EA012389B1 - Макроциклические соединения в качестве ингибиторов вирусной репликации - Google Patents

Макроциклические соединения в качестве ингибиторов вирусной репликации Download PDF

Info

Publication number
EA012389B1
EA012389B1 EA200601467A EA200601467A EA012389B1 EA 012389 B1 EA012389 B1 EA 012389B1 EA 200601467 A EA200601467 A EA 200601467A EA 200601467 A EA200601467 A EA 200601467A EA 012389 B1 EA012389 B1 EA 012389B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
hydroxy
substituted
cycloalkyl
Prior art date
Application number
EA200601467A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200601467A1 (ru
Inventor
Лоренс М. Блатт
Стивен М. Венгловски
Стивен В. Эндрюс
Кевин Р. Кондроски
Ютонг Джианг
Април Л. Кеннеди
Джордж А. Дохерти
Джон А. Джоси
Петер Дж. Стенгел
Бенджамин Т. Вудард
Мачендер Р. Маддуру
Original Assignee
Интермун, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Интермун, Инк. filed Critical Интермун, Инк.
Publication of EA200601467A1 publication Critical patent/EA200601467A1/ru
Publication of EA012389B1 publication Critical patent/EA012389B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение раскрывает соединения общих формул I-XIX, а также композиции, включающие фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению. Представленное изобретение также раскрывает способы лечения, включая способы лечения флавивирусной инфекции, включая вирусную инфекцию гепатита С, и способы лечения фиброза печени; способы обычно включают введение пациенту, который нуждается в лечении, эффективного количества соединения или композиции по изобретению.

Description

Заявка на данное изобретение является частичным продолжением заявки на патент США № 11/064445, поданной 23 февраля 2005 г., которая является продолжением РСТ/И804/33970, поданной 13 октября 2004 г., имеющей приоритет в соответствии с 35 Сводом Законов США §119(е) по предварительной заявке на патент США № 60/511541, поданной 14 октября 2003 г., и предварительной заявке на патент США № 60/612460, поданной 22 сентября 2004 г.; эта заявка также имеет приоритет по предварительной заявке на патент США № 60/612381, поданной 22 сентября 2004 г.; предварительной заявке на патент США № 60/562418, поданной 14 апреля 2004 г.; и предварительной заявке на патент США № 60/558,161, поданной 30 марта 2004 г., описание каждой из которых полностью включено в настоящее описание по ссылке.
Область применения изобретения
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к соединениям, способам их синтеза, фармацевтическим композициям и способам лечения флавивирусных инфекций, таких как вирусный гепатит С (ВГС). В частности, настоящее изобретение раскрывает новые пептидные аналоги, фармацевтические композиции, содержащие такие аналоги, и способы использования этих аналогов при лечении флавивирусных инфекций.
Описание уровня техники
В США вирус гепатита С (ВГС) является самой распространенной хронической инфекцией, передаваемой через кровь. Хотя число новых заражений снизилось, количество хронических больных является значительным, и по данным Центров по контролю и профилактики заболеваний в США насчитывает приблизительно 3,9 млн (1,8%) зараженных человек. Хроническое заболевание печени является десятой в списке лидирующих причин смертности среди взрослых в США и насчитывает приблизительно 25000 смертей ежегодно, или приблизительно 1% от всех смертей. Исследования показывают, что 40% хронических заболеваний печени связаны с вирусом гепатита С, в результате получается приблизительно 800010000 смертей каждый год. Связанная с вирусом гепатита С конечная стадия заболевания печени является самой частой причиной пересадки печени среди взрослых.
Антивирусная терапия хронического гепатита С динамично развивалась за последнюю декаду со значительными улучшениями, наблюдаемыми в эффективности лечения. Тем не менее, даже при комбинированном лечении, используя интерферон-альфа, конъюгированный с ПЭГ, плюс рибавирин, у 40-50% пациентов лечение не удавалось, т.е. пациенты демонстрировали либо отсутствие лечебного эффекта или рецидив заболевания. До настоящего времени для таких пациентов отсутствовала эффективная альтернатива лечения. В частности, пациенты с запущенным фиброзом или циррозом печени, выявляемые при биопсии, имеют значительный риск развития осложнений запущенных заболеваний печени, включая асцит, желтуха, варикозное кровотечение, энцефалопатия и прогрессирующее нарушение работы печени, также заметно возрастает риск гепатоцеллюлярной карциномы.
Широкая распространенность хронической формы гепатита С вирусной инфекции несет серьезные последствия для общественного здравоохранения, в виде ближайшего бремени хронических заболеваний печени в США. Данные, полученные от Национальной исследовательской службы по здоровью и питанию (ΝΗΑΝΕ8 III), указывают, что значительное увеличение числа заражений пришлось на конец 60-хначало 80 гг., особенно среди людей в возрасте от 20 до 40 лет. Приблизительно подсчитано, что количество людей с затяжной формой ГС вирусной инфекции 20 лет и более может увеличиться в 4 раза за промежуток времени с 1990 по 2015 гг. с 750000 до более 3 млн. Пропорциональное увеличение числа людей, зараженных в течение 30 или 40 лет, могло быть даже больше. Поскольку риск хронических заболеваний печени, связанных с ВГС, связан с продолжительностью заражения, риск цирроза постепенно увеличивается для людей, зараженных более чем 20 лет, это может привести в результате к значительному увеличению заболеваний, связанных с циррозом и смертности среди пациентов, зараженных между 1965-1985 гг.
ВГС представляет собой вирус семейства флавивирусов с закрученной нитью РНК положительной полярности. Геном ВГС представлен единственной нитью РНК протяженностью около 9500 нуклеотидов и содержит единственную открытую рамку считывания (ОКЕ), несущую информацию о единственном большом вирусспецифичном полипротеине, размером около 3000 аминокислотных остатков. В зараженных клетках этот полипротеин расщепляется на многочисленные участки клеточными и вирусными протеазами с получением структурных и неструктурных (N8) протеинов вируса. В случае ВГС образование зрелых неструктурных протеинов (N82, N83, N84, Ν84Α, Ν84Β, Ν88Α и Ν85Β) осуществляется двумя вирусными протеазами. Первая вирусная протеаза расщепляет связь Ν82-Ν83 полипротеина. Вторая вирусная протеаза - это сериновая протеаза, содержащая Ν-концевой участок N83 (далее именуемая как N83 протеаза). N83 протеаза является медиатором всех последующих расщеплений на участках ниже положения N83 в полипротеине (т.е. участках, расположенных между С-окончанием N83 и С-окончанием полипротеина). Ν83 протеаза проявляет активность как в цис-положении при расщеплении участка Ν83-Ν84, так и в транс-положении для остальных Ν84Α-Ν84Β, Ν84Β-Ν85Α и Ν85Α-Ν85Β участков. Считается, что белок Ν84Α является многофункциональным полипротеином и способствует
- 1 012389 активности N83 протеазы и возможно участвует в мембранной локализации N83 и других вирусных репликазных компонентов. Очевидно, что образование комплекса между N83 и Ν84Α необходимо для процессов, медиируемых N83, и улучшает протеолитическую эффективность на всех участках, распознаваемых N83. Протеаза N83 также проявляет нуклеозид трифосфатазную и РНК хеликазную активность. N856 представляет собой РНК-зависимую РНК полимеразу, вовлеченную в репликацию РНК ВГС.
Литература
ΜΕΤΑνίΚ (1994), Нера!о1оду 20:15-20;
Вгип! (2000), Нера!о1. 31:241-246;
ΑΙρίηί (1997), 1. Нера!о1. 27:371-380;
Вагош е! а1. (1996), Нера!о1. 23:1189-1199;
Γζ;ΐ|3 е! а1. (1989), Нера!о1 10:795-800;
Огоеетапе!а1. (1998), 1. Оае)гоеп!его1. Нера!о1. 13:1058-1060;
Коскеу апй Сйипд (1994), 1. 1пуее!. Мей. 42:660-670;
8ака1йа е! а1. (1998), 1. Нера!о1. 28:471-479;
8й е! а1. (1997), Ргос. N311. Асай. 8с1. И8А 94:10663-10668;
Вагош е! а1. (1999), Ыуег 19:212-219;
ЬойаЫасоЬ е! а1. (1997), 1. Нера!о1. 26:894-903;
Ь1огеп! е! а1. (1996), 1. Нера!о1. 24:555-563;
И8 Ра!еп! № 5082659;
Европейская патентная заявка ЕР 294160;
Патент США № 4806347;
Вайей е! а1. (1992), 1. 1пГес!. О1ееаеее 166:1401-1403;
Ка!ауата е! а1. (2001), 1. νίΓπ1 Нераййе 8:180-185;
Патент США № 5082659;
Патент США № 5190751;
Патент США № 4806347;
\апй1 е! а1. (1992), Вг. 1. Наета!о1. 81:516-519;
Европейская патентная заявка № 294160;
Патент Канады № 1321348;
Европейская патентная заявка № 276120;
\апй1 е! а1. (1992), 8ет. Опсо1. 19:88-94;
Вайей е! а1. (1992), 1. 1п1ес1юи8 Э1ееаеее 166:1401-1403;
Vаη Бук е! а1. (1994), 1п!. 1. Сапсег 56:262-268;
8ипйтасйег е! а1. (1987), Сиггеп! Еуе Кее. 6:273-276;
Патенты США № 6172046; 6245740; 5824784; 5372808; 5980884;
опубликованные международные патентные заявки \О 96/21468; \О 96/11953; \О 00/59929; \О 00/66623; \О 2003/064416; \О 2003/064455; \О 2003/064456; \О 97/06804; \О 98/17679; \О 98/22496; \О 97/43310; \О 98/46597; \О 98/46630; \О 99/07733; \О 99/07734, \О 00/09543; \О 00/09558; \О 99/38888; \О 99/64442; \О 99/50230; \О 95/33764;
Тогге е! а1. (2001), 1. Мей. νΐΐΌ1. 64:455-459;
Веккеппд е! а1. (2001), 1. Нера!о1. 34:435-440;
2е^ет е! а1. (2001), Оае!гоеп!его1. 120:1438-1447;
2е^ет (1999), К. Нера!о1. 31:61-64;
КееГГе и НоШпдег (1997), Нера!о1. 26:1018-1078;
\111е (1990), Сйп. Рйагтасокше!. 19:390-399;
Неа!йсо!е е! а1. (2000), Епд1. 1 Мей. 343:1673-1680;
Ниеа и Ниеоуа (2001), Вгайе1. Ьек. Ые)у 102:248-252;
О1ие е! а1. (2000), Сйп. Рйагтасо1. 68:556-567;
Вайоп е! а1. (2001), Вюсопф Сйет. 12:195-202;
№итапп е! а1. (2001), 8с1епсе 282:103;
2айреку (1995), Айу. Эгид Бейуегу Кеу1е\уе. 8. 16, 157-182;
Мапп е! а1. (2001), Ьапсе! 358:958-965;
2е^ет е! а1. (2000), Епд1. К. Мей. 343:1666-1672;
Патенты США № 5633388; 5866684; 6018020; 5869253; 6608027; 5985265; 5908121; 6177074; 5985263; 5711944;5382657 и 5908121;
ОеЬогп е! а1. (2002), 1. Рйагтасо1. Ехр. Тйегар. 303:540-548;
8йеррагй е! а1. (2003), №!. 1ттипо1. 4:63-68;
Сйапд е! а1. (1999), №!. Вю!есйпо1. 17:793-797;
Айо1Г (1995), Ми1йр1е 8с1егое1е 1 8ирр1. 1:844-847;
Сйи е! а1., Те!. Ьей. (1996), 7229-7232;
Девятая конференция по антивирусным исследованиям (№п)й СопГегепсе оп Апйу1га1 Кеееагсй),
Урабандай, Фукишима, Япония (1996) (Апйу1га1 Кеееагсй, (1996), 30:1, А23 (реферат 19));
- 2 012389
81ешкиЫег е! а1., Вюейеш., 37:8899-8905;
1пдаШпе11а е! а1., Вюейеш., 37:8906-8914.
где О представляет собой центральное кольцо, выбранное из
где центральное кольцо может быть незамещенным или замещенным галогеном, циано, гидрокси, С1-6алкилом, С1-6алкокси, фенилом, тиазолилом, С(О^НСН2СН3, С(О)ОН, ОСН2СН^Н(С1-3алкил), ОСН2СН^(С1-3алкил)2, С2-алкокси, содержащим в качестве заместителя имидазолил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил, СН2СН^(СН3)2, С(О)ОСН2СН3, спироциклическим циклопропилом, спироциклическим циклобутилом, спироциклическим циклопентилом или спироциклическим циклогексилом, или
О представляет собой К/-К2, где К1 представляет собой фенил, пиридин, фуран, тиофен, тиазол, пиразол, нафтил, хинолин, хиноксалин, бензотиазол, бензотиофен, бензофуран, индол или бензимидазол, каждый из которых может содержать в качестве заместителей от одного до трех ΝΚ6Κ7, атомов галогена, циано, С1-6алкилов, С1-6алкокси, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, или С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; и К2 представляет собой Н, или фенил, или имидазол, каждый из которых может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена;
К4 представляет собой Н;
К5 представляет собой Н, С(О)№6К7, -С(О)К8, С(О)ОК8 или (СО)СНК2^Н(СО)К22;
К6 и К7, каждый независимо, представляют собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил или фенил, указанный фенил может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, или С1-6алкокси, которые могут быть замещены до 5 атомов фтора; или
К6 и К7 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют индолинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил;
К8 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, при этом указанный С1-6алкил может содержать в качестве заместителя фенил; или
К8 представляет собой С1-6алкил, возможно замещенный до 5 групп, содержащих фтор; или
К8 представляет собой тетрагидрофурановое кольцо, связанное через положения С3 или С4-тетрагидрофуранового кольца; или
К8 представляет собой тетрагидропирановое кольцо, связанное через положение
С4-тетрагидропиранового кольца;
Υ представляет собой сульфонимидную группу формулы -С(О^Н8(О)2К9, где К9 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, или К9 представляет собой фенил или нафтил, каждый из которых может содержать до трех заместителей, выбранных из галогена, циано, нитро, С1-6алкила или С1-6алкокси; или К9 представляет собой С1-6алкил, возможно замещенный до 5 фторсодержащих групп, Ж6К7 или Ж1аК1Ь; или К9 представляет собой моноциклическое гетероароматическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, которое может быть замещено до двух раз галогеном; или Υ представляет собой карбоксильную группу или ее фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство;
где К1а и К1Ь, каждый независимо, представляют собой Н, С1-6алкил или С3-7циклоалкил, который может быть замещен от одного до трех раз циано, или
К1а и К1Ь, каждый независимо, представляют собой Н, С6-арил, который может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, С1-6алкилов, С1-6алкокси или С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, или
К1а и К1Ь, каждый независимо, представляют собой Н или 5-, 6- или 7-членную насыщенную или
- 3 012389 ненасыщенную гетероциклическую молекулу, содержащую от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, или
ЦК1аК1Ь представляет собой алкильный циклический вторичный амин, содержащий от 3 до 6 членов, который может содержать в кольце от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот и кислород;
р=0 или 1;
V выбран из О, 8 или ΝΗ;
когда V выбран из О или 8, выбирается из О или ΝΚ15;
когда V представляет собой ΝΗ, представляет собой ΝΚ15, где К15 представляет собой Η;
пунктирная линия означает возможную двойную связь;
К21 представляет собой С1-6алкил или С3-7циклоалкил и
К22 представляет собой С1-6алкил;
при условии, что соединения, имеющие формулу I, не включают соединение, имеющее формулу II, III
С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, С2-6алкенил, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкил или С1-6алкил, возможно замещенный до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенный до 5 атомов фтора, С6 или С10-арил, пиридинил, пиримидинил, тиенил, фуранил, тиазолил, оксазолил, фенокси, тиофенокси, 8Ο2ΝΚ6Κ7, ΝΗ^Ο)ΝΚ6Κ7, Ν№(8)ΝΚ6Κ7, ПОДО, ΝΚ6Κ7, С(О)К8, С(О)ОК8, МЮОГ, ΝΗ^Ο)ΟΚ8, 8ОтК8, Ν^Ο)^8, (СЩ^К6К7, О(СЩ^К6К7 или ОЩЩЦК9; где К9 представляет собой имидазолил или пиразолил; указанные тиенил, пиримидинил, фуранил, тиазолил и оксазолил в определении К1 и К2 могут содержать в качестве заместителей от одного до двух атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, или С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; указанный С6 или С10-арил, пиридинил, фенокси и тиофенокси в определении К1 и К2 могут содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидроксиС1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, или С1-6алкокси, выборочно замещенных до 5 атомов фтора;
(b) т=0, 1 или 2;
(c) К4 представляет собой Η, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, фенил или бензил, указанный фенил или бензил может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, или С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора;
(б) К5 представляет собой Η, С^алкил, СО\Ю, О8)\Ю. -С(О)К8, С(О)ОК8, 8(ОЬК8 или ΧΟΧΗ^ΝΗΧΟ^22;
(е) К6 и К7, каждый независимо, представляют собой Η, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил или фенил, указанный фенил может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, гидрокси-С1-6алкилов или С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; или
- 4 012389
В6 и В7 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют индолинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил;
(I) В8 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, каждый из которых может быть замещен от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкокси или фенилом; или
В8 представляет собой С6 или С10-арил, который может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С410алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, или С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; или
В8 представляет собой С1-6алкил, возможно замещенный до 5 фторсодержащих групп; или
В8 представляет собой тетрагидрофурановое кольцо, связанное через положения С3 или С4-тетрагидрофуранового кольца; или
В8 представляет собой тетрагидропирановое кольцо, связанное через положение
С4-тетрагидропиранового кольца;
(д) Υ представляет собой сульфонимидную группу формулы С(О)ХН8(О)2В9, где
В9 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, каждый из которых может быть замещен от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкокси или фенилом; или
В9 представляет собой С6 или С10-арил, который может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов или С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; или
В9 представляет собой С1-6алкил, возможно замещенный до 5 фторсодержащих групп, ПВ6В7 или (СО)ОН; или
В9 представляет собой гетероароматическое кольцо, возможно замещенное до двух раз галогеном, циано, нитро, гидроксилом или С1-6алкокси; или
Υ представляет собой карбоксильную группу или ее фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство;
(II) В10 и В11, каждый независимо, представляют собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, С6 или С10-арил, гидрокси-С1-6алкил, С1-6алкил, возможно замещенный до 5 атомов фтора, (С11Д.ХВВ . (СН2)пС(О)ОВ14, где
В14 представляет собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, каждый из которых может быть замещен от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкокси или фенилом; или
В14 представляет собой С6 или С10-арил, который может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, или С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; указанный С6 или С10-арил в определении В10 и В11 может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, или С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; или В10 и В11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; или В10 и В11 совместно представляют собой О;
(ί) р=0 или 1;
(ί) В12 и В13, каждый независимо, представляют собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, С6 или С10-арил, гидрокси-С1-6алкил, С1-6алкил, возможно замещенный до 5 атомов фтора, (СН)пИВ6В7, (СЩ)пС(О)ОВ14, где
В14 представляет собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, каждый из которых может быть замещен от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкокси или фенилом, или
В14 представляет собой С6 или С10-арил, который может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, или С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; указанный С6 или С10-арил в определении В12 и В13 может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, или С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; или В12 и В13 вместе с атомом углерода, к которому присоединены, образуют циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; или В12 и В13, каждый независимо, представляют собой С1-6алкил, возможно замещенный (СН2)пОВ8;
(к) В20 представляет собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, С6 или С10-арил, гидрокси-С1-6алкил, С1-6алкил, возможно замещенный до 5 атомов фтора, (СН2)пХВ6В7, (СН2)пС(О)ОВ14,
- 5 012389 где В14 представляет собой Н, С1-балкил. Сз_7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил. каждый из которых может быть замещен от одного до трех раз галогеном. циано, нитро. гидрокси. С1-балкокси или фенилом. или В14 представляет собой Сб или С10-арил. который может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена. циано. нитро. гидрокси. С1-балкилов. С3-7циклоалкилов. С4-10алкилциклоалкилов. С2-балкенилов. С1-балкокси. гидрокси-С1-балкилов. С1-балкилов. возможно замещенных до 5 атомов фтора. С1-балкокси. возможно замещенных до 5 атомов фтора; указанный Сб или С10-арил в определении В12 и В13 может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена. циано. нитро. гидрокси. С1-балкилов. С3-7циклоалкилов. С4-10алкилциклоалкилов. С2-балкенилов. С1-балкокси. гидрокси-С1-балкилов. С1-балкилов. возможно замещенных до 5 атомов фтора. С1-балкокси. возможно замещенных до 5 атомов фтора;
(1) п=1-4;
(т) V выбран из О. 8 или КН;
(п) когда V представляет собой О или 8. выбирают из О. КВ15 или СВ15;
когда V представляет собой КН. выбирают из КВ15 или СВ15. где В15 представляет собой Н. С1-балкил. С3-7циклоалкил. С4-10алкилциклоалкил или С1-балкил. возможно замещенный до 5 атомов фтора;
(о) пунктирная линия означает возможную двойную связь;
(р) В21 представляет собой С1-балкил. С3-7циклоалкил. С4-10алкилциклоалкил. каждый из которых может быть замещен от одного до трех раз галогеном. циано. нитро. гидрокси. С1-балкокси. С1-балкилом. возможно замещенным до 5 атомов фтора. или фенилом; или
В21 представляет собой Сб или С10-арил. который может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена. циано. нитро. гидрокси. С1-балкилов. С3-7циклоалкилов. С4-10алкилциклоалкилов. С2-балкенилов. С1-балкокси. гидрокси-С1-балкилов. С1-балкилов. возможно замещенных до 5 атомов фтора. С1-балкокси. возможно замещенных до 5 атомов фтора; или
В21 представляет собой пиридинил. пиримидинил. пиразинил. тиенил. фуранил. тиазолил. оксазолил. фенокси. тиофенокси; и (с|) В22 представляет собой С1-балкил. С3-7циклоалкил. С4-10алкилциклоалкил. каждый из которых может быть замещен от одного до трех раз галогеном. циано. нитро. гидрокси. С1-балкилом. возможно замещенным до 5 атомов фтора. или фенил.
(г) Ζ представляет собой систему конденсированных или соединенных связью арильных или гетероарильных колец.
В настоящем изобретении также предложено соединение. имеющее формулу XI й2 ν=<
νν
ю
XI где а) В1а и В1Ь. каждый независимо. представляют собой Н. С1-балкил или С3-7циклоалкил. каждый из которых может быть замещен от одного до трех раз циано. или
В1а и В1Ь. каждый независимо. представляют собой Н. Сб-арил. который может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена. циано. С1-балкилов. С1-балкокси или С1-балкилов. возможно замещенных до 5 атомов фтора. или
В1а и В1Ь. каждый независимо. представляют собой Н или 5-. б- или 7-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую молекулу. содержащую от одного до четырех гетероатомов. выбранных из группы. состоящей из азота. кислорода и серы. или
КВ1аВ1Ь представляет собой алкильный циклический вторичный амин. содержащий от 3 до б членов. который может содержать от одного до трех гетероатомов в кольце. выбранных из группы. включающей азот и кислород;
b) представляет собой О или КН;
c) V выбрано из О. 8 или КН;
й) когда V выбран из О или 8. выбирают из О или КВ15;
когда V представляет собой КН. представляет собой КВ15. где В15 представляет собой Н;
е) К2 представляет собой бициклический вторичный амин структуры
где К21 и К22, каждый независимо, представляют собой Н, галоген, циано, гидрокси, С1_6алкил, С1_6алкокси, С1-6алкил, возможно замещенный до 5 атомов фтора, тиазолил, С(О)ЦК6К7, ΝΚ6Κ7, С(О)ОК8 или ΝΗί'.’(Ο)Β8: указанный тиазолил в определении К21 и К22 может содержать в качестве заместителя С1-6алкил;
К10 и К11, каждый независимо, представляют собой Н или С1-6алкил; или
К10 и К11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;
р=0 или 1;
К12 и К13, каждый независимо, представляют собой Н или (СН2)^К6К7;
К20 представляет собой Н;
п=0-4;
К6 и К7, каждый независимо, представляют собой Н, С1-6алкил или С3-7циклоалкил; или К6 и К7 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, пиперазинил или морфолинил; или
К2 представляет собой К2аК2Ь, когда Α=Ν4 и У=О, где
К2а представляет собой фенил, пиридин, фуран, тиофен, тиазол, пиразол, нафтил, хинолин, хиноксалин, бензотиазол, бензотиофен, бензофуран, индол или бензимидазол, каждый из которых может содержать в качестве заместителей от одного до трех ΝΕ^'β.22, атомов галогена, циано, С1-6алкилов, С1-6алкокси, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, или С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора;
К2Ь представляет собой Н, фенил или имидазол, каждый из которых может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена;
указанные К2с и К22, каждый независимо, представляют собой Н или С1-6алкил или К2с и К22 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют морфолинил;
ί) К4 представляет собой Н;
д) К5 представляет собой Н, С(О^К6К7, -С(О)К8 или С(О)ОК8;
11) К8 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил или С4-10алкилциклоалкил, при этом указанный С1-6алкил может содержать в качестве заместителя фенил; и
ί) пунктирная линия означает возможную двойную связь.
