JP2022107654A - グルカゴン受容体選択的ポリペプチド及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年5月16日に出願された米国特許仮出願第62/337,005号、2016年10月28日に出願された米国特許仮出願第62/414,146号及び2016年11月11日に出願された米国特許仮出願第62/420,937号の利益を主張し、これらのそれぞれの内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
(i)Y及びWから成る群から選択される位置1におけるアミノ酸置換、
(ii)G及びTから成る群から選択される位置2におけるアミノ酸置換、
(iii)Hとの位置3におけるアミノ酸置換、
(iv)Hとの位置10におけるアミノ酸置換、
(v)Tとの位置11におけるアミノ酸置換、
(vi)Rとの位置12におけるアミノ酸置換、
(vii)L及びWから成る群から選択される位置13におけるアミノ酸置換、
(viii)Eとの位置15におけるアミノ酸置換、
(ix)2-アミノイソ酪酸(Aib)、A、E、I、K、L及びQから成る群から選択される位置16におけるアミノ酸置換、
(x)A、E、K、S及びTから成る群から選択される位置17におけるアミノ酸置換、
(xi)A、E、L及びTから成る群から選択される位置18におけるアミノ酸置換、
(xii)Eとの位置21におけるアミノ酸置換、
(xiii)Tとの位置23におけるアミノ酸置換、
(xiv)2-アミノイソ酪酸(Aib)、K及びLから成る群から選択される位置24におけるアミノ酸置換、
(xv)Hとの位置25におけるアミノ酸置換及び
(xvi)EEPSSGAPPPS-OH(配列番号4)、EPSSGAPPPS-OH(配列番号5)、GAPPPS-OH(配列番号6)、GGPSSGAPPPS-OH(配列番号7)、GPSSGAPPPS-OH(配列番号8)、KRNKNPPPS-OH(配列番号9)、KRNKNPPS-OH(配列番号10)、KRNKPPIA-OH(配列番号11)、KRNKPPPA-OH(配列番号150)、KRNKPPPS-OH(配列番号12)、KSSGKPPPS-OH(配列番号13)、PESGAPPPS-OH(配列番号14)、PKSGAPPPS-OH(配列番号15)、PKSKAPPPS-NH2(配列番号16)、PKSKAPPPS-OH(配列番号17)、PKSKEPPPS-NH2(配列番号18)、PKSKEPPPS-OH(配列番号19)、PKSKQPPPS-OH(配列番号20)、PKSKSPPPS-NH2(配列番号21)、PKSKSPPPS-OH(配列番号22)、PRNKNNPPS-OH(配列番号23)、PSKGAPPPS-OH(配列番号24)、PSSGAPPPSE-OH(配列番号25)、PSSGAPPPS-NH2(配列番号26)、PSSGAPPPS-OH(配列番号27)、PSSGAPPPSS-OH(配列番号28)、PSSGEPPPS-OH(配列番号29)、PSSGKKPPS-OH(配列番号30)、PSSGKPPPS-NH2(配列番号31)、PSSGKPPPS-OH(配列番号32)、PSSGSPPPS-OH(配列番号33)、PSSKAPPPS-OH(配列番号34)、PSSKEPPPS-OH(配列番号35)、PSSKGAPPPS-OH(配列番号36)、PSSKQPPPS-OH(配列番号37)、PSSKSPPPS-OH(配列番号38)、SGAPPPS-OH(配列番号39)及びSSGAPPPS-OH(配列番号40)から成る群から選択されるZ尾部との位置30におけるアミノ酸置換、ならびに
(xvii)これらの組み合わせ
(但し、改変アミノ酸配列を有する単離ポリペプチドが選択的グルカゴン受容体アゴニストとして機能する能力を保持するという条件である)。
X1X2X3GTFTSDX10X11X12X13LX15X16X17X18AQEFX23X24X25LEDE-Z尾部-(OH/NH2)(配列番号1)のコンセンサス配列によって代表されるアミノ酸配列から成る群から選択されるアミノ酸配列を含み、ここでは、
X1はYまたはWであり、
X2はS、GまたはTであり、
X3はQまたはHであり、
X10はYまたはHであり、
X11はSまたはTであり、
X12はKまたはRであり、
X13はY、LまたはWであり、
X15はDまたはEであり、
X16はS、2-アミノイソ酪酸(Aib)、A、E、L、Q、KまたはIであり、
X17はK、E、S、TまたはAであり、
X18はA、R、S、E、L、TまたはYであり、
X23はTまたはVであり、
X24はK、I、LまたはAibであり、
X25はHまたはWであり、
Z尾部は存在しないか、EEPSSGAPPPS-OH(配列番号4)、EPSSGAPPPS-OH(配列番号5)、GAPPPS-OH(配列番号6)、GGPSSGAPPPS-OH(配列番号7)、GPSSGAPPPS-OH(配列番号8)、KRNKNPPPS-OH(配列番号9)、KRNKNPPS-OH(配列番号10)、KRNKPPIA-OH(配列番号11)、KRNKPPPA-OH(配列番号150)、KRNKPPPS-OH(配列番号12)、KSSGKPPPS-OH(配列番号13)、PESGAPPPS-OH(配列番号14)、PKSGAPPPS-OH(配列番号15)、PKSKAPPPS-NH2(配列番号16)、PKSKAPPPS-OH(配列番号17)、PKSKEPPPS-NH2(配列番号18)、PKSKEPPPS-OH(配列番号19)、PKSKQPPPS-OH(配列番号20)、PKSKSPPPS-NH2(配列番号21)、PKSKSPPPS-OH(配列番号22)、PRNKNNPPS-OH(配列番号23)、PSKGAPPPS-OH(配列番号24)、PSSGAPPPSE-OH(配列番号25)、PSSGAPPPS-NH2(配列番号26)、PSSGAPPPS-OH(配列番号27)、PSSGAPPPSS-OH(配列番号28)、PSSGEPPPS-OH(配列番号29)、PSSGKKPPS-OH(配列番号30)、PSSGKPPPS-NH2(配列番号31)、PSSGKPPPS-OH(配列番号32)、PSSGSPPPS-OH(配列番号33)、PSSKAPPPS-OH(配列番号34)、PSSKEPPPS-OH(配列番号35)、PSSKGAPPPS-OH(配列番号36)、PSSKQPPPS-OH(配列番号37)、PSSKSPPPS-OH(配列番号38)、SGAPPPS-OH(配列番号39)及びSSGAPPPS-OH(配列番号40)から成る群から選択される。
X1X2X3GTFTSDX10X11X12X13LX15X16X17X18AQEFVX24WLEDE-Z尾部-(OH/NH2)(配列番号2)のコンセンサス配列によって代表されるアミノ酸配列から成る群から選択されるアミノ酸配列を含み、ここでは、
X1はYまたはWであり、
X2はSまたはGであり、
X3はQまたはHであり、
X10はYまたはHであり、
X11はSまたはTであり、
X12はKまたはRであり、
X13はY、LまたはWであり、
X15はDまたはEであり、
X16は2-アミノイソ酪酸(Aib)、AまたはSであり、
X17はAまたはKであり、
X18はR、S、LまたはYであり、
X24はK、IまたはAibであり、
X25はHまたはWであり、
Z尾部は存在しないか、PSSGAPPPS-NH2(配列番号26)、PSSGAPPPS-OH(配列番号27)及びPKSKSPPPS-NH2(配列番号21)から成る群から選択される。
YSX3GTFTSDYSKYLDX16X17X18AQEFVX24WLEDE-Z尾部-(OH/NH2)(配列番号3)のコンセンサス配列によって代表されるアミノ酸配列から成る群から選択されるアミノ酸配列を含み、ここでは、
X3はQまたはHであり、
X16は2-アミノイソ酪酸(Aib)またはAであり、
X17はAまたはKであり、
X18はR、SまたはYであり、
X24はKまたはAibであり、
Z尾部は、PSSGAPPPS-OH(配列番号27)及びPKSKSPPPS-NH2(配列番号21)から成る群から選択される。
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KYAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号41)(本明細書では、化合物A1とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KSAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号42)(本明細書では、化合物A2とも称される)、
YSQGTFTSDYSKYLDAARAQEFVKWLEDEPKSKSPPPS-NH2(配列番号43)(本明細書では、化合物A3とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFVIWLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号44)(本明細書では、化合物A4とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-NH2(配列番号45)(本明細書では、化合物A5とも称される)及び
WSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号46)(本明細書では、化合物A6とも称される)
から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む。
YSHGTFTSDYSKYLDAARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号143)(本明細書では、化合物A97とも称される)、
YSHGTFTSDYTRLLESKRAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号144)(本明細書では、化合物A98とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号145)(本明細書では、化合物A99とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDE-OH(配列番号146)(本明細書では、化合物A100とも称される)、
YGHGTFTSDHSKYLD(Aib)KRAQEFVKWLEDE-OH(配列番号147)(本明細書では、化合物A101とも称される)、
YSHGTFTSDYSKWLD(Aib)KRAQEFVKWLEDE-OH(配列番号148)(本明細書では、化合物A102とも称される)及び
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)ARAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号149)(本明細書では、化合物A103とも称される)
から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む。
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)ARAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号47)(本明細書では、化合物A7とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-NH2(配列番号48)(本明細書では、化合物A8とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEEEPSSGAPPPS-OH(配列番号49)(本明細書では、化合物A9とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEEPSSGAPPPS-OH(配列番号50)(本明細書では、化合物A10とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEEEPSSGAPPPS-OH(配列番号51)(本明細書では、化合物A11とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEGAPPPS-OH(配列番号52)(本明細書では、化合物A12とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDESGAPPPS-OH(配列番号53)(本明細書では、化合物A13とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDESSGAPPPS-OH(配列番号54)(本明細書では、化合物A14とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)SRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号55)(本明細書では、化合物A15とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)TRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号56)(本明細書では、化合物A16とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)ERAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号57)(本明細書では、化合物A17とも称される)、
