ca = 0,4 mg/pl

L =5 cm

Da = 2,00 E-06 cm²/sek.

p =5,00 E+02 cp

Cw = 0 mg/pl

D_w = 6,00 E+06 cm²/sek.

Tabela 1

	Dyfuzja i pompowanie leku	Intruzja wody	Spadek ciśnienia
Efektywn.		Szybkość pompowania	Dyfuzja	Dyf./konw.
Średnica otworu	Przekrój	QC_a	QDa	QDa/QCa	QD_W	Qdw	Delta P
(mm)	Powierzchnia (mm2)	mg /dobę	mg/dobę		mg/dobę	mg/rok	Kpa
0,0254	0,00051	0,152	0,0001	0,0005	0	0	10,74240
0,0508	0,00203	0,152	0,0003	0,0018	114E-79	4,16E-77	0,67144
0,0762	0,00456	0,152	0,0006	0,0041	4,79E-36	l,75E-33	0,13259
0,1016	0,00811	0,152	0,0011	0,0074	8,89E-21	3,25E-18	0,04199
0,1270	0,01267	0,152	0,0018	0,0115	1,04E-13	3,79E-11	0,01717
0,1524	0,01824	0,152	0,0025	0,0166	7.16E-10	2,16E-07	0,00827
0,1778	0, 02483	0,152	0,0034	0,0226	l,48E-07	5,4E-05	0,00448
0,2032	0,03243	0,152	0,0045	0,0295	4,7E-06	0, 0(^1^15	0,00262
0,2286	0,04105	0,152	0,0057	0,0373	5,04E-05	0,018381	0,00165
0,254	0,05068	0,152	0,0070	0,0461	0,000275	0,100263	0,00110
0,2794	0,06132	0,152	0,0085	0,0558	0,000964	0,351771	0,00076
0,3048	0,07298	0,152	0,0101	0,0664	0,002504	0,913839	0,00055
0,3302	0,08564	0,152	0,0118	0,0779	0,005263	1,921027	0,00034
0,3556	0,09933	0,152	0,0137	0,0903	0,00949	3,463836	0,00028
0,381	0,11402	0,152	0,0158	0,1037	0,015269	5,573195	0,00021
0,4064	0,12973	0,152	0,0179	0,1180	0,022535	8,225224	0,00014
0,4318	0, 14646	0,152	0,0202	0,1332	0,031114	11,35656	0,00014
0,4572	0,16419	0,152	0,0227	0,1493	0,040772	14,88166	0,00007
0,4826	0,18295	0,152	0,0253	0,1664	0,051253	18,70728	0,00007
0.508	0,20271	0,152	0,0280	0,1844	0,062309	22,7427	0,00007

189 289

Obliczenia wskazują, ze średnica otworu pomiędzy około 0,076 a 0,254 mm i długość 2 do 7 cm jest optymalna dla urządzenia w przedstawionych warunkach pracy. W korzystnym wykonaniu spadek ciśnienia wzdłuz otworu jest mniejszy niz 10% ciśnienia wymaganego dla uwolnienia sterowanego dyfuzją wsteczną zaworu wylotowego 22.