В настоящем изобретении предложено соединение формулы XVIII
где а) К1 представляет собой фенил, пиридин, фуран, тиофен, тиазол, пиразол, нафтил, хинолин, хиноксалин, бензотиазол, бензотиофен, бензофуран, индол или бензимидазол, каждый из которых может содержать в качестве заместителей от одного до трех NК5К6, атомов галогена, циано, С1-6алкилов, С1-6алкокси, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, или С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора;
Ь) К2 представляет собой Н, фенил, который может содержать в качестве заместителей до трех ато мов галогена, или имидазол;
с) К3 представляет собой Н;
2) К4 представляет собой С(О^К5К6, -С(О)К7 или С(О)ОК7;
е) К5 и К6, каждый независимо, представляют собой Н, С1-6алкил или С3-7циклоалкил или К5 и К6
- 7 012389 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют морфолинил;
ί) К7 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, при этом указанный С1-6алкил может быть замещен фенилом;
д) К8 представляет собой С1-3алкил, С3-4циклоалкил или фенил, который может содержать в качестве заместителей от одного до двух атомов галогена, циано, С1-3алкилов или С1-3алкокси; и
й) пунктирная линия означает возможную двойную связь;
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
Кроме того, в настоящем изобретении предложено соединение формулы
где а) Ζ представляет собой группу, способную образовывать водородную связь с имидазольным фрагментом Ηί§57 N83 протеазы и образовывать водородную связь с атомом азота С1у137 N83 протеазы;
b) Р1' представляет собой группу, способную участвовать в неполярном взаимодействии с по меньшей мере одним фрагментом 81' кармана N83 протеазы, выбранным из группы, состоящей из Ьуз'136, С1у137, 8ег139, Ηιδ57, С1у58, 8ег42 и Рйе43;
c) Ь представляет собой линкерную группу, содержащую от 1 до 5 атомов, выбранных из группы, состоящей из углерода, кислорода, азота, водорода и серы;
ά) Р2 выбирают из группы, включающей незамещенный арил, замещенный арил, незамещенный гетероарил, замещенный гетероарил, незамещенный гетероциклил и замещенный гетероциклил; положение Р2 определяется Ь с образованием неполярного взаимодействия с по меньшей мере одним фрагментом 82 кармана N83 протеазы, выбранным из группы, состоящей из Ηίδ57, Агд155, Уа1178, Азр79, С1п80 и Азр81;
е) пунктирная линия означает возможную двойную связь;
ί) К5 выбирают из группы, состоящей из Η, С(О)NК6К7 и С(О)ОК8;
д) К6 и К7, каждый независимо, представляют собой Η, С1-6алкил или С3-7циклоалкил и
й) К8 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил или С4-10алкилциклоалкил, при этом указанный С1-6алкил может быть замещен фенилом; или
К8 представляет собой С1-6алкил, возможно замещенный до 5 фторсодержащих групп; или
К8 представляет собой тетрагидрофурановое кольцо, связанное через положения С3 или С4-тетрагидрофуранового кольца; или
К8 представляет собой тетрагидропирановое кольцо, связанное через положение
С4-тетрагидропиранового кольца;
при условии, что указанное соединение не включают соединение формулы II, III или IV, как определено выше; и при условии, что указанное соединение не включает соединение формулы
- 8 012389
- 9 012389
В настоящем изобретении также предложено соединение формулы ν
11 где К4 представляет собой Н;
К5 представляет собой ϋ(Ο)ΝΚ6Κ7, -С(О)К8, С(О)ОК8 или (СО)СНК2^Н(СО)К22;
К6 и К7, каждый независимо, представляют собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил или фенил, указанный фенил может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, или С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; или
К6 и К7 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют индолинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил;
К8 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, при этом указанный С1-6алкил может быть замещен фенилом; или
К8 представляет собой С1-6алкил, возможно замещенный до 5 фторсодержащих групп; или
К8 представляет собой тетрагидрофурановое кольцо, связанное через положения С3 или
- 10 012389
С4-тетрагидрофуранового кольца; или
К8 представляет собой тетрагидропирановое кольцо, связанное через положение
С4-тетрагидропиранового кольца;
Υ представляет собой сульфонимидную группу формулы -С(О)ЫН8(О)2К9, где К9 представляет собой С1-3алкил, который может содержать в качестве заместителей от 1 до 3 атомов галогена, С3-7циклоалкил или фенил, который может содержать в качестве заместителей от одного до двух атомов галогена, циано, нитро, С1-3алкилов или С1-3алкокси, или Υ представляет собой карбоксильную группу;
V выбран из ОН или ΝΗ2;
пунктирная линия означает возможную двойную связь;
К21 представляет собой С1-6алкил или С3-7циклоалкил и
К22 представляет собой С1-6алкил;
при условии, что указанное соединение не включает соединение формулы
В настоящем изобретении предложено соединение формулы
где О представляет собой центральное кольцо, выбранное из:
где центральной кольцо может быть незамещенным или замещенным галогеном, циано, гидрокси, С1-6алкилом, С1-6алкокси, фенилом, тиазолилом, С(О)ЫНСН2СН3, С(О)ОН, ОСΗ2СΗ2NΗ(С1-3-алкил), ОСН2СН^(С1-3-алкил)2, С2-алкокси, содержащим в качестве заместителя имидазолил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил, СН2СН^(СН3)2, С(О)ОСН2СН3, спироциклическим циклопропилом, спироциклическим циклобутилом, спироциклическим циклопентилом или спиро циклическим циклогексилом, или
Р представляет собой К1-К2, где К1 представляет собой фенил, пиридин, фуран, тиофен, тиазол, пиразол, нафтил, хинолин, хиноксалин, бензотиазол, бензотиофен, бензофуран, индол или бензимидазол, каждый из которых может содержать в качестве заместителей от одного до трех ΝΒ.6/7, атомов галогена, циано, С1-6алкилов, С1-6алкокси, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, или С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; и К2 представляет собой Н, фенил или имидазол, каждый из которых может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена;
К4 представляет собой Н;
К5 представляет собой С(О)М<61<7, -С(О)К8, С(О)ОК8 или (СО)СНК21КН(СО)К22;
К6 и К7, каждый независимо, представляют собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил или фенил, указанный фенил может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; или К6 и К7 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют индолинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил;
К8 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, при этом указанный С1-6алкил может быть замещен фенилом; или
- 11 012389
Я8 представляет собой С1_балкил, возможно замещенный до 5 фторсодержащих групп; или
Я8 представляет собой тетрагидрофурановое кольцо, связанное через положения С3 или С4-тетрагидрофуранового кольца; или
Я8 представляет собой тетрагидропирановое кольцо, связанное через положение
С4-тетрагидропиранового кольца;
Υ представляет собой СООЯ9, где Я9 представляет собой С1-6алкил; или
Υ представляет собой сульфонимидную группу формулы -С(О)ХН8(О)2Я9, где Я9 представляет собой С1-3алкил, С3-7циклоалкил или фенил, который может содержать в качестве заместителей от одного до двух атомов галогена, циано, нитро, С1-3алкилов или С1-3алкокси; или
Υ представляет собой карбоксильную группу;
V представляет собой О или 8 и представляет собой О или ΝΗ;
пунктирная линия означает возможную двойную связь;
Я21 представляет собой С1-6алкил или С3-7 циклоалкил и
Я22 представляет собой С1-6алкил.
В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции, содержащие предпочтительные соединения и фармацевтически приемлемые носители.
В изобретении также предложен способ лечения пациента с вирусной инфекцией гепатита С, включающий введение указанному пациенту эффективного количества предпочтительных соединений.
В настоящем изобретении также предложен способ лечения фиброза печени у пациента, включающий введение указанному пациенту эффективного количества предпочтительных соединений.
Кроме того, в настоящем изобретении предложен способ увеличения функции печени у пациента с вирусной инфекцией гепатита С, включающий введение указанному пациенту эффективного количества предпочтительных соединений.
Химические формулы, характеризующие соединения, представленные в настоящем описании, также включают фармацевтически приемлемые соли, сольваты, эфиры и пролекарственные производные предложенных соединений.
Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения
Определения.
Как используется здесь, термин «печеночный фиброз», применяемый поочередно с термином «фиброз печени», относится к росту рубцовой ткани в печени, который происходит при хронической форме вирусной инфекции гепатита.
Термины «индивид», «организм-носитель вируса», «субъект» и «пациент» являются взаимозаменяемыми и относятся к млекопитающим, включая, но не ограничиваясь, приматов, включая обезьян и человека.
Как используется здесь, термин «функция печени» относится к нормальной функции печени, включая, но не ограничиваясь, синтетическую функцию, включая, но не ограничиваясь ими, синтез протеинов, таких как сывороточные протеины (например, альбумин, факторы свертывания крови, щелочная фосфатаза, аминотрансферазы (например, аланиновая трансаминаза, аспартамовая трансаминаза), 5'-нуклеозидаза, γ-глютаминилтранспептидаза и т.д.), синтез билирубина, синтез холестерина и синтез желчных кислот; метаболическая функция печени, включая, но, не ограничиваясь, метаболизмом углеводов, метаболизмом аминокислот и аммиака, гормональным метаболизмом и липидным метаболизмом; детоксификация экзогенных лекарственных средств; гемодинамическая функция, включая внутренностную и портальную динамику кровообращения и т.п.
Как используется здесь, термины «N83 протеазный ингибитор ВГС» и «N83 протеазный ингибитор» относятся к любому агенту, который ингибирует протеазную активность комплекса Ν83/Ν84Α ВГС. По меньшей мере, если не указано обратное, термин «N83 ингибитор» используется взаимозаменяемо с терминами «N83 протеазный ингибитор ВГС» и «N83 протеазный ингибитор».
Как используется здесь, термин «полиол» обозначает углеводород, содержащий по крайней мере две гидроксильные группы, связанные с атомом углерода, включая сахара (восстанавливающие и невосстанавливающие сахара), сахарные спирты и сахарные кислоты. Полиолы могут включать другие функциональные группы.
Примеры полиолов включают сахарные спирты, такие как маннитол и трегалоза и полиэфиры. «Восстанавливающий сахар» - это такой сахар, который содержит полуацетальную группу, которая может восстановить ионы металлов или ковалентно взаимодействовать с лизином и другими аминогруппами в протеинах, и «не восстанавливающий сахар» - это такой сахар, который не обладает характеристиками восстанавливающего сахара.
Примерами восстанавливающих сахаров служит фруктоза, манноза, мальтоза, лактоза, арабиноза, ксилоза, рибоза, рамноза, галактоза и глюкоза. Маннитол, ксилитол, эритритол, треитол, сорбитол и глицерол являются примерами сахарных спиртов. В отношении сахарных кислот, они включают Ь-глюконат и соли металлов.
- 12 012389
Термин «полиэфир», как используется здесь, обозначает углеводород, содержащий по меньшей мере три эфирные связи. Полиэфиры могут включать другие функциональные группы. Полиэфиры включают полиэтиленгликоль (ПЭГ).
Термин «продолжительный вирусный ответ» (8УВ; также именуемый как «продолжительный ответ» или «длительный ответ»), как используется здесь, относится к ответу пациента на программу лечения вирусной инфекции гепатита С, исходя из титра ВГС в сыворотке. Как правило, «продолжительный вирусный ответ» относится к отсутствию (не обнаружению) РНК ВГС (например, менее 500, менее 200 или менее 100 геномных копий на 1 мл сыворотки) в сыворотке пациента за период в течение по крайней мере одного месяца, по крайней мере двух месяцев, по крайней мере трех месяцев, по крайней мере четырех месяцев, по крайней мере пяти месяцев, по крайней мере шести месяцев вслед за прекращением лечения.
Термин пациенты, не поддающиеся лечению, как используется здесь, относится обычно к пациентам, зараженным ВГС, у которых отсутствует лечебный эффект после предварительной терапии ВГС (именуемые как «пациенты с отсутствием лечебного эффекта») или которые первоначально отвечали на проводимое лечение, но у которых лечебный эффект не сохраняется (именуемые как «пациенты с рецидивом заболевания»). Обычно предварительная терапия может включать монотерапию α-интерфероном или комбинированную терапию α-интерфероном и каким-нибудь антивирусным агентом, например рибавирином.
Как используется здесь, термины «лечение» и «терапия» и т.п. относятся к получению желательного фармакологического и/или физиологического эффекта. Эффект может быть профилактическим, исходя из полностью или частично предотвращенного заболевания или его симптомов и/или может быть терапевтическим, исходя из частичного или полного избавления от заболевания и/или неблагоприятного повреждения, присущего данному заболеванию. «Лечение», как используется здесь, охватывает любое лечение заболевания у млекопитающего, а именно у человека, и включает (а) предупреждение заболевания у пациента, который может быть предрасположен к заболеванию, но при диагностике выявлено, что заболевание отсутствует;
(b) подавление заболевания, т.е. остановка его развития; и (c) освобождение от заболевания, т.е. регрессия заболевания.
Термины «индивид», «организм-носитель вируса», «субъект» и «пациент» являются взаимозаменяемыми и относятся к млекопитающим, включая, но не ограничиваясь, мышей, обезьян, человека, млекопитающихи животных фермерских и охотничьих хозяйств и домашних млекопитающих животных.
Как используется здесь, термин «пирфенидон» относится к 5-метил-1-фенил-2-(1Н)пиридону. Как используется здесь, термин «аналоги пирфенидона» относится к любому соединению формулы I, ΙΙΑ или ΙΙΒ в разделе под названием «Пирфенидон и его аналоги», представленном ниже. «Специфический аналог пирфенидона» и все его грамматические варианты, относятся и ограничиваются всеми и каждым аналогом пирфенидона, показанным в табл. 1, в разделе под названием «Пирфенидон и его аналоги», представленном ниже.
Как используется здесь, «агонист рецептора интерферона Ι типа» относится к любому лиганду человеческого рецептора интерферона Ι типа природного происхождения или не природного происхождения, который связывает и вызывает сигнальную трансдукцию через рецептор. Агонисты рецепторов интерферона Ι типа включают интерфероны, охватывающие интерфероны природного происхождения, модифицированные интерфероны, синтетические интерфероны, модифицированные ПЭГ интерфероны, составной белок, включающий интерферон, гетерологические интерфероны, смешанные интерфероны; антитела, специфичные к рецепторам интерферона; непептидные химические агонисты и т. п.
Как используется здесь, термин «агонист рецептора интерферона ΙΙ типа» относится к любому лиганду человеческого рецептора интерферона ΙΙ типа природного происхождения или не природного происхождения, который связывает и вызывает сигнальную трансдукцию через рецептор. Агонисты рецепторов интерферона II типа включают природный человеческий интерферон-γ, представителей рекомбинантного интерферона-γ, представителей гликозилированного интерферона-γ, представителей интерферона-γ, конъюгированного с ПЭГ, модифицированных или измененных представителей интерферона-γ, интерферон-γ гибридные белки, агонисты антител, специфичных к рецепторам, непептидные агонисты, и т.п.
Как используется здесь, термин «агонист рецептора интерферона ΙΙΙ типа» относится к любому лиганду человеческого 1Ь-28 рецептора («1Ь-28К.») природного происхождения или не природного происхождения, последовательность аминокислот которого описана Шеппардом и др. ниже и который связывает и вызывает сигнальную трансдукцию через рецептор.
Как используется здесь, термин «агонисты рецепторов интерферона» относятся к любому из агонистов рецептора интерферона Ι типа, агонистов рецептора интерферона ΙΙ типа или агонистов рецептора интерферона ΙΙΙ типа.
Термин «дозированное введение», используемый здесь, относится к введению антивирусного агента пациенту, нуждающемуся в этом, где введение может включать одну или более доз антивирусного агента из устройства введения лекарственных средств. Таким образом, термин «дозированное введение»,
- 13 012389 как используется здесь, включает, но не ограничивается, установку продолжительной системы введения (например, насос или другое управляемое устройство для инъекции); однократную подкожную инъекцию вслед за установкой системы для продолжительного введения.
«Непрерывная доставка», как используется здесь (например, в следующем контексте «непрерывная доставка соединения к ткани»), означает продвижение лекарственного средства к месту доставки, например к ткани, некоторым способом, который обеспечит доставку желаемого количества вещества к ткани за выбранный промежуток времени, где приблизительно то же самое количество лекарственного средства получает пациент каждую минуту в течение выбранного промежутка времени.
«Контролируемое высвобождение», как используется здесь (например, в следующем контексте «контролируемое высвобождение лекарственного средства»), включает высвобождение соединения (например, агониста рецептора интерферона I типа или II типа, например интерферона-альфа) с выбранной или иным образом контролируемой скоростью, интервалом и/или количеством, на которое в значительной степени не влияют условия применения. «Контролируемое высвобождение», таким образом, охватывает, но не обязательно ограничивается, в основном непрерывную доставку и систематическую доставку (например, прерывистую доставку за период времени, которая нарушается регулярными или нерегулярными временными интервалами).
«Систематическая» или «временная» доставка, как используется в контексте доставки лекарственных средств, означает доставку лекарственного средства систематически, особенно по регулярной схеме, за предварительно выбранный отрезок времени (например, иной, чем период, связанный с инъекцией ударной дозы вещества). «Систематическая» или «временная» доставка лекарственного средства включает доставку лекарственного средства при возрастающей, уменьшающейся, постоянной или пульсирующей скорости или диапазоне скоростей (например, количество лекарственного средства за единицу времени или объем лекарственной формы за единицу времени) и также включает доставку, которая является непрерывной или в значительной степени непрерывной или постоянной.
Термин «устройство для контролируемой доставки лекарственного средства» охватывает любое устройство, где высвобождение (например, скорость, время высвобождения) лекарственного средства или другой желательной субстанции, содержащейся в нем, контролируется с помощью или определяется самим устройством и не поддается влиянию окружающих условий использования или где высвобождение происходит при скорости, которая является воспроизводимой в окружающих условиях использования.
«Постоянный в значительной степени», как используется здесь в следующем контексте, «постоянное в значительной степени вливание» или «постоянная в значительной степени доставка», относится к доставке лекарства способом, который не прерывается в течение предварительно выбранного временного интервала, где количество лекарства, полученного пациентом в течение любого 8-часового интервала в предварительно выбранном периоде действия, никогда не упадет до нуля. Более того, «постоянная в значительной степени» доставка может также охватывать доставку лекарства при постоянной, предварительно выбранной скорости или диапазоне скоростей (например, количество лекарства за единицу времени или объем лекарственной формы за единицу времени), которая не нарушается в течение предварительно выбранного периода доставки лекарства.
«Состояние, устойчивое в значительной степени», как используется здесь в контексте какого-либо биологического параметра, который может изменяться как функция от времени, означает, что этот биологический параметр имеет постоянное значение в течение промежутка времени, такого что область под кривой, определяемая значениями биологического параметра как функции от времени в течение любого 8-часового интервала в периоде действия (ОПК8ч), не более чем на 20% больше или на 20% меньше или предпочтительно не более чем на 15% больше или на 15% меньше и более предпочтительно не более чем на 10% больше или на 10% меньше средней области под кривой биологического параметра за 8-часовой промежуток в течение периода действия (ОПК8ч средняя). ОПК8ч средняя определяется как частное (с.|) от области под кривой биологического параметра за полное время действия (ОПК общая), разделенная на количество 8-часовых интервалов за период действия (число/3дня), т.е. с.|=(ОПК общая)/(число/3дня). Например, концентрация в сыворотке лекарственного средства сохраняется в устойчивом состоянии в течение периода действия лекарства, когда область под кривой концентрации лекарственного средства в сыворотке в течение любого 8-часового интервала за время действия (ОПК8ч) не более чем на 20% больше или на 20% меньше средней области под кривой концентрации лекарственного средства в сыворотке за любой 8-часовой интервал во время действия (ОПК8ч средняя), т.е. ОПК8ч не более чем на 20% больше или на 20% меньше ОПК8ч средней для концентрации лекарственного средства в сыворотке за время действия лекарства.
Как используется здесь, «водородная связь» относится к силе притяжения между электроотрицательным атомом (таким как кислород, азот, сера или галоген) и атомом водорода, который ковалентно связан с другим электроотрицательным атомом (таким как кислород, азот, сера или галоген). См., например, 81гуег и др. Βίοοίκιηίδΐιγ. ΕίΠΙι Εάίΐίοη 2002, Егеетап & Со. Ν.Υ. Обычно водородная связь образуется между атомом водорода и неподеленной парой электронов другого атома. Водородная связь между водородом и электроотрицательным атомом, нековалентно связанным с ним, может существовать, когда
- 14 012389 атом водорода расположен на расстоянии около от 2,5 до 3,8 ангстрем от нековалентно связанного электроотрицательного атома, и угол, образованный этими тремя атомами (электроотрицательный атом, ковалентно связанный с водородом, водород и электроотрицательный атом, нековалентно связанный с водородом) отклоняется от 180° приблизительно на 45° или менее. Расстояние между атомом водорода и нековалентно связанным электроотрицательным атомом именуется здесь как «длина водородной связи», и угол, образованный тремя атомами (электроотрицательный атом, ковалентно связанный с водородом, водород и электроотрицательный атом, нековалентно связанный с водородом), именуется здесь как «угол водородной связи». В некоторых случаях более прочные водородные связи могут образовываться, когда длина водородной связи короче; причем в некоторых случаях длина водородной связи может изменяться от 2,7 до приблизительно 3,6 ангстрем или приблизительно от 2,9 до приблизительно 3,4 ангстрем. В некоторых случаях более прочные водородные связи образуются, когда угол водородной связи близок к линейному; причем в некоторых случаях угол водородной связи может отклоняться от 180° приблизительно на 25° или менее или приблизительно на 10° или менее.
Как используется здесь, «неполярное взаимодействие» относится к близости неполярных молекул или фрагментов или близости молекул или фрагментов с низкой полярностью, достаточной для взаимодействия Ван-дер-Ваальса между фрагментами и/или достаточной для исключения молекул полярных растворителей, таких как молекулы воды. См., например, 81гуег и др. ВюсйешШгу, Ийй Εάίΐίοη 2002, Ргеетаи & Со. Ν.Υ. Обычно расстояние между атомами (исключая водородные атомы) неполярно взаимодействующих фрагментов может изменяться от приблизительно 2,9 до приблизительно 6,0 ангстрем. В некоторых случаях пространство, разделяющее не полярно взаимодействующие фрагменты, меньше, чем пространство, которое могло бы вместить молекулу воды. Как используется здесь, неполярный фрагмент или фрагмент с низкой полярностью относится к фрагментам с низким дипольным моментом (обычно дипольным моментом меньше, чем дипольные моменты связи О-Н в молекуле Н2О и связи Ν-Н в ΝΗ3) и/или фрагментам, которые обычно не участвуют в образовании водородной связи или электростатическом взаимодействии.
Примерами фрагментов с низкой полярностью являются алкил, алкенил и незамещенные арильные фрагменты.
Как используется здесь, фрагмент 81' кармана N83 протеазы относится к фрагменту N83 протеазы, который взаимодействует с первой аминокислотой С-окончания участка расщепления полипептидного субстрата, расщепляемого Ν83 протеазой (например, фрагменты Ν83 протеазы, которые взаимодействуют с аминокислотой 8 в полипептиде ОЬЕУУТ-8ТАУЬУ).
Примеры фрагментов включают, но не ограничиваются, атомы пептидной основной цепи или боковой цепи аминокислот Ьу8136, 61у137, 8ег139, Нк57, 61у58, 61и41, 8ег42 и Рйе43, см. Υαο и др., 81гис1иге 1999, 7, 1353.