YSHGTFTSDYSKWLD(Aib)ARAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号58)(本明細書では、化合物A18とも称される)、
YSHGTFTSDYSKWLD(Aib)SRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号59)(本明細書では、化合物A19とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGKPPPS-OH(配列番号60)(本明細書では、化合物A20とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGEPPPS-OH(配列番号61)(本明細書では、化合物A21とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGSPPPS-OH(配列番号62)(本明細書では、化合物A22とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSKAPPPS-OH(配列番号63)(本明細書では、化合物A23とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSKGAPPPS-OH(配列番号64)(本明細書では、化合物A24とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPSS-OH(配列番号65)(本明細書では、化合物A25とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPSE-OH(配列番号66)(本明細書では、化合物A26とも称される)、
SHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEGGPSSGAPPPS-OH(配列番号67)(本明細書では、化合物A27とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEGPSSGAPPPS-OH(配列番号68)(本明細書では、化合物A28とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPKSGAPPPS-OH(配列番号69)(本明細書では、化合物A29とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSKGAPPPS-OH(配列番号70)(本明細書では、化合物A30とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPESGAPPPS-OH(配列番号71)(本明細書では、化合物A31とも称される)、
YTHGTFTSDYSKWLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号72)(本明細書では、化合物A32とも称される)、
YSHGTFTSDHSKWLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号73)(本明細書では、化合物A33とも称される)、
YTHGTFTSDHSKWLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号74)(本明細書では、化合物A34とも称される)、
YTHGTFTSDYSKWLD(Aib)ARAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号75)(本明細書では、化合物A35とも称される)、
YSHGTFTSDHSKWLD(Aib)ARAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号76)(本明細書では、化合物A36とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号77)(本明細書では、化合物A37とも称される)、
YSHGTFTSDYSKWLDSARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号78)(本明細書では、化合物A38とも称される)、
YTHGTFTSDYSKWLDSARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号79)(本明細書では、化合物A39とも称される)、
YSHGTFTSDHSKWLDSARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号80)(本明細書では、化合物A40とも称される)、
YTHGTFTSDHSKWLDEARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号81)(本明細書では、化合物A41とも称される)、
YTHGTFTSDYSKWLDSKRAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号82)(本明細書では、化合物A42とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLDKARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号83)(本明細書では、化合物A43とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLDQARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号84)(本明細書では、化合物A44とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEKRNKPPPA-OH(配列番号85)(本明細書では、化合物A45とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEKRNKPPIA-OH(配列番号86)(本明細書では、化合物A46とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEKRNKNPPS-OH(配列番号87)(本明細書では、化合物A47とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEKRNKNPPPS-OH(配列番号88)(本明細書では、化合物A48とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPRNKNNPPS-OH(配列番号89)(本明細書では、化合物A49とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEKRNKPPPS-OH(配列番号90)(本明細書では、化合物A50とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLDLKRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号91)(本明細書では、化合物A51とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLDIKRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号92)(本明細書では、化合物A52とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFVLWLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号93)(本明細書では、化合物A53とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSKEPPPS-OH(配列番号94)(本明細書では、化合物A54とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSKSPPPS-OH(配列番号95)(本明細書では、化合物A55とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPKSKAPPPS-OH(配列番号96)(本明細書では、化合物A56とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPKSKQPPPS-OH(配列番号97)(本明細書では、化合物A57とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPKSKSPPPS-OH(配列番号98)(本明細書では、化合物A58とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSKQPPPS-OH(配列番号99)(本明細書では、化合物A59とも称される)、
YTHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGKPPPS-OH(配列番号100)(本明細書では、化合物A60とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPSSGKPPPS-OH(配列番号101)(本明細書では、化合物A61とも称される)、
YTHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号102)(本明細書では、化合物A62とも称される)、
YTHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号103)(本明細書では、化合物A63とも称される)、
YTHGTFTSDYSKYLD(Aib)ARAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号104)(本明細書では、化合物A64とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPKSKEPPPS-NH2(配列番号105)(本明細書では、化合物A65とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPKSKSPPPS-NH2(配列番号106)(本明細書では、化合物A66とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)ARAQEFV(Aib)WLEDEPKSKSPPPS-NH2(配列番号107)(本明細書では、化合物A67とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)ARAQEFV(Aib)WLEDEPKSKEPPPS-NH2(配列番号108)(本明細書では、化合物A68とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPKSKEPPPS-OH(配列番号109)(本明細書では、化合物A69とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPKSKSPPPS-OH(配列番号110)(本明細書では、化合物A70とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPKSKAPPPS-OH(配列番号111)(本明細書では、化合物A71とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPKSKEPPPS-NH2(配列番号112)(本明細書では、化合物A72とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPKSKSPPPS-NH2(配列番号113)(本明細書では、化合物A73とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPKSKAPPPS-NH2(配列番号114)(本明細書では、化合物A74とも称される)、
WSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号115)(本明細書では、化合物A75とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KAAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号116)(本明細書では、化合物A76とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KTAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号117)(本明細書では、化合物A77とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KLAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号118)(本明細書では、化合物A78とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KEAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号119)(本明細書では、化合物A79とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLDAARAQEFVKWLEDEPKSKSPPPS-NH2(配列番号120)(本明細書では、化合物A80とも称される)、
YSQGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPKSKSPPPS-OH(配列番号121)(本明細書では、化合物A81とも称される)、
YSQGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPKSKAPPPS-OH(配列番号122)(本明細書では、化合物A82とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFTKWLEDEPKSKSPPPS-OH(配列番号123)(本明細書では、化合物A83とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKHLEDEPKSKSPPPS-OH(配列番号124)(本明細書では、化合物A84とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGKPPPS-NH2(配列番号125)(本明細書では、化合物A85とも称される)、
YSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGKPPPS-OH(配列番号126)(本明細書では、化合物A86とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEKSSGKPPPS-OH(配列番号127)(本明細書では、化合物A87とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGKKPPS-OH(配列番号128)(本明細書では、化合物A88とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)HLEDEPSSGKPPPS-OH(配列番号129)(本明細書では、化合物A89とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KAAQEFV(Aib)WLEDEPSSGKPPPS-OH(配列番号130)(本明細書では、化合物A90とも称される)、
WSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGKPPPS-OH(配列番号131)(本明細書では、化合物A91とも称される)、
WSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KAAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号132)(本明細書では、化合物A92とも称される)、
WSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KAAQEFV(Aib)WLEDEPSSGKPPPS-OH(配列番号133)(本明細書では、化合物A93とも称される)、
YSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号134)(本明細書では、化合物A94とも称される)、
YSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KAAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号135)(本明細書では、化合物A95とも称される)及び
YSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KAAQEFV(Aib)WLEDEPSSGKPPPS-OH(配列番号136)(本明細書では、化合物A96と称される)。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号47~136から成る群から選択されるアミノ酸配列から成る。
X17はK*であり、K*はX21におけるE*とのラクタム架橋中にあり、
X21はE*であり、E*はX17におけるK*とのラクタム架橋中にあり、
X24はKまたはK**であり、K**はX28におけるE**とのラクタム架橋中にあり、
X27はQまたはDであり、
X28はEまたはE**であり、E**はX24におけるK**とのラクタム架橋中にある。
本明細書で使用される術語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とし、制限することを意図したものではないことを理解されたい。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈において別段明記しない限り、複数の指示物を含む。したがって、例えば、「1つの溶媒(a solvent)」への言及は、2つ以上のそのような溶媒の組み合わせを含み、「1つのペプチド(a peptide)」への言及は、1つまたは複数のペプチドまたはペプチドの混合物を含み、「1つの薬物(a drug)」への言及は、1つまたは複数の薬物を含み、「浸透圧性送達装置(an osmotic delivery device)」への言及は、1つまたは複数の浸透圧性送達装置を含むなどである。特に記載のない限り、または文脈から明らかでない限り、本明細書で使用する場合、用語「または」は、包括的であり、「または」と「及び」の両方をカバーすると理解される。
F/A=μ*V/L (式1)
式中、F/A=ずり応力(単位面積あたりの力、
μ=比例定数(粘度)及び
V/L=層厚あたりの速度(ずり速度)。
本発明を詳細に説明する前に、本発明は薬物送達装置の特定のタイプ、薬物の特定の供給源、特定の溶媒、特定のポリマーなどに限定されないことを理解されたい。これは、そのような個々の事柄の使用は、本明細書の教示を考慮して選択され得るからである。本明細書で使用される術語は特定の本発明の実施形態を説明する目的のためだけであり、制限することを意図したものではないことも理解されたい。
(i)Y及びWから成る群から選択される位置1におけるアミノ酸置換、
(ii)G及びTから成る群から選択される位置2におけるアミノ酸置換、
(iii)Hとの位置3におけるアミノ酸置換、
(iv)Hとの位置10におけるアミノ酸置換、
(v)Tとの位置11におけるアミノ酸置換、
(vi)Rとの位置12におけるアミノ酸置換、
(vii)L及びWから成る群から選択される位置13におけるアミノ酸置換、
(viii)Eとの位置15におけるアミノ酸置換、
(ix)2-アミノイソ酪酸(Aib)、A、E、I、K、L及びQから成る群から選択される位置16におけるアミノ酸置換、
(x)A、E、K、S及びTから成る群から選択される位置17におけるアミノ酸置換、
(xi)A、E、L及びTから成る群から選択される位置18におけるアミノ酸置換、
(xii)Eとの位置21におけるアミノ酸置換、
(xiii)Tとの位置23におけるアミノ酸置換、
(xiv)2-アミノイソ酪酸(Aib)、K及びLから成る群から選択される位置24におけるアミノ酸置換、
(xv)Hとの位置25におけるアミノ酸置換、
(xvi)EEPSSGAPPPS-OH(配列番号4)、EPSSGAPPPS-OH(配列番号5)、GAPPPS-OH(配列番号6)、GGPSSGAPPPS-OH(配列番号7)、GPSSGAPPPS-OH(配列番号8)、KRNKNPPPS-OH(配列番号9)、KRNKNPPS-OH(配列番号10)、KRNKPPIA-OH(配列番号11)、KRNKPPPA-OH(配列番号150)、KRNKPPPS-OH(配列番号12)、KSSGKPPPS-OH(配列番号13)、PESGAPPPS-OH(配列番号14)、PKSGAPPPS-OH(配列番号15)、PKSKAPPPS-NH2(配列番号16)、PKSKAPPPS-OH(配列番号17)、PKSKEPPPS-NH2(配列番号18)、PKSKEPPPS-OH(配列番号19)、PKSKQPPPS-OH(配列番号20)、PKSKSPPPS-NH2(配列番号21)、PKSKSPPPS-OH(配列番号22)、PRNKNNPPS-OH(配列番号23)、PSKGAPPPS-OH(配列番号24)、PSSGAPPPSE-OH(配列番号25)、PSSGAPPPS-NH2(配列番号26)、PSSGAPPPS-OH(配列番号27)、PSSGAPPPSS-OH(配列番号28)、PSSGEPPPS-OH(配列番号29)、PSSGKKPPS-OH(配列番号30)、PSSGKPPPS-NH2(配列番号31)、PSSGKPPPS-OH(配列番号32)、PSSGSPPPS-OH(配列番号33)、PSSKAPPPS-OH(配列番号34)、PSSKEPPPS-OH(配列番号35)、PSSKGAPPPS-OH(配列番号36)、PSSKQPPPS-OH(配列番号37)、PSSKSPPPS-OH(配列番号38)、SGAPPPS-OH(配列番号39)及びSSGAPPPS-OH(配列番号40)から成る群から選択されるZ尾部との位置30におけるアミノ酸置換、ならびに
(xvii)これらの組み合わせ
(但し、改変アミノ酸配列を有する単離ポリペプチドが選択的グルカゴン受容体アゴニストとして機能する能力を保持するという条件である)。
X1X2X3GTFTSDX10X11X12X13LX15X16X17X18AQEFX23X24X25LEDE-Z尾部-(OH/NH2)(配列番号1)のコンセンサス配列によって代表されるアミノ酸配列から成る群から選択されるアミノ酸配列を含み、ここでは、
X1はYまたはWであり、
X2はS、GまたはTであり、
X3はQまたはHであり、
X10はYまたはHであり、
X11はSまたはTであり、
X12はKまたはRであり、
X13はY、LまたはWであり、
X15はDまたはEであり、
X16はS、2-アミノイソ酪酸(Aib)、A、E、L、Q、KまたはIであり、
X17はK、E、S、TまたはAであり、
X18はA、R、S、E、L、TまたはYであり、
X23はTまたはVであり、
X24はK、I、LまたはAibであり、
X25はHまたはWであり、
Z尾部は存在しないか、EEPSSGAPPPS-OH(配列番号4)、EPSSGAPPPS-OH(配列番号5)、GAPPPS-OH(配列番号6)、GGPSSGAPPPS-OH(配列番号7)、GPSSGAPPPS-OH(配列番号8)、KRNKNPPPS-OH(配列番号9)、KRNKNPPS-OH(配列番号10)、KRNKPPIA-OH(配列番号11)、KRNKPPPA-OH(配列番号150)、KRNKPPPS-OH(配列番号12)、KSSGKPPPS-OH(配列番号13)、PESGAPPPS-OH(配列番号14)、PKSGAPPPS-OH(配列番号15)、PKSKAPPPS-NH2(配列番号16)、PKSKAPPPS-OH(配列番号17)、PKSKEPPPS-NH2(配列番号18)、PKSKEPPPS-OH(配列番号19)、PKSKQPPPS-OH(配列番号20)、PKSKSPPPS-NH2(配列番号21)、PKSKSPPPS-OH(配列番号22)、PRNKNNPPS-OH(配列番号23)、PSKGAPPPS-OH(配列番号24)、PSSGAPPPSE-OH(配列番号25)、PSSGAPPPS-NH2(配列番号26)、PSSGAPPPS-OH(配列番号27)、PSSGAPPPSS-OH(配列番号28)、PSSGEPPPS-OH(配列番号29)、PSSGKKPPS-OH(配列番号30)、PSSGKPPPS-NH2(配列番号31)、PSSGKPPPS-OH(配列番号32)、PSSGSPPPS-OH(配列番号33)、PSSKAPPPS-OH(配列番号34)、PSSKEPPPS-OH(配列番号35)、PSSKGAPPPS-OH(配列番号36)、PSSKQPPPS-OH(配列番号37)、PSSKSPPPS-OH(配列番号38)、SGAPPPS-OH(配列番号39)及びSSGAPPPS-OH(配列番号40)から成る群から選択される。
X1X2X3GTFTSDX10X11X12X13LX15X16X17X18AQEFVX24WLEDE-Z尾部-(OH/NH2)(配列番号2)のコンセンサス配列によって代表されるアミノ酸配列から成る群から選択されるアミノ酸配列を含み、ここでは、
X1はYまたはWであり、
X2はSまたはGであり、
X3はQまたはHであり、
X10はYまたはHであり、
