KR20110054003A - Ｈｃｖ ｎｓ3 프로테아제 억제제와 인터페론 및 리바비린의 병용물 - Google Patents

Ｈｃｖ ｎｓ3 프로테아제 억제제와 인터페론 및 리바비린의 병용물 Download PDF

Info

Publication number
KR20110054003A
KR20110054003A KR1020117005679A KR20117005679A KR20110054003A KR 20110054003 A KR20110054003 A KR 20110054003A KR 1020117005679 A KR1020117005679 A KR 1020117005679A KR 20117005679 A KR20117005679 A KR 20117005679A KR 20110054003 A KR20110054003 A KR 20110054003A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
hcv
formula
interferon alpha
ribavirin
compound
Prior art date
Application number
KR1020117005679A
Other languages
English (en)
Inventor
데이빗 황
게르하르트 구스타프 슈타인만
제리 오. 스턴
Original Assignee
베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41571875&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20110054003(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 filed Critical 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Publication of KR20110054003A publication Critical patent/KR20110054003A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 (a) 본원에 기술된 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, (b) 인터페론 알파 및 (c) 리바비린을 포함하는 치료학적 병용물에 관한 것이다. 화학식 1의 화합물은 HCV NS3 세린 프로테아제의 선택적이면서도 강력한 억제제이다. 본 발명은 또한 환자에서 HCV 감염을 치료하거나 HCV 감염의 하나 이상의 증상을 완화시키기 위한 상기 치료학적 병용물의 사용방법에 관한 것이기도 하다.

