CN109310743A - 胰高血糖素受体选择性多肽及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及为胰高血糖素受体选择性类似物的分离的多肽及其肽衍生物。与天然内源性胰高血糖素相比，这些类似物对人胰高血糖素受体具有选择性，具有改进的溶解度、热稳定性和物理化学性质。本发明还涉及在各种治疗和诊断适应症中使用此类多肽的方法，以及产生此类多肽的方法。这些类似物可单独或与其它治疗性肽组合用于治疗肥胖症、糖尿病、代谢病症和其它病症或疾病的方法中。

Description

胰高血糖素受体选择性多肽及其使用方法
相关申请
本申请要求2016年5月16日提交的美国临时申请号62/337,005、2016年10月28日提交的美国临时申请号62/414,146以及2016年11月11日提交的美国临时申请号62/420,937的权益，所述临时申请各自的内容以引用的方式整体并入本文。
技术领域
本发明涉及为胰高血糖素受体选择性类似物的分离的多肽及其肽衍生物。与天然内源性胰高血糖素相比，这些类似物和肽衍生物具有改进的溶解度、热稳定性和物理化学性质。本发明还涉及在各种治疗和诊断适应症中使用此类多肽的方法，以及产生此类多肽的方法。这些类似物可用于治疗肥胖症、糖尿病、代谢病症和其它疾病或病症的方法。
背景技术
胰高血糖素(一种由胰腺的α细胞产生的肽激素)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)(一种神经肽)源自前胰高血糖素原，前胰高血糖素原是在不同组织中加工以形成许多不同的胰高血糖素原衍生的肽的158个氨基酸的前体多肽。这些胰高血糖素原衍生的肽(其包括例如胰高血糖素、GLP-1、胰高血糖素样肽-2(GLP-2)和胃泌酸调节素(OXM))参与多种生理功能，包括葡萄糖稳态、胰岛素分泌、胃排空和肠道生长，以及进食调节。
因此，需要模拟GLP-1和/或胰高血糖素活性的治疗剂和疗法。
发明内容
本发明涉及为胰高血糖素受体选择性类似物的分离的多肽及其肽衍生物。胰高血糖素是一种29个氨基酸的肽激素，其由胰腺中的α细胞产生并与胰高血糖素受体(“GCGR”)相互作用。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽是结合胰高血糖素受体(GCGR)的胰高血糖素类似物并且是选择性胰高血糖素受体激动剂。本公开的这些分离的多肽是有效、稳定且可溶的。与天然胰高血糖素(例如人胰高血糖素)相比并且与结合GLP-1受体的能力相比，所述分离的多肽选择性地结合胰高血糖素受体。相较于天然胰高血糖素(例如人胰高血糖素)，所述分离的多肽表现出改进的代谢稳定性和所述药物从肾脏中以接近肾小球滤过率的速率清除。与天然胰高血糖素(例如人胰高血糖素)相比，所述分离的多肽表现出改进的溶解度。在优选的实施方案中，所述分离的多肽表现出至少200mg/ml的改进的溶解度。所述分离的多肽在室温和较高温度如37℃或更高温度下表现出改进的化学稳定性。
本公开的分离的多肽源自赋予选择性、溶解度和分子从肾脏的改进的清除的种类(genus)。这种种类是基于(a)确定对胰高血糖素受体的选择性所需的关键结构，(b)鉴别提供改进的溶解度、同时增强或至少维持人胰高血糖素的效力的关键氨基酸和二级结构基序，以及(c)鉴别用于赋予选择性胰高血糖素受体激动剂化学稳定性的氨基酸取代。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含基于人胰高血糖素的氨基酸序列HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT-OH(SEQ ID NO：140)的经修饰的氨基酸序列，其中所述经修饰的氨基酸序列包含至少一个氨基酸取代、至少两个氨基酸取代、至少三个氨基酸取代、至少四个氨基酸取代、至少五个氨基酸取代、至少六个氨基酸取代、至少七个氨基酸取代、至少八个氨基酸取代、至少九个氨基酸取代、至少10个氨基酸取代、至少11个氨基酸取代、至少12个氨基酸取代、至少13个氨基酸取代、至少14个氨基酸取代、至少15个氨基酸取代、至少16个氨基酸取代、至少17个氨基酸取代、至少18个氨基酸取代、至少19个氨基酸取代、至少20个氨基酸取代、至少21个氨基酸取代、至少22个氨基酸取代、至少23个氨基酸取代、至少24个氨基酸取代、至少25个氨基酸取代、至少26个氨基酸取代、至少27个氨基酸取代、至少28个氨基酸取代和/或至少29个氨基酸取代，条件是所述具有经修饰的氨基酸序列的分离的多肽保留充当选择性胰高血糖素类似物的能力。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含基于人胰高血糖素的氨基酸序列HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT-OH(SEQ ID NO：140)的经修饰的氨基酸序列，其中所述修饰的氨基酸序列包含至少一个氨基酸取代、至少两个氨基酸取代、至少三个氨基酸取代、至少四个氨基酸取代、至少五个氨基酸取代、至少六个氨基酸取代、至少七个氨基酸取代、至少八个氨基酸取代、至少九个氨基酸取代、至少10个氨基酸取代、至少11个氨基酸取代、至少12个氨基酸取代、至少13个氨基酸取代、至少14个氨基酸取代、至少15个氨基酸取代或至少16个氨基酸取代，其中所述一个或多个氨基酸取代选自由以下组成的组：
(i)在位置1的选自由Y和W组成的组的氨基酸取代；
(ii)在位置2的选自由G和T组成的组的氨基酸取代；
(iii)在位置3用H的氨基酸取代；
(iv)在位置10用H的氨基酸取代；
(v)在位置11用T的氨基酸取代；
(vi)在位置12用R的氨基酸取代；
(vii)在位置13的选自由L和W组成的组的氨基酸取代；
(viii)在位置15用E的氨基酸取代；
(ix)在位置16的选自由2-氨基异丁酸(Aib)、A、E、I、K、L和Q组成的组的氨基酸取代；
(x)在位置17的选自由A、E、K、S和T组成的组的氨基酸取代；
(xi)在位置18的选自由A、E、L和T组成的组的氨基酸取代；
(xii)在位置21用E的氨基酸取代；
(xiii)在位置23用T的氨基酸取代；
(xiv)在位置24的选自由2-氨基异丁酸(Aib)、K和L组成的组的氨基酸取代；
(xv)在位置25用H的氨基酸取代；以及
(xvi)在位置30用Z-尾的氨基酸取代，所述Z-尾选自由以下组成的组：EEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：4)；EPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：5)；GAPPPS-OH(SEQ ID NO：6)；GGPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：7)；GPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：8)；KRNKNPPPS-OH(SEQ IDNO：9)；KRNKNPPS-OH(SEQ ID NO：10)；KRNKPPIA-OH(SEQ ID NO：11)；KRNKPPPA-OH(SEQ IDNO：150)；KRNKPPPS-OH(SEQ ID NO：12)；KSSGKPPPS-OH(SEQ ID NO：13)；PESGAPPPS-OH(SEQID NO：14)；PKSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：15)；PKSKAPPPS-NH2(SEQID NO：16)；PKSKAPPPS-OH(SEQ ID NO：17)；PKSKEPPPS-NH2(SEQ ID NO：18)；PKSKEPPPS-OH(SEQ ID NO：19)；PKSKQPPPS-OH(SEQ ID NO：20)；PKSKSPPPS-NH2(SEQ ID NO：21)；PKSKSPPPS-OH(SEQ IDNO：22)；PRNKNNPPS-OH(SEQ ID NO：23)；PSKGAPPPS-OH(SEQ ID NO：24)；PSSGAPPPSE-OH(SEQ ID NO：25)；PSSGAPPPS-NH2(SEQ ID NO：26)；PSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：27)；PSSGAPPPSS-OH(SEQ ID NO：28)；PSSGEPPPS-OH(SEQ ID NO：29)；PSSGKKPPS-OH(SEQ IDNO：30)；PSSGKPPPS-NH2(SEQ ID NO：31)；PSSGKPPPS-OH(SEQ ID NO：32)；PSSGSPPPS-OH(SEQ ID NO：33)；PSSKAPPPS-OH(SEQ ID NO：34)；PSSKEPPPS-OH(SEQ ID NO：35)；PSSKGAPPPS-OH(SEQ ID NO：36)；PSSKQPPPS-OH(SEQ ID NO：37)；PSSKSPPPS-OH(SEQ IDNO：38)；SGAPPPS-OH(SEQ ID NO：39)；以及SSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：40)；以及
(xvii)其组合，
条件是所述具有经修饰的氨基酸序列的分离的多肽保留充当选择性胰高血糖素受体激动剂的能力。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含以下氨基酸序列，所述氨基酸序列选自由SEQ ID NO：1的共有序列所表示的氨基酸序列组成的组：
X1X2X3GTFTSDX10X11X12X13LX15X16X17X18AQEFX23X24X25LED E-Z-尾-(OH/NH2)(SEQ IDNO：1)，其中
X1是Y或W；
X2是S、G或T；
X3是Q或H；
X10是Y或H；
X11是S或T；
X12是K或R；
X13是Y、L或W；
X15是D或E；
X16是S、2-氨基异丁酸(Aib)、A、E、L、Q、K或I；
X17是K、E、S、T或A；
X18是A、R、S、E、L、T或Y；
X23是T或V；
X24是K、I、L或Aib；
X25是H或W；并且
Z-尾不存在或选自由以下组成的组：EEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：4)；EPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：5)；GAPPPS-OH(SEQ ID NO：6)；GGPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：7)；GPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：8)；KRNKNPPPS-OH(SEQ ID NO：9)；KRNKNPPS-OH(SEQ IDNO：10)；KRNKPPIA-OH(SEQ ID NO：11)；KRNKPPPA-OH(SEQ ID NO：150)；KRNKPPPS-OH(SEQID NO：12)；KSSGKPPPS-OH(SEQ ID NO：13)；PESGAPPPS-OH(SEQ ID NO：14)；PKSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：15)；PKSKAPPPS-NH2(SEQ ID NO：16)；PKSKAPPPS-OH(SEQ ID NO：17)；PKSKEPPPS-NH2(SEQ ID NO：18)；PKSKEPPPS-OH(SEQ ID NO：19)；PKSKQPPPS-OH(SEQ IDNO：20)；PKSKSPPPS-NH2(SEQ ID NO：21)；PKSKSPPPS-OH(SEQ ID NO：22)；PRNKNNPPS-OH(SEQ ID NO：23)；PSKGAPPPS-OH(SEQ ID NO：24)；PSSGAPPPSE-OH(SEQ ID NO：25)；PSSGAPPPS-NH2(SEQ ID NO：26)；PSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：27)；PSSGAPPPSS-OH(SEQ IDNO：28)；PSSGEPPPS-OH(SEQ ID NO：29)；PSSGKKPPS-OH(SEQ ID NO：30)；PSSGKPPPS-NH2(SEQ ID NO：31)；PSSGKPPPS-OH(SEQ ID NO：32)；PSSGSPPPS-OH(SEQ ID NO：33)；PSSKAPPPS-OH(SEQ ID NO：34)；PSSKEPPPS-OH(SEQ ID NO：35)；PSSKGAPPPS-OH(SEQ IDNO：36)；PSSKQPPPS-OH(SEQ ID NO：37)；PSSKSPPPS-OH(SEQ ID NO：38)；SGAPPPS-OH(SEQID NO：39)；以及SSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：40)。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含以下氨基酸序列，所述氨基酸序列选自由SEQ ID NO：2的共有序列所表示的氨基酸序列组成的组：
X1X2X3GTFTSDX10X11X12X13LX15X16X17X18AQEFVX24WLEDE-Z-尾-(OH/NH2)(SEQ ID NO：2)，其中
X1是Y或W；
X2是S或G；
X3是Q或H；
X10是Y或H；
X11是S或T；
X12是K或R；
X13是Y、L或W；
X15是D或E；
X16是2-氨基异丁酸(Aib)、A或S；
X17是A或K；
X18是R、S、L或Y；
X24是K、I或Aib；
X25是H或W；并且
Z-尾不存在或选自由以下组成的组：PSSGAPPPS-NH2(SEQ ID NO：26)；PSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：27)；和PKSKSPPPS-NH2(SEQ ID NO：21)。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含以下氨基酸序列，所述氨基酸序列选自由SEQ ID NO：3的共有序列所表示的氨基酸序列组成的组：
YSX3GTFTSDYSKYLDX16X17X18AQEFVX24WLEDE-Z-尾-(OH/NH2)(SEQ ID NO：3)，其中：
X3是Q或H；
X16是2-氨基异丁酸(Aib)或A；
X17是A或K；
X18是R、S或Y；
X24是K或Aib；
Z-尾选自由PSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：27)和PKSKSPPPS-NH2(SEQ ID NO：21)组成的组。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含以下氨基酸序列，所述氨基酸序列选自由以下组成的组：YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KYAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ IDNO：41)，其在本文也称为化合物A1；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KSAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：42)，其在本文也称为化合物A2；
YSQGTFTSDYSKYLDAARAQEFVKWLEDEPKSKSPPPS-NH2(SEQ ID NO：43)，其在本文也称为化合物A3；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFVIWLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：44)，其在本文也称为化合物A4；
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-NH2(SEQ ID NO：45)，其在本文也称为化合物A5；以及
WSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：46)，其在本文也称为化合物A6。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列YSHG TFTSDYSKYLD(Aib)KYAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：41)。在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KSAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQID NO：42)。在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列YSQGTFTSDYSKYLDAARAQEFVKWLEDEPKSKSPPPS-NH2(SEQ ID NO：43)。在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFVIWLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：44)。在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-NH2(SEQ ID NO：45)。在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列WSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：46)。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽由氨基酸序列YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KYAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQID NO：41)组成。在一些实施方案中，本公开的分离的多肽由氨基酸序列YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KSAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ IDNO：42)组成。在一些实施方案中，本公开的分离的多肽由氨基酸序列YSQGTFTSDYSKYLDAARAQEFVKWLEDEPKSKSPPPS-NH2(SEQ ID NO：43)组成。在一些实施方案中，本公开的分离的多肽由氨基酸序列YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFVIWLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：44)组成。在一些实施方案中，本公开的分离的多肽由氨基酸序列YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-NH2(SEQ ID NO：45)组成。在一些实施方案中，本公开的分离的多肽由氨基酸序列WSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：46)组成。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含以下氨基酸序列，所述氨基酸序列选自由以下组成的组：YSHGTFTSDYSKYLDAARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：143)，其在本文也称为化合物A97；
YSHGTFTSDYTRLLESKRAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：144)，其在本文也称为化合物A98；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：145)，其在本文也称为化合物A99；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDE-OH(SEQ ID NO：146)，其在本文也称为化合物A100；
YGHGTFTSDHSKYLD(Aib)KRAQEFVKWLEDE-OH(SEQ ID NO：147)，其在本文也称为化合物A101；
YSHGTFTSDYSKWLD(Aib)KRAQEFVKWLEDE-OH(SEQ ID NO：148)，其在本文也称为化合物A102；以及
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)ARAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：149)，其在本文也称为化合物A103。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列YSHGTFTSDYSKYLDAARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：143)，其在本文也称为化合物A97。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列YSHGTFTSDYTRLLESKRAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：144)，其在本文也称为化合物A98。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：145)，其在本文也称为化合物A99。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDE-OH(SEQ ID NO：146)，其在本文也称为化合物A100。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列YGHGTFTSDHSKYLD(Aib)KRAQEFVKWLEDE-OH(SEQ ID NO：147)，其在本文也称为化合物A101。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列YSHGTFTSDYSKWLD(Aib)KRAQEFVKWLEDE-OH(SEQ ID NO：148)，其在本文也称为化合物A102。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)ARAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：149)，其在本文也称为化合物A103。
在一些实施方案中，所述多肽由选自由SEQ ID NO：143-149组成的组的氨基酸序列组成。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含以下氨基酸序列，所述氨基酸序列选自由以下组成的组：
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)ARAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：47)；其在本文也称为化合物A7；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPS SGAPPPS-NH2(SEQ ID NO：48)；其在本文也称为化合物A8；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEEEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：49)；其在本文也称为化合物A9；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：50)；其在本文也称为化合物A10；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEEEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：51)；其在本文也称为化合物A11；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEGAPPPS-OH(SEQ ID NO：52)；其在本文也称为化合物A12；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDESGAPPPS-OH(SEQ ID NO：53)；其在本文也称为化合物A13；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDESSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：54)；其在本文也称为化合物A14；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)SRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：55)；其在本文也称为化合物A15；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)TRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：56)；其在本文也称为化合物A16；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)ERAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：57)；其在本文也称为化合物A17；
YSHGTFTSDYSKWLD(Aib)ARAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：58)；其在本文也称为化合物A18；
YSHGTFTSDYSKWLD(Aib)SRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：59)；其在本文也称为化合物A19；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGKPPPS-OH(SEQ ID NO：60)；其在本文也称为化合物A20；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGEPPPS-OH(SEQ ID NO：61)；其在本文也称为化合物A21；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGSPPPS-OH(SEQ ID NO：62)；其在本文也称为化合物A22；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSKAPPPS-OH(SEQ ID NO：63)；其在本文也称为化合物A23；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSKGAPPPS-OH(SEQ ID NO：64)；其在本文也称为化合物A24；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPSS-OH(SEQ ID NO：65)；其在本文也称为化合物A25；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPSE-OH(SEQ ID NO：66)；其在本文也称为化合物A26；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEGGPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：67)；其在本文也称为化合物A27；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEGPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：68)；其在本文也称为化合物A28；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPKSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：69)；其在本文也称为化合物A29；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSKGAPPPS-OH(SEQ ID NO：70)；其在本文也称为化合物A30；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPESGAPPPS-OH(SEQ ID NO：71)；其在本文也称为化合物A31；
YTHGTFTSDYSKWLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：72)；其在本文也称为化合物A32；
YSHGTFTSDHSKWLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：73)；其在本文也称为化合物A33；
YTHGTFTSDHSKWLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：74)；其在本文也称为化合物A34；
YTHGTFTSDYSKWLD(Aib)ARAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：75)；其在本文也称为化合物A35；
YSHGTFTSDHSKWLD(Aib)ARAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：76)；其在本文也称为化合物A36；
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：77)；其在本文也称为化合物A37；
YSHGTFTSDYSKWLDSARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：78)；其在本文也称为化合物A38；
YTHGTFTSDYSKWLDSARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：79)；其在本文也称为化合物A39；
YSHGTFTSDHSKWLDSARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：80)；其在本文也称为化合物A40；
YTHGTFTSDHSKWLDEARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：81)；其在本文也称为化合物A41；
YTHGTFTSDYSKWLDSKRAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：82)；其在本文也称为化合物A42；
YSHGTFTSDYSKYLDKARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：83)；其在本文也称为化合物A43；
YSHGTFTSDYSKYLDQARAQEFVKWLEDEPS SGAPPPS-OH(SEQ ID NO：84)；其在本文也称为化合物A44；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEKRNKPPPA-OH(SEQ ID NO：85)；其在本文也称为化合物A45；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEKRNKPPIA-OH(SEQ ID NO：86)；其在本文也称为化合物A46；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEKRNKNPPS-OH(SEQ ID NO：87)；其在本文也称为化合物A47；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEKRNKNPPPS-OH(SEQ ID NO：88)；其在本文也称为化合物A48；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPRNKNNPPS-OH(SEQ ID NO：89)；其在本文也称为化合物A49；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEKRNKPPPS-OH(SEQ ID NO：90)；其在本文也称为化合物A50；
YSHGTFTSDYSKYLDLKRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：91)；其在本文也称为化合物A51；
YSHGTFTSDYSKYLDIKRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH
(SEQ ID NO：92)；其在本文也称为化合物A52；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFVLWLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：93)；其在本文也称为化合物A53；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSKEPPPS-OH(SEQ ID NO：94)；其在本文也称为化合物A54；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSKSPPPS-OH(SEQ ID NO：95)；其在本文也称为化合物A55；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPKSKAPPPS-OH(SEQ ID NO：96)；其在本文也称为化合物A56；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPKSKQPPPS-OH(SEQ ID NO：97)；其在本文也称为化合物A57；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPKSKSPPPS-OH(SEQ ID NO：98)；其在本文也称为化合物A58；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSKQPPPS-OH(SEQ ID NO：99)；其在本文也称为化合物A59；
YTHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGKPPPS-OH(SEQ ID NO：100)；其在本文也称为化合物A60；
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPSSGKPPPS-OH(SEQ ID NO：101)；其在本文也称为化合物A61；
YTHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：102)；其在本文也称为化合物A62；
YTHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：103)；其在本文也称为化合物A63；
YTHGTFTSDYSKYLD(Aib)ARAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：104)；其在本文也称为化合物A64；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPKSKEPPPS-NH2(SEQ ID NO：105)；其在本文也称为化合物A65；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPKSKSPPPS-NH2(SEQ ID NO：106)；其在本文也称为化合物A66；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)ARAQEFV(Aib)WLEDEPKSKSPPPS-NH2(SEQ ID NO：107)；其在本文也称为化合物A67；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)ARAQEFV(Aib)WLEDEPKSKEPPPS-NH2(SEQ ID NO：108)；其在本文也称为化合物A68；
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPKSKEPPPS-OH(SEQ ID NO：109)；其在本文也称为化合物A69；
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPKSKSPPPS-OH(SEQ ID NO：110)；其在本文也称为化合物A70；
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPKSKAPPPS-OH(SEQ ID NO：111)；其在本文也称为化合物A71；
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPKSKEPPPS-NH2(SEQ ID NO：112)；其在本文也称为化合物A72；
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPKSKSPPPS-NH2(SEQ ID NO：113)；其在本文也称为化合物A73；
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPKSKAPPPS-NH2(SEQ ID NO：114)；其在本文也称为化合物A74；
WSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：115)；其在本文也称为化合物A75；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KAAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：116)；其在本文也称为化合物A76；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KTAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：117)；其在本文也称为化合物A77；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KLAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：118)；其在本文也称为化合物A78；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KEAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：119)；其在本文也称为化合物A79；
YSHGTFTSDYSKYLDAARAQEFVKWLEDEPKSKSPPPS-NH2(SEQ ID NO：120)；其在本文也称为化合物A80；
YSQGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPKSKSPPPS-OH(SEQ ID NO：121)；其在本文也称为化合物A81；
YSQGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPKSKAPPPS-OH(SEQ ID NO：122)；其在本文也称为化合物A82；
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFTKWLEDEPKSKSPPPS-OH(SEQ ID NO：123)；其在本文也称为化合物A83；
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKHLEDEPKSKSPPPS-OH(SEQ ID NO：124)；其在本文也称为化合物A84；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGKPPPS-NH2(SEQ ID NO：125)；其在本文也称为化合物A85；
YSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGKPPPS-OH(SEQ ID NO：126)；其在本文也称为化合物A86；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEKSSGKPPPS-OH(SEQ ID NO：127)；其在本文也称为化合物A87；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGKKPPS-OH(SEQ ID NO：128)；其在本文也称为化合物A88；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)HLEDEPSSGKPPPS-OH(SEQ ID NO：129)；其在本文也称为化合物A89；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KAAQEFV(Aib)WLEDEPSSGKPPPS-OH(SEQ ID NO：130)；其在本文也称为化合物A90；
WSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGKPPPS-OH(SEQ ID NO：131)；其在本文也称为化合物A91；
WSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KAAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：132)；其在本文也称为化合物A92；
WSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KAAQEFV(Aib)WLEDEPSSGKPPPS-OH(SEQ ID NO：133)；其在本文也称为化合物A93；
YSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：134)；其在本文也称为化合物A94；
YSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KAAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：135)；其在本文也称为化合物A95；以及YSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KAAQEFV(Aib)WLEDEPSSGKPPPS-OH(SEQID NO：136)；其在本文也称为化合物A96。在一些实施方案中，所述多肽由选自由SEQ IDNO：47-136组成的组的氨基酸序列组成。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含以下氨基酸序列，所述氨基酸序列选自由SEQ ID NO：137的共有序列所表示的氨基酸序列组成的组：
YSQGTFTSDYSKYLDSX17RAQX21FVX24WLX27X28T-OH(SEQ ID NO：137)，其中：
X17是K*，其中K*与X21处的E*呈内酰胺桥；
X21是E*，其中E*与X17处的K*呈内酰胺桥；
X24是K或K**，其中K**与X28处的E**呈内酰胺桥；
X27是Q或D；并且
X28是E或E**，其中E**与X24处的K**呈内酰胺桥。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含以下氨基酸序列，所述氨基酸序列选自由以下组成的组：YSQGTFTSDYSKYLDSK*RAQE*FVK**WLDE**T-OH(SEQ ID NO：138)，其在本文称为化合物A104；和YSQGTFTSDYSKYLDSK*RAQE*FVK**WLQE**T-OH(SEQ ID NO：139)，其在本文称为化合物A105。在一些实施方案中，所述多肽由选自由SEQ ID NO：138和139组成的组的氨基酸序列组成。
本公开的分离的多肽含有允许维持与天然人胰高血糖素分子相比胰高血糖素受体选择性类似物的特征如溶解度和/或稳定性(例如代谢稳定性)的氨基酸基序，以及允许维持另外的特征(如超过GLP-1的胰高血糖素选择性)的氨基酸基序。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽的C末端用结合血清白蛋白(例如结合人血清白蛋白)的序列延伸。在一些实施方案中，本公开的分离的多肽的C-末端用选自由以下组成的组的序列延伸：EEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：4)；EPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：5)；GAPPPS-OH(SEQ ID NO：6)；GGPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：7)；GPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：8)；KRNKNPPPS-OH(SEQ ID NO：9)；KRNKNPPS-OH(SEQ ID NO：10)；KRNKPPIA-OH(SEQ ID NO：11)；KRNKPPPA-OH(SEQ ID NO：150)；KRNKPPPS-OH(SEQ ID NO：12)；KSSGKPPPS-OH(SEQ IDNO：13)；PESGAPPPS-OH(SEQ ID NO：14)；PKSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：15)；PKSKAPPPS-NH2(SEQ ID NO：16)；PKSKAPPPS-OH(SEQ ID NO：17)；PKSKEPPPS-NH2(SEQ ID NO：18)；PKSKEPPPS-OH(SEQ ID NO：19)；PKSKQPPPS-OH(SEQ ID NO：20)；PKSKSPPPS-NH2(SEQ IDNO：21)；PKSKSPPPS-OH(SEQ ID NO：22)；PRNKNNPPS-OH(SEQ ID NO：23)；PSKGAPPPS-OH(SEQID NO：24)；PSSGAPPPSE-OH(SEQ ID NO：25)；PSSGAPPPS-NH2(SEQ ID NO：26)；PSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：27)；PSSGAPPPSS-OH(SEQ ID NO：28)；PSSGEPPPS-OH(SEQ ID NO：29)；PSSGKKPPS-OH(SEQ ID NO：30)；PSSGKPPPS-NH2(SEQ ID NO：31)；PSSGKPPPS-OH(SEQ IDNO：32)；PSSGSPPPS-OH(SEQ ID NO：33)；PSSKAPPPS-OH(SEQ ID NO：34)；PSSKEPPPS-OH(SEQID NO：35)；PSSKGAPPPS-OH(SEQ ID NO：36)；PSSKQPPPS-OH(SEQ ID NO：37)；PSSKSPPPS-OH(SEQ ID NO：38)；SGAPPPS-OH(SEQ ID NO：39)；以及SSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：40)。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽的C-末端氨基酸残基的羧基被酰胺化。在一些实施方案中，本公开的分离的多肽的C-末端氨基酸残基的羧基未经修饰。
在一些实施方案中，本文提供的分离的多肽是胰高血糖素活性的激动剂。在一些实施方案中，本文提供的分离的多肽可结合胰高血糖素受体。在一些实施方案中，所述胰高血糖素受体是人胰高血糖素受体。在一些实施方案中，本公开的分离的多肽在使用以1nM至500微摩尔范围(如本文所述)开始的11点曲线的cAMP测定中结合人胰高血糖素受体的pEC50在大于约9.0的范围内。在一些实施方案中，本公开的分离的多肽在使用以1nM至500微摩尔范围(如本文所述)开始的11点曲线的cAMP测定中结合人胰高血糖素受体的pEC50在大于约11.0的范围内。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽结合人胰高血糖素受体，但基本上不结合人GLP-1受体。如本文所用，术语“基本上不结合”及其变型是指对人GLP-1受体表现出低亲和力至无亲和力的多肽。在一些实施方案中，本公开的分离的多肽结合人胰高血糖素受体的亲和力比相同的分离的多肽对人GLP-1受体的亲和力大至少100倍。在优选的实施方案中，本公开的分离的多肽结合人胰高血糖素受体的亲和力比相同的分离的多肽对人GLP-1受体的亲和力大至少1,000倍。在一些实施方案中，本公开的分离的多肽在使用以1nM至500微摩尔范围开始的11点曲线的cAMP测定中结合人胰高血糖素受体的pEC50在大于约9.0的范围内，并且本公开的分离的多肽在所述cAMP测定中结合人GLP-1受体的pEC50小于约10.0。在一些实施方案中，本公开的分离的多肽在使用以1nM至500微摩尔范围开始的11点曲线的cAMP测定中结合人胰高血糖素受体的pEC50在大于约11.0的范围内，并且本公开的分离的多肽在所述cAMP测定中结合人GLP-1受体的pEC50小于约9.0。
在一些实施方案中，如本文提供的分离的多肽还可包含与所述多肽缔合的异源部分。在一些实施方案中，所述异源部分是蛋白质、肽、蛋白质结构域、接头、有机聚合物、无机聚合物、聚乙二醇(PEG)、生物素、白蛋白、人血清白蛋白(HSA)、HSA FcRn结合部分、抗体、抗体的结构域、抗体片段、单链抗体、结构域抗体、白蛋白结合结构域、酶、配体、受体、结合肽、非FnIII支架、表位标签、重组多肽聚合物、细胞因子或此类部分中的两种或更多种的任何组合。
本文提供的分离的多肽表现出胰高血糖素受体激动活性，例如通过结合胰高血糖素受体。本文提供的分离的多肽在与胰高血糖素受体结合或以其他方式与胰高血糖素受体相互作用时完全或部分激动或以其他方式刺激胰高血糖素活性。胰高血糖素的生物功能的刺激或调节对胰高血糖素受体激动剂与胰高血糖素受体之间的相互作用是完全或部分的。
本公开的这些分离的多肽(其是选择性胰高血糖素受体激动剂)可单独使用或与至少第二剂组合使用。在优选的实施方案中，所述第二剂是多肽。在优选的实施方案中，第二多肽是促胰岛素肽。例如，所述促胰岛素多肽选自由以下组成的组：艾塞那肽、艾塞那肽的衍生物、艾塞那肽的类似物、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、GLP-1的衍生物以及GLP-1的类似物。
在优选的实施方案中，所述促胰岛素多肽是艾塞那肽、艾塞那肽的衍生物或艾塞那肽的类似物。在优选的实施方案中，艾塞那肽是合成艾塞那肽。在优选的实施方案中，所述合成艾塞那肽包含氨基酸序列H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2(SEQ ID NO：142)。
在组合疗法中，选择性胰高血糖素类似物的使用允许滴定适当治疗剂量的胰高血糖素和任何GLP-1受体激动剂。这允许胰高血糖素/GLP-1激动发挥所需作用(即，体重减轻、能量消耗增加)而没有血糖的有害激增(spike)。
在一些实施方案中，将如本文提供的分离的多肽和另外的剂配制成单一治疗组合物，并且同时施用所述分离的多肽和另外的剂。在一些实施方案中，所述分离的多肽和另外的剂彼此分开，例如，各自被配制成单一治疗组合物，并且同时施用所述分离的多肽和另外的剂，或者在治疗方案期间的不同时间施用所述分离的多肽和另外的剂。例如，在施用另外的剂之前施用所述分离的多肽，在施用另外的剂之后施用所述分离的多肽，或者以交替的方式施用所述分离的多肽和另外的剂。如本文所述，所述分离的多肽和另外的剂以单剂量或多剂量施用。
本文还提供了用于治疗由异常胰高血糖素活性引起、特征在于异常胰高血糖素活性或以其它方式与异常胰高血糖素活性相关的疾病或病状、延迟所述疾病或病状的发作、延迟所述疾病或病状的进展或以其它方式改善所述疾病或病状的症状的方法。在一些实施方案中，所述疾病或病状是2型糖尿病。
本文还提供了通过向有需要的受试者施用本公开的分离的多肽或本文所述的任何药物组合物来治疗代谢病症的方法。
本文还提供了通过向有需要的受试者施用本公开的分离的多肽或本文所述的任何药物组合物来治疗肥胖症的方法。
本文还提供了通过向有需要的受试者施用本公开的分离的多肽或本文所述的任何药物组合物来治疗患者的与血糖升高相关的代谢疾病或病症、预防所述代谢疾病或病症、延迟所述代谢疾病或病症的发作、延迟所述代谢疾病或病症的进展和/或以其它方式改善所述代谢疾病或病症的症状的方法。
本文还提供了治疗需要胰高血糖素受体处的激动作用的疾病或病症、预防所述疾病或病症、延迟所述疾病或病症的发作、延迟所述疾病或病症的进展和/或以其它方式改善所述疾病或病症的症状的方法，所述疾病或病症如(作为非限制性实例)慢性疼痛、血友病和其它血液病症、内分泌病症、代谢病症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、阿尔茨海默病、心血管疾病、无知觉性低血糖、限制性肺病、慢性阻塞性肺病、脂肪萎缩、代谢综合征、白血病、肝炎、肾衰竭、自身免疫性疾病(例如，格雷夫斯病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症和类风湿性关节炎)、休克和/或消耗病症、胰腺炎、神经系统病症和疾病如帕金森病。
本文还提供了治疗需要长期治疗的感染性疾病、预防所述感染性疾病、延迟所述感染性疾病的发作、延迟所述感染性疾病的进展和/或以其它方式改善所述感染性疾病的症状的方法。
在本文公开的方法中，本公开的分离的多肽和/或本文所述的药物组合物单独或与药学上可接受的载体和/或赋形剂和/或聚合物和/或有机溶剂组合以单剂量或多剂量施用。
根据本发明的药物组合物可包含本公开的多肽以及合适的载体。这些药物组合物可包括于试剂盒中，例如像诊断试剂盒。
附图说明
图1A和1B是描绘人胰高血糖素、GLP-1(7-37)和两种胰高血糖素受体选择性肽激动剂对人胰高血糖素受体(GCGR)和人GLP-1受体(GLP-1R)处的肽受体活化概况的一系列图。图1A证明本文中称为化合物A2和化合物A1的肽和胰高血糖素对GCGR几乎是效力相等的，而GLP-1(7-37)以低得多的效力活化GCGR。图1B证明与图1A中的结果相比，肽化合物A2和化合物A1对GLP-1R无活性，从而证明肽化合物A2和化合物A1作为GCGR选择性激动剂的概况。
图2A和2B是描绘在雄性大鼠中在3小时静脉内输注0.3mg/kg剂量后各种胰高血糖素类似物的平均血浆浓度随时间变化曲线的一系列图和表。图2A描绘本文中称为化合物A99(SEQ ID NO：145)、化合物A102(SEQ ID NO：148)、化合物A98(SEQ ID NO：144)、化合物A100(SEQ ID NO：146)和化合物A101(SEQ ID NO：147)的胰高血糖素类似物，其中n＝3至6，并且所述图中的误差棒表示标准误差，并且其中所述表中的CL值被示出为平均值±标准误差(n＝3至6)。图2B描绘本文中称为化合物A2、化合物A1、化合物A5、化合物A6、化合物A4和化合物A3的胰高血糖素类似物，其中n＝3至5，并且所述图中的误差棒表示标准误差，并且其中所述表中的CL值被示出为平均值±标准误差(n＝3至5)。
图3A、3B和3C是描绘在13天后如通过DIO大鼠的体重变化测量的各种胰高血糖素类似物的功效的一系列图。具体地，图3A描绘当单独(即，单独地)或与毒蜥外泌肽(exendin)-4组合施用时，本文中称为化合物A104的胰高血糖素类似物的功效。图3B描绘本文中称为化合物A2的胰高血糖素类似物的功效，并且图3C描绘本文中称为化合物A1的胰高血糖素类似物的功效。对于所有图，与媒介物对照相比p＜0.05。
图4A和4B是本文中称为化合物A104(图4A)和化合物A105(图4B)的环状肽胰高血糖素类似物的化学结构的示意性图示。
图5是绘制艾塞那肽(圆圈)和GLP-1(三角形)的在Y轴上的稳态血浆浓度相对于X轴上的静脉内输注速率并将这些相关性相对于菊糖(其通过肾小球滤过清除)的相关性进行比较的图。图5的数据示出艾塞那肽的稳态血浆浓度接近菊糖的稳态血浆浓度，与艾塞那肽主要通过肾小球滤过清除一致。
图6是图5的进一步绘制，绘制了除了艾塞那肽(圆圈)和GLP-1(三角形)以外，胰高血糖素(倒三角形)以及化合物A1和A2(胰高血糖素类似物，正方形)的Y轴上的稳态血浆浓度相对于X轴上的静脉内输注速率。这些相关性是相对于菊糖的相关性示出的(作为肾小球滤过率的估计值)。图6的数据示出化合物A1和A2的稳态血浆浓度接近菊糖的稳态血浆浓度，与这些化合物主要通过肾小球滤过清除一致。
图7是绘制胰高血糖素、化合物A1、A2和A3(最接近GFR的三个点)和其它胰高血糖素类似物的清除值的图示。注意，清除值沿y轴减小。为了比较，上虚线(更接近GFR)示出艾塞那肽的清除率，并且下虚线(远离GFR)示出胰高血糖素的清除率。图7示出某些胰高血糖素类似物(包括化合物A1、A2和A3)的清除率小于艾塞那肽和胰高血糖素的清除率。
图8是比较在皮下施用艾塞那肽或化合物A1后，雄性Sprague-Dawley大鼠体重减轻的剂量依赖性的图。
图9是比较在皮下施用化合物A1、A2或A3后，雄性Sprague-Dawley大鼠体重减轻的剂量依赖性的图。
图10是比较在以各种剂量施用艾塞那肽、胰高血糖素(“GCG”)类似物、化合物A1或艾塞那肽与GCG类似物的组合持续27天后DIO LE大鼠的体重减轻的图。
图11是替代地描绘图10中所示的数据的条形图。
图12是比较单独或与艾塞那肽组合施用化合物A104后14天后Zucker糖尿病肥胖型(ZDF)大鼠中的血清甘油三酯水平的图。
图13是比较施用不同剂量的化合物A104后14天后Zucker糖尿病肥胖型(ZDF)大鼠中的血清肝脂肪含量和肝重量的图。注意，肝重量在左Y轴上以空心圆圈绘制。肝脂肪在右Y轴上以实心三角形绘制。
图14示出在连续施用艾塞那肽或胰高血糖素类似物后DIO LE大鼠中体重减轻的3-D描绘。
图15示出在连续施用艾塞那肽/胰高血糖素类似物组合后DIO LE大鼠中体重减轻的3-D评价。
图16示出在连续施用固定比例的艾塞那肽/胰高血糖素类似物组合后DIO LE大鼠中体重减轻的3-D评价。
图17是不同固定比例的艾塞那肽/胰高血糖素类似物组合的体内效力(定义为每单位药物总质量的作用)的图形评价。
具体实施方式
本发明涉及为胰高血糖素受体选择性类似物的分离的多肽及其肽衍生物。胰高血糖素由胰腺产生并与胰高血糖素受体(“GCGR”)相互作用。在一些实施方案中，本公开的分离的多肽是选择性胰高血糖素受体激动剂。在一些实施方案中，本公开的分离的多肽结合胰高血糖素受体。
定义
应理解的是，本文所用的术语仅仅是出于描述具体实施方案的目的，并且不意图具有限制性。如本说明书以及随附权利要求书中所用，除非上下文另外明确指示，否则单数形式的“一(个/种)”和“所述”包括复数指示物。因此，例如，提及“一种溶剂”包括两种或更多种此类溶剂的组合，提及“一种肽”包括一种或多种肽，或肽的混合物，提及“一种药物”包括一种或多种药物，提及“一种渗透递送装置”包括一种或多种渗透递送装置等。除非明确声明或从上下文显而易见，否则如本文所用，术语“或”被理解为包括在内并且涵盖“或”和“和”两者。
除非明确规定或从上下文显而易见，否则如本文所用，术语“约”应理解为在本领域的正常公差范围内，例如在平均值的2个标准偏差以内。约可以被理解为在所述值的10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％、0.05％、或0.01％之内。除非另外从上下文显而易见，否则本文提供的所有数值都由术语“约”修饰。
除非从上下文具体陈述或显而易见，否则如本文所用，术语“基本上”应理解为在本领域的窄变化范围或其它正常公差范围内。基本上可理解为所述值的5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％、0.05％、0.01％或0.001％之内。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语都具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。虽然与本文中所描述的那些方法和材料相似或相等的其它方法和材料可用于实践本发明，但是本文描述了优选的材料和方法。
在描述和要求本发明时，将根据以下阐述的定义使用以下术语。
术语“药物”、“治疗剂”和“有益剂”可互换使用来指递送至受试者以产生所需有益作用的任何治疗活性物质。在本发明的一个实施方案中，药物是多肽。在本发明的另一个实施方案中，药物是小分子，例如激素，如雄激素或雌激素。本发明的装置和方法非常适合于蛋白质、小分子及其组合的递送。
术语“肽”、“多肽”和“蛋白质”在本文中可互换使用并且通常是指包含两种或更多种氨基酸(例如，最通常L-氨基酸，但也包括例如D-氨基酸、经修饰的氨基酸、氨基酸类似物和氨基酸模拟物)的链的分子。肽可以是天然存在的、合成产生的或重组表达的。肽还可包含修饰氨基酸链的另外基团，例如通过翻译后修饰添加的官能团。翻译后修饰的实例包括但不限于乙酰化、烷基化(包括甲基化)、生物素化、谷氨酰化(glutamylation)、甘氨酰化(glycylation)、糖基化、异戊二烯化、脂酰化(lipoylation)、磷酸泛酰巯基乙胺化、磷酸化、硒化和C-末端酰胺化。术语肽还包括包含氨基末端和/或羧基末端的修饰的肽。末端氨基的修饰包括但不限于脱氨基、N-低级烷基、N-二-低级烷基和N-酰基修饰。末端羧基的修饰包括但不限于酰胺、低级烷基酰胺、二烷基酰胺和低级烷基酯修饰(例如，其中低级烷基是C1-C4烷基)。术语肽还包括落在氨基末端与羧基末端之间的氨基酸的修饰，如但不限于上述那些修饰。在一个实施方案中，可通过添加小分子药物来修饰肽。
在肽链一端的末端氨基酸通常具有游离氨基(即，氨基末端)。在所述链另一端的末端氨基酸通常具有游离羧基(即，羧基末端)。通常，构成肽的氨基酸是从氨基端开始且沿肽的羧基端的方向增加按顺序编号。
如本文所用的短语“氨基酸残基”是指通过酰胺键或酰胺键模拟物并入肽中的氨基酸。
如本文所用的术语“促胰岛素的”通常是指化合物(例如肽)刺激或影响胰岛素(例如促胰岛素激素)的产生和/或活性的能力。此类化合物通常刺激或以其它方式影响受试者中胰岛素的分泌或生物合成。因此，“促胰岛素肽”是能够刺激或以其它方式影响胰岛素的分泌或生物合成的含氨基酸的分子。
如本文所用的术语“促胰岛素肽”包括但不限于胰高血糖素样肽1(GLP-1)以及其衍生物和类似物、艾塞那肽、具有SEQ ID NO；1的氨基酸序列的艾塞那肽以及其衍生物和类似物。
如本文所用的短语“肠降血糖素模拟物”包括但不限于GLP-1肽、GLP-1的肽衍生物、GLP-1的肽类似物；艾塞那肽、具有SEQ ID NO：1的氨基酸序列的艾塞那肽、艾塞那肽、艾塞那肽的肽衍生物以及艾塞那肽的肽类似物。优选的肠降血糖素模拟物的实例包括艾塞那肽、具有毒蜥外泌肽-4(艾塞那肽的天然形式，并且具有SEQ ID NO：1的氨基酸序列)的氨基酸序列的艾塞那肽、艾塞那肽-LAR、利西拉肽、GLP-1(7-36)、利拉鲁肽、索马鲁肽、度拉鲁肽、阿必鲁肽和他司鲁肽。肠降血糖素模拟物在本文中也称为“促胰岛素肽”。靶向GLP-1受体的肠降血糖素模拟物在文献中也称为“GLP-1受体激动剂”。
如本文所用的术语“艾塞那肽”包括但不限于艾塞那肽、具有SEQ ID NO：1的氨基酸序列的艾塞那肽、天然毒蜥外泌肽-4、艾塞那肽、艾塞那肽类似物和艾塞那肽衍生物。
术语“GLP-1”是指由主要位于回肠和结肠中的L-细胞并且在较小程度上由十二指肠和空肠中的L-细胞产生的多肽。GLP-1是β细胞上的G-偶联蛋白受体的调控肽并且通过腺苷酰环化酶活性和cAMP的产生刺激对从肠道吸收的营养素的胰岛素反应[Baggio 2007，″Biology of incretins：GLP-1 and GIP，″Gastroenterology，第132卷(6)：2131-57；Holst2008，″The incretin system and its role in type 2 diabetes mellitus，″Mol CellEndocrinology，第297卷(1-2)：127-36]。GLP-1R激动的作用是多重的。GLP-1通过增强内源性葡萄糖依赖性胰岛素分泌维持葡萄糖稳态、使β细胞为葡萄糖感受态且对GLP-1敏感、抑制胰高血糖素释放、恢复第一和第二阶段胰岛素分泌、减缓胃排空、减少食物摄取并增加饱腹感[Holst 2008 Mol.Cell Endocrinology；Kjems 2003″The influence of GLP-1 onglucose-stimulated insulin secretion：effects on beta-cell sensitivity in type2 and nondiabetic subjects，″Diabetes，第52卷(2)：380-86；Holst 2013″Incretinhormones and the satiation signal，″Int J Obes(Lond)，第37卷(9)：1161-69；Seufert2014，″The extra-pancreatic effects of GLP-1 receptor agonists：a focus on thecardiovascular，gastrointestinal and central nervous systems，″Diabetes ObesMetab，第16卷(8)：673-88]。鉴于GLP-1的作用方式，低血糖的风险最小。
术语“胰高血糖素”是一种29个氨基酸的肽激素，其由胰腺中的α细胞产生并与GCGR相互作用。胰高血糖素的氨基酸序列是HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT-OH (SEQ IDNO：140)。
如本文所用，术语“胰高血糖素类似物”意指与胰高血糖素的结构相似性，并且术语“胰高血糖素受体激动剂”描述了在功能上是胰高血糖素受体的激动剂的化合物。术语“胰高血糖素类似物”和“胰高血糖素受体激动剂”可替代地用于描述本文公开的肽。
胰高血糖素源自158个氨基酸的前胰高血糖素原肽，后者也通过组织特异性加工充当肽激素GLP-1、GLP-2、胃泌酸调节素、肠高血糖素和肠高血糖素相关胰腺多肽的前体。胰高血糖素对应于前体肽的氨基酸残基33至61，并且通过与主要位于肝中的B类七跨膜G蛋白偶联受体相互作用起作用。免疫染色还表明在肾、胃肠道、心脏、脾脏、脑、脂肪细胞和成淋巴细胞中存在胰高血糖素受体。响应于低血糖水平，胰高血糖素被释放并通过糖原分解和糖异生来刺激肝葡萄糖输出。胰高血糖素与胰岛素的降糖作用相反，并且通过两种激素之间的反馈系统的严格调节允许有效的葡萄糖稳态。
除了其对血糖水平的影响之外，还已知胰高血糖素增加能量消耗和生热作用。增加的信号传导对甘油三酯、游离脂肪酸、载脂蛋白和胆汁酸代谢的调控具有直接影响。胰高血糖素的目前治疗用途主要集中于其作为低血糖发作的挽救剂的用途。然而，最近的工作利用了激素影响能量平衡和脂质代谢的能力，从而引起对各种代谢病症的潜在治疗。
胰高血糖素的溶解度差(在水性或盐水缓冲液中＜1.0mg/ml)阻止了通过连续输注进行长期研究的机会。如通过在cAMP测定中测定的胰高血糖素关于胰高血糖素受体(GLUR)和GLP1的溶解度和pEC50值的总结在以下表1中示出：
表1.