X11はSまたはTであり、
X12はKまたはRであり、
X13はY、LまたはWであり、
X15はDまたはEであり、
X16は2-アミノイソ酪酸(Aib)、AまたはSであり、
X17はAまたはKであり、
X18はR、S、LまたはYであり、
X24はK、IまたはAibであり、
X25はHまたはWであり、
Z尾部は存在しないか、PSSGAPPPS-NH2(配列番号26)、PSSGAPPPS-OH(配列番号27)及びPKSKSPPPS-NH2(配列番号21)から成る群から選択される。
YSX3GTFTSDYSKYLDX16X17X18AQEFVX24WLEDE-Z尾部-(OH/NH2)(配列番号3)のコンセンサス配列によって代表されるアミノ酸配列から成る群から選択されるアミノ酸配列を含み、ここでは、
X3はQまたはHであり、
X16は2-アミノイソ酪酸(Aib)またはAであり、
X17はAまたはKであり、
X18はR、SまたはYであり、
X24はKまたはAibであり、
Z尾部は、PSSGAPPPS-OH(配列番号27)及びPKSKSPPPS-NH2(配列番号21)から成る群から選択される。
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KYAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号41)(本明細書では、化合物A1とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KSAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号42)(本明細書では、化合物A2とも称される)、
YSQGTFTSDYSKYLDAARAQEFVKWLEDEPKSKSPPPS-NH2(配列番号43)(本明細書では、化合物A3とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFVIWLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号44)(本明細書では、化合物A4とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-NH2(配列番号45)(本明細書では、化合物A5とも称される)及び
WSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号46)(本明細書では、化合物A6とも称される)
から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む。
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)ARAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号47)(本明細書では、化合物A7とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-NH2(配列番号48)(本明細書では、化合物A8とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEEEPSSGAPPPS-OH(配列番号49)(本明細書では、化合物A9とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEEPSSGAPPPS-OH(配列番号50)(本明細書では、化合物A10とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEEEPSSGAPPPS-OH(配列番号51)(本明細書では、化合物A11とも称される)
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEGAPPPS-OH(配列番号52)(本明細書では、化合物A12とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDESGAPPPS-OH(配列番号53)(本明細書では、化合物A13とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDESSGAPPPS-OH(配列番号54)(本明細書では、化合物A14とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)SRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号55)(本明細書では、化合物A15とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)TRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号56)(本明細書では、化合物A16とも称される)
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)ERAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号57)(本明細書では、化合物A17とも称される)、
YSHGTFTSDYSKWLD(Aib)ARAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号58)(本明細書では、化合物A18とも称される)、
YSHGTFTSDYSKWLD(Aib)SRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号59)(本明細書では、化合物A19とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGKPPPS-OH(配列番号60)(本明細書では、化合物A20とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGEPPPS-OH(配列番号61)(本明細書では、化合物A21とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGSPPPS-OH(配列番号62)(本明細書では、化合物A22とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSKAPPPS-OH(配列番号63)(本明細書では、化合物A23とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSKGAPPPS-OH(配列番号64)(本明細書では、化合物A24とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPSS-OH(配列番号65)(本明細書では、化合物A25とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPSE-OH(配列番号66)(本明細書では、化合物A26とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEGGPSSGAPPPS-OH(配列番号67)(本明細書では、化合物A27とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEGPSSGAPPPS-OH(配列番号68)(本明細書では、化合物A28とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPKSGAPPPS-OH(配列番号69)(本明細書では、化合物A29とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSKGAPPPS-OH(配列番号70)(本明細書では、化合物A30とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPESGAPPPS-OH(配列番号71)(本明細書では、化合物A31とも称される)、
YTHGTFTSDYSKWLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号72)(本明細書では、化合物A32とも称される)、
YSHGTFTSDHSKWLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号73)(本明細書では、化合物A33とも称される)、
YTHGTFTSDHSKWLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号74)(本明細書では、化合物A34とも称される)、
YTHGTFTSDYSKWLD(Aib)ARAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号75)(本明細書では、化合物A35とも称される)、
YSHGTFTSDHSKWLD(Aib)ARAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号76)(本明細書では、化合物A36とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号77)(本明細書では、化合物A37とも称される)、
YSHGTFTSDYSKWLDSARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号78)(本明細書では、化合物A38とも称される)、
YTHGTFTSDYSKWLDSARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号79)(本明細書では、化合物A39とも称される)、
YSHGTFTSDHSKWLDSARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号80)(本明細書では、化合物A40とも称される)、
YTHGTFTSDHSKWLDEARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号81)(本明細書では、化合物A41とも称される)、
YTHGTFTSDYSKWLDSKRAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号82)(本明細書では、化合物A42とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLDKARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号83)(本明細書では、化合物A43とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLDQARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号84)(本明細書では、化合物A44とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEKRNKPPPA-OH(配列番号85)(本明細書では、化合物A45とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEKRNKPPIA-OH(配列番号86)(本明細書では、化合物A46とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEKRNKNPPS-OH(配列番号87)(本明細書では、化合物A47とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEKRNKNPPPS-OH(配列番号88)(本明細書では、化合物A48とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPRNKNNPPS-OH(配列番号89)(本明細書では、化合物A49とも称される)、YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEKRNKPPPS-OH(配列番号90)(本明細書では、化合物A50とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLDLKRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号91)(本明細書では、化合物A51とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLDIKRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号92)(本明細書では、化合物A52とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFVLWLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号93)(本明細書では、化合物A53とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSKEPPPS-OH(配列番号94)(本明細書では、化合物A54とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSKSPPPS-OH(配列番号95)(本明細書では、化合物A55とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPKSKAPPPS-OH(配列番号96)(本明細書では、化合物A56とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPKSKQPPPS-OH(配列番号97)(本明細書では、化合物A57とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPKSKSPPPS-OH(配列番号98)(本明細書では、化合物A58とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSKQPPPS-OH(配列番号99)(本明細書では、化合物A59とも称される)、
YTHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGKPPPS-OH(配列番号100)(本明細書では、化合物A60とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPSSGKPPPS-OH(配列番号101)(本明細書では、化合物A61とも称される)、
YTHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号102)(本明細書では、化合物A62とも称される)、
YTHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号103)(本明細書では、化合物A63とも称される)、
YTHGTFTSDYSKYLD(Aib)ARAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号104)(本明細書では、化合物A64とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPKSKEPPPS-NH2(配列番号105)(本明細書では、化合物A65とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPKSKSPPPS-NH2(配列番号106)(本明細書では、化合物A66とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)ARAQEFV(Aib)WLEDEPKSKSPPPS-NH2(配列番号107)(本明細書では、化合物A67とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)ARAQEFV(Aib)WLEDEPKSKEPPPS-NH2(配列番号108)(本明細書では、化合物A68とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPKSKEPPPS-OH(配列番号109)(本明細書では、化合物A69とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPKSKSPPPS-OH(配列番号110)(本明細書では、化合物A70とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPKSKAPPPS-OH(配列番号111)(本明細書では、化合物A71とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPKSKEPPPS-NH2(配列番号112)(本明細書では、化合物A72とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPKSKSPPPS-NH2(配列番号113)(本明細書では、化合物A73とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPKSKAPPPS-NH2(配列番号114)(本明細書では、化合物A74とも称される)、
WSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号115)(本明細書では、化合物A75とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KAAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号116)(本明細書では、化合物A76とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KTAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号117)(本明細書では、化合物A77とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KLAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号118)(本明細書では、化合物A78とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KEAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号119)(本明細書では、化合物A79とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLDAARAQEFVKWLEDEPKSKSPPPS-NH2(配列番号120)(本明細書では、化合物A80とも称される)、
YSQGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPKSKSPPPS-OH(配列番号121)(本明細書では、化合物A81とも称される)、
YSQGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPKSKAPPPS-OH(配列番号122)(本明細書では、化合物A82とも称される)、YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFTKWLEDEPKSKSPPPS-OH(配列番号123)(本明細書では、化合物A83とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKHLEDEPKSKSPPPS-OH(配列番号124)(本明細書では、化合物A84とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGKPPPS-NH2(配列番号125)(本明細書では、化合物A85とも称される)、
YSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGKPPPS-OH(配列番号126)(本明細書では、化合物A86とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEKSSGKPPPS-OH(配列番号127)(本明細書では、化合物A87とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGKKPPS-OH(配列番号128)(本明細書では、化合物A88とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)HLEDEPSSGKPPPS-OH(配列番号129)(本明細書では、化合物A89とも称される)、
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KAAQEFV(Aib)WLEDEPSSGKPPPS-OH(配列番号130)(本明細書では、化合物A90とも称される)、
WSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGKPPPS-OH(配列番号131)(本明細書では、化合物A91とも称される)、
WSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KAAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号132)(本明細書では、化合物A92とも称される)、
WSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KAAQEFV(Aib)WLEDEPSSGKPPPS-OH(配列番号133)(本明細書では、化合物A93とも称される)、
YSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号134)(本明細書では、化合物A94とも称される)、
YSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KAAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH(配列番号135)(本明細書では、化合物A95とも称される)及び
YSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KAAQEFV(Aib)WLEDEPSSGKPPPS-OH(配列番号136)(本明細書では、化合物A96と称される)。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号47~136から成る群から選択されるアミノ酸配列から成る。
YSQGTFTSDYSKYLDSX17RAQX21FVX24WLX27X28T-OH(配列番号137)
のコンセンサス配列によって代表されるアミノ酸配列から成る群から選択されるアミノ酸配列を含み、
ここでは、
X17はK*であり、K*はX21におけるE*とのラクタム架橋中にあり、
X21はE*であり、E*はX17におけるK*とのラクタム架橋中にあり、
X24はKまたはK**であり、K**はX28におけるE**とのラクタム架橋中にあり、
X27はQまたはDであり、
X28はEまたはE**であり、E**はX24におけるK**とのラクタム架橋中にある。
いくつかの実施形態では、開示されるペプチドは、それぞれ場合により二価のスペーサーを介して、1つまたは複数の親油性置換基によって場合により置換されている。
-N(R1)(CHR2)pCO--[N(R3)((CH2)2O(CH2)2O)q(CH2)CO--]r
(式I)
(式中、
各R1及びR3は水素またはC1-C4アルキルであり、
各R2はHまたはCO2Hであり、
pは1、2、3、4、5または6であり、
qは1、2または3であり、
rは0または1である)。
このスペーサーは、開示されるペプチドのアミノ基と親油性置換基のCO--基の間に架橋を形成する。
X1SX3GTFTSDX10SKYLDX16X17X18AQX21FVX24WLEDEPX31SX33X34PPPS-OH(配列番号151)のコンセンサス配列によって代表されるアミノ酸配列から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示の単離されたグルカゴン類似体ポリペプチドは、選択的グルカゴン受容体アゴニストであり、オキシントモジュリン、エクセナチド、エクセナチドの誘導体、エクセナチドの類似体、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)、GLP-1の誘導体及びGLP-1の類似体から成る群から選択される第2の薬剤と組み合わせて共製剤化される。いくつかの実施形態では、本開示のグルカゴン類似体のうちのいずれかはエクセナチドと組み合わせて共製剤化される。
本発明の実施で使用するための薬物は、典型的には、懸濁製剤を形成するために、懸濁ビヒクル中に均一に懸濁、溶解または分散される。
一態様では、本発明は医薬的使用のための薬物粒子製剤を提供する。粒子製剤は、典型的には薬物を含み、1種または複数の安定化成分(本明細書では、「賦形剤」とも称される)を含む。安定化成分の例としては、限定されないが、炭水化物、抗酸化剤、アミノ酸、緩衝液、無機化合物及び界面活性剤が挙げられる。
薬物粒子製剤は薬物を含む。薬物は、任意の生理的または薬理学的に活性な物質、特にヒトまたは動物の体に送達されることが知られているものでもよい。
一態様では、懸濁ビヒクルは、薬物粒子製剤が分散される安定的な環境をもたらす。薬物粒子製剤は、懸濁ビヒクル中で(上記のように))化学的及び物理的に安定である。懸濁ビヒクルは、典型的には、薬物を含む粒子を均一に懸濁させるのに十分な粘度の溶液を形成する1種または複数のポリマー及び1種または複数の溶媒を含む。懸濁ビヒクルは、限定されないが、ビヒクルに可溶性である界面活性剤、抗酸化剤及び/または他の化合物を含めた、さらなる成分を含むことができる。