Как используется здесь, фрагмент 82 кармана Ν83 протеазы относится к фрагменту Ν83 протеазы, который взаимодействует со второй аминокислотой Ν-окончания участка расщепления полипептидного субстрата, расщепляемого Ν83 протеазой (например, фрагменты Ν83 протеазы, которые взаимодействуют с аминокислотой V в полипептиде ОЬЕУУТ-8ТАУЬУ).
Примеры фрагментов включают, но не ограничиваются, атомы пептидной основной цепи или боковой цепи аминокислот Нк57, Лгд155, να1178, Л§р79, 61и80 и Л§р81, см. Υαο и др., 81гис1иге 1999, 7, 1353.
Как используется здесь, выражение «второй фрагмент определяет положение первого фрагмента», когда пространственная ориентация первого фрагмента, определяется свойствами второго фрагмента, с которым первый атом или фрагмент ковалентно связан. Например, фенильный углерод может определять местоположение атома кислорода, связанного с фенильным углеродом в пространственном положении, так что атом кислорода образует водородную связь с гидроксильным фрагментом в Ν83 активном участке.
Перед тем как настоящее изобретение будет более детально описано, отметим, что это изобретение не ограничивается представленными конкретными вариантами осуществления изобретения, по существу, они, конечно, могут изменяться. Также понятно, что терминология, используемая здесь, только для целей описания конкретных вариантов осуществления изобретения не подразумевает ограничений, поскольку объем притязаний настоящего изобретения может быть ограничен только прилагаемой формулой изобретения.
Там, где представлен диапазон значений, понятно, что каждое промежуточное значение, до одного знака после запятой в единицах нижнего граничного значения, по меньшей мере, если не указано другое, между верхним и нижним граничным значениями этого диапазона и любого другого заявляемого диапазона или промежуточное значение в этом заявленном диапазоне охватывается этим изобретением. Верхнее и нижнее граничные значения этих более маленьких диапазонов также могут независимо быть включены в эти более маленькие диапазоны и также охватываются настоящим изобретением, при условии исключения любого граничного значения в заявленном диапазоне. Там, где заявленный диапазон включает один или оба граничных значения, диапазоны, исключающие или один или оба граничных значения, также включены в объем притязаний настоящего изобретения.
- 15 012389
По меньшей мере, если не указано иное, все технические или научные термины, используемые здесь, имеют то же самое значение, как обычно понимается специалистом в данной области техники, к которой изобретение принадлежит. Хотя любые методы и материалы, подобные или эквивалентные тем, что описаны здесь, могут также быть использованы в практической части или исследованиях настоящего изобретения, предпочтительные способы и материалы все же описываются здесь. Все публикации, использованные здесь, приводятся для ссылки с целью описания и раскрытия способов и/или материалов в связи, с которыми публикации цитируются.
Должно быть отмечено, что, как используется здесь и в прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают множественное число, по крайней мере, если не указано иное. Таким образом, например отсылка к какому-нибудь «способу» включает множество таких способов и отсылка к «какой-либо дозе» включает отсылку к одной или более дозам и их эквивалентам, известным специалисту в области техники и т.д.
Публикации, обсуждаемые здесь, являются публикациями, раскрытыми до даты подачи заявки на данное изобретение. Ничего из представленного здесь не рассматривается в качестве допущения того, что настоящее изобретение не дает право датировать задним числом такую публикацию на основании более раннего изобретения. Также представленные даты публикации могут отличаться от фактической даты публикации, которая может нуждаться в независимом подтверждении.
Изобретение раскрывает соединения формул Ι-ΧΙΧ, также фармацевтические композиции и формы, содержащие любое соединение структурных формул Ι-ΧΙΧ. Заявленное соединение полезно для лечения флавивирусной инфекции, такой как инфекция ВГС и других заболеваний, как обсуждается ниже.
Композиции.
Различные предпочтительные варианты осуществления композиций описаны ниже. Для легкости обсуждения описание этих вариантов осуществления разделено на секции А, В, С, И и Е. Различные условия, которые могут быть определены в конкретной секции, считаются применимыми только внутри этой секции и также применимыми где-то в другом месте, когда приводится ссылка на конкретную секцию. Подобным образом, любая ссылка внутри секции на конкретный номер или обозначение должно пониматься в контексте соответствующей нумерации или схемы обозначений, используемых внутри этой секции, в отличие от контекста возможно подобной или идентичной нумерации или схемы обозначений, используемых в другой секции, если иное не указано.
Секция А.
Предпочтительные варианты осуществления секции А раскрывают соединения, имеющие общую формулу I
где центральное кольцо может быть незамещенным или замещенным Н, галогеном, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилом, С3-7циклоалкилом, С4-10алкилциклоалкилом, С2-6алкенилом, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилом, С1-6алкилом, замещенным С1-6алкилом, С1-6алкокси, замещенным С1-6алкокси, С6 или С10-арилом, пиридинилом, пиримидинилом, тиенилом, фуранилом, тиазолилом, оксазолилом, фенокси, тиофенокси, сульфонамидо, мочевиной, тиомочевиной, амидо, кето, карбоксилом, карбамидом, сульфидом, сульфоксидом, сульфоном, амино, алкоксиамино, алкилоксигетероциклилом, алкиламино, алкилкарбокси, карбонилом, спироциклическим циклопропилом, спироциклическим циклобутилом, спироциклическим циклопентилом или спироциклическим циклогексилом, или представляет собой К1-К2, где К1 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, фенил, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, пиррол, фуран, тиофен, тиазол, оксазол, имидазол, изоксазол, пиразол, изотиазол, нафтил, хинолин, изохинолин, хиноксалин, бензотиазол, бензотиофен, бензофуран, индол или бензимидазол, каждый может быть замещен от одного до трех
- 16 012389 заместителей ΝΉ^7, галогеном, циано, нитро, гидрокси, С|-6алкилов. С3_7циклоалкилов, С4_10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1_6алкилов или С1-6алкилов, выборочно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; и К2 представляет собой Н, фенил, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, пиррол, фуран, тиофен, тиазол, оксазол, имидазол, изоксазол, пиразол, изотиазол, нафтил, хинолин, изохинолин, хиноксалин, бензотиазол, бензотиофен, бензофуран, индол или бензимидазол, каждый из которых может быть замещен от одного до трех заместителей Ν^Β7, галогенов, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1_6алкокси, гидрокси-С1_6алкилов, С1_6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, необязательно замещенных до 5 атомов фтора;
К4 представляет собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-юалкилциклоалкил, фенил или бензил, указанный фенил или бензил может быть замещен от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидроксиС1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора;
К5 представляет собой Н, С1-6алкил, С(О^К6К7, С(8)NΒ6К7, -С(О)К8, С(О)ОК8, 8(О)2К8 или (СО)СНК21ХН(СО)К22;
К6 и К7, каждый независимо, представляют собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил или фенил, указанный фенил может быть замещен от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси возможно замещенных до 5 атомов фтора; или К6 и К7 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют индолинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил;
К8 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, которые все могут быть замещены от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкокси или фенилом; или
К8 представляет собой С6 или С10-арил, который может быть замещен от одного до трех галогенов, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, или С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; или
К8 представляет собой С1-6алкил, возможно замещенный до 5 групп с фтором; или
К8 представляет собой тетрагидрофурановое кольцо, связанное через позиции С3 или С4-тетрагидрофуранового кольца; или
К8 представляет собой тетрапиранильное кольцо, связанное через положение С4-тетрапиранильного кольца;
Υ представляет собой сульфонамидную группу формулы -С(О)ХН8(О)2К9, где
К9 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, которые все могут быть замещены от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, С1-6алкокси или фенилом, или
К9 представляет собой С6 или С10-арил, который является возможно замещенным от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; или
К9 представляет собой С1-6алкил, возможно замещенный до 5 групп с фтором, NΒ6К7, NΒ1аК1Ь, или (СО)ОН; или
К9 представляет собой гетероароматическое кольцо, возможно замещенное до двух раз галогеном, циано, нитро, гидроксилом или С1-6алкокси; или
Υ представляет собой карбоксильную группу или ее фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство, где
К1а и К1Ь, каждый независимо, представляют собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил или С4-10алкилциклоалкил, которые все могут замещены от одного до трех галогенов, циано, нитро, С1-6алкокси, амидо, или фенилом, или К1а и К1Ь, каждый независимо, представляют собой Н, С6 или С10-арил, который является возможно замещенным от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилом, С3-7циклоалкилом, С4-10алкилциклоалкилом, С2-6алкенилом, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилом, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора, или
К1а и К1Ь, каждый независимо, представляют собой Н, гетероцикл, который представляет собой 5-, 6- или 7-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую молекулу, содержащую от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, или
NΒ1аК1Ь представляет собой алкильный циклический вторичный амин, содержащий от 3 до 6 членов, который может иметь от одного до трех гетероатомов, включенных в кольцо, и который может быть замещен от одного до трех галогенов, циано, нитро, С1-6алкокси, амидо, фенилами, или
NΒ1аК1Ь представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из
- 17 012389
где В1с представляет собой Н, галоген, С1-6алкил, С3-6циклоалкил, С1-6алкокси, С3-6циклоалкокси, ΝΟ2, Ν(Β1ά)2, МН(СО)ВЫ или КН(СО)КНВ1а, где каждый В1а независимо представляет Н, С1-6алкил или С3-6циклоалкил, или
В1с представляет собой ΝΗ^Ο)ΟΒ16, где В1е представляет собой С1-6алкил, С3-6циклоалкил;
р=0 или 1;
V выбрано из О, 8 или ΝΗ;
когда V выбрано из О или 8, выбирается из О, ΝΒ15 или СВ15;
когда V представляет собой ΝΗ, выбирают из ΝΒ15 или СВ15, где В15 представляет собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил или С1-6алкил, возможно замещенные до 5 атомов фтора;
пунктирная линия означает возможную двойную связь;
В21 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, каждый из которых может быть замещен от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкокси, С1-6алкилом, возможно замещенным до 5 атомов фтора, или фенилом; или
В21 представляет собой С6 или С10-арил, который может быть замещенным от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилом, С3-7циклоалкилом, С4-10алкилциклоалкилом, С2-6алкенилом, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилом, С1-6алкилом, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; или
В21 представляет собой пиридинил, пиримидинил, пиразинил, тиенил, фуранил, тиазолил, оксазолил, фенокси или тиофенокси; и
В22 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил или С4-10алкилциклоалкил, которые все могут быть замещены от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилом, возможно замещенным до 5 атомов фтора, или фенил.
В предпочтительных вариантах осуществления изобретения варианты осуществления секции раскрывают соединения, имеющие общую формулу I, где центральное кольцо представляет собой
В предпочтительных вариантах осуществления изобретения варианты осуществления секции раскрывают соединения, имеющие общую формулу I, где центральное кольцо представляет собой
В предпочтительных вариантах осуществления изобретения варианты осуществления секции раскрывают соединения, имеющие общую формулу I, где центральное кольцо представляет собой (
/'
В предпочтительных вариантах осуществления изобретения варианты осуществления секции раскрывают соединения, имеющие общую формулу 1а
В предпочтительных вариантах осуществления изобретения варианты осуществления секции раскрывают соединения, имеющие общую формулу 1Ъ
- 18 012389
В предпочтительных вариантах осуществления изобретения раскрывают соединения, имеющие общую формулу 1с варианты осуществления секции А
осуществления секции
В предпочтительных вариантах осуществления изобретения варианты
В предпочтительных вариантах осуществления изобретения варианты раскрывают соединения, имеющие общую формулу 1е осуществления секции
V/
В предпочтительных вариантах осуществления изобретения варианты осуществления секции А раскрывают соединения, имеющие общую формулу 11'
- 19 012389
В предпочтительных вариантах осуществления изобретения раскрывают соединения, имеющие общую формулу !д варианты осуществления секции
В предпочтительных вариантах осуществления изобретения раскрывают соединения, имеющие общую формулу Ш варианты осуществления секции
В предпочтительных вариантах осуществления изобретения раскрывают соединения, имеющие общую формулу Σι варианты осуществления секции
- 20 012389 варианты осуществления секции
В предпочтительных вариантах осуществления изобретения раскрывают соединения, имеющие общую формулу I]
варианты раскрывают соединения, имеющие общую формулу Σζ осуществления секции
варианты осуществления секции
В предпочтительных вариантах осуществления изобретения раскрывают соединения, имеющие общую формулу I, в которой Υ представляет собой сульфонамидную группу формулы ^(^ΝΗΒζΟδΒ9, где К9 выбрано из группы, состоящей из С1-6алкила, С3-7циклоалкила, С4-1оалкилциклоалкила, и ЫИ^К13, где К1а и К1Ь, каждый независимо, представляют собой Η, С1-6алкил или С3-7циклоалкил.
В предпочтительных вариантах осуществления изобретения варианты осуществления секции А раскрывают соединения, имеющие общую формулу I, в которых С13-С14 двойная связь имеет цисконфигурацию.
В предпочтительных вариантах осуществления изобретения варианты осуществления секции А раскрывают соединения, имеющие общую формулу I, в которых С13-С14 двойная связь имеет трансконфигурацию.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения общей формулы I не включают соединения, описанные в РСТ/И804/33970. Например, в некоторых вариантах соединения общей формулы I не включают соединения формул II, III, IV, представленные в секции В ниже.
Секция В.
Варианты осуществления изобретения секции В раскрывают соединения, имеющие общие формулы II, III, IV
- 21 012389 где Я1 и К2, каждый независимо, представляют собой Н, галоген, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкил, Сз_7циклоалкил, С4.10алкилциклоалкил, С2-6алкенил, С1-6алкокси, гидрокси-С1_6алкил, С1_6алкил, возможно замещенный до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенный до 5 атомов фтора, С6 или С10-арил, пиридинил, пиримидинил, тиенил, фуранил, тиазолил, оксазолил, фенокси, тиофенокси, 8Ο2ΝΚ6Κ7, \11С(О)\Я'1Я . \НС(8)\Я Я . С(О)\Я Я . \0, С(О)Я8, С(О)ОЯ8, 1ЧНС(О)Я8, 1ЧНС(О)ОЯ8, 8ОтЯ8, ΝΙ 1Я(О).Я8. С11.ЯЯЯ . ОСНА'Я'Я или ОСНПЯ9; где Я9 представляет собой имидазолил или пиразолил; указанный тиенил, пиримидинил, фуранил, тиазолил и оксазолил в определении Я1 и Я2 могут быть замещенными от одного до двух галогенами, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилами, С3-7циклоалкилами, С4-10алкилциклоалкилами, С2-6алкенилами, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилами, С1-6алкилами, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; указанные С6 или С10-арил, пиридинил, фенокси и тиофенокси в определении Я1 и Я2 могут быть замещенными от одного до трех галогенами, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилами, С3-7циклоалкилами, С4-10алкилциклоалкилами, С2-6алкенилами, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилами, С1-6алкилами, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора;
т=0, 1 или 2;
Я4 представляет собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил или фенил или бензил, указанный фенил или бензил может быть замещен от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилами, С3-7циклоалкилами, С4-10алкилциклоалкилами, С2-6алкенилами, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилами, С1-6алкилами, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора;
Я5 представляет собой Н, С^алкил, С(О)\Я Я . С^ИЯ'Я7, -С(О)Я8, С(О)ОЯ8, 8(О);1Я или (СО)СНЯ21ХН(СО)Я22;
Я6 и Я7, каждый независимо, представляют собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил или фенил, указанный фенил возможно замещен от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; или
Я6 и Я7 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют индолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил;
Я8 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, которые все могут быть замещены от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкокси или фенилом; или
Я8 представляет собой С6 или С10-арил, который может быть замещенным от одного до трех галогенов, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; или
Я8 представляет собой С1-6алкил, возможно замещенный до 5 групп с фтором; или
Я8 представляет собой тетрагидрофурановое кольцо, связанное через положения С3 или С4-тетрагидрофуранового кольца; или
Я8 представляет собой тетрапиранильное кольцо, связанное через положение С4-тетрапиранильного кольца;
Υ представляет собой сульфонамидную группу формулы -С(О)ХН8(О)2Я9, где
Я9 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, которые все могут быть от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, С1-6алкокси, амидо или фенилом, или
Я9 представляет собой С6 или С10-арил, который может быть замещенным от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; или
Я9 представляет собой С1-6алкил, возможно замещенный до 5 групп с фтором, ХЯ6Я7 или (СО)ОН, или
Я9 представляет собой гетероароматическое кольцо, возможно замещенное до двух раз галогеном, циано, нитро, гидроксилом или С1-6алкокси; или
Υ представляет собой карбоксильную группу или ее фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство;
Я10 и Я11, каждый независимо, представляют собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, С6 или С10-арил, гидрокси-С1-6алкил, С1-6алкил, возможно замещенный до 5 атомов фтора, (СН2)^Я6Я7, (СН2)ПС(О)ОЯ14, где Я14 представляет собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, которые все могут быть замещенными от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкокси или фенилом, или Я14 представляет собой С6 или С10-арил, который может быть замещенным от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилами, С3-7циклоалкилами, С4-10алкилциклоалкилами, С2-6алкенилами, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилами, С1-6алкилами, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; указанный С6 или С10-арил в определении Я10 и Я11 может быть замещенным от одного до трех
- 22 012389 атомом галогена. циано. нитро. гидрокси. С1-балкилом. С3-7циклоалкилом. С4-10алкилциклоалкилом. С2-балкенилом. С1-балкокси. гидрокси-С1-балкилом. С1-балкилом. возможно замещенных до 5 атомов фтора. С1-балкокси. возможно замещенных до 5 атомов фтора; или
В10 и В11 вместе с атомом углерода. к которому они присоединены. образуют циклопропил. циклобутил. циклопентил или циклогексил; или
В10 и В11 объединяются в О;
р=0 или 1;
В12 и В13. каждый независимо. представляют собой Н. С1-балкил. С3-7циклоалкил. С4-10алкилциклоалкил. Сб или С10-арил. гидрокси-С1-балкил. С1-балкил. возможно замещенные до 5 атомов фтора. (СН2)пКВбВ7. (СН2)пС(О)ОВ14. где В14 представляет собой Н. С1-балкил. С3-7циклоалкил. С4-10алкилциклоалкил. которые все могут быть замещены от одного до трех раз галогеном. циано. нитро. гидрокси. С1-балкокси или фенилом. или В14 представляет собой Сб или С10-арил. который может быть замещенным от одного до трех атомов галогена. циано. нитро. гидрокси. С1-балкилов. С3-7циклоалкилов. С4-10алкилциклоалкилов. С2-балкенилов. С1-балкокси. гидрокси-С1-балкилов. С1-балкилов. возможно замещенных до 5 атомов фтора. С1-балкокси. возможно замещенных до 5 атомов фтора; указанный Сб или С10арил в определении В12 и В13 может быть замещенным от одного до трех атомов галогена. циано. нитро. гидрокси. С1-балкилов. С3-7циклоалкилов. С4-10алкилциклоалкилов. С2-балкенилов. С1-балкокси. гидроксиС1-балкилов. С1-балкилов. возможно замещенных до 5 атомов фтора. С1-балкокси. возможно замещенных до 5 атомов фтора; или
В12 и В13 вместе с атомом углерода. к которому они присоединены. образуют циклопропил. циклобутил. циклопентил или циклогексил; или
В12 и В13. каждый. представляют собой С1-балкил. возможно замещенный (СН2)пОВ8 заместителем;
В20 представляет собой Н. С1-балкил. С3-7 циклоалкил. С4-10алкилциклоалкил. Сб или С10-арил. гидрокси-С1-балкил. С1-балкил. возможно замещенные до 5 атомов фтора. (СН2)пКВбВ7. (СН2)пС(О)ОВ14. где
В14 представляет собой Н. С1-балкил. С3-7циклоалкил. С4-10алкилциклоалкил. которые все могут быть замещены от одного до трех раз галогеном. циано. нитро. гидрокси. С1-балкокси или фенилом. или
В14 представляет собой Сб или С10-арил. который может быть замещенным от одного до трех атомов галогена. циано. нитро. гидрокси. С1-балкилов. С3-7циклоалкилов. С4-10алкилциклоалкилов. С2-балкенилов. С1-балкокси. гидрокси-С1-балкилов. С1-балкилов. возможно замещенных до 5 атомов фтора. С1-балкокси. возможно замещенных до 5 атомов фтора; указанный Сб или С10-арил в определении В12 и В13 может быть замещенным от одного до трех атомов галогена. циано. нитро. гидрокси. С1-балкилом. С3-7циклоалкилом. С4-10алкилциклоалкилом. С2-балкенилом. С1-балкокси. гидрокси-С1-балкилом. С1-балкилом. возможно замещенных до 5 атомов фтора. С1-балкокси. возможно замещенных до 5 атомов фтора;
п=1-4;
V выбрано из О. 8 или КН;
когда V представляет собой О или 8. выбирается из О. КВ15 или СВ15;
когда V представляет собой КН. выбирают из КВ15 или СВ15. где В15 представляет собой Н. С1-балкил. С3-7 циклоалкил. С4-10алкилциклоалкил или С1-балкил. возможно замещенные до 5 атомов фтора;
пунктирная линия означает возможную двойную связь;
В21 представляет собой С1-балкил. С3-7циклоалкил. С4-10алкилциклоалкил. каждый из которых может быть замещен от одного до трех раз галогеном. циано. нитро. гидрокси. С1-балкокси. С1-балкилом. возможно замещенным до 5 атомов фтора. или фенилом; или
В21 представляет собой Сб или С10-арил. который может быть замещенным от одного до трех атомов галогена. циано. нитро. гидрокси. С1-балкилов. С3-7циклоалкилов. С4-10алкилциклоалкилов. С2-балкенилов. С1-балкокси. гидрокси-С1-балкилов. С1-балкилов. возможно замещенных до 5 атомов фтора. С1-балкокси. возможно замещенных до 5 атомов фтора; или
В21 представляет собой пиридинил. пиримидинил. пиразинил. тиенил. фуранил. тиазолил. оксазолил. фенокси. тиофенокси и
В22 представляет собой С1-балкил. С3-7циклоалкил. С4-10алкилциклоалкил. каждый из которых может быть замещен от одного до трех раз галогеном. циано. нитро. гидрокси. С1-балкилом. возможно замещенным до 5 атомов фтора. или фенилом.
- 23 012389
Варианты осуществления изобретения секции В раскрывают соединения, имеющие общую формулу II
где К1 представляет собой Н, галоген, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, С2-6алкенил, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкил, С1-6алкил, возможно замещенный до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенный до 5 атомов фтора;
К2 представляет собой Н, ОСИηNК6К7, ОСНпК16, галоген, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, С2-6алкенил, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкил, С1-6алкил, возможно замещенный до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенный до 5 атомов фтора; указанные К6 и К7 в определении К2 каждый независимо обозначает Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил или С4-10алкилциклоалкил; или указанные К6 и К7 в определении К2 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют индолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил;
п=1-3;
К4 представляет собой Н;
К5 представляет собой Н, С(О)NК6К7, С(О)ОК8, где указанные К6 и К7 в определении К5, каждый независимо, обозначают Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил или С4-10алкилциклоалкил;
К8 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, каждый из которых может быть замещен от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкокси или фенилом; или
К8 представляет собой С1-6алкил, возможно замещенный до 5 групп с фтором; или
К8 представляет собой тетрагидрофурановое кольцо, связанное через положения С3 или С4-тетрагидрофуранового кольца; или
К8 представляет собой тетрапиранильное кольцо, связанное через положение С4-тетрапиранильного кольца;
Υ представляет собой сульфонамидную группу формулы -С(О)КН8(О)2К9, где К9 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, которые все могут быть замещены от одного до трех раз галогеном, С1-6алкокси или фенилом;
К10, К11, К12, К13 представляют собой Н;
р=0 или 1;
У=О и выбирают из О, ΝΚ или СН2.
В предпочтительных вариантах осуществления изобретения варианты осуществления изобретения секции В раскрывают соединения, имеющие общие формулы II, III, IV, где р может быть равно 0. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения варианты осуществления изобретения секции В раскрывают соединения, имеющие общие формулы II, III, IV, где р может быть равно 1.
В предпочтительных вариантах осуществления изобретения варианты осуществления изобретения секции В раскрывают соединения, имеющие общие формулы II, III, IV, где один или оба из К1, К2 являются Н. В некоторых вариантах р равно 0. В других р равно 1.
