JP2000507917A - 持続的低用量サイトカイン注入治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 サイトカインでの処置が可能な状態を処置するための方法が提供される。ここで、サイトカイン投与に通常関連する所望でない副作用が減少または排除される。この方法は、サイトカインでの処置が可能な状態に苦しんでいる個体に、低用量のサイトカインを持続的に投与する工程を包含する。本発明の好ましい実施態様において、慢性Ｃ型肝炎は低用量のインターフェロンを投与することによって処置される。

Description

【発明の詳細な説明】 持続的低用量サイトカイン注入治療発明の分野 本発明は、低用量のサイトカインの持続的投与を包含する、サイトカインでの 処置が可能な医学的状態（特に、ウイルス感染）の治療方法に関する。本発明の 好ましい実施態様において、インターフェロンの低用量の持続的注入は、慢性Ｃ 型肝炎を処置するために用いられる。発明の背景 インターフェロンは、ウイルス感染および他の抗原刺激に応答してほとんどの 有核細胞によって産生されそして分泌される、天然に存在する小さなタンパク質 および糖タンパク質のファミリーである。インターフェロンは、細胞をウイルス 感染に対して耐性にし、そして細胞に対して広範な種々の作用を示す。それらは 、細胞表面上の特定の膜レセプターに結合することによってその細胞活性を発揮 する。一旦細胞膜に結合すると、インターフェロンは、一連の複雑な細胞内事象 を開始する。インビトロの研究によって、これらには、特定の酵素の誘導、細胞 増殖の抑制、マクロファージの食作用活性の増強および標的細胞に対するリンパ 球の特異的細胞障害性の増大のような免疫調節性活性、ならびにウイルス感染し た細胞におけるウイルス複製の阻害が含まれることが示された。 非免疫インターフェロン（αとβの両方のインターフェロンを含む）は、急性 的に感染した細胞および慢性的に感染した細胞の両方においてヒト免疫不全ウイ ルス（HIV）を抑制することが知られている。PoliおよびFauci,1992,AIDS Resea rch and Human Retroviruses 8(2):191-197。インターフェロン（特に、α-イン ターフェロン）は、その抗ウイルス活性によりＣ型肝炎ウイルス（HCV）に関連 する疾患の処置における治療剤として、相当な注目を受けてきた。Hoofnagleら 、：ウイルス肝炎1981国際シンポジウム、1982、Philadelphia，Franklin Insti tute Press；Hoofnagleら、1986，New Eng．J．Med．315:1575-1578；Thomso n，1987，Lancet 1:539-541 Kiyosawaら、1983,：Zuckerman，編，Viral Hepati tis and Liver Disease，Allen K．Liss，New York，895-897頁；Hoofnagleら、 1985，Sem．Liv．Dis.，1985，9:259-263。 慢性Ｃ型肝炎は、生活の質にかなりの衝撃を与える、潜行性でゆっくりと進行 する疾患である。血液ドナープールの質の改善、および近年のHCVのドナー血液 の試験の実施にもかかわらず、輸血を受ける人々の間の急性感染の推定発生率は 、５〜10％である。Alterら、：Zuckerman，編，Viral Hepatitis and Liver Di sease，Allen K．Liss，New York，1988，537-542頁。従って、合衆国で毎年輸 血を受けるほぼ３百万人の人々のうち約150,000人に急性Ｃ型肝炎が発症する。 Ｃ型肝炎にかかる多くの患者が無症状性のまたは軽い疾患を有する一方、ほぼ50 ％が、変動的血清トランスアミナーゼ異常および肝臓生検における炎症性傷害に よって特徴づけられる慢性疾患状態に進行する。肝硬変は、この群の約20％まで において発症すると推定される。Koretzら、1985，Gastroenterology 88:1251-1 254。 インターフェロンは、正常細胞と異常細胞の両方において、種々の細胞機能（ DNA複製、ならびにRNAおよびタンパク質合成を含む）に作用することが知られて いる。