Sterowany dyfuzją wsteczną zawór wylotowy 22 korzystnie tworzy spiralną drogę przepływu 34 lub 36 powstałą w wyniku mechanicznie dołączonego zaworu wylotowego do pojemnika bez użycia klejów czy innych uszczelniaczy. Sterowany dyfuzją wsteczną zawór wylotowy jest wykonany z obojętnego i biokompatybilnego materiału wybranego na przykład spośród metali takich jak tytan, stal nierdzewna, platyna i jej stopy oraz stopy kobaltowo-chromowe, i podobne, oraz polimerów takich jak polietylen, polipropylen, poliwęglan i polimetylometakrylan, oraz podobne. Droga przepływu ma zwykle długość pomiędzy około 0,5 i 20 cm, korzystnie długość pomiędzy 1 i 10 cm, i średnicę pomiędzy około 0,0254 a 0,508 mm, korzystnie pomiędzy około 0,076 a 0,38 mm, umożliwiając przepływ pomiędzy około 0,02 i 50 pl/dzień, zwykle 0,2 do 10 pl/dzień i często 0,2 do 2,0 pl/dzień. Dodatkowo, celem zapewnienia dostarczania formulacji substancji aktywnej w miejscu oddalonym od implantu, do zakończenia sterowanego dyfuzją wsteczną zaworu wylotowego, może być dołączony cewnik lub inny układ. Układy takie są przedstawione, na przykład, w opisach patentowych US 3.732.865 i US 4.340.054. Ponadto, zaprojektowana droga przepływu może być uzyteczna w układach innych niz urządzenia nasiąkające płynem.

Innowacyjna konfiguracja urządzenia opisana powyżej pozwala również na zminimalizowanie opóźnienia od rozpoczęcia do stanu ustalonej szybkości przepływu. Uzyskuje się to po części w wyniku skonfigurowania półprzepuszczalnej zatyczki 24 lub 26. Z przesiąkaniem wody przez półprzepuszczalną zatyczkę następuje pęcznienie czynnika. Rozszerzanie promieniowe jest ograniczone przez sztywny pojemnik 12, a zatem rozszerzanie musi przebiegać liniowo, wypychając czynnik pęczniejący w wodzie w komorze 20, który z kolei wypycha tłok 16. To umożliwia rozpoczęcie pompowania przed czasem, w którym woda dostaje się do czynnika pęczniejącego, co w przeciwnym razie byłoby wymagane zanim mogłoby się rozpocząć pompowanie. Celem rzeczywistego przyspieszania rozpoczęcia, droga przepływu 34 może być wstępnie wypełniona substancją aktywną z komory 18. Dalej, geometria zaworu wylotowego 22 pozwala na początkowe dostarczanie, na które oddziaływuje gradient stężenia leku łącznie z długością zaworu wylotowego. Okres rozpoczęcia jest krótszy niż 25% wstępnie określonego okresu dostarczania i często jest krótszy niz około 10%, a np. około 5% wstępnie określonego okresu dostarczania. W korzystnym wykonaniu dla układu jednorocznego co najmniej 70% stanu ustalonej szybkości przepływu osiągane jest w 14 dni.

Stosowana formulacja czynnika pęczniejącego w wodzie w komorze 20 korzystnie jest formulacją tolerowaną przez tkankę, której wysokie ciśnienie osmotyczne i znaczna rozpuszczalność napędza przez długi okres czasu substancję aktywną, gdy pozostaje w nasyconym roztworze wodnym dopuszczonym przez półprzepuszczalną membranę. Czynnik pęczniejący w wodzie korzystnie powinien być tolerowany przez podskórną tkankę, przynajmniej przy szybkościach pompowania i hipotetycznie wynikających stężeniach, które umożliwiłyby niezamierzone dozowanie z implantowanych urządzeń pozostawionych u pacjenta na okres dłuzszy niz zadany. W korzystnych wykonaniach, czynnik pęczniejący w wodzie nie powinien dyfundować lub przenikać przez półprzepuszczalną zatyczkę 24 lub 26 w dostrzegalnej ilości (np. mniejszej niz 8%) w normalnych warunkach funkcjonowania. Czynniki osmotyczne, takie jak NaCl z odpowiednimi czynnikami tabletkującymi (środki poślizgowe i spoiwa) i czynnikami modyfikującymi lepkość, takimi jak karboksymetyłoceluloza sodowa lub poliakrylan sodowy, są korzystnymi czynnikami pęczniejącymi w wodzie. Inne czynniki osmotyczne uzyteczne jako czynniki pęczniejące w wodzie obejmują osmopolimery i osmoczynniki, i są ujawnione, na przykład, w US 5.413.572. Formulacja czynnika pęczniejącego w wodzie może być w postaci zawiesiny, tabletki, materiału formowanego lub wyciskanego lub innej znanej postaci. Do komory 20 może być dodany dodatek ciekły lub żelowy, lub wypełniacz w celu usunięcia powietrza z przestrzeni wokół motoru osmotycznego. Usunięcie powietrza z urządzeń winno oznaczać, ze na szybkości dostarczania będą mniej wpływały nominalne zewnętrzne zmiany ciśnienia (np. ± 50 kPa).