長期間にわたる、例えば、数週、数か月または約1年までまたはそれ以上にわたるゼロ次の、連続的な、制御された、持続的な化合物の送達を提供するために、本明細書に記載の懸濁製剤を埋め込み式の浸透圧性送達装置で使用することができる。そのような埋め込み式浸透圧性送達装置は、典型的には、所望の流速で所望の期間にわたって、薬物を含む懸濁製剤を送達することができる。従来の技法によって、懸濁製剤を埋め込み式の浸透圧性送達装置に装填することができる。
表3に提供する本発明のグルカゴンポリペプチドを、固相方法によって、Preludeペプチド合成機(Protein Technologies Inc.、Tucson、AZ)で合成し、これは、Fmocストラテジーを使用し、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)中の2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウラニウムヘキサフルオロリン酸(HBTU)または2-(6-クロロ-1-H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルアミニウムヘキサフルオロリン酸(HCTU)の活性化(5倍モル過剰)及び塩基としてのN’N-ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)、Fmoc脱保護用の20%ピペリジン/DMFを用いた。樹脂はRink Amide MBHA LL(Novabiochem)またはN-α-Fmoc保護され、予め装填されたWang LL(Novabiochem)であり、20~400μmolスケールで0.29~0.35mmol/gを装填した。最終的な脱保護及び固体支持体からのペプチドの切断を、(92.5%のTFA、2.5%のフェノール、2.5%の水及び2.5%のトリイソプロピルシラン)で2~3時間樹脂を処理することによって行った。切断したペプチドを冷却ジエチルエーテルを使用して沈殿させた。ジエチルエーテルをデカントし、冷却ジエチルエーテルで固形物を再び粉砕し、遠心分離によってペレット化し、凍結乾燥した。凍結乾燥した固形物を0.1%TFA(10~15mL)を含むアセトニトリル/水の1:1溶液中に再溶解し、30~45分にわたって、30mL/minの流速、λ-215nmで、0.1%のTFAを含む5~75%のアセトニトリル/水の範囲内の30勾配を使用して、Waters XBridge(商標)BEH130、CIS、10pm、130Å、30×250mm IDカラムで、逆相HPLCにより精製した。精製生成物を凍結乾燥し、ESI-LC/MS及び分析的HPLCで分析し、純粋(>98%)であることが示された。質量の結果はすべて計算値と一致した。
合成、精製及び分析の方法は、以下の修正を用いて実施例1に記載されているように行った。表3に提供する本発明のグルカゴンポリペプチドを、固相方法によって、Preludeペプチド合成機(Protein Technologies Inc.、Tucson、AZ))で合成し、これは、Fmocストラテジーを使用し、Rink Amide MBHA LL(Novabiochem)またはN-α-Fmoc保護され、予め装填されたWang LL(Novabiochem)を使用し、20~400μmolスケールで0.29~0.35mmol/gを装填した。4.0当量のHBTU、4.0当量のHOBT、8.0当量のDIEAを使用してFmocアミノ酸(4.0当量、1.0mmol)残基を活性化し、これを樹脂に1時間結合させた。20%(v/v)ピペリジンのジメチルホルムアミド溶液で処理することによって、Fmoc基を除去した。使用した側鎖保護基は、Asn、Gln、Cys及びHisについてはTrtであり、Ser、Thr及びTyrについてはt-Buであり、Lys及びTrpについてはBocであり、Asp及びGluについてはOt-Buであり、ArgについてはPbfであった。
グルカゴン及び本明細書に記載の類似体、例えば、化合物A98、化合物A99、化合物A100、化合物A101、化合物A102、化合物A2、化合物A1、化合物A5、化合物A6、化合物A3、化合物A44及び化合物A97を、5%NaCl生理食塩水(すなわち、バイオアッセイバッファー)におけるまたは水溶液(すなわち水)における安定性について試験した。グルカゴン及びこれらの類似体を37℃及び室温でインキュベートした。試料を30日にわたって一定の間隔で取り出し、LC/MS及びHPLCによって分析して、純度及び分解生成物の質量について決定した。この分析の結果を表3に示す。
ヒトGCGR(NM_000160)及びヒトGLP-1R(NM_002062)をコードするCMVプロモーター駆動性プラスミドを、リポフェクタミン2000を使用して、CHO-K1細胞に36時間トランスフェクトした。トランスフェクションに続いて、細胞ディスラプション培地を使用して細胞をフラスコから取り出し、これを5uLの刺激緩衝液中のウェルあたり1000細胞で、白色384ウェルプレートに分注した。製造業者のプロトコール(Perkin Elmer)に従ってLANCE Ultra cAMP検出キットを使用して、ペプチド受容体活性を決定した。刺激緩衝液中でペプチドを段階希釈し、5uLの各ペプチド希釈物を細胞に加え、室温で30分間インキュベートした。表2Aに示す結果については、試験濃度は、GCGR及びGLP-1Rアッセイにおいて1nm~15fMの範囲であった。表2Bに示す結果については、試験濃度は、GCGRアッセイについて1uM~0.1fMの範囲であり、GLP-1Rアッセイについ500uM~10fMであった。ペプチドのインキュベーションに続いて、5uLのユーロピウム標識cAMP及び5uLのUlight(商標)抗cAMP抗体をウェルに加え、さらに60分間インキュベートした。Envision(登録商標)蛍光プレートリーダーでプレートを読み取り、GraphPad Prism(登録商標)を使用してデータを分析した。式:Y=底部+(上部-底部)/(1+10Λ((LogIC50-X)*ヒル勾配))(ヒル勾配は-1.0に制限される)を使用して、ベースライン補正した適合曲線から効能を決定した。
ペプチドを無菌生理食塩水中に配合し、絶食させていない雄のWistar HanまたはSprague-Dawley系ラット(群当たりn=3)に、0.3または0.1mg/kgの最終用量で、頸静脈カニューレを介して、3時間静脈内注入として投与した。製剤は1.67mL/kg/hの速度で投与した。抗凝固薬としてのK2EDTA及び25uLのプロテアーゼ阻害剤カクテルを含むマイクロティナチューブ中に注入開始後1、2、3、3.17、3.33、3.5、4、4.5、5及び6時間で、大腿静脈カニューレを介して、血液試料(およそ250uL)を薬物動態解析用に採取した。遠心分離によって血漿を調製し、分析するまで-80℃で貯蔵した。
ペプチドを無菌生理食塩水中に配合し、絶食させていない雄のWistar HanまたはSprague-Dawley系ラット(群当たりn=3)に、0.3または0.1mg/kgの最終用量で、肩甲骨間の皮下空間に設置したカニューレを介して、3時間皮下注入として投与した。製剤は0.145mL/kg/hの速度で投与した。抗凝固薬としてのK2EDTA及び25uLのプロテアーゼ阻害剤カクテルを含むマイクロティナチューブ中に注入開始後1、2、3、3.17、3.33、3.5、4、4.5、5及び6時間で、頸静脈カニューレを介して、血液試料(およそ250uL)を薬物動態解析用に採取した。遠心分離によって血漿を調製し、分析するまで-80℃で貯蔵した。この分析の結果を以下の表3ならびに図2A及び2Bに示す。
絶食させていない雄のWistar Hanラット(群当たりn=3)に、頸静脈カニューレを介して、単回静脈内ボーラス用量としてペプチドを投与した。化合物は、無菌生理食塩水、酸性化生理食塩水(pH2.0または4.5)または5%DMSO水溶液のいずれかに入れた溶液剤として製剤化し、1.5mL/kgの量及び0.1mg/kgの最終用量で投与した。抗凝固薬としてのK2EDTA及び25uLのプロテアーゼ阻害剤カクテルを含むマイクロティナチューブに投与後0.083、0.167、0.25、0.33、0.5、1、2、4、8、12及び24時間で、大腿静脈カニューレを介して、血液試料(およそ250uL)を薬物動態解析用に採取した。遠心分離によって血漿を調製し、分析するまで-80℃で貯蔵した。この分析の結果を以下の表4に示す。
タンパク質沈殿:ペプチドの非特異的結合を軽減するために、すべての96ウェルプレートをブロッキング剤でコーティングした。0.1%TFAを含有する200uLの2:1エタノール:アセトニトリルを含む96ウェルプレートに血漿試料(75uL)を加え、吸引によって十分に混合した。プレートに蓋をかぶせ、ボルテックスして混合し、遠心分離した。上清(215uL)をきれいな96ウェルプレートに移し、窒素流下で蒸発乾固させ、次いで、0.1%ギ酸を含む20%アセトニトリル水溶液75μL中で再構成した。
K2EDTA及びプロテアーゼ阻害剤カクテルを含む対照ラット血漿中ですべてのキャリブレーション標準を調製した。CTC HTS PAL自動インジェクター(Leap、Carrboro、NC)、カラムオーブンを有するAgilent Infinity 1290システム(Palo Alto、CA)、Valcoスイッチング弁(Houston、TX)及びAB Sciex API5600 TripleTOF(商標)またはSciex API4000QTrap質量分析計(Framingham、MA)のいずれかから成るシステムを使用して、TurboIonSpray(商標)UPLC-MS/MSによって試料及び標準を分析した。2.1×50mmの逆相C18分析カラム、典型的には、Waters ACQUITY UPLC(商標)HSS T3、1.8μm(Waters Corporation、Milford、MA)または同様のものに試料を注入した。移動相として0.1%ギ酸を含む水(A)及び0.1%ギ酸を含むアセトニトリル(B)を使用する勾配方法を用いて、クロマトグラフィー分離を行った。最初の条件は95%A及び5%Bから成っていた。ペプチドに応じて、3~4分かけて有機成分を95%Bまで直線的に増大させた。典型的な流速は600μL/minであった。カラム温度は40または45℃で一定に保った。多重荷電親イオンから生成された1つまたは複数の生成物をモニタリングすることによって、ペプチドを定量化した。
単独での及び抗肥満剤としてのエキセンディン-4と組み合わせた実施例11及び12の効力及び持続力を調べるために、肥満についてのげっ歯類モデル(食餌誘導性肥満(DIO)Long Evansラット)において、長期にわたる(13日)インビボ効力研究を行った。
DIO LEラットでは、化合物A2及び化合物A1の連続投薬は、13日後に体重の用量依存的な減少をもたらした。ビヒクル対照と比較した場合、0.01、0.03、0.1及び0.3mg/kg/day用量の化合物A2において、それぞれ、3.7、3.9、8.6及び23.7%の体重減少という有意な効力が達成された(p<0.05)(図3B)。一方、化合物A1は、ビヒクル対照と比較した場合、0.01、0.03、0.1及び0.3mg/kg/day用量において、それぞれ、5.6、3.5、10及び22.6%という体重減少を達成した(p<0.05)(図3C)。
化合物A104の連続投薬は、DIO LEラットにおいて、13日間の投薬後に体重の用量依存的な減少をもたらした。ビヒクル対照と比較した場合、0.1、0.3及び1.0mg/kg/day用量の化合物A104において、それぞれ、4.2%、16.5%及び25.2%の体重減少というが有意な効力が達成された(p<0.05)(図3A、左パネル)。次いで、エキセンディン-4と組み合わせて環状ペプチドグルカゴン類似体を使用し、ポリペプチドは、アミノ酸配列H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2(配列番号142)を含んでいた。0.01mg/kg/d(単独で2.5%の体重減少)のエキセンディン-4と組み合わせた場合、DIO LEラットにおいて13日後に、0.03、0.1、0.3及び1mg/kg/d化合物A104の用量が、ビヒクル対照と比較して、6.7、11.7、24.3及び29.7%の体重減少を達成した(p<0.05)(図3A、右パネル)。
方法:図5のグラフを参照すると、350~370gの体重がある雄のSprague-Dawley系ラット(Harlan、Indianapolis、IN)を実験の18時間前まで水に自由にアクセスさせ、食物(Diet LM-485、Teklad、Madison、WI)に自由にアクセスさせた。右伏在静脈(ペプチド注入用)及び右大腿動脈(採血及び動脈圧のモニタリング用)のカテーテル挿入の間、ハロタンで動物に麻酔をかけた。結腸の温度を測定し、制御した。エクセナチドまたはGLP-1-(7-36)アミドを、3注入速度、0.5、5または50nmol/hのうちの1つで、3時間にわたって連続的に注入した(各群についてn=4~6)。ヘパリン処理したNatelson毛細管に動脈試料を30分毎に採取し、卓上遠心分離機で血漿を分離し、次いで、アッセイまで-20℃で凍結した。GLP-1測定用に採取した血液試料にプロテアーゼ阻害剤を加え、これをLinco、キット番号EGLP-35Kを使用してアッセイした。エクセナチドは、2サイトサンドイッチアッセイを使用してアッセイした。