従って、インターフェロンの細胞傷害性効果は、腫瘍またはウイルス感染 した細胞に限定されないばかりでなく、また、正常の健常な細胞においても顕著 である。結果として、特に高用量が要求される場合に、望ましくない副作用が、 インターフェロン治療中に生じる。インターフェロンの投与は、赤血球、白血球 、および血小板のレベルの減少を生じる骨髄抑制を導き得る。通常、インターフ ェロンの高用量は、インフルエンザ様の症状（例えば、発熱、疲労、頭痛、およ び悪寒）、胃腸疾患（例えば、食欲不振、吐き気、および下痢）、めまい、およ び咳を生じる。 インターフェロンα-2bは、慢性Ｃ型肝炎の処置のために24週間、週に３回３ ×10⁶国際単位（IU）の用量で皮下投与される場合に、安全でありそして効果的 であることが示されている。Causseら、1991，Gastroenterology 101:497-502； Davisら、1989，New Eng．J．Med．321:1501-1506；Marcellinら、1991，Hepato logy，13(3):393-393。この量および持続期間は、Ｃ型肝炎の症状および何人か の患者において肝臓の進行する炎症の生化学的または組織学的証拠を緩和するが 、また、所望でない副作用（例えば、インフルエンザ様の症状）を引き起こす。 Carrenoら(Journal of Medical Virology，1992，37:215-219)が、慢性Ｃ型肝炎 の患者に対する持続的皮下注入によって28日間に投与された一日の用量が９×10 12人全てが、インフルエンザ様の症状および発熱を有した。処置の第一週の間に 、８人の患者が頭痛および関節痛を経験した。８人の患者はいくらかの髪の毛を なくし、９人の患者は体重が２〜５kg減少し、そして11人の患者が血小板および 白血球の数が減少した。血清ALTレベルの有意な減少が報告されたが、HCV RNAは 処置期間中に陽性のままであった。 インターフェロンの持続的注入はまた、ガン患者の処置にも用いられている。 Dorrら、1988，Journal of Interferon Research 8:717-725（これは、0.7×10⁶ を報告する）およびLudwigら、1986，Proc．Am．Soc．Clin．Oncol．5:234，Abs 続的皮下注入を報告する）を参照のこと。 所望でない副作用（例えば、インターフェロン治療に伴うもの）はまた、他の サイトカインを用いる処置プロトコルにおいても生じる。そのような副作用は頻 繁に、そのような試薬の治療的有用性を制限する。従って、このような治療の治 療的利益を減少することなしに、サイトカイン治療の所望でない副作用を減少ま たは排除する必要性が存在する。発明の要旨 本発明は、サイトカインでの治療が可能である状態を処置する方法を提供する ことによってこの必要性を実現し、ここで、このような処置に通常関連する所望 でない副作用は、著しく減少するかまたは完全に排除される。 本発明の目的は、サイトカインでの処置が可能な状態で苦しむ哺乳動物を処置 する方法を提供することである。本方法は、サイトカインの持続的注入による低 投薬量のサイトカインを、サイトカイン治療を必要とする哺乳動物に投与する工 程を包含する。 本発明の別の目的は、ウイルス感染を治療することである。本治療は、サイト カインによる処置が可能なウイルスに感染した哺乳動物宿主に低投薬量のサイト カインを持続的に投与する工程を包含する。 本発明のさらに別の目的は、慢性Ｃ型肝炎ウイルス感染を処理する方法に関す る。本方法は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した哺乳動物宿主に低投薬量のインター フェロン（好ましくは、αインターフェロン、より好ましくは、インターフェロ ンα-2b）を持続的に投与する工程を包含する。発明の詳細な説明 本明細書に引用される全ての参考文献は、参考としてその全体が援用される。 本発明は、サイトカインでの処置が可能な状態を処置する方法に関する。延長 された期間にわたる低用量のサイトカインの持続的投与は、効果的な治療的利益 を提供し、一方で、従来的に実施されるサイトカイン処置養生法に通常関連する 所望でない副作用を著しく減少することが期せずして発見された。 