如本文所用的术语“媒介物”是指用于携带化合物的介质，所述化合物例如药物或含有药物的颗粒。本发明的媒介物通常包含诸如聚合物和溶剂的组分。本发明的悬浮液媒介物通常包含用于制备悬浮液制剂的溶剂和聚合物，所述悬浮液制剂还包括药物颗粒制剂。
如本文所用的短语“相分离”是指在悬浮液媒介物中形成多相(例如液相和凝胶相)，如当悬浮液媒介物与水性环境接触时。在本发明的一些实施方案中，将悬浮液媒介物配制成在与具有少于大约10％水的水性环境接触时表现出相分离。
如本文所用的短语“单相”是指整个物理和化学均匀的固体、半固体或液体均相体系。
如本文所用的术语“分散的”是指将化合物(例如药物颗粒制剂)溶解、分散、悬浮或以其它方式分布在悬浮液媒介物中。
如本文所用的短语“化学上稳定的”是指在制剂中在限定的时间段内通过化学途径(如脱酰胺(通常通过水解)、聚集或氧化)产生的可接受百分比的降解产物的形成。
如本文所用的短语“物理上稳定的”是指在制剂中形成可接受百分比的聚集体(例如，二聚体和其它更高分子量的产物)。此外，物理上稳定的制剂不会改变其物理状态，例如从液体至固体或从非晶形形式至晶体形式。
如本文所用的术语“粘度”通常是指基本上如下由剪切应力与剪切速率的比率确定的值(参见例如，Considine，D.M.和Considine，G.D.，Encyclopedia of Chemistry，第4版，Van Nostrand，Reinhold，N.Y.，1984)：
F/A＝μ*V/L (等式1)
其中F/A＝剪切应力(每单位面积的力)，
μ＝比例常数(粘度)，并且
V/L＝每层厚度的速度(剪切速率)。
根据这种关系，剪切应力与剪切速率的比率定义了粘度。剪切应力和剪切速率的测量值通常使用在选定条件下(例如，约37℃的温度)进行的平行板流变测定来确定。用于确定粘度的其它方法包括使用粘度计测量运动粘度，粘度计例如Cannon-Fenske粘度计、用于Cannon-Fenske不透明溶液的Ubbelohde粘度计或Ostwald粘度计。通常，本发明的悬浮液媒介物具有足以防止悬浮在其中的颗粒制剂在储存期间沉降并且在递送方法中(例如在可植入的药物递送装置中)使用的粘度。
如本文所用的术语“非水性”是指例如悬浮液制剂的总水分含量通常小于或等于约10wt％，例如小于或等于约7wt％、小于或等于约5wt％和/或小于约4wt％。此外，本发明的颗粒制剂包含小于约10wt％，例如小于约5wt％的残余水分。
如本文所用的术语“受试者”是指脊索动物亚门的任何成员，包括但不限于人和其它灵长类动物，包括非人灵长类动物如恒河猴和其它猴物种以及黑猩猩和其它猿物种；农场动物如牛、绵羊、猪、山羊和马；家养哺乳动物如犬和猫；实验室动物，包括啮齿动物如小鼠、大鼠和豚鼠；鸟类，包括家养、野生和猎鸟，如鸡、火鸡和其它鹑鸡类鸟、鸭、鹅等。所述术语不指示特定年龄或性别。因此，预期将涵盖成年以及新生个体。
如本文所用的术语“渗透递送装置”通常是指用于将药物(例如，分离的胰高血糖素特异性激动剂多肽)递送至受试者的装置，其中所述装置包括例如具有内腔的储库(例如，由钛合金制成)，所述内腔含有包含药物(例如，分离的胰高血糖素特异性激动剂多肽)和渗透剂制剂的悬浮液制剂。位于内腔中的活塞组件使悬浮液制剂与渗透剂制剂分离。半渗透膜位于储库的邻近渗透剂制剂的第一远端，并且扩散缓和器(其限定了悬浮液制剂通过其离开装置的递送孔口)位于储库的邻近悬浮液制剂的第二远端。通常，将渗透递送装置植入受试者体内，例如，真皮下或皮下(例如，在上臂的内侧、外侧或后侧以及腹部区域中)。示例性渗透递送装置是(ALZA Corporation，Mountain View，Calif.)递送装置。与“渗透递送装置”同义的术语的实例包括但不限于“渗透药物递送装置”、“渗透药物递送系统”、“渗透装置”、“渗透递送装置”、“渗透递送系统”、“渗透泵”、“可植入药物递送装置”、“药物递送系统”、“药物递送装置”、“可植入渗透泵”、“可植入药物递送系统”和“可植入递送系统”。用于“渗透递送装置”的其它术语是本领域中已知的。
如本文所用的术语“连续递送”通常是指药物从渗透递送装置基本连续释放且进入植入部位附近的组织(例如真皮下和皮下组织)中。例如，渗透递送装置基于渗透原理基本上以预定速率释放药物。细胞外液通过半渗透膜进入渗透递送装置直接到渗透动力系统中，所述渗透动力系统膨胀以便以缓慢且一致的行进速率驱动活塞。活塞的运动迫使药物制剂通过扩散缓和器的孔口释放。因此，药物自渗透递送装置中的释放是以缓慢、受控制、一致的速率进行。
如本文所用的术语“基本稳态递送”通常是指在限定的时间段内以目标浓度或接近目标浓度递送药物，其中从渗透递送装置递送的药物的量基本上为零级递送。活性剂(例如，分离的胰高血糖素特异性类似物)的大量零级递送意味着递送的药物的速率是恒定的并且与递送系统中可用的药物无关；例如，对于零级递送，如果将递送的药物的速率相对于时间绘图并且将线拟合至数据，则所述线具有如通过标准方法(例如，线性回归)所确定的大约零的斜率。
如本文所用的短语“药物半衰期”是指药物从血浆中消除其浓度的一半需要多长时间。药物的半衰期通常通过监测药物通过注射或静脉内施用时降解的方式来测量。通常使用例如放射免疫测定(RIA)、色谱方法、电化学发光(ECL)测定、酶联免疫吸附测定(ELISA)或免疫酶促夹心测定(IEMA)检测药物。
术语“μg”和“mcg”和“ug”应理解为表示“微克”。类似地，术语“μl”和“uL”应理解为表示“微升”，并且术语“μM”和“uM”应理解为表示“微摩尔”。
术语“血清”是指可从中检测到物质的任何血液产品。因此，术语血清至少包括全血、血清和血浆。例如，“受试者血清中[一种物质]的量”将涵盖“受试者血浆中[所述物质]的量”。
基线被定义为在初始放置渗透递送装置(含有药物或安慰剂)的当天或之前的最后评估。
2.0.0发明总体概述
在详细描述本发明之前，应理解本发明不限于特定类型的药物递送装置、特定药物来源、特定溶剂、特定聚合物等，因为此类细节的使用可鉴于本说明书的教义进行选择。还应理解，本文使用的术语仅出于描述本发明的具体实施方案的目的并且不意图具有限制性。
在第一方面，本发明涉及为胰高血糖素受体选择性类似物的分离的多肽及其肽衍生物。在一些实施方案中，本公开的分离的多肽是选择性胰高血糖素受体激动剂。在一些实施方案中，本公开的分离的多肽结合胰高血糖素受体(GCGR)。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含基于人胰高血糖素的氨基酸序列HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT-OH(SEQ ID NO：140)的经修饰的氨基酸序列，其中所述经修饰的氨基酸序列包含至少一个氨基酸取代、至少两个氨基酸取代、至少三个氨基酸取代、至少四个氨基酸取代、至少五个氨基酸取代、至少六个氨基酸取代、至少七个氨基酸取代、至少八个氨基酸取代、至少九个氨基酸取代、至少10个氨基酸取代、至少11个氨基酸取代、至少12个氨基酸取代、至少13个氨基酸取代、至少14个氨基酸取代、至少15个氨基酸取代、至少16个氨基酸取代、至少17个氨基酸取代、至少18个氨基酸取代、至少19个氨基酸取代、至少20个氨基酸取代、至少21个氨基酸取代、至少22个氨基酸取代、至少23个氨基酸取代、至少24个氨基酸取代、至少25个氨基酸取代、至少26个氨基酸取代、至少27个氨基酸取代、至少28个氨基酸取代和/或至少29个氨基酸取代，条件是所述具有经修饰的氨基酸序列的分离的多肽保留充当选择性胰高血糖素类似物的能力。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含基于人胰高血糖素的氨基酸序列HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT-OH(SEQ ID NO：140)的经修饰的氨基酸序列，其中所述经修饰的氨基酸序列包含至少一个氨基酸取代、至少两个氨基酸取代、至少三个氨基酸取代、至少四个氨基酸取代、至少五个氨基酸取代、至少六个氨基酸取代、至少七个氨基酸取代、至少八个氨基酸取代、至少九个氨基酸取代、至少10个氨基酸取代、至少11个氨基酸取代、至少12个氨基酸取代、至少13个氨基酸取代、至少14个氨基酸取代、至少15个氨基酸取代或至少16个氨基酸取代，其中所述一个或多个氨基酸取代选自由以下组成的组：
(i)在位置1的选自由Y和W组成的组的氨基酸取代；
(ii)在位置2的选自由G和T组成的组的氨基酸取代；
(iii)在位置3用H的氨基酸取代；
(iv)在位置10用H的氨基酸取代；
(v)在位置11用T的氨基酸取代；
(vi)在位置12用R的氨基酸取代；
(vii)在位置13的选自由L和W组成的组的氨基酸取代；
(viii)在位置15用E的氨基酸取代；
(ix)在位置16的选自由2-氨基异丁酸(Aib)、A、E、I、K、L和Q组成的组的氨基酸取代；
(x)在位置17的选自由A、E、K、S和T组成的组的氨基酸取代；
(xi)在位置18的选自由A、E、L和T组成的组的氨基酸取代；
(xii)在位置21用E的氨基酸取代；
(xiii)在位置23用T的氨基酸取代；
(xiv)在位置24的选自由2-氨基异丁酸(Aib)、K和L组成的组的氨基酸取代；
(xv)在位置25用H的氨基酸取代；
(xvi)在位置30用Z-尾的氨基酸取代，所述Z-尾选自由以下组成的组：EEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：4)；EPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：5)；GAPPPS-OH(SEQ ID NO：6)；GGPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：7)；GPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：8)；KRNKNPPPS-OH(SEQ IDNO：9)；KRNKNPPS-OH(SEQ ID NO：10)；KRNKPPIA-OH(SEQ ID NO：11)；KRNKPPPA-OH(SEQ IDNO：150)；KRNKPPPS-OH(SEQ ID NO：12)；KSSGKPPPS-OH(SEQ ID NO：13)；PESGAPPPS-OH(SEQID NO：14)；PKSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：15)；PKSKAPPPS-NH2(SEQ ID NO：16)；PKSKAPPPS-OH(SEQ ID NO：17)；PKSKEPPPS-NH2(SEQ ID NO：18)；PKSKEPPPS-OH(SEQ ID NO：19)；PKSKQPPPS-OH(SEQ ID NO：20)；PKSKSPPPS-NH2(SEQ ID NO：21)；PKSKSPPPS-OH(SEQ IDNO：22)；PRNKNNPPS-OH(SEQ ID NO：23)；PSKGAPPPS-OH(SEQ ID NO：24)；PSSGAPPPSE-OH(SEQ ID NO：25)；PSSGAPPPS-NH2(SEQ ID NO：26)；PSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：27)；PSSGAPPPSS-OH(SEQ ID NO：28)；PSSGEPPPS-OH(SEQ ID NO：29)；PSSGKKPPS-OH(SEQ IDNO：30)；PSSGKPPPS-NH2(SEQ ID NO：31)；PSSGKPPPS-OH(SEQ ID NO：32)；PSSGSPPPS-OH(SEQ ID NO：33)；PSSKAPPPS-OH(SEQ ID NO：34)；PSSKEPPPS-OH(SEQ ID NO：35)；PSSKGAPPPS-OH(SEQ ID NO：36)；PSSKQPPPS-OH(SEQ ID NO：37)；PSSKSPPPS-OH(SEQ IDNO：38)；SGAPPPS-OH(SEQ ID NO：39)；以及SSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：40)；以及
(xvii)其组合，
条件是所述具有经修饰的氨基酸序列的分离的多肽保留充当选择性胰高血糖素受体激动剂的能力。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含以下氨基酸序列，所述氨基酸序列选自由SEQ ID NO：1的共有序列所表示的氨基酸序列组成的组：
X1X2X3GTFTSDX10X11X12X13LX15X16X17X18AQEFX23X24X25LEDE-Z-尾-(OH/NH2)(SEQ IDNO：1)，其中
X1是Y或W；
X2是S、G或T；
X3是Q或H；
X10是Y或H；
X11是S或T；
X12是K或R；
X13是Y、L或W；
X15是D或E；
X16是S、2-氨基异丁酸(Aib)、A、E、L、Q、K或I；
X17是K、E、S、T或A；
X18是A、R、S、E、L、T或Y；
X23是T或V；
X24是K、I、L或Aib；
X25是H或W；并且
Z-尾不存在；或选自由以下组成的组：EEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：4)；EPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：5)；GAPPPS-OH(SEQ ID NO：6)；GGPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：7)；GPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：8)；KRNKNPPPS-OH(SEQ ID NO：9)；KRNKNPPS-OH(SEQ IDNO：10)；KRNKPPIA-OH(SEQ ID NO：11)；KRNKPPPA-OH(SEQ ID NO：150)；KRNKPPPS-OH(SEQID NO：12)；KSSGKPPPS-OH(SEQ ID NO：13)；PESGAPPPS-OH(SEQ ID NO：14)；PKSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：15)；PKSKAPPPS-NH2(SEQ ID NO：16)；PKSKAPPPS-OH(SEQ ID NO：17)；PKSKEPPPS-NH2(SEQ ID NO：18)；PKSKEPPPS-OH(SEQ ID NO：19)；PKSKQPPPS-OH(SEQ IDNO：20)；PKSKSPPPS-NH2(SEQ ID NO：21)；PKSKSPPPS-OH(SEQ ID NO：22)；PRNKNNPPS-OH(SEQ ID NO：23)；PSKGAPPPS-OH(SEQ ID NO：24)；PSSGAPPPSE-OH(SEQ ID NO：25)；PSSGAPPPS-NH2(SEQ ID NO：26)；PSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：27)；PSSGAPPPSS-OH(SEQ IDNO：28)；PSSGEPPPS-OH(SEQ ID NO：29)；PSSGKKPPS-OH(SEQ ID NO：30)；PSSGKPPPS-NH2(SEQ ID NO：31)；PSSGKPPPS-OH(SEQ ID NO：32)；PSSGSPPPS-OH(SEQ ID NO：33)；PSSKAPPPS-OH(SEQ ID NO：34)；PSSKEPPPS-OH(SEQ ID NO：35)；PSSKGAPPPS-OH(SEQ IDNO：36)；PSSKQPPPS-OH(SEQ ID NO：37)；PSSKSPPPS-OH(SEQ ID NO：38)；SGAPPPS-OH(SEQID NO：39)；以及SSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：40)。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含以下氨基酸序列，所述氨基酸序列选自由SEQ ID NO：2的共有序列所表示的氨基酸序列组成的组：
X1X2X3GTFTSDX10X11X12X13LX15X16X17X18AQEFVX24WLEDE-Z-尾-(OH/NH2)(SEQ ID NO：2)，其中
X1是Y或W；
X2是S或G；
X3是Q或H；
X10是Y或H；
X11是S或T；
X12是K或R；
X13是Y、L或W；
X15是D或E；
X16是2-氨基异丁酸(Aib)、A或S；
X17是A或K；
X18是R、S、L或Y；
X24是K、I或Aib；
X25是H或W；并且
Z-尾不存在或选自由以下组成的组：PSSGAPPPS-NH2(SEQ ID NO：26)；PSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：27)；和PKSKSPPPS-NH2(SEQ ID NO：21)。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含以下氨基酸序列，所述氨基酸序列选自由SEQ ID NO：3的共有序列所表示的氨基酸序列组成的组：
YSX3GTFTSDYSKYLDX16X17X18AQEFVX24WLEDE-Z-尾-(OH/NH2)(SEQ ID NO：3)，其中
X3是Q或H；
X16是2-氨基异丁酸(Aib)或A；
X17是A或K；
X18是R、S或Y；
X24是K或Aib；
Z-尾选自由PSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：27)和PKSKSPPPS-NH2(SEQ ID NO：21)组成的组。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含以下氨基酸序列，所述氨基酸序列选自由以下组成的组：
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KYAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：41)，其在本文也称为化合物A1；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KSAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：42)，其在本文也称为化合物A2；
YSQGTFTSDYSKYLDAARAQEFVKWLEDEPKSKSPPPS-NH2(SEQ ID NO：43)，其在本文也称为化合物A3；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFVIWLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：44)，其在本文也称为化合物A4；
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-NH2(SEQ ID NO：45)，其在本文也称为化合物A5；以及
WSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：46)，其在本文也称为化合物A6。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列YSHG TFTSDYSKYLD(Aib)KYAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：41)。在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KSAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQID NO：42)。在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列YSQGTFTSDYSKYLDAARAQEFVKWLEDEPKSKSPPPS-NH2(SEQ ID NO：43)。在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFVIWLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：44)。在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-NH2(SEQ ID NO：45)。在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列WSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：46)。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽由氨基酸序列YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KYAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：41)组成。在一些实施方案中，本公开的分离的多肽由氨基酸序列YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KSAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ IDNO：42)组成。在一些实施方案中，本公开的分离的多肽由氨基酸序列YSQGTFTSDYSKYLDAARAQEFVKWLEDEPKSKSPPPS-NH2(SEQ ID NO：43)组成。在一些实施方案中，本公开的分离的多肽由氨基酸序列YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFVIWLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：44)组成。在一些实施方案中，本公开的分离的多肽由氨基酸序列YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-NH2(SEQ ID NO：45)组成。在一些实施方案中，本公开的分离的多肽由氨基酸序列WSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：46)组成。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含以下氨基酸序列，所述氨基酸序列选自由以下组成的组：
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)ARAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：47)；其在本文也称为化合物A7；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-NH2(SEQ ID NO：48)；其在本文也称为化合物A8；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEEEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：49)；其在本文也称为化合物A9；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：50)；其在本文也称为化合物A10；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEEEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：51)；其在本文也称为化合物A11；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEGAPPPS-OH(SEQ ID NO：52)；其在本文也称为化合物A12；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDESGAPPPS-OH(SEQ ID NO：53)；其在本文也称为化合物A13；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDESSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：54)；其在本文也称为化合物A14；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)SRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：55)；其在本文也称为化合物A15；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)TRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：56)；其在本文也称为化合物A16；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)ERAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：57)；其在本文也称为化合物A17；
YSHGTFTSDYSKWLD(Aib)ARAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：58)；其在本文也称为化合物A18；
YSHGTFTSDYSKWLD(Aib)SRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：59)；其在本文也称为化合物A19；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGKPPPS-OH(SEQ ID NO：60)；其在本文也称为化合物A20；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGEPPPS-OH(SEQ ID NO：61)；其在本文也称为化合物A21；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGSPPPS-OH(SEQ ID NO：62)；其在本文也称为化合物A22；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSKAPPPS-OH(SEQ ID NO：63)；其在本文也称为化合物A23；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSKGAPPPS-OH(SEQ ID NO：64)；其在本文也称为化合物A24；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPSS-OH(SEQ ID NO：65)；其在本文也称为化合物A25；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPSE-OH(SEQ ID NO：66)；其在本文也称为化合物A26；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEGGPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：67)；其在本文也称为化合物A27；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEGPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：68)；其在本文也称为化合物A28；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPKSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：69)；其在本文也称为化合物A29；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSKGAPPPS-OH(SEQ ID NO：70)；其在本文也称为化合物A30；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPESGAPPPS-OH(SEQ ID NO：71)；其在本文也称为化合物A31；
YTHGTFTSDYSKWLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：72)；其在本文也称为化合物A32；
YSHGTFTSDHSKWLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：73)；其在本文也称为化合物A33；
YTHGTFTSDHSKWLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：74)；其在本文也称为化合物A34；
YTHGTFTSDYSKWLD(Aib)ARAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：75)；其在本文也称为化合物A35；
YSHGTFTSDHSKWLD(Aib)ARAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：76)；其在本文也称为化合物A36；
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPS SGAPPPS-OH(SEQ ID NO：77)；其在本文也称为化合物A37；
YSHGTFTSDYSKWLDSARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：78)；其在本文也称为化合物A38；
YTHGTFTSDYSKWLDSARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：79)；其在本文也称为化合物A39；
YSHGTFTSDHSKWLDSARAQEFVKWLEDEPS SGAPPPS-OH(SEQ ID NO：80)；其在本文也称为化合物A40；
YTHGTFTSDHSKWLDEARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：81)；其在本文也称为化合物A41；
YTHGTFTSDYSKWLDSKRAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：82)；其在本文也称为化合物A42；
YSHGTFTSDYSKYLDKARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：83)；其在本文也称为化合物A43；
YSHGTFTSDYSKYLDQARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：84)；其在本文也称为化合物A44；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEKRNKPPPA-OH(SEQ ID NO：85)；其在本文也称为化合物A45；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEKRNKPPIA-OH(SEQ ID NO：86)；其在本文也称为化合物A46；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEKRNKNPPS-OH(SEQ ID NO：87)；其在本文也称为化合物A47；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEKRNKNPPPS-OH(SEQ ID NO：88)；其在本文也称为化合物A48；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPRNKNNPPS-OH(SEQ ID NO：89)；其在本文也称为化合物A49；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEKRNKPPPS-OH(SEQ ID NO：90)；其在本文也称为化合物A50；
YSHGTFTSDYSKYLDLKRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：91)；其在本文也称为化合物A51；
YSHGTFTSDYSKYLDIKRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：92)；其在本文也称为化合物A52；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFVLWLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：93)；其在本文也称为化合物A53；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSKEPPPS-OH(SEQ ID NO：94)；其在本文也称为化合物A54；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSKSPPPS-OH(SEQ ID NO：95)；其在本文也称为化合物A55；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPKSKAPPPS-OH(SEQ ID NO：96)；其在本文也称为化合物A56；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPKSKQPPPS-OH(SEQ ID NO：97)；其在本文也称为化合物A57；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPKSKSPPPS-OH(SEQ ID NO：98)；其在本文也称为化合物A58；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSKQPPPS-OH(SEQ ID NO：99)；其在本文也称为化合物A59；
YTHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGKPPPS-OH(SEQ ID NO：100)；其在本文也称为化合物A60；
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPSSGKPPPS-OH(SEQ ID NO：101)；其在本文也称为化合物A61；
YTHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：102)；其在本文也称为化合物A62；
YTHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：103)；其在本文也称为化合物A63；
YTHGTFTSDYSKYLD(Aib)ARAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：104)；其在本文也称为化合物A64；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPKSKEPPPS-NH2(SEQ ID NO：105)；其在本文也称为化合物A65；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPKSKSPPPS-NH2(SEQ ID NO：106)；其在本文也称为化合物A66；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)ARAQEFV(Aib)WLEDEPKSKSPPPS-NH2(SEQ ID NO：107)；其在本文也称为化合物A67；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)ARAQEFV(Aib)WLEDEPKSKEPPPS-NH2(SEQ ID NO：108)；其在本文也称为化合物A68；
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPKSKEPPPS-OH(SEQ ID NO：109)；其在本文也称为化合物A69；