189 289

W urządzeniu stosowanym w sposobie według wynalazku można dostarczać szeroką gamę substancji aktywnych. Substancje te obejmują na przykład farmakologicznie aktywne peptydy i proteiny, geny i produkty genów, inne czynniki terapii genami oraz inne małe cząsteczki. Polipeptydy mogą obejmować m.in. hormon wzrostowy, analogi somatotropiny, somatomedynę-C, hormon wydzielania gonadotropowego, hormon stymulujący grudki chłonnej, hormon luteinizujący, LHRH, analogi LHRH takie jak leuprolid, nafarelina i goserelina, LHRH agonistyczne i antagonistyczne, czynnik wydzielania hormonu wzrostowego, kalcytoninę, kolchicynę, gonadotropiny takie jak gonadotropina kosmówkowa, oksytocyna, oktreotyd, somatotropina plus aminokwas, wazopresyna, hormon adrenokortykotropowy, czynnik wzrostowy naskórka, prolaktynę, Soniatostatynę, Somatostatynę plus proteinę, kosyntropinę, lypresynę, polipeptydy takie jak hormon wydzielania tyrotropiny, tarczycowy hormon stymulujący, sekretynę, pankreozyminę, enkefalinę, glukagon, czynniki endokryny wydzielane wewnętrznie i rozprowadzane ze strumieniem krwi oraz podobne. Dalsze czynniki, które mogą być dostarczane obejmują ai-antytrypsynę, czynnik VIII, czynnik IX i inne czynniki koagulacji, insulinę i inne hormony peptydowe, hormon stymulujący kory nadnerczy, tarczycowy hormon stymulujący i inne hormony przysadkowe, interferon a, β i S, erytropoetynę, czynniki wzrostowe takie jak GCSF, GMCSF, insulino-podobny czynnik wzrostu 1, aktywator plazminogenu tkankowego, CD4, dDAVP, antagonistę receptora interleukiny-1, czynnik martwicy nowotworowej, enzymy trzustkowe, laktazę, cytokiny, anatagonistę receptora interleukiny-1, interleukinę-2, receptor czynnika martwicy nowotworowej, proteiny hamujące nowotwór, proteiny cytotoksyczne i rekombinowane przeciwciała i fragmenty przeciwciał oraz podobne.

Powyższe substancje są uzyteczne w leczeniu rozmaitych stanów obejmujących m.in. hemofilię i inne zaburzenia krwi, zaburzenia wzrostu, cukrzycę, leukemię, zapalenie wątroby, dysfunkcję nerek, infekcję HIV, choroby dziedziczne takie jak niedobór cerebrozydu i niedobór deaminazy adenozyny, nadciśnienie, wstrząs septyczny, choroby autoimmunizacyjne takie jak stwardnienie rozsiane, choroba Gravesa, liszaj rumieniowaty układowy i reumatoidalne zapalenie stawów, zaburzenia wstrząsowe i wyniszczające, mukowiscydoza, nietolerancja laktozy, choroby Crohna, zapalna choroba jelita, rak żołądkowo-j elitowy i inne raki.