図6のグラフを参照すると、これらのデータは、図5のグラフで示されたものを含み、さらに、ネイティブのグルカゴンが、(実施例13に記載されている手順を使用して)麻酔をかけたラットに2つの異なる注入速度で静脈内に注入された場合は、その定常状態濃度(逆三角形)を含む。GFRに最も近い正方形のデータ点は、2つのグルカゴン類似体(化合物A1及びA2)を浸透圧ミニポンプを介して皮下空間に連続的に投与した場合のこれらの測定血漿濃度を示す。GFRの破線への正方形のデータ点の近接は、(a)皮下の生物学的利用能が高かったこと、及び(b)血管コンパートメントからのクリアランスが糸球体濾過を介することと矛盾がなかったことを示す。
図7の図示を参照すると、静脈内注入速度は均一に10mcg/kg/hrであったことを除いては、(実施例14について)上記のように行った多数の実験においてクリアランスを決定した。そのような実験から得られたmL/min/kg体重で表した、クリアランスに対する選択された値を以下の表5に示す。
図8のグラフを参照すると、黒丸は、(実施例10について記載したように)化合物A1を送達するミニポンプが埋め込まれた食餌誘導性肥満ラットにおける、初期体重のパーセントとして表した、13日間にわたる体重の平均変化をプロットする。記号は、平均±SEM(n=4/用量群)である。皮下空間への送達速度は10、30、100、200、300及び1000mcg/kg/dayであった。体重のパーセント変化は、ビヒクル注入群(X軸のゼロ)に対するものである。データ点の丸に基づく曲線は最良適合4-パラメーターシグモイド関数であり、ビヒクル応答を0に制限し、最大応答を-28%に制限する。得られたED50は65.7mcg/kg/dayであった。ヒル勾配は-1.26であった。
図9のグラフを参照すると、記号は、食餌誘導性肥満ラット(図8と同様)への化合物A1(丸)、化合物A2(正方形)または化合物A3(三角形)の13日間の注入にわたる体重のパーセント変化の平均±SEMを示す。化合物A1の注入速度は0、10、30、100、200、300及び1000mcg/kg/dayであった。化合物A2については、注入速度は0、3、10、30、100、200及び300mcg/kg/dayであり、化合物A3については、0、3、10、30、100及び300mcg/kg/dayであった。
図10のグラフに関するデータは、27日間の処理にわたる食餌誘導性肥満ラットの体重の平均(±SEM)パーセンテージ変化を図示する。平均初期体重は564±4gであった。動物(n=8/用量群)に、(実施例10について記載したように)10mcg/kg/dayのエクセナチドの同時送達をともなって、またはともなわずに化合物A1を送達する浸透圧性ミニポンプを移植した。化合物A1は、0、7.5、24または50mcg/kg/dayの速度で送達した。したがって、化合物A1について2つの用量応答実験(1つはエクセナチドをともなわず、もう1つはエクセナチドをともなう)が存在した。さらなる群、すなわち、化合物A1 50mcg/kg/day+エクセナチド10mcg/kg/dayで処理された群が前日に摂食したのと同量の食物が毎日与えられる、「ペアフェッド」が存在した。ペアフェッド群の目的は、他の機構を介するものと対比して、カロリー摂取量の低減に起因し得る、後者の群の体重減少量を推定することである。
上記の手順を使用して、エクセナチド、得られたED10、ED30及びED50値でのグルカゴン(「GCG」)類似体またはエクセナチドと得られたED10、ED30及びED50値でのGCG類似体との組み合わせの投与の際のDIO LEラットの体重減少をモニターした。体重減少パーセンテージを、処理してから27日後に計算した(図11)。図11は、図10に示すデータを別の方法として示す棒グラフである。
雄のズッカー糖尿病肥満(ZDF)ラットを6週齢で得て(Charles River、Raleigh、NC)、8週齢で研究に使用した。受け取り次第、アルファドライ床敷(Shepherd Specialty Papers, Inc.、Kalamazoo、MI)上でケージあたり1匹でラットを飼育し、Purina 5008固形飼料(Lab Diet、St.Louis、MO)及び水に自由にアクセスさせ、21℃及び50%相対湿度で、午前5:00から午後5:00までの12時間明/暗周期で維持し、研究開始前に9日間順応させた。
式IIの親油性置換基及びスペーサーを開示される多数のペプチドに組み込んだ:
式IIIの親油性置換基及びスペーサーを開示される多数のペプチドに組み込んだ:
ペプチドを無菌生理食塩水中に配合し、絶食させていない雄のWistar HanまたはSprague-Dawley系ラット(群当たりn=3)に、0.3または0.1mg/kgの最終用量で、頸静脈カニューレを介して、3時間静脈内注入として投与した。製剤は1.67mL/kg/hの速度で投与した。抗凝固薬としてのK2EDTA及び25uLのプロテアーゼ阻害剤カクテルを含むマイクロティナチューブ中に注入開始後1、2、3、3.17、3.33、3.5、4、4.5、5及び6時間で、大腿静脈カニューレを介して、血液試料(およそ250uL)を薬物動態解析用に採取した。遠心分離によって血漿を調製し、分析するまで-80℃で貯蔵した。
初期体重が586±86(平均±SD)である食餌誘導性肥満のLEラットそれぞれに、(実施例10で記載して用に)それぞれエクセナチドまたはグルカゴン類似体、すなわち、選択的グルカゴン受容体アゴニストを送達する2つの浸透圧ミニポンプ(Alzet)を移植した。処理群は、エクセナチドとグルカゴン類似体の30の異なる組み合わせを含み、各群に10~20匹の動物を有していた。
エクセナチド/グルカゴン類似体の組み合わせに対する応答のある種の重要な特色の特性評価を可能にするために、図14の生データを連続関数に適合させた。連続応答面の一般形式は、
組み合わせに対する応答=(a*RespEx)+(b*RespGGN)+(c*RespEx*RespGGN)
であった。ここでは、RespEx及びRespGGNは、各シングルトンで観察された用量依存的応答を示す。
組み合わせ生成物は固定比率で投与される薬剤を含むことができるので、漸増用量の固定比率混合物の観点から応答面を分析した。
エクセナチド/グルカゴン類似体の様々な固定比率の組み合わせについて、薬物の単位総量あたりの効果と定義されるインビボ効力の評価を試みた。
本発明をそれらの詳細な説明とともに説明してきたが、前述の説明は、例示することを意図するものであり、添付の特許請求の範囲の範囲内によって定められる本発明の範囲を制限すること意図しない。他の態様、利点及び修正は以下の特許請求の範囲の範囲内である。
Claims (78)
- アミノ酸配列:X1X2X3GTFTSDX10X11X12X13LX15X16X17X18AQEFX23X24X25LEDE-Z尾部-(OH/NH2)(配列番号1)を含む単離ポリペプチドであって、
X1はYまたはWであり、
X2はS、GまたはTであり、
X3はQまたはHであり、
X10はYまたはHであり、
X11はSまたはTであり、
X12はKまたはRであり、
X13はY、LまたはWであり、
X15はDまたはEであり、
X16はS、2-アミノイソ酪酸(Aib)、A、E、L、Q、KまたはIであり、
X17はK、E、S、TまたはAであり、
X18はA、R、S、E、L、TまたはYであり、
X23はTまたはVであり、
X24はK、I、LまたはAibであり、
X25はHまたはWであり、
Z尾部は存在しないか、EEPSSGAPPPS-OH(配列番号4)、EPSSGAPPPS-OH(配列番号5)、GAPPPS-OH(配列番号6)、GGPSSGAPPPS-OH(配列番号7)、GPSSGAPPPS-OH(配列番号8)、KRNKNPPPS-OH(配列番号9)、KRNKNPPS-OH(配列番号10)、KRNKPPIA-OH(配列番号11)、KRNKPPPA-OH(配列番号150)、KRNKPPPS-OH(配列番号12)、KSSGKPPPS-OH(配列番号13)、PESGAPPPS-OH(配列番号14)、PKSGAPPPS-OH(配列番号15)、PKSKAPPPS-NH2(配列番号16)、PKSKAPPPS-OH(配列番号17)、PKSKEPPPS-NH2(配列番号18)、PKSKEPPPS-OH(配列番号19)、PKSKQPPPS-OH(配列番号20)、PKSKSPPPS-NH2(配列番号21)、PKSKSPPPS-OH(配列番号22)、PRNKNNPPS-OH(配列番号23)、PSKGAPPPS-OH(配列番号24)、PSSGAPPPSE-OH(配列番号25)、PSSGAPPPS-NH2(配列番号26)、PSSGAPPPS-OH(配列番号27)、PSSGAPPPSS-OH(配列番号28)、PSSGEPPPS-OH(配列番号29)、PSSGKKPPS-OH(配列番号30)、PSSGKPPPS-NH2(配列番号31)、PSSGKPPPS-OH(配列番号32)、PSSGSPPPS-OH(配列番号33)、PSSKAPPPS-OH(配列番号34)、PSSKEPPPS-OH(配列番号35)、PSSKGAPPPS-OH(配列番号36)、PSSKQPPPS-OH(配列番号37)、PSSKSPPPS-OH(配列番号38)、SGAPPPS-OH(配列番号39)及びSSGAPPPS-OH(配列番号40)から成る群から選択される、前記単離ポリペプチド。 - 配列番号41~136及び143~149から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の単離ポリペプチド。
- 配列番号41~136及び143~149から成る群から選択されるアミノ酸配列から成る、請求項1に記載の単離ポリペプチド。
- アミノ酸配列:X1X2X3GTFTSDX10X11X12X13LX15X16X17X18AQEFVX24WLEDE-Z尾部-(OH/NH2)(配列番号2)を含む単離ポリペプチドであって、
X1はYまたはWであり、
X2はSまたはGであり、
X3はQまたはHであり、
X10はYまたはHであり、
X11はSまたはTであり、
X12はKまたはRであり、
X13はY、LまたはWであり、
X15はDまたはEであり、
X16は2-アミノイソ酪酸(Aib)、AまたはSであり、
X17はAまたはKであり、
X18はR、S、LまたはYであり、
X24はK、IまたはAibであり、
X25はHまたはWであり、
Z尾部は存在しないか、PSSGAPPPS-NH2(配列番号26)、PSSGAPPPS-OH(配列番号27)及びPKSKSPPPS-NH2(配列番号21)から成る群から選択される、前記単離ポリペプチド。 - 配列番号41~43及び143~149から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項4に記載の単離ポリペプチド。
- 配列番号41~43及び143~149から成る群から選択されるアミノ酸配列から成る、請求項4に記載の単離ポリペプチド。
- アミノ酸配列:YSX3GTFTSDYSKYLDX16X17X18AQEFVX24WLEDE-Z尾部-(OH/NH2)(配列番号3)を含む単離ポリペプチドであって、
X3はQまたはHであり、
X16は2-アミノイソ酪酸(Aib)またはAであり、
X17はAまたはKであり、
X18はR、SまたはYであり、
X24はKまたはAibであり、
Z尾部は、PSSGAPPPS-OH(配列番号27)及びPKSKSPPPS-NH2(配列番号21)から成る群から選択される、前記単離ポリペプチド。 - 配列番号41~43から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項7に記載の単離ポリペプチド。
- 配列番号41のアミノ酸配列を含む、請求項7に記載の単離ポリペプチド。
- 配列番号42のアミノ酸配列を含む、請求項7に記載の単離ポリペプチド。
- 配列番号43のアミノ酸配列を含む、請求項7に記載の単離ポリペプチド。
- 配列番号41~43から成る群から選択されるアミノ酸配列から成る、請求項7に記載の単離ポリペプチド。
- 配列番号44~46から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項7に記載の単離ポリペプチド。
- 配列番号44のアミノ酸配列を含む、請求項7に記載の単離ポリペプチド。
- 配列番号45のアミノ酸配列を含む、請求項7に記載の単離ポリペプチド。
- 配列番号46のアミノ酸配列を含む、請求項7に記載の単離ポリペプチド。
- 配列番号47~136から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む、単離ポリペプチド。
- 配列番号47~136から成る群から選択されるアミノ酸から成る、単離ポリペプチド。
- アミノ酸配列:YSQGTFTSDYSKYLDSX17RAQX21FVX24WLX27X28T-OH(配列番号137)を含む単離ポリペプチドであって、
X17はK*であり、K*はX21におけるE*とのラクタム架橋中にあり、
X21はE*であり、E*はX17におけるK*とのラクタム架橋中にあり、
X24はKまたはK**であり、K**はX28におけるE**とのラクタム架橋中にあり、
X27はQまたはDであり、