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPKSKSPPPS-OH(SEQ ID NO：110)；其在本文也称为化合物A70；
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPKSKAPPPS-OH(SEQ ID NO：111)；其在本文也称为化合物A71；
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPKSKEPPPS-NH2(SEQ ID NO：112)；其在本文也称为化合物A72；
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPKSKSPPPS-NH2(SEQ ID NO：113)；其在本文也称为化合物A73；
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPKSKAPPPS-NH2(SEQ ID NO：114)；其在本文也称为化合物A74；
WSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：115)；其在本文也称为化合物A75；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KAAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：116)；其在本文也称为化合物A76；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KTAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：117)；其在本文也称为化合物A77；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)K上AQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS一OH(SEQ ID NO：118)；其在本文也称为化合物A78；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KEAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：119)；其在本文也称为化合物A79；
YSHGTFTSDYSKYLDAARAQEFVKWLEDEPKSKSPPPS-NH2(SEQ ID NO：120)；其在本文也称为化合物A80；
YSQGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPKSKSPPPS-OH(SEQ ID NO：121)；其在本文也称为化合物A81；
YSQGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPKSKAPPPS-OH(SEQ ID NO：122)；其在本文也称为化合物A82；
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFTKWLEDEPKSKSPPPS-OH(SEQ ID NO：123)；其在本文也称为化合物A83；
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKHLEDEPKSKSPPPS-OH(SEQ ID NO：124)；其在本文也称为化合物A84；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGKPPPS-NH2(SEQ ID NO：125)；其在本文也称为化合物A85；
YSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGKPPPS-OH(SEQ ID NO：126)；其在本文也称为化合物A86；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEKSSGKPPPS-OH(SEQ ID NO：127)；其在本文也称为化合物A87；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGKKPPS-OH(SEQ ID NO：128)；其在本文也称为化合物A88；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)HLEDEPSSGKPPPS-OH(SEQ ID NO：129)；其在本文也称为化合物A89；
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KAAQEFV(Aib)WLEDEPSSGKPPPS-OH(SEQ ID NO：130)；其在本文也称为化合物A90；
WSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGKPPPS-OH(SEQ ID NO：131)；其在本文也称为化合物A91；
WSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KAAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：132)；其在本文也称为化合物A92；
WSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KAAQEFV(Aib)WLEDEPSSGKPPPS-OH(SEQ ID NO：133)；其在本文也称为化合物A93；
YSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：134)；其在本文也称为化合物A94；
YSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KAAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：135)；其在本文也称为化合物A95；以及
YSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KAAQEFV(Aib)WLEDEPSSGKPPPS-OH(SEQ ID NO：136)；其在本文也称为化合物A96。在一些实施方案中，所述多肽由选自由SEQ ID NO：47-136组成的组的氨基酸序列组成。
在一些实施方案中，所述分离的多肽选自由以下组成的组：化合物A1、化合物A2、化合物A3、化合物A4、化合物A5和化合物A6。在一些实施方案中，所述分离的多肽是化合物A1。在一些实施方案中，所述分离的多肽是化合物A2。在一些实施方案中，所述分离的多肽是化合物A3。在一些实施方案中，所述分离的多肽是化合物A4。在一些实施方案中，所述分离的多肽是化合物A5。在一些实施方案中，所述分离的多肽是化合物A6。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含以下氨基酸序列，所述氨基酸序列选自由SEQ ID NO：137的共有序列所表示的氨基酸序列组成的组：
YSQGTFTSDYSKYLDSX17RAQX21FVX24WLX27X28T-OH(SEQ ID NO：137)，其中
X17是K*，其中K*与X21处的E*呈内酰胺桥；
X21是E*，其中E*与X17处的K*呈内酰胺桥；
X24是K或K**，其中K**与X28处的E**呈内酰胺桥；
X27是Q或D；并且
X28是E或E**，其中E**与X24处的K**呈内酰胺桥。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含以下氨基酸序列，所述氨基酸序列选自由以下组成的组：YSQGTFTSDYSKYLDSK*RAQE*FVK**WLDE**T-OH(SEQ ID NO：138)，其在本文称为化合物A104；和YSQGTFTSDYSKYLDSK*RAQE*FVK**WLQE**T-OH(SEQ ID NO：139)，其在本文称为化合物A105。在一些实施方案中，所述多肽由选自由SEQ ID NO：138和139组成的组的氨基酸序列组成。
亲脂性取代基与任何肽(任选地通过间隔基)的缀合
在一些实施方案中，所公开的肽任选地被一个或多个亲脂性取代基各自任选地通过二价间隔基取代。
一个或多个亲脂性取代基(各自任选地通过二价间隔基)与公开的肽的缀合意图通过促进与血清白蛋白的结合和所述缀合肽的延迟的肾清除来延长肽的作用。申请人已经发现，具有对白蛋白的亲和力和延长的人体内消除半衰期的某些公开的肽特别适合于所公开的通过可植入的渗透药物递送装置施用的方法。
在一些实施方案中，所公开的肽在皮下施用后在人体内具有至少约5小时的消除半衰期(t1/2)。在一些实施方案中，所公开的肽在皮下施用后在人体内具有至少约8小时、10小时、12小时、16小时、24小时或更长的消除半衰期(t1/2)。
如本文所用，“亲脂性取代基”包括包含4至40个碳原子、8至25个碳原子或12至22个碳原子的取代基。亲脂性取代基可通过亲脂性取代基的羧基或任选地间隔基的氨基连接至肽的氨基(例如，赖氨酸残基的ε-氨基)，所述间隔基进而与其所连接的氨基酸(例如赖氨酸)残基的氨基形成酰胺键。在一些实施方案中，所述肽包含三个、两个或优选一个亲脂性取代基，所述取代基各自具有或不具有任选的间隔基。
在一些实施方案中，亲脂性取代基包含直链或支链烷基。在一些实施方案中，亲脂性取代基是直链或支链脂肪酸的酰基。在一些实施方案中，亲脂性取代基是式CH3(CH2)nCO-的酰基，其中n是4至38的整数、4至24的整数，如CH3(CH2)6CO-、CH3(CH2)8CO-、CH3(CH2)10CO-、CH3(CH2)12CO-、CH3(CH2)14CO-、CH3(CH2)16CO-、CH3(CH2)18CO-、CH3(CH2)20CO-或CH3(CH2)22CO-。在一些实施方案中，n是6、8、10、12、14、16、18、20或22。在一些实施方案中，亲脂性取代基是式CH3(CH2)14CO-的酰基。
在一些实施方案中，亲脂性取代基是直链或支链脂肪酸的酰基，其进一步被一个或多个羧酸和/或异羟肟酸基团取代。在一些实施方案中，亲脂性取代基是式HOOC(CH2)mCO-的酰基，其中m是4至38的整数、4至24的整数，如HOOC(CH2)14CO-、HOOC(CH2)16CO-、HOOC(CH2)18CO-、HOOC(CH2)20CO-或HOOC(CH2)22CO-。在一些实施方案中，亲脂性取代基是HOOC(CH2)16CO-。在一些实施方案中，m是6、8、10、12、14、16、18、20或22。
在一些实施方案中，亲脂性取代基通过二价“间隔基”与亲本肽连接。在一些实施方案中，间隔基包含式I的二价基团：
-N(R1)(CHR2)pCO-[N(R3)((CH2)2O(CH2)2O)q(CH2)CO-]r
(式I)
其中
每个R1和R3是氢或C1-C4烷基；
每个R2是H或CO2H；
p是1、2、3、4、5或6；
q是1、2或3；
r是0或1。
所述间隔基在所公开的肽的氨基与亲脂性取代基的CO-基团之间形成桥。
在一些实施方案中，每个R1是氢。在一些实施方案中，每个R3是氢。在一些实施方案中，每个R1和每个R3是氢。
在一些实施方案中，至少一个R2是CO2H。在一些实施方案中，一个R2是CO2H。
在一些实施方案中，p是1。在一些实施方案中，p是2。在一些实施方案中，p是3。在一些实施方案中，p是4。在一些实施方案中，p是5。在一些实施方案中，p是6。
在一些实施方案中，q是1。在一些实施方案中，q是2。在一些实施方案中，q是3。
在一些实施方案中，r是0。在一些实施方案中，r是1。
在一些实施方案中，间隔基是γ-谷氨酰基，即-NH(CHCO2H)(CH2)2CO--。在一些实施方案中，间隔基是γ-氨基丁酰基，即-NH(CH2)3CO--。在一些实施方案中，间隔基是β-天冬酰胺酰基，即-NH(CHCO2H)(CH2)CO--。在一些实施方案中，间隔基是-NH(CH2)2CO--。在一些实施方案中，间隔基是甘氨酰基。在一些实施方案中，间隔基是β-丙氨酰基。在一些实施方案中，提供了以下描述的SEQ ID NO：151的肽，其中亲脂性取代基通过间隔基连接至赖氨酸的ε-氨基。
在一些实施方案中，间隔基是-NHCH(CO2H)(CH2)2CO--[N(R3)((C H2)2O(CH2)2O)q(CH2)CO-]r。在一些实施方案中，间隔基是-NH(CH2)3CO--[N(R3)((CH2)2O(CH2)2O)q(CH2)CO-]r。在一些实施方案中，间隔基是-NHCH(CO2H)(CH2)2CO-NH((CH2)2O(CH2)2O)2(CH2)CO-。在一些实施方案中，间隔基是-NH(CH2)3CO-NH((CH2)2O(CH2)2O)2(CH2)CO-。在一些实施方案中，间隔基是-NHCH(CO2H)CH2CO--[N(R3)((CH2)2O(CH2)2O)q(CH2)CO-]r。在一些实施方案中，间隔基是-NH(CH2)2CO--[N(R3)((CH2)2O(CH2)2O)q(CH2)CO-]r。
在一些实施方案中，间隔基是氨基酸，例如Lys、Glu或Asp，或二肽如Gly-Lys。在一些实施方案中，当间隔基是Lys、Glu或Asp时，所述间隔基的一个羧基可与所公开的肽的氨基形成酰胺键，并且所述间隔基的氨基可与亲脂性取代基的羧基形成酰胺键。
在一些实施方案中，亲脂性取代基和间隔基组合以形成式II的结构：
在一些实施方案中，亲脂性取代基和间隔基组合以形成式III的结构：
在一些实施方案中，每个亲脂性取代基任选地通过间隔基连接至亲本肽中包含的赖氨酸残基的ε-氨基。
例如，在一些实施方案中，提供了分离的多肽，其中所述分离的多肽选自由化合物A1-A105组成的组，并且所述分离的多肽任选地通过间隔基与亲脂性取代基共价连接。
在一些实施方案中，所述分离的多肽选自由化合物A1-A6组成的组，并且所述分离的多肽任选地通过间隔基与亲脂性取代基共价连接。
在一些实施方案中，所述分离的多肽选自由化合物A97-A103组成的组，并且所述分离的多肽任选地通过间隔基与亲脂性取代基共价连接。
在一些实施方案中，亲脂性取代基通过间隔基与化合物A1-A105的肽中的任一种，如化合物A1、A2、A3、A4、A5或A6中的任一种共价键合，并且所述亲脂性取代基和间隔基具有式II。
在一些实施方案中，亲脂性取代基通过间隔基与化合物A1-A105的肽中的任一种，如化合物A1、A2、A3、A4、A5或A6中的任一种共价键合，并且所述亲脂性取代基和间隔基具有式III。
在一些实施方案中，亲脂性取代基通过间隔基与化合物A1-A105的肽中的任一种，如化合物A97、A98、A99、A100、A101、A102或A103中的任一种共价键合，并且所述亲脂性取代基和间隔基具有式II。
在一些实施方案中，亲脂性取代基通过间隔基与化合物A1-A105的肽中的任一种，如化合物A97、A98、A99、A100、A101、A102或A103中的任一种共价键合，并且所述亲脂性取代基和间隔基具有式III。
在一些实施方案中，分离的多肽包含赖氨酸，并且所述赖氨酸的ε-氨基任选地通过间隔基与亲脂性取代基共价键合。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含以下氨基酸序列，所述氨基酸序列选自由SEQ ID NO：151的共有序列所表示的氨基酸序列组成的组：
X1SX3GTFTSDX10SKYLDX16X17X18AQX21FVX24WLEDEPX31SX33X34PPPS-OH(SEQ ID NO：151)，其中
X1＝Y或W；
X3＝H或Q；
X10＝Y、K或K***；
X16＝A、S、Aib、K或K***；
X17＝A、K、Aib或K***；
X18＝Y、S或R；
X21＝E、K或K***；
X24＝I、Aib、K或K***；
X31＝S、K或K***；
X33＝G、K或K***；并且
X34＝A或S；
其中K***是赖氨酸，并且所述赖氨酸侧链的ε-氨基任选地通过间隔基与亲脂性取代基共价连接，所述亲脂性取代基和间隔基两者均如本文所定义。
在一些实施方案中，K***是赖氨酸，并且所述赖氨酸侧链的ε-氨基通过间隔基与亲脂性取代基共价连接。在一些实施方案中，K***是赖氨酸，并且所述赖氨酸侧链的ε-氨基在不存在(即没有)间隔基的情况下与亲脂性取代基共价连接。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含以下氨基酸序列，所述氨基酸序列选自由SEQ ID NO：151的共有序列所表示的氨基酸序列组成的组，其中：
X1＝Y或W；
X3＝H或Q；
X10＝Y或K***；
X16＝A、S、Aib或K***；
X17＝A、K或Aib；
X18＝Y、S或R；
X21＝E或K***；
X24＝I、Aib或K***；
X31＝S或K***；
X33＝G、K或K***；并且
X34＝A或S；
其中K***是赖氨酸，并且所述赖氨酸侧链的ε-氨基任选地通过间隔基与亲脂性取代基共价连接，所述亲脂性取代基和间隔基两者均如本文所定义。
在一些实施方案中，K***是赖氨酸，并且所述赖氨酸侧链的ε-氨基通过间隔基与亲脂性取代基共价连接。在一些实施方案中，K***是赖氨酸，并且所述赖氨酸侧链的ε-氨基在不存在(即没有)间隔基的情况下与亲脂性取代基共价连接。
在一些实施方案中，X1＝Y。在一些实施方案中，X1＝W。
在一些实施方案中，X3＝H。在一些实施方案中，X3＝Q。
在一些实施方案中，X10＝Y。在一些实施方案中，X10＝K。在一些实施方案中，X10＝K***。
在一些实施方案中，X16＝A。在一些实施方案中，X16＝S。在一些实施方案中，X16＝Aib。在一些实施方案中，X16＝K。在一些实施方案中，X16＝K***。
在一些实施方案中，X17＝A。在一些实施方案中，X17＝K。在一些实施方案中，X17＝Aib。在一些实施方案中，X17＝K***。
在一些实施方案中，X18＝Y。在一些实施方案中，X18＝S。在一些实施方案中，X18＝R。
在一些实施方案中，X21＝E。在一些实施方案中，X21＝K。在一些实施方案中，X21＝K***。
在一些实施方案中，X24＝I。在一些实施方案中，X24＝Aib。在一些实施方案中，X24＝K。在一些实施方案中，X24＝K***。
在一些实施方案中，X31＝S。在一些实施方案中，X31＝K。在一些实施方案中，X31＝K***。
在一些实施方案中，X33＝G。在一些实施方案中，X33＝K。在一些实施方案中，X33＝K***。
在一些实施方案中，X16是K***；在一些实施方案中，X21是K***；在一些实施方案中，X24是K***；在一些实施方案中，X33是K***，其中K***是赖氨酸，并且所述赖氨酸的ε-氨基与式II的亲脂性取代基和间隔基共价连接：
在一些实施方案中，X16是K***；在一些实施方案中，X21是K***；在一些实施方案中，X24是K***；在一些实施方案中，X33是K***，其中K***是赖氨酸，并且所述赖氨酸的ε-氨基与式III的亲脂性取代基和间隔基共价连接：
在一些实施方案中，X10、X16、X17、X21、X24、X31或X33中的一个或多个是K***，其中K***是赖氨酸，并且所述赖氨酸的ε-氨基与式II的亲脂性取代基和间隔基共价连接。
在一些实施方案中，X10、X16、X17、X21、X24、X31或X33中的一个或多个是K***，其中K***是赖氨酸，并且所述赖氨酸的ε-氨基与式III的亲脂性取代基和间隔基共价连接。
在一些实施方案中，X10、X16、X17、X21、X24、X31或X33中的一个是K***，其中K***是赖氨酸，并且所述赖氨酸的ε-氨基与式II的亲脂性取代基和间隔基共价连接。
在一些实施方案中，X10、X16、X17、X21、X24、X31或X33中的一个是K***，其中K***是赖氨酸，并且所述赖氨酸的ε-氨基与式III的亲脂性取代基和间隔基共价连接。
在一些实施方案中，提供了被配制为三氟乙酸盐、乙酸盐或盐酸盐的药物组合物，所述药物组合物包含所公开的肽中的任一种。在一些实施方案中，提供了被配制为三氟乙酸盐的药物组合物，所述药物组合物包含所公开的肽中的任一种。在一些实施方案中，提供了被配制为乙酸盐的药物组合物，所述药物组合物包含所公开的肽中的任一种。在一些实施方案中，提供了被配制为盐酸盐的药物组合物，所述药物组合物包含所公开的肽中的任一种。
在一些实施方案中，提供了被配制为三氟乙酸盐、乙酸盐或盐酸盐的药物组合物，所述药物组合物包含所公开的肽中的任一种，并且所述肽包含以下氨基酸序列，所述氨基酸序列选自由SEQ ID NO：151的共有序列所表示的氨基酸序列组成的组。在一些实施方案中，提供了被配制为三氟乙酸盐的药物组合物，所述药物组合物包含所公开的肽中的任一种，并且所述肽包含以下氨基酸序列，所述氨基酸序列选自由SEQ ID NO：151的共有序列所表示的氨基酸序列组成的组。在一些实施方案中，提供了被配制为乙酸盐的药物组合物，所述药物组合物包含所公开的肽中的任一种，并且所述肽包含以下氨基酸序列，所述氨基酸序列选自由SEQ ID NO：151的共有序列所表示的氨基酸序列组成的组。在一些实施方案中，提供了被配制为盐酸盐的药物组合物，所述药物组合物包含所公开的肽中的任一种，并且所述肽包含以下氨基酸序列，所述氨基酸序列选自由SEQ ID NO：151的共有序列所表示的氨基酸序列组成的组。在一些实施方案中，在SEQ ID NO：151的肽中，X10、X16、X17、X21、X24、X31或X33中的一个是K***，其中K***是赖氨酸，并且所述赖氨酸的ε-氨基与式II的亲脂性取代基和间隔基共价连接。在一些实施方案中，在SEQ ID NO：151的肽中，X10、X16、X17、X21、X24、X31或X33中的一个是K***，其中K***是赖氨酸，并且所述赖氨酸的ε-氨基与式III的亲脂性取代基和间隔基共价连接。
在一些实施方案中，提供了本公开的分离的多肽中的任一种，其中所述多肽包含一个或多个氨基酸残基，所述氨基酸残基各自任选地通过间隔基与亲脂取代基共价连接，所述亲脂性取代基和间隔基两者均如本文所定义。在一些实施方案中，所述一个或多个氨基酸残基中的每一个与式II或III的亲脂取代基和间隔基共价连接。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽中的任一种，其中所述多肽包含至少一个赖氨酸残基，其中所述赖氨酸侧链的ε-氨基任选地通过间隔基与亲脂取代基共价连接，所述亲脂性取代基和间隔基两者均如本文所定义。在一些实施方案中，所述至少一个赖氨酸残基中的每一个具有与式II或III的亲脂取代基和间隔基共价连接的ε-氨基。
在一些实施方案中，所述分离的多肽选自由化合物B1-B48组成的组。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KYAQEFV(Aib)WLEDEPSSK****APPPS-OH(SEQ ID NO：152)，其在本文也称为化合物B1。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KYAQEFVK****WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：153)，其在本文也称为化合物B2。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列YSHGTFTSDYSKYLDK****KYAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：154)，其在本文也称为化合物B3。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列YSHGTFTSDK****SKYLD(Aib)KYAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：155)，其在本文也称为化合物B4。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KYAQEFV(Aib)WLEDEPSSK****APPPS-OH(SEQ ID NO：156)，其在本文也称为化合物B5。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KYAQEFVK*****WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：157)，其在本文也称为化合物B6。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列YSHGTFTSDYSKYLDK*****KYAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：158)，其在本文也称为化合物B7。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列YSHGTFTSDK*****SKYLD(Aib)KYAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：159)，其在本文也称为化合物B8。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KSAQEFV(Aib)WLEDEPSSK****APPPS-OH(SEQ ID NO：160)，其在本文也称为化合物B9。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KSAQEFVK****WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：161)，其在本文也称为化合物B10。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列YSHGTFTSDYSKYLDK****KS AQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：162)，其在本文也称为化合物B11。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列YSHGTFTSDK****SKYLD(Aib)KSAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：163)，其在本文也称为化合物B12。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KSAQEFV(Aib)WLEDEPSSK*****APPPS-OH(SEQ ID NO：164)，其在本文也称为化合物B13。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KSAQEFVK*****WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：165)，其在本文也称为化合物B14。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列YSHGTFTSDYSKYLDK*****KSAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：166)，其在本文也称为化合物B15。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列YSHGTFTSDK*****SKYLD(Aib)KSAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：167)，其在本文也称为化合物B16。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列WSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSK****APPPS-OH(SEQ ID NO：168)，其在本文也称为化合物B17。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列WSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEF VK****WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：169)，其在本文也称为化合物B18。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列WSQGTFTSDYSKYLDK****KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：170)，其在本文也称为化合物B19。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列WSQGTFTSDK****SKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：171)，其在本文也称为化合物B20。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列WSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSK*****APPPS-OH(SEQ ID NO：172)，其在本文也称为化合物B21。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列WSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFVK*****WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：173)，其在本文也称为化合物B22。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列WSQGTFTSDYSKYLDK*****KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：174)，其在本文也称为化合物B23。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列WSQGTFTSDK*****SKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：175)，其在本文也称为化合物B24。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFVIWLEDEPSSK****APPPS-OH(SEQ ID NO：176)，其在本文也称为化合物B25。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列YSHGTFTSDYSKYLDK****KRAQEFVIWLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：177)，其在本文也称为化合物B26。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列YSHGTFTSDK****SKYLD(Aib)KRAQEFVIWLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：178)，其在本文也称为化合物B27。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQK****FVIWLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：179)，其在本文也称为化合物B28。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFVIWLEDEPSSK*****APPPS-OH(SEQ ID NO：180)，其在本文也称为化合物B29。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQK*****FVIWLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：181)，其在本文也称为化合物B30。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列YSHGTFTSDYSKYLDK*****KRAQEFVIWLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：182)，其在本文也称为化合物B31。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列YSHGTFTSDK*****SKYLD(Aib)KRAQEFVIWLEDEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：183)，其在本文也称为化合物B32。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列YSQGTFTSDYSKYLDAARAQEFVKWLEDEPKSK****SPPPS-NH2(SEQ ID NO：184)，其在本文也称为化合物B33。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列YSQGTFTSDYSKYLDAARAQEFVK****WLEDEPKSKSPPPS-NH2(SEQ ID NO：185)，其在本文也称为化合物B34。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列YSQGTFTSDYSKYLDK****ARAQEFVKWLEDEPKSKSPPPS-NH2(SEQ ID NO：186)，其在本文也称为化合物B35。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列YSQGTFTSDK****SKYLDAARAQEFVKWLEDEPKSKSPPPS-NH2(SEQ ID NO：187)，其在本文也称为化合物B36。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列YSQGTFTSDYSKYLDAARAQEFVKWLEDEPKSK*****SPPPS-NH2(SEQ ID NO：188)，其在本文也称为化合物B37。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列YSQGTFTSDYSKYLDAARAQEFVK*****WLEDEPKSKSPPPS-NH2(SEQ ID NO：189)，其在本文也称为化合物B38。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列YSQGTFTSDYSKYLDK*****ARAQEFVKWLEDEPKSKSPPPS-NH2(SEQ ID NO：190)，其在本文也称为化合物B39。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列YSQGTFTSDK*****SKYLDAARAQEFVKWLEDEPKSKSPPPS-NH2(SEQ ID NO：191)，其在本文也称为化合物B40。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPSSK****APPPS-NH2(SEQ ID NO：192)，其在本文也称为化合物B41。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVK****WLEDEPSSGAPPPS-NH2(SEQ ID NO：193)，其在本文也称为化合物B42。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列YSHGTFTSDYSKYLDK****ARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-NH2(SEQ ID NO：194)，其在本文也称为化合物B43。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列YSHGTFTSDK****SKYLDSARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-NH2(SEQ ID NO：195)，其在本文也称为化合物B44。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPSSK*****APPPS-NH2(SEQ ID NO：196)，其在本文也称为化合物B45。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVK*****WLEDEPSSGAPPPS-NH2(SEQ ID NO：197)，其在本文也称为化合物B46。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列YSHGTFTSDYSKYLDK*****ARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-NH2(SEQ ID NO：198)，其在本文也称为化合物B47。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含氨基酸序列YSHGTFTSDK*****SKYLDSARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-NH2(SEQ ID NO：199)，其在本文也称为化合物B48。