Stosowane substancje aktywne mogą być w postaci bezwodnej lub wodnych roztworów, zawiesin Iub mogą być produktami wieloskładnikowymi z farmaceutycznie dopuszczalnymi zarobkami Iub nośnikami. Wytworzona płynna formulacja może być magazynowana przez długie okresy czasu w temperaturze otoczenia Iub w temperaturze obniżonej, jak również przechowywana w implantowanym układzie dozującym. Formulację mogą zawierać farmaceutycznie dopuszczalne nośniki i dodatkowe obojętne składniki. Substancje aktywne mogą być w różnych postaciach, takich jak cząsteczki nienaładowane, składniki kompleksów cząsteczkowych Iub sole farmacetycznie dopuszczalne. Również, mogą być wykorzystywane proste pochodne tych substancji (takie jak proleki, etery, estry, amidy, etc.), które łatwo hydrolizują w pH ciała, enzymy etc.

Należy mieć na uwadze, że więcej niz jeden aktywny czynnik może być zawarty w formulacji substancji aktywnej Określenie „czynnik” nie wyklucza użycia dwóch Iub więcej takich czynników. Stosowane urządzenie dozujące może być implantowane u ludzi Iub zwierząt. Przygotowany implant wprowadzany jest w środowisko płynne, które może być dowolnym miejscem podskórnym Iub jamą ciała, taką jak otrzewna Iub macica, i może być Iub może nie być równoważne punktowi docelowemu dostarczania formulacji czynnika aktywnego. W trakcie programu terapeutycznego może być podane podmiotowi, pacjentowi pojedyncze urządzenie dozujące Iub kilka urządzeń dozujących. Przygotowane urządzenie zaprojektowane jest do pozostawienia jako implant w ciągu zadanego okresu podawania. Jeżeli urządzenia nie zostaną usunięte po podaniu, mogą być przygotowane tak, aby przetrwały maksymalne ciśnienie osmotyczne czynnika pęczniejącego w wodzie, ewentualnie mogą być zaprojektowane z kanałem omijającym, celem zwalniania ciśnienia generowanego w obrębie urządzenia.

Przygotowane implanty korzystnie są sterylizowane przed użyciem. Można to przeprowadziCoddzielnie sterylizując każdy element, np. promieniowaniem gamma, sterylizacją parą Iub sterylizacją filtracyjną, a następnie aseptycznie zmontowane w końcowe urządzenie. Alternatywnie urządzenia mogą być montowane, a następnie sterylizowane właściwym sposobem

189 289

W praktycznej realizacji urządzenia przygotowuje się następująco:

Pojemnik 12 korzystnie przygotowuje się przez obróbkę pręta metalowego lub przez wytłoczenie, albo przez formowanie wtryskowe polimeru. Górna część pojemnika może być otwarta jak przedstawiono na fig. 1, lub może tworzyć jamę jak przedstawiono na fig. 2.

Gdy pojemnik 12 jest otwarty, jak przedstawiono na fig. 1, pęczniejąca w wodzie, półprzepuszczalna zatyczka 24 jest wbudowywana mechanicznie z zewnątrz pojemnika bez użycia kleju przed lub po wbudowaniu tłoka i formulacji czynnika pęczniejącego w wodzie. Pojemnik 12 może być zaopatrzony w wyżłobienia lub gwinty, które zaczepiają o żebrowania lub gwinty zatyczki 24.

Jeśli pojemnik 12 ma jamę jak przedstawiono na fig. 2, to jama może być kształtu cylindrycznego, jak przedstawiono na fig. 5, może być schodkowa, jak przedstawiono na fig. 6, może być spiralna, jak przedstawiono na fig. 7 lub może mieć konfigurację rozstawioną, jak przedstawiono na fig. 8. Półprzepuszczalna zatyczka 26 jest następnie wkładana, wbudowywana lub w inny sposób montowana w jamie tak, że tworzy uszczelnienie ze ściankami pojemnika!.