本発明に従って処置され得る状態は、一般に、サイトカイン処置が可能な状態 である。サイトカインが可能な状態は、サイトカインに基づく治療に対して陽性 にまたは都合よく（これらの用語が医療の分野において公知であるように）応答 する状態を含む。本発明の目的にとって、サイトカイン治療で処置し得る状態は 、サイトカインでの処置は何らかの効能を示すが、有害な副作用が処置の利益よ りまさるためにサイトカインでの処置が可能ではない状態を含む。例えば、αイ ンターフェロン治療に伴う副作用は事実上、αインターフェロンを用いるエプス タインバーウイルスの処置を不可能にしてきた。本発明の実施は、従来のインタ ーフェロン治療に比べて、副作用を実質的に減少するかまたは排除する。 本発明を実施するために用いられ得るサイトカインは、インターフェロン、顆 粒球コロニー刺激因子（G-CSF）、顆粒球／マクロファージコロニー刺激因子（G M-CSF）、腫瘍壊死因子（TNF）、エリスロポイエチン、トロンボポイエチン、お よびインターロイキンを含むが、これらに限定されない。さらに、抗体およびそ れらのフラグメント（例えば、Fabフラグメント）、可溶性サイトカインレセプ ターおよびサイトカインレセプターアンタゴニストのような他の治療薬は、本発 明の実施に従って有利に投与され得る。 サイトカインは、単独、または他のサイトカインおよび／もしくは治療薬との 組み合わせで用いられ得る。例えば、インターフェロンは、単独、もしくはHIV/ AIDSの処置においてはAZTとの組み合わせ、またはHCVの処置においてはリビビリ ン（ribivirin）との組み合わせで使用され得る。 本発明が、本明細書中以下にインターフェロンの使用に関して記載される一方 で、他のサイトカインの、単独、または一つ以上の他の治療薬との組み合わせで の投与が本発明によって含まれるということが理解される。 本明細書中で用いられる用語「インターフェロン」は、ウイルスの複製および 細胞増殖を阻害し、そして免疫応答を調節する高度に相同な種特異的タンパク質 のファミリーを意味する。ヒトインターフェロンは、細胞起源および抗原性に基 づいて、α-インターフェロン（白血球）、β-インターフェロン（線維芽細胞） 、およびγ-インターフェロン（Ｔ細胞）の３つのクラスに分類される。各群の 組換え形態は、開発されそして市販されている。各群のサブタイプは、抗原／構 造的特徴付けに基づいている。別個のアミノ酸配列を有する少なくとも14のα- インターフェロン（サブタイプＡからＨに分類される）は、これらのペプチドを コードするDNAを単離し、そして配列決定することによって同定されている。天 然に存在するα-、β-およびγ-インターフェロンおよび組換えα-、β-および γ-インターフェロンの両方（コンセンサス(consensus)インターフェロンを含む ）は、本発明の実施に用いられ得る。 全血のバフィーコート画分から単離されたヒト白血球からのインターフェロン の精製は、米国特許第4,503,035号に記載されている。この方法で調製されたヒ ト白血球インターフェロンは、異なるヒト白血球インターフェロンアミノ酸配列 の混合物を含んでいる。本発明の実施に用いられ得る精製された天然のヒトα- ンα-n3（Purdue Frederick Co.，Norwalk，CTより入手）を含むが、これらに限 定されない。 インターフェロン産生に適用される組換えDNA技術の出現により、いくつかの ヒトインターフェロンが良好に合成されるようになり、それにより種々のインタ ーフェロンを均質に、大規模に発酵、産生、単離、および精製することが可能に なった。組換え産生されたインターフェロンは、そのインビトロおよびインビボ の抗ウイルス活性および免疫調節活性を保持している。組換え技術にはまた、組 換えによって誘導されるポリペプチド上への炭水化物部分の付加のためのグリコ シル化部位が含まれ得ることが理解される。 ヒト白血球インターフェロンの少なくとも一部をコードする配列を含む組換え DNAプラスミドの構築、およびヒト白血球インターフェロンの免疫学的活性また は生物学的活性を有するポリペプチドのE．coliにおける発現が、米国特許第4,5 30,901号に開示されている。