在以上实施方案中，位于所公开化合物中的所指示肽残基(K****)处的赖氨酸残基的每个ε-氨基与式II的所指示羰基共价键合以形成酰胺：
在以上实施方案中，位于所公开化合物中的所指示肽残基(K*****)处的赖氨酸残基的每个ε-氨基与式III的所指示羰基共价键合以形成酰胺：
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含以下氨基酸序列，所述氨基酸序列选自由SEQ ID NO：152至SEQ ID NO：199所表示的氨基酸序列组成的组。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽选自由化合物B1至化合物B8组成的组。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽选自由化合物B9至化合物B16组成的组。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽选自由化合物B17至化合物B24组成的组。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽选自由化合物B25至化合物B32组成的组。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽选自由化合物B33至化合物B40组成的组。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽选自由化合物B41至化合物B48组成的组。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含以下氨基酸序列，所述氨基酸序列选自由以下所表示的氨基酸序列组成的组：SEQ ID NO：154、SEQ ID NO：157、SEQ ID NO：158、SEQ ID NO：160、SEQ ID NO：161、SEQ ID NO：162、SEQ ID NO：165、SEQ ID NO：166、SEQID NO：168、SEQ ID NO：172、SEQ ID NO：173、SEQ ID NO：185、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：190和SEQ ID NO：192。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含以下氨基酸序列，所述氨基酸序列选自由以下所表示的氨基酸序列组成的组：SEQ ID NO：160、SEQ ID NO：165和SEQ ID NO：166。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽选自由化合物B1至化合物B48组成的组。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽选自由以下组成的组：化合物B3、化合物B6、化合物B7、化合物B9、化合物B10、化合物B11、化合物B14、化合物B15、化合物B17、化合物B21、化合物B22、化合物B34、化合物B37、化合物B38、化合物B39以及化合物B41。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽选自由化合物B9、化合物B14和化合物B15组成的组。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽是化合物B9。在一些实施方案中，本公开的分离的多肽是化合物B14。在一些实施方案中，本公开的分离的多肽是化合物B15。
在一些实施方案中，本公开的分离的多肽包含以下氨基酸序列，所述氨基酸序列选自由化合物B1至化合物B48所表示的氨基酸序列组成的组。
2.0.2肽组合
在一些实施方案中，本公开的分离的胰高血糖素类似物多肽(其为选择性胰高血糖素受体激动剂)与选自由以下组成的组的第二剂组合共同配制：胃泌酸调节素、艾塞那肽、艾塞那肽的衍生物、艾塞那肽的类似物、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、GLP-1的衍生物以及GLP-1的类似物。在一些实施方案中，本公开的胰高血糖素类似物中的任一种与艾塞那肽组合共同配制。
在一些实施方案中，本公开的胰高血糖素类似物中的任一种与艾塞那肽组合配制，其中所述胰高血糖素类似物不与亲脂性取代基和间隔基共价连接，如本文所描述。
在一些实施方案中，本公开的胰高血糖素类似物与艾塞那肽组合配制，其中所述胰高血糖素类似物选自由化合物A1-A105组成的组。在一些实施方案中，本公开的胰高血糖素类似物与艾塞那肽组合配制，其中所述胰高血糖素类似物选自由化合物A1、A2、A3、A4、A5和A6组成的组。在一些实施方案中，本公开的胰高血糖素类似物与艾塞那肽组合配制，其中所述胰高血糖素类似物是化合物A1。在一些实施方案中，本公开的胰高血糖素类似物与艾塞那肽组合配制，其中所述胰高血糖素类似物是化合物A2。在一些实施方案中，本公开的胰高血糖素类似物与艾塞那肽组合配制，其中所述胰高血糖素类似物是化合物A3。在一些实施方案中，本公开的胰高血糖素类似物与艾塞那肽组合配制，其中所述胰高血糖素类似物是化合物A4。在一些实施方案中，本公开的胰高血糖素类似物与艾塞那肽组合配制，其中所述胰高血糖素类似物是化合物A5。在一些实施方案中，本公开的胰高血糖素类似物与艾塞那肽组合配制，其中所述胰高血糖素类似物是化合物A6。
在一些实施方案中，本公开的胰高血糖素类似物中的任一种与艾塞那肽组合配制，其中所述胰高血糖素类似物具有与亲脂性取代基和间隔基共价连接的至少一种氨基酸，如本文所描述。在一些实施方案中，本公开的胰高血糖素类似物中的任一种与艾塞那肽组合配制，其中所述胰高血糖素类似物具有至少一个赖氨酸残基，所述赖氨酸残基具有与式II或III的亲脂性取代基和间隔基共价连接的ε-氨基。
在一些实施方案中，本公开的胰高血糖素类似物与艾塞那肽组合配制，其中所述胰高血糖素类似物选自由化合物B1-B48组成的组。在一些实施方案中，本公开的胰高血糖素类似物中的任一种与艾塞那肽组合配制，其中所述胰高血糖素类似物选自由SEQ ID NO：152-SEQ ID NO：199所表示的氨基酸序列组成的组。
在一些实施方案中，本公开的胰高血糖素类似物与艾塞那肽组合配制，其中所述胰高血糖素类似物选自由以下组成的组：化合物B3、化合物B6、化合物B7、化合物B9、化合物B10、化合物B11、化合物B14、化合物B15、化合物B17、化合物B21、化合物B22、化合物B34、化合物B37、化合物B38、化合物B39以及化合物B41。
在一些实施方案中，本公开的胰高血糖素类似物与艾塞那肽组合配制，其中所述胰高血糖素类似物选自由化合物B9、化合物B14和化合物B15组成的组。
在一些实施方案中，本公开的胰高血糖素类似物与艾塞那肽组合配制，其中所述胰高血糖素类似物是化合物B9。在一些实施方案中，本公开的胰高血糖素类似物与艾塞那肽组合配制，其中所述胰高血糖素类似物是化合物B14。在一些实施方案中，本公开的胰高血糖素类似物与艾塞那肽组合配制，其中所述胰高血糖素类似物是化合物B15。
在一些实施方案中，本公开的胰高血糖素类似物中的任一种与艾塞那肽以1000∶1至1∶1000的胰高血糖素类似物：艾塞那肽的固定比例组合配制。在一些实施方案中，本公开的胰高血糖素类似物中的任一种与艾塞那肽以500∶1至1∶500的胰高血糖素类似物：艾塞那肽的固定比例组合配制。在一些实施方案中，本公开的胰高血糖素类似物中的任一种与艾塞那肽以100∶1至1∶100的胰高血糖素类似物：艾塞那肽的固定比例组合配制。在一些实施方案中，本公开的胰高血糖素类似物中的任一种与艾塞那肽以50∶1至1∶50的胰高血糖素类似物：艾塞那肽的固定比例组合配制。在一些实施方案中，本公开的胰高血糖素类似物中的任一种与艾塞那肽以25∶1至1∶25的胰高血糖素类似物：艾塞那肽的固定比例组合配制。在一些实施方案中，本公开的胰高血糖素类似物中的任一种与艾塞那肽以10∶1至1∶10的胰高血糖素类似物：艾塞那肽的固定比例组合配制。在一些实施方案中，本公开的胰高血糖素类似物中的任一种与艾塞那肽以1∶1至1∶10的胰高血糖素类似物：艾塞那肽的固定比例组合配制。在一些实施方案中，本公开的胰高血糖素类似物中的任一种与艾塞那肽以10∶1至1∶1的胰高血糖素类似物：艾塞那肽的固定比例组合配制。在一些实施方案中，本公开的胰高血糖素类似物中的任一种与艾塞那肽以5∶1至1∶5的胰高血糖素类似物：艾塞那肽的固定比例组合配制。在一些实施方案中，本公开的胰高血糖素类似物中的任一种与艾塞那肽以1∶1至1∶5的胰高血糖素类似物：艾塞那肽的固定比例组合配制。在一些实施方案中，本公开的胰高血糖素类似物中的任一种与艾塞那肽以5∶1至1∶1的胰高血糖素类似物：艾塞那肽的固定比例组合配制。
本发明还提供了一种治疗需要治疗的受试者的2型糖尿病的方法。所述方法包括提供本公开的分离的胰高血糖素受体选择性激动剂多肽中的一种或多种。在一些实施方案中，所述方法包括自渗透递送装置提供分离的胰高血糖素受体选择性激动剂多肽的连续递送，其中治疗浓度下分离的胰高血糖素特异性激动剂多肽的基本稳态递送在受试者中植入所述渗透递送装置后约7天或更短的时间段内实现。来自渗透递送装置的分离的胰高血糖素特异性激动剂多肽的基本稳态递送在施用期内是连续的。人是用于实践本发明的优选受试者。
在本发明的一些实施方案中，施用期是例如至少约3个月、至少约3个月至约一年、至少约4个月至约一年、至少约5个月至约一年、至少约6个月至约一年、至少约8个月至约一年、至少约9个月至约一年、至少约10个月至约一年、至少约一年至约两年、至少约两年至约三年。
在本发明的一些实施方案中，治疗浓度下分离的胰高血糖素特异性激动剂多肽的基本稳态递送在受试者中植入渗透递送装置后约5天或更短时间内、在受试者中植入渗透递送装置后约4天或更短时间内、在受试者中植入渗透递送装置后约3天或更短时间内、在受试者中植入渗透递送装置后约2天或更短时间内或在受试者中植入渗透递送装置后约1天或更短时间内实现。在本发明的优选实施方案中，治疗浓度下分离的胰高血糖素特异性激动剂多肽的基本稳态递送在受试者中植入渗透递送装置后约2天或更短时间内、更优选约1天或更短时间内实现。
在其它实施方案中，本发明的治疗方法在受试者中植入渗透递送装置后(相对于在植入渗透递送装置之前受试者的空腹血浆葡萄糖浓度)提供受试者的空腹血浆葡萄糖浓度的显著降低，所述显著降低在受试者中植入渗透递送装置后约7天或更短时间内、在受试者中植入渗透递送装置后约6天或更短时间内、在受试者中植入渗透递送装置后约5天或更短时间内、在受试者中植入渗透递送装置后约4天或更短时间内、在受试者中植入渗透递送装置后约3天或更短时间内、在受试者中植入渗透递送装置后约2天或更短时间内或在受试者中植入渗透递送装置后约1天或更短时间内实现。在本发明的优选实施方案中，相对于在植入前受试者的空腹血浆葡萄糖浓度，在植入渗透递送装置后受试者的空腹血浆葡萄糖浓度的显著降低在受试者中植入渗透递送装置后约2天或更短时间内、优选约1天或更短时间内，或更优选在受试者中植入渗透递送装置后约1天内实现。空腹血浆葡萄糖的显著降低通常是统计学上显著的(如通过应用适当的统计学测试所证明的)，或者被医学从业者认为对受试者是显著的。空腹血浆葡萄糖相对于植入前基线的显著降低通常在施用期内维持。
在本发明的第一方面的其它实施方案中，所述治疗方法还包括终止胰高血糖素特异性激动剂多肽的连续递送，以使得所述胰高血糖素特异性激动剂多肽的浓度在来自受试者的血液样品中在连续递送终止后胰高血糖素特异性激动剂多肽的约6个半衰期或更少时期内、在连续递送终止后胰高血糖素特异性激动剂多肽的约5个半衰期或更少时期内、在连续递送终止后胰高血糖素特异性激动剂多肽的约4个半衰期或更少时期内或在连续递送终止后胰高血糖素特异性激动剂多肽的约3个半衰期或更少时期内基本上不可检测的能力。胰高血糖素特异性激动剂多肽可例如通过RIA、色谱法、ECL测定、ELISA或IEMA进行检测。连续递送的终止可例如通过从受试者中移除渗透递送装置来完成。
在本发明的相关实施方案中，所述治疗方法还包括终止胰高血糖素受体选择性激动剂多肽的连续递送，以使得所述多肽的浓度在来自受试者的血液样品中在连续递送终止后不到约72小时、在连续递送终止后不到约48小时、在连续递送终止后不到约24小时、在连续递送终止后不到约18小时、在连续递送终止后不到约14小时后、在连续递送终止后不到约12小时、在连续递送终止后不到约6小时或在连续递送终止后不到约4小时内基本上不可检测的能力。在优选的实施方案中，所述胰高血糖素特异性激动剂多肽在来自受试者的血液样品中在连续递送终止后不到约24小时、在连续递送终止后不到约18小时或者更优选在连续递送终止后不到约14小时内基本上不可检测。
在一些实施方案中，将所述胰高血糖素受体选择性激动剂多肽配制成悬浮液制剂。在一些实施方案中，所述悬浮液制剂包含含有胰高血糖素受体选择性激动剂多肽的颗粒制剂和媒介物制剂。在一些实施方案中，所述胰高血糖素受体选择性激动剂多肽包含本公开的分离的多肽、其肽类似物或其肽衍生物。在一些实施方案中，所述胰高血糖素受体选择性激动剂多肽包含由SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3或SEQ ID NO：137的氨基酸序列所涵盖的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述胰高血糖素受体选择性激动剂多肽包含选自由SEQ ID NO：4-139组成的组的氨基酸序列。
在涉及治疗2型糖尿病的方法的本发明所有方面的实施方案中，用于所述方法中的悬浮液制剂可例如包含含有分离的胰高血糖素受体选择性激动剂多肽的颗粒制剂和媒介物制剂。
渗透递送装置的储库可例如包括钛或钛合金。
在第五方面，本发明涉及一种治疗需要治疗的受试者的疾病或病状的方法。所述方法包括自渗透递送装置提供药物的连续递送，其中治疗浓度下所述药物的基本稳态递送在受试者中植入所述渗透递送装置后约7天或更短的时间段内实现。来自渗透递送装置的药物的基本稳态递送在至少约3个月的施用期内是连续的。所述药物在典型受试者中具有已知或确定的半衰期。人是用于实践本发明的优选受试者。本发明包括有效治疗所述疾病或病状的药物，以及包含用于治疗需要治疗的受试者的疾病或病状的本发明方法中的药物的渗透递送装置。本发明的优点包括减轻峰值相关的药物毒性和减弱与谷值相关的次优药物治疗。
在本发明的一些实施方案中，施用期是例如至少约3个月、至少约3个月至约一年、至少约4个月至约一年、至少约5个月至约一年、至少约6个月至约一年、至少约8个月至约一年、至少约9个月至约一年或至少约10个月至约一年。
在本发明的这一方面的一些实施方案中，治疗浓度下药物的基本稳态递送在受试者中植入渗透递送装置后约7天或更短、在受试者中植入渗透递送装置后约5天或更短、在受试者中植入渗透递送装置后约4天或更短、在受试者中植入渗透递送装置后约3天或更短、在受试者中植入渗透递送装置后约2天或更短或在受试者中植入渗透递送装置后约1天或更短的时间段内实现。
在本发明的这一方面的一些实施方案中，在受试者中植入渗透递送装置后，治疗浓度下药物的基本稳态递送的建立可能需要更长的时间段，例如在植入所述装置后约2周或更短或在所述受试者内药物的不到约6个半衰期内的时间段。
本发明还提供了一种用于促进有需要的受试者的体重减轻的方法，一种用于治疗有需要的受试者的超重或肥胖症的方法，和/或一种用于抑制有需要的受试者的食欲的方法。所述方法包括提供分离的胰高血糖素受体选择性激动剂多肽的递送。在一些实施方案中，所述分离的胰高血糖素受体选择性激动剂多肽自渗透递送装置中连续递送，其中在治疗浓度下所述胰高血糖素受体选择性激动剂多肽的基本稳态递送在受试者中植入渗透递送装置后约7天或更短的时间段内实现。来自渗透递送装置的胰高血糖素受体选择性激动剂多肽的基本稳态递送在施用期内是连续的。人是用于实践本发明的优选受试者。本发明包括用于需要治疗的受试者的本发明方法中的一种分离的胰高血糖素受体选择性激动剂多肽，以及一种包含分离的胰高血糖素受体选择性激动剂多肽的渗透递送装置。所述受试者可能患有2型糖尿病。有需要的受试者可具有大于10.0％的基线HbAlc％，即高基线(HBL)受试者。所述受试者可能先前未接受过用于治疗2型糖尿病的药物。
在本发明的一些实施方案中，施用期是例如至少约3个月、至少约3个月至约一年、至少约4个月至约一年、至少约5个月至约一年、至少约6个月至约一年、至少约8个月至约一年、至少约9个月至约一年、或至少约10个月至约一年、至少约一年至约两年或至少约两年至约三年。
在其它实施方案中，本发明的治疗方法在受试者中植入渗透递送装置后(相对于在植入渗透递送装置之前受试者的空腹血浆葡萄糖浓度)提供受试者的空腹血浆葡萄糖浓度的显著降低，所述显著降低在受试者中植入渗透递送装置后约7天或更短时间内、在受试者中植入渗透递送装置后约6天或更短时间内、在受试者中植入渗透递送装置后约5天或更短时间内、在受试者中植入渗透递送装置后约4天或更短时间内、在受试者中植入渗透递送装置后约3天或更短时间内、在受试者中植入渗透递送装置后约2天或更短时间内或在受试者中植入渗透递送装置后约1天或更短时间内实现。在本发明的优选实施方案中，相对于在植入前受试者的空腹血浆葡萄糖浓度，在植入渗透递送装置后受试者的空腹血浆葡萄糖浓度的显著降低在受试者中植入渗透递送装置后约2天或更短时间内、优选约1天或更短时间内，或更优选在受试者中植入渗透递送装置后约1天内实现。空腹血浆葡萄糖的显著降低通常是统计学上显著的(如通过应用适当的统计学测试所证明的)，或者被医学从业者认为对受试者是显著的。空腹血浆葡萄糖相对于植入前基线的显著降低通常在施用期内维持。
在涉及治疗受试者的疾病或病状的方法的本发明所有方面的实施方案中，示例性渗透递送装置包括以下：不可渗透的储库，所述储库包括内表面和外表面以及第一开口端和第二开口端；与所述储库的第一开口端处于密封关系的半渗透膜；位于所述储库内且邻近所述半渗透膜的渗透动力系统；邻近所述渗透动力系统的活塞，其中所述活塞与所述储库的内表面形成可移动的密封，所述活塞将所述储库分成第一腔室和第二腔室，所述第一腔室包括所述渗透动力系统；包含药物的药物制剂或悬浮液制剂，其中所述第二腔室包含所述药物制剂或悬浮液制剂，并且所述药物制剂或悬浮液制剂是可流动的；以及插入所述储库的第二开口端中的扩散缓和器，所述扩散缓和器邻近所述悬浮液制剂。在优选的实施方案中，所述储库包括钛或钛合金。
在涉及治疗受试者的疾病或病状的方法的本发明所有方面的实施方案中，所述药物制剂可包含药物和媒介物制剂。或者，悬浮液制剂用于所述方法中并且可例如包含含有药物的颗粒制剂和媒介物制剂。用于形成本发明的悬浮液制剂的媒介物制剂可例如包含溶剂和聚合物。
渗透递送装置的储库可例如包括钛或钛合金。
在本发明所有方面的实施方案中，植入的渗透递送装置可用于提供皮下递送。
在本发明所有方面的实施方案中，连续递送可例如是零级受控的连续递送。
任何上述方面和实施方案可与如本文公开的任何其它方面或实施方案组合。
3.0.0制剂和组合物
用于实践本发明的药物通常均匀地悬浮、溶解或分散于悬浮液媒介物中以形成悬浮液制剂。
本公开的分离的多肽(在本文中也称为“活性化合物”)及其衍生物、片段、类似物和同系物可并入适于施用的药物组合物中。此类组合物通常包含融合蛋白和药学上可接受的载体。如本文所用，术语“药学上可接受的载体”意图包括与药物施用相容的任何以及所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂以及吸收延缓剂等。合适的载体描述于Remington′s Pharmaceutical Sciences(本领域的标准参考文献)的最新版本中，所述文献以引用的方式并入本文。此类载体或稀释剂的优选实例包括但不限于水、盐水、林格氏溶液、右旋糖溶液以及5％人血清白蛋白。也可使用脂质体和非水性媒介物，如不挥发性油类。用于药物活性物质的此类介质和剂的使用是本领域中熟知的。除非任何常规的介质或试剂与活性化合物不相容，否则其在组合物中的使用被涵盖在内。辅助活性化合物也可以结合到组合物中。
配制本发明的药物组合物以可与它的预定施用途径相容。施用途径的实例包括胃肠外，例如静脉内、真皮内、真皮下、皮下、经口(例如，吸入)、经皮(即局部)、经粘膜、经直肠或其组合。在一些实施方案中，本公开的药物组合物或分离的多肽被配制用于通过局部施用来施用。在一些实施方案中，本公开的药物组合物或分离的多肽被配制用于通过吸入施用来施用。在一些实施方案中，所述药物组合物被配制用于通过适合真皮下或皮下植入并且皮下递送所述药物组合物的装置或其它合适的递送机构施用。在一些实施方案中，所述药物组合物被配制用于通过适于真皮下或皮下植入并且皮下递送所述药物组合物的植入装置施用。在一些实施方案中，所述药物组合物被配制用于通过适于真皮下或皮下放置或其它植入并且皮下递送药物组合物的渗透递送装置(例如可植入的渗透递送装置)施用。用于肠胃外施用、真皮内施用、真皮下施用、皮下施用或其组合的溶液或悬浮液可包含以下组分：无菌稀释剂，如注射用水、生理盐水溶液、不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗细菌剂，如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂，如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及用于调整张力的试剂，如氯化钠或右旋糖。可用酸或碱，如盐酸或氢氧化钠调节pH。肠胃外制剂可以被封装在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。
适于可注射使用的药物组合物包括无菌水溶液(在可溶于水的情况下)或分散液和用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。对于静脉内施用，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF，Parsippany，N.J.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况下，所述组合物必须无菌且就存在容易可注射性而言应是流体。它在制备和存储的条件下必须是稳定的并且必须抗微生物(诸如细菌和真菌)的污染作用而保存。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)以及其合适混合物的溶剂或分散介质。可例如通过使用包衣(如卵磷脂)、通过在分散情况下维持所需粒度以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。防止微生物的作用可通过不同的抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等来实现。在许多情况下，将优选的是在组合物中包含等渗剂，例如糖、多元醇(如甘露醇、山梨醇)、氯化钠。可通过在组合物中包含延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来引起可注射组合物的延长吸收。
无菌可注射溶液可通过将所需量的活性化合物(根据需要)与以上列举的成分中的一种或其组合一起并入适当溶剂中，随后过滤灭菌来制备。总体上，分散液通过将活性化合物并入无菌媒介物中来制备，所述无菌媒介物含有基本分散介质以及来自以上列举的那些成分的所需其它成分。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，制备方法是真空干燥和冷冻干燥，此举产生活性成分加来自其前述无菌过滤溶液的任何另外所需成分的粉末。
经口组合物通常包含惰性稀释剂或可食用载体。它们可封闭在明胶胶囊中或压制成片剂。出于经口治疗性施用的目的，活性化合物可与赋形剂合并且以片剂、锭剂或胶囊形式使用。也可使用流体载体制备用作漱口剂的经口组合物，其中于流体载体中的化合物经口施用且漱口并吐出或吞咽。可包含药学上相容的粘合剂和/或佐剂物质作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等可含有任何以下成分或具有类似性质的化合物：粘合剂，诸如微晶纤维素、黄芪胶或明胶；赋形剂，诸如淀粉或乳糖；崩解剂，诸如海藻酸、羟基乙酸淀粉钠(Primogel)或玉米淀粉；润滑剂，诸如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂，诸如胶体二氧化硅；增甜剂，诸如蔗糖或糖精；或调味剂，诸如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。
对于通过吸入施用，化合物是以气雾剂喷雾形式递送，该气雾剂来自压力容器或含有适合推进剂(例如，气体，如二氧化碳)分配器，或喷雾器。
全身性施用也可通过经粘膜或经皮手段来进行。对于经粘膜或经皮施用，适合于待渗透的屏障的渗透剂用于制剂中。这样的渗透剂通常是本技术领域所熟知的，并且对于经粘膜给药包括，例如洗涤剂、胆汁盐和夫西地酸(fusidic acid)衍生物。经粘膜给药可以通过使用鼻喷雾剂或栓剂来实现。对于经皮给药，如本领域中公知的，将活性化合物配制成软膏剂、油膏剂、凝胶剂、或乳膏。
化合物也可被制备成栓剂(例如，利用常规的栓剂基质，如可可脂和其它甘油酯)或保留灌肠剂形式以用于直肠递送。
在一个实施方案中，活性化合物是用将保护化合物免于从身体迅速消除的载体制备，如控制释放制剂，包括植入物和微囊化递送系统。可使用可生物降解的、生物相容的聚合物，如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯以及聚乳酸。用于制备此类制剂的方法对于本领域的技术人员将是清楚的。所述材料也可以从Alza Corporation和NovaPharmaceuticals，Inc商购。脂质体悬浮液也可用作药学上可接受的载体。这些都可根据本领域技术人员已知的方法，例如像美国专利号4,522,811中所述的方法来制备。
尤其有利的是将经口或胃肠外组合物配制成剂量单位形式，以便于施用和剂量均匀性。如本文使用的剂量单位形式是指适合作为用于待治疗的受试者的单一剂量的物理上离散单位；各单位含有经计算在与所需药物载体缔合的情况下可产生所需治疗作用的预定量的活性化合物。本发明的剂量单位形式的规格由以下因素支配且直接取决于以下因素：活性化合物的独特特征以及待实现的特定治疗作用，以及调配这种活性化合物以用于治疗个体的领域中固有的限制。
药物组合物可与施用说明书一起包括在容器、包装或分配器中。
3.1.0药物颗粒制剂
一方面，本发明提供了用于药物使用的药物颗粒制剂。所述颗粒制剂通常包含药物并且包含一种或多种稳定组分(在本文中也称为“赋形剂”)。稳定组分的实例包括但不限于碳水化合物、抗氧化剂、氨基酸、缓冲剂、无机化合物和表面活性剂。
在任何实施方案中，所述颗粒制剂可包含约50wt％至约90wt％的药物、约50wt％至约85wt％的药物、约55wt％至约90wt％的药物、约60wt％至约90wt％的药物、约65wt％至约85wt％的药物、约65wt％至约90wt％的药物、约70wt％至约90wt％的药物、约70wt％至约85wt％的药物、约70wt％至约80wt％的药物或约70wt％至约75wt％的药物。
在任何实施方案中，颗粒制剂包含如上所述的药物和一种或多种稳定剂。稳定剂可以是例如碳水化合物、抗氧化剂、氨基酸、缓冲剂、无机化合物或表面活性剂。鉴于本说明书的教义，所述颗粒制剂中稳定剂的量可基于稳定剂的活性和制剂的所需特征通过实验确定。
通常，所述制剂中碳水化合物的量通过聚集考虑来确定。一般来说，碳水化合物的量不应太高，以避免在水存在下由于未与药物结合的过量碳水化合物而促进晶体生长。
通常，所述制剂中抗氧化剂的量通过氧化考虑来确定，而所述制剂中氨基酸的量通过氧化考虑和/或喷雾干燥期间颗粒的可成形性来确定。
通常，所述制剂中缓冲剂的量通过预加工考虑、稳定性考虑和喷雾干燥期间颗粒的可成形性来确定。当所有稳定剂都溶解时，可能需要缓冲剂以使药物在加工(例如溶液制备和喷雾干燥)期间稳定。
可包含于颗粒制剂中的碳水化合物的实例包括但不限于单糖(例如，果糖、麦芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖和山梨糖)、二糖(例如，乳糖、蔗糖、海藻糖和纤维二糖)、多糖(例如，棉子糖、松三糖、麦芽糖糊精、葡聚糖和淀粉)以及醛糖醇(无环多元醇；例如，甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、木糖醇、山梨糖醇、吡喃糖基山梨糖醇和肌醇)。合适的碳水化合物包括二糖和/或非还原糖，如蔗糖、海藻糖和棉子糖。
可包含于颗粒制剂中的抗氧化剂的实例包括但不限于甲硫氨酸、抗坏血酸、硫代硫酸钠、过氧化氢酶、铂、乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸、半胱氨酸、硫代甘油、硫代乙醇酸、硫代山梨醇、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯以及没食子酸丙酯。此外，容易氧化的氨基酸可用作抗氧化剂，例如半胱氨酸、甲硫氨酸和色氨酸。
可包含于颗粒制剂中的氨基酸的实例包括但不限于精氨酸、甲硫氨酸、甘氨酸、组氨酸、丙氨酸、L-亮氨酸、谷氨酸、异亮氨酸、L-苏氨酸、2-苯胺、缬氨酸、正缬氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、丝氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、酪氨酸、赖氨酸以及正亮氨酸。合适的氨基酸包括容易氧化的氨基酸，例如半胱氨酸、甲硫氨酸和色氨酸。
可包含于颗粒制剂中的缓冲剂的实例包括但不限于柠檬酸盐、组氨酸、琥珀酸盐、磷酸盐、马来酸盐、tris、乙酸盐、碳水化合物和gly-gly。合适的缓冲剂包括柠檬酸盐、组氨酸、琥珀酸盐和tris。
可包含于颗粒制剂中的无机化合物的实例包括但不限于NaCl、Na2SO4、NaHCO3、KCl、KH2PO4、CaCl2以及MgCl2。
此外，颗粒制剂可包含其它稳定剂/赋形剂，如表面活性剂和盐。表面活性剂的实例包括但不限于聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、(BASF Corporation，MountOlive，N.J.)F68以及十二烷基硫酸钠(SDS)。盐的实例包括但不限于氯化钠、氯化钙和氯化镁。
3.1.1示例性药物
药物颗粒制剂包含药物。所述药物可以是任何生理学或药理学活性物质，特别是已知递送至人或动物体内的那些物质。
合适的药物包括但不限于：这些物种的肽、蛋白质、多肽或合成类似物，以及它们的混合物。
在一个实施方案中，优选的药物包括大分子。此类大分子包括但不限于药理学活性肽、蛋白质或多肽。本文描述了可用于实践本发明的许多肽、蛋白质或多肽。除了所描述的肽、蛋白质或多肽以外，这些肽、蛋白质或多肽的修饰也是本领域技术人员已知的并且可遵循本文提供的指导用于本发明的实践中。此类修饰包括但不限于氨基酸类似物、氨基酸模拟物、类似物多肽或衍生多肽。此外，本文公开的药物可单独或组合配制或施用(例如，使用药物的混合物或多种装置；美国专利公布号2009/0202608)。
本发明的一些实施方案包括SEQ ID NO：4-136、138、139和143-149的多肽的用途。
本发明的一些实施方案包括胰高血糖素受体选择性激动剂多肽与第二多肽的组合的用途，所述第二多肽如(作为非限制性实例)促胰岛素肽、肽激素(例如胰高血糖素和肠降血糖素模拟物(例如，GLP-1和艾塞那肽))以及其肽类似物和肽衍生物；PYY(也称为肽YY、肽酪氨酸酪氨酸)以及其肽类似物和肽衍生物，例如PYY(3-36)；胃泌酸调节素以及其肽类似物和肽衍生物)；和胃抑制肽(GIP)以及其肽类似物和肽衍生物。
GLP-1，包括三种形式的肽GLP-1(1-37)、GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)酰胺，以及GLP-1的肽类似物已显示刺激胰岛素分泌(即，为促胰岛素的)，其诱导细胞的葡萄糖摄取并导致血清葡萄糖浓度降低(参见，例如，Mojsov，S.，Int.J.Peptide Protein Research，40：333-343(1992))。
展示促胰岛素作用的许多GLP-1肽衍生物和肽类似物是本领域中(参见例如，美国专利号5,118,666；5,120,712；5,512,549；5,545,618；5,574,008；5,574,008；5,614,492；5,958,909；6,191,102；6,268,343；6,329,336；6,451,974；6,458,924；6,514,500；6,593,295；6,703,359；6,706,689；6,720,407；6,821,949；6,849,708；6,849,714；6,887,470；6,887,849；6,903,186；7,022,674；7,041,646；7,084,243；7,101,843；7,138,486；7,141,547；7,144,863；和7,199,217)以及临床试验中(例如，他司鲁肽和阿必鲁肽)已知的。可用于本发明实践中的GLP-1肽衍生物的一个实例是(Novo Nordisk A/S，Bagsvaerd D K)(利拉鲁肽；美国专利号6,268,343、6,458,924和7,235,627)。每日一次注射剂(利拉鲁肽)可在美国、欧洲和日本商购。为了本文便于参考，具有促胰岛素活性的GLP-1肽家族、GLP-1肽衍生物和GLP-1肽类似物统称为“GLP-1”。
分子艾塞那肽具有毒蜥外泌肽-4的氨基酸序列(Kolterman O.G.，等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.88(7)：3082-9(2003))，并且通过化学合成或重组表达产生。每日两次可注射艾塞那肽可在美国和欧洲商购，并以商品名(AmylinPharmaceuticals，Inc.，San Diego，Calif)销售。毒蜥外泌肽-3和毒蜥外泌肽-4是本领域中已知的并且最初分离自毒蜥属(Eng，J.，等人，J.Biol.Chem.，265：20259-62(1990)；Eng.，J.，等人，J.Biol.Chem.，267：7402-05(1992))。已经提出使用毒蜥外泌肽-3和毒蜥外泌肽-4来治疗2型糖尿病和预防高血糖症(参见例如，美国专利号5,424,286)。许多艾塞那肽衍生物和肽类似物(包括例如，毒蜥外泌肽-4激动剂)是本领域已知的(参见，例如，美国专利号5,424,286；6,268,343；6,329,336；6,506,724；6,514,500；6,528,486；6,593,295；6,703,359；6,706,689；6,767,887；6,821,949；6,849,714；6,858,576；6,872,700；6,887,470；6,887,849；6,924,264；6,956,026；6,989,366；7,022,674；7,041,646；7,115,569；7,138,375；7,141,547；7,153,825以及7,157,555)。可用于实践本发明的艾塞那肽衍生物的一个实例是利西拉肽(也称为ZP10、AVE0010)(参见例如，美国专利号6,528,486)，其处于临床试验中。为了便于本文参考，艾塞那肽家族(例如，包括毒蜥外泌肽-3、毒蜥外泌肽-4和毒蜥外泌肽-4-酰胺)、艾塞那肽衍生物和艾塞那肽肽类似物统称为“艾塞那肽”。