В предпочтительных вариантах осуществления изобретения варианты осуществления изобретения секции В раскрывают соединения, имеющие общие формулы II, III, IV, где ни К1, ни К2 не являются Н. В некоторых вариантах р равно 0. В других р равно 1.
В предпочтительных вариантах осуществления изобретения варианты осуществления изобретения секции В раскрывают соединения, имеющие общие формулы II, III, IV, где К2 представляет собой ОСИηNК6К7, ОСНпК16.
В предпочтительных вариантах осуществления изобретения варианты осуществления изобретения секции В раскрывают соединения, имеющие общие формулы II, III, IV, где К9 представляет собой алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, которые все могут быть замещены от одного до трех раз галоге
- 24 012389 ном, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкокси или фенилом.
В предпочтительных вариантах осуществления изобретения варианты осуществления изобретения секции В раскрывают соединения, имеющие общие формулы II, III, IV, где К9 представляет собой С6 или С10-арил, который может быть замещенным от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилом, С3-7циклоалкилом, С4-10алкилциклоалкилом, С2-6алкенилом, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилом, С1-6алкилом, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора.
В предпочтительных вариантах осуществления изобретения варианты осуществления изобретения секции В раскрывают соединения, имеющие общие формулы II, III, IV, где К9 представляет собой гетероароматическое кольцо, которое может быть замещено от одного до двух раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкокси.
В предпочтительных вариантах осуществления изобретения варианты осуществления изобретения секции В раскрывают соединения, имеющие общие формулы II, III, IV, где К9 представляет собой С1-6алкил, возможно замещенный до 5 групп с фтором; ΝΚ6Κ7 или (СО)ОН.
В предпочтительных вариантах осуществления изобретения варианты осуществления изобретения секции В раскрывают соединения, имеющие общие формулы II, III, IV, где пунктирная линия в формулах (II), (III) или (IV) представляет одинарную связь.
Варианты осуществления изобретения секции В раскрывают соединения, имеющие общую формулу II
где К1 и К2, каждый независимо, представляют собой Н, галоген, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, С2-6алкенил, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкил, С1-6алкил, возможно замещенный до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенный до 5 атомов фтора, С6 или С10-арил, пиридинил, пиримидинил, тиенил, фуранил, тиазолил, оксазолил, фенокси, тиофенокси, 8Ο2ΝΚ6Κ7, ИНС(О)ЫК6К7, N 1+(8)+10+, +(0)+1+1+, ΝΚ6Κ7, С(о)к8, С(О)ОК8, ЫНС(О)К8, ЫНС(О)ОК8, 8ОтК8, ИН8(О)2К8, СНпЫК6К7, ОСНпЫК6К7 или ОСНПК16; где К16 представляет собой имидазолил или пиразолил; указанные тиенил, пиримидинил, фуранил, тиазолил и оксазолил в определении К1 и К2 являются возможно замещенными от одного до двух раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилом, С3-7циклоалкилом, С4-10алкилциклоалкилом, С2-6алкенилом, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилом, С1-6алкилом, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; указанный С6 или С10-арил, пиридинил, фенокси и тиофенокси в определении К1 и К2 могут быть замещенными от одного до трех галогенами, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилами, С3-7циклоалкилами, С4-10алкилциклоалкилами, С2-6алкенилами, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилами, С1-6алкилами, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора;
т=0, 1 или 2;
К4 представляет собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил или фенил или бензил, указанный фенил или бензил может быть замещен от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилом, С3-7циклоалкилом, С4-10алкилциклоалкилом, С2-6алкенилом, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилом, С1-6алкилом, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора;
К5 представляет собой Н, С1-6алкил, С(О)ЫК6К7, С(8)ЫК6К7, -С(О)К8, С(О)ОК8, 8(О)2К8 или (СО)СНК21ЫН(СО)К22;
К6 и К7, каждый независимо, представляют собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил или фенил, указанный фенил может быть замещен от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилом, С3-7циклоалкилом, С4-10алкилциклоалкилом, С2-6алкенилом, гидрокси-С1-6алкилом, С1-6алкилом, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; или К6 и К7 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют индолил, пирролидинил, пипери
- 25 012389 динил, пиперазинил или морфолинил;
В8 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, которые все могут быть замещены от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкокси или фенилом; или
В8 представляет собой С6 или С10-арил, который может быть замещенным от одного до трех галогенов, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; или
В8 представляет собой С1-6алкил, возможно замещенный до 5 групп с фтором; или
В8 представляет собой тетрагидрофурановое кольцо, связанное через положения С3 или С4-тетрагидрофуранового кольца; или
В8 представляет собой тетрапиранильное кольцо, связанное через положение С4-тетрапиранильного кольца;
Υ представляет собой сульфонамидную группу формулы -С(О)ХН8(О)2В9, где
В9 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, которые все могут быть замещены от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, С1-6алкокси, амидо или фенилом, или
В9 представляет собой С6 или С10-арил, который может быть замещенным от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; или
В9 представляет собой С1-6алкил, возможно замещенный до 5 групп с фтором, ΝΚ6^7, или (СО)ОН; или
В9 представляет собой гетероароматическое кольцо, которое может быть замещено до двух раз галогеном, циано, нитро, гидроксилом или С1-6алкокси; или
Υ представляет собой карбоксильную группу или ее фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство;
В10 и В11, каждый независимо, представляют собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, С6 или С10-арил, гидрокси-С1-6алкил, С1-6алкил, возможно замещенные до 5 атомов фтора, (СН2)пВ6В7, (СН2)пС(О)ОВ14, где В14 представляет собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, которые все могут быть замещены от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкокси или фенилом, или В14 представляет собой С6 или С10-арил, который может быть замещенным от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилом, С3-7циклоалкилом, С4-10алкилциклоалкилом, С2-6алкенилом, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилом, С1-6алкилом, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; указанный С6 или С10-арил в определении В10 и В11 может быть замещенным от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилом, С3-7 циклоалкилом, С4-10алкилциклоалкилом, С2-6алкенилом, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилом, С1-6алкилом, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; или
В10 и В11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; или В10 и В11 объединяются в О;
р=0 или 1;
В12 и В13, каждый независимо, представляют собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, С6 или С10-арил, гидрокси-С1-6алкил, С1-6алкил, возможно замещенные до 5 атомов фтора, (С1 ЫА'ВВ . (СН2)пС(О)ОВ14, где
В14 представляет собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, которые все могут быть замещены от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкокси или фенилом; или
В14 представляет собой С6 или С10-арил, который может быть замещенным от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилом, С3-7циклоалкилом, С4-10алкилциклоалкилом, С2-6алкенилом, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилом, С1-6алкилом, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; указанный С6 или С10-арил в определении В12 и В13 может быть замещенным от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилом, С3-7циклоалкилом, С4-10алкилциклоалкилом, С2-6алкенилом, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилом, С1-6алкилом, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; или В12 и В13 вместе с атомом углерода, к которому присоединены, образуют циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; или В12 и В13, каждый, представляют собой С1-6алкил, возможно замещенный с (СН2)пОВ8;
В20 представляет собой Н, С1-6алкил, С3-7 циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, С6 или С10-арил, гидрокси-С1-6алкил, С1-6алкил, возможно замещенные до 5 атомов фтора, (Ο^ηΝΕ.6^, (СН2)пС(О)ОВ14, где
В14 представляет собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, которые все могут быть замещены от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкокси или фенилом; или
В14 представляет собой С6 или С10-арил, который может быть замещенным от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилом, С3-7циклоалкилом, С4-10алкилциклоалкилом, С2-6алкенилом, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилом, С1-6алкилом, возможно замещенных до 5 атомов фто
- 26 012389 ра, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; указанный С6 или С10-арил в определении К12 и К13 может быть замещенным от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилом, С3-7циклоалкилом, С4-10алкилциклоалкилом, С2-6алкенилом, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилом, С1-6алкилом, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора;
п=0-4;
V выбрано из О, 8 или N11;
когда V представляет собой О или 8, А выбирается из О, NК15 или СК15;
когда V представляет собой NΗ, А выбирают из NК15 или СК15, где К15 представляет собой Η, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил или С1-6алкил, возможно замещенные до 5 атомов фтора;
пунктирная линия означает возможную двойную связь;
К21 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, каждый из которых может быть замещен от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкокси, С1-6алкилом, возможно замещенным до 5 атомов фтора, или фенилом; или
К21 представляет собой С6 или С10-арил, который может быть замещенн от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилом, С3-7циклоалкилом, С4-10алкилциклоалкилом, С2-6алкенилом, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилом, С1-6алкилом, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; или
К21 представляет собой пиридинил, пиримидинил, пиразинил, тиенил, фуранил, тиазолил, оксазолил, фенокси, тиофенокси; и
К22 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, каждый из которых может быть замещен от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилом, возможно замещенным до 5 атомов фтора, или фенилом.
Варианты осуществления изобретения секции В раскрывают соединения, имеющие общую формулу Па
где К1 и К2, каждый независимо, представляют собой Η, галоген, циано, гидрокси, С1-3алкил,
С1-3алкокси;
К5 представляет собой СЩ^К6^, С(О)К8 или С(О)ОК8;
К6 и К7, каждый независимо, представляют собой Η, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил или фенил;
К8 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил или 3-тетрагидрофурил;
Υ представляет собой сульфонамидную группу формулы -СЩ^ЖЮ^К9, где К9 представляет собой С1-3алкил, С3-7циклоалкил, или фенил, который может быть замещен от одного до двух атомов галогенов, циано, нитро, гидрокси, С1-3алкилом, С3-7циклоалкилом, С1-3алкокси, или
Υ представляет собой карбоксильную группу или ее фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство;
К 10 и
К11, каждый независимо, представляют собой Η или С1-3алкил, или К10 и К11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил, циклобутил, циклопентил или цикло гексил;
А выбирают из О, NΗ и пунктирная линия означает возможную двойную связь.
- 27 012389
Варианты осуществления изобретения секции В раскрывают соединения, имеющие общую формулу 111а
где Я1 и Я2, каждый независимо, представляют собой Н, галоген, циано, гидрокси, С1-3алкил, С1-3алкокси;
Я4 представляет собой Н;
Я5 представляет собой Н, С(О)Ж6Я7, С(О)Я8, С(О)ОЯ8;
Я8 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил или 3-тетрагидрофурил;
Υ представляет собой сульфонамидную группу формулы -С(О)\118(Ό)2Κ9, где Я9 представляет собой С1-3алкил, С3-7циклоалкил, или фенил, который может быть замещен от одного до двух атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-3алкилом, С3-7циклоалкилом, С1-3алкокси, или
Υ представляет собой карбоксильную группу или ее фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство;
выбирают из О, NΗ и пунктирная линия означает возможную двойную связь.
Варианты осуществления изобретения секции В раскрывают соединения, имеющие общую формулу 1ГЬ
где Я1 и Я2, каждый независимо, представляют собой Н, галоген, циано, гидрокси, С1-3алкил, С1-3алкокси;
Я5 представляет собой Н, С(О)ОЯ8 или С(О^Я8;
Я8 представляет собой С1-6алкил, С5-6циклоалкил или 3-тетрагидрофурил;
Я9 представляет собой С1-3алкил, С3-4циклоалкил или фенил, который может быть замещен от одного до двух атомов галогенов, циано, гидрокси, С1-3алкилов, С1-3алкокси;
Я10 и Я11, каждый независимо, представляют собой Н, С1-3алкил, или Я10 и Я11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогек сил;
выбирают из О или NΗ и пунктирная линия означает возможную двойную связь.
- 28 012389
Варианты осуществления изобретения секции В раскрывают соединения, имеющие общую формулу ШЬ
где К1 и К2, каждый независимо, представляют собой Н, галоген, циано, гидрокси, С1-3алкил, С1-3алкокси;
К5 представляет собой Н, С(О)ОК8, ϋ(Ο)ΝΚ8;
К8 представляет собой С1-6алкил, С5-6циклоалкил или 3-тетрагидрофурил;
К9 представляет собой С1-3алкил, С3-5циклоалкил или фенил, который может быть замещен от одного до двух атомов галогена, циано, гидрокси, С1-3алкилов, С1-3алкокси;
К10 и К11, каждый независимо, представляют собой Н, С1-3алкил или С4-5циклоалкил;
Ш выбирают из О или ΝΗ и пунктирная линия означает возможную двойную связь.
Варианты осуществления изобретения секции В раскрывают соединения, имеющие общую формулу 11с
ю и
Пс где К1 и К2, каждый независимо, представляют собой Н, хлор, фтор, циано, гидрокси, С1-3алкил, С1-3алкокси;
К5 представляет собой С(О)ОК8, С(О)ИК.8;
К8 представляет собой С1-6алкил, С5-6циклоалкил;
К9 представляет собой С1-3алкил, С3-4циклоалкил или фенил, который может быть замещен от одного до двух атомов галогена, циано, гидрокси, С1-3алкилов, С1-3алкокси;
(е) К10 и К11, каждый независимо, представляют собой Н, С1-3алкил, или К10 и К11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил, циклобутил;
(ί) пунктирная линия означает возможную двойную связь.
- 29 012389
Варианты осуществления изобретения секции В раскрывают соединения, имеющие общую формулу Ше
где К1 и К2, каждый независимо, представляют собой Η, хлор, фтор, циано, гидрокси, С1-3алкил, С1-3алкокси;
К5 представляет собой Η, С(О)ОК8 или ϋ^ΝΒ8;
К8 представляет собой С1-6алкил или С5-6циклоалкил;
К9 представляет собой С|-3алкил, С3-4циклоалкил или фенил, который может быть замещен от одного до двух атомов галогенов, циано, гидрокси, С1-3алкилов, С1-3алкокси;
пунктирная линия означает возможную двойную связь.
Варианты осуществления изобретения секции В раскрывают соединения, имеющие общую формулу Шб
где К1 и К2, каждый независимо, представляют собой Η, галоген, циано, гидрокси, С1-3алкил или С1-3алкокси;
К4 представляет собой Η;
К5 представляет собой Η, С^НКК7, С(О)ОК8 или С(О)Мк8;
К8 представляет собой С1-6алкил или С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил или 3-тетрагидрофурил;
Υ представляет собой сульфонамидную группу формулы -С(Ο)\Η8(Ο)2Κ9, где К9 представляет собой С1-3алкил, С3-7циклоалкил, или фенил, который может быть замещен от одного до двух атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-3алкилом, С3-7циклоалкилом, С1-3алкокси, или
Υ представляет собой карбоксильную группу или ее фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство;
К10 и К11, каждый независимо, представляют собой Η, С1-3алкил, или К10 и К11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропан, циклобутил, циклопентил или циклогексил;
К20 представляет собой Η, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, С6 или С|0-арил, гидрокси-С1-6алкил, С1-6алкил, который может быть замещенным до 5 атомов фтора, (СНАРКЕ7, (СИ2)пС(О)ОК14, где
- 30 012389
К14 представляет собой Н, С1.6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, каждый из которых может быть замещен от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкокси или фенилом, или
К14 представляет собой С6 или С10-арил, который может быть замещенным от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; указанный С6 или С10-арил в определении К12 и К13 может быть замещенным от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, С16алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора;
выбрано из О или ΝΗ и пунктирная линия означает возможную двойную связь.
Варианты осуществления изобретения секции В раскрывают соединения, имеющие общую формулу 1Уа
где К1 и К2, каждый независимо, представляют собой Н, галоген, циано, гидрокси, С1-3алкил или С1-3алкокси;
К4 представляет собой Н;
К5 представляет собой Н, С(Ο)NК6К7, С(О)ОК8 или €(Θ)ΝΗ8;
К8 представляет собой С1-6алкил или С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил или 3-тетрагидрофурил;
Υ представляет собой сульфонамидную группу формулы -С(О)NН8(О)2К9, где К9 представляет собой С1-3алкил, С3-7циклоалкил, или фенил, который может быть замещен от одного до двух атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-3алкилом, С3-7циклоалкилом, С1-3алкокси, или
Υ представляет собой карбоксильную группу или ее фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство;
К 10 и К11, каждый независимо, представляют собой Н, С1-3алкил, или К10 и К11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;
К20 представляет собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, С6 или С10-арил, гидрокси-С1-6алкил, С1-6алкил, возможно замещенный до 5 атомов фтора, (СН2)ηNК6К7, (СН2)пС(О)ОК14, где
К14 представляет собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, каждый из которых может быть замещен от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкокси или фенилом; или
К14 представляет собой С6 или С10-арил, который может быть замещенным от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилом, С3-7циклоалкилом, С4-10алкилциклоалкилом, С2-6алкенилом, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилом, С1-6алкилом, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенный до 5 атомов фтора; указанный С6 или С10-арил в определении К12 и К13 может быть замещенным от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилом, С3-7циклоалкилом, С4-10алкилциклоалкилом, С2-6алкенилом, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилом, С1-6алкилом, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенный до 5 атомов фтора;
выбрано из О или N4 и пунктирная линия означает возможную двойную связь;
Ζ представляет собой конденсированную или соединенную арильную гетероарильную кольцевую
- 31 012389 систему.
Секция С.
Варианты осуществления изобретения секции С раскрывают соединения, имеющие общую формулу XI
где К1а и К1Ь, каждый независимо, представляют собой Η, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, или С4-10алкилциклоалкил, каждый из которых может быть замещен от одного до трех галогенов, циано, нитро, С1-6алкокси, амидо, или фенилом; или
К1а и К1Ь, каждый независимо, представляют собой Η, С6 или С10-арил, который может быть от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилом, С3-7циклоалкилом, С4-10алкилциклоалкилом, С2-6алкенилом, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилом, С1-6алкилом, возможно замещенным до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; или
К1а и К1Ь, каждый независимо, представляют собой Η, гетероцикл, который представляет собой 5-, 6- или 7-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую молекулу, содержащую от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы; или
ИК.1аК1Ь представляет собой алкильный циклический вторичный амин, содержащий от 3 до 6 членов, который может иметь от одного до трех гетероатомов, включенных в кольцо, и который возможно замещен от одного до трех галогенов, циано, нитро, С1-6алкокси, амидо, фенилом; или
ХК.1аК1Ь представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из
где К1с представляет собой Η, галоген, С1-6алкил, С3-6циклоалкил, С1-6алкокси, С3-6циклоалкокси, ΝΟ2, Ν(Κ1ά)2, ХИ(СО)КЫ или ΝΗ^Ο)ΝΗΚ1ά, где каждый К1а независимо представляет Η, С1-6алкил или С3-6циклоалкил; или
К1с представляет собой ХИ(СО)ОК1е, где К1е представляет собой С1-6алкил, С3-бциклоалкил;
А представляет собой О или ΝΗ;
V выбрано из О, 8 или ΝΗ;
когда V выбрано из О или 8, А выбирается из О, ΝΚ15 или СК15;
когда V представляет собой ΝΗ, А выбирают из ΝΚ15 или СК15, где К15 представляет собой Η, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-1оалкилциклоалкил, или С1-6алкил, возможно замещенный до 5 атомов фтора;
К2 представляет собой бициклический вторичный амин со структурой
где К21 и К2 2, каждый независимо, представляют собой Η, галоген, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, С2-6алкенил, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкил, С1-6алкил, возможно замещенный до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенный до 5 атомов фтора, С6 или С10-арил, пиридинил, пиримидинил, тиенил, фуранил, тиазолил, оксазолил, фенокси, тиофенокси, 8Ο;ΝΙ\Ί\7, N11('(Ο)ΝΙ\Ί\7, ХИС(8)ХКбК7, С(О)\1Г1<7, ХКбК7, С(О)К8, С(О)ОК8, ХИС(О)К8, ХИС(О)ОК8, 8ОтК8 (т=0, 1 или 2), ХИ8(О)2К8; указанные тиенил, пиримидинил, фуранил, тиазолил и оксазолил в определении К21 и К22 могут быть замещенными от одного до двух галогенов, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; указанный С6 или С10-арил, пиридинил, фенокси и тиофенокси в определении К21 и К22 могут быть замещенными от одного до трех галогенов, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, или С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 ато
- 32 012389 мов фтора;
В10 и В11, каждый независимо, представляют собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, С6 или С10-арил, гидрокси-С1-6алкил, С1-6алкил, возможно замещенный до 5 атомов фтора, (СН^^ЫВ^7, (СН2)ПС(О)ОВ14, где В14 представляет собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, каждый из которых может быть замещен от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкокси или фенилом, или В14 представляет собой С6 или С10-арил, который может быть замещенным от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; указанный С6 или С10-арил в определении В10 и В11 может быть замещенным от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; или В10 и В11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; или В10 и В11 объединяются в О;
где р=0 или 1;
где В12 и В13, каждый независимо, представляют собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, С6 или С10-арил, гидрокси-С1-6алкил, С1-6алкил, возможно замещенный до 5 атомов фтора, (СВДпЬВв7, (СН2)п(О)ОВ14, где
В14 представляет собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, каждый из которых может быть замещен от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкокси или фенилом, или
В14 представляет собой С6 или С10-арил, который может быть замещенным от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; указанный С6 или С10-арил в определении В12 и В13 может быть замещенным от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; или В12 и В13 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;
В20 представляет собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, С6 или С10-арил, гидрокси-С1-6алкил, С1-6алкил, возможно замещенные до 5 атомов фтора, (СН2),ЦВ6В7, (СН2)ПС(О)ОВ14, где
В14 представляет собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, каждый из которых может быть замещен от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкокси или фенилом, или
В14 представляет собой С6 или С10-арил, который может быть замещенным от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7 циклоалкилов, С4-10алкилциклоапкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; указанный С6 или С10-арил в определении В12 и В13 может быть замещенным от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора;
где п=0-4;
где В6 и В7, каждый независимо, представляют собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил или фенил, указанный фенил может быть замещен от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси возможно замещенных до 5 атомов фтора; или В6 и В7 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют индолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил; или
В2 представляет собой В2аВ2Ь, когда \У=ХН и ν^, где
В2а представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, фенил, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, пиррол, фуран, тиофен, тиазол, оксазол, имидазол, изоксазол, пиразол, изотиазол, нафтил, хинолин, изохинолин, хиноксалин, бензотиазол, бензотиофен, бензофуран, индол или бензимидазол, каждый может быть замещен от одного до трех заместителей ΝΒ2σΒ2ά, галогеном, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, или С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора;
В2Ь представляет собой Н, фенил, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, пиррол, фуран, тиофен, тиазол, оксазол, имидазол, изоксазол, пиразол, изотиазол, нафтил, хинолин, изохинолин, хиноксалин, бензотиазол, бензотиофен, бензофуран, индол или бензимидазол, каждый из которых может быть
- 33 012389 замещен от одного до трех заместителей ХК2сК24, галогенов, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора;
указанные К2с и К24, каждый независимо, представляют собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил или фенил, указанный фенил может быть замещен от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; или
К2с и К24 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют индолинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил;
К4 представляет собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил или фенил, указанный фенил может быть замещен от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора;
К5 представляет собой Н, С1-6алкил, С(Ο)NК6К7, С(8)NК6К7, -С(О)К8, С(О)ОК8 или 8(О)2К8;
К8 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, которые все могут быть замещены от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкокси или фенилом; или
К8 представляет собой С6 или С10-арил, который может быть замещенным от одного до трех галогенов, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора;
пунктирная линия означает возможную двойную связь.
Варианты осуществления изобретения секции С раскрывают соединения, имеющие общую формулу XII где К1а и К1Ь, каждый независимо,
представляют собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, или С4-10алкилциклоалкил, которые все могут быть замещены от одного до трех галогенов, циано, нитро, С1-6алкокси, амидо, или фенилом,
К 1а и
состоящей из
К1Ь, каждый независимо, представляют собой Н или гетероарил, выбранный из группы,
где К1с представляет собой Н, галоген, С1-6алкил, С3-6циклоалкил, С1-6алкокси, С3-6циклоалкокси, NΟ2, ^К14)2, NН(СΟ)К14, или NН(СΟ)NНК14, где каждый К14 независимо представляет Н, С1-6алкил, или С3-6циклоалкил, или ХЕ.1аК1Ь представляет собой алкильный циклический вторичный амин, содержащий от 3 до 6 членов, который может иметь от одного до трех гетероатомов, включенных в кольцо, и который может быть замещен от одного до трех галогенов, циано, нитро, алкокси, амидо, фенилов, где К21 и К22, каждый независимо, представляют собой Н, галоген, циано, гидрокси, С1-3алкил, С1-3алкокси,
К5 представляет собой Н, С(Ο)NК6К7, С(О)К8 или С(О)ОК8;
где К6 и К7, каждый независимо, представляют собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил,
- 34 012389
С4.10алкилциклоалкил или фенил;
Я8 представляет собой С1-6алкил, С3.7циклоалкил, С4.10алкилциклоалкил или 3-тетрагидрофурил;
Я10 и Я11, каждый независимо, представляют собой Н, галоген или С1-3алкил, или
Я10 и Я11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;
Я12 и Я13, каждый независимо, представляют собой Н, галоген, С1-6алкил, С3.7циклоалкил, С4.10алкилциклоалкил, С6 или С10-арил, гидрокси-С1.6алкил, С1-6алкил, возможно замещенный до 5 атомов фтора;
пунктирная линия означает возможную двойную связь.