異なるサブタイプ配列の組み合わせ（例えば、Ａお よびＤ、ＡおよびＢ、ＡおよびＦ）を含むハイブリッドα-インターフェロン遺 伝子の構築が、米国特許第4,414,150号、同第4,456,748号、および同第4,678,75 1号に開示されている。本発明の実施において使用され得る代表的な適切な組換 えα-インターフェロンとしては以下が挙げられるが、これらに限定されない： n-La Roche，Nutley，N.J.から入手可能）、およびインターフェロンα-2c（例 Tから入手可能）。米国特許第4,695,623号および同第4,897,471号は、ヒト白血 球インターフェロンポリペプチドを開示する。これはコンセンサスインターフェ ロンといわれており、天然に存在するαインターフェロンサブタイプポリペプチ ド中の各位置に見出される共通であるかまたは優勢なアミノ酸を含むアミノ酸配 列を有する。本発明の実施においてもまた使用され得るコンセンサスインターフ ェロンは、Amgen,Inc.，Newbury Park，CAから入手可能である。 本発明の実施において使用され得る適切なβ-インターフェロンとして、Betas たセリンを有する合成のムテイン、Berlex Laboratories，Richmond，CAから入 手可能）が挙げられるが、これに限定されない。本発明の実施において使用され -1b（Genentech，South San Francisco，CAから入手可能）が挙げられるが、こ れに限定されない。 インターフェロンで処置され得る例示的な症状として、細胞増殖障害（特に、 ガン（例えば、ヘアリーセル白血病、カポージ肉腫、慢性骨髄性白血病、多発性 骨髄腫、基底細胞ガン、および悪性メラノーマ、卵巣ガン、皮膚Ｔ細胞リンパ腫 ））およびウイルス感染が挙げられるが、これらに限定されない。限定されない が、インターフェロンでの処置は、インターフェロン感受性ウイルスの複製を阻 害することに利点を有する症状を処置するために使用され得る。本発明に従って 処置され得るウイルス感染として以下が挙げられる：Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型 肝炎、他の非Ａ／非Ｂ型肝炎、ヘルペスウイルス（エプスタインバーウイルス（ EBV）、サイトメガロウイルス(CMV)，単純ヘルペス、ヒト６型ヘルペスウイルス （HHV-6)）、乳頭腫ウイルス、ポックスウイルス、ピコルナウイルス、アデノウ イルス、ライノウイルス、１型および２型ヒトＴリンパ球ウイルス（HTLV-1/-2 ）、ヒトロタウイルス、狂犬病ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）を含む レトロウイルス、脳炎ウイルス感染および気道ウイルス感染。本発明の方法はま た、種々の免疫応答を改変するために使用され得る。 α-インターフェロンの２つの改変体が、米国および他の国で、ヘアリーセル 白血病、性病いぼ、カポージ肉腫、および慢性非Ａ／非Ｂ型肝炎の処置のために poration，Kenilworth NJ）で市販されている）およびインターフェロンα-2a 全てのインターフェロンの中でも、インターフェロンα-2bが慢性Ｃ型肝炎を処 置するために世界中で最も広範に認可されているために、インターフェロンα-2 bは本発明の実施に従う慢性Ｃ型肝炎の処置での使用に最も好ましい。 慢性Ｃ型肝炎感染を罹患している人は、以下の徴候または症状の一つ以上を示 す：(a)ALTの上昇、(b)抗HCV抗体についての試験の陽性、(c)HCV-RNAの試験の陽 性により示されるHCVの存在、(d)慢性肝疾患の臨床的な徴候、(e)肝細胞の損傷 。 このような診断基準は、Ｃ型肝炎を診断するために使用されるだけではなく、薬 物処置に対する患者の応答を評価するためにもまた使用され得る。 血清アラニンアミントランスフェラーゼ（ALT）の上昇およびアスパラギン酸 アミノトランスフェラーゼ（AST）の上昇が、制御されていないＣ型肝炎におい て生じることが公知であり、そして処置に対する完全な応答は一般に、これらの 血清の酵素（特にALT）の正常化として定義されている（Davisら、1989，New En g．J．Med．321:1501-1506）。