Następnie po wbudowaniu zatyczki 26, zarówno mechanicznie, przez zgrzewania lub przez wkładanie, w pojemniku umieszczany jest czynnik pęczniejący w wodzie, a następnie jest wkładany tłok, przy uprzednim wypuszczeniu uwięzionego powietrza, po czym urządzenie napełnia się substancją aktywną za pomocą strzykawki lub precyzyjnej pompy dozującej. Do urządzenia wbudowywany jest spowalniacz dyfuzji (zawór wylotowy), zwykle przez wkręcenie lub działaniem spiralnym, lub przez nacisk osiowy.

Następujące przykłady przedstawiono w celu zilustrowania wynalazku, które nie powinny być one interpretowane jako ograniczające zakres wynalazku.

Przykłady

Przykład 1- Przygotowanie urządzenia z pojemnikiem HDPE

Urządzenie zawierające octan leuprolidu do leczenia raka prostaty zmontowano z następujących składowych:

Pojemnik (HDPE)(5 mm średnica zewnętrzna, 3 mm średnica wewnętrzna)

Tłok (Santoprene®)

Środek smarny (medyczny płyn silikonowy)

Sprasowany motor osmotyczny (60% NaCl, 40% karboksymetylocelulozy sodowej)

Zatyczka membranowa (Hytrel kopolimer blokowy polieteroestrowy, formowany wtryskowo do pożądanego kształtu)

Zawór wylotowy sterowany dyfuzją wsteczną (poliwęglan)

Substancja aktywna (0,78 g 60% glikolu propylenowego i 40% octanu leuprolidu)

Montaż

Tłok i wewnętrzną powierzchnię pojemnika lekko posmarowano silikonowym płynem medycznym. Tłok 16 włożono do otwartego końca komory 20. Dwie tabletki motoru osmotycznego (40 mg każda) nałożono następnie na górę tłoka 16. Po wbudowaniu motor osmotyczny spłukano z końca pojemnika. Zatyczkę membranową 24 wprowadzono przez ułożenie w jednej linii zatyczki i pojemnika i delikatne popchnięcie do pełnego ich sprzęgnięcia. Substancję aktywną wprowadzono do strzykawki, którą użyto do napełnienia komory 18 z jej otwartego końca poprzez wstrzyknięcie materiału do otwartej rury dopóty, aż formulacja znalazła się około 3 mm od jej brzegu. Napełniony pojemnik wirowano (z końcem wylotowym „do góry”) w celu usunięcia wszelkich pęcherzyków powietrza, które zostały uwięzione w formulacji w czasie napełniania. Zawór wylotowy 22 wkręcono do otwartego końca pojemnika do całkowitego zaczepienia się Podczas wkręcania zaworu wylotowego nadmiar formulacji wydostał się na zewnątrz kryzy, zapewniając jednolite napełnienie.

Przykład 2 - Implantowanie urządzenia z przykładu 1

Implantowanie urządzenia z przykładu 1 przeprowadzono w warunkach aseptycznych z użyciem trójgrańca, podobnego do stosowanego do implantacji implantów antykoncepcyjnych Norplant , sytuując urządzenie pod skórą. Typowym miejscem wszczepienia implantu jest górne ramię, 8-10 cm powyżej łokcia.

189 289

Miejsce znieczula się i wykonuje nacięcie przez skórę w przybliżeniu na długość 4 mm. Do nacięcia wprowadza się trójgraniec tak, aby czubek trójgrańca znalazł się w odległości 4 do 6 cm od nacięcia. Następnie z trójgrańca usuwa się obturator i urządzenie z przykładu 1 wkłada do trójgrańca. Urządzenie przemieszcza się do otwartego końca trójgrańca z użyciem obturatora. Obturator następnie utrzymuje się w miejscu unieruchamiając urządzenie z przykładu 1 podczas, gdy trójgraniec odsuwa zarówno od urządzenia jak i obturatora. Następnie usuwa się obturator, pozostawiając za nim implant we właściwej pozycji. Brzegi nacięcia zabezpiecza łącząc skórę. Powierzchnię przykrywa się i utrzymuje w stanie suchym przez 2 do 3 dni.