Варианты осуществления изобретения секции С раскрывают соединения, имеющие общую формулу ХГГГ
где Я1а и Я1Ь, каждый независимо, представляют собой Н, С1-6алкил, С3.7циклоалкил, или С4.10алкилциклоалкил, каждый из которых может быть замещен от одного до трех галогенов, циано, нитро, алкокси, амидо или фенилом, или
Я1а и Я1Ь, каждый независимо, представляют собой Н или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из
Ο^Ν ΗΝΧ Ο^Ν ° Ν Рц/% \=|^/ \=|=/ \=|=/ , ' Ν .апй Ν—Ν К1С К1С ’ н1с ’ к1с К10 .
где Я1с представляет собой Н, галоген, С1-6алкил, С3.6циклоалкил, С1-6алкокси, С3.6циклоалкокси, NО2, ^Я1а)2, ИН(СО)Я1а или ИН(СО)МНЯ1а, где каждый Я1а независимо представляет Н, С1-6алкил, или С3-6циклоалкил; или
NЯ1аЯ1Ь представляет собой алкильный циклический вторичный амин, содержащий от 3 до 6 членов, который может иметь от одного до трех гетероатомов, включенных в кольцо и который возможно замещен от одного до трех галогенов, циано, нитро, С1-6алкокси, амидо, фенилов;
Я21 и Я22, каждый независимо, представляют собой Н, галоген, циано, гидрокси, С1-3алкил, С1-3алкокси,
Я5 представляет собой Н, С(О^Я6Я7, С(О)Я8 или С(О)ОЯ8;
Я6 и Я7, каждый независимо, представляют собой Н, С1-6алкил, С3.7циклоалкил, С4.10алкилциклоалкил или фенил;
Я8 представляет собой С1-6алкил, С3.7циклоалкил, С4.10алкилциклоалкил или 3-тетрагидрофурил; пунктирная линия означает возможную двойную связь.
- 35 012389
Варианты осуществления изобретения секции С раскрывают соединения, имеющие общую формулу XIV
где К1а и К1Ь, каждый независимо, представляют собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил или С4-10алкилциклоалкил, каждый из которых может быть замещен от одного до трех галогенов, циано, нитро, С1-6алкокси, амидо или фенилом, или
К1а и К1Ь, каждый независимо, представляют собой Н или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из δ^Ν Ο^Ν ΗΝ'% с/Ч| ΚΝ^Ν \г:|=/ , \г|х/ \=|=/ Ν=Ρ , )3Πά ν=Ν К1с К1с ’ К1с ’ К1с К1с .
где К1с представляет собой Н, галоген, С1-6алкил, С3-6циклоалкил, С1-6алкокси, С3-6циклоалкокси, NΟ2, Ν(Η1ά)2, КН(СО)К1а или NΗ(СΟ)NΗК1а, где каждый К1а независимо представляет Н, С1-6алкил, или С3-6циклоалкил, или
ХК1аК1Ь представляет собой алкильный циклический вторичный амин, содержащий от 3 до 6 членов, который может иметь от одного до трех гетероатомов, включенных в кольцо и который возможно замещен от одного до трех галогенов, циано, нитро, С1-6алкокси, амидо, фенилов,
К2а представляет собой С6 или С10-арил, возможно замещенный от одного до трех заместителей ΝΗ^Η20, галогеном, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, или С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, необязательно замещенных до 5 атомов фтора;
указанные К2с и К2а, каждый независимо, представляют собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил или фенил, указанный фенил может быть замещен от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; или К2с и К2а вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют индолинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил;
К2а представляет собой ненасыщенный 5- или 6-членный гетероарил или такой определенный гетероарил, конденсированный с другим циклом, гетероциклом или другим циклом;
К5 представляет собой Н, С(Ο)NК6К7, С(О)К8 или С(О)ОК8;
К6 и К7, каждый независимо, представляют собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил или фенил;
К8 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил или 3-тетрагидрофурил и пунктирная линия означает возможную двойную связь.
- 36 012389
Варианты осуществления изобретения секции С раскрывают соединения, имеющие общую формулу XV
где К1 и К2, каждый независимо, представляют собой Η, хлор, фтор, циано, гидрокси, С1-3алкил, С1-3алкокси;
К5 представляет собой С(О)ОК8, С(О)НК.8;
К8 представляет собой С1-6алкил, С5-6циклоалкил или 3-тетрагидрофурил;
К9 представляет собой С1-3алкил, С3-5циклоалкил, или фенил, который может быть замещен от одного до двух атомов галогенов, циано, гидрокси, С1-3алкилов, С1-3алкокси;
К10 и К11, каждый независимо, представляют собой Η, С1-3алкил или С4-5циклоалкил;
А представляет собой О или ΜΗ и пунктирная линия означает возможную двойную связь.
Варианты осуществления изобретения секции С раскрывают соединения, имеющие общую формулу XVI
где К1 и К2, каждый независимо, представляют собой Η, хлор, фтор, циано, гидрокси, С1-3алкил, С1-3алкокси;
К5 представляет собой С(О)ОК8, С(О)НК.8;
К8 представляет собой С1-6алкил, С5-6циклоалкил;
К9 представляет собой С1-3алкил, С3-4циклоалкил или фенил, который может быть замещен от одного до двух атомов галогенов, циано, гидрокси, С1-3алкилов, С1-3алкокси;
К10 и К11, каждый независимо, представляют собой Η, С1-3алкил или К10 и К11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил, циклобутил;
пунктирная линия означает возможную двойную связь.
- 37 012389
Варианты осуществления изобретения секции С раскрывают соединения, имеющие общую формулу XVII
где К1 и К2, каждый независимо, представляют собой Н, хлор, фтор, циано, гидрокси, С1-3алкил, С1-3алкокси;
К5 представляет собой С(О)ОК8, С(О)ИК.8;
К8 представляет собой С1-6алкил, С5-6циклоалкил;
К9 представляет собой С1-3алкил, С3-4циклоалкил или фенил, который может быть замещен от одного до двух атомов галогенов, циано, гидрокси, С1-3алкилов, С1-3алкокси;
пунктирная линия означает возможную двойную связь.
Секция Ό.
Варианты осуществления изобретения секции Ό раскрывают соединения, имеющие общую формулу XVIII
где К1 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, фенил, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, пиррол, фуран, тиофен, тиазол, оксазол, имидазол, изоксазол, пиразол, изотиазол, нафтил, хинолин, изохинолин, хиноксалин, бензотиазол, бензотиофен, бензофуран, индол или бензимидазол, каждый может быть замещен от одного до трех заместителей ХК_5К6, галогеном, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов или С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора;
К2 представляет собой Н, фенил, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, пиррол, фуран, тиофен, тиазол, оксазол, имидазол, изоксазол, пиразол, изотиазол, нафтил, хинолин, изохинолин, хиноксалин, бензотиазол, бензотиофен, бензофуран, индол или бензимидазол, каждый из которых может быть замещен от одного до трех заместителей ХК_5К6, галогенов, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора;
К3 представляет собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, фенил или бензил, указанный фенил или бензил может быть замещен от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидроксиС1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора;
- 38 012389
В4 представляет собой Н. С1-балкил. С(О)КВ5Вб. С(8)КВ5Вб. -С(О)В7. С(О)ОВ7. 8(О)2В7;
В5 и Вб. каждый независимо. представляют собой Н. С1-балкил. С3-7циклоалкил. С4-10алкилциклоалкил или фенил. указанный фенил может быть замещен от одного до трех атомов галогена. циано. нитро. гидрокси. С1-балкилов. С3-7циклоалкилов. С4-10алкилциклоалкилов. С2-балкенилов. С1-балкокси. гидрокси-С1-балкилов. С1-балкилов. возможно замещенных до 5 атомов фтора. С1-балкокси. возможно замещенных до 5 атомов фтора; или В5 и Вб вместе с азотом. к которому они присоединены. образуют индолинил. пирролидинил. пиперидинил. пиперазинил или морфолинил;
В7 представляет собой С1-балкил. С3-7циклоалкил. С4-10алкилциклоалкил. каждый из которых может быть замещен от одного до трех раз галогеном. циано. нитро. гидрокси. С1-балкокси или фенилом; или
В7 представляет собой Сб или С|0-арил. который может быть замещен от одного до трех галогенов. циано. нитро. гидрокси. С1-балкилов. С3-7циклоалкилов. С4-10алкилциклоалкилов. С2-балкенилов. С1-балкокси. гидрокси-С1-балкилов. С1-балкилов. возможно замещенных до 5 атомов фтора. или С1-балкокси. возможно замещенных до 5 атомов фтора;
В8 представляет собой С1-3алкил. С3-4циклоалкил или фенил; который возможно замещен от одного до двух галогенов. циано. гидрокси. С1-3алкилов или С1-3алкокси; и пунктирная линия означает возможную двойную связь.
Секция Е.
Варианты осуществления изобретения секции Е раскрывают соединения. имеющие общую формулу XIX
где Ζ представляет собой группу. способную образовывать водородную связь с имидазольным фрагментом Н1§57 К83 протеазы и образовывать водородную связь с атомом азота С1у137 К83 протеазы;
Р1' представляет собой группу. способную участвовать в неполярном взаимодействии по крайней мере с одним фрагментом 81' кармана К83 протеазы. выбранным из группы. состоящей из Ьу813б. С1у137. 8ег139. Н1з57. С1у58. 8ег42 и Рйе43;
Ь представляет собой линкерную группу. содержащую от 1 до 5 атомов. выбранных из группы. состоящей из углерода. кислорода. азота. водорода и серы;
Р2 выбирают из группы. состоящей из незамещенного арила. замещенного арила. незамещенного гетероарила. замещенного гетероарила. незамещенного гетероциклила и замещенного гетероциклила; положение Р2 определяется Ь с целью создания неполярного взаимодействия по крайней мере с одним фрагментом 82 кармана К83 протеазы. выбранным из группы. состоящей из Н1з57. Агд 155. Vа1178. Азр79. С1п80 и Азр81;
пунктирная линия означает возможную двойную связь;
В5 выбирают из группы. состоящей из Н. С(О)КВбВ7 и С(О)ОВ8;
Вб и В7. каждый независимо. представляют собой Н. С1-балкил. С3-7циклоалкил. С4-10алкилциклоалкил или фенил. указанный фенил может быть замещен от одного до трех атомов галогена. циано. нитро. гидрокси. С1-балкилов. С3-7циклоалкилов. С4-10алкилциклоалкилов. С2-балкенилов. гидрокси-С1-балкилов. С1-балкилов. возможно замещенных до 5 атомов фтора. С1-балкокси. возможно замещенных до 5 атомов фтора; или Вб и В7 вместе с азотом. к которому они присоединены. образуют индолил. пирролидинил. пиперидинил. пиперазинил или морфолинил;
В8 представляет собой С1-балкил. С3-7циклоалкил. С4-10алкилциклоалкил. каждый из которых может быть замещен от одного до трех раз галогеном. циано. нитро. гидрокси. С1-балкокси или фенилом; или
В8 представляет собой Сб или С10-арил. который может быть замещен от одного до трех галогенов. циано. нитро. гидрокси. С1-балкилов. С3-7циклоалкилов. С4-10алкилциклоалкилов. С2-балкенилов. Сц балкокси. гидрокси-С1-балкилов. С1-балкилов. возможно замещенных до 5 атомов фтора. С1-балкокси. возможно замещенных до 5 атомов фтора; или
В8 представляет собой С1-балкил. возможно замещенный до 5 групп с фтором; или
В8 представляет собой тетрагидрофурановое кольцо. связанное через положения С3 или
- 39 012389
С4-тетрагидрофуранового кольца; или
К8 представляет собой тетрапиранильное кольцо, связанное через положение С4-тетрапиранильного кольца.
Как используется здесь, «водородная связь» относится к силе притяжения между электроотрицательным атомом (таким как кислород, азот, сера или галоген) и атомом водорода, который связан ковалентно с другим электроотрицательным атомом (таким как кислород, азот, сера или галоген). См., например, 81гуег и др. Вюсйетщру, 5-е изд., 2002, Егеетап & Со. Нью-Йорк. Обычно водородная связь образуется между атомом водорода и неподеленной парой электронов другого атома. Водородная связь между водородом и электроотрицательным атомом, нековалентно связанным с ним, может существовать, когда атом водорода расположен на расстоянии примерно от 2,5 до 3,8 ангстрем от нековалентно связанного электроотрицательного атома, и угол, образованный этими тремя атомами (электроотрицательный атом, ковалентно связанный с водородом, водород и электроотрицательный атом, нековалентно связанный с водородом), отклоняется от 180° приблизительно на 45° или менее. Расстояние между атомом водорода и нековалентно связанным электроотрицательным атомом именуется здесь как «длина водородной связи», и угол, образованный тремя атомами (электроотрицательный атом, ковалентно связанный с водородом, водород и электроотрицательный атом, нековалентно связанный с водородом), именуется здесь как «угол водородной связи». В некоторых случаях более прочные водородные связи могут образовываться, когда длина водородной связи короче; причем в некоторых случаях длина водородной связи может изменяться от 2,7 до приблизительно 3,6 ангстрем или приблизительно от 2,9 до приблизительно 3,4 ангстрем. В некоторых случаях более прочные водородные связи образуются, когда угол водородной связи близок к линейному; причем в некоторых положениях угол водородной связи может отклоняться от 180° приблизительно на 25° или менее или приблизительно на 10° или менее.
Как используется здесь, «неполярное взаимодействие» относится к близости неполярных молекул или фрагментов или близости молекул или фрагментов с низкой полярностью, достаточной для взаимодействия Ван-дер-Ваальса между фрагментами и/или достаточной для исключения молекул полярных растворителей, таких как молекулы воды. См., например, 81гуег и др. ВюсйетЩгу, 5-е изд., 2002, Егеетап & Со. Нью-Йорк. Обычно расстояние между атомами (исключая водородные атомы) неполярно взаимодействующих фрагментов может изменяться от приблизительно 2,9 до приблизительно 6 ангстрем. В некоторых случаях пространство, разделяющее неполярно взаимодействующие фрагменты, меньше, чем пространство, которое могло бы вместить молекулу воды. Как используется здесь, неполярный фрагмент или фрагмент с низкой полярностью относится к фрагментам с низким дипольным моментом (обычно дипольным моментом меньше, чем дипольные моменты связи О-Н в молекуле Н2О и связи Ν-Н в +Н3) и/или фрагменты, которые обычно не участвуют в образовании водородной связи или электростатическом взаимодействии.
Примерами фрагментов с низкой полярностью являются алкил, алкенил и незамещенные арильные фрагменты.
Как используется здесь, фрагмент 81' кармана Ν83 протеазы относится к фрагменту Ν83 протеазы, который взаимодействует с первой аминокислотой С-окончания участка расщепления полипептидного субстрата, расщепляемого Ν83 протеазой (например, фрагменты Ν83 протеазы, которые взаимодействуют с аминокислотой 8 в полипептиде ОЕЕУУТ-8Т\УУБУ).
Примеры фрагментов включают, но не ограничиваются, атомы пептидной основной цепи или боковой цепи аминокислот Ьу§136, О1у137, 8ег139, НЕ57, О1у58, О1п41, 8ег42 и Рйе43, см. Υαο и др., 81гис1иге 1999, 7, 1353.
Как используется здесь, фрагмент 82 кармана Ν83 протеазы относится к фрагменту Ν83 протеазы, который взаимодействует со второй аминокислотой Ν-окончания участка расщепления полипептидного субстрата, расщепляемого Ν83 протеазой (например, фрагменты Ν83 протеазы, которые взаимодействуют с аминокислотой V в полипептиде ПЬЕУУТ-8ТАУСУ).
Примеры фрагментов включают, но не ограничиваются, атомы пептидной основной цепи или боковой цепи аминокислот НЕ57, Агд155, Vа1178, Ахр79. О1и80 и А§р81, см. Υαο и др., 81гис1иге 1999, 7, 1353.
Как используется здесь, выражение второй фрагмент «определяет положение» первого фрагмента, когда пространственная ориентация первого фрагмента определяется свойствами второго фрагмента, с которым первый атом или фрагмент ковалентно связан. Например, фенильный углерод может определять местоположение атома кислорода, связанного с фенильным углеродом в пространственном положении, так что атом кислорода образует водородную связь с гидроксильным фрагментом в Ν83 активном участке.
Также здесь раскрываются соединения, содержащие фрагменты, способные взаимодействовать с конкретными участками, конкретными аминокислотными остатками или конкретными атомами Ν83 протеазы. Некоторые соединения, представленные здесь, содержат один или более фрагментов, способных образовывать водородную связь с Ν83 протеазой на конкретном участке, аминокислотном остатке или атоме. Некоторые соединения, представленные здесь, содержат один или более фрагментов, способных участвовать в неполярном взаимодействии с Ν83 протеазой на конкретном участке, аминокислотном
- 40 012389 остатке или атоме. Например, соединение, имеющее общую формулу XIX, может содержать один или более фрагментов, которые образуют водородную связь с атомами пептидной основной цепи или фрагментами боковой цепи, находящимися на кармане N83 протеазы, связывающем субстрат. В другом примере соединение, имеющее общую формулу XIX, может содержать один или более фрагментов, которые участвуют в неполярном взаимодействии с атомами пептидной основной цепи или фрагментами боковой цепи, расположенными на кармане N83 протеазы, связывающем субстрат. В соединении формулы XIX пунктирная линия между 13 и 14 атомами углерода может быть одинарной связью или двойной связью.
Как представлено в соединении, имеющем формулу XIX, Ζ способна образовывать водородную связь с атомами пептидной основной цепи или фрагментами боковой цепи, находящимися на кармане N83 протеазы, связывающем субстрат, включая, но не ограничиваясь, Н1е57 имидазольным фрагментом N83 протеазы и атомом азота С1у137 N83 протеазы. В некоторых соединениях Ζ способна образовывать водородную связь как с Н1е57 имидазольным фрагментом N83 протеазы, так и с атомом азота С1у137 N83 протеазы.
Р1' группа соединения, имеющего общую формулу XIX, способна участвовать в неполярном взаимодействии с атомами пептидной основной цепи или фрагментами боковой цепи, находящимися на кармане N83 протеазы, связывающем субстрат, включая, но не ограничиваясь, аминокислотные остатки, которые образуют 81' карман N83 протеазы. Например, Р1' группа способна участвовать в неполярном взаимодействии по крайней мере с одной аминокислотой, выбранной из Ьуе136, С1у137, 8ег139, Н1е57, С1у58, 8ег42 и Рйе43.
Р2 группа соединения, имеющего общую формулу XIX, способна участвовать в неполярном взаимодействии с атомами пептидной основной цепи или фрагментами боковой цепи, находящимися на кармане N83 протеазы, связывающем субстрат, включая, но не ограничиваясь, аминокислотные остатки, которые образуют 82 карман N83 протеазы. Например, Р2 группа способна участвовать в неполярном взаимодействии по крайней мере с одной аминокислотой, выбранной из Н1е57, Агд155, Vа1178, Аер79, С1п80 и Аер81. Р2 группа также способна образовывать водородную связь с атомами пептидной основной цепи или фрагментами боковой цепи, находящимися на кармане N83 протеазы, связывающей субстрат, включая, но не ограничиваясь, аминокислотные остатки, которые образуют 82 карман N83 протеазы. В некоторых вариантах осуществления изобретения Р2 может быть выбрана из группы, состоящей из незамещенного арила, замещенного арила, незамещенного гетероарила, замещенного гетероарила, незамещенного гетероциклического радикала и замещенного гетероциклического радикала.
В некоторых вариантах осуществления изобретения положение Р2 группы определяется линкером Ь. Например, положение Р2 определяется линкером Ь для участия в неполярном взаимодействии с атомами пептидной основной цепи или фрагментами боковой цепи, находящимися на кармане N83 протеазы, связывающем субстрат, включая, но не ограничиваясь, аминокислотные остатки, которые образуют 82 карман N83 протеазы. Например, положение Р2 группы определяется линкером Ь для участия в неполярном взаимодействии по крайней мере с одной аминокислотой, выбранной из Н1е57, Агд155, Vа1178, Аер79, С1п80 и Аер81. В другом примере положение Р2 группы определяется линкером Ь для образования водородной связи с атомами пептидной основной цепи или фрагментами боковой цепи, находящимися на кармане N83 протеазы, связывающем субстрат, включая, но не ограничиваясь, аминокислотные остатки, которые образуют 82 карман N83 протеазы.
Например, положение Р2 группы определяется линкером Ь для образования водородной связи по крайней мере с одной аминокислотой, выбранной из Н1е57, Агд155, Vа1178, Аер79, С1п80 и Аер81. В некоторых вариантах положение Р2 может определяться как для участия в неполярном взаимодействии, так и для образования водородной связи с атомами пептидной основной цепи или фрагментами боковой цепи, находящимися на кармане N83 протеазы, связывающем субстрат, таких как аминокислоты, выбранные из Н1е57, Агд155, Vа1178, Аер79, С1п80 и Аер81. Такая водородная связь и неполярное взаимодействие могут происходить с теми же самыми аминокислотными остатками или с различными аминокислотными остатками на 82 кармане N83 протеазы.
Как представлено в соединении, имеющем формулу XIX, Ь может быть линкерной группой, которая связывает Р2 с гетероциклической основой соединения формулы XIX. Линкер Ь может содержать любой из множества атомов и фрагментов, подходящих для размещения Р2 на кармане N83 протезы, связывающем субстрат. В одном варианте осуществления изобретения Ь может содержать от 1 до 5 атомов, выбранных из группы, состоящей из углерода, кислорода, азота, водорода и серы. В другом варианте осуществления изобретения Ь может содержать от 2 до 5 атомов, выбранных из группы, состоящей из углерода, кислорода, азота, водорода и серы. Например, Ь может содержать группу, имеющую формулу -\-С(=^, где V или \ каждый индивидуально выбран из О, 8 или N4. Специфичные примеры групп для Ь включают, но не ограничиваются, эфиры, амиды, карбаматы, тиоэфиры и тиоамиды.
Соединение формулы XIX также может содержать группу К5, где группа К5 может содержать карбоксильный фрагмент.
- 41 012389
Примеры карбоксильных фрагментов К5 включают С(О^К6К7 и С(О)ОК8, где
К6 и К7, каждый независимо, представляют собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил или фенил, указанный фенил может быть замещен от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; или К6 и К 7 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют индолинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил;
К8 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, каждый из которых может быть замещен от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкокси или фенилом; или
К8 представляет собой С6 или С10-арил, который может быть замещен от одного до трех галогенов, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, или С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; или
К8 представляет собой С1-6алкил, возможно замещенный до 5 групп с фтором; или
К8 представляет собой тетрагидрофурановое кольцо, связанное через позиции С3 или С4-тетрагидрофуранового кольца; или
К8 представляет собой тетрапиранильное кольцо, связанное через положение С4-тетрапиранильного кольца.
В некоторых вариантах осуществления изобретения несколько связей соединения формулы XIX могут иметь определенную хиральность.
Предпочтительные варианты осуществления изобретения секции Е раскрывают соединения, где заместители при С13-С14 двойной связи находятся в цис-положении. Предпочтительные варианты осуществления изобретения секции Е раскрывают соединения, где заместители при С13-С14 двойной связи находятся в транс-положении.
Предпочтительные варианты осуществления изобретения секции Е раскрывают соединения, имеющие общую формулу XIX, где Ь состоит из 2-5 атомов.
Предпочтительные варианты осуществления изобретения секции Е раскрывают соединения, имеющие общую формулу XIX, где Ь включает группу -Ά-€(=ν)-, где V и каждый индивидуально выбирают из О, 8 или N11.