ALTは、肝細胞が破壊されると放出される酵素で あり、そしてHCV感染の症状である。インターフェロンは酵素2',5'-オリゴアデ ニレートシンセターゼ（2'5'OAS）の合成を引き起こし、これは次いで、ウイル スmRNAを分解する。Houglum，1983，Clinical Pharmacology 2:20-28。2'5'OAS の血清レベルの増加は、ALTレベルの減少と同時に起こる。 薬物処置に応答した被験体におけるHCV複製の経過を追跡するために、HCV RNA は血清サンプル中で測定（例えば、HCVゲノムのNS3およびNS4非構造遺伝子領域 由来の２つの対のプライマーを使用する、ネスティッド（nested）ポリメラーゼ 連鎖反応アッセイによって）され得る。Farciら、1991，New Eng．J．Med．325: 98-104。Ulrichら、1990，J．Clin．Invest.，86:1609-1614。 肝臓生検サンプルの組織学的試験が、評価のための第２の診断基準として使用 され得る。例えば、Kondellら、1981、Hepatology 1:431-435を参照のこと。こ の組織学的な進行度の指標（門脈の炎症、断片的な壊死または架橋状壊死、小葉 損傷、および線維症）は、疾患の進行度を評価する方法を提供する。 本発明の実施において、低用量のインターフェロンが、上記の徴候または症状 の１つ以上を示している哺乳動物（特に、ヒト患者）に、上記の徴候または症状 の１つ以上を排除するかまたは少なくとも緩和するのに十分な量および期間、連 続的に投与される。 本明細書中で使用される場合、低用量は、所定の期間について、そのような期 間にわたる伝統的なボーラス治療または断続的な治療において使用される量より 少ない量または等量である量である。用語「連続投与」および「連続注入」は、 本明細書中で互換可能に使用され、そして処置期間の経過を通じてインターフェ ロンの定常状態の血清レベルを維持することを意味する。これは、インターフェ ロンの実質的に同一の量を、例えば、少なくとも毎時、24時間（１日）、７日間 （１週間）、連続的または反復的に注射することによって達成され得、その結果 、定常状態の血清レベルが処置期間の間達成される。 連続的な低用量のインターフェロン投与は、Ｃ型肝炎ウイルスのインビボでの 不活化を促進するかまたは増進する量で、適切な期間に適切な間隔（例えば、少 なくとも１時間毎）で、皮下または静脈内注射により行われ得る。 連続的な皮下投与は、例えば、以下によって達成され得る：搏動性の電気的シ リンジドライバー（pulsatile electronic syringe driver）（Provider Model PA 3000，Pancretec Inc.，San Diego CA）、Graseby model MS 16A（Graseby M edical Ltd.，Watford，Herts England）のような可動性のシリンジポンプ（por table syringe pump）、またはDisetronic Model Panomat C-5のような一定注入 用ポンプ（constant infusion pump）。Alzaから入手可能であるような浸透性ポ ンプもまた、使用され得る。連続的な皮下注射使用により患者が移動するのが可 能になるので、これは、連続的な静脈注射の使用よりも好ましい。 一定の低用量の注射を刺激する処方物（例えば、長期作用性サイトカイン−ポ リマー結合体および種々の徐放性処方物であるが、これらに限定されない）がま た、使用について考慮される。 サイトカイン結合体は、サイトカイン（例えば、インターフェロン）を水溶性 ポリマーへ結合することによって調製され得る。このようなポリマーの限定され ない例として、ポリエチレングリコール（PEG）またはポリプロピレングリコー ルのようなポリアルキレンオキシドホモポリマー、ポリオキシエチレン化ポリオ ール、それらのコポリマー、およびそれらのブロックコポリマーが挙げられる。 ポリアルキレンオキシドベースのポリマーの他に、デキストラン、ポリビニルピ ロリドン、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、炭水化物ベースのポリ マーなどのような実際上非抗原性の物質が使用され得る。