肽YY(PYY)是36个氨基酸残基的肽酰胺。PYY抑制肠道动力和血流(Laburthe，M.，Trends EndocrinolMetab.1(3)：168-74(1990)、介导肠分泌(Cox，H.M.，等人，Br JPharmacol 101(2)：247-52(1990)；Playford，R.J.，等人Lancet 335(8705)：1555-7(1990))并刺激净吸收(MacFayden，R.J.，等人，Neuropeptides 7(3)：219-27(1986))。已经鉴别了两种主要的体内变体，PYY(1-36)和PYY(3-36)(例如，Eberlein，G.A.，等人Peptides10(4)，797-803(1989))。PYY的序列以及其肽类似物和肽衍生物是本领域已知的(例如，美国专利号5,574,010和5,552,520)。
胃泌酸调节素是在结肠中发现的天然存在的37个氨基酸的肽激素，已发现其可抑制食欲并促进体重减轻(Wynne K，等人，Int J Obes(Lond)30(12)：1729-36(2006))。胃泌酸调节素的序列以及其肽类似物和肽衍生物是本领域已知的(例如，Bataille D，等人Peptides 2(增刊2)：41-44(1981)；以及美国专利公布号2005/0070469和2006/0094652)。
胃抑制肽(GIP)是促胰岛素肽激素(Efendic，S.，等人，Horm Metab Res.36：742-6(2004))并且响应于刺激胰腺分泌胰岛素的吸收的脂肪和碳水化合物由十二指肠和空肠的粘膜分泌。GIP作为生物活性的42个氨基酸的肽循环。GIP也称为葡萄糖依赖性促胰岛素蛋白质。GIP是42个氨基酸的胃肠调控肽，其在葡萄糖存在下刺激自胰腺β细胞分泌胰岛素(Tseng，C.等人，PNAS 90：1992-1996(1993))。GIP的序列以及其肽类似物和肽衍生物是本领域已知的(例如，Meier J.J.，Diabetes Metab Res Rev.21(2)：91-117(2005)和EfendicS.，Horm Metab Res.36(11-12)：742-6(2004))。
胰高血糖素是一种由胰腺的α细胞产生的肽激素，其可升高血流中葡萄糖的浓度。胰高血糖素的作用与胰岛素的作用相反，后者降低葡萄糖浓度。当血流中的葡萄糖浓度降得太低时，胰腺释放胰高血糖素。胰高血糖素使肝脏将储存的糖原转化成葡萄糖，所述葡萄糖被释放到血流中。高血糖水平刺激胰岛素的释放。胰岛素允许葡萄糖被胰岛素依赖性组织吸收和使用。因此，胰高血糖素和胰岛素是反馈系统的一部分，其将血糖水平保持在稳定水平。
胰高血糖素样肽-2(GLP-2)是33个氨基酸的肽，在人中具有序列HADGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIQTKITD(SEQ ID NO：200)。GLP-2在也释放相关的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的过程中通过胰高血糖素原的特异性翻译后蛋白水解裂解而产生。GLP-2由肠内分泌L细胞和中枢神经系统中的各种神经元产生。在营养摄入时，肠GLP-2与GLP-1共同分泌。当外部施用时，GLP-2在人和啮齿动物中产生许多作用，包括肠道生长、肠功能增强、骨损坏减少和神经保护作用。GLP-2可以内分泌方式起作用，以将肠道生长和新陈代谢与营养素摄入联系起来。
一些肽的半衰期的实例是如下：艾塞那肽，大约2.5小时；GLP-1，大约2分钟；GIP，大约5分钟；PYY，大约8分钟；胰高血糖素，大约6分钟；胃泌酸调节素，大约6分钟；以及GLP-2，大约6分钟。
所述药物也可呈各种形式，包括但不限于以下：不带电荷的分子；分子复合物的组分；以及药理学上可接受的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、月桂酸盐、棕榈酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硼酸盐、乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、油酸盐或水杨酸盐。对于酸性药物，可使用金属、胺或有机阳离子的盐，例如季铵。此外，本文中还可使用具有适合于本发明目的的溶解度特征的药物的简单衍生物，如酯、醚、酰胺等。
以上药物和本领域技术人员已知的其它药物可用于治疗各种病状的方法中，所述病状包括但不限于以下：慢性疼痛、血友病和其它血液病症、内分泌病症、代谢病症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、阿尔茨海默病、心血管疾病(例如，心力衰竭、动脉粥样硬化和急性冠脉综合征)、风湿病症、糖尿病(包括1型、2型糖尿病，人免疫缺陷病毒治疗诱导的糖尿病，成人中隐匿性自身免疫性糖尿病和类固醇诱导的糖尿病)、无知觉性低血糖、限制性肺病、慢性阻塞性肺病、脂肪萎缩、代谢综合征、白血病、肝炎、肾衰竭、感染性疾病(包括细菌感染、病毒感染(例如，人免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、黄热病病毒、西尼罗河病毒、登革热病毒、马尔堡病毒和埃博拉病毒感染)以及寄生虫感染)、遗传性疾病(如脑苷脂酶缺乏症和腺苷脱氨酶缺乏症)、高血压、脓毒性休克、自身免疫性疾病(例如，格雷夫斯病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症和类风湿性关节炎)、休克和消耗性病症、囊性纤维化、乳糖不耐症、克罗恩病、炎性肠病、胃肠癌症(包括结肠癌和直肠癌)、乳腺癌、白血病、肺癌、膀胱癌、肾癌、非霍奇金淋巴瘤、胰腺癌、甲状腺癌、子宫内膜癌和其它癌症。此外，一些上述剂可用于治疗需要长期治疗的传染病，包括但不限于结核病、疟疾、利什曼病、锥虫病(昏睡病和恰加斯病(Chagas disease))以及寄生蠕虫。
药物颗粒制剂中药物的量是递送治疗有效量的剂以在药物被递送至的受试者中实现所需治疗结果所必需的量。在实践中，这将取决于此类变量，例如像特定剂、病状的严重程度和所需的治疗作用而变化。有益剂及其剂量单位量是在Goodman&Oilman′s ThePharmacological Basis of Therapeutics，第11版，(2005)，McGrawHill；Remington′sPharmaceutical Sciences，第18版，(1995)，Mack Publishing Co.；以及Martin′sPhysical Pharmacy and Pharmaceutical Sciences，1.00版(2005)，LippincottWilliams&Wilkins中现有技术已知的。此外，高浓缩药物颗粒描述于美国专利公布号2010/0092566中。通常，对于渗透递送系统，包含药物制剂的腔室的体积是在约100μl至约1000μl、更优选在约140μl与约200μl之间。在一个实施方案中，包含药物制剂的腔室的体积是约150μl。
本发明的药物颗粒制剂优选在递送温度下化学和物理上稳定至少1个月、优选至少3个月、更优选至少6个月、更优选至少12个月。递送温度通常是正常人体温度，例如，约37℃或略微更高，例如约40℃。此外，本发明的药物颗粒制剂优选在储存温度下化学和物理上稳定至少3个月、优选至少6个月、更优选至少12个月。储存温度的实例包括冷藏温度，例如约5℃；或室温，例如，约25℃。
如果在递送温度下约3个月后、优选约6个月后、优选约12个月后以及在储存温度下约6个月后、约12个月后和优选约24个月后形成药物颗粒的少于约25％；优选少于约20％、更优选少于约15％、更优选少于约10％且更优选少于约5％的分解产物，则药物颗粒制剂可被认为是化学上稳定的。
如果在递送温度下约3个月后、优选约6个月后以及在储存温度下约6个月、优选约12个月形成药物的少于约10％、优选少于约5％、更优选少于约3％、更优选少于约1％的聚集体，则药物颗粒制剂可被认为是物理上稳定的。
当药物颗粒制剂中的药物是蛋白质时，将蛋白质溶液保持在冷冻状态下并冻干或喷雾干燥至固态。Tg(玻璃化转变温度)可以是获得稳定蛋白质组合物时要考虑的一种因素。虽然不意图受任何特定理论的束缚，但是已在制药工业中使用了用于使肽、多肽或蛋白质稳定的高Tg非晶形固体的形成的理论。一般来说，如果非晶形固体具有较高的Tg，如100℃，则肽产品在室温或甚至40℃下储存时将不具有活动性，因为储存温度低于Tg。使用分子信息的计算已经表明，如果玻璃化转变温度高于50℃的储存温度。则存在分子的零活动性。分子的零活动性与更好的稳定性相关。Tg还取决于产品配方中的水分浓度。一般来说，水分越多，则组合物的Tg越低。
因此，在本发明的一些方面，具有较高Tg的赋形剂可包含在蛋白质制剂中以改善稳定性，例如蔗糖(Tg＝750℃)和海藻糖(Tg＝110℃)。优选地，使用诸如喷雾干燥、冻干、干燥、冷冻干燥、碾磨、制粒、超声波滴落产生、结晶、沉淀或本领域中可用于由组分混合物形成颗粒的其它技术的方法来将颗粒制剂成形为颗粒。在本发明的一个实施方案中，将颗粒喷雾干燥。颗粒优选在形状和尺寸上是基本上均匀的。
通常将颗粒的大小设定为使得它们可通过可植入的渗透递送装置递送。颗粒的均匀形状和尺寸通常有助于从这种输送装置提供一致且均匀的释放速率；然而，也可使用具有非正常粒度分布概况的颗粒制剂。例如，在具有递送孔口的典型可植入渗透递送装置中，颗粒的尺寸是递送孔口的直径的小于约30％、更优选小于约20％、更优选小于约10％。在与渗透递送系统一起使用的颗粒制剂的一个实施方案中，其中植入物的递送孔口直径是约0.5mm，颗粒尺寸可以是，例如小于约150微米至约50微米。在与渗透递送系统一起使用的颗粒制剂的一个实施方案中，其中植入物的递送孔口直径是约0.1mm，颗粒尺寸可以是，例如小于约30微米至约10微米。在一个实施方案中，孔口是约0.25mm(250微米)，并且粒度是约2微米至约5微米。
本领域普通技术人员将理解，颗粒群体遵循粒度分布的原理。广泛使用的本领域公认的描述粒度分布的方法包括，例如，平均直径和D值，如D50值，其通常用于表示给定样品的粒度范围的平均直径。
颗粒制剂的颗粒具有约2微米至约150微米之间的直径，例如，直径小于150微米、直径小于100微米、直径小于50微米、直径小于30微米、直径小于10微米、直径小于5微米以及直径约2微米。优选地，颗粒具有约2微米与约50微米之间的直径。
包含分离的胰高血糖素特异性激动剂多肽的颗粒制剂的颗粒具有约0.3微米至约150微米之间的平均直径。包含分离的胰高血糖素特异性激动剂多肽的颗粒制剂的颗粒具有约2微米至约150微米之间的平均直径，例如平均直径小于150微米、平均直径小于100微米、平均直径小于50微米、平均直径小于30微米、平均直径小于10微米、平均直径小于5微米以及平均直径约2微米。在一些实施方案中，颗粒具有约0.3微米与50微米之间，例如约2微米与约50微米之间的平均直径。在一些实施方案中，颗粒具有0.3微米与50微米之间，例如约2微米与约50微米之间的平均直径，其中每个颗粒的直径小于约50微米。
通常，当掺入悬浮液媒介物中时，颗粒制剂的颗粒在递送温度下不会在不到约3个月内沉降，优选不会在不到约6个月内沉降，更优选不会在不到约12个月内沉降，更优选在不会在不到约24个月内沉降，并且最优选在递送温度下不会在不到约36个月内沉降。悬浮液媒介物通常具有约5,000至约30,000泊之间、优选约8,000至约25,000泊之间、更优选约10,000至约20,000泊之间的粘度。在一个实施方案中，悬浮液媒介物具有约15,000泊，加或减约3,000泊的粘度。一般来说，较小的颗粒倾向于在粘性悬浮液媒介物中具有比较大颗粒更低的沉降速率。因此，通常需要微米至纳米尺寸的颗粒。在粘性悬浮液制剂中，基于模拟建模研究，本发明的约2微米至约7微米的颗粒在室温下不会沉降持续至少20年。在本发明的颗粒制剂的一个实施方案中，用于可植入渗透递送装置，包含尺寸小于约50微米、更优选小于约10微米、更优选在约2微米至约7微米范围内的颗粒。
在一个实施方案中，药物颗粒制剂包含如上所述的药物、一种或多种稳定剂和任选的缓冲剂。稳定剂可以是例如碳水化合物、抗氧化剂、氨基酸、缓冲剂、无机化合物或表面活性剂。鉴于本说明书的教义，所述颗粒制剂中稳定剂和缓冲剂的量可基于稳定剂和缓冲剂的活性和制剂的所需特征通过实验确定。通常，所述制剂中碳水化合物的量通过聚集考虑来确定。一般来说，碳水化合物的量不应太高，以避免在水存在下由于未与药物结合的过量碳水化合物而促进晶体生长。通常，所述制剂中抗氧化剂的量通过氧化考虑来确定，而所述制剂中氨基酸的量通过氧化考虑和/或喷雾干燥期间颗粒的可成形性来确定。通常，所述制剂中缓冲剂的量通过预加工考虑、稳定性考虑和喷雾干燥期间颗粒的可成形性来确定。当所有赋形剂都溶解时，可能需要缓冲剂以使药物在加工(例如溶液制备和喷雾干燥)期间稳定。
可包含于颗粒制剂中的碳水化合物的实例包括但不限于单糖(例如，果糖、麦芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖和山梨糖)、二糖(例如，乳糖、蔗糖、海藻糖和纤维二糖)、多糖(例如，棉子糖、松三糖、麦芽糖糊精、葡聚糖和淀粉)以及醛醇(无环多元醇；例如，甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、木糖醇、山梨糖醇、吡喃糖基山梨糖醇和肌醇)。优选的碳水化合物包括二糖和/或非还原糖，如蔗糖、海藻糖和棉子糖。
可包含于颗粒制剂中的抗氧化剂的实例包括但不限于甲硫氨酸、抗坏血酸、硫代硫酸钠、过氧化氢酶、铂、乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸、半胱氨酸、硫代甘油、硫代乙醇酸、硫代山梨醇、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯以及没食子酸丙酯。此外，容易氧化的氨基酸可用作抗氧化剂，例如半胱氨酸、甲硫氨酸和色氨酸。
可包含于颗粒制剂中的氨基酸的实例包括但不限于精氨酸、甲硫氨酸、甘氨酸、组氨酸、丙氨酸、L-亮氨酸、谷氨酸、异亮氨酸、L-苏氨酸、2-苯胺、缬氨酸、正缬氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、丝氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、酪氨酸、赖氨酸以及正亮氨酸。
可包含于颗粒制剂中的缓冲剂的实例包括但不限于柠檬酸盐、组氨酸、琥珀酸盐、磷酸盐、马来酸盐、tris、乙酸盐、碳水化合物和gly-gly。
可包含于颗粒制剂中的无机化合物的实例包括但不限于NaCl、Na2SO4、NaHCO3、KCl、KH2PO4、CaCl2以及MgCl2。
此外，颗粒制剂可包含其它赋形剂，如表面活性剂和盐。表面活性剂的实例包括但不限于聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、(BASF Corporation，Mount Olive，N.J.)F68以及十二烷基硫酸钠(SDS)。盐的实例包括但不限于氯化钠、氯化钙和氯化镁。
包含在颗粒制剂中的所有组分对于在哺乳动物、特别是人中的药物用途通常是可接受的。
总之，将选定药物或药物的组合配制成固态干燥粉末，其保持药物的最大化学和生物稳定性。颗粒制剂在高温下提供长期储存稳定性，并且因此允许向受试者递送稳定且生物有效的药物持续延长的时间段。
3.2.0媒介物制剂和悬浮液制剂
在一个方面，悬浮液媒介物提供了药物颗粒制剂分散的稳定环境。药物颗粒制剂在悬浮液媒介物中是化学和物理稳定的(如上所述)。悬浮液媒介物通常包含一种或多种聚合物和一种或多种溶剂，所述一种或多种聚合物和一种或多种溶剂形成具有足够粘度的溶液以均匀地悬浮包含药物的颗粒。悬浮液媒介物可包含其它组分，包括但不限于表面活性剂、抗氧化剂和/或可溶于媒介物中的其它化合物。
悬浮液媒介物的粘度通常足以防止药物颗粒制剂在储存和用于递送方法(例如用于可植入渗透递送装置)期间沉降。悬浮液媒介物是可生物降解的，因为悬浮液媒介物响应于生物环境在一段时间内崩解或分解，同时药物颗粒溶解在生物环境中并且颗粒中的活性药物成分(即药物)被吸收。
在实施方案中，悬浮液媒介物是“单相”悬浮液媒介物，其是整个物理和化学上均匀的固体、半固体或液体均相体系。
溶解聚合物的溶剂可影响悬浮液制剂的特征，如药物颗粒制剂在储存期间的行为。可与聚合物组合选择溶剂，以使得所得悬浮液媒介物在与水性环境接触时表现出相分离。在本发明的一些实施方案中，可与聚合物组合选择溶剂，以使得所得悬浮液媒介物在与具有少于约10％水的水性环境接触时表现出相分离。
溶剂可以是不与水混溶的可接受的溶剂。还可选择溶剂，以使得聚合物以高浓度，如以大于约30％的聚合物浓度溶解在溶剂中。可用于实践本发明的溶剂的实例包括但不限于月桂醇、苯甲酸苄酯、苯甲醇、乳酸月桂酯、癸醇(decanol)(也称为癸醇(decylalcohol))、乳酸乙基己酯和长链(C8至C24)脂族醇、酯或其混合物。悬浮液媒介物中使用的溶剂可以是“干燥的”，因为它具有低水分含量。用于配制悬浮液媒介物的优选溶剂包括乳酸月桂酯、月桂醇、苯甲酸苄酯以及其混合物。
用于配制本发明的悬浮液媒介物的聚合物的实例包括但不限于，聚酯(例如，聚乳酸和聚乳酸聚乙醇酸)、包含吡咯烷酮的聚合物(例如，分子量在大约2,000至大约1,000,000范围内的聚乙烯吡咯烷酮)、不饱和醇的酯或醚(例如，乙酸乙烯酯)、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物或其混合物。聚乙烯吡咯烷酮的特征可在于其K值(例如，K-17)，其为粘度指数。在一个实施方案中，聚合物是分子量为2,000至1,000,000的聚乙烯吡咯烷酮。在优选的实施方案中，聚合物是聚乙烯吡咯烷酮K-17(通常具有7,900-10,800的近似平均分子量范围)。用于悬浮液媒介物的聚合物可包括一种或多种不同的聚合物，或可包括不同等级的单一聚合物。用于悬浮液媒介物的聚合物也可以是干燥的或具有低水分含量。
一般而言，用于本发明的悬浮液媒介物可基于所需的性能特征在组成上变化。在一个实施方案中，悬浮液媒介物可包含约40wt％至约80wt％的一种或多种聚合物和约20wt％至约60wt％的一种或多种溶剂。悬浮液媒介物的优选实施方案包括由按以下比例组合的一种或多种聚合物和一种或多种溶剂形成的媒介物：约25wt％的溶剂和约75wt％的聚合物；约50wt％的溶剂和约50wt％的聚合物；约75wt％的溶剂和约25wt％的聚合物。因此，在一些实施方案中，悬浮液媒介物可包含选定组分，并且在其它实施方案中基本上由选定组分组成。
悬浮液媒介物可表现出牛顿行为。悬浮液媒介物通常被配制成提供粘度，所述粘度维持颗粒制剂的均匀分散持续预定时间段。这有助于制备被定制为提供药物颗粒制剂中所含的药物的受控递送的悬浮液制剂。悬浮液媒介物的粘度可根据所需的应用、颗粒制剂的尺寸和类型以及悬浮液媒介物中颗粒制剂的负载而变化。可通过改变所用溶剂或聚合物的类型或相对量来改变悬浮液媒介物的粘度。
悬浮液媒介物可具有在约100泊至约1,000,000泊、优选约1,000泊至约100,000泊范围内的粘度。在优选的实施方案中，悬浮液媒介物通常在33℃下具有约5,000至约30,000泊之间、优选约8,000至约25,000泊之间、更优选约10,000至约20,000泊之间的粘度。在一个实施方案中，在33℃下悬浮液媒介物具有约15,000泊，加或减约3,000泊的粘度。可使用平行板流变仪在33℃、10-4/秒的剪切速率下测量粘度。
当与水性环境接触时，悬浮液媒介物可表现出相分离；然而，通常悬浮液媒介物基本上不会表现出随温度变化的相分离。例如，在大约0℃至大约70℃范围内的温度下并且在温度循环时，如从4℃循环至37℃至4℃，悬浮液媒介物通常不会表现出相分离。
悬浮液媒介物可通过在干燥条件下，如在干燥箱中将聚合物和溶剂组合来制备。聚合物和溶剂可在升高的温度(如大约40℃至大约70℃)下组合，并使其液化并形成单相。所述成分可在真空下共混以除去由干燥成分产生的气泡。可使用设定在大约40rpm的速度的常规混合器(如双螺旋叶片或类似混合器)来组合所述成分。然而，也可使用更高的速度来混合所述成分。一旦获得所述成分的液体溶液，就可将悬浮液媒介物冷却至室温。差示扫描量热法(DSC)可用于验证悬浮液媒介物是单相。此外，可处理媒介物的组分(例如，溶剂和/或聚合物)以基本上减少或基本上除去过氧化物(例如，通过用甲硫氨酸处理；参见例如，美国专利申请公布号2007-0027105)。
将药物颗粒制剂添加至悬浮液媒介物中以形成悬浮液制剂。在一些实施方案中，悬浮液制剂可包含药物颗粒制剂和悬浮液媒介物，并且在其它实施方案中基本上由药物颗粒制剂和悬浮液媒介物组成。
悬浮液制剂可通过将颗粒制剂分散于悬浮液媒介物中来制备。可加热悬浮液媒介物并在干燥条件下将颗粒制剂添加至悬浮液媒介物中。可在升高的温度(如约40℃至约70℃)在真空下混合所述成分。所述成分可以足够的速度(如约40rpm至约120rpm)混合并持续足够量的时间(如约15分钟)以实现颗粒制剂在悬浮液媒介物中的均匀分散。混合器可以是双螺旋叶片或其它合适的混合器。可将所得混合物从混合器中取出，密封在干燥容器中以防止水污染悬浮液制剂，并在进一步使用前冷却至室温，所述进一步使用例如负载到可植入药物递送装置、单位剂量容器或多剂量容器中。
悬浮液制剂通常具有小于约10wt％、优选小于约5wt％且更优选小于约4wt％的总体水分含量。
在优选的实施方案中，本发明的悬浮液制剂基本上是均匀的和可流动的，以提供药物颗粒制剂从渗透递送装置递送至受试者。
总之，悬浮液媒介物的组分提供了生物相容性。悬浮液媒介物的组分提供合适的化学-物理性质以形成药物颗粒制剂的稳定悬浮液。这些性质包括但不限于以下：悬浮液的粘度；媒介物的纯度；媒介物的残余水分；媒介物的密度；与干燥粉末的相容性；与可植入装置的相容性；聚合物的分子量；媒介物的稳定性；以及媒介物的疏水性和亲水性。可例如通过改变媒介物组成和操纵悬浮液媒介物中使用的组分的比例来操纵并控制这些性质。
4.0.0悬浮液制剂的递送
本文所述的悬浮液制剂可用于可植入渗透递送装置中，以在延长的时间段(如数周、数月或直至约一年或更长时间)内提供化合物的零级、连续、受控和持续递送。这种可植入渗透递送装置通常能够在所需的时间段内以所需流速递送包含药物的悬浮液制剂。可通过常规技术将悬浮液制剂负载到可植入渗透递送装置中。
可选择剂量和递送速率以在植入装置后通常在受试者体内药物的小于约6个半衰期内实现所述药物的所需血液浓度。选择药物的血液浓度以获得药物的最佳治疗作用，同时避免可能由过量药物浓度引起的不良副作用，同时避免可能诱导与药物的峰值或谷值血浆浓度相关的副作用的峰值和谷值。
可植入渗透递送装置通常包括具有至少一个孔口的储库，悬浮液制剂通过所述孔口递送。悬浮液制剂可储存在所述储库内。在优选的实施方案中，可植入药物递送装置是渗透递送装置，其中药物的递送是渗透驱动的。已经描述了一些渗透递送装置及其零部件，例如递送装置或类似装置(参见例如，美国专利号5,609,885；5,728,396；5,985,305；5,997,527；6,113,938；6,132,420；6,156,331；6,217,906；6,261,584；6,270,787；6,287,295；6,375,978；6,395,292；6,508,808；6,544,252；6,635,268；6,682,522；6,923,800；6,939,556；6,976,981；6,997,922；7,014,636；7,207,982；以及7,112,335；7,163,688；美国专利公布号2005/0175701、2007/0281024、2008/0091176和2009/0202608)。
渗透递送装置通常由圆柱形储库组成，其包括渗透动力系统、活塞和药物制剂。储库在一端通过受控速率的半渗透膜加盖，并且在另一端通过扩散缓和器加盖，包含药物的悬浮液制剂通过所述扩散缓和器从药物储库中释放。活塞使药物制剂与渗透动力系统分离并利用密封件来防止渗透动力系统隔室中的水进入药物储库。扩散缓和器与药物制剂一起设计，以防止体液通过所述孔口进入药物储库。
所述渗透装置基于渗透原理以预定速率释放药物。细胞外液通过半渗透膜进入渗透输送装置直接到盐动力系统中，所述盐动力系统膨胀以便以缓慢且均匀的递送速率驱动活塞。活塞的运动迫使药物制剂以预定剪切速率通过孔口或出口端口释放。在本发明的一个实施方案中，渗透装置的储库负载有悬浮液制剂，其中所述装置能够在延长的时间段(例如，约1、约3、约6、约9、约10和约12个月)内以预定的治疗有效递送速率将悬浮液制剂递送至受试者。
来自渗透递送装置的药物的释放速率通常为受试者提供药物的预定目标剂量，例如，在一天过程内递送的治疗有效每日剂量；也就是说，药物从装置的释放速率提供了治疗浓度的药物基本稳态递送至受试者。
通常，对于渗透递送装置，包含有益剂制剂的有益剂腔室的体积是约100μl至约1000μl之间，更优选约120μl与约500μl之间，更优选约150μl与约200μl之间。
通常，将渗透递送装置(例如真皮下或皮下)植入受试者体内以提供皮下药物递送。一个或多个装置可真皮下或皮下植入任一臂或双臂(例如，在上臂的内侧、外侧或后侧)或腹部中。腹部区域中的优选位置在延伸到肋骨下方和腰线上方的区域中的腹部皮肤下方。为了提供用于在腹部内植入一个或多个渗透递送装置的多个位置，腹壁可如下划分为4个象限：延伸右肋下方至少2-3厘米(例如，右肋下方至少约5-8厘米)和中线右侧至少2-3厘米(例如，中线右侧至少约5-8厘米)的右上象限；延伸腰线上方至少2-3厘米(例如，腰线上方至少约5-8厘米)和中线右侧至少2-3厘米(例如，中线右侧至少约5-8厘米)的右下象限；延伸左肋下方至少2-3厘米(例如，左肋下方至少约5-8厘米)和中线左侧至少2-3厘米(例如，中线左侧至少约5-8厘米)的左上象限；以及延伸腰线上方至少2-3厘米(例如，腰线上方至少约5-8厘米)和中线左侧至少2-3厘米(例如中线左侧至少约5-8厘米)的左下象限。这提供了用于在一个或多个时机植入一个或多个装置的多个可用位置。渗透递送装置的植入和移除通常由医疗专业人员使用局部麻醉(例如利多卡因)进行。
通过从受试者移除渗透递送装置来终止治疗是直接的，并且提供立即停止向受试者递送药物的重要优点。
优选地，渗透递送装置具有自动防故障机制，以防止在理论情况(例如通过其递送药物制剂的出口(扩散缓和器)的阻塞或堵塞)下无意的过量或推注递送药物。为了防止无意的过量或推注递送药物，渗透递送装置被设计和构造成使得从储库中部分或完全移除或排出扩散缓和器所需的压力超过部分或完全移除或排出半渗透膜所需的压力至使储库减压的程度。在这种情况下，压力将在装置内形成，直到它将另一端的半渗透膜向外推动，从而释放渗透压。渗透递送装置然后将变为静止并且不再递送药物制剂，条件是活塞与储库处于密封关系。
悬浮液制剂也可用于输液泵，例如(DURECT Corporation，Cupertino，Calif.)渗透泵，所述渗透泵是用于实验室动物(例如小鼠和大鼠)的连续给药的微型输液泵。
实施例
提供以下实施例以便向本领域普通技术人员提供如何实践本发明的完全公开和描述，并且并非意图限制本发明人所视为本发明的事物的范围。虽然已尽力确保关于所用数字(例如量、浓度和变化百分比)的准确性，但仍应考虑一些实验误差和偏差。除非另外指明，否则温度是以摄氏度计并且压力是在大气压下或接近大气压。
用于实践本发明方法的组合物符合药物产品所需的含量和纯度的规格。
实施例1：胰高血糖素受体选择性激动剂多肽的产生
在Prelude肽合成仪(Protein Technologies Inc.，Tucson，AZ)上通过固相方法使用Fmoc策略用2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)或2-(6-氯-1-H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基铵六氟磷酸盐(HCTU)活化(5倍摩尔过量)在作为碱的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和N′N-二异丙基乙胺(DIEA)中、20％哌啶/DMF用于Fmoc脱保护来合成如表3中提供的本发明的胰高血糖素多肽。树脂是Rink Amide MBHA LL(Novabiochem)或N-α-Fmoc保护的、预先负载的Wang LL(Novabiochem)，负载量为在20-400μmol规模上0.29-0.35mmol/g。通过用(92.5％TFA、2.5％苯酚、2.5％水和2.5％三异丙基硅烷)处理树脂2-3小时来进行最终脱保护以及肽从固体载体的裂解。使用冷二乙醚沉淀裂解的肽。倾析二乙醚并将固体再次用冷二乙醚研磨，通过离心沉淀并冻干。将冻干的固体重新溶解于含0.1％TFA(10-15mL)的乙腈/水的1∶1溶液，通过反向HPLC在Waters XBridgeTM BEH130、CIS、10pm、30 X 250mm ID柱上使用在含0.1％TFA的5％-75％乙腈/水范围内的30梯度经30-45分钟以30mL/min的流速、λ-215nm进行纯化。将所纯化的产物冻干并通过ESI-LC/MS和分析型HPLC进行分析；并且被证实是纯的(＞98％)。质量结果全部与计算的值一致。
使用三种方法A或方法B或方法C中的一种，通过C18 HPLC和LC/MS分析(AcquitySQD Waters Corp，Milford，MA)以及通过在215nm和280nm处的双吸光度信号提供的UV检测进行肽类似物的表征。
LC/MS条件：方法A：使用Phenomenex UPLC AerisTM肽XB C18 35柱(1.7pm，2.1X100mm)或ACQUiTY BEH300或BEH130 CT8柱(1.77pm，2.1X 100mm)，使用含0.05％TFA的5％-65％乙腈/水经30分钟以0.5mL/min的流速、λ-215nm、280nm进行。
C18 HPLC条件：方法A：在Acquity BEH130，C18柱，1.7μm，100X 2.10mm柱上在25℃、含0.05％TFA的5％-65％乙腈/水经30分钟、流速0.5mL/min、λ215nm、λ280nm进行UPLC分析。
方法B：在Acquity BEH130，C18柱，1.7μm，100X 2.10mm柱上在25℃、含0.05％TFA的5％-65％乙腈/水经20分钟、流速0.5mL/min、λ215nm、λ280nm进行UPLC分析。
方法C：在Acquity BEH130，C18柱，1.7μm，100X 2.10mm柱上在25℃、含0.05％TFA的5％-65％乙腈/水经10分钟、流速0.5mL/min、λ215nm、λ280nm进行UPLC分析。使用PLNO(针满溢的部分环路)注射模式注射5.0uL的样品。
表3提供了本公开的选择性胰高血糖素受体类似物的氨基酸序列和实验数据，包括本文称为化合物A4(SEQ ID NO：44)、化合物A5(SEQ ID NO：45)、化合物A6(SEQ ID NO：46)、化合物A2(SEQ ID NO：42)、化合物A1(SEQ ID NO：41)、化合物A3(SEQ ID NO：43)、化合物A97(SEQ ID NO：143)、化合物A98(SEQ ID NO：144)、化合物A99(SEQ ID NO：145)、化合物A100(SEQ ID NO：146)、化合物A101(SEQ ID NO：147)、化合物A102(SEQ ID NO：148)以及化合物A97(SEQ ID NO：149)的选择性胰高血糖素受体类似物。
实施例2：内酰胺桥联的胰高血糖素受体选择性激动剂多肽的产生
如实施例1中所描述进行合成、纯化和分析方法，具有以下修改。在Prelude肽合成仪(Protein Technologies Inc.，Tucson，AZ))上通过固相方法使用Fmoc策略并使用RinkAmide MBHA LL(Novabiochem)或N-α-Fmoc保护的、预先负载的Wang LL(Novabiochem)(负载量为在20-400μmol规模上0.29-0.35mmol/g)来合成如表3中提供的本发明的胰高血糖素多肽。使用4.0当量HBTU、4.0当量HOBT、8.0当量DIEA活化Fmoc氨基酸(4.0当量，1.0mmol)残基并与树脂偶联1小时。通过用二甲基甲酰胺中的20％(v/v)哌啶处理除去Fmoc基团。所使用的侧链保护基团对于Asn、Gin、Cys和His是Trt；对于Ser、Thr和Tyr是t-Bu；对于Lys和Trp是Boc；对于Asp和Glu是Ot-Bu；并且对于Arg是Pbf。
使用正交保护的赖氨酸(Alloc)17和Glu(烯丙基)21引入在位置17-21之间和位置24-27之间的内酰胺桥；并且Glu(烯丙基)24和赖氨酸(Alloc)27由序列中的括号中的E表示，赖氨酸(Alloc)由序列中的括号中的K表示，所述序列在SEQ ID NO：19和SEQ ID NO：20中示出。
在固体载体上从C-末端至N-末端进行合成。为了并入第一内酰胺桥(残基17-残基21)，在Phe21暂停合成。用先前已经用氮气冲洗30分钟的DCM(6x 10ml)洗涤树脂。接着，将钯四Pd(PPh 3)3(3当量)添加至CHCl3/AcOH/NMM(37∶2∶1)的溶液中。将氮气鼓泡通过溶液直到所有固体已经溶解，从而留下深琥珀色溶液。将此溶液转移至氨基酸瓶中，其中用氮气将其脱气另外5分钟。然后将其放置到prelude合成仪上。向各RV中添加20ml钯溶液，并使反应混合物搅拌3小时。使用标准方案继续合成。为了并入第二内酰胺桥(残基24-残基28)，在Leu14暂停合成，并重复以上用于内酰胺桥形成的程序。
在从树脂上裂解肽之前，使用CHCl3/AcOH/NMM(37∶2∶1)中的Pd(PPh3)3除去烯丙基保护基团。使用Pybop(6当量)、HOBT(6当量)和DIEA(12当量)实现环化为内酰胺。然后用DMF洗涤树脂并在氮气下在真空下干燥15分钟。
通过用试剂B(92.5％TFA、2.5％苯酚、2.5％水和2.5％三异丙基硅烷)处理树脂2-3小时来进行最终脱保护以及肽从固体载体的裂解。使用冷二乙醚沉淀裂解的肽，倾析二乙醚并将固体再次用冷二乙醚研磨，通过离心沉淀并冻干。将沉淀物重新溶解于水(10-15mL)中，过滤并通过反向HPLC在Waters XBridgeTM BEH 130、CIS、10pm、 30X 250mm ID柱上使用在含0.1％TFA的5％-75％乙腈/水范围内的30梯度经30-45分钟以30mL/min的流速、λ-215nm进行纯化。或者，使用Gilson制备型HPLC系统，使用Waters XBridge BEH 130、C18、10μm、30X 250mm ID柱，含0.1％TFA的5％-45％乙腈/水的梯度范围经30-45分钟以30mL/min的流速、λ215nm通过反相色谱法进行纯化。将所纯化的产物冻干并通过ESI-LC/MS和分析型HPLC进行分析；并且被证实是纯的(＞98％)。质量结果全部与计算的值一致。
使用三种方法A或方法B或方法C中的一种，通过C18 HPLC和LC/MS分析(AcquitySQD Waters Corp，Milford，MA)以及通过在215nm和280nm处的双吸光度信号提供的UV检测进行肽类似物的表征。
化合物A104的化学结构在图4A中示出，并且化合物A105的化学结构在图4B中示出。
实施例3：胰高血糖素受体选择性激动剂多肽的稳定性和溶解度测试了胰高血糖素和本文所述的类似物(例如测试化合物A98、化合物A99、化合物A100、化合物A101、化合物A102、化合物A2、化合物A1、化合物A5、化合物A6、化合物A3、化合物A44和化合物A97)在水中的盐水5％NaCl(即生物测定缓冲液)中或水性溶液(即水中)的稳定性。将胰高血糖素和这些类似物在37℃和室温下孵育。以规律的时间间隔取出样品持续30天，并通过LC/MS和HPLC进行分析以确定降解产物的纯度和质量。此分析的结果在表3中示出。
测试了胰高血糖素和本文所述的类似物(例如测试化合物A98、化合物A99、化合物A100、化合物A101、化合物A102、化合物A2、化合物A1、化合物A5、化合物A6、化合物A3、化合物A44和化合物A97)在室温下在水中的盐水5％NaCl(即生物测定缓冲液)中或水性溶液中的稳定性。将样品针对样品的透明度、任何浑浊或混浊的外观进行目视检查。此分析的结果在表3中示出。
实施例4：类似物的体外筛选，肽受体介导的cAMP累积
使用Lipofectamine 2000将编码人GCGR(NM_000160)和人GLP-1R(NM_002062)的CMV启动子驱动的质粒转染到CHO-K1细胞中持续36小时。在转染后，使用细胞破坏培养基从烧瓶中取出细胞并在白色384孔板中以每孔1000个细胞分配在5uL刺激缓冲液中。根据制造商的方案(Perkin Elmer)，使用LANCE Ultra cAMP检测试剂盒测定肽受体活性。将肽在刺激缓冲液中连续稀释，并将5uL的每种肽稀释液添加至细胞并在室温下孵育30分钟。对于表2A中所示的结果，在GCGR和GLP-1R测定中测试的浓度在1nM至15fM的范围内。对于表2B中所示的结果，对于GCGR，所测试的浓度在1uM至0.1fM的范围内，并且对于GLP-1R测定，所测试的浓度在500uM至10fM的范围内。在肽孵育后，将5uL铕标记的cAMP和5uL UlightTM抗cAMP抗体添加至孔中并孵育另外60分钟。在荧光板读数器上读取板，并使用GraphPad 分析数据。使用以下公式由基线校正的拟合曲线确定效力：Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10∧((LogIC50-X)*希尔斜率))，其中希尔斜率被约束为-1.0。
表2A.