Description

ＨＣＶ ＮＳ3 프로테아제 억제제와 인터페론 및 리바비린의 병용물 {Combination of HCV NS3 protease inhibitor with interferon and ribavirin}
본 출원은 2008년 9월 17일자로 출원된 선행 미국 가출원 제61/097,753호, 2008년 10월 28일자로 출원된 미국 가출원 제61/109,033호 및 2009년 4월 23일자로 출원된 미국 가출원 제61/171,935호의 이익을 주장한다.
본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 1의 화합물, 인터페론 알파 및 리바비린을 포함하는 치료학적 병용물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 환자에서 HCV 감염을 치료하거나 HCV 감염의 하나 이상의 증상을 완화시키기 위한 상기 치료학적 병용물의 사용방법에 관한 것이기도 하다. 본 발명은 또한 본 발명의 치료학적 병용물을 포함하는 키트를 제공한다.
C형 간염 바이러스(Hepatitis C virus; HCV) 감염은 전세계 인구의 건강 문제이며, 매년 미국에서만 대략 150,000명이 새로이 보고되고 있다. HCV는 일본쇄 RNA 바이러스이며, 이것은 비-A형, 비-B형 수혈후 및 이식후 간염의 대부분에서 확인되는 병인체이며, 급성 산발성 간염(acute sporadic hepatitis)의 통상적인 원인이다. HCV로 감염된 환자의 50% 이상이 만성 감염으로 되고 이들 중 20%는 20년내에 간경화가 발병하는 것으로 추정되고 있다.
몇 가지 유형의 인터페론, 특히 알파-인터페론, 예를 들면, 인터페론-알파-2a(ROFERON®-A), 인터페론-알파-2b(INTRON®-A), 컨센서스 인터페론(INFERGEN®) 뿐만 아니라 페길화 인터페론(pegylated interferon) 알파-2a(PEGASYS®) 및 페길화 인터페론 알파-2b(PEG-INTRON®)와 같은 이러한 및 기타의 인터페론의 페길화 형태가 만성 HCV의 치료용으로 승인되었다. 그러나, 대부분의 환자는 인터페론-알파 치료에 대해 비반응성이며, 반응자들 중에서도 치료를 중단한지 6개월내 재발률이 높다(참조: Liang et al., J. Med. Virol. 40:69, 1993).
다수의 RNA 및 DNA 바이러스에 대해 광범위한 스펙트럼 활성을 갖는 구아노신 유사체인 리바비린은 인터페론-알파와 병용되어 사용되는 경우에 만성 HCV 감염에 대해 효과적인 것으로 임상 시험에서 나타났으며(참조: Poynard et al., Lancet 352:1426-1432, 1998; Reichard et al., Lancet 351 :83-87, 1998), 이러한 병용요법(combination therapy)이 HCV 치료용으로 승인되었다: REBETRON®(인터페론 알파-2b + 리바비린, 제조원; Schering-Plough); PEGASYS®RBV®(페길화 인터페론 알파-2a + 리바비린 병용 요법, 제조원; Roche)(참조: Manns et al, Lancet 358:958-965 (2001) and Fried et al., 2002, N. Engl. J. Med. 347:975-982). 그러나, 이러한 병용요법에서도, 바이러스 반응률(virologic response rate)이 여전히 50% 이하이다.
추가로, 이러한 치료법과 통상적으로 관련된 상당한 부작용이 있다. 리바비린은 기형유발 활성, 정자 발육의 간섭, 용혈, 피로감, 두통, 불면증, 메스꺼움 및/또는 식욕감퇴를 포함하는 단점을 갖는다. 리바비린의 존재 또는 부재하에서의 인터페론 알파는 다수의 부작용과 관련된다. 치료 동안, 환자들을 독감-유사 증상(flu-like symptom), 우울증, 발진 및 비정상적인 혈구 수에 대해 주의해서 모니터링해야 한다. 인터페론 알파-2b + 리바비린으로 치료되는 환자들은 심각한 간 기능장애의 합병증을 가져서는 안되며, 이러한 대상체는 단지 주의해서 모니터링된 연구에서 C형 간염의 치료를 위해 고려된다.
HCV 감염을 치료하기 위한 특정 인터페론-함유 병용요법이 또한 다음 미국 특허 출원 공보에 기재되어 있다: 제US 2005/0112093호; 제US 2005/0129659호; 및 제US 2008/0138316호.
다음의 화학식 1의 화합물은 HCV NS3 세린 프로테아제의 선택적이면서도 강력한 억제제이며 HCV 감염의 치료에 유용한 것으로 공지되어 있다. 화학식 1의 화합물은 미국 특허 제6,323,180호, 제7,514,557호 및 제7,585,845호에 기재된 비사이클릭 펩타이드 계열의 HCV 억제제의 범위내에 있다. 화학식 1의 화합물은 미국 특허 제7,585,845호에는 화합물 # 1055로서 그리고 미국 특허 제7,514,557에는 화합물 # 1008로서 구체적으로 기재되어 있다. 화학식 1의 화합물 및 이의 약제학적 제형은, 이의 전문이 본원에 참고로 인용되어 있는 상기한 참고 문헌에 밝혀진 일반적인 과정에 따라 제조할 수 있다. 화학식 1의 화합물의 바람직한 형태는 본원의 실시예 부분에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 결정성 형태, 특히 결정성 나트륨 염 형태를 포함한다.
Figure pct00001
화학식 1의 화합물은 또한 다음과 같은 이의 화학 구조의 또 다른 묘사에 의해 공지될 수 있으며, 이는 상기한 구조와 등가이다:
Figure pct00002
여기서, B는
Figure pct00003
이고, L0는 MeO-이고; L1은 Br이고; R2는
Figure pct00004
이다.
화학식 1의 화합물이 일반적으로 바이러스 혈중 농도(viral load)의 감소 및 HCV 감염의 치료에 효과적인 것으로 밝혀졌지만, 특정량의 바이러스 내성과 바이러스 리바운드(viral rebound)를 보였다. 예를 들면, 본 발명자들은 화학식 1의 화합물을 치료 경험이 없는 환자(treatment-naive patient)에게 14일 동안 단독요법으로서 1일 1회 제공시 강력하고 매우 신속한 항바이러스 효과에 이어 5일 내지 6일 후 특정량의 내성이 형성됨을 관찰하였다.
따라서, HCV 감염의 치료 및 예방을 위한 또 다른 치료법이 당업계에서 계속해서 요구되고 있다.
본 발명의 요약
본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 본원에 정의된 바와 같은 인터페론 알파 및 리바비린과 함께 포함하는 치료학적 병용물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 환자에서 HCV 감염을 치료하거나 HCV 감염의 하나 이상의 증상을 완화시키는 방법을 제공한다. 상기 병용물의 상기 세 가지 활성 물질을, 요법(regimen)의 일부로서, 동시에 또는 별도로 투여할 수 있다.
본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 제1 약제학적 조성물; 인터페론 알파를 포함하는 제2 약제학적 조성물; 및 리바비린을 포함하는 제3 약제학적 조성물을 포함하는 키트를 추가로 제공한다.
도 1은 화학식 1의 화합물의 나트륨 염으로 14일 동안 단독요법(monotheraphy)으로 치료한 다음 추가의 14일 동안 화학식 1의 화합물의 나트륨 염, 페길화 인터페론 알파-2a 및 리바비린을 사용한 병용요법(combination therapy)으로 치료된, 만성 HCV 유전자형-1 감염을 지닌, 치료 경험이 없는 환자에 대한 4개의 환자 용량 그룹에서의 HCV 바이러스 혈중 농도에 있어서의 평균 변화를 나타낸다.
도 2는 28일 동안 병용요법으로서 화학식 1의 화합물의 나트륨 염, 페길화 인터페론 알파-2a 및 리바비린으로 치료된, 만성 HCV 유전자형-1 감염을 지닌, 치료 경험이 있는 환자에 대한 3개의 환자 용량 그룹에서의 HCV 바이러스 혈중 농도에 있어서의 평균 변화를 나타낸다.
본 발명의 상세한 설명
정의
"화학식 1의 화합물"은 상기 정의된 바와 같다.
"인터페론"은 바이러스 복제 및 세포 증식을 억제하고 면역 반응을 조절하는 매우 상동성인 종-특이 단백질 계열의 일원을 의미한다. 사람 인터페론은 이들의 세포 기원 및 항원성을 기준으로 하여 세 가지 부류로 분류된다: α-인터페론(백혈구), β-인터페론(섬유모세포) 및 γ-인터페론(B 세포). 각 그룹의 재조합 형태가 개발되었으며 시판되고 있다. 각 그룹에서의 아형은 항원성/구조적 특징을 기준으로 한다. 독특한 아미노산 서열을 갖는 적어도 24개의 인터페론 알파(아형 A 내지 H로 분류됨)가 이러한 펩타이드를 인코딩하는 DNA를 분리하고 서열화함으로써 확인되었다. 용어 "α-인터페론", "알파-인터페론" 및 "인터페론 알파"는 이러한 그룹의 일원을 기술하기 위해 본원에서 상호교환 가능하게 사용된다. 컨센서스 인터페론을 포함한 천연 및 재조합 알파-인터페론 둘 다가 본 발명을 실시하는 데 사용될 수 있다.
본 발명을 위해 적합한 인터페론-알파는 재조합 인터페론 알파-2b, 예를 들면, INTRON®-A 인터페론 및 VIRAFERON®; 재조합 인터페론 알파-2a, 예를 들면, ROFERON® 인터페론; 재조합 인터페론 알파-2c, 예를 들면, BEROFOR® 알파 2 인터페론; 인터페론 알파-n1, 천연 알파 인터페론의 정제된 블렌드, 예를 들면, SUMIFERON® 또는 WELLFERON® 인터페론 알파-n1(INS); 또는 컨센서스 알파 인터페론, 예를 들면, 미국 특허 제4,897,471호 및 제4,695,623호에 기술된 것들; 또는 인터페론 알파-n3, 천연 알파 인터페론의 혼합물, 예를 들면, ALFERON®을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 인터페론 알파-2a 또는 알파 2b를 사용하는 것이 바람직하다. 인터페론 알파 2b의 제조에 대해서는 미국 특허 제4,530,901호에 기술되어 있다.
용어 "인터페론 알파"는 인터페론 알파, 바람직하게는 인터페론 알파-2a 및 -2b의 폴리에틸렌 글리콜 개질된 접합체를 의미하는 "페길화" 동족체를 포함하는 것으로 추가로 의도된다. 바람직한 폴리에틸렌--글리콜-인터페론 알파-2b 접합체는 PEG12000-인터페론 알파 2b이다. 본원에서 사용되는 용어 "PEG12000-IFN 알파"는 국제 공개공보 제WO 95/13090호의 방법에 따라 제조되고 인터페론 알파-2a 또는 -2b 아미노 그룹과 평균 분자량이 12000인 폴리에틸렌 글리콜 사이에 우레탄 결합을 함유하는 것과 같은 접합체를 의미한다.
바람직한 PEG12000-인터페론 알파-2b는 PEG 중합체를 IFN 알파-2b 분자의 리신 잔기의 엡실론 아미노 그룹에 부착함으로써 제조된다. 단일 PEG12000 분자는 우레탄 결합을 통해 IFN 알파-2b 분자 상의 유리 아미노 그룹에 컨쥬게이트된다. 이러한 접합체는 부착된 PEG12000의 분자량에 의해 확인된다. PEG12000-IFN 알파-2b 접합체는 주사용 동결건조 분말로서 제형화된다. IFN 알파와 PEG의 접합의 목적은 이의 혈장 반감기를 상당히 증가시킴으로써 단백질의 전달을 개선시키고, 이에 의해 IFN 알파의 연장된 활성을 제공하는 것이다.
본 발명에서 사용될 수 있는 인터페론 알파의 특히 바람직한 접합체는 페길화 알파-인터페론, 예를 들면, 페길화 인터페론 알파-2a, 페길화 인터페론 알파-2b, 페길화 컨센서스 인터페론 또는 페길화 정제된 인터페론 알파 제품이다. 페길화 인터페론 알파-2a는, 예를 들면, 유럽 특허 제EP 0 593 868호에 기술되어 있으며, 예를 들면, 상품명 PEGASYS®(제조원; Hoffmann-La Roche) 하에 시판되고 있다. 페길화 인터페론 알파-2b는, 예를 들면, 미국 특허 제5,908,621호 및 국제 공개공보 제WO 98/48840호에 기술되어 있으며, 예를 들면, 상품명 PEG-INTRON® A(제조원; Schering Plough) 하에 시판되고 있다. 페길화 컨센서스 인터페론은 국제 공개공보 제WO 96/11953호에 기술되어 있다. 바람직한 페길화 알파 인터페론은 페길화 인터페론 알파-2a 및 페길화 인터페론 알파-2b이다. 페길화 컨센서스 인터페론이 또한 바람직하다.
용어 "인터페론 알파"는 인터페론 알파를 수용성 중합체에 커플링시켜 제조할 수 있는 또 다른 인터페론 알파 접합체를 추가로 포함한다. 이러한 중합체의 비제한적인 목록은 또 다른 폴리알킬렌 옥사이드 단독중합체, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌화 폴리올, 이의 공중합체 및 이의 블럭 공중합체를 포함한다. 폴리알킬렌 옥사이드계 중합체에 대한 대체물로서, 효과적인 비-항원성인 물질, 예를 들면, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐 알코올, 탄수화물계 중합체 등이 사용될 수 있다. 이러한 인터페론 알파-중합체 접합체는 미국 특허 제4,766,106호, 미국 특허 제4,917,888호, 유럽 특허 출원 제0 236 987호, 유럽 특허 출원 제0510 356호, 제0 593 868호 및 제0 809 996호(페길화 인터페론 알파-2a) 및 국제 공개공보 제WO 95/13090호에 기술되어 있다.
용어 "인터페론 알파"는 인터페론 알파의 융합 단백질, 예를 들면, 인터페론-α-2a, 인터페론-α-2b, 컨센서스 인터페론 또는 정제된 인터페론-α-제품의 융합 단백질을 추가로 포함하며, 이들 각각은 다른 단백질과 융합된다. 특정의 바람직한 융합 단백질은 미국 특허 제6,972,322호 및 국제 공개공보 제WO2005/003296호 및 제WO2005/077042호에 기술된 바와 같은 알부민 및 인터페론(예를 들면, 인터페론-α-2b)을 포함한다. 사람 알부민에 접합된 바람직한 인터페론은 ALBUFERON®이며, 이는 알부민 융합 기술을 사용하여 생성된 인터페론 알파의 장기-작용 형태이다. ALBUFERON®은 사람 알부민과 인터페론 알파의 유전자 융합으로부터 야기된다. 컨센서스 인터페론, 예를 들면, INFERGEN®이 또한 포함된다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 정상적인 의학적 판단 범위내에서 부당한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합당한 이익/위험 비를 가지며, 일반적으로 수용성 또는 유용성 또는 분산성이며, 의도된 용도에 효과적인, 화학식 1의 화합물의 염을 의미한다.