Przykład 3 - Usuwanie urządzenia z przykładu 1

Urządzenie z przykładu 1 usuwa się następująco: urządzenie lokalizuje się poprzez obmacywanie górnego ramienia czubkiem palca. Obszar z jednej strony implantu znieczula i wykonano w przybliżeniu 4 mm prostopadłe nacięcie przez skórę i tkankę włóknistą otaczającą rejon implantu. Zakończenie urządzenia przeciwległe do nacięcia przyciska się tak, żeby koniec urządzenia bliższy nacięcia wysunął się w kierunku nacięcia. Dalszą tkankę włóknistą nacina się skalpelem. Po usunięciu, powtarza się procedurę z przykładu 2 celem włożenia nowego urządzenia.

Przykład 4 - Szybkość dostarczania z urządzenia z przykładu 1

Szklane probówki napełnia się wodą destylowaną i następnie umieszcza w łaźni wodnej o temperaturze 37°C. W każdej probówce umieszcza się po jednym urządzeniu opisanym w przykładzie 1 i probówki okresowo zmienia. Profil szybkości dostarczania przez urządzenie przedstawiono na fig. 9. Urządzenie nie ma żadnego czasu rozpoczęcia, ponieważ urządzenie wykazuje okres początkowego szybkiego uwalniania a następnie ustalonego stanu wolniejszego uwalniania przez okres 200 dni.

Przykład 5 - Profile szybkości dostarczania

Oznaczanie przeprowadzono następująco: probówki szklane napełniono 35 ml destylowanej wody i następnie umieszczono w łaźni wodnej o temperaturze 37°C. Po osiągnięciu przez probówki tej temperatury, pojedyncze urządzenie takie jak opisane w przykładzie 1, ale z materiałami membranowymi opisanymi poniżej i zawierającymi 1% FD&C niebieskiego barwnika w wodzie jako formulację leku, umieszczono w każdej probówce. W regularnych odstępach czasu urządzenie przekładano do nowych probówek. Ilość uwolnionego barwnika określano poprzez pomiar stężenia niebieskiego barwnika w każdej probówce z użyciem spektrofotometru. Szybkość pompowania obliczono z całej ilości uwolnionego barwnika, objętości wody w probówce, początkowego stężenia barwnika i przedziałów czasu, w trakcie których urządzenie pozostawało w probówce. Wyniki dwóch odrębnych testów przedstawiono na fig. 10 i 11. Fig. 10 przedstawia 3 różne urządzenia z różnymi materiałami zatyczki (Hytrel®, układy 2, 3 i 12 miesięczne) a fig. 11 przedstawia 4 urządzenia z różnymi materiałami zatyczki.

Materiałami tymi są· Membrana miesiąc miesiące miesiące 12 miesięcy

Materiał

Pebax 25 (poliianid) Pebax 22 (pollaInid) Poiiuretro (HP60D) Pebax 24 (pollamid)

Urządzenia były w stanie dostarczać substancję przez okres od 2 do 12 miesięcy zależnie od zastosowanej membrany.

Przykład 6 - Przygotowanie urządzenia dostarczającego z pojemnikiem tytanowym Układ zawierający ocran leuproiidu do leczenia raka prostaty zmontowano z następujących składowych:

Pojemnik (tytan, stop Ti6A14V)(4 mm średnica zewnętrzna, 3 mm średnica wewnętrzna) Tłok (C-Flex®)

Środek smarny (medyczny płyn silikonowy)

Sprasowany motor osmotyczny (76,4% NaCl, 15,5% karboksymetylocelulozy sodowej, 6% ponwinylopirolldonu, 0,5% stearynianu Mg, 1,6% wody)

189 289

PEG 400 (8 mg dodane do motoru osmotycznego celem wypełnienia przestrzeni powietrznych)

Zatyczka membranowa (polimer poliuretanowy, formowany wtryskowo do pożądanego kształtu)