表2B.
在一些实施方案中，提供了对应于化合物A97、A98、A99、A100、A101、A102或A103的本公开的分离的多肽。
人胰高血糖素、GLP-1(7-37)和两种胰高血糖素受体选择性肽激动剂对人胰高血糖素受体(GCGR)和人GLP-1受体(GLP-1R)处的肽受体活化概况。图1A证明肽化合物A2、化合物A1和胰高血糖素对GCGR几乎是效力相等的，而GLP-1(7-37)以低得多的效力活化GCGR。图1B证明与图1A中所示的结果相比，肽化合物A2和化合物A1对GLP-1R无活性，从而证明肽化合物A2和化合物A1作为GCGR选择性激动剂的概况。所有类似物的数据记录在表3中。
合成的胰高血糖素受体激动剂肽的序列及其在cAMP测定中测定的pEC50值在以下表3中示出。
实施例5：静脉输注：用于评估肾脏的肽清除率(CL)的药代动力学研究
将肽配制在无菌盐水中，并通过颈静脉插管以0.3或0.1mg/kg的最终剂量作为3小时静脉内输注施用至非禁食的雄性Wistar Han或Sprague-Dawley大鼠(每组n＝3)。以1.67mL/kg/h的速率施用制剂。通过股静脉插管在输注开始后1、2、3、3.17、3.33、3.5、4、4.5、5和6小时将血液样品(大约250uL)收集到含有K2EDTA作为抗凝剂和25uL蛋白酶抑制剂混合物的微量采集管用于药代动力学分析。通过离心制备血浆并储存在-80℃直到分析。
实施例6：皮下输注：用于评估肾脏的肽清除率(CL)的药代动力学研究
将肽配制在无菌盐水中，并通过放置在肩胛骨之间的皮下空间中的套管以0.3或0.1mg/kg的最终剂量作为3小时皮下输注施用至非禁食的雄性Wistar Han或Sprague-Dawley大鼠(每组n＝3)。以0.145mL/kg/h的速率施用制剂。通过颈静脉插管在输注开始后1、2、3、3.17、3.33、3.5、4、4.5、5和6小时将血液样品(大约250uL)收集到含有K2EDTA作为抗凝剂和25uL蛋白酶抑制剂混合物的微量采集管用于药代动力学分析。通过离心制备血浆并储存在-80℃直到分析。此分析的结果在以下表3以及图2A和2B中示出。
实施例7：静脉内推注：用于评估肾脏环状肽胰高血糖素类似物的肽清除率(CL)的药代动力学研究
通过颈静脉插管将肽作为单次静脉内推注剂量施用至非禁食的雄性Wistar Han大鼠(每组n＝3)。将化合物配制成无菌盐水、酸化盐水(pH 2.0或4.5)或水中的5％DMSO中的溶液，并以1.5mL/kg的体积和0.1mg/kg的最终剂量施用。通过股静脉插管在给药后0.083、0.167、0.25、0.33、0.5、1、2、4、8、12和24小时将血液样品(大约250uL)收集到含有K2EDTA作为抗凝剂和25uL蛋白酶抑制剂混合物的微量采集管用于药代动力学分析。通过离心制备血浆并储存在-80℃直到分析。此分析的结果在以下表4中示出。
表4.IV推注肾脏清除率(CL)
化合物 IV推注肾脏清除率(CL)
胰高血糖素 94.1±16.1
化合物A104 80.7±15.4
化合物A105 67.0±7.3
在一些实施方案中，提供了对应于化合物A104或A105的本公开的分离的多肽。
实施例8：用于药代动力学研究的血浆样品制备的通用方法
蛋白质沉淀：用阻断剂涂覆所有96孔板以减少肽的非特异性结合。将血浆样品(75uL)添加至含有200uL的含0.1％TFA的2∶1乙醇∶乙腈的96孔板中，并通过抽吸充分混合。将板加盖，涡旋混合并离心。将上清液(215uL)转移至干净的96孔板中，在氮气流下蒸发至干，且然后在含有0.1％甲酸的75μL20％乙腈水溶液中复原。
固相萃取：将样品用5％NH4OH(水性)3倍稀释并负载到Oasis MAX微量洗脱板(Waters Corp，Milford，MA)上，所述板已用各自200uL的甲醇和5％NH4OH(水性)预调节。将板用200uL 5％NH4OH(水性)、随后水中的200uL 20％乙腈洗涤。使用甲醇中的200uL 5％甲酸洗脱肽，并在氮气流下蒸发。将样品在水中的80uL 0.1％甲酸中复原。
实施例9：血浆中肽的LC/MS定量
所有校准标准品均在含有K2EDTA和蛋白酶抑制剂混合物的对照大鼠血浆中制备。使用由CTC HTS PAL自动注射器(Leap，Carrboro，NC)、带有柱烘箱的Agilent Infinity1290系统(Palo Alto，CA)、Valco开关阀(Houston，TX)以及AB Sciex API 5600TripleTOFTM或Sciex API 4000QTrap质谱仪(Framingham，MA)组成的系统通过TurboIonSprayTM UPLC-MS/MS对样品和标准品进行分析。将样品注射到2.1×50mm反相C18分析柱，通常为Waters ACQUITY UPLCTM HSS T3，1.8μm(Waters Corporation，Milford，MA)或类似柱上。使用含有0.1％甲酸(A)的水和含有0.1％甲酸(B)的乙腈作为流动相，用梯度法实现色谱分离。初始条件由95％A和5％B组成。取决于肽，将有机组分在3-4分钟时间段内线性增加至95％B。典型的流速是600μL/分钟。柱温保持恒定在40℃或45℃。通过监测由多电荷母体离子产生的一种或多种产物离子对肽进行定量。
实施例10：胰高血糖素类似物的体内功效，伴随体重减轻
在肥胖症的啮齿动物模型(饮食诱导的肥胖(DIO)Long Evans大鼠)中进行慢性(13天)体内功效研究，以单独地和与毒蜥外泌肽-4组合作为抗肥胖症剂来研究实施例11和12的功效和持久性。
使用雄性饮食诱导的肥胖(DIO)Long Evans(LE)大鼠(Harlan Laboratories，Inc.，Indianapolis，IN)并且从断奶(约3周龄)开始，向大鼠饲喂高脂肪食物(Teklad TD95217，40％kcal来自脂肪，Harlan Laboratories，Madison，WI)。在研究开始时大鼠为15-17周龄。将大鼠每笼圈养1只并随意获得高脂肪饮食(Harlan TD.95217，4.3kcal/g)和水，在21℃和50％相对湿度下维持5:00AM至5:00PM的12小时光照/黑暗循环，并允许在手术前适应至少10天。使用QMR仪器(Echo Medical Systems，Houston，TX)在肽输注开始前3天进行基线脂肪质量和非脂肪质量测量。在手术前三天开始2次/周进行体重测量。将大鼠根据其体脂质量百分比和/或体重随机分入不同处理组(n＝4-6只大鼠/组)。在手术前一天，在无菌条件下用媒介物或肽填充Alzet微型渗透泵(2周；型号2002，Durect Corporation，Cupertino，CA)。在手术当天，将大鼠在异氟烷下麻醉，并将背部皮肤表面剃刮并清洁。向大鼠SC注射Flunexin(2.5mg/kg)。在肩胛骨之间做出1-2cm手术切口。使用钝性解剖，产生2-3cm皮下通道，将无菌、填充的微型渗透泵引入所述皮下通道中。用缝皮钉闭合皮肤开口。根据它们的处理组，每只大鼠植入含有媒介物或肽的一个或两个渗透泵。所有数据均呈现为平均值±SEM。使用单向ANOVA在Excel和/或Prism(GraphPad Software，Inc.，La Jolla，CA)中分析数据，以将每个组与适当的对照组进行比较。P值＜0.05被认为表明处理组之间的显著差异。
将动物根据AAALAC，国际认可的护理和使用计划圈养并维持。所有程序均遵循动物福利法案、USDA规定进行，并由GlaxoSmithKline或Mispro机构动物护理和使用委员会批准。
实施例11：功效：13天后DIO大鼠中的体重变化
在DIO LE大鼠中，化合物A2和化合物A1的连续给药导致13天后体重的剂量依赖性降低。当与媒介物对照相比时(p＜0.05)，在0.01、0.03、0.1和0.3mg/kg/d剂量的化合物A2下分别实现3.7％、3.9％、8.6％和23.7％体重减轻的显著功效(图3B)。然而，当与媒介物对照相比时(p＜0.05)，化合物A1在0.01、0.03、0.1和0.3mg/kg/d剂量下分别实现5.6％、3.5％、10％和22.6％的体重减轻(图3C)。
实施例12.化合物A104单独或与毒蜥外泌肽-4组合在DIO LE大鼠中的功效
在DIO LE大鼠中给药13天后，化合物A104的连续给药导致体重的剂量依赖性降低。当与媒介物对照相比时(p＜0.05)，在0.1、0.3和1.0mg/kg/d剂量的化合物A104下分别实现4.2％、16.5％和25.2％体重减轻的显著功效(图3A，左图)。然后将环状肽胰高血糖素类似物与毒蜥外泌肽-4组合使用，毒蜥外泌肽-4是一种包含氨基酸序列H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2(SEQID NO：142)的多肽。与0.01mg/kg/d的毒蜥外泌肽-4(单独体重减轻2.5％)组合，在DIO LE大鼠中13天后与媒介物对照相比(p＜0.05)，0.03、0.1、0.3和1mg/kg/d化合物A104的剂量实现6.7％、11.7％、24.3％和29.7％的体重减轻(图3A，右图)。
实施例13.艾塞那肽和GLP-1的稳态血浆浓度和静脉内输注速率
方法：参考图5的图，称重350-370g的雄性Sprague-Dawley大鼠(Harlan，Indianapolis，IN)随意获取水并随意获取食物(饮食LM-485，Teklad，Madison，WI)直到实验前18小时。在导管插入右隐静脉(用于肽输注)和右股动脉(用于血液取样和监测动脉压)期间用氟烷麻醉动物。测量并控制结肠温度。将艾塞那肽或GLP-1-(7-36)酰胺以3种输注速率0.5、5或50nmol/h之一连续输注3小时(每组n＝4-6)。每30分钟将动脉样品收集到肝素化的Natelson毛细管中，在台式离心机上分离血浆，且然后在-20℃冷冻直到测定。将蛋白酶抑制剂添加至被收集用于GLP-1测量的血液样品中，使用Linco，试剂盒编号EGLP-35K测定所述血液样品。使用双位点夹心测定法测定艾塞那肽。
结果：在0.05、0.5、5和50nmol/h的输注期间，毒蜥外泌肽-4和GLP-1的血浆浓度在约30分钟内接近稳态。两种肽的稳态血浆浓度各自均是输注速率依赖性的。输注速率与稳态血浆浓度(最终2小时内的值的平均值)之间的关系由最低于GFR的三个数据点示出，并且艾塞那肽的关系由最接近GFR的三个数据点示出(注意X轴和Y轴两者均以对数单位表示)。这些关系使得能够计算每种剂的清除率。艾塞那肽的血浆清除率在3.7±0.5至8.3±0.7mL/min的范围内。GLP-1的清除率在34±4至38±3mL/min的范围内，并且比艾塞那肽的清除率高约12倍。艾塞那肽的清除率接近所报道的菊糖(肾小球滤过率的标志物)清除率。预期的胰岛素的稳态浓度与输注速率之间的关系(仅通过肾小球滤过清除，GFR)显示为黑色虚线。
实施例14.选定胰高血糖素类似物的稳态血浆浓度和静脉内输注速率
参考图6的图，这些数据包括图5的图中所示的数据，并且另外包含当以2种不同的输注速率静脉内输注到麻醉的大鼠中时(使用在实施例13中描述的程序)天然胰高血糖素的稳态浓度(倒三角形)。最接近GFR的方形数据点表示当通过渗透微型泵连续施用到皮下空间时测量的2种胰高血糖素类似物(化合物A1和A2)的血浆浓度。方形数据点与GFR虚线的接近度表示(a)皮下生物利用度高，和(b)从血管隔室清除与通过肾小球滤过一致。
实施例15.选定胰高血糖素类似物的清除值
参考图7的说明，除了静脉内输注速率均匀地为10mcg/kg/hr之外，在如上所述进行的许多实验中(对于实施例14)测定了清除率。从此类实验获得的以mL/min/kg体重表示的清除率的选定值提供在以下表5中。
表5.
行 选定化合物# CL mL/min/kg
1 A1 10.6
2 A2 10.8
3 A2 11.3
4 A1 11.5
5 A3 10.7
26 胰高血糖素 94
在分布顶部的最接近GFR的三个黑点是来自表5中的第1、2和5行，对应于化合物A1、A2和A3。第3和4行中的重复实验返回非常类似于第1和2行中的那些值的值。注意，垂直轴是对数和反转的，因此具有最低清除率的配体位于散点图的顶部。标记为GFR的实线表示大鼠中的公开值。来自第1、2和5行的值接近此界限，与通过肾小球滤过从血浆中清除的这些类似物一致。在距离GFR最远的标记“胰高血糖素”的虚线上的另一个黑点表示在此研究中针对天然(人/大鼠)胰高血糖素获得的值。标记“艾塞那肽”的最接近GFR的另一条虚线来自在此模型系统中获得的艾塞那肽的公开值。似乎艾塞那肽的清除率接近于肾小球滤过，其中一小部分通过除肾小球滤过以外的方式清除。几种类似物在接近肾小球滤过中超过艾塞那肽作为其限制性清除模式。不受理论束缚，这些类似物可能比艾塞那肽甚至更能抵抗肽酶消化。几种类似物具有比天然胰高血糖素更高的清除率，从而说明序列中的所有变化不一定是有益的。
实施例16.在连续施用艾塞那肽或选定胰高血糖素类似物后大鼠中体重减轻的剂量依赖性的比较
参考图8的图，黑色圆圈绘制在饮食诱导的肥胖大鼠中13天内体重的平均变化(表示为初始体重的百分比)，所述大鼠中已经植入了递送化合物A1的微型泵(如针对实施例10所描述)。符号是平均值±SEM(n＝4/剂量组)。进入皮下空间中的递送速率是10、30、100、200、300和1000mcg/kg/d。体重的百分比变化是相对于输注媒介物的组(在x轴上“0”处)。基于数据点圆圈的曲线是最佳拟合4参数S形函数，将媒介物反应约束为0，并且最大反应约束为-28％。导出的ED50是65.7mcg/kg/d。希尔斜率是-1.26。
在同一模型中测试的艾塞那肽的数据示出为倒三角形。艾塞那肽输注速率是3、10、40、100、150和500mcg/kg/d。基于数据点三角形的所得曲线是最佳拟合4参数S形函数，将媒介物反应约束为0。导出的最大反应是-12.2％体重减轻。ED50是10.4mcg/kg/d并且希尔斜率是-1.85。
如以下表6中的数据所示，单独施用的化合物A1在体内几乎与艾塞那肽一样有效，并且引起比艾塞那肽高2.3倍的最大体重减轻。
表6.
实施例17.在连续施用选定胰高血糖素类似物后大鼠中体重减轻的剂量依赖性的比较
参考图9的图，符号表示在将化合物A1(圆圈)、化合物A2(正方形)或化合物A3(三角形)输注到饮食诱导的肥胖大鼠中13天内的体重百分比变化的平均值±SEM(如图8中)。化合物A1的输注速率是0、10、30、100、200、300和1000mcg/kg/d。对于化合物A2，输注速率是0、3、10、30、100、200和300mcg/kg/d，并且对于化合物A3，输注速率是0、3、10、30、100和300mcg/kg/d。
三条曲线表示每个数据集的最佳拟合4参数S形曲线。所述拟合被约束为在媒介物组中共享相同的重量变化百分比。因为所有这些都是通过共同的(胰高血糖素信号传导)途径起作用，所以它们被约束为共享共同的最大体重减轻反应，在13天内导出为27.2％。对于化合物A1、A2和A3，ED50分别是51、271和535mcg/kg/d。希尔斜率分别是-1.43、-1.25和-1.12。所述实验表明，尽管每种类似物已针对药代动力学性质进行了优化，但体内效力不同，并且需要实验来选择具有最高体内效力的类似物。
实施例18.在单独或与艾塞那肽组合连续施用选定胰高血糖素类似物后大鼠中体重减轻的剂量依赖性的比较
图10的图上的数据说明在27天处理内饮食诱导的肥胖大鼠的体重的平均(±SEM)百分比变化。平均初始体重是564±4g。对动物(n＝8/剂量组)植入渗透微型泵，所述渗透微型泵递送化合物A1，伴随或不伴随以10mcg/kg/d递送艾塞那肽(如针对实施例10所描述)。化合物A1以0、7.5、24或50mcg/kg/d的速率递送。因此，存在2个化合物A1的剂量反应实验，一个用艾塞那肽，并且一个不用艾塞那肽。存在每天提供的另一组“成对饲喂”，在前一天已经消耗了与用化合物A150mcg/kg/d+艾塞那肽10mcg/kg/d处理的组相同量的食物。成对饲喂组的目的是估计后一组的体重减轻的量，所述体重减轻可归因于与通过其它机制相比的热量摄入减少。
黑色圆圈绘制单独用化合物A1(或媒介物)处理的动物中体重的27天变化。用媒介物或用化合物A1以7.5和24mcg/kg/d输注的动物显示体重略微增加约4％，而最高输注速率显示16.8％减少。
三角形表示在类似处理组中体重的27天变化百分比，但添加10mcg/kg/d的艾塞那肽。这种输注本身导致体重减少4.2％，与仅媒介物组的相对差异为7.9％。正方形表示仅艾塞那肽预期的7.9％损失，加至仅化合物A1组中观察到的重量变化，从而表示每种组分的反应的算术和。
虚线是通过这种方法获得的算术求和反应的拟合S形曲线。与预期反应(作为单一剂的反应的算术和)相反，所观察到的化合物A1的2种最高输注速率(24和50mcg/kg/d)与艾塞那肽的组合的反应给出大于预期的体重减轻。也就是说，存在超相加(协同)效应。最大体重减轻反应(而不是约27％)反而是约47％。
实施例19.在27天后DIO LE大鼠中胰高血糖素类似物对体重减轻的影响。
施用在导出的ED10、ED30和ED50值下的艾塞那肽(一种胰高血糖素(“GCG”)类似物)或在导出的ED10、ED30和ED50值下的艾塞那肽和GCG类似物的组合后，以上程序用于监测DIO LE大鼠的体重减轻。在处理后27天计算体重减轻百分比(图11)。图11是替代地描绘图10中所示的数据的条形图。
实施例20.14天后Zucker糖尿病脂肪型(ZDF)大鼠中胰高血糖素类似物对血清甘油三酯、肝脂肪含量和肝重量的影响。
获得6周龄的雄性Zucker糖尿病脂肪型(ZDF)大鼠(Charles River，Raleigh，NC)，并在8周龄时用于研究。在收到后，将大鼠每笼1只圈养在alpha dri垫料上(ShepherdSpecialty Papers，Inc.，Kalamazoo，MI)，自由获得Purina 5008食物(Lab Diet，St.Louis，MO)和水，在21℃和50％相对湿度下维持在5:00AM至5:00PM的12小时光照/黑暗循环，并在研究开始前使其适应9天。
通过皮下(s.c.)放置的Alzet渗透泵，型号2002(DURECT Corporation，Cupertino，CA)给予大鼠艾塞那肽(在10％DMSO/水中0.01mg/kg/d)和/或胰高血糖素类似物化合物A104(在10％DMSO/水中0.03、0.1、0.3、1.0或3.0mg/kg/d)。在无菌条件下用媒介物(10％DMSO/无菌水)或艾塞那肽在手术当天填充Alzet泵。在异氟烷下麻醉大鼠，并且剃刮背部皮肤表面并用氯己定和无菌水清洗。向大鼠ID注射利多卡因(镇痛药，0.1ml的0.125％利多卡因)。在肩胛骨之间做出1-2cm手术切口。使用钝性解剖，产生2-3cm皮下通道，将无菌、填充的微型渗透泵引入所述皮下通道中。用缝皮钉闭合皮肤开口。在手术后监测大鼠从异氟醚麻醉中的恢复。
通过尾静脉采集血液样品用于基线出血(第-3天)以测量甘油三酯水平。在异氟烷麻醉下通过心脏穿刺收集最终血液样品(第14天)。根据制造商的方案分别使用EDTA和T-MG管[Terumo Medical Corporation，Elkton，MD]制备血清。在末端出血后，收集肝脏，称重并均质化用于生物化学分析(图13)。通过使用Olympus AU640临床化学分析仪(OlympusAmerica Inc.，Melville，NY)使用如由制造商描述的用于甘油三酯测定的方案和方法参数，进行血清样品和肝脏匀浆的临床化学分析。
将动物根据AAALAC，国际认可的护理和使用计划圈养并维持。所有程序均遵循动物福利法案、USDA规定进行，并由GlaxoSmithKline或Mispro机构动物护理和使用委员会批准。
在ZDF大鼠中，单独和与艾塞那肽(Ex4)组合连续给予化合物A104导致14天后血清甘油三酯的剂量依赖性降低(图12)。化合物A104在14天后也剂量依赖性地降低肝脂肪含量和肝脏重量(图13)。
实施例21.用于安置式II的亲脂性取代基和间隔基的通用合成方法
将式II的亲脂性取代基和间隔基并入许多公开的肽中：
其中式II结构上指示的羰基与所公开的肽的赖氨酸残基的ε-氨基共价连接以形成酰胺键联。
在Prelude肽合成仪(Protein Technologies Inc.，Tucson，AZ)上通过固相方法使用Fmoc策略用2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)或2-(6-氯-1-H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基铵六氟磷酸盐(HCTU)活化(5倍摩尔过量)在作为碱的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和N′N-二异丙基乙胺(DIEA)中、20％哌啶/DMF用于Fmoc脱保护来合成线性肽序列。树脂是Rink Amide MBHA LL(Novabiochem)或N-α-Fmoc保护的、预先负载的Wang LL(Novabiochem)，负载量为在20-400μmol规模上0.29-0.35mmol/g。在酰基链取代的所需位置，FMOC-Lys(Alloc)-OH优先被取代到肽链中。接着，使用Boc-Tyr(tbu)-OH或Boc-Trp(Boc)-OH作为N-末端氨基酸残基。在合成完成后，将树脂用二氯甲烷(DCM)洗涤并在真空下干燥30分钟。接下来，使用钯四在(CHCl3/乙酸/N-甲基吗啉，37∶2∶1比例)中的溶液除去Alloc保护基团。随后用二乙基二硫代氨基甲酸钠三水合物于DMF中的0.5％溶液洗涤树脂，然后用DIEA于DMF中的0.5％溶液洗涤，且最后用DMF洗涤。接下来，使用正常固相条件将FMOC-Glu(Otbu)-OH与游离赖氨酸侧链偶联。在正常固相法下使用棕榈酸添加C-16酰基侧链。通过用(92.5％TFA、2.5％苯酚、2.5％水和2.5％三异丙基硅烷)处理树脂2-3小时来进行最终脱保护以及肽从固体载体的裂解。使用冷二乙醚沉淀裂解的肽。倾析二乙醚并将固体再次用冷二乙醚研磨，通过离心沉淀并冻干。将冻干的固体重新溶解于含0.1％TFA(10-15mL)的乙腈/水的1∶1溶液，通过反向HPLC在Waters XBridgeTM BEH 130、CI8、10um、30X 250mm ID柱上使用在含0.1％TFA的5％-75％乙腈/水范围内的梯度经30分钟以30mL/min的流速、λ-215nm进行纯化。柱加热器设定为60℃。将所纯化的产物冻干并通过ESI-LC/MS和分析型HPLC进行分析；并且被证实是纯的(＞98％)。质量结果全部与计算的值一致。
HPLC分析条件：4.6X 250mm XBridge BEH130，5um，C18柱，使用分析型Agilent1100与以下梯度：在15分钟内20％至100％，并保持在100％至20分钟。将柱温设定为40℃。将流速设定为1.0mL/min。溶剂由A＝H2O+0.1％TFA和B＝乙腈+0.1％TFA组成。观察到粗和最终LCMS，并使用以下条件来鉴别产物质量：UV检测设定在215和280nm。
LCMS分析条件：4.6X 250mm XBridge BEH130，5um，C18柱，使用分析型Agilent1100与API-4000Sciex LC/MS/MS系统的组合与以下梯度：在10分钟内20％B至95％B，保持在95％至在1.2分钟内洗涤柱。在5％B、95％A下平衡柱至12.5min。将柱温设定为40℃。将流速设定为1.5mL/min。溶剂由A＝H2O+0.1％TFA和B＝乙腈+0.1％TFA组成。UV检测设定在215和280nm。方法＝Q1 MS。注射器尺寸100uL，UV范围190-400nm，狭缝宽度＝4mm，采样率＝＞20Hz，离子源：Turbo喷雾，极性＝正极性。
实施例22.用于安置式III的亲脂性取代基和间隔基的通用合成方法
将式III的亲脂性取代基和间隔基并入许多公开的肽中：
其中式III结构上指示的羰基与所公开的肽的赖氨酸残基的ε-氨基共价连接以形成酰胺键联。
在Prelude肽合成仪(Protein Technologies Inc.，Tucson，AZ)上通过固相方法使用Fmoc策略用2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)或2-(6-氯-1-H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基铵六氟磷酸盐(HCTU)活化(5倍摩尔过量)在作为碱的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和N′N-二异丙基乙胺(DIEA)中、20％哌啶/DMF用于Fmoc脱保护来合成线性肽序列。树脂是Rink Amide MBHA LL(Novabiochem)或N-α-Fmoc保护的、预先负载的Wang LL(Novabiochem)，负载量为在20-400μmol规模上0.29-0.35mmol/g。在酰基链取代的所需位置，FMOC-Lys(Alloc)-OH优先被取代到肽链中。接着，使用Boc-Tyr(tbu)-OH或Boc-Trp(Boc)-OH作为N-末端氨基酸残基。在合成完成后，将树脂用二氯甲烷(DCM)洗涤并在真空下干燥30分钟。接下来，使用钯四在(CHCl3/乙酸/N-甲基吗啉，37∶2∶1比例)中的溶液除去Alloc保护基团。随后用二乙基二硫代氨基甲酸钠三水合物于DMF中的0.5％溶液洗涤树脂，然后用DIEA于DMF中的0.5％溶液洗涤，且最后用DMF洗涤。接下来，间隔区的延伸通过使用正常固相条件偶联{2-[2-(Fmoc-氨基)乙氧基}乙酸、然后FMOC-Glu(Otbu)-OH进行。在正常固相法下使用十八烷二酸添加C-18酸终止侧链。通过用(92.5％TFA、2.5％苯酚、2.5％水和2.5％三异丙基硅烷)处理树脂2-3小时来进行最终脱保护以及肽从固体载体的裂解。使用冷二乙醚沉淀裂解的肽。倾析二乙醚并将固体再次用冷二乙醚研磨，通过离心沉淀并冻干。将冻干的固体重新溶解于含0.1％TFA(10-15mL)的乙腈/水的1∶1溶液，通过反向HPLC在Waters XBridgeTM BEH 130、CI8、10um、30X 250mm ID柱上使用在含0.1％TFA的5％-75％乙腈/水范围内的梯度经30分钟以30mL/min的流速、λ-215nm进行纯化。柱加热器设定为60℃。将所纯化的产物冻干并通过ESI-LC/MS和分析型HPLC进行分析；并且被证实是纯的(＞98％)。质量结果全部与计算的值一致。
HPLC分析条件：4.6X 250mm XBridge BEH130，5um，C18柱，使用分析型Agilent1100与以下梯度：在15分钟内5％至70％，并保持在70％至20分钟。将柱温设定为40℃。将流速设定为1.5mL/min。溶剂由A＝H2O+0.1％TFA和B＝乙腈+0.1％TFA组成。观察到粗和最终LCMS，并使用以下条件来鉴别产物质量：UV检测设定在215和280nm。
LCMS分析条件：4.6X 250mm XBridge BEH130，5um，C18柱，使用分析型Agilent1100与API-4000Sciex LC/MS/MS系统的组合与以下梯度：在10分钟内5％至65％，斜升至95％至在1分钟内洗涤柱并平衡回5％有机物至12.5分钟。将柱温设定为40℃。将流速设定为1.5mL/min。溶剂由A＝H2O+0.1％TFA和B＝乙腈+0.1％TFA组成。UV检测设定在215和280nm。方法＝Q1 MS。注射器尺寸100uL，UV范围190-400nm，狭缝宽度＝4mm，采样率＝＞20Hz，离子源：Turbo喷雾，极性＝正极性。
表7.