X28はEまたはE**であり、E**はX24におけるK**とのラクタム架橋中にある、前記単離ポリペプチド。 - 前記ポリペプチドが配列番号138または配列番号139のアミノ酸配列を含む、請求項19に記載の単離ポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが配列番号138または配列番号139のアミノ酸配列から成る、請求項19に記載の単離ポリペプチド。
- 請求項1~21のいずれか1項に記載の単離ポリペプチドを含む、医薬組成物。
- 前記組成物がさらなる薬剤をさらに含む、請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記さらなる薬剤が第2のポリペプチドである、請求項23に記載の医薬組成物。
- 前記第2のポリペプチドがインスリン分泌性ポリペプチドである、請求項24に記載の医薬組成物。
- 前記第2のポリペプチドがエクセナチド、エクセナチドの誘導体、エクセナチドの類似体、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)、GLP-1の誘導体及びGLP-1の類似体から成る群から選択される、請求項24に記載の医薬組成物。
- 前記第2のポリペプチドがエクセナチドである、請求項24に記載の医薬組成物。
- 前記エクセナチドが合成エクセナチドである、請求項27に記載の医薬組成物。
- 前記合成エクセナチドが配列番号142のアミノ酸配列を含む、請求項28に記載の医薬組成物。
- 前記第2のポリペプチドがGLP-1類似体である、請求項24に記載の医薬組成物。
- 前記GLP-1類似体が合成GLP-1類似体である、請求項30に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つの安定化成分をさらに含む、請求項22~31のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記安定化成分が1種または複数の炭水化物、1種または複数の抗酸化剤、1種または複数のアミノ酸、1種または複数の緩衝液、1種または複数の無機化合物、1種または複数の界面活性剤及びこれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項32に記載の医薬組成物。
- 請求項1~21のいずれか1項に記載の単離ポリペプチドまたは請求項22~31のいずれか1項に記載の医薬組成物及び少なくとも1つの安定化成分を含む、粒子製剤。
- 前記安定化成分が1種または複数の炭水化物、1種または複数の抗酸化剤、1種または複数のアミノ酸、1種または複数の緩衝液、1種または複数の無機化合物、1種または複数の界面活性剤及びこれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項34に記載の粒子製剤。
- 請求項34または請求項35に記載の粒子製剤及び懸濁ビヒクルを含む、懸濁製剤。
- 前記懸濁ビヒクルが1種または複数の界面活性剤、1種または複数の抗酸化剤、1種または複数の可溶性化合物またはこれらの組み合わせを含む、請求項36に記載の懸濁製剤。
- 請求項1~21のいずれか1項に記載の単離ポリペプチドまたは請求項22~33のいずれか1項に記載の医薬組成物または請求項34もしくは請求項35に記載の粒子製剤または請求項36もしくは請求項37に記載の懸濁製剤を含む、浸透圧性送達装置。
- 内面及び外面ならびに第1及び第2の開口端を含む不浸透性リザーバー、
前記リザーバーの前記第1の開口端と密封関係の半透膜、
前記リザーバー内の浸透圧性エンジン及び隣接する前記半透膜、
前記浸透圧性エンジンに隣接するピストンであって、前記ピストンは前記リザーバーの前記内面と可動性の密閉を形成し、前記ピストンは前記リザーバーを第1のチャンバーと第2のチャンバーに分け、前記第1のチャンバーは浸透圧性エンジンを含む前記ピストン、
懸濁製剤であって、前記第2のチャンバーは前記懸濁製剤を含み、前記懸濁製剤は流動可能であり、前記単離ポリペプチドを含む前記懸濁製剤、及び
前記リザーバーの前記第2の開口端に挿入された拡散モデレーターであって、前記拡散モデレーターは前記懸濁製剤に隣接する、前記拡散モデレーター
を含む、請求項38に記載の浸透圧性送達装置。 - 前記リザーバーがチタンまたはチタン合金を含む、請求項39に記載の浸透圧性送達装置。
- 前記懸濁製剤が請求項34または請求項35に記載の粒子製剤及び懸濁ビヒクルを含む、請求項39に記載の浸透圧性送達装置。
- 前記懸濁ビヒクルが1種または複数の界面活性剤、1種または複数の抗酸化剤、1種または複数の可溶性化合物及びこれらの組み合わせを含む、請求項41に記載の浸透圧性送達装置。
- それらを必要とする対象における異常なグルカゴン活性と関連する疾患または障害の症状の治療または緩和の方法であって、請求項1~21のいずれか1項に記載の単離ポリペプチドまたは請求項22~33のいずれか1項に記載の医薬組成物または請求項34もしくは請求項35に記載の粒子製剤または請求項36もしくは請求項37に記載の懸濁製剤を投与することを含む、前記方法。
- 前記疾患または障害が2型糖尿病である、請求項43に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項43または請求項44に記載の方法。
- 前記単離ポリペプチドまたは医薬組成物が非経口、経口、経皮、経粘膜及び直腸内投与から成る群から選択される経路による投与のために製剤化される、請求項43に記載の方法。
- 前記単離ポリペプチドまたは医薬組成物が静脈内投与、皮内投与、真皮下投与、皮下投与またはこれらの組み合わせによる投与のために製剤化される、請求項43に記載の方法。
- 請求項1~21のいずれか1項に記載の単離ポリペプチドまたは請求項22~33のいずれか1項に記載の医薬組成物または請求項34もしくは請求項35に記載の粒子製剤または請求項36もしくは請求項37に記載の懸濁製剤をそれらを必要とする対象に投与することを含む、代謝障害の治療方法。
- 請求項1~21のいずれか1項に記載の単離ポリペプチドまたは請求項22~33のいずれか1項に記載の医薬組成物または請求項34もしくは請求項35に記載の粒子製剤または請求項36もしくは請求項37に記載の懸濁製剤をそれらを必要とする対象に投与することを含む、肥満の治療方法。
- 患者における血中グルコースの上昇と関連する代謝疾患または障害の治療または予防の方法であって、治療的または予防的に有効な量の請求項1~21のいずれか1項に記載の単離ポリペプチドまたは請求項22~33のいずれか1項に記載の医薬組成物または請求項34もしくは請求項35に記載の粒子製剤または請求項36もしくは請求項37に記載の懸濁製剤を前記患者に投与することを含む、前記方法。
- グルカゴンとGLP-1受容体の両方での共アゴニズムが所望される疾患もしくは障害の治療、そうした疾患もしくは障害の予防、そうした疾患もしくは障害の発症の遅延、そうした疾患もしくは障害の進行の遅延、またはそうした疾患もしくは障害の症状の改善の方法であって、治療的または予防的に有効な量の請求項1~21のいずれか1項に記載の単離ポリペプチドまたは請求項22~33のいずれか1項に記載の医薬組成物または請求項30もしくは請求項31に記載の粒子製剤または請求項36もしくは請求項37に記載の懸濁製剤をそれらを必要とする対象に投与することを含み、前記疾患または障害が、慢性疼痛、血液障害、血友病、内分泌障害、代謝障害、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルツハイマー病、心血管疾患、無自覚性低血糖、拘束性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、脂肪萎縮症、メタボリックシンドローム、白血病、肝炎、腎不全、自己免疫疾患、ショック、消耗性障害及びこれらの組み合わせから成る群から選択される、前記方法。
- 前記自己免疫疾患がグレーブス病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症または関節リウマチである、請求項51に記載の方法。
- 長期にわたる治療を必要とする感染症の治療、そうした感染症の予防、そうした感染症の発症の遅延、そうした感染症の進行の遅延、またはそうした感染症の症状の改善の方法であって、治療的または予防的に有効な量の請求項1~21のいずれか1項に記載の単離ポリペプチドまたは請求項22~33のいずれか1項に記載の医薬組成物または請求項34もしくは請求項35に記載の粒子製剤または請求項36もしくは請求項37に記載の懸濁製剤をそれらを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記対象がヒトである、請求項53に記載の方法。
- 前記単離ポリペプチドまたは医薬組成物が非経口、経口、経皮、経粘膜及び直腸内投与から成る群から選択される経路による投与のために製剤化される、請求項48~54のいずれか1項に記載の方法。
- 前記単離ポリペプチドまたは医薬組成物が静脈内投与、皮内投与、真皮下投与、皮下投与またはこれらの組み合わせによる投与のために製剤化される、請求項55に記載の方法。
- アミノ酸配列:X1SX3GTFTSDX10SKYLDX16X17X18AQX21FVX24WLEDEPX31SX33X34PPPS-OH(配列番号151)を含む単離ポリペプチドであって
X1=YまたはWであり、
X3=HまたはQであり、
X10=Y、KまたはK***あり、
X16=A、S、Aib、KまたはK***であり、
X17=A、K、AibまたはK***であり、
X18=Y、SまたはRであり、
X21=E、KまたはK***であり、
X24=I、Aib、KまたはK***であり、
X31=S、KまたはK***であり、
X33=G、KまたはK***であり、
X34=AまたはSであり、
K***はリジンであり、リジン側鎖のε-アミノ基は場合によりスペーサーを介して親油性置換基に共有結合している、前記単離ポリペプチド。 - 化合物B1~B48から成る群から選択される、請求項57に記載の単離ポリペプチド。
- 化合物B3、化合物B6、化合物B7、化合物B9、化合物B10、化合物B11、化合物B14、化合物B15、化合物B17、化合物B21、化合物B22、化合物B34、化合物B37、化合物B38、化合物B39及び化合物B41から成る群から選択される、請求項60に記載の単離ポリペプチド。
- 前記単離ペプチドが化合物B9、B14またはB15である、請求項61に記載の単離ポリペプチド。
- 配列番号152~配列番号199によって代表されるアミノ酸配列のうちのいずれかから成る群から選択される、請求項57に記載の単離ポリペプチド。
- 請求項1~21または57~63のいずれか1項に記載の単離ポリペプチド及び医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- 前記医薬的に許容される塩がトリフルオロ酢酸塩、酢酸塩または塩酸塩である、請求項64に記載の医薬組成物。
- 前記単離ポリペプチドがグルカゴン類似体であり、前記組成物がエクセナチド、エクセナチドの誘導体、エクセナチドの類似体、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)、GLP-1の誘導体及びGLP-1の類似体から成る群から選択されるさらなる薬剤をさらに含む、請求項1~21または57~63のいずれか1項に記載の単離ポリペプチドを含む医薬組成物。
- 前記さらなる薬剤がエクセナチドである、請求項66に記載の医薬組成物。
- 前記グルカゴン類似体が化合物A1~A105から成る群から選択される、請求項66に記載の医薬組成物。
- 前記グルカゴン類似体が化合物A1、A2、A3、A4、A5及びA6から成る群から選択される、請求項68に記載の医薬組成物。
- 前記グルカゴン類似体が化合物B1~B48から成る群から選択される、請求項66に記載の医薬組成物。
- 前記グルカゴン類似体が化合物B3、化合物B6、化合物B7、化合物B9、化合物B10、化合物B11、化合物B14、化合物B15、化合物B17、化合物B21、化合物B22、化合物B34、化合物B37、化合物B38、化合物B39及び化合物B41から成る群から選択される、請求項70に記載の医薬組成物。
- 前記グルカゴン類似体が1000:1~1:1000のグルカゴン類似体:エクセナチドの固定比率でエクセナチドと組み合わせて製剤化される、請求項66に記載の医薬組成物。
- 前記グルカゴン類似体が100:1~1:100のグルカゴン類似体:エクセナチドの固定比率でエクセナチドと組み合わせて製剤化される、請求項66に記載の医薬組成物。
- 前記グルカゴン類似体が10:1~1:10のグルカゴン類似体:エクセナチドの固定比率でエクセナチドと組み合わせて製剤化される、請求項66に記載の医薬組成物。
- 化合物A1~A105から成る群から選択され、場合によりスペーサーを介して親油性置換基に共有結合している、単離ポリペプチド。
- 化合物A1~A6から成る群から選択される、請求項75に記載の単離ポリペプチド。
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