Zawór wylotowy sterowany dyfuzją wsteczną (polietylen)

Formulacja leku (0,150 g 60% wody i 40% octanu leuprolidu)

Montaż

Tłok i wewnętrzną powierzchnię pojemnika lekko posmarowano. Tłok włożono do pojemnika około 0,5 cm od strony membrany. Do pojemnika dodano PEG 400. Następnie do pojemnika od strony membrany włożono dwie tabletki motoru osmotycznego (40 mg każda). Po wbudowaniu motor osmotyczny spłukano z końca pojemnika. Zatyczkę membranową wprowadzono przez ułożenie zatyczki w jednej linii z pojemnikiem i delikatne popchnięcie, az wystający element zatyczki nie zostanie całkowicie zaczepiony w pojemniku. Formulację wprowadzono do strzykawki, którą użyto do napełnienia pojemnika od jego wylotowego końca poprzez wstrzykiwanie materiału do otwartej rury dopóki formulacja nie znalazła się około 3 mm od jej brzegu. Napełniony pojemnik wirowano (z końcem wylotowym „do góry”) w celu usunięcia wszelkich pęcherzyków powietrza, które zostały uwięzione w formulacji w czasie napełniania. Zawór wylotowy wkręcono do otwartego końca pojemnika do całkowitego zaczepienia się. Z wkręceniem zaworu wylotowego nadmiar formulacji wydostał się na zewnątrz kryzy, zapewniając jednorodne napełnienie.

Przykład 7 - Przygotowanie urządzenia dostarczającego octan leuprolidu z pojemnikiem tytanowym

Pojemnik (tytan, stop Ti6A14V) (4 mm średnica zewnętrzna, 3 mm średnica wewnętrzna, długość 4,5 cm)

Tłok (C-Flex® elastomer TPE dostępny z Consolidated Polymer Technologies, Inc.)

Środek smarny (medyczny płyn silikonowy 360)

Tabletka sprasowanego motoru osmotycznego (76,4% NaCl, 15,5% karboksymetylocelulozy sodowej, 6% poliwinylopirolidonu, 0,5% stearynianu Mg, 1,5% wody, całość 50 mg)

Zatyczka membranowa (polimer poliuretanowy 20% wody formowany wtryskowe do pożądanego kształtu, 3 mm średnicy x 4 mm długości)

Zawór wylotowy sterowany dyfuzją wsteczną (polietylen, z kanałem 0,15 mm x 5 cm)

Formulacja leku (octan leuprolidu rozpuszczony w DMSO do oznaczonej zawartości 65 mg leuprolidu)

Montaż

Urządzenie zmontowano jak w przykładzie 6, z zastosowaniem aseptycznych procedur przy składaniu y-napromieniowanych podzespołów i aseptycznym napełnianiu filtracyjnie sterylizowaną formulącją leuprolidu w DMSO.

Szybkość uwalniania

Zespoły te dostarczają około 0,35 pl/dobę formulacji leuprolidu zawierającej przeciętnie 150 jag leuprolidu w ilości dostarczanej dziennie. Z tą szybkością zapewniają dostarczanie leuprolidu przez co najmniej jeden rok. Układ osiąga w przybliżeniu 70% stanu ustalonego dostarczania w 14 dniu.

Implantowanie oraz usuwanie

Urządzenia są implantowane przy miejscowym znieczuleniu poprzez nacięcie i zastosowanie trójgrańca jak w przykładzie 2, u pacjentów cierpiących wskutek zaawansowanego raka prostaty.

Po roku urządzenia są usuwane przy miejscowym znieczuleniu jak opisano w przykładzie 3. Wówczas wkładane są inne układy.