位于所公开化合物中的所指示肽残基(K****)处的赖氨酸残基的每个ε-氨基与式II结构的所指示羰基共价键合以形成酰胺：
位于所公开化合物中的所指示肽残基(K*****)处的赖氨酸残基的每个ε-氨基与式III结构的所指示羰基共价键合以形成酰胺：
实施例23.静脉输注后肾脏的肽清除率(CL)
将肽配制在无菌盐水中，并通过颈静脉插管以0.3或0.1mg/kg的最终剂量作为3小时静脉内输注施用至非禁食的雄性Wistar Han或Sprague-Dawley大鼠(每组n＝3)。以1.67mL/kg/h的速率施用制剂。通过股静脉插管在输注开始后1、2、3、3.17、3.33、3.5、4、4.5、5和6小时将血液样品(大约250uL)收集到含有K2EDTA作为抗凝剂和25uL蛋白酶抑制剂混合物的微量采集管用于药代动力学分析。通过离心制备血浆并储存在-80℃直到分析。
将酰化肽配制在无菌盐水中，并通过颈静脉插管以0.033mg/kg的最终剂量作为1小时静脉内输注施用至非禁食的雄性Sprague-Dawley大鼠(每组n＝3)。以1.67mL/kg/h的速率施用制剂。通过股静脉插管在输注开始后0、0.25、0.5、1、1.17、1.33、1.5、2、4、6、8、24、30和48小时将血液样品(大约250uL)收集到含有K2EDTA作为抗凝剂和25uL蛋白酶抑制剂混合物的微量采集管用于药代动力学分析。通过离心制备血浆并储存在-80℃直到分析。代表性结果在以下表8中提供。
表8.
实施例24.连续施用艾塞那肽或胰高血糖素类似物后大鼠的体重减轻
初始体重为586±86(平均值±SD)的饮食诱导的肥胖LE大鼠各自植入2个分别递送艾塞那肽或胰高血糖素类似物(即选择性胰高血糖素受体激动剂)的渗透微型泵(Alzet)(如针对实施例10所描述)。处理组包括30种不同的艾塞那肽和胰高血糖素类似物的组合，每组10-20只动物。
每7天测量体重。结果在图14中示出为垂直(Z)轴上的体重减轻的3-D图，所述体重减轻表示为连续给药21天后初始体重的百分比。正的体重减轻(显示为从基准平面发出的上升部顶上的圆圈)因此表示相对于处理前体重的体重减少。为了保持清晰，未示出误差棒。
图14中的水平轴涉及每种艾塞那肽和胰高血糖素类似物单例的每日剂量(以微克/千克体重/天为单位)的对数。对数艾塞那肽剂量-1表示艾塞那肽剂量为零(仅胰高血糖素类似物处理)的处理，并且胰高血糖素对数剂量轴上的-1表示不给予胰高血糖素的处理(仅艾塞那肽处理)。因此，左前景和右前景中的一系列点分别描绘单独艾塞那肽和单独胰高血糖素类似物的剂量反应。
在21天处理后对单独艾塞那肽的体重减轻反应可通过4参数S形曲线描述，最大反应为12.5％体重减轻，ED50为9.6μg/kg/d，希尔斜率为0.88。对于单独胰高血糖素类似物，21天体重减轻的参数最大为28.5％，ED50为45μg/kg/d，并且希尔斜率为2.7。
实施例25.艾塞那肽/胰高血糖素类似物组合的评价
将图14中的原始数据拟合至连续函数，以便能够表征对艾塞那肽/胰高血糖素类似物组合的反应的某些关键特征。连续反应面的一般形式是
对组合的反应＝(a*RespEX)+(b*RespGGN)+(c*ReSpEX*RespGGN)
其中RespEX和RespGGN代表在每个单例情况下观察到的剂量依赖性反应。
组合反应进一步受到双曲线关系的约束，以使得它不能超过100％的体重减轻。使用GraphPad Prism v7.0(GraphPad软件，San Diego，CA)通过上述用户定义的方程的最小二乘迭代近似获得最佳拟合连续反应面(R＝0.9)。当C＞0时，存在乘法(超相加)分量。
表示每个处理组的符号显示为嵌入图15中的最佳拟合面的网格内的球体。连接仅艾塞那肽和仅胰高血糖素类似物平面的4条断裂曲线表示具有相同作用的线(等效线)，所述线通过相加相互作用获得，因为一种剂替代了另一种剂的等效剂量(示出预期2％、4％、6％和8％体重减轻等效线)。4条粗实线描绘了相反观察到的内容，即对应于这种剂量替代的反应面。实线(观察到的)与断线(预期的)之间的差异定义了协同相互作用。对于每种预测作用水平，存在其中作用达到峰值并且协同作用最大的剂量比例。
实施例26.艾塞那肽/胰高血糖素类似物的固定比例组合的评价
因为组合产品可包含以固定比例施用的剂，所以从固定比例混合物的递增剂量的角度分析了反应面。
固定剂量比例在图16中描绘为Log艾塞那肽(“EX”)对Log胰高血糖素类似物(“GGN”)基准平面上方的平行对角线平面。每种混合物的剂量反应示出为反应面与每个平面相交的一系列黑色曲线。面上的4条灰色曲线(在图15中示出为粗黑线)是当一种剂取代等效剂量的另一种剂时观察到的反应，即所谓的“剂量比例扫描”。
黑色粗线(其中固定剂量比例的灰色平面与反应面相交)似乎横切了它们的剂量比例最佳值附近的4条灰线。灰色平面定义了3∶1GGN∶EX的剂量比例。10∶1和1∶1GGN∶EX的混合物也表现良好。
实施例27.体内效力的评价
对于不同固定比例的艾塞那肽/胰高血糖素类似物的组合，进行了体内效力的评估，所述体内效力被定义为每单位药物总质量的作用。
对于一些应用，如在药物储库体积有限的微型渗透泵中，具有最高表观体内效力的混合物是最有益的。不同混合物的表观体内效力可被定义为每单位总药物质量(或更严格地说，每体积制剂)的作用。
由此可将对图15和图16中的面所示混合物的反应降低至图17中所示的2-D剂量反应。图17中的X轴不是单一剂的剂量，而是固定比例混合物中的两种剂的质量。
不同混合物的剂量反应的家族包括其中最小组合剂量引发给定作用的剂量反应(由20％体重减轻例示，如水平箭头所示)。因此鉴别的有希望的混合物是GGN∶EX的约3∶1混合物。表现出最高表观效力的对这种混合物的反应示出为虚线。
其它实施方案
虽然本发明已经结合其详细说明来描述，但是前述描述意图具有说明性而非限制本发明范围，本发明范围由附加权利要求范围来界定。其它方面、优点和修改在以下权利要求书的范围内。

Claims (78)

1.一种分离的多肽，其包含氨基酸序列：
X1X2X3GTFTSDX10X11X12X13LX15X16X17X18AQEFX23X24X25LEDE-Z-尾-(OH/NH2)(SEQ ID NO：1)，其中：
X1是Y或W；
X2是S、G或T；
X3是Q或H；
X10是Y或H；
X11是S或T；
X12是K或R；
X13是Y、L或W；
X15是D或E；
X16是S、2-氨基异丁酸(Aib)、A、E、L、Q、K或I；
X17是K、E、S、T或A；
X18是A、R、S、E、L、T或Y；
X23是T或V；
X24是K、I、L或Aib；
X25是H或W；并且
Z-尾不存在或选自由以下组成的组：EEPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：4)；EPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：5)；GAPPPS-OH(SEQ ID NO：6)；GGPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：7)；GPSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：8)；KRNKNPPPS-OH(SEQ ID NO：9)；KRNKNPPS-OH(SEQ ID NO：10)；KRNKPPIA-OH(SEQ ID NO：11)；KRNKPPPA-OH(SEQ ID NO：150)；KRNKPPPS-OH(SEQ ID NO：12)；KSSGKPPPS-OH(SEQ ID NO：13)；PESGAPPPS-OH(SEQ ID NO：14)；PKSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：15)；PKSKAPPPS-NH2(SEQ ID NO：16)；PKSKAPPPS-OH(SEQ ID NO：17)；PKSKEPPPS-NH2(SEQID NO：18)；PKSKEPPPS-OH(SEQ ID NO：19)；PKSKQPPPS-OH(SEQ ID NO：20)；PKSKSPPPS-NH2(SEQ ID NO：21)；PKSKSPPPS-OH(SEQ ID NO：22)；PRNKNNPPS-OH(SEQ ID NO：23)；PSKGAPPPS-OH(SEQ ID NO：24)；PSSGAPPPSE-OH(SEQ ID NO：25)；PSSGAPPPS-NH2(SEQ IDNO：26)；PSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：27)；PSSGAPPPSS-OH(SEQ ID NO：28)；PSSGEPPPS-OH(SEQ ID NO：29)；PSSGKKPPS-OH(SEQ ID NO：30)；PSSGKPPPS-NH2(SEQ ID NO：31)；PSSGKPPPS-OH(SEQ ID NO：32)；PSSGSPPPS-OH(SEQ ID NO：33)；PSSKAPPPS-OH(SEQ ID NO：34)；PSSKEPPPS-OH(SEQ ID NO：35)；PSSKGAPPPS-OH(SEQ ID NO：36)；PSSKQPPPS-OH(SEQID NO：37)；PSSKSPPPS-OH(SEQ ID NO：38)；SGAPPPS-OH(SEQ ID NO：39)；以及SSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：40)。
2.如权利要求1所述的分离的多肽，其中所述分离的多肽包含选自由SEQ ID NO：41-136和143-149组成的组的氨基酸序列。
3.如权利要求1所述的分离的多肽，其中所述分离的多肽由选自由SEQ ID NO：41-136和143-149组成的组的氨基酸序列组成。
4.一种分离的多肽，其包含氨基酸序列：
X1X2X3GTFTSDX10X11X12X13LX15X16X17X18AQEFVX24WLEDE-Z-尾-(OH/NH2)(SEQ ID NO：2)，其中：
X1是Y或W；
X2是S或G；
X3是Q或H；
X10是Y或H；
X11是S或T；
X12是K或R；
X13是Y、L或W；
X15是D或E；
X16是2-氨基异丁酸(Aib)、A或S；
X17是A或K；
X18是R、S、L或Y；
X24是K、I或Aib；
X25是H或W；并且
Z-尾不存在或选自由以下组成的组：PSSGAPPPS-NH2(SEQ ID NO：26)；PSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：27)；和PKSKSPPPS-NH2(SEQ ID NO：21)。
5.如权利要求4所述的分离的多肽，其中所述分离的多肽包含选自由SEQ ID NO：41-43和143-149组成的组的氨基酸序列。
6.如权利要求4所述的分离的多肽，其中所述分离的多肽由选自由SEQ ID NO：41-43和143-149组成的组的氨基酸序列组成。
7.一种分离的多肽，其包含氨基酸序列：
YSX3GTFTSDYSKYLDX16X17X18AQEFVX24WLEDE-Z-尾-(OH/NH2)(SEQ ID NO：3)，其中：
X3是Q或H；
X16是2-氨基异丁酸(Aib)或A；
X17是A或K；
X18是R、S或Y；
X24是K或Aib；并且
Z-尾选自由PSSGAPPPS-OH(SEQ ID NO：27)和PKSKSPPPS-NH2(SEQ ID NO：21)组成的组。
8.如权利要求7所述的分离的多肽，其中所述分离的多肽包含选自由SEQ ID NO：41-43组成的组的氨基酸序列。
9.如权利要求7所述的分离的多肽，其中所述分离的多肽包含SEQ ID NO：41的氨基酸序列。
10.如权利要求7所述的分离的多肽，其中所述分离的多肽包含SEQ ID NO：42的氨基酸序列。
11.如权利要求7所述的分离的多肽，其中所述分离的多肽包含SEQ ID NO：43的氨基酸序列。
12.如权利要求7所述的分离的多肽，其中所述分离的多肽由选自由SEQ ID NO：41-43组成的组的氨基酸序列组成。
13.如权利要求7所述的分离的多肽，其中所述分离的多肽包含选自由SEQ ID NO：44-46组成的组的氨基酸序列。
14.如权利要求7所述的分离的多肽，其中所述分离的多肽包含SEQ ID NO：44的氨基酸序列。
15.如权利要求7所述的分离的多肽，其中所述分离的多肽包含SEQ ID NO：45的氨基酸序列。
16.如权利要求1所述的分离的多肽，其中所述分离的多肽包含SEQ ID NO：46的氨基酸序列。
17.一种分离的多肽，其包含选自由SEQ ID NO：47-136组成的组的氨基酸序列。
18.一种分离的多肽，其由选自由SEQ ID NO：47-136组成的组的氨基酸序列组成。
19.一种分离的多肽，其包含氨基酸序列：
YSQGTFTSDYSKYLDSX17RAQX21FVX24WLX27X28T-OH(SEQ ID NO：137)，其中：
X17是K*，其中K*与X21处的E*呈内酰胺桥；
X21是E*，其中E*与X17处的K*呈内酰胺桥；
X24是K或K**，其中K**与X28处的E**呈内酰胺桥；
X27是Q或D；并且
X28是E或E**，其中E**与X24处的K**呈内酰胺桥。
20.如权利要求19所述的分离的多肽，其中所述多肽包含SEQ ID NO：138或SEQ ID NO：139的氨基酸序列。
21.如权利要求19所述的分离的多肽，其中所述多肽由SEQ ID NO：138或SEQ ID NO：139的氨基酸序列组成。
22.一种药物组合物，其包含如权利要求1至21中任一项所述的分离的多肽。
23.如权利要求22所述的药物组合物，其中所述组合物还包含另外的剂。
24.如权利要求23所述的药物组合物，其中所述另外的剂是第二多肽。
25.如权利要求24所述的药物组合物，其中所述第二多肽是促胰岛素多肽。
26.如权利要求24所述的药物组合物，其中所述第二多肽选自由以下组成的组：艾塞那肽、艾塞那肽的衍生物、艾塞那肽的类似物、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、GLP-1的衍生物以及GLP-1的类似物。
27.如权利要求24所述的药物组合物，其中所述第二多肽是艾塞那肽。
28.如权利要求27所述的药物组合物，其中所述艾塞那肽是合成艾塞那肽。
29.如权利要求28所述的药物组合物，其中所述合成艾塞那肽包含SEQ ID NO：142的氨基酸序列。
30.如权利要求24所述的药物组合物，其中所述第二多肽是GLP-1类似物。
31.如权利要求30所述的药物组合物，其中所述GLP-1类似物是合成GLP-1类似物。
32.如权利要求22至31中任一项所述的药物组合物，其还包含至少一种稳定组分。
33.如权利要求32所述的药物组合物，其中所述稳定组分选自由以下组成的组：一种或多种碳水化合物、一种或多种抗氧化剂、一种或多种氨基酸、一种或多种缓冲剂、一种或多种无机化合物、一种或多种表面活性剂以及其组合。
34.一种颗粒制剂，其包含如权利要求1至21中任一项所述的分离的多肽或如权利要求22至31中任一项所述的药物组合物和至少一种稳定组分。
35.如权利要求34所述的颗粒制剂，其中所述稳定组分选自由以下组成的组：一种或多种碳水化合物、一种或多种抗氧化剂、一种或多种氨基酸、一种或多种缓冲剂、一种或多种无机化合物、一种或多种表面活性剂以及其组合。
36.一种悬浮液制剂，其包含如权利要求34或权利要求35所述的颗粒制剂和悬浮液媒介物。
37.如权利要求36所述的悬浮液制剂，其中所述悬浮液媒介物包含一种或多种表面活性剂、一种或多种抗氧化剂、一种或多种可溶性化合物或其组合。
38.一种渗透递送装置，其包括如权利要求1至21中任一项所述的分离的多肽或如权利要求22至33中任一项所述的药物组合物或如权利要求34或权利要求35所述的颗粒制剂或如权利要求36或权利要求37所述的悬浮液制剂。
39.如权利要求38所述的渗透递送装置，其包括：
不可渗透的储库，所述储库包括内表面和外表面以及第一开口端和第二开口端，
半渗透膜，所述半渗透膜与所述储库的所述第一开口端处于密封关系，
渗透动力系统，所述渗透动力系统位于所述储库内且邻近所述半渗透膜，
活塞，所述活塞邻近所述渗透动力系统，其中所述活塞与所述储库的所述内表面形成可移动的密封，所述活塞将所述储库分成第一腔室和第二腔室，所述第一腔室包括所述渗透动力系统，
悬浮液制剂，其中所述第二腔室包括所述悬浮液制剂，并且所述悬浮液制剂是可流动的且包含所述分离的多肽，以及
扩散缓和器，所述扩散缓和器插入所述储库的所述第二开口端中，所述扩散缓和器邻近所述悬浮液制剂。
40.如权利要求39所述的渗透递送装置，其中所述储库包括钛或钛合金。
41.如权利要求39所述的渗透递送装置，其中所述悬浮液制剂包含如权利要求34或权利要求35所述的颗粒制剂和悬浮液媒介物。
42.如权利要求41所述的渗透递送装置，其中所述悬浮液媒介物包含一种或多种表面活性剂、一种或多种抗氧化剂、一种或多种可溶性化合物以及其组合。
43.一种治疗有需要的受试者的与异常胰高血糖素活性相关的疾病或病症或减轻所述疾病或病症的症状的方法，所述方法包括施用如权利要求1至21中任一项所述的分离的多肽或如权利要求22至33中任一项所述的药物组合物或如权利要求34或权利要求35所述的颗粒制剂或如权利要求36或权利要求37所述的悬浮液制剂。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述疾病或病症是2型糖尿病。
45.如权利要求43或权利要求44所述的方法，其中所述受试者是人。
46.如权利要求43所述的方法，其中所述分离的多肽或药物组合物被配制用于通过选自由肠胃外、口服、经皮、经粘膜和经直肠施用组成的组的途径施用。
47.如权利要求43所述的方法，其中所述分离的多肽或药物组合物被配制用于通过静脉内施用、真皮内施用、真皮下施用、皮下施用或其组合施用。
48.一种治疗代谢病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用如权利要求1至21中任一项所述的分离的多肽或如权利要求22至33中任一项所述的药物组合物或如权利要求34或权利要求35所述的颗粒制剂或如权利要求36或权利要求37所述的悬浮液制剂。
49.一种治疗肥胖症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用如权利要求1至21中任一项所述的分离的多肽或如权利要求22至33中任一项所述的药物组合物或如权利要求34或权利要求35所述的颗粒制剂或如权利要求36或权利要求37所述的悬浮液制剂。
50.一种治疗或预防患者中与血糖升高相关的代谢疾病或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗或预防有效量的如权利要求1至21中任一项所述的分离的多肽或如权利要求22至33中任一项所述的药物组合物或如权利要求34或权利要求35所述的颗粒制剂或如权利要求36或权利要求37所述的悬浮液制剂。
51.一种治疗、预防需要胰高血糖素和GLP-1受体两者的共激动作用的疾病或病症、延迟所述疾病或病症的发作、延迟所述疾病或病症的进展或以其它方式改善所述疾病或病症的症状的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗或预防有效量的如权利要求1至21中任一项所述的分离的多肽或如权利要求22至33中任一项所述的药物组合物或如权利要求30或权利要求31所述的颗粒制剂或如权利要求36或权利要求37所述的悬浮液制剂，其中所述疾病或病症选自由以下组成的组：慢性疼痛、血液病症、血友病、内分泌病症、代谢病症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、阿尔茨海默病、心血管疾病、无知觉性低血糖、限制性肺病、慢性阻塞性肺病、脂肪萎缩、代谢综合征、白血病、肝炎、肾衰竭、自身免疫性疾病、休克、消耗性病症以及其组合。
52.如权利要求51所述的方法，其中所述自身免疫性疾病是格雷夫斯病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症或类风湿性关节炎。
53.一种治疗、预防需要长期治疗的传染病、延迟所述传染病的发作、延迟所述传染病的进展或以其它方式改善所述传染病的症状的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗或预防有效量的如权利要求1至21中任一项所述的分离的多肽或如权利要求22至33中任一项所述的药物组合物或如权利要求34或权利要求35所述的颗粒制剂或如权利要求36或权利要求37所述的悬浮液制剂。
54.如权利要求53所述的方法，其中所述受试者是人。
55.如权利要求48至54中任一项所述的方法，其中所述分离的多肽或药物组合物被配制用于通过选自由肠胃外、口服、经皮、经粘膜和经直肠施用组成的组的途径施用。
56.如权利要求55所述的方法，其中所述分离的多肽或药物组合物被配制用于通过静脉内施用、真皮内施用、真皮下施用、皮下施用或其组合施用。
57.一种分离的多肽，其包含氨基酸序列：
X1SX3GTFTSDX10SKYLDX16X17X18AQX21FVX24WLEDEPX31SX33X34PPPS-OH(SEQ ID NO：151)，
其中：
X1＝Y或W；
X3＝H或Q；
X10＝Y、K或K***；
X16＝A、S、Aib、K或K***；
X17＝A、K、Aib或K***；
X18＝Y、S或R；
X21＝E、K或K***；
X24＝I、Aib、K或K***；
X31＝S、K或K***；
X33＝G、K或K***；并且
X34＝A或S；
其中K***是赖氨酸，并且所述赖氨酸侧链的ε-氨基任选地通过间隔基与亲脂性取代基共价连接。
58.如权利要求57所述的分离的多肽，其中所述亲脂性取代基中的每个通过间隔基与所述肽共价键合，并且所述亲脂性取代基和所述间隔基具有式II：
59.如权利要求57所述的分离的多肽，其中所述亲脂性取代基中的每个通过间隔基与所述肽共价键合，并且所述亲脂性取代基和所述间隔基具有式III：
60.如权利要求57所述的分离的多肽，其选自由化合物B1-B48组成的组。
61.如权利要求60所述的分离的多肽，其选自由以下组成的组：化合物B3、化合物B6、化合物B7、化合物B9、化合物B10、化合物B11、化合物B14、化合物B15、化合物B17、化合物B21、化合物B22、化合物B34、化合物B37、化合物B38、化合物B39以及化合物B41。
62.如权利要求61所述的分离的多肽，其中所述分离的多肽是化合物B9、B14或B15。
63.如权利要求57所述的分离的多肽，其选自由SEQ ID NO：152至SEQ ID NO：199所表示的氨基酸序列中的任一个组成的组。
64.一种药物组合物，其包含如权利要求1-21或57-63中任一项所述的分离的多肽和药学上可接受的盐。
65.如权利要求64所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的盐是三氟乙酸盐、乙酸盐或盐酸盐。
66.一种药物组合物，其包含如权利要求1-21或57-63中任一项所述的分离的多肽，其中所述分离的多肽是胰高血糖素类似物，并且所述组合物还包含选自由以下组成的组的另外的剂：艾塞那肽、艾塞那肽的衍生物、艾塞那肽的类似物、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、GLP-1的衍生物以及GLP-1的类似物。
67.如权利要求66所述的药物组合物，其中所述另外的剂是艾塞那肽。
68.如权利要求66所述的药物组合物，其中所述胰高血糖素类似物选自由化合物A1-A105组成的组。
69.如权利要求68所述的药物组合物，其中所述胰高血糖素类似物选自由化合物A1、A2、A3、A4、A5以及A6组成的组。
70.如权利要求66所述的药物组合物，其中所述胰高血糖素类似物选自由化合物B1-B48组成的组。
71.如权利要求70所述的药物组合物，其中所述胰高血糖素类似物选自由以下组成的组：化合物B3、化合物B6、化合物B7、化合物B9、化合物B10、化合物B11、化合物B14、化合物B15、化合物B17、化合物B21、化合物B22、化合物B34、化合物B37、化合物B38、化合物B39以及化合物B41。
72.如权利要求66所述的药物组合物，其中所述胰高血糖素类似物与艾塞那肽以1000∶1至1∶1000的胰高血糖素类似物∶艾塞那肽的固定比例组合配制。
73.如权利要求66所述的药物组合物，其中所述胰高血糖素类似物与艾塞那肽以100∶1至1∶100的胰高血糖素类似物∶艾塞那肽的固定比例组合配制。
74.如权利要求66所述的药物组合物，其中所述胰高血糖素类似物与艾塞那肽以10∶1至1∶10的胰高血糖素类似物∶艾塞那肽的固定比例组合配制。
75.一种分离的多肽，其中所述分离的多肽选自由化合物A1-A105组成的组，并且所述分离的多肽任选地通过间隔基与亲脂性取代基共价连接。
76.如权利要求75所述的分离的多肽，其中所述分离的多肽选自由化合物A1-A6组成的组。
77.如权利要求75或76所述的分离的多肽，其中所述亲脂性取代基通过间隔基与所述肽共价键合，并且所述亲脂性取代基和所述间隔基具有式II：
78.如权利要求75或76所述的分离的多肽，其中所述亲脂性取代基通过间隔基与所述肽共价键合，并且所述亲脂性取代基和所述间隔基具有式III：
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