このようなインターフ ェロン-ポリマー結合体は、以下に記載されている：米国特許第4,766,106号、米 国特許第4,917,888号、欧州特許出願番号第0,236,987号、欧州特許出願番号第0, 510,356号、および国際特許出願第WO 95/13090号。ポリマーの改変が抗原性応答 を十分に減少させるので、外来のインターフェロンは完全に自己由来である必要 はない。ポリマー結合体を調製するために使用されるインターフェロンは、哺乳 動物の抽出物（例えば、ヒト、反芻動物、またはウシのインターフェロン）から 調製され得るか、または組換え的に産生される。 種々の放出延長処方物または徐放性処方物が、当該分野で周知の従来の方法を 用いて調製され得る。 一定の低用量投与がまた、遺伝子治療によって（例えば、インビボでインター フェロンを産生するためのインターフェロンレトロウイルス、または他のベクタ ーの投与によって）達成され得る。 一般に、インターフェロン組成物の成分は、通常インターフェロンとともに使 用されるもの、ならびに他の抗増殖剤または抗ウイルス剤から選択され得、そし てそれらは当業者に公知である。薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、 希釈剤、保存剤、および／または可溶化剤とともに治療有効量のインターフェロ ンを含む従来の薬学的組成物が、本発明の実施において使用され得る。インター フェロンの薬学的組成物は、ある範囲のpHおよびイオン強度を有する種々の緩衝 液（例えば、Tris-HCl、酢酸、リン酸）の希釈物、キャリア（例えば、ヒト血清 アルブミン）、可溶化剤（例えば、Tween、ポリソルベート）、および保存剤（ 例えば、チメロソール、ベンジルアルコール）を含む。インターフェロンの薬学 的組成物は、注射可能な溶液として、および注射の前に適切な希釈剤中で再構成 される凍結乾燥された粉末として市販されている。 処置期間は、少なくとも４週間、好ましくは12週間またはそれ以上である。本 発明の実施に従う慢性HCVの処置について、αインターフェロン-2bの一週間の総 用量は、一週間あたり2×10⁶〜10×10⁶IU、より好ましくは5×10⁶〜10×10⁶IU、 最も好ましくは8×10⁶〜10×10⁶IUの範囲であるべきである。 投与または注入は連続的であるが、一方、インターフェロン組成物の注射の頻 度は組成物の形態に依存する。徐放性処方物または長期間作用性ポリマー結合体 が使用される場合、注射はさらに低い頻度（例えば、１週間に１回または２回） で行われることが理解される。インビボでサイトカインを発現させるためにウイ ルスベクターを用いる場合、単回の注射で十分であり得る。 上記のように、疾患の経過およびその薬物処置に対する応答が、臨床試験およ び研究室所見に続いて行われ得る。本発明の治療の有効性は、上記の慢性肝炎の 徴候および症状が緩和される程度、およびインターフェロンの通常の副作用の範 囲（すなわち、熱、頭痛、悪寒、筋肉痛、疲労などのようなインフルエンザ様の 症状、および鬱、感覚異常、集中障害（impaired concentration）などのような 中枢神経系関連の症状）が排除されるか、または実質的に軽減される程度によっ て決定される。 本発明は、以下の限定しない実施例によって例示される。 実施例 Ｃ型肝炎を有する７人のヒト患者を本発明に従って処置した。 処置のために選択されたヒト被験体は、生検で進行中の慢性肝炎であると記録 された抗HCV抗体陽性患者から選択した。各患者は、補足的なアッセイ（Orthoま たはAbbott）によってＣ型肝炎ウイルスに対する抗体（抗HCV）について陽性で あり、そして予め行った肝生検では慢性肝炎の特徴を有していた。 に３回、24週間の過程であらかじめ受けさせて、完全な応答性（ALTの正常化と して定義される）を伴し、その後慢性Ｃ型肝炎を再発（ALT応答の欠失）した。 5×10⁶ IU/mlの濃度で、0.012ml/時間の注入速度で、一定注入用ポンプ（Disetr onic Model Panomat C-5）を用いて連続的な皮下注入によって前腹壁の皮下組織 または約10×10⁶ IU/週で連続的に投与した。 