189 289

Przykład 8 - Zastosowanie do leczenia raka prostaty

Octan leuprolidu, agonistyczny wobec LHRH, działa jako aktywny inhibitor wydzielania gonadotropiny, jeśli jest podawany w sposób ciągły w dawkach terapeutycznych. Badania na zwierzętach i ludziach wskazują, ze w następstwie wstępnej stymulacji, przedłużone podawanie octanu leuprolidu powoduje ograniczenie jądrowej steroidogenezy. Efekt ten jest odwracalny, w przypadku przerwania terapii lekowej. Podawanie octanu leuprolidu prowadzi do inhibitowania wzrostu pewnych hormono-zależnych nowotworów (nowotwory sterczą u samców szczurów Noble i Dunning oraz aktywowane DMBA nowotwory sutka u samic szczurów) jak również atrofii organów rozmnażania. U ludzi podawanie octanu leuprolidu powoduje wstępnie wzrost poziomów cyrkulującego hormonu luteinizującego (LH) i hormonu stymulującego pęcherzyka jajnika (FSH) prowadząc do przejściowego wzrostu poziomów steroidów gonadowych (testosteron i dihydrotestosteron u mężczyzn). Jednakże ciągłe podawanie octanu leuprolidu wywołuje obniżenie poziomu LH i FSH. U samców testosteron jest ograniczony do poziomu kastrata. To obniżenie zachodzi w ciągu dwóch do sześciu tygodni po rozpoczęciu podawania, a typowe dla kastrata poziomy testosteronu u pacjentów z rakiem stercza były wykazywane w okresach wieloletnich. Octan leuprolidu jest niektywny, jeśli jest podawany doustnie.

Urządzenie przygotowano jak w przykładzie 7, następnie implantowano tak jak opisano powyżej. Ciągłe podawanie leuprolidu przez jeden rok z zastosowaniem tych urządzeń obniża testosteron do poziomu kastrata.

189 289

y

X

FiG.3

F 1G. 7 F IG. 8

FI G fi

F !G. 5

189 289

ιΟ

Ο

-Ο >« ο

σ>

<7

Ο

Lu

189 289

(ueizp/βω) npipjdnei eiueiuieMn oęo>iqAzs

Czas (dni)

189 289 std; n«4,1Q

(u9izp/|rt) ejueiuieMn oso>jqAzs

FIG. 10

189 289 co >< o

w -er o cn (uaizp/|rf) Eiuetu|eMn osoxqAzs

189 289

F 1 G. I F 1 G. 2

Departament Wydawnictw UP RP· Nakład 50 egz

Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób przygotowania implantowanego układu do dostarczania przez określony okres czasu, do płynu otaczającego miejsce wszczepienia implantu substancji aktywnej podatnej na degradację, gdy jest wystawiona na działanie otoczenia przed podaniem, znamienny tym, że prowadzi się etap, w którym formulację substancji aktywnej umieszcza się w nieprzepuszczalnym pojemniku (12) zaopatrzonym w tłok (16), który dzieli pojemnik (12) na komorę pierwszą (18) i komorę drugą (20), z których każda ma otwarty koniec; komorę pierwszą (18) wypełnia się formulacją substancji aktywnej, a do komory drugiej (20) wprowadza się formulację środka pęczniejącego pod wpływem wody, po czym w otwartym końcu pierwszej komory (18) umieszcza się zawór wylotowy regulujący dyfuzję zwrotną (22, 40) i w otwartym końcu drugiej komory (20) umieszcza się pęczniejącą pod wpływem wody półprzepuszczalną zatyczkę (24, 26) tak, że ścianka pojemnika (12) skutecznie uszczelnia komorę (18) zawierającą substancję aktywną i izoluje od środowiska wszczepienia implantu oraz koncentrycznie otacza i ochrania zatyczkę (24, 26).
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etap umieszczania półprzepuszczalnej zatyczki (26) w otwartym końcu drugiej komory (20) przeprowadza się przez formowanie wtryskowe w górnej części (62) pojemnika (12), tak, że półprzepuszczalna zatyczka chroniona jest przez ściankę pojemnika (12).