Предпочтительные варианты осуществления изобретения секции Е раскрывают соединения, имеющие общую формулу XIX, где Ь выбирают из группы, состоящей из эфира, амида, карбамата, тиоэфира и тиоамида.
Предпочтительные варианты осуществления изобретения секции Е раскрывают соединения, имеющие общую формулу XIX, где положение Р2 группы определяется линкером Ь для образования водородной связи по крайней мере с одним фрагментом 82 кармана N83 протеазы, состоящего из Н1857, Агд155, να1178, Азр79, О1п80 и Азр81.
Предпочтительные варианты осуществления изобретения секции Е раскрывают соединения, имеющие общую формулу XIXа
Предпочтительные варианты осуществления изобретения секции Е раскрывают соединения, имеющие общую формулу XIXа, где Ь состоит из 2-5 атомов.
Предпочтительные варианты осуществления изобретения секции Е раскрывают соединения, имеющие общую формулу XIXа, где Ь включает группу -Ά-€(=ν)-, где V и каждый индивидуально выбирают из О, 8 или N11.
Предпочтительные варианты осуществления изобретения секции Е раскрывают соединения, имеющие общую формулу XIXа, где Ь выбирают из группы, состоящей из эфира, амида, карбамата, тиоэфира и тиоамида.
- 42 012389
Предпочтительные варианты осуществления изобретения секции Е раскрывают соединения, имеющие общую формулу ХЧХа, где положение Р2 группы определяется линкером Ь для образования водородной связи по крайней мере с одним фрагментом 82 кармана Ν83 протеазы, состоящего из И1з57, Агд155, Уа1178, Азр79, П1п80 и Азр81.
Предпочтительные варианты осуществления изобретения секции Е раскрывают соединения, имеющие общую формулу XIX, где Р2 представляет собой
Предпочтительные варианты осуществления изобретения секции Е раскрывают соединения, имеющие общую формулу ХЕХЬ
Предпочтительные варианты осуществления изобретения секции Е раскрывают соединения, имеющие общую формулу ХГХЬ, где Ь состоит из 2-5 атомов.
Предпочтительные варианты осуществления изобретения секции Е раскрывают соединения, имеющие общую формулу ХЕХа, где Ь включает группу -^-С(=У)-, где V и каждый индивидуально выбирают из О, 8 или ΝΗ.
Предпочтительные варианты осуществления изобретения секции Е раскрывают соединения, имеющие общую формулу ХБХа, где Ь выбирают из группы, состоящей из эфира, амида, карбамата, тиоэфира и тиоамида.
Предпочтительные варианты осуществления изобретения секции Е раскрывают соединения, имеющие общую формулу ХЕХа, где положение Р2 группы определяется линкером Ь для образования водородной связи по крайней мере с одним фрагментом 82 кармана Ν83 протеазы, состоящего из И1з57, Агд155, Уа1178, Азр79, П1п80 и Азр81.
Предпочтительные варианты осуществления изобретения секции Е раскрывают соединения, имеющие общую формулу ХГХа, где заместители при С13-С14 двойной связи находятся в цис-положении.
Предпочтительные варианты осуществления изобретения секции Е раскрывают соединения, имеющие общую формулу Х£Ха, где заместители при С13-С14 двойной связи находятся в транс-положении.
Соединения формулы Х£Х могут быть получены тем же самым способом, что и соединения формулы I-XVII.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения общей формулы Х£Х не включают соединения, раскрытые в РСТ/И804/33970. Например, в некоторых вариантах осуществления соединения общей формулы I не включают соединения формул II, III IV, описанные в секции В.
Фармацевтические составы.
Настоящее изобретение также раскрывает композиции, включающие фармацевтические составы, содержащие соединения общей формулы ЕХК и их соли, эфиры или другие производные. Описываемая здесь фармацевтическая композиция включает соединение согласно изобретению и фармацевтически приемлемый наполнитель. Большое разнообразие фармацевтически приемлемых наполнителей (экципиентов) хорошо известно в уровне техники и не нуждается в детальном обсуждении здесь. Фармацевтически приемлемые наполнители (эксципиенты) описаны во множестве публикаций, включая, например, А. Пеппаго (2000), Кеттд!оп: Бе 8с1епсе апб РгасИсе о£ РБагтасу, 201Ь есШюп, Ь1рр1псой, ЛХШатз, & АЕктз; РБагтасеийса1 Оозаде Еогтз апб Эгид ЭеНуегу 8уз!етз (1999), И.С. Апзе1 е! а1., ебз., 71Ь еб., ЕфртсоИ, А'ХШатз, & АХ11стз; апб ИапбЬоок о£ РБагтасеиЕса1 ЕхсщюПз (2000), А.И. К1ЬЬе е! а1., ебз., 3гб еб. Атег. РБагтасеийса1 Аззос.
Фармацевтически приемлемые эксципиенты, такие как разбавители, адъюванты, носители или растворители легко доступны для общественного использования. Более того, фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, такие как регулирующие рИ, буферные агенты, регулирующие концентра
- 43 012389 цию агенты, стабилизаторы, увлажнители и т.п., легко доступны для общественного использования.
Примеры подходящих вариантов осуществления фармацевтических композиций и способов их приготовления более детально описаны ниже.
Ингибирование энзиматической активности флавивируса.
В большинстве вариантов осуществления изобретения соединение ингибирует энзиматическую активность флавивируса. Будет ли соединение по изобретению ингибировать флавивирус, может быть легко определено, используя любой известный метод. Флавивирусные инфекции включают инфекции, вызванные флавивирусами, включая, но не ограничиваясь, вирус гепатита С, вирус Западного Нила, СВ вирус, Японский энцефалит, вирус Денге и вирус желтой лихорадки. В большинстве вариантов осуществления изобретения соединение по изобретению ингибирует энзиматическую активность протеазы N83 вируса гепатита С (ВГС). Ингибирует ли соединение N83 ВГС, может быть легко определено известными методами. Обычные методы охватывают определение, расщепляется ли полипротеин ВГС или другой полипептид, включающий участок распознавания N83, протеазой N83 в присутствии агента. В большинстве вариантов осуществления изобретения описываемое соединение ингибирует N83 энзиматическую активность по крайней мере приблизительно на 10%, по крайней мере
приблизительно на 15%, по крайней мере приблизительно на 20%, по крайней мере
приблизительно на 25%, по крайней мере приблизительно на 30%, по крайней мере
приблизительно на 40%, по крайней мере приблизительно на 50%, по крайней мере
приблизительно на 60%, по крайней мере приблизительно на 70%, по крайней мере
приблизительно на 80%, по крайней мере приблизительно на 90% или более по сравнению с энзиматической активностью N83 в отсутствие соединения.
Во многих вариантах осуществления изобретения соединение по изобретению ингибирует энзиматическую активность N83 протеазы ВГС с 1С50 менее 50 мкМ, например соединение по изобретению ингибирует энзиматическую активность N83 протеазы ВГС с 1С50 менее 40 мкМ, менее 25 мкМ, менее 10 мкМ, менее 1 мкМ, менее 100 нМ, менее 80 нМ, менее 60 нМ, менее 50 нМ, менее 25 нМ, менее 10 нМ или менее 1 нМ или менее.
Во многих вариантах осуществления изобретения описываемое здесь соединение ингибирует репликацию ВГС. Например, соединение по изобретению ингибирует репликацию ВГС по крайней
мере приблизительно на 10%, по крайней мере приблизительно на 15%, по крайней мере
приблизительно на 20%, по крайней мере приблизительно на 25%, по крайней мере
приблизительно на 30%, по крайней мере приблизительно на 40%, по крайней мере
приблизительно на 50%, по крайней мере приблизительно на 60%, по крайней мере
приблизительно на 70%, по крайней мере приблизительно на 80%, по крайней мере
приблизительно на 90% или более по сравнению с репликацией ВГС в отсутствие соединения. Ингибирует ли соединение репликацию ВГС, может быть определено методами, известными в уровне техники, включая исследование на репликацию вируса ш νίΐτο.
Лечение флавивирусной инфекции.
Способы и композиции, описанные здесь, обычно используются для лечения флавивирусной инфекции.
Является ли способ по изобретению эффективным при лечении флавивирусной инфекции, может быть определено снижением вирусной нагрузки, снижением времени сероконверсии (вирус не обнаруживается в сыворотке пациента), увеличением скорости продолжительного вирусного ответа на лечение, снижением заболеваемости или смертности в клинических случаях или другой индикатор ответа на заболевание.
Обычно эффективное количество соединения формул Ι-ΧΙΧ, и возможно, с одним или более дополнительных антивирусных агентов, представляет собой количество, которое является эффективным для снижения вирусной нагрузки или улучшает продолжительный вирусный ответ на терапию.
Является ли способ по изобретению эффективным при лечении флавивирусной инфекции, может быть определено измерением вирусной нагрузки или измерением параметров, связанных с флавивирусной инфекцией, включая, но не ограничиваясь, фиброз печени, увеличение концентрации трансаминазы в сыворотке и некровоспалительной активности в печени. Индикаторы фиброза печени обсуждаются в деталях ниже.
Способ охватывает введение эффективного количества соединения формул Ι-ΧΙΧ, возможно в комбинации с эффективным количеством одного или более дополнительных антивирусных агентов. В некоторых вариантах осуществления изобретения эффективное количество соединения формул Ι-ΧΙΧ и необязательно одного или более дополнительных антивирусных агентов представляет количество, эффективное для снижения титра вируса до необнаруживаемого уровня, например, приблизительно от 1000 до 5000, от 500 до 1000 или от 100 до 500 геномных копий/мл сыворотки. В некоторых вариантах осуществления изобретения эффективное количество соединения формул Ι-ΧΙΧ, и возможно, с одним или более дополнительных антивирусных агентов представляет количество, эффективное для снижения вирусной нагрузки до уровня, ниже 100 геномных копий/мл сыворотки.
- 44 012389
В некоторых вариантах осуществления изобретения эффективное количество соединения формул ЬХГХ, и возможно, с одним или более дополнительных антивирусных агентов представляет количество, эффективное для достижения снижения 1,5-1од, 2-1од, 2,5-1од, 3-1од, 3,5-1од, 4-1од, 4,5-1од или 5-1од титра вируса в сыворотке пациента.
В некоторых вариантах осуществления изобретения эффективное количество соединения формул [-XIX. и возможно, с одним или более дополнительных антивирусных агентов представляет количество, эффективное для улучшения «продолжительного вирусного ответа», например отсутствие (не обнаружение) РНК ВГС (например, менее 500, менее 400, менее 200 или менее 100 геномных копий/мл сыворотки) в сыворотке пациента за период в течение по крайней мере одного месяца, по крайней мере двух месяцев, по крайней мере трех месяцев, по крайней мере четырех месяцев, по крайней мере пяти месяцев, по крайней мере шести месяцев вслед за прекращением лечения.
Является ли способ по изобретению эффективным при лечении флавивирусной инфекции, может быть определено, как отмечено выше, измерением параметров, связанных с флавивирусной инфекцией, таких как фиброз печени. Способы определения степени фиброза печени обсуждаются в деталях ниже. В некоторых вариантах осуществления изобретения концентрация маркеров фиброза печени в сыворотке указывает на его степень.
В качестве одного, не ограничивающего объем притязаний, примера измеряют концентрацию аланин аминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке, используя стандартные исследования. Обычно концентрация АЛТ менее приблизительно 45 международных единиц (МЕ) считается нормальной. В некоторых вариантах осуществления изобретения эффективное количество соединения формул I-XIX, и возможно, с одним или более дополнительных антивирусных агентов представляет количество, эффективное для снижения концентрации АЛТ ниже чем 45 МЕ/мл сыворотки.
Терапевтически эффективное количество соединения формул I-XIX, и возможно, с одним или более дополнительных антивирусных агентов представляет количество, эффективное
для снижения концентрации маркеров фиброза печени в сыворотке по крайней мере
приблизительно на 10%, по крайней мере приблизительно на 15%, по крайней мере
приблизительно на 20%, по крайней мере приблизительно на 25%, по крайней мере
приблизительно на 30%, по крайней мере приблизительно на 40%, по крайней мере
приблизительно на 50%, по крайней мере приблизительно на 60%, по крайней мере
приблизительно на 70%, по крайней мере приблизительно на 80%, по крайней мере
приблизительно на 90% или более по сравнению с концентрацией маркеров у пациента без проведения лечения или пациента, получавшего плацебо. Способы измерения маркеров в сыворотке включают иммунологические методы, например иммуноферментный твердофазный анализ (ЕЫ8А), радиоиммуноанализ и т. п., используя антитела, специфичные для данного маркера в сыворотке.
Во многих вариантах осуществления изобретения эффективное количество соединения формул I-XIX и необязательно одного или более дополнительных антивирусных агентов представляет синергическое количество. Как используется здесь, «синергическая комбинация» или «синергическое количество» соединения формул и дополнительного антивирусного агента представляет собой комбинированную дозу, которая является более эффективной в терапевтическом или профилактическом лечении вирусной инфекции ГС, чем постепенное улучшение в результате лечения, которое предполагается или ожидается только от дополнительной комбинации: ί) терапевтической или профилактической пользы соединения формул I-XIX, когда оно вводится в той же самой дозе в виде монотерапии; и, (ίί) терапевтической или профилактической пользы дополнительного антивирусного агента, когда он вводится в той же самой дозе в виде монотерапии.
В некоторых вариантах осуществления изобретения выбранное количество соединения формул I-XIX и выбранное количество дополнительного антивирусного агента являются эффективным, когда используются в комбинированной терапии для лечения заболевания, но выбранное количество соединения формул I-XIX и/или выбранное количество дополнительного антивирусного агента является неэффективным, когда используется в монотерапии для лечения заболевания. Таким образом, изобретение охватывает (1) режимы, при которых выбранное количество дополнительного антивирусного агента улучшает терапевтическую пользу выбранного количества соединения формул I-XIX, когда они используются в комбинированной терапии для лечения заболевания, причем выбранное количество антивирусного агента не приносит терапевтическую пользу, когда оно используется в монотерапии для лечения заболевания; (2) режимы, при которых выбранное количество соединения формул I-XIX улучшает терапевтическую пользу выбранного количества дополнительного антивирусного агента, когда они используются в комбинированной терапии для лечения заболевания, причем выбранное количество соединения формул не приносит терапевтическую пользу, когда оно используется в монотерапии для лечения заболевания; (3) режимы, при которых выбранное количество соединения формул I-XIX и выбранное количество дополнительного антивирусного агента обеспечивают терапевтическую пользу, когда они используются в комбинированной терапии для лечения заболевания, причем каждое из выбранных количеств соединения формул I-XIX и дополнительного антивирусного агента, соответственно, не приносит терапевтическую пользу, когда они используются в монотерапии для лечения заболевания. Как исполь
- 45 012389 зуется здесь, «синергетически эффективное количество» соединения формул Ι-ΧΙΧ и дополнительного антивирусного агента и их грамматические эквиваленты следует считать включенными в любой режим, охваченный режимами (1)-(3), перечисленными выше.
Лечение вирусной инфекции гепатита.
Способы и композиции, описанные здесь, обычно используются для лечения вирусной инфекции гепатита С.
Является ли способ по изобретению эффективным при лечении вирусной инфекции гепатита С, может быть определено снижением вирусной нагрузки, снижением времени сероконверсии (вирус не обнаруживается в сыворотке пациента), увеличением скорости продолжительного вирусного ответа на лечение, снижением заболеваемости или смертности в клинических случаях или другим индикатором ответа на заболевание.
Обычно эффективное количество соединения формул Ι-ΧΙΧ, и возможно, с одним или более дополнительных антивирусных агентов, представляет собой количество, которое является эффективным для снижения вирусной нагрузки или улучшает продолжительный вирусный ответ на терапию.
Является ли способ по изобретению эффективным при лечении вирусной инфекции гепатита С, может быть определено измерением вирусной нагрузки или измерением параметров, связанных с инфекцией ВГС, включая, но не ограничиваясь, фиброз печени, увеличение концентрации трансаминазы в сыворотке и некровоспалительной активности в печени. Индикаторы фиброза печени обсуждаются в деталях ниже.
Способ включает введение эффективного количества соединения формул Ι-ΧΙΧ возможно в комбинации с эффективным количеством одного или более дополнительных антивирусных агентов. В некоторых вариантах осуществления изобретения эффективное количество соединения формул Ι-ΧΙΧ и необязательно одного или более дополнительных антивирусных агентов представляет количество, эффективное для снижения титра вируса до необнаруживаемого уровня, например приблизительно от 1000 до 5000, от 500 до 1000 или от 100 до 500 геномных копий/мл сыворотки. В некоторых вариантах осуществления изобретения эффективное количество соединения формул Ι-ΧΙΧ, и возможно, с одним или более дополнительных антивирусных агентов представляет количество, эффективное для снижения вирусной нагрузки до уровня ниже 100 геномных копий/мл сыворотки.
В некоторых вариантах осуществления изобретения эффективное количество соединения формул Ι-ΧΙΧ, и возможно, с одним или более дополнительных антивирусных агентов представляет количество, эффективное для достижения снижения 1,5-1од, 2-1од, 2.5-1од. 3-1од, 3.5-1од. 4-1од, 4.5-1од или 5-1од титра вируса в сыворотке пациента.
В некоторых вариантах осуществления изобретения эффективное количество соединения формул Ι-ΧΙΧ, и возможно, с одним или более дополнительных антивирусных агентов представляет количество, эффективное для улучшения «продолжительного вирусного ответа», например отсутствие (не обнаружение) РНК ВГС (например, менее 500, менее 400, менее 200 или менее 100 геномных копий/мл сыворотки) в сыворотке пациента за период в течение по крайней мере одного месяца, по крайней мере двух месяцев, по крайней мере трех месяцев, по крайней мере четырех месяцев, по крайней мере пяти месяцев, по крайней мере шести месяцев вслед за прекращением лечения.
Является ли способ по изобретению эффективным при лечении вирусной инфекции гепатита С, может быть определено, как отмечено выше, измерением параметров, связанных с инфекцией ВГС, таких как фиброз печени. Способы определения степени фиброза печени обсуждаются в деталях ниже. В некоторых вариантах осуществления изобретения концентрация маркеров фиброза печени в сыворотке указывает на его степень.
В качестве одного, не ограничивающего объем притязаний, примера измеряют концентрацию аланин аминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке, используя стандартные исследования. Обычно концентрация АЛТ менее приблизительно 45 международных единиц (МЕ) считается нормальной. В некоторых вариантах осуществления изобретения эффективное количество соединения формул Ι-ΧΙΧ, и возможно, с одним или более дополнительных антивирусных агентов представляет количество, эффективное для снижения концентрации АЛТ ниже чем 45 МЕ/мл сыворотки.
Терапевтически эффективное количество соединения формул Ι-ΧΙΧ, и возможно, с одним или более дополнительных антивирусных агентов представляет количество, эффективное для снижения концентрации маркеров фиброза печени в сыворотке по крайней мере приблизительно на 10%, по крайней мере приблизительно на 15%, по крайней мере приблизительно на 20%, по крайней мере приблизительно на 25%, по крайней мере приблизительно на 30%, по крайней мере приблизительно на 40%, по крайней мере приблизительно на 50%, по крайней мере приблизительно на 60%, по крайней мере приблизительно на 70%, по крайней мере приблизительно на 80%, по крайней мере приблизительно на 90% или более по сравнению с концентрацией маркеров у пациента без проведения лечения или пациента, получавшего плацебо. Способы измерения маркеров в сыворотке включают иммунологические методы, например иммуноферментный твердофазный анализ (ЕЬИЗА), радиоиммуноанализ и т.п., используя антитела, специфичные для данного маркера в сыворотке.
- 46 012389
Во многих вариантах осуществления изобретения эффективное количество соединения формул Σ-ΧΓΧ, и возможно, с одним или более дополнительных антивирусных агентов представляет синергическое количество. Как используется здесь, «синергическая комбинация» или «синергическое количество» соединения формул Σ-ΧΓΧ и дополнительного антивирусного агента представляет собой комбинированную дозу, которая является более эффективной в терапевтическом или профилактическом лечении вирусной инфекции ГС, чем постепенное улучшение в результате лечения, которое предполагается или ожидается только от дополнительной комбинации: ί) терапевтической или профилактической пользы соединения формул Σ-ΧΣΧ, когда оно вводится в той же самой дозе в виде монотерапии и, (ίί) терапевтической или профилактической пользы дополнительного антивирусного агента, когда он вводится в той же самой дозе в виде монотерапии.
В некоторых вариантах осуществления изобретения выбранное количество соединения формул [-XIX и выбранное количество дополнительного антивирусного агента являются эффективными, когда используются в комбинированной терапии для лечения заболевания, но выбранное количество соединения формул РХШ и/или выбранное количество дополнительного антивирусного агента является неэффективным, когда используется в монотерапии для лечения заболевания. Таким образом, изобретение охватывает (1) режимы, при которых выбранное количество дополнительного антивирусного агента улучшает терапевтическую пользу выбранного количества соединения формул РХГХ, когда они используются в комбинированной терапии для лечения заболевания, причем выбранное количество антивирусного агента не приносит терапевтическую пользу, когда оно используется в монотерапии для лечения заболевания; (2) режимы, при которых выбранное количество соединения формул РХГХ улучшает терапевтическую пользу выбранного количества дополнительного антивирусного агента, когда они используются в комбинированной терапии для лечения заболевания, причем выбранное количество соединения формул РХГХ не приносит терапевтическую пользу, когда оно используется в монотерапии для лечения заболевания; (3) режимы, при которых выбранное количество соединения формул РХГХ и выбранное количество дополнительного антивирусного агента обеспечивают терапевтическую пользу, когда они используются в комбинированной терапии для лечения заболевания, причем каждое из выбранных количеств соединения формул РХШ и дополнительного антивирусного агента, соответственно, не приносит терапевтическую пользу, когда они используются в монотерапии для лечения заболевания. Как используется здесь, «синергически эффективное количество» соединения формул РХШ и дополнительного антивирусного агента и их грамматические эквиваленты следует считать включенными в любой режим, охваченный режимами (1)-(3), перечисленными выше.
Лечение фиброза.
Настоящее изобретение обеспечивает способы лечения фиброза печени (включая формы фиброза печени, являющиеся следствием или связанные с вирусной инфекцией гепатита С), которые обычно включают введение терапевтического количества соединения формул ЬХЕХ, и возможно, с одним или более дополнительных антивирусных агентов, а также режимы дозирования, как обсуждается ниже. Эффективное количество соединений формул РХШ с одним или более дополнительных антивирусных агентов или без них, а также режимы дозирования обсуждаются ниже.
Является ли лечение соединением формул ЬХЕХ, и возможно, с одним или более дополнительным антивирусным агентом эффективным для снижения фиброза печени, определяется любой из числа хорошо известных техник для измерения фиброза печени и функции печени. Снижение фиброза печени определяется при анализе образца печеночной ткани, полученной при биопсии. Анализ биопсии печени включает оценку двух главных характеристик: некровоспалительный процесс, оцениваемый по «степени» для измерения серьезности заболевания и текущей активности заболевания и поражение фиброзом и паренхимными или сосудистыми изменениями для оценки «стадии» как отражение длительного развития болезни. См., например, Βιυηΐ (2000), Ηеρаΐο1. 31:241-246 и ΜΕТΑVΣК (1994), Ηеρаΐο1οду 20:15-20. На основании анализа биопсии печени устанавливаются индексы. Существуют различные стандартные системы градации, которые обеспечивают количественную оценку степени и серьезности фиброза. Они включают ΜΕТΑVΣК, КпобеП, 8сНеиег. Ьийтад и Ш1а1с системы градации.
Система градации ΜΕΤΑν^ основывается на анализе различных признаков биопсии печени, включая фиброз (портальный фиброз, центродолевой фиброз и цирроз); некроз (частичный и лобулярный некроз, ацидофильная ретракция и баллонирующая дистрофия); воспаление (воспаление портальных трактов, портальное лимфоидное скопление и распространение портального воспаления); изменения желчных протоков; индекс Кноделля (КпобеП) (стадия перипортального некроза, лобулярного некроза, портального воспаления, фиброза и полной степени активности заболевания). Определение каждой стадии в системе ΜΕΤΑνΊΗ является следующим:
стадия 0, нет фиброза;
стадия 1, стеллатное разрастание портального тракта, но без образования септ;
стадия 2, удлинение портального тракта с небольшим образованием септ;
стадия 3, многочисленные септы без цирроза и стадия 4, цирроз.