患者を、臨床的な症状、薬理学的応答（血清β₂-ミクログロブリン、2'5'OAS 、血清IFNα-2b濃度）、および抗ウイルス応答（ALT正常化、イムノアッセイお よびポリメラーゼ連鎖反応によるＣ型肝炎RNA（HCV-RNA）の消失）について毎週 モニターした。 治療は非常に寛容であった。有害な事象は穏やかであり、そしてほとんどが疲 労からなる。全ての患者は、ALTが50％またはそれ以上減少した。４人の患者は 治療中にALTの正常化を維持した。β₂ミクログロブリンおよび2'5'OAS濃度は治 療を通じてベースラインを超えて上昇したまま維持し、応答のダウンレギュレー ションの指標を伴わなかった。イムノアッセイによるHCV-RNAは全ての患者にお いて陰性であり、４週間の平均応答時間であった。平均の血清IFNα-2b濃度は検 出可能であったが、アッセイの定量限界（10IU/ml）未満であった。 この実施例は、一定の低濃度のIFNα-2bが、ALTの正常化およびHCV複製の抑制 において有効であることを示す。薬理学的応答のダウンレギュレーションの証拠 は観察されなかった。 結果は、治療を中止すると指標がもとに戻るという点では一過性であるが、よ り長い処置により、正常なトランスアミナーゼレベルに基づく臨床的な改善がも たらされることが期待され、そしてさらなる処置により、処置を止めても治癒（ 正常な肝臓組織）することが期待される。 当業者に明らかであるように、本発明の多くの改変および変更が本発明の精神 および範囲を逸脱することなく行われ得る。本明細書中に記載される特定の実施 態様は、例示の目的のみによって付与され、そして本発明は、添付の請求の範囲 が権利を与えられるのと等しい完全な範囲とともに、このような請求の範囲の範 囲によってのみ限定される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ， ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．インターフェロンαでの処置が可能なウイルス感染を有するヒトにおけるウ イルス感染を処置する方法であって、低投薬量のインターフェロンαを、該ヒト に持続的に非経口的に投与する工程を包含し、ここで、 該低用量は、通常インターフェロンαの投与に関連する有害な副作用を減少ま たは排除すると同時に、ウイルス感染を処置するのに効果的であり、そして 該持続的非経口投与は、インターフェロンαの血清濃度が処置期間を通じて検 出可能なレベルで持続的に維持される、方法。 ２．持続的投与が、インターフェロンαの皮下注射によって達成される、請求項 １に記載の方法。 ３．持続的投与が、インターフェロンαの除放性処方物の注射によって達成され る、請求項１に記載の方法。 ４．持続的投与が、ポリマー-サイトカイン結合体の注射によって達成される、 請求項１に記載の方法。 ５．前記ポリマーが、ポリエチレングリコールである、請求項４に記載の方法。 ６．前記インターフェロンαが、インターフェロンα-2bであって、該インター フェロンは、約２×10⁶IU／週〜約10×10⁶IU／週の量で投与される、請求項１に 記載の方法。 ７．前記ウイルス感染が、肝炎である、請求項１に記載の方法。 ８．前記ウイルス感染が、慢性Ｃ型肝炎である、請求項７に記載の方法。 ９．前記インターフェロンαが、リバビリンとの組み合わせで使用される、請求 項８に記載の方法。 １０．前記インターフェロンαが、G-CSF、GM-CSF,IL-1、IL-3、IL-6、およびエ リトロポエチンからなる群より選択される少なくとも一つの他のサイトカインと の組み合わせで使用される、請求項８に記載の方法。 １１．前記ウイルス感染が、HIVである、請求項１に記載の方法。 １２．持続的に投与されるインターフェロンαの一週間当たりの量が、２×10⁶ 〜10×10⁶IUである、請求項７に記載の方法。 １３．慢性Ｃ型肝炎を処置するための薬学的組成物を調製するための、ポリマー -サイトカイン結合体の使用。 １４．慢性Ｃ型肝炎を処置するためにリバビリンとの組み合わせで使用するため の、薬学的組成物を調製するためのポリマー-サイトカイン結合体の使用。 １５．前記サイトカインが、インターフェロンα-2bである、請求項１３または １４に記載の使用。