용어는 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 약제학적으로 허용되는 염기 부가염을 포함한다. 적합한 염의 목록을, 예를 들면, 문헌[참조: S. M. Birge et al., J. Pharm. Scl., 1977, 66, pp. 1-19]에서 찾을 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 산 부가염"은 유리 염기의 생물학적 효능 및 특성을 보유하고, 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 인산 등과 같은 무기 산 및 아세트산, 트리플루오로아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 부티르산, 캄포르산, 캄포르설폰산, 신남산, 시트르산, 디글루콘산, 에탄설폰산, 글루탐산, 글리콜산, 글리세로인산, 헤미황산, 헥산산, 포름산, 푸마르산, 2-하이드록시에탄-설폰산(이세티온산), 락트산, 하이드록시말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메시틸렌설폰산, 메탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 니코틴산, 2-나프탈렌설폰산, 옥살산, 파모산, 펙틴산, 페닐아세트산, 3-페닐프로피온산, 피발산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 설파닐산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 운데칸산 등과 같은 유기 산에 의해 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않게 형성되지 않는 염을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염기 부가염"은 유리 산의 생물학적 효능 및 특성을 보유하고, 무기 염기, 예를 들면, 암모니아, 또는 암모늄 또는 금속 양이온, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염에 의해 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않게 형성되지 않는 염을 의미한다. 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염들이 특히 바람직하다. 약제학적으로 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 4급 아민 화합물, 천연 발생적 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온-교환 수지, 예를 들면, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 이소프로필아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로마인, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 테트라메틸암모늄 화합물, 테트라에틸암모늄 화합물, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디사이클로헥실아민, 디벤질아민, N,N-디벤질펜에틸아민, 1-에페나민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 폴리아민 수지 등의 염들을 포함한다. 특히 바람직한 유기 비독성 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디사이클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
"리바비린"은 캘리포니아주 코스타 메사에 소재하는 ICN 파마슈티칼스 인코포레이티드(ICN Pharmaceuticals, Inc.)로부터 시판되는 1-β-D-리보푸라노실-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복스아미드를 나타내며, 머크 인덱스(Merck Index), 화합물 번호 8199, 제11판에 기술되어 있다. 이의 제조 및 제형화는 미국 특허 제4,211,771호에 기술되어 있다. 바람직한 리바비린 시판품은 REBETOL® 및 COPEGUS®을 포함한다. 용어는 미국 특허 제6,063,772호, 제6,403,564호 및 제6,277,830호에 기술된 것과 같은 이의 유도체 또는 유사체를 추가로 포함한다. 예를 들면, 유도체 또는 유사체는 개질된 리바비린, 예를 들면, 5'-아미노 에스테르, 리바비린의 ICN 파마슈티칼의 L-에난티오머(ICN 17261), 리바비린의 2'-데옥시 유도체 및 리바비린의 3-카복스아미딘 유도체, 비라미딘(리바미딘으로서 이전에 공지됨) 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료학적 병용물"은 하나 이상의 활성 약물 성분, 즉, 치료학적 유용성을 갖는 화합물의 병용물을 의미한다. 통상적으로, 본 발명의 치료학적 병용물 중의 이러한 각각의 화합물은 당해 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물로 존재할 것이다. 본 발명의 치료학적 병용물 중의 화합물은 동시에 또는 별도로 요법의 일부로서 투여될 수 있다.
발명의 양태
일반적인 양태에 따르면, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 인터페론 알파 및 리바비린과 함께 포함하는 치료학적 병용물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 환자에서 HCV 감염을 치료하거나 HCV 감염의 하나 이상의 증상을 완화시키는 방법을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 환자에서 C형 간염 바이러스(HCV) 감염을 치료하거나 C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 하나 이상의 증상을 완화시키는 약제학적 키트를 제조하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 인터페론 알파 및 리바비린의 용도를 교시한다. 이러한 병용요법이 모든 HCV 유전자형에 대해 효과적일 것으로 예상되기는 하지만, 하위유전자형 1a 및 1b를 포함한 HCV 유전자형 1 감염을 치료하는데 있어서 특히 효과적인 것으로 입증되었다.
본 발명의 병용요법으로 치료되는 환자 개체군은 "치료 경험이 없는" 환자, 즉, HCV 감염에 대해 이전에 치료를 받은 적이 없는 환자 및 "치료 경험이 있는" 환자, 즉, HCV에 대해 이전 치료를 받은 적이 있는 환자로 추가로 분류할 수 있다. 이러한 부류의 환자들 중 어느 쪽이라도 본 발명의 병용요법으로 치료할 수 있다. 바람직하게는 치료되는 특정 부류의 환자는 인터페론 + 리바비린 치료법을 이전에 받은 적이 있지만 상기 치료법에 대해 비-반응성인, 치료 경험이 있는 환자(본원에서 "비-반응자")이다. 이러한 비-반응자는 3개의 상이한 그룹의 환자를 포함한다: (1) 인터페론 + 리바비린을 사용한 치료 동안 HCV RNA 수준에 있어서 < 1x log10 최대 감소를 경험한 환자("무반응자(null responder)"), (2) 인터페론 + 리바비린을 사용한 치료 동안 HCV RNA 수준에 있어서 ≥ 1x log10 최대 감소를 경험하였지만 검출 수준 미만의 HCV RNA 수준을 달성하지 못한 환자("부분 반응자") 및 (3) 인터페론 + 리바비린 치료법에 의해 인터페론 + 리바비린 치료 동안 바이러스 반응을 달성했지만 치료 동안(환자 비-순응(patient non-compliance)으로 인한 것 이외) 또는 치료를 완료한 후 바이러스 혈중 농도 리바운드를 갖는 환자("재발자"). 아래에 상세히 기재되는 바와 같이, 본 발명의 병용요법 요법을 사용하여 특정 비-반응자 환자를 치료함으로써 특히 놀라운 결과가 수득되었다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명에 따르는 치료학적 병용물을 HCV-RNA 수준의 감소를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 상기 환자에서 HCV-RNA 수준을 감소시키는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명의 방법은 환자에서 HCV-RNA 수준을 검출 가능한 수준 미만으로 감소시킨다. 용어 "검출 가능한 수준 미만" 및 "검출 수준 미만"은 본원에서 상호교환 가능하게 사용되며, HCV RNA의 검출 가능한 수준 미만과 동일한 의미를 갖는다. 본 발명에서 사용되는 바와 같은 HCV RNA의 검출 가능한 수준은 WHO 국제 표준에 따라 정량적 다중-사이클 역전사효소 PCR 방법으로 측정되는 바와 같이 환자의 혈청 ml당 50 IU(International Unit) 이상을 의미한다(참조: Saladanha J, Lelie N and Heath A, Establishment of the first international standard for nucleic acid amplification technology (NAT) assays for HCV RNA. WHO Collaborative Study Group. Vox Sang 76:149-158, 1999). 이러한 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 방법은 환자에서의 HCV-RNA 수준을 혈청 ml당 25 IU 미만, 보다 더 바람직하게는 혈청 ml당 10 IU 미만으로 감소시킨다.
표준 인터페론 + 리바비린 요법에 대한 치료의 통상적인 지속시간은 HCV 유전자형 1 감염의 경우 48주 이상이고 HCV 유전자형 2 및 3의 경우 24주 이상이다. 그러나, 본 발명의 삼중 병용요법(triple combination therapy)에서 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 첨가시, 훨씬 더 짧은 치료 지속시간을 가질 수 있다. 본 발명의 삼중 병용요법에서, 고려되는 치료 지속시간은 4주 이상, 바람직하게는 12주 이상, 예를 들면, 약 12주 내지 약 24주를 포함하지만, 48주 이하 및 심지어 48주 초과의 치료가 또한 가능하다. 따라서, 추가의 양태는 24주 이상 및 48주 이상의 치료를 포함한다. 상이한 HCV 유전자형, 예를 들면, HCV 유전자형 2, 3 또는 4에 대한 시간 주기는 유사한 것으로 예상된다. 또한, 본 발명의 삼중 병용요법에 의한 초기 치료 요법에 이은 단지 인터페론 + 리바비린 이중 병용요법의 지속이 고려된다. 따라서, 초기 삼중 병용요법에 이은 이중 병용요법을 위한 가능한 시나리오는, 예를 들면, (1) 4주간의 삼중 병용요법에 이은 20주 내지 44주간의 인터페론 + 리바비린 단독요법; (2) 12주간의 삼중 병용요법에 이은 12주 내지 36주간의 인터페론 + 리바비린 단독요법; 및 (3) 24주간의 삼중 병용요법에 이은 12주 내지 24주간의 인터페론 + 리바비린 단독요법을 포함한다.
치료학적 병용물의 제1 성분, 즉, 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 조성물에 포함된다. 이러한 조성물은 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 애쥬번트 또는 담체를 포함한다. 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 사용될 수 있는 통상적인 약제학적 조성물은 미국 특허 제7,585,845호에 기술된 바와 같다.
일반적으로, 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 40mg/일 이상의 투여량으로 투여될 수 있다(단일 용량 또는 분할된 용량으로). 투여량 및 투여 범상기 대한 추가의 양태는 다음을 포함할 수 있다(단일 용량 또는 분할된 용량으로):
(a) 48mg/일 이상
(b) 100mg/일 이상
(c) 120mg/일 이상
(d) 200mg/일 이상
(e) 240mg/일 이상
(f) 360mg/일 이상
(g) 480mg/일 이상
(h) 약 40mg/일 내지 약 480mg/일
(i) 약 48mg/일 내지 약 240mg/일
(j) 약 100mg/일 내지 약 300mg/일
(k) 약 120mg/일 내지 약 300mg/일
(l) 약 120mg/일 내지 약 240mg/일
(m) 약 240mg/일 내지 약 480mg/일
(n) 약 48mg/일
(o) 약 120mg/일
(p) 약 240mg/일
(q) 약 360mg/일
(r) 약 480mg/일
화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 단일 또는 분할된 1일 용량으로 투여될 수 있지만, 1일 용량의 1일 1회 투여가 바람직하다. 그러나, 당업계의 숙련가들은 상기 언급된 용량보다 적거나 많은 용량이 필요할 수 있음을 인지할 것이다. 임의의 특정 환자를 위한 구체적인 투여량 및 치료 요법은 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 배설 속도, 약물 병용, 감염의 중증도 및 경과, 감염에 대한 환자의 소인 및 치료하는 주치의의 판단을 포함한 다양한 인자에 따라 좌우될 것이다. 일반적으로, 화합물은 가장 바람직하게는, 어떠한 해롭거나 유해한 부작용을 유발하지 않으면서 일반적으로 항바이러스적으로 효과적인 결과를 제공하는 농도 수준으로 투여된다.
치료학적 병용물의 제2 성분, 즉, 인터페론-알파는 약제학적 조성물에 포함된다. 통상적으로, 이러한 조성물은 인터페론-알파 및 약제학적으로 허용되는 애쥬번트 또는 담체를 포함하는 주사 가능한 제형이며, 다수의 시판되는 인터페론-알파 제형을 포함하여 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들면, 다양한 시판중인 인터페론-알파 제품 및 상기 언급된 인터페론-알파에 관한 각종 특허 및 기타 문헌을 참조한다.
병용물에 사용될 수 있는 인터페론-알파의 유형은 정의 부분에서 앞서 요약한 바와 같다. 하나의 바람직한 양태에서, 인터페론 알파는 페길화 인터페론 알파이다. 추가의 양태에서, 인터페론 알파는 페길화 인터페론 알파-2a 또는 페길화 인터페론 알파-2b이다. 특히 바람직한 양태에서, 인터페론 알파는 PEGASYS® 또는 PEG-INTRON®이다.
공지된 시판 인터페론 알파 제품을 사용하는 경우, 이러한 제품은 HCV 감염의 치료를 위한 인터페론 + 리바비린 병용요법에 대해 지시된 이들의 표시된 투여량 수준으로 투여될 수 있다. 물론, 본 발명의 삼중 병용요법의 경우, 보다 적은 투여량의 인터페론 알파, 예를 들면, 최근의 표준 치료법과 동일하거나 보다 양호한 효능을 전달하고 이러한 치료법과 통상적으로 관련된 부작용을 덜 나타내면서 최근의 표준 인터페론 + 리바비린 치료법에 사용되는 것보다 상당히 더 적은 투여량을 사용하는 것이 가능할 수 있다.
하나의 양태에서, 인터페론 알파는 1주당 1 내지 3회, 바람직하게는 1주당 1회 또는 2회 비경구 투여될 수 있다. 페길화 인터페론 알파와 관련하여, 이들은 통상적으로 1주당 1회 및 총 1주간 용량 범위, 예를 들면, 페길화 인터페론 알파-2b의 경우 약 0.5㎍/kg/주 내지 약 2㎍/kg/주로 투여되며, 페길화 인터페론 알파-2a와 관련하여 투여량은 숙주의 체중과는 무관하고, 통상적으로 약 90 내지 200㎍/주, 보다 바람직하게는 약 160 내지 약 200㎍/주이다. 리바비린과의 병용시, 경구용 리바비린 약 600 내지 1200mg/일, 특히 800 내지 1200mg/일과 함께, 페길화 인터페론 알파-2b의 표준 투여량은 약 1.5㎍/kg/주이고, 페길화 인터페론 알파-2a의 표준 투여량은 약 180㎍/주이다.
추가의 양태에 따르면, 페길화 인터페론 알파-2b는 다음의 투여량으로 투여될 수 있다:
(a) 약 0.5㎍/kg/주 내지 약 2㎍/kg/주;
(b) 약 1㎍/kg/주 내지 약 2㎍/kg/주;
(c) 약 1.5㎍/kg/주 내지 약 2㎍/kg/주;
(d) 약 1.5㎍/kg/주
추가의 양태에 따르면, 페길화 인터페론 알파-2a는 다음의 투여량으로 투여될 수 있다:
(a) 약 90 내지 약 200㎍/주;
(b) 약 160 내지 약 200㎍/주;
(b) 약 180㎍/주
치료학적 병용물의 제3 성분, 즉, 리바비린은 약제학적 조성물에 포함된다. 통상적으로, 이러한 조성물은 리바비린 및 약제학적으로 허용되는 애쥬번트 또는 담체를 포함하며, 다수의 시판 리바비린 제형을 포함하여 당업계에 널리 공지되어 있다. 리바비린을 포함하는 제형은 또한, 예를 들면, 미국 특허 제4,211,771호에 기재되어 있다.
병용물에서 사용될 수 있는 리바비린의 유형은 상기 정의 부분에서 요약된 바와 같다. 하나의 바람직한 양태에서, 리바비린은 REBETOL® 또는 COPEGUS®이고, 이들은 HCV 감염의 치료를 위해 인터페론 + 리바비린 병용요법에 대해 지시된 이들의 표시된 투여량 수준으로 투여될 수 있다. 물론, 본 발명의 삼중 병용요법의 경우, 보다 적은 투여량의 리바비린, 예를 들면, 최근의 표준 치료법과 동일하거나 보다 양호한 효능을 전달하고 이러한 치료법과 통상적으로 관련된 부작용을 덜 나타내면서 최근의 표준 인터페론 + 리바비린 치료법에 사용되는 것보다 더 적은 투여량을 사용하는 것이 가능할 수 있다.
각종 양태에 따르면, 리바비린은 (단일 용량 또는 분할된 용량으로) 다음의 투여량으로 투여될 수 있다:
(a) 400mg/일 내지 약 1200mg/일;
(b) 약 800mg/일 내지 약 1200mg/일;
(c) 약 1000mg/일 내지 약 1200mg/일;
(d) 약 1000mg/일;
(e) 약 1200mg/일;
(f) 약 300mg/일 내지 약 800mg/일;
(g) 약 300mg/일 내지 약 700mg/일;
(h) 500mg/일 내지 약 700mg/일;
(i) 400mg/일 내지 약 600mg/일;
(j) 약 400mg/일;
(k) 약 600mg/일;
(l) 약 800mg/일.
하나의 양태에 따르면, 리바비린 조성물은 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회, 1일 5회 또는 1일 6회 투여하기에 적합한 제형으로 리바비린을 포함한다. 예를 들면, 치료학적 병용물이 약 1000mg/일 투여량의 리바비린을 포함하고, 1일 5회 투여하는 것이 필요한 경우, 치료학적 병용물은, 예를 들면, 약 200mg의 리바비린을 함유하는 제형, 예를 들면, 정제로 리바비린을 포함할 것이다.
본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 + 인터페론 알파 + 리바비린 삼중 병용요법의 경우, 본 발명은 상기한 바와 같은 각종 바람직한 양태 및 하위-양태의 모든 조합을 고려하고 포함한다.
예를 들면, 하나의 양태에서, 본 발명은
(a) 1일당 약 48mg 내지 1일당 약 480mg 투여량의 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염;
(b) 약 160 내지 약 200㎍/주 투여량의 페길화 인터페론 알파-2a 또는 약 0.5㎍/kg/주 내지 약 2㎍/kg/주 투여량의 페길화 인터페론 알파-2b; 및
(c) 약 400mg/일 내지 약 1200mg/일 투여량의 리바비린을 포함하는 치료학적 병용물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 환자에서 C형 간염 바이러스(HCV) 감염을 치료하거나 C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 하나 이상의 증상을 완화시키는 방법을 고려한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
(a) 1일 약 48mg 내지 1일 약 480mg 투여량의 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염;
(b) 약 180㎍/주 투여량의 페길화 인터페론 알파-2a; 및
(c) 약 1000mg/일 내지 약 1200mg/일 투여량의 리바비린을 포함하는 치료학적 병용물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 환자에서 C형 간염 바이러스(HCV) 감염을 치료하거나 C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 하나 이상의 증상을 완화시키는 방법을 고려한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
(a) 1일 약 48mg 내지 1일 약 480mg 투여량의 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염;
(b) 약 1.5㎍/kg/주 투여량의 페길화 인터페론 알파-2b; 및
(c) 약 800mg/일 투여량의 리바비린을 포함하는 치료학적 병용물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 환자에서 C형 간염 바이러스(HCV) 감염을 치료하거나 C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 하나 이상의 증상을 완화시키는 방법을 고려한다.
추가의 양태는 상기한 양태들 중의 어느 것을 포함하며, 여기서:
(a) HCV 감염은 유전자형 1이고, 환자는 치료 경험이 없는 환자이거나;
(b) HCV 감염은 유전자형 1이고, 환자는 인터페론 + 리바비린의 병용요법에 대해 비-반응성인 치료 경험이 있는 환자이다.
추가의 양태는 상기한 양태들 중의 어느 것을 포함하며, 여기서, 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 1일 1회 투여되고, 인터페론 알파는 1주 1회 투여되며, 리바비린은 1일 2회 투여된다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명의 치료학적 요법은 약 4주 이상, 보다 바람직하게는 약 12주 이상 또는 약 24주 이상 동안:
(i) 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 1일 1회;
(ii) 치료학적 유효량의 인터페론 알파를 1주 1회; 및
(iii) 치료학적 유효량의 리바비린을 1일 2회 환자에게 투여함을 포함한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 환자에서 HCV 감염을 치료하는 데 사용하기 위한 키트를 제공한다. 본 발명의 키트는 본 발명의 치료학적 병용물 중의 어느 것을 포함할 수 있다. 키트는 치료학적 병용물을 사용하기 위한 지침서(instruction)를 추가로 포함한다. 키트는 환자의 종류 또는 유형이나 연령, 체중, 수반되는 질병/상태, HCV 감염의 중증도 및 단계, 이전의 치료에 대한 반응성 또는 비-반응성, 부작용에 대한 경향 등과 같은 다른 임상적으로 관련된 인자들의 요구에 맞출 수 있다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은
(a) 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 제1 약제학적 조성물:
(b) 인터페론 알파를 포함하는 제2 약제학적 조성물;
(c) 리바비린을 포함하는 제3 약제학적 조성물; 및
(d) 상기 조성물을 사용하기 위한 지침서를 포함하는 키트를 제공한다.
추가로, 본 발명에 의해 고려되는 병용요법 치료 동안 HCV 바이러스 내성의 억제에 있어서 놀랍운 결과가 나타났다. 단독요법으로서 화학식 1의 화합물(나트륨 염)의 투여는 바이러스 혈중 농도 감소가 관찰된 치료 경험이 없는 환자의 모든 용량 그룹으로부터의 환자 대부분에서 치료 동안 처음 14일에서 신속한 바이러스 혈중 농도 리바운드를 초래하였다. 이와 달리, 28일 동안 페길화 인터페론 알파 2a 및 리바비린(PegIFN/RBV)과 병용하여 화학식 1의 화합물(나트륨 염)을 48mg(n=6), 120mg(n=7) 또는 240mg(n=6)의 용량으로 1일 1회(qd) 제공받은 19명의 치료 경험이 있는 환자 중에서, 28일 치료 동안의 바이러스 리바운드는 단지 48mg 용량 그룹의 2/6 환자 및 120mg 용량 그룹의 1/7 환자에서만 관찰되었다. 현저하게도, PegIFN/RBV와 병용하여 화학식 1의 화합물(나트륨 염)을 240mg의 용량으로 1일 1회 제공받은 치료 경험이 있는 용량 그룹에서는 처음 28일 동안 리바운드가 나타나지 않았다.
따라서, 추가의 양태에서, 본 발명의 병용요법 동안 바이러스 내성의 출현이 제한되거나 출현하지 않는다. 보다 특정한 양태에서, 본 발명의 병용요법 동안 R155 및/또는 D168 및/또는 A156 중의 하나 이상에서 HCV NS3 프로테아제 아미노산 치환을 인코딩하는 HCV 변이체의 출현이 제한되거나 출현하지 않는다. 추가의 양태는 상기한 양태들 중의 어느 것을 포함하며, 여기서:
(a) HCV 감염은 유전자형 1a이고, 환자는 치료 경험이 없는 환자이거나;
(b) HCV 감염은 유전자형 1a이고, 환자는 인터페론 + 리바비린의 병용요법에 대해 비-반응성인 치료 경험이 있는 환자이고;
본 발명의 병용요법 동안 NS3 프로테아제 아미노산 R155에서 치환을 인코딩하는 변이체의 출현이 제한되거나 출현하지 않는다.
추가의 양태는 상기한 양태 중의 어느 것을 포함하며, 여기서:
(a) HCV 감염은 유전자형 1b이고, 환자는 치료 경험이 없는 환자이거나;
(b) HCV 감염은 유전자형 1b이고, 환자는 인터페론 + 리바비린의 병용요법에 대해 비-반응성인 치료 경험이 있는 환자이고;
본 발명의 병용요법 동안 NS3 프로테아제 아미노산 D168에서 치환을 인코딩하는 변이체의 출현이 제한되거나 출현하지 않는다.
실시예
I. 화학식 1의 화합물의 제조방법
무정형 화학식 1의 화합물의 제조방법은 본원에 참고로 인용되어 있는 미국 특허 제6,323,180호, 제7,514,557호 및 제7,585,845호에서 찾아볼 수 있다. 다음의 실시예 1 내지 5는 본 발명에서 사용될 수 있는 화학식 1의 화합물의 추가의 형태를 제조하는 방법을 제공한다.
실시예 1 - 화학식 1의 화합물의 타입 A 결정성 형태의 제조
무정형 화학식 1의 화합물(배치 7, 13.80g)을 1000ml 3구 플라스크에 가하였다. 무수 에탄올(248.9g)을 플라스크에 가하였다. 교반시키면서, 플라스크의 내용물을 60℃/hr에서 약 74℃로 가열하였다. (고체는 74℃에서 용해되지 않는다). 이어서, 교반시키고 온도를 74℃에서 유지하면서, 생성된 슬러리에 물(257.4g)을 4시간에 걸쳐 연속적으로 가하였다. 물 첨가를 완료한 후, 온도를 8℃/hr에서 주위 온도로 연속적으로 감소시킨 다음 교반시키면서 주위 온도에서 6시간 동안 유지시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 1/1(w/w) EtOH/물 50ml로 세척하였다. 습윤 고체를 케이크를 통해 N2를 흡입시킴으로써 30분 동안 펀넬에서 건조시켰다. (당해 샘플에 대한 XRPD 분석 결과, 패턴이 EtOH 용매화물과 유사한 것으로 나타났다). 이어서, 고체를 진공(P = 25, 단위; Hg) 및 질소 블리드(nitrogen bleed) 하에 1.5시간 동안 65 내지 70℃에서 건조시켰다. 생성된 고체(12.6g, 정확한 수율 95.5%)는 XRPD에 의해 타입 A 화학식 1의 화합물인 것으로 확인되었다.
실시예 2 - 화학식 1의 화합물의 나트륨 염의 제조 - 방법 1
화학식 1의 화합물의 무정형 나트륨 염 2.1g 및 아세톤 8.9Og을 바이알에 가하고, 주위 온도에서 3시간 동안 교반시켰다. 슬러리를 모액으로부터 여과하고, 생성된 고체를 20분 동안 질소 유동 하에 20분 동안 건조시켰다. 화학식 1의 화합물의 결정성 나트륨 염 1.51g을 고체로서 수집하였다.
실시예 3 - 화학식 1의 화합물의 나트륨 염의 제조 - 방법 2
타입 A의 화학식 1의 화합물 15.6g, 아세톤 175ml 및 물 3.6ml를 250ml 반응기에 가하고, 53℃로 가열하여 고체를 용해시켰다. 10.0N NaOH 900ul를 반응기에 가하고, 용액을 타입 A로 접종했다. 접종된 용액을 53℃에서 10분 동안 교반시켰다. 제2 900ul 분획의 10.0N NaOH를 가하고, 시스템을 53℃에서 30분 동안 교반시키며, 이 시간에 걸쳐 슬러리가 발생한다. 슬러리를 시간당 15℃의 냉각 속도에서 19℃로 냉각시키고, 19℃에서 밤새 유지시켰다. 생성된 최종 슬러리를 여과하고, 습윤 고체를 아세톤 15ml로 세척하였다. 고체를 질소 유동으로 진공하에 52℃에서 1시간 동안 건조시킨 다음 고체를 1시간 동안 랩 공기에 노출시켰다. 화학식 1의 화합물 결정성 나트륨 염 고체 12.1g을 수집하였다.
실시예 4 - 화학식 1의 화합물의 나트륨 염의 제조 - 방법 3
무정형 화학식 1의 화합물 25.4Kg, THF 228L 및 10중량% NaOH(aq) 11.1Kg을 반응기에 가하였다. 성분들을 25℃에서 혼합하여 모든 고체를 용해시켰다. 생성된 용액을 여과하고, 반응기 및 필터를 THF 23L로 세척하였다. 65℃에서 대기 증류를 사용하여 용매 180L를 제거하였다. MIBK 195L를 가하고, 용매 166L를 약 44℃에서 진공 증류에 의해 제거하였다. MIBK 161L 및 물 0.41Kg을 반응기에 다시 가하고, 내용물을 70℃로 가열하였다. 화학식 1의 화합물의 나트륨 염 시드 255g을 70℃에서 가하고, 물 1.42L를 1.5시간에 걸쳐 가하였다. 물 첨가 후, 슬러리를 70℃에서 45분 동안 유지시킨 다음 1시간에 걸쳐 45℃로 냉각시켰다. 생성된 슬러리를 여과하고, 약 0.8중량% 물을 함유하는 MIBK 64L로 세척하였다. 습윤 케이크를 55℃에서 건조시켜 결정성 화학식 1의 화합물의 나트륨 염 약 25Kg을 수득하였다.
실시예 5 - 화학식 1의 화합물의 나트륨 염의 제조 - 방법 4
무정형 화학식 1의 화합물 2.00g, THF 9.96g 및 물 0.11g을 반응기에 가하고, 주위 온도에서 교반시켜 고체를 용해시켰다. 에탄올 중의 21중량% NaOET 0.820ml를 용액을 교반시키면서 적가하여 용액 A를 수득하였다. n-BuAc 15.9g 및 물 160ul를 제2 반응기에 가하고 65℃로 가열하였다(용액 B). 용액 A 2.56g을 65℃에서 용액 B에 가하고, 생성된 혼합물을 화학식 1의 화합물의 나트륨 염 시드 40mg으로 접종하였다. 접종된 혼합물을 65℃에서 45분 동안 숙성시켰다. 용액 B 2.56g을 용액 A에 가하고, 4개의 별도의 간격으로 45분 동안 숙성시켰다. 최종 첨가 및 숙성 후, 슬러리를 1시간에 걸쳐 50℃로 냉각시키고 여과하였다. 습윤 케이크를 0.5중량% 물을 함유하는 n-BuAc 6ml로 세척하였다. 최종 고체를 질소 퍼지를 사용하여 진공하에 50℃에서 건조시켰다. 화학식 1의 화합물 결정성 나트륨 염 고체를 수집하였다.
II . 임상 결과
아래에 기재된 임상 시험을 위해, 투여되는 의약품은 화학식 1의 화합물의 나트륨 염의 경구 용액이었다. 화학식 1의 화합물의 나트륨 염은 동시-공급되는 용매를 사용하여 경구 용액을 제조하기 위해 분말로서 임상 부위(들)에 제공하였다. 용매를 또한 위약(placebo)으로서 사용하였다.
실시예 6 - 치료 경험이 없는 환자를 대상으로 한 임상 연구
단독요법으로서 및 페그인터페론 알파 2a(P)와 리바비린(R)과 병용하여 제공된, 만성 C형 간염 유전자형-1 감염을 가진 치료 경험이 없는 환자에서 신규한 HCV NS3 프로테아제 억제제인 화학식 1의 화합물의 나트륨 염의 안전성 및 항바이러스 활성
배경: 화학식 1의 화합물의 나트륨 염은 HCV NS3 프로테아제 억제제(EC50 3 내지 6nM)이다. 다중 상승 용량 연구(multiple rising dose study)에 의해, 14일간의 단독요법에 이어 추가 14일간의 P+R을 포함하는 삼중 병용요법으로서 만성 HCV 유전자형-1 감염을 지닌 치료 경험이 없는 환자(pts)에서의 안전성 및 항바이러스 활성을 평가하였다.
방법: 메타비르 섬유증 스코어(Metavir fibrosis score)가 0 내지 3이고 인터페론 또는 R에 의한 이전의 치료력이 없는 34명의 환자(프랑스, 독일, 스페인, USA)를 1일 1회(qd) 화학식 1의 화합물의 나트륨 염: 20mg(n=8), 48mg(n=9), 120mg(n=9) 또는 240mg(n=8)의 4개의 용량 그룹으로 무작위화(2 위약: 6 또는 7 활성)하였다. 화학식 1의 화합물의 나트륨 염을 14일 동안 단독요법으로서 제공하였다. 10일째 바이러스 혈중 농도(viral load; VL)에 있어서 <1 log1O 감소를 갖는 환자는 14일 후 화학식 1의 화합물의 나트륨 염을 중단시켰다. 10일째 VL에 있어서 ≥1 log1O 감소를 갖는 환자는 15일째에 화학식 1의 화합물의 나트륨 염을 지속하고, 28일까지 삼중 병용요법을 위해 P(180㎍/주) + R(중량 기준)을 가하였다. 1차 종점(primary endpoint)은 14일째까지 어떠한 시간에라도 ≥2 loglO VL 감소되었다. 혈장 HCV-RNA 수준은 Roche COBAS® TaqMan® 분석(LLOQ 25IU/mL)으로 측정하였다. 28일 후, 연구자의 재량으로, 환자는 관리 치료제, 즉, P + R의 표준을 계속 제공받을 수 있었다.
결과: 33명의 환자는 백인이고, 1명은 아시아인이며, 27명은 남성이고, 평균 연령은 48.9±11.1세이며, 평균 체중은 79.1±17.5kg이고, 중앙값 (범위) 베이스라인 VL은 6.8(4.7-7.7) log1O이었다. 용량 그룹 간에 유의적인 인구통계학적 차이는 없었다. 화학식 1의 화합물의 나트륨 염은 널리 허용되었다. 유해 사례(adverse event; AE)로 인해 단독요법 동안 치료를 중단한 환자는 없었다. 관찰된 AE는 P+R에 대해 통상적이었다. 한 가지 심각한 AE인 무력증은 P+R을 개시한지 6일후에 20mg 투여 코호트(cohort)에서 발생하였다. 통상적으로 화학식 1의 화합물의 나트륨 염을 시작한지 2 내지 4일후 최대 감소를 갖는 모든 환자에서 VL의 신속한 감소가 관찰되었다. 20mg 코호트에서 1명의 환자를 제외하고는, 화학식 1의 화합물의 나트륨 염에 대해 모든 환자가 단독요법 시기 동안 >2 log10 VL 감소를 달성하였다. 20mg, 48mg, 120mg 및 240mg 그룹에 대한 14일간의 단독요법 동안 VL에 있어서의 중앙값 (범위) 최대 감소는 각각 3.0(1.5-3.9), 3.6(3.1-3.8), 3.7(3.3-4.1) 및 4.2(3.6-4.8) log1O IU/ml이었다. 위약의 경우에는 VL에 있어서 유의적인 변화가 관찰되지 않았다. 모든 용량 그룹으로부터의 환자의 대부분에서 단독요법의 처음 14일째에 치료 동안 VL 리바운드가 나타났다.
결론: 14일간의 단독요법에 이은 추가 14일 동안의 P+R와 병용된 화학식 1의 화합물의 나트륨 염은 널리 허용되며, 치료 경험이 없는 환자들 사이에 강력하고 신속한 항바이러스 반응을 유도하였다.
도 1은 당해 연구의 4개의 환자 용량 그룹, 즉, 14일간의 화학식 1의 화합물의 나트륨 염 단독요법에 이어 추가 14일간의 화학식 1의 화합물의 나트륨 염, 페길화 인터페론 알파-2a 및 리바비린의 병용요법으로 치료된 만성 HCV 유전자형-1 감염을 지닌 치료 경험이 없는 환자에서의 HCV 바이러스 혈중 농도에 있어서의 평균 변화를 보여준다. 도면에서, 바이러스 혈중 농도에 있어서의 변화는 IU/ml log1O 단위로 표현되며, 4개의 환자 용량 그룹은 다음과 같이 분류하였다:
"20 naiv av" = 20mg 용량 그룹에 대한 평균 바이러스 혈중 농도 변화
"48 naiv av" = 48mg 용량 그룹에 대한 평균 바이러스 혈중 농도 변화
"120 naiv av" = 120mg 용량 그룹에 대한 평균 바이러스 혈중 농도 변화
"240 naiv av" = 240mg 용량 그룹에 대한 평균 바이러스 혈중 농도 변화
치료 경험이 없는 환자의 치료 동안 변이체의 출현
베이스라인 및 치료 동안의 리바운드에서 NS3/4A 프로테아제의 개체군 서열화(population sequencing)에 의해, 화학식 1의 화합물의 나트륨 염에 대해 시험관내 내성을 제공하는 변이체의 선택이 밝혀졌다. 다양한 용량 그룹에서 치료 동안 아형 대조군(subtype reference)(하위-유전자형 1a: AF009606 또는 하위-유전자형 1b: AJ238799)에 대응하는 NS3 프로테아제 도메인 내의 주요 잔기에서 두드러진 변화가 나타났다. 상세한 내용은 아래 표 1 내지 4를 참조한다. 모든 표에서, Gt는 HCV 하위유전자형을 나타내고, Day 1은 베이스라인 서열을 나타내고, 지시된 아미노산 치환은 주요 잔기에서의 천연 발생 NS3 다형태(polymorphism)이다. 약물-내성을 인코딩하거나 약물-내성과 관련될 수 있는 추가의 변화가 치료 동안 또 다른 날짜에 주지된다.
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
실시예 7 - 치료 경험이 있는 환자를 대상으로 한 임상 연구
만성 C형 간염 유전자형-1 감염을 가진 P+R 치료 경험이 있는 환자에서 28일 동안 페그인터페론 알파 2a(P)와 리바비린(R)을 사용한 병용요법에서의 신규한 HCV NS3 프로테아제 억제제인 화학식 1의 화합물의 나트륨 염의 안전성 및 항바이러스 활성
배경: 화학식 1의 화합물의 나트륨 염은 HCV NS3 프로테아제 억제제(EC50 3 내지 6nM)이다. 다중 상승 용량 연구에 의해, P+R을 사용한 병용요법으로서 28일 동안 만성 C형 간염 유전자형-1 감염을 지닌 P+R 치료 경험이 있는 환자(pts)에서의 안전성 및 항바이러스 활성을 평가하였다.
방법: 메타비르 섬유증 스코어가 0 내지 3이고 P+R 병용요법에 의한 이전의 바이러스 실패(virologic failure)를 경험한 19명의 환자(프랑스, 독일, 스페인, USA)를 28일 동안 P(180㎍/wk)+R(중량 기준)과 함께 48mg(n=6), 120mg(n=7) 또는 240mg(n=6)의 화학식 1의 화합물의 나트륨 염 1일 1회(qd) 용량을 제공받도록 지정하였다. 모든 환자를 연구 약물의 안전성 및 내약성(tolerability)에 대해 모니터링하였다. 1차 종점은 28일째까지 어떠한 시간에서든 베이스라인으로부터 HCV 바이러스 혈중 농도(VL)에 있어서 ≥2 log1O 감소였다. 혈장 HCV-RNA 수준은 Roche COBAS® TaqMan® 분석(LLOQ 25IU/mL)을 사용하여 측정하였다. 당해 연구에서 치료 경험이 있는 환자는 P+R 무반응자 및 부분 반응자를 포함하였다. 28일 후, 연구자의 재량으로, 환자는 관리 치료제, 즉, P + R의 표준을 계속 제공받을 수 있었다.
결과: 19명의 환자는 백인이고, 11명은 남성이며, 평균 연령은 48±9세이며, 평균 체중은 81±15kg이고, 중앙값 (범위) 베이스라인 VL은 6.9(5.9-7.4) log1O이었다. 용량 그룹 간에 유의적인 인구통계학적 차이는 없었다. 화학식 1의 화합물의 나트륨 염은 널리 허용되었으며, 당해 연구에서 환자들 중에 심각하거나 심한 유해 사례(AE)는 관찰되지 않았다. AE는 P+R에 대해 통상적이었다. 한 명의 대상체에서는 AE(불안증)로 인해 치료를 중단하였다. 모든 환자에서 VL의 용량-관련된 신속한 감소가 관찰되었다. 화학식 1의 화합물의 나트륨 염 + P+R로 치료된 모든 환자는 삼중 병용요법으로 > 2 log10 VL 감소를 달성하였다. 48mg, 120mg 및 240mg 투여 코호트에 대한 28일간의 병용요법 동안 VL에 있어서의 중앙값 (범위) 최대 감소는 각각 4.8(3.4-5.9), 5.2(3.9-6.0) 및 5.3(4.8-6.1) log1O IU/ml이었다. 48mg 용량 그룹의 2/6 환자에서 및 120mg 용량 그룹의 1/7 환자에서 화학식 1의 화합물의 나트륨 염 + P+R 투여의 처음 28일 동안 치료 동안의 바이러스 리바운드가 관찰되었다. 이들 환자에서, 베이스라인에서 및 치료 동안의 바이러스 리바운드에서 NS3/4A 프로테아제의 개체군 서열화에 의해, 화학식 1의 화합물의 나트륨 염에 대해 시험관내 내성을 제공하는 것으로 나타난 NS3 프로테아제 도메인에서의 변이체의 선택이 밝혀졌다. 120mg 용량 그룹 중의 한 명의 환자는 바이러스 리바운드를 나타내지 않았지만, 28일째까지 약 500 카피 IU/ml VL로 플래토(plateau)되었고 R155K 돌연변이체를 인코딩하였다; 이러한 바이러스 혈중 농도 샘플은 표현형 내성 분석(phenotypic resistance assays)에서 검출 하한치 미만이었다.
240mg qd 투여 코호트에서는 28일간의 BI 201335 처리 동안 리바운드가 나타나지 않았다: 5/6 환자는 28일째에 VL < 25 IU/mL이었다. 여섯번째 환자는 28일째에 베이스라인으로부터 VL에 있어서 4.7 log10 감소를 나타냈으며 다음 방문일인 42일째에 VL은 < 25 IU/ml이었다.
결론: 28일간의 P+R과의 병용요법으로 1일 1회 제공된 화학식 1의 화합물의 나트륨 염은 널리 허용되며, 치료 경험이 있는 환자들 사이에 강하고 신속한 항바이러스 반응을 유도하였다.
도 2는 당해 연구를 위한 3개의 환자 용량 그룹, 즉, 28일간 병용요법으로서 화학식 1의 화합물의 나트륨 염, 페길화 인터페론 알파-2a 및 리바비린으로 치료된 만성 HCV 유전자형-1 감염을 지닌 치료 경험이 있는 환자에서의 HCV 바이러스 혈중 농도에 있어서의 평균 변화를 보여준다. 도면에서, 바이러스 혈중 농도에 있어서의 변화는 IU/ml log1O 단위로 표현되며, 3개의 환자 용량 그룹은 다음과 같이 분류하였다:
"48 NR av" = 48mg 용량 그룹에 대한 평균 바이러스 혈중 농도 변화
"120 NR av" = 120mg 용량 그룹에 대한 평균 바이러스 혈중 농도 변화
"240 NR av" = 240mg 용량 그룹에 대한 평균 바이러스 혈중 농도 변화
당해 연구에서 환자의 바이러스 반응(바이러스 혈중 농도에 있어서의 감소)과 관련된 특정 파라미터가 아래 표에 나타나 있다(여기서, "D" = 일수, "QD" = 1일 1회; "N" = 환자의 #; "정량 한계 미만"은 혈청 ml당 25IU 미만을 의미한다).
Figure pct00009

치료 경험이 있는 환자 치료 동안 변이체의 출현
다양한 용량 그룹에서 치료 동안 아형 대조군(하위-유전자형 1a: AF009606 또는 하위-유전자형 1b: AJ238799)에 대응하는 NS3 프로테아제 도메인 내의 주요 잔기에서의 두드러진 변화가 나타났다. 상세한 내용은 아래 표 5 내지 7을 참조한다. 모든 표에서, Gt는 HCV 하위유전자형을 나타내고, Day 1은 베이스라인 서열을 나타내고, 지시된 아미노산 치환은 주요 잔기에서의 천연 발생 NS3 다형태이다. 약물-내성을 인코딩하거나 약물-내성과 관련될 수 있는 추가의 변화가 치료 동안 또 다른 날짜에 주지된다.
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
전반적인 평가
이러한 결과는 14일간 단독요법으로서 1일 1회 제공된 화학식 1의 화합물의 나트륨 염으로 치료된 치료 경험이 없는 환자에서의 강력하고 매우 신속한 항바이러스 효과를 입증하며, 단독요법의 5일 내지 6일 후에 항바이러스 내성 형성 및 바이러스 혈중 농도에 있어서의 감소가 뒤따른다. 그러나, 14일째에 본 발명의 삼중 병용요법(화학식 1의 화합물의 나트륨 염, 페길화 인터페론 알파 2a 및 리바비린)의 개시시, 바이러스 혈중 농도가 점진적으로 감소하며, 이는 치료 경험이 없는 환자에서 본 발명의 삼중 병용요법의 항바이러스 효능을 입증한다. 도 1을 참조한다.
화학식 1의 화합물의 나트륨 염을 28일간 페길화 인터페론 알파 2a 및 리바비린과 병용하여 치료 경험이 있는 환자(인터페론 + 리바비린 무반응자 및 부분 반응자)에게 1일 1회 제공하는 경우, 결과는 동일하게 강력하고 매우 신속한 항바이러스 반응과 감소된 내성 형성을 입증한다. 도 2를 참조한다. 이러한 치료 경험이 있는 무반응자 환자에서, 이들 환자는 페길화 인터페론 + 리바비린 요법에 대해 비-반응성인 환자로 선택되었기 때문에 5일 후에 유사한 바이러스 내성이 발생할 것으로 예상된다. 그러나, 계속적인 바이러스 억제가 발생하였다.
본질적으로, 본 발명의 삼중 병용요법은 만성 유전자형-1 C형 간염 바이러스 감염을 지닌 치료 경험이 없는 환자 및 치료 경험이 있는 환자의 바이러스 혈중 농도를 효과적으로 감소시킬 수 있고, 적어도 일부 환자에서, 이를 WHO 국제 표준에 따라 정량적 다중-사이클 역전사효소 PCR 방법으로 측정되는 바와 같이 환자의 혈청 ml당 50 IU 미만으로 정의된 검출 가능 수준보다 낮게 유지시킬 수 있는 것으로 나타났다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 삼중 병용요법은 HCV 유전자형 1-감염 환자에서의 바이러스 혈중 농도를 혈청 ml당 10 IU 미만으로 효과적으로 감소시킬 수 있다.
명확히 놀라운 결과는 다음을 포함한다:
(1) 바이러스 내성을 경험한 치료 경험이 없는 환자에서 동일 용량의 화학식 1의 화합물의 나트륨 염 단독의 효과(도 1 참조, 처음 14일)와 비교하여 표준 용량에서 화학식 1의 화합물의 나트륨 염을 페길화 인터페론 알파 2a 및 리바비린과 병용하여 치료한 치료 경험이 있는 환자에서 조기 내성 형성(예를 들면, R155 및/또는 D168에서 NS3 아미노산 치환을 인코딩하는 변이체)이 없다(도 2 참조). 이러한 치료 경험이 있는 환자에서, 이들 환자는 이전의 페길화 인터페론 + 리바비린 병용요법에 대해 비-반응성인 환자로 선택되었기 때문에 페길화 인터페론 알파 2a 및 리바비린을 첨가하더라도 5일 후에 유사한 바이러스 내성이 발생할 것으로 예상된다;
(2) 페길화 인터페론 및 리바비린과 병용하여 단지 120mg QD(1일 1회) 투여시 페길화 인터페론 + 리바비린 요법에 대해 이전에 비-반응성이었던 치료 경험이 있는 환자의 50% 이상에서 정량 수준 미만(혈청 ml당 25IU 미만으로서 정의됨)으로의 바이러스 고갈을 유도하였다(표 참조).
실시예 8 - HCV NS3 변이체를 동정하는 방법
바이러스 RNA 추출 및 PCR 증폭
바이러스 RNA를 HCV-감염 대상체의 혈장으로부터 분리하고, 완전한 NS3-NS4A 영역을 함유하는 2.4kbp의 DNA 단편을 먼저 SUPERSCRIPTTM III 원 스텝 RT-PCR 시스템(제조원; Invitrogen) 및 NS2에서 위치 3276 및 NS4B에서 위치 5650을 스패닝(spanning)하는 두 개의 유전자-특이 프라이머를 사용하여 합성하였다. 제1 PCR 증폭산물의 정제 후, 2.3kbp 또는 0.7kbp의 두 개의 상이한 세컨드-라운드 세미-네스티드 PCR 증폭산물(second-round, semi-nested PCR product)(각각 전체 NS3/NS4A 또는 단지 NS3 프로테아제 도메인을 스패닝하는)을 KOD Hot Start DNA 폴리머라제(제조원; Novagen)를 사용하여 생성하였다. RT-PCR 증폭방법의 검출 한계는 VL이 1000 IU/ml 초과인 환자로 분석을 제한하였다.
서열 분석
이어서, 2.3kbp DNA 증폭산물을 BIG DYE® 터미네이터(Terminator) V3.1(제조원; Applied Biosystems) 및 ABI PRISM® 3130XL 유전자 분석기(제조원; Applied Biosystems)를 사용한 전체 NS3-NS4A 2055 nt 영역의 직접 개체군-기반 서열화(direct population-based sequencing)에 사용하였다. 10개의 프라이머로부터 서열을 수득하여 NS3-NS4A 영역에 대한 90% 이상의 이본쇄 커버리지(double strand coverage)를 달성하였다. 생성된 뉴클레오타이드 서열을 SEQSC APE® v2.5(제조원; Applied Biosystems)로 분석하였다.
0.7kbp DNA 단편을 사용하여 NS3의 처음 181 aa를 커버하는 543 nt NS3 프로테아제 영역의 클론-기반(clonal-based)(ZEROBLUNT® TOPO® 클로닝 키트, 제조원; Invitrogen) 서열을 생성하였다; 각각의 샘플에 대해 96개의 클론을 골라서, 다범성 프라이머를 사용하여 ABI PRISM® BIG DYETM 터미네이터 사이클 PCR 서열화에 의해 서열분석하였다. 두 개의 단일 패스 서열을 각각의 클론에 대해 수행하여, MUTATION SURVEYORTM v3.0(제조원; Softgenetics LLC)로 분석된 543 nt 영역의 90 내지 100% 이본쇄 커버리지를 야기하였다. 각각의 환자 샘플에 대해, 분석된 클론의 수가 74 내지 89개(중앙값 및 평균 80개의 클론)로 다양하도록, 저품질 서열을 갖는 클론 또는 결손, 삽입 또는 정지 코돈을 함유하는 클론은 추가의 분석을 위해 포함시키지 않았다.
생성된 서열을 TRUEGENETM HCV 5'NC 유전자형 분석(genotyping assay)으로 시험 스크리닝 단계 동안 미리 측정된 이들 각각의 아형에 따라 기준 서열과 비교하였다. AF009606은 아형 1a에 대한 대조로서 제공되고 AJ238799는 아형 1b에 대한 대조로서 작용한다. NS3 프로테아제 도메인의 15위치에서 아미노산 치환을 야기하는 돌연변이에 특히 주목하였다. 이러한 위치는 모두 이런 부류의 화합물에 대한 내성을 잠재적으로 제공하는 것으로 이전에 보고되었다. 이러한 위치는 36, 41, 54, 71, 80, 86, 89, 109, 111, 155, 156, 168, 170, 176 및 178이다[참조: [1.] Tong X, Bogen S, Chase R, Girijavallabhan V, Guo Z, Njoroge FG, Prongay A, Saksena A, Skelton A, Xia E, Ralston R. Characterization of resistance mutations against HCV ketoamide protease inhibitors. Antiviral Res. 2008 March 77(3): 177-185. [2.] Lagace L, Marquis M, Bousquet C, Do F, Gingras R, Lamarre D, Lamarre L, Maurice R, Pause A, Pellerin C, Spickler C, Thieault D, and Kukolj G. BILN 2061 and beyond: pre-clinical evaluation of HCV subgenomic replicon resistance to a NS3 protease inhibitor. In Framing the Knowledge of Therapeutics for Viral Hepatitis. RF Schinazi and ER Schiff (eds).P263-278 IHL press, 2006. [3.] Koev G, Kati W. The emerging field of drug resistance. Expert Opinion Invest Drugs 17(3), 303-319, 2008 (P08-03895)].
약물 민감성 분석
루시퍼라제 리포터 유전자 및 적응된 Con-1 NS3 /NS5B 영역을 포함하는 바이시스트로닉(bicistronic) HCV 레플리콘 셔틀 벡터(replicon shuttle vector)(pIT2)를 개질시켜, HCV-감염 환자 혈장 샘플로부터 분리된 상용성 NS3 앰플리콘의 삽입을 가능케 하는 NS3 코돈 11 및 225에서 두 개의 독특한 제한효소 부위(restriction site)(Mlu I 및 Spe I)를 생성하였다. 환자 혈장-정제된 RNA로부터 합성된 퍼스트-라운드 PCR 증폭산물(또한 개체군- 및 클론-기반 서열화를 위한 단편을 생성하는데 사용됨)을 사용하여, 각각 셔틀 벡터로의 삽입을 위한 독특한 MluI 및 SpeI 제한효소 부위를 함유하는 프라이머 쌍을 갖는 0.65kbp 단편을 증폭시켰다. 앰플리콘을 pIT2 셔틀 벡터에서 결찰시키고, 재구성된 플라스미드 DNA를 사용하여 HCV 서브게놈(subgenomic) 레플리콘 RNA 전사체(T7 RIBOMAXTM 키트, Promega)를 생성하였다. 시험관내 전사된 RNA를 Huh-7.5 세포에서 전기천공(electroporation)에 의해 일시적으로 형질전환시킨 다음 상기 세포를 96웰 플레이트에 24시간 동안 접종시키고 72시간 동안 광범위한 화학식 1의 화합물의 나트륨 염(또는 IFN-α) 농도로 처리하였다. 배양 말기에, 루시퍼라제 활성을 HCV RNA 복제의 양을 반영하는 배양 플레이트의 각각의 웰에서 정량된 발광(CPS)으로서 BRIGHT-GLOTM 기질을 사용하여 측정하였다. 억제제를 함유하는 각각의 웰에서의 억제 수준(억제율 %)을 다음의 방정식으로 계산하였다: 억제율 % = 100 - [100 x CPS(억제제) / CPS(대조군)]. HCV RNA 복제의 50% 억제율을 제공하는 농도(EC50)를 SAS의 비선형 회귀 일반적인 NLIN 과정에 의해 측정하였다. 돌연변이 NS3의 EC50을 베이스라인 EC50과 비교하고, 배수-변화(fold-change) 값을 생성하는데 사용하였다.
치료시 바이러스 리바운드 샘플에서의 우세한 유전자형 1a 내성 돌연변이가 R155K 치환을 인코딩하였으며, 다른 소수의 변이체는 이 위치에서 클론 서열 분석에 의해 검출하였다. R155K 변이체는 1.8 내지 6.5μM의 EC50 값의 범위로 BI 201335에 대한 민감성 감소를 제공하였다. 유전자형 1b 바이러스는 주로 우세한 치환으로서 발린을 갖는 D168 및 민감성 클론 서열화에 의해 검출된 기타의 소수의 변이체에서의 변화를 인코딩하였다. D168 변이체에 대한 EC50 값은 3.6 내지 15μM의 범위였다. 이러한 프로파일은 부분적으로 유전자형 1a(단일 뉴클레오타이드 변이가 리신으로 코돈을 변화시킴) 대 유전자형 1b(리신으로의 변화를 인코딩하기 위해 두 개의 뉴클레오타이드 치환을 필요로 함)에서의 R155 코돈에서의 내성에 대한 상이한 돌연변이 차단성(mutational barrier)에 기인할 수 있다.

Claims (17)

  1. C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 치료 또는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 하나 이상의 증상의 완화용 약제를 제조하기 위한,
    (a) 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
    화학식 1
    Figure pct00013
    ;
    (b) 인터페론 알파; 및
    (c) 리바비린
    의 병용물의 용도.
  2. 제1항에 있어서, 상기 약제가
    (a) 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 제1 약제학적 조성물:
    화학식 1
    Figure pct00014
    ;
    (b) 인터페론 알파를 포함하는 제2 약제학적 조성물; 및
    (c) 리바비린을 포함하는 제3 약제학적 조성물
    을 포함하는, 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 성분(a), 성분(b) 및 성분(c)가 치료학적 유효량으로 약제에 존재하는, 용도.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 HCV 감염이 유전자형 1인, 용도.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약제가 치료 경험이 없는 환자에서 C형 간염 바이러스(HCV) 감염을 치료하거나 C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 하나 이상의 증상을 완화시키기 위한 것인, 용도.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약제가 리바비린 및 인터페론 알파를 사용한 병용요법(combination therapy)에 대해 비-반응성인 환자에서 C형 간염 바이러스(HCV) 감염을 치료하거나 C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 하나 이상의 증상을 완화시키기 위한 것인, 용도.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약제가 환자에서 C형 간염 바이러스(HCV) 감염을 치료하거나 C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 하나 이상의 증상을 완화시켜 환자에서의 HCV-RNA 수준을 치료의 결과로서 검출 가능한 수준 미만으로 감소시키기 위한 것인, 용도.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약제가 4주 이상 동안 투여되는, 용도.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 투여량이 1일당 40mg 이상인, 용도.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 리바비린의 투여량이 400mg/일, 600mg/일, 800mg/일, 1000mg/일 또는 1200mg/일로부터 선택되는, 용도.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 인터페론 알파가 1주당 1회 투여되는, 용도.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 인터페론 알파가 페길화 인터페론 알파인, 용도.
  13. 제12항에 있어서, 상기 페길화 인터페론 알파가 약 90 내지 약 200㎍/주의 투여량으로 투여되는 페길화 인터페론 알파-2a이거나, 약 0.5㎍/kg/주 내지 약 2㎍/kg/주의 투여량으로 투여되는 페길화 인터페론 알파-2b인, 용도.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 치료가 리바비린 및 인터페론을 사용한 병용요법에 대해 비-반응성인 환자에서 유전자형 1의 HCV 감염에 대한 것이고, 상기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 1일 약 48mg 내지 1일 약 240mg의 양으로 투여되며, 상기 인터페론 알파가 페길화 인터페론 알파-2a 또는 페길화 인터페론 알파-2b인, 용도.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 1일 1회 투여되고; 상기 리바비린이 1일 2회 투여되며; 상기 인터페론 알파가 1주당 1회 투여되는, 용도.
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서, R155, D168 또는 A156 중의 하나 이상에서 HCV NS3 프로테아제 아미노산 치환을 인코딩하는 HCV 변이체의 출현이 제한되거나 상기 변이체가 출현하지 않는, 용도.
  17. (a) 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 제1 약제학적 조성물:
    화학식 1
    Figure pct00015
    ;
    (b) 인터페론 알파를 포함하는 제2 약제학적 조성물; 및
    (c) 리바비린을 포함하는 제3 약제학적 조성물
    을 포함하는 키트.
KR1020117005679A 2008-09-17 2009-09-14 Ｈｃｖ ｎｓ3 프로테아제 억제제와 인터페론 및 리바비린의 병용물 KR20110054003A (ko)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9775308P 2008-09-17 2008-09-17
US61/097,753 2008-09-17
US10903308P 2008-10-28 2008-10-28
US61/109,033 2008-10-28
US17193509P 2009-04-23 2009-04-23
US61/171,935 2009-04-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20110054003A true KR20110054003A (ko) 2011-05-24

Family

ID=41571875

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117005679A KR20110054003A (ko) 2008-09-17 2009-09-14 Ｈｃｖ ｎｓ3 프로테아제 억제제와 인터페론 및 리바비린의 병용물

Country Status (25)

Country Link
US (1) US8399484B2 (ko)
EP (1) EP2337583A1 (ko)
JP (1) JP5539363B2 (ko)
KR (1) KR20110054003A (ko)
CN (1) CN102159245B (ko)
AR (1) AR073516A1 (ko)
AU (1) AU2009293493B2 (ko)
BR (1) BRPI0918653A2 (ko)
CA (1) CA2737376A1 (ko)
CL (1) CL2011000571A1 (ko)
CO (1) CO6351753A2 (ko)
EA (1) EA019965B1 (ko)
EC (1) ECSP11010877A (ko)
HK (1) HK1156865A1 (ko)
IL (1) IL210152A0 (ko)
MA (1) MA32634B1 (ko)
MX (1) MX2011002602A (ko)
MY (1) MY152824A (ko)
NZ (1) NZ591030A (ko)
PE (1) PE20110343A1 (ko)
TW (1) TWI454263B (ko)
UA (1) UA103496C2 (ko)
UY (1) UY32124A (ko)
WO (1) WO2010033443A1 (ko)
ZA (1) ZA201009151B (ko)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY32099A (es) 2008-09-11 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c
JP5539363B2 (ja) 2008-09-17 2014-07-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング インターフェロンおよびリバビリンとのｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤の組合せ
AR075584A1 (es) * 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
CN102741270B (zh) * 2009-09-28 2015-07-22 英特穆恩公司 C型肝炎病毒复制的环肽抑制剂
NZ598465A (en) * 2009-10-30 2013-10-25 Boehringer Ingelheim Int Dosage regimens for hcv combination therapy comprising bi201335, interferon alpha and ribavirin
CA2813093A1 (en) * 2010-09-30 2012-04-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for treating hcv infection
EP2658859A4 (en) 2010-12-30 2014-07-30 Enanta Pharm Inc MACROCYCLIC HEPATITIS C SERIN PROTEASE INHIBITORS
MX2013007698A (es) 2010-12-30 2013-08-15 Abbvie Inc Inhibidores de serina proteasa de hepatitis c macrociclicos de fenantridina.
AU2012205777A1 (en) * 2011-01-10 2013-08-01 Proteus Digital Health, Inc. System, method, and article to prompt behavior change
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
CN104383541A (zh) 2011-10-21 2015-03-04 艾伯维公司 用于治疗hcv的包含至少两种直接抗病毒剂和利巴韦林但无干扰素的方法
DK2583680T1 (da) 2011-10-21 2015-01-19 Abbvie Inc Mono (PSI-7977) eller kombinationsbehandling af DAA til anvendelse ved behandling af HCV
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
JP2015509980A (ja) * 2012-03-14 2015-04-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｈｃｖ−ｈｉｖ同時感染患者集団のｈｃｖ感染症を治療するための併用療法
US20140242029A1 (en) * 2013-02-27 2014-08-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for treating hcv infection in an hcv-hiv coinfected patient population
WO2013147750A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient sub-population
WO2013147749A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient subgenotype populations
JP2015512900A (ja) * 2012-03-28 2015-04-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 特別な患者の遺伝子亜型分集団のｈｃｖ感染症を治療するための併用療法
WO2014138374A1 (en) 2013-03-08 2014-09-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient sub-population
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
CA3022119A1 (en) 2016-04-28 2017-11-02 Emory University Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4247479A (en) 1976-12-03 1981-01-27 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the manufacture of aromatic amines from α, β-unsaturated cycloaliphatic ketoximes
US6387365B1 (en) 1995-05-19 2002-05-14 Schering Corporation Combination therapy for chronic hepatitis C infection
US5908621A (en) 1995-11-02 1999-06-01 Schering Corporation Polyethylene glycol modified interferon therapy
CA2236591C (en) 1995-11-02 2012-01-03 Schering Corporation Continuous low-dose cytokine infusion therapy
US6472373B1 (en) 1997-09-21 2002-10-29 Schering Corporation Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in antiviral treatment naive patients having chronic hepatitis C infection
US6172046B1 (en) 1997-09-21 2001-01-09 Schering Corporation Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic Hepatitis C infection
PL192364B1 (pl) 1998-06-08 2006-10-31 Hoffmann La Roche Zastosowanie koniugatu PEG-IFN-α 2A w połączeniu z rybawiryną
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US6824768B2 (en) 1998-12-18 2004-11-30 Schering Corporation Ribavirin-pegylated interferon alfa induction HCV combination therapy
US6608027B1 (en) 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US6849254B1 (en) 1999-04-19 2005-02-01 Schering Corporation HCV combination therapy
ATE367379T1 (de) 2000-08-09 2007-08-15 Hoffmann La Roche Quinolin-derivate als antientzündungsmittel
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
US6867185B2 (en) 2001-12-20 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
US7119072B2 (en) 2002-01-30 2006-10-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US7601709B2 (en) 2003-02-07 2009-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
CA2521835A1 (en) 2003-04-10 2004-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the preparation of macrocyclic compounds by ruthenium complex catalysed metathesis reaction
WO2004092203A2 (en) 2003-04-10 2004-10-28 Boehringer Ingelheim International, Gmbh Process for preparing macrocyclic compounds
ES2386161T3 (es) 2003-04-16 2012-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Proceso para separar una mezcla de enantiómeros de éster alquílico usando una enzima
CN1791599A (zh) 2003-05-21 2006-06-21 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 丙型肝炎抑制剂化合物
CN1835765A (zh) 2003-08-13 2006-09-20 霍华德·J·史密斯及同仁控股有限公司 治疗病毒感染的方法
US7642235B2 (en) 2003-09-22 2010-01-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
AR045870A1 (es) 2003-10-11 2005-11-16 Vertex Pharma Terapia de combinacion para la infeccion de virus de hepatitis c
US7491794B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
US7410979B2 (en) 2003-11-19 2008-08-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Synergistically effective combinations of dihaloacetamide compounds and interferon or ribavirin against HCV infections
ES2431314T3 (es) 2004-02-20 2013-11-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibidores de polimerasa vírica
CA2556917C (en) 2004-03-15 2013-07-09 Boehringer Ingelheim International, Gmbh Process for preparing macrocyclic compounds
EA012389B1 (ru) 2004-03-30 2009-10-30 Интермун, Инк. Макроциклические соединения в качестве ингибиторов вирусной репликации
CA2568008C (en) 2004-05-25 2014-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing acyclic hcv protease inhibitors
DE102004033312A1 (de) 2004-07-08 2006-01-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Kontinuierliches Metatheseverfahren mit Ruthenium-Katalysatoren
CN1984671A (zh) 2004-07-14 2007-06-20 诺瓦提斯公司 环孢菌素和peg化干扰素的组合用于治疗丙型肝炎病毒(hcv)的用途
CA2577831A1 (en) 2004-09-17 2006-03-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing macrocyclic hcv protease inhibitors
EP1794179A1 (en) 2004-09-17 2007-06-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ring-closing metathesis process in supercritical fluid
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
JP2009526070A (ja) 2006-02-09 2009-07-16 シェーリング コーポレイション Ｈｃｖプロテアーゼ阻害薬とｈｃｖポリメラーゼ阻害薬との組み合わせ、ならびにそれらに関連する処置の方法
WO2008070358A2 (en) * 2006-11-16 2008-06-12 Phenomix Corporation N-cyclopropyl-hydroxyproline-based tripeptidic hepatitis c serine protease inhibitors containing an isoindole, pyrrolopyridine, pyrrolopyrimidine or pyrrolopyrazine heterocycle in the side chain
TW200914013A (en) 2007-06-29 2009-04-01 Gilead Sciences Inc Antiviral compounds
AP2874A (en) 2007-06-29 2014-03-31 Gilead Sciences Inc Antiviral compounds
WO2009014730A1 (en) 2007-07-26 2009-01-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors
WO2009021121A2 (en) 2007-08-08 2009-02-12 Wyeth Identification and characterization of hcv replicon variants with reduced susceptibility to a combination of polymerase and protease inhibitors, and methods related thereto
MX2010008523A (es) 2008-02-04 2010-08-31 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores macrociclicos de serina proteasa.
PE20110388A1 (es) 2008-09-16 2011-07-01 Boehringer Ingelheim Int Formas cristalinas de un derivado de peptido como inhibidores de hcv
JP5539363B2 (ja) 2008-09-17 2014-07-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング インターフェロンおよびリバビリンとのｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤の組合せ
TW201023858A (en) 2008-09-18 2010-07-01 Ortho Mcneil Janssen Pharm Synergistic combinations of a macrocyclic inhibitor of HCV and a nucleoside
PT2451438E (pt) 2009-07-07 2014-03-26 Boehringer Ingelheim Int Composição farmacêutica para um inibidor de protease viral da hepatite c
NZ598465A (en) 2009-10-30 2013-10-25 Boehringer Ingelheim Int Dosage regimens for hcv combination therapy comprising bi201335, interferon alpha and ribavirin
US8530497B2 (en) 2010-03-11 2013-09-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline salts of a potent HCV inhibitor
CA2813093A1 (en) 2010-09-30 2012-04-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for treating hcv infection

Also Published As

Publication number Publication date
TW201016218A (en) 2010-05-01
EP2337583A1 (en) 2011-06-29
PE20110343A1 (es) 2011-06-25
ECSP11010877A (es) 2011-04-29
BRPI0918653A2 (pt) 2015-12-01
ZA201009151B (en) 2011-09-28
AR073516A1 (es) 2010-11-10
AU2009293493B2 (en) 2014-09-18
MA32634B1 (fr) 2011-09-01
EA019965B1 (ru) 2014-07-30
NZ591030A (en) 2012-10-26
UA103496C2 (uk) 2013-10-25
JP5539363B2 (ja) 2014-07-02
TWI454263B (zh) 2014-10-01
CN102159245B (zh) 2013-07-24
US20100068182A1 (en) 2010-03-18
MX2011002602A (es) 2011-04-07
UY32124A (es) 2010-04-30
CA2737376A1 (en) 2010-03-25
MY152824A (en) 2014-11-28
CL2011000571A1 (es) 2011-07-29
CO6351753A2 (es) 2011-12-20
HK1156865A1 (en) 2012-06-22
EA201100506A1 (ru) 2011-10-31
CN102159245A (zh) 2011-08-17
US8399484B2 (en) 2013-03-19
AU2009293493A1 (en) 2010-03-25
WO2010033443A1 (en) 2010-03-25
JP2012502999A (ja) 2012-02-02
IL210152A0 (en) 2011-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5539363B2 (ja) インターフェロンおよびリバビリンとのｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤の組合せ
US8822496B2 (en) Dosage regimens for HCV combination therapy
EP2061513B1 (en) Method of treating hepatitis c patients
JP2008530124A (ja) フラビウイルス感染症を処置または予防するための組成物および方法
US20080075695A1 (en) Combination therapy method for treating hepatitis c virus infection and pharmaceutical compositions for use therein
US20050112093A1 (en) Combination therapy for HCV infection
US20010046957A1 (en) Method for treating hepatitis C
JP2014509628A (ja) Ｃ型肝炎ウイルス感染症を治療するためのアリスポリビル
US20150147295A1 (en) Combination therapy for treating hcv infection in specific patient subgenotype sub-population
WO2004083186A1 (ja) ウイルス性肝炎治療剤及び制癌剤
US20140335052A1 (en) Combination therapy for treating hcv infection in an hcv-hiv coinfected patient population
JP2004155777A (ja) Ｃ型慢性肝炎治療剤
WO2013138064A1 (en) Combination therapy for treating hcv infection in an hcv-hiv coinfected patient population
WO2013144193A1 (en) Combination therapy for treating hcv infection in specific patient subgenotype sub-population

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application