- 47 012389
Система градации Кноделля (Кпобе11), также называемая как индекс гистологической активности (ИГ А), классифицирует степень активности заболевания, основываясь на стадиях по четырем категориям гистологических признаков:
I) перипортальный и/или мостовидный некроз;
II) интралобулярная дегенерация и фокальный некроз;
III) портальное воспаление;
IV) фиброз.
В системе градации Кноделля (Кпобе11) стадии являются следующими:
стадия 0, нет фиброза;
стадия 1, слабовыраженный фиброз (распространение портального фиброза);
стадия 2, умеренный фиброз;
стадия 3, выраженный фиброз (мостовидный фиброз) и стадия 4, цирроз.
Чем выше стадия заболевания, тем более серьезно повреждена ткань печени. Кпобе11 (1981) Нера!о1. 1:431.
В системе градации 8сЬеиег стадии являются следующими:
стадия 0, нет фиброза;
стадия 1, удлиненные фиброзно-измененные портальные тракты;
стадия 2, перипортальные или портопортальные септы, но нетронутая архитектоника; стадия 3, фиброз с нарушением архитектоники, но отсутствие очевидного цирроза; стадия 4, вероятный или определенный цирроз. 8сГеиег (1991), I. Нера!о1. 13:372.
Система градации Исхака (ИГак) описана в [зЬак (1995), I. Нера!о1. 22:696-699: стадия 0, нет фиброза;
стадия 1, фиброз некоторых портальных трактов с короткими фиброзными септами или без них; стадия 2, фиброз большинства портальных трактов с короткими фиброзными септами или без них; стадия 3, фиброз большинства портальных трактов с редкими портопортальными септами (мостовидный фиброз);
стадия 4, фиброз портальных трактов с выраженными мостовидным фиброзом (портопортальные или порто-центральные септы);
стадия 5, выраженный мостовидный фиброз (портопортальные или портоцентральные септы) с единичными узлами (ранний цирроз);
стадия 6, цирроз, вероятный или определяемый цирроз.
Положительные эффекты лечения фиброза могут быть также измерены и оценены используя систему критериев Чайлда-Пью (СЫИ-РидГ), которая включает многокомпонентную систему критериев, которые основываются на нарушениях концентрации в сыворотке билирубина, альбумина, протромбинового времени, наличие и серьезность асцита, наличие и серьезность энцефалопатии. На основании выявления и серьезности нарушения этих критериев пациенты могут быть отнесены к одной из трех категорий по возрастанию серьезности заболевания: А, В или С.
В некоторых вариантах осуществления изобретения терапевтически эффективное количество соединения формулы I, и возможно, с одним или более дополнительных антивирусных агентов представляет собой количество, которое осуществляет изменение одной единицы или более в стадии фиброза, основываясь на предварительной и после лечения биопсии печени. В конкретных вариантах осуществления изобретения терапевтически эффективное количество соединения формул ГХГХ, и возможно, с одним или более дополнительных антивирусных агентов снижает фиброз печени по крайней мере на одну единицу в системах градации МЕТЛУЕК, Кпобе11, 8с11еиег. БиШущ или ГГак.
Вторичные или непрямые индексы функции печени также могут быть использованы для оценки эффективности лечения соединением формул ГХГХ. Морфометрическая компьютеризированная полуавтоматическая оценка фиброза печени, основываемая на специфическом окрашивании коллагеном и/или сывороточными маркерами фиброза печени, также может быть измерена в качестве показателя эффективности описываемого способа лечения. Вторичные индексы функции печени включают, но не ограничиваются, уровень трансаминазы в сыворотке, протромбиновое время, билирубин, подсчет тромбоцитов, портальное давление, уровень альбумина и оценку критериев Чайлда-Пью (СЫ14-Ридй).
Терапевтически эффективное количество соединения формул ГХГХ, и возможно, с одним или более дополнительных антивирусных агентов представляет количество, эффективное для увеличения индекса функции печени по крайней мере приблизительно на 10%, по крайней мере
приблизительно на 20%, по крайней мере приблизительно на 25%, по крайней мере
приблизительно на 30%, по крайней мере приблизительно на 35%, по крайней мере
приблизительно на 40%, по крайней мере приблизительно на 45%, по крайней мере
приблизительно на 50%, по крайней мере приблизительно на 55%, по крайней мере
приблизительно на 60%, по крайней мере приблизительно на 65%, по крайней мере
приблизительно на 70%, по крайней мере приблизительно на 75%, по крайней мере
приблизительно на 80%, по крайней мере приблизительно на 85% или более по сравнению с индексом
- 48 012389 функции печени у пациента без проведения лечения или пациента, получавшего плацебо. Специалист в данной области техники может легко измерить такие индексы функции печени, используя стандартные методы исследования, многие из которых являются коммерчески доступными, и которые используются обычно в клинических условиях.
Сывороточные маркеры фиброза печени могут быть также измерены в качестве показателя эффективности описываемого способа лечения. Сывороточные маркеры включают, но не ограничиваются, гиалуронат, Ν-терминальный проколлаген III пептид, 78 домен типа IV коллагена, С-терминальный проколлаген I пептид и ламинин. Дополнительные биохимические маркеры фиброза печени включают α-2макроглобулин, гаптоглобулин, γ-глобулин, аполипопротеин А и γ-глютамил транспептидаза.
Терапевтически эффективное количество соединения формул ГХБХ, и возможно, с одного или более дополнительных антивирусных агентов представляет количество, эффективное для снижения концентрации маркеров фиброза печени в сыворотке по крайней мере приблизительно на 10%,
по крайней мере приблизительно на 15%, по крайней мере приблизительно на 20%,
по крайней мере приблизительно на 25%, по крайней мере приблизительно на 30%,
по крайней мере приблизительно на 40%, по крайней мере приблизительно на 50%,
по крайней мере приблизительно на 60%, по крайней мере приблизительно на 70%,
по крайней мере приблизительно на 80%, по крайней мере приблизительно на 90% или более по сравнению с концентрацией маркеров у пациента без проведения лечения или пациента, получавшего плацебо. Специалист в данной области техники может легко измерить такие сывороточные маркеры фиброза печени, используя стандартные исследовательские методы, многие из которых являются коммерчески доступными и которые используются обычно в клинических условиях. Способы измерения маркеров в сыворотке включают иммунологические методы, например иммуноферментный твердофазный анализ (ЕЫ8Л). радиоиммуноанализ и т.п., используя антитела, специфичные для данного маркера в сыворотке.
Количественные тесты функциональных резервов печени также могут быть использованы для оценки эффективности лечения агонистами рецепторов интерферона и пирфенидона (или аналогов пирфенидона). Они включают выведение индоцианина зеленого ДСС), способность удаления галактозы (СЕС), аминопириновый дыхательный тест (АВТ), выведение антипирина, выведение моноэтилглицинксилидида (МЕС-Х) и выведение кофеина.
Как используется здесь, «осложнение, связанное с циррозом печени», относится к заболеваниям, которые представляют собой последствия декомпенсационных заболеваний печени, т. е. или происходят вслед за, или являются результатом развития фиброза печени, и включают, но не ограничиваются, развитие асцитов, варикозного кровотечения, портальной гипертензии, желтухи, прогрессирующей печеночной недостаточности, энцефалопатии, гепатоцеллюлярной карциномы, отсутствие функционирования печени, требующее ее пересадки, и летальный исход, связанный с заболеваниями печени.
Терапевтически эффективное количество соединения формул ГХЕХ, и возможно, с одного или более дополнительных антивирусных агентов представляет количество, эффективное для снижения степени (например, вероятности, что у пациента будет развиваться заболевание) нарушений, связанных с циррозом печени, по крайней мере приблизительно на 10%, по крайней мере приблизительно на 20%,
по крайней мере приблизительно на 25%, по крайней мере приблизительно на 30%,
по крайней мере приблизительно на 35%, по крайней мере приблизительно на 40%,
по крайней мере приблизительно на 45%, по крайней мере приблизительно на 50%,
по крайней мере приблизительно на 55%, по крайней мере приблизительно на 60%,
по крайней мере приблизительно на 65%, по крайней мере приблизительно на 70%,
по крайней мере приблизительно на 80% или более по сравнению с пациентами без проведения лечения или пациентами, получавшими плацебо.
Является ли лечение соединением формул ГХЕХ, и возможно, с одним или более антивирусных агентов эффективным в снижении степени нарушений, связанных с циррозом печени, может быть легко определено специалистами в области техники.
Снижение фиброза печени увеличивает функцию печени. Причем изобретение обеспечивает методы увеличения функции печени, обычно включающие введение терапевтически эффективного количества соединения формул ГХЕХ, и возможно, с одним или более дополнительных антивирусных агентов. Функции печени включают, но не ограничиваются, синтетическую функцию, включая, но не ограничиваясь, синтез протеинов, таких как сывороточные протеины (например, альбумин, факторы свертывания крови, щелочная фосфатаза, аминотрансферазы (например, аланиновая трансаминаза, аспартамовая трансаминаза), 5'-нуклеозидаза, γ-глютаминилтранспептидаза и т.д.), синтез билирубина, синтез холестерина и синтез желчных кислот; метаболическая функция печени, включая, но, не ограничиваясь, метаболизмм углеводов, метаболизмм аминокислот и аммиака, гормональный метаболизм и липидный метаболизм; детоксификация экзогенных лекарственных средств; гемодинамическая функция, включая внутренностную и портальную динамику кровообращения; и т.п.
Увеличивается ли функция печени, легко устанавливается специалистами в области техники, используя хорошо проверенные тесты по функциям печени. Причем синтез маркеров функции печени, та- 49 012389 ких как альбумин, щелочная фосфатаза, аланиновая трансаминаза, аспартамовая трансаминаза, билирубин и т.п., может быть определен измерением уровня маркеров в сыворотке, используя стандартные иммунологические и энзиматические исследования. Внутренностная циркуляция и портальная гемодинамика могут быть измерены путем портального заклинивающего давления и/или сопротивления, используя стандартные методы. Метаболические функции могут быть измерены определением уровня аммиака в сыворотке.
Попадают ли значение концентрации сывороточных протеинов, обычно выделяемых печенью, в нормальный диапазон значений может быть определено измерением уровня таких протеинов, используя стандартные иммунологические и энзиматические исследования. Специалисту в данной области известны нормальные диапазоны для таких сывороточных протеинов. Далее приводятся не ограничивающие объем притязаний примеры. Обычная концентрация аланиновой трансаминазы составляет около 45 МЕ/мл сыворотки. Обычная концентрация аспартамовой трансаминазы составляет от 5 до 40 МЕ/мл сыворотки. Билирубин измеряется стандартными исследованиями. Нормальный уровень билирубина обычно менее 1,2 мг/дл. Концентрация сывороточного альбумина измеряется с использованием стандартных исследований. Обычный уровень сывороточного альбумина находится в диапазоне от 35 до 55 г/л. Длительность протромбинового времени измеряется также с использованием стандартных исследований. Обычное протромбиновое время длится меньше 4 с по сравнению с контрольным.
Терапевтически эффективное количество соединения формул Г-ХГХ, и возможно, с одним или более дополнительных антивирусных агентов представляет количество, эффективное для увеличения функции печени по крайней мере приблизительно на 10%, по крайней мере приблизительно по крайней мере приблизительно на по крайней мере приблизительно на по крайней мере приблизительно на 70%, по крайней мере приблизительно на 80% или более.
Например, терапевтически эффективное количество соединения формулы Г, и возможно или более дополнительных антивирусных агентов представляет количество, эффективное для снижения повышенной концентрации сывороточных маркеров функции печени по крайней мере приблизительно на по по по функции печени до нормального диапазона.
Терапевтически эффективное количество соединения формулы Г, и возможно, с одним или более дополнительных антивирусных агентов представляет количество, эффективное для увеличения пониженной концентрации сывороточных маркеров функции печени по крайней мере приблизительно на 10%, по крайней мере приблизительно на 20%, по крайней мере приблизительно на 30%, по крайней мере приблизительно на 40%, по крайней мере приблизительно на 50%, по крайней мере приблизительно на 60%, по крайней мере приблизительно на 70%, по крайней мере приблизительно на 80% или более или увеличения концентрации сывороточных маркеров функции печени до нормального диапазона.
Агонисты рецепторов интерферона Г типа.
В любом из вышеописанных способов, в некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения вводятся агонисты рецепторов интерферона Г типа. Агонисты рецепторов интерферона Г типа включают интерферон (ИФН)-а; ИФН-β; ИФН-τ; ИФН-ω; агонисты антител, специфичные к рецепторам интерферона Г типа; и любой другой агонист рецепторов интерферона Г типа, включая непептид30%, по
50%, по крайней мере приблизительно крайней мере приблизительно
на 20%,
на 40%,
на 60%,
, с одним
10%, по крайней мере приблизительно на 20%, по крайней мере приблизительно на 30%, крайней мере приблизительно на 40%, крайней мере приблизительно на 60%, крайней мере приблизительно на 80% или более или снижения концентрации сывороточных маркеров по по крайней мере приблизительно на 50%, крайней мере приблизительно на 70%, ные агонисты.
Интерферон-альфа.
Любой известный ИФН-α может быть использован в настоящем изобретении. Термин «интерферон-альфа» относится к семейству родственных полипептидов, которые ингибируют вирусную репликацию и клеточную пролиферацию, и регулируют иммунный ответ. Термин «ИФН-α» включает ИФН-α природного происхождения, синтетические ИФН-α, производные ИФН-α (например, ИФН-α, конъюгированный с ПЭГ, гликозилированный ИФН-α и т.п.) и аналоги природного происхождения или синтетические ИФН-α; в основном любой ИФН-α, который обладает антивирусными свойствами, как описывается для ИФН-α природного происхождения.
Подходящие α-интерфероны включают, но не ограничиваются, ИФН-α природного происхождения (включая, но не ограничиваясь, природного происхождения ИФН^^а, ИФН-«-2Ь); рекомбинантный интерферон-альфа-2Ь, такой как Ги1гои-А интерферон, доступный от 8с11спп§ Согрогайои, Ксп0^ог1Н. N.1.; рекомбинантный интерферон-альфа-2а, такой как ЯоГегоп интеферон, доступный от Нойтапп-Ьа Яосйе, №11еу, N.1.; рекомбинантный интерферон-альфа-2с, такой как ВегоГог интерферонα-2, доступный от Воейппдег ГпдеШе1т Рйагтасеийса1, Гпс., Я1адейе1а, Сопп.; интерферон-альфа-п1, очищенная смесь натуральных интерферонов, таких как 8итГегоп, доступные от 8итйото, 1араи, или также ^МеНГегоп интерферон α-п! (ИНС), доступный от С1ахо-Ме11соте Ь1а., Ьопаоп, Сгеа! Вгйат; и интерферон-альфа
- 50 012389 п3 смесь натуральных α-интерферонов, выполненных 1п1сгГсгоп 8с1епсе8 и доступных от Ригбие Егебепск Со., Νοπν;·ι11<. Сопп., под торговой маркой А1Гегоп.
Термин «интерферон-альфа» также охватывает консенсусные ИФН-α. Консенсусные ИФН-α (также называемые как «КИФН» и «ИФН-кон» и консенсусный интерферон) включают, но не ограничиваются, аминокислотные последовательности, обозначаемые ΙΕΝ-сощ (ИФН-кон1), ΙΕΝ-сощ (ИФН-кон2) и ΙΕΝ-сощ (ИФН-кон3), которые раскрыты в патентах США № 4695623 и 4897471; и консенсусный интерферон по определению консенсусной последовательности интерферонов-альфа природного происхождения (например, 1пГегдеп®, 1п1егМипе, 1пс., ВпкЬапе, Са11Г.). ΙΡΝ-сощ (ИФН-кон1) представляет собой консенсусный интерфероновый агент в продукте 1пГегдеп® а1Гасоп-1. Продукт консенсусного интерферона 1пГегдеп® именуется здесь в дальнейшем с помощью его брэнда (1пГегдеп®) или общим наименованием (интерферон-альфа-кон1). Последовательность ДНК, кодирующая ИФН-кон, может быть синтезирована, как описано в вышеупомянутых патентах или другими стандартными методами. Использование КИФН представляет особый интерес.
Также подходящими для использования в настоящем изобретении являются гибридные полипептиды, включающие ИФН-α и гетерологичный полипептид. Подходящие ИФН-α гибридные полипептиды включают, но не ограничиваются А1Ьшегоп-а1рйа™ (Альбуиерон-α) (гибридный продукт человеческого альбумина и ИФН-α; Нитап Сепоте 8с1епсе8; см., например, ОкЬогп е! а1. (2002) 1. Рйагтасо1. Ехр. Тйегар. 303:540-548). Также подходящими для применения в настоящем изобретении являются генносмешанные формы ИФН-α. См., например, Мака е! а1. (2003), Сигг. Опсо1. Яер. 5:108-113.
Интерферон-альфа, конъюгированный с ПЭГ.
Термин «ИФН-α» также охватывает производные ИФН-α, которые являются трансформированными (например, являются химически модифицированными) для изменения некоторых их свойств, таких как период полувыведения из сыворотки. Таким образом термин «ИФН-α» включает гликозилированный ИФН -α; ИФН -α, конъюгированный с полиэтиленгликолем («ИФН-α с ПЭГ», «ПЭГилированный ИФН-α») и т.п. ПЭГилированный ИФН-α и способы его получения обсуждаются в патентах США № 5382657; 5981709 и 5951974. ПЭГилированный ИФН-α охватывает конъюгаты с ПЭГ любой из вышеописанных молекул ИФН-α, включая, но не ограничиваясь, конъюгированный с ПЭГ интерферон-альфа2а (ЯоГегоп, НоГГтап Га-Яосйе, №11еу, Ν.Γ), интерферон-альфа-2Ь (1п1гоп, 8сйегшд-Р1оидй, Майкоп, Ν.Γ), интерферон-альфа-2с (ВегоГог А1рйа, Воейппдег 1пдеШе1т, 1пдеШе1т, Сегтапу) и консенсусный интерферон по определению консенсусной последовательности интерферонов-альфа природного происхождения (1пГегдеп®, 1п1егМипе, 1пс., ВпкЬапе, СаПГ).
Любой из вышеупомянутых полипептидов ИФН-α может быть модифицирован одним или более фрагментами полиэтиленгликоля, т.е. конъюгирован с ПЭГ. Молекула полиэтиленгликоля ПЭГилированного ИФН-α полипептида, конъюгируется к одной или более аминокислотной боковой цепи полипептида ИФН-α. В некоторых вариантах осуществления изобретения ПЭГилированный ИФН-α содержит фрагменты ПЭГ только на одной аминокислоте. В других вариантах осуществления изобретения ПЭГилированный ИФН-α содержит фрагменты ПЭГ на двух или более аминокислотах, например ИФН-α содержит фрагменты ПЭГ, присоединенные к 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 различным аминокислотным остаткам.
ИФН-α может быть соединен с ПЭГ напрямую (т.е. без связующих групп) через аминогруппу, сульфгидрильную группу, гидроксильную группу или карбоксильную группу.
В некоторых вариантах осуществления изобретения ПЭГилированный ИФН-α конъюгирован с ПЭГ на или около аминоокончания (Ν-окончание) полипептида ИФН-α, например фрагмент ПЭГ конъюгирован с полипептидом ИФН-α на одном или более аминокислотных остатках от аминокислоты 1 через аминокислоту 4 или от аминокислоты 5 через аминокислоту 10.
В других вариантах осуществления изобретения ПЭГилированный ИФН-α конъюгирован с ПЭГ на одном или более аминокислотном остатке от приблизительно 10 до приблизительно 28.
В некоторых вариантах осуществления изобретения ПЭГилированный ИФН-α конъюгирован с ПЭГ на или около карбоксильного окончания (С-окончание) полипептида ИФН-α, например, на одной или более аминокислот 156-166 или из аминокислот 150 до 155.
В других вариантах осуществления изобретения ПЭГилированный ИФН-α конъюгирован с ПЭГ на одном или более аминокислотном остатке из аминокислот 100-114.
Конъюгация полиэтиленгликоля с аминокислотными остатками на или около рецепторсвязывающих и/или активных участков доменов протеина ИФН-α может нарушить функционирование этих доменов. В некоторых вариантах осуществления изобретения аминокислоты, на которых конъюгации с ПЭГ избегают, включают аминокислотные остатки от аминокислот 30-40 и аминокислотные остатки от аминокислот 113-149.
В некоторых вариантах осуществления изобретения ПЭГ присоединяется к ИФН-α через связывающую (линкерную) группу. Линкерная группа представляет собой любую биосовместимую связывающую группу, где «биосовместимость» указывает, что соединение или группа не является токсичной и
- 51 012389 может быть использована ш νίίτο или ш νίνο без нанесения вреда. причинения заболеваний. болезней. смерти. Подходящие биосовместимые группы включают. но не ограничиваются. эфирную группу. амидную группу. имидную группу. карбаматную группу. карбоксильную группу. гидроксильную группу. углеводы. сукцинимидную группу (включая. например. сукцинимидил сукцинат (88А). сукцинимидил пропионат (8РА). сукцинимидил бутаноат (8ВА). сукцинимидил карбоксиметилат (8СМ). сукцинимидил сукцинамид (88А) или К-гидрокси сукцинимид (КН8)). эпоксидные группы. оксикарбонилимидазольную группу (включая. например. карбонилдимидазол (СОI)). нитрофенильную группу (включая. например. нитрофенил карбонат (КРС) или трихлорфенил карбонат (ТРС)). тризилатную группу. альдегидную групп. изоцианатную группу. винилсульфоновую группу. тирозиновую группу. цистиновую группу. гистидиновую группу или первичный амин.
Способы получения сукцинимидил пропионата (8РА) и сукцинимидил бутаноата (8ВА) - эфиров. активируемых ПЭГ. описаны в патенте США № 5б72бб2 (Нагпк. е! а1.) и АО 97/0310б.
Способы присоединения ПЭГ к ИФН-α полипептиду известны в уровне техники и любой известный способ может быть использован. См.. например. Рагк и др.. Апксапсег Век.. 1:373-37б (1981); ΖαρΙίρκΚν и Ьее. Ро1уе!ку1епе С1усо1 СкеткРу: Вю!ескшса1 апй Вютейюа1 АррксаРопк. ГМ. Натк. ей.. Р1епит Ргекк. КУ. глава 21 (1992); патенты США № 59852б5; 5б72бб2 (Натк. е! а1.) и АО 97/0310б.
ПЭГилированный ИФН-α и способы его получения. обсуждаются. например. в патентах США № 5382б57; 5981709; 59852б5 и 5951974. ПЭГилированный ИФН-α охватывает конъюгаты с ПЭГ любой из вышеописанных молекул ИФН-α. включая. но не ограничиваясь. конъюгированный с ПЭГ интерферон-альфа-2а (ВоГегоп. НоГГтап Ьа Воске. Ки!1еу. КЭ.). где ПЭГилированный ВоГегоп известен как Редакук (НоГГтап Ьа Воске); интерферон-альфа-2Ь (1п!гоп. 8скегшд-Р1оидк. Майкоп. К.Г). где ПЭГилированный ΙπΡόπ известен как РЕС-1пРоп (8скегшд-Р1оидк); интерферон-альфа-2с (ВегоГог А1рка. Воекгшдег 1пде1ке1т. 1пде1ке1т. Сегтапу) и консенсусный интерферон по определению консенсусной последовательности интерферонов-альфа природного происхождения (1пГегдеп®. 1п!егМипе. 1пс.. ВгкЬапе. СакГ.). где ПЭГилированный 1пГегдеп известен как РЕС-1пГегдеп.
Во многих вариантах осуществления изобретения ПЭГ представляет собой молекулу монометоксиполиэтиленгликоля. которая взаимодействует с первичной аминной группой полипептида ИФН-α. Способы модифицирования полипептидов монометокси-ПЭГ путем восстановительного алкилирования известны в уровне техники. См.. например. Скатоте е! а1. (1994) Вюсои). Скет. 5:133-140.
В одном. не ограничивающем объем притязаний. примере ПЭГ конъюгируется с ИФН-α через линкер - сукцинимидил пропионат (8РА). Эфиры 8РА и ПЭГ и способы их получения описаны в патенте США № 5б72бб2. 8РА связи обеспечивают соединение со свободными аминогруппами полипептида ИФН-α.
Например. молекула ПЭГ соединяется ковалентно через связь. которая включает амидную связь между пропионильной группой фрагмента ПЭГ и ε-аминогруппой выступающего на поверхности лизинового остатка в ИФН-α полипептиде. Такая связь может быть образована. например. при конденсации активированного эфира ПЭГ и α-метокси. ω-пропановой кислоты (т-ПЭГ-кра).
В одном. не ограничивающем объем притязаний. примере конъюгат одного моноПЭГилированного КИФН. предпочтительный для использования здесь. имеет линейный ПЭГ фрагмент около 30 кДа. присоединенный с помощью ковалентной связи к полипептиду КИФН. где ковалентная связь представляет собой амидную связь между пропионильной группой фрагмента ПЭГ и ε-аминогруппой выступающего на поверхности лизинового остатка в полипептиде КИФН. где выступающий на поверхности лизиновый остаток выбран из 1ук31. 1ук50. 1ук71. 1ук84. 1ук121. 1ук122. 1ук134. 1ук135 и 1ук1ба. и амидная связь образуется при конденсации активированного эфира фрагмента ПЭГ и α-метокси. ω-пропановой кислоты.
Полиэтиленгликоль.
Полиэтиленгликоль (ПЭГ). подходящий для конъюгации с каким-нибудь полипептидом ИФН-α. растворим в воде при комнатной температуре и имеет общую формулу В(О-СН2-СН2)пО-В. где В представляет собой водород или защитную группу. такую как алкильную или алканоильную. и где п представляет собой целое число от 1 до 1000. Если В представляет защитную группу. то она обычно содержит от 1 до 8 атомов углерода.
Во многих вариантах осуществления изобретения ПЭГ имеет по крайней мере одну гидроксильную группу. например терминальную гидроксильную группу. где гидроксильная группа модифицированна с образованием функциональной группы для взаимодействия с аминогруппой. например ε-аминогруппой лизинового остатка. свободной аминогруппой на К-окончании полипептида или любой другой аминогруппой. такой как аминогруппа аспарагина. глютамина. аргинина или гистидина.
В других вариантах осуществления изобретения ПЭГ трансформируют так. что он сам вступает в химическую реакцию с ИФН-α полипептидом. например свободная карбоксильная группа на карбоксильном окончании ИФН-α полипептида. Подходящие производные ПЭГ. которые способны вступать во взаимодействие со свободной карбоксильной группой на карбоксильном окончании полипептида ИФН-α включают. но не ограничиваются. ПЭГ-амины и гидразиновые производные ПЭГ (например.
- 52 012389
ПЭГ-ЦН-ЦН2).
В других вариантах осуществления изобретения ПЭГ трансформируют так, что он включает терминальную тиокарбоксильную группу, -СО8Н, которая селективно взаимодействует с аминогруппами с образованием амидных производных. Благодаря химической природе тиокислот, селективность некоторых аминогрупп улучшается по сравнению с другими. Например -8Н является хорошей уходящей группой в реакции с Ν-концевой аминогруппой при соответствующих значениях рН, таких что ε-аминогруппы в лизиновых остатках протонируются и остаются не нуклеофильными. С другой стороны, реакции при подходящих значениях рН могут способствовать селективному взаимодействию неко приблизительно приблизительно приблизительно приблизительно до до до до приблизительно приблизительно приблизительно приблизительно кДа, от кДа, от кДа, от кДа, от приблизительно приблизительно приблизительно приблизительно до до до до приблизительно приблизительно приблизительно приблизительно кДа, кДа, кДа, кДа, торых из доступных лизиновых остатков.
В других вариантах осуществления изобретения ПЭГ включает реакционноспособный эфир, такой как Ν-гидрокси сукцинимидат на конце ПЭГ цепи. Такой Ν-гидрокси сукцинимидат, содержащий ПЭГ молекулу, взаимодействует с селективной аминогруппой при конкретных значениях рН, таких как нейтральные 6,5-7,5. Например, Ν-концевые аминогруппы могут быть селективно модифицированы при нейтральных значениях рН. Однако если реакционная способность реагентов была бы сверхвысокой, доступные №Н2 группы лизина могли бы также прореагировать.
ПЭГ может быть напрямую конъюгирован с ИФН-α полипептидом или через линкер. В некоторых вариантах осуществления изобретения линкер присоединяют к ИФН-α полипептиду, образуя модифицированный линкером ИФН-α полипептид. Такие линкеры обеспечивают различные функциональные группы, например химически активные группы, такие как сульфгидрильная, амино или карбоксильная группа для соединения реагента ПЭГ с модифицированным линкером ИФН-α полипептида.
В некоторых вариантах осуществления изобретения ПЭГ, конъюгированный с полипептидом ИФН-α, является линейным. В других вариантах осуществления изобретения ПЭГ, конъюгированный с полипептидом ИФН-α, является разветвленным. Разветвленные производные ПЭГ, такие как описаны в патентах США № 5643575, «звездчатые ПЭГи» и сильноразветвленные ПЭГи, такие как описаны в 8йеагта1ег Ро1утег5, Шс. Каталог «Производные полиэтиленгликоля» 1997-1998. «Звездчатые ПЭГи» описаны в уровне техники, включая, например, патент США № 6046305.
ПЭГ имеет молекулярный вес от приблизительно 2 кДа до приблизительно 100 кДа, где термин «приблизительно» применительно для ПЭГ указывает, что при получении полиэтиленгликоля некоторые молекулы имеют больший вес, некоторые меньший, чем заявляемый молекулярный вес. Например, ПЭГ, подходящий для конъюгации с ИФН-α, имеет молекулярный вес от приблизительно 2 до приблизительно 5 кДа, от приблизительно 5 до приблизительно 10 кДа, от приблизительно 10 до приблизительно 15 кДа, от от от от от приблизительно 80 до приблизительно 90 кДа, от приблизительно 90 до приблизительно 100 кДа.
Получение конъюгатов ПЭГ -ИФН-α.
Как обсуждается выше, фрагменты ПЭГ могут присоединены напрямую или через линкер к аминокислотным остаткам на или вблизи Ν-окончания, внутри, или на, или около С-окончания ИФН-α полипептида. Конъюгация может быть осуществлена в растворе или твердой фазе.
Ν-терминальное соединение.
Методы присоединения ПЭГ фрагментов к аминокислотным остаткам на или около Ν-окончания полипептида ИФН-α известны в уровне техники. См., например, патент США № 5985265.
В некоторых вариантах осуществления изобретения использованы известные методы для селективного получения Ν-терминально химически модифицированного ИФН-α. Например, может быть использован способ модификации протеинов путем восстановительного алкилирования, в котором используется различная реакционная способность отличающихся типов первичных аминогрупп (лизин в сравнении с Ν-окончанием), доступных для трансформации конкретных протеинов. При подходящих условиях реакции селективная трансформация протеина на Ν-окончании с карбонильной группой, содержащей полимер, улучшается. Реакцию проводят при рН, при котором позволяет воспользоваться разницей в рКа между ε-аминогруппами лизиновых остатков и α-аминогруппами Ν-терминального остатка протеина. Путем такой селективной трансформации контролируют присоединение фрагмента ПЭГ к ИФН-α: конъюгация с полимером имеет место преимущественно на Ν-терминальном остатке ИФН-α, и значительная модификация других химически активных групп, таких как аминогруппы лизиновых боковых цепей, не происходит.
С-терминальное соединение.
Способы Ν-терминального специфического соединения, такие как описаны в патенте США № 5985265, обеспечивают преимущественно моноПЭГилированные продукты. Однако методы очистки, направленные на удаление избытка реагентов и незначительные множественные ПЭГилированные продукты, удаляют Ν-терминально защищенные полипептиды. В условиях терапии такие процессы приведут к значительному увеличению производственных затрат. Например, исследование структуры тща
- 53 012389 тельно охарактеризованной последовательности аминокислот Шегдеи А1£асои-1 КИФН полипептида демонстрирует, что отсечение (ограничение) представляет собой приблизительно 5% на карбоксильном окончании и таким образом существует только одна основная С-терминальная последовательность. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления изобретения Ν-терминально ПЭГилированный ИФН-α не используется; вместо него используют ИФН-α полипептид, конъюгированный с ПЭГ по С-окончанию.
Таким образом, эффективный синтетический и также терапевтический подход для получения моноПЭГилированных продуктов Шегдеи представлен следующим образом.
ПЭГ реагент, который является селективным для С-окончания, может быть подготовлен с или без спейсеров. Например, полиэтиленгликоль, модифицированный как метиловый эфир на одном конце и имеющий аминогруппу на другом конце может быть использован в качестве исходного материала.
Подготовка или получение растворимого в воде карбодиимида в качестве конденсирующего агента может быть осуществлено. Соединение ИФН-α (например, Шетдеп АБасоп-1 КИФН или консенсусного интерферона) с растворенным в воде карбодиимидом в качестве конденсирующего агента обычно осуществляют в водной среде с подходящей буферной системой при оптимальном значении рН для получения амидной связи. ПЭГ с высоким молекулярным весом может быть ковалентно присоединен к протеину для увеличения молекулярного веса.
Выбранные реагенты будут зависеть от исследований оптимизации процесса.
Примером подходящего реагента, не ограничивающим объем притязаний, является ЕОАС или 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид. Растворимость ЕЭЛС в воде дает возможность прямого добавления к реакции без необходимости предварительного растворения в органическом растворителе. Избыток реагента и изомочевина, образующаяся в качестве побочного продукта в результате реакции образования межмолекулярных связей, являются растворимыми в воде и могут легко быть удалены путем диализа или гель-фильтрацией. Концентрированный раствор ЕЭАС в воде готовится для облегчения добавления небольшого молярного количества к реакционной смеси. Исходный раствор готовят и используют незамедлительно, принимая во внимание неустойчивость реагентов в воде. Большинство синтетических протоколов в литературе предлагает оптимальную реакционную среду при рН диапазоне между 4,7 и 6,0. Однако реакции конденсации протекают без значительных потерь в выходе до значения рН 7,5. Вода может быть использована в качестве растворителя. Принимая во внимание предполагаемое использование Шегдеп, предпочтительной средой будет буферный раствор 2-(Ы-морфолино)этансульфоновой кислоты, предварительно титрованный до рН между 4,7 и 6,0. Однако 0,1 М фосфат при рН 7-7,5 может быть также использован, принимая во внимание тот факт, что продукт находится в том же самом буфере. Соотношение ПЭГ амина к молекуле ИФН-α подбирают таким образом, что С-терминальный(е) карбоксильный(е) остаток(и) селективно конъюгируются с ПЭГ с получением моноПЭГилированного производного (производных).
Даже при использовании ПЭГ амина, который был упомянут выше по названию или структуре, такие производные приведены только для примера, и другие группы, такие как производные гидразина ПЭГ -ХН-ХН2, которые также будут конденсироваться с карбоксильной группой ИФН-α, могут быть использованы. В дополнение к водной фазе, реакции также могут быть проведены в твердой фазе. Полиэтиленгликоль может быть выбран из списка соединений с молекулярным весом в диапазоне от 300-40000. Выбор различных полиэтиленгликолей может быть также продиктован эффективностью связывания и биологическими характеристиками очищенных производных ш νίίτο и ш νίνο, т.е. временем циркуляции и антивирусной активности и т.д.
Дополнительно, подходящие спейсеры могут быть добавлены к С-окончанию протеина. Спейсеры могут содержать химически активные группы, такие как 8Н, ΝΉ2 или СООН для связывания с соответствующим ПЭГ реагентом для получения производных ИФН-α с высоким молекулярным весом. Комбинированная методика твердой/растворенной фазы может быть разработана для получения С-терминальных ПЭГилированных интерферонов. Например, С-окончание ИФН-α размещается на твердой фазе, используя спейсер С1у-С1у-Сук-МН2 и затем моноПЭГилируется в растворе, используя активированный дитиопиридилПЭГ реагент соответствующего молекулярного веса. Поскольку связывание на С-окончании не зависит от защиты Ν-окончания, представленные процессы и продукты будут выгодными с точки зрения расходов (треть протеина не расходуется по сравнению с методами Ν-терминального ПЭГилирования) и способствует экономии при лечении вирусной инфекции.
Существуют, может быть, более реакционноспособные карбоксильные группы аминокислотных остатков где-нибудь в другом месте в молекуле для взаимодействия с ПЭГ реагентом и проводящие к моноПЭГилированию на этом участке или к множественному ПЭГилированию при добавлении к СООН на С-окончании ИФН-α. Понятно, что эти реакции будут минимальными при стерической свободе на Сокончании молекулы и стерических препятствиях, налагаемых карбодиимидами и ПЭГ реагентами, как в разветвленных цепях молекулы. Таким образом, это является предпочтительным способом ПЭГ модификации для [пТсгдсп и таких подобных протеинов, природных или полученных рекомбинантным способом, которые могут иметь защиту Ν-окончания для изменения степени улучшения эффективности и поддер
- 54 012389 жания более высокой биологической активности ΐη νίνο.
Другой способ улучшения С-терминального ПЭГилирования является следующим. Селективность С-терминального ПЭГилирования улучшают стерически затрудненными реагентами, которые исключают реакции на карбоксильных остатках, которые скрыты в спиралях или внутри ИФН-α. Например, один такой реагент мог бы быть разветвленной цепью ПЭГ с молекулярным весом ~40 кДа и этот агент мог бы быть синтезирован следующим образом:
ΟΗ3С-(СΗ2СΗ2Ο)η-СΗ2СΗ2NΗ2+Глутаминовая кислота, т.е. 11ОСО-С112С112С11(ΛΊ 12)-СОО11 конденсируют с подходящим агентом, например дициклогексил карбодиимидом или водорастворимым БОС, для получения разветвленной цепи ПЭГ агента ОН3С-(СН2СН2О)п-СН2СН2\НСОСН(\Н2)СН2ОСН3|(;н2()(;н2)..-(.'н2(.'Н2\Н(.'О(.'Н· о
II
Н3С-О-(СН2СН2О)п-СН2СН2ЦН2+ НО С-СН2СН2СН-СООН снын2 БОАС I
Н3С-О-(СЫ2СН2О)п-СН2СН2МН-СО οηνη2 (СН2)2
Н3С-О-(СН2СН2О)п-СН2СН2№1-СО
Этот реагент может быть использован в избытке для соединения аминогруппы со свободной и доступной карбоксильной группой ИФН-α с образованием пептидной связи.
Если нужно, ПЭГилированный ИФН-α отделяют от неПЭГилированного ИФН-α, используя известные методы, включая, но не ограничиваясь, ионообменную хроматографию, эксклюзионную хроматографию и их комбинации. Например, где конъюгат ПЭГ и ИФН-α представляет собой моноПЭГилированный ИФН-α, продукты сначала отделяют ионообменной хроматографией с получением материала, имеющего зарядные характеристики моноПЭГилированного материала (другой мультиПЭГилированный материал, имеющий те же самые кажущие заряды, может присутствовать), и затем моноПЭГилированный материал отделяют, используя эксклюзионную хроматографию.
МоноПЭГилированный (30 кДа, линейный) ИФН-α.
ПЭГилированный ИФН-α, который подходит для применения в вариантах осуществления изобретения, включает молекулу моноПЭГилированного консенсусного интерферона (КИФН), включающую единственный полипептид КИФН и единственный фрагмент полиэтиленгликоля (ПЭГ), где фрагмент ПЭГ является линейным и его молекулярный вес составляет 30 кДа и напрямую или ненапрямую через стабильную ковалентную связь связан или с Ν-терминальным остатком в полипептиде КИФН или лизиновым остатком в полипептиде КИФН. В некоторых вариантах осуществления изобретения моноПЭГилированный (30 кДа, линейный) ИФН-α представляет собой моноПЭГилированный (30 кДа, линейный) консенсусный ИФН-α.
В некоторых вариантах осуществления изобретения фрагмент ПЭГ связан или с α-аминогруппой Ν-терминального остатка в полипептиде КИФН, или ε-аминогруппой лизинового остатка в полипептиде КИФН. В других вариантах осуществления изобретения связь представляет собой амидную связь между фрагментом ПЭГ и/или α-аминогруппой Ν-терминального остатка или ε-аминогруппой лизинового остатка полипептида КИФН. В еще других вариантах осуществления изобретения связь представляет собой амидную связь между пропионильной группой фрагмента ПЭГ и/или α-аминогруппой Ν-терминального остатка или ε-аминогруппой лизинового остатка полипептида КИФН. В дополнительных вариантах осуществления изобретения амидная связь образуется при конденсации активированного эфира α-метокси, ω пропановой кислоты фрагмента ПЭГ и/или α-аминогруппой Ν-терминального остатка или ε-аминогруппой лизинового остатка полипептида КИФН, таким образом образуя гидролитически стабильную связь между ПЭГ фрагментом и полипептидом КИФН.
В некоторых вариантах осуществления изобретения фрагмент ПЭГ связан с Ν-терминальным остатком в полипептиде КИФН. В других вариантах осуществления изобретения фрагмент ПЭГ связан с α-аминогруппой Ν-терминального остатка полипептида КИФН. В других вариантах осуществления изобретения связь представляет собой амидную связь между фрагментом ПЭГ и α-аминогруппой Ν-терминального остатка полипептида КИФН. В еще других вариантах осуществления изобретения связь представляет собой амидную связь между пропионильной группой фрагмента ПЭГ и
- 55 012389 α-аминогруппой ^терминального остатка полипептида КИФН. В дополнительных вариантах осуществления изобретения амидная связь образуется при конденсации активированного эфира α-метокси, ω пропановой кислоты фрагмента ПЭГ и α-аминогруппой ^терминального остатка полипептида КИФН.
В некоторых вариантах осуществления изобретения фрагмент ПЭГ связан с лизиновым остатком в полипептиде КИФН. В некоторых вариантах осуществления изобретения фрагмент ПЭГ связан с ε-аминогруппой лизинового остатка в полипептиде КИФН. В других вариантах осуществления изобретения связь представляет собой амидную связь между фрагментом ПЭГ и ε-аминогруппой лизинового остатка полипептида КИФН. В еще других вариантах осуществления изобретения связь представляет собой амидную связь между пропионильной группой фрагмента ПЭГ и ε-аминогруппой лизинового остатка полипептида КИФН. В дополнительных вариантах осуществления изобретения амидная связь образуется при конденсации активированного эфира α-метокси, ω пропановой кислоты фрагмента ПЭГ и ε-аминогруппой лизинового остатка полипептида КИФН.
В некоторых вариантах осуществления изобретения фрагмент ПЭГ связывается с выступающим на поверхности лизиновым остатком полипептида КИФН. В других вариантах осуществления изобретения фрагмент ПЭГ связан с ε-аминогруппой выступающего на поверхности лизинового остатка в полипептиде КИФН. В других вариантах осуществления изобретения связь представляет собой амидную связь между фрагментом ПЭГ и ε-аминогруппой выступающего на поверхности лизинового остатка полипептида КИФН. В еще других вариантах осуществления изобретения связь представляет собой амидную связь между пропионильной группой фрагмента ПЭГ и ε-аминогруппой выступающего на поверхности лизинового остатка полипептида КИФН. В дополнительных вариантах осуществления изобретения амидная связь образуется при конденсации активированного эфира α-метокси, ω пропановой кислоты фрагмента ПЭГ и ε-аминогруппой выступающего на поверхности лизинового остатка полипептида КИФН.
В некоторых вариантах осуществления изобретения фрагмент ПЭГ связывается с лизином, выбранным из 1у831,1у850, 1у871,1у884,1у8121,1у8122, 1у8134, 1у§135 и 1у§165 КИФН. В других вариантах осуществления изобретения фрагмент ПЭГ связан с ε-аминогруппой лизинового остатка, выбранного из 1у§31, 1у850, 1у§71, 1у884, 1у8121, 1уз122, 1у8134, 1уз135 и 1уз165 в полипептиде КИФН. В других вариантах осуществления изобретения связь представляет собой амидную связь между фрагментом ПЭГ и ε-аминогруппой выбранного лизинового остатка полипептида КИФН. В еще других вариантах осуществления изобретения связь представляет собой амидную связь между пропионильной группой фрагмента ПЭГ и ε-аминогруппой выбранного лизинового остатка полипептида КИФН. В дополнительных вариантах осуществления изобретения амидная связь образуется при конденсации активированного эфира α-метокси, ω пропановой кислоты фрагмента ПЭГ и ε-аминогруппой выбранного лизинового остатка полипептида КИФН.
В некоторых вариантах осуществления изобретения фрагмент ПЭГ связывается с лизином, выбранным из 1у8121,1у§134, 1уз135 и 1уз165 КИФН. В других вариантах осуществления изобретения фрагмент ПЭГ связан с ε-аминогруппой лизинового остатка, выбранного из 1уз121, 1у8134, 1уз135 и 1уз165 в полипептиде КИФН. В других вариантах осуществления изобретения связь представляет собой амидную связь между фрагментом ПЭГ и ε-аминогруппой выбранного лизинового остатка полипептида КИФН. В еще других вариантах осуществления изобретения связь представляет собой амидную связь между пропионильной группой фрагмента ПЭГ и ε-аминогруппой выбранного лизинового остатка полипептида КИФН. В дополнительных вариантах осуществления изобретения амидная связь образуется при конденсации активированного эфира α-метокси, ω пропановой кислоты фрагмента ПЭГ и ε-аминогруппой выбранного лизинового остатка полипептида КИФН.
В связи с вышеописанными моноПЭГилированными молекулами КИФН изобретение также включает варианты каждой такой молекулы, где полипептид КИФН выбран из интерферона-альфа-соп1, интерферона-альфа-соп2 и интерферона-альфа-соп3, где аминокислотная последовательность таких полипептидов КИФН раскрыта в патенте США № 4695623.
Популяции ИФН-α.
Кроме того, любой из способов по изобретению может применять композицию ПЭГилированных ИФН -α, которая включает популяцию молекул моноПЭГилированного ИФН-α, где популяция состоит из одного или более видов молекул моноПЭГилированного ИФН-α, как описано выше. Указанная композиция включает популяцию модифицированных полипептидов ИФН-α, каждый с одной молекулой ПЭГ, связанной с одним аминокислотным остатком полипептида.
В некоторых вариантах осуществления изобретения популяция включает смесь первых полипептидов ИФН-α, связанных с ПЭГ молекулой на первом аминокислотном остатке; и по крайней мере второй полипептид ИФН-α, связанный с ПЭГ молекулой на втором аминокислотном остатке, где первый и второй полипептиды ИФН-α являются одинаковыми или различными и где местоположение первого аминокислотного остатка в аминокислотной последовательности первого полипептида ИФН-α не является тем же самым, что положение второго аминокислотного остатка во втором полипептиде ИФН-α. В качестве одного не ограничивающего объем притязаний примера указанная композиция включает популяцию ПЭГ-модифицированных полипептидов ИФН-α, популяция, включающая полипептид ИФН-α, связан- 56 012389
3%,
20%,
40%,
60%,
80%, приблизительно приблизительно приблизительно приблизительно приблизительно
4%,
25%,
45%,
65%,
85%, приблизительно приблизительно приблизительно приблизительно приблизительно
10%,
30%,
50%,
70%,
90%, приблизительно приблизительно приблизительно приблизительно приблизительно приблизительно
2%,
15%,
35%,
55%,
75%,
95%, ный его аминоокончанием к линейной ПЭГ молекуле; и полипептид ИФН-α, связанный с линейной молекулой ПЭГ лизиновым остатком.
В основном данные модифицированные виды представляют от 0,5 до 99,5% общей популяции молекул полипептида моноПЭГилированного ИФН-α в популяции, например данные модифицированные виды представляют приблизительно 0,5%, приблизительно 1%, приблизительно приблизительно приблизительно приблизительно приблизительно приблизительно 99% или приблизительно 99,5% от общей популяции молекул полипептида моноПЭГилированного ИФН-α в популяции. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанная композиция включает популяцию полипептидов моноПЭГилированного ИФН-α, где популяция включает по крайней мере приблизительно 70%, по крайней мере 80%, по крайней мере приблизительно 90%, по крайней мере приблизительно 95% или по крайней мере приблизительно 99% полипептидов ИФН-α, связанных с ПЭГ на том же самом участке, например на ^терминальной аминокислоте.
В конкретных вариантах осуществления изобретения, представляющих интерес, указанная композиция включает популяцию молекул моноПЭГилированного КИФН, популяция состоит из одного или более видов молекул, где каждый вид молекулы, отличающийся одним полипептидом КИФН, связанным напрямую или ненапрямую ковалентной связью, с одним линейным фрагментом ПЭГ с молекулярным весом 30 кДа, и где связывание происходит или с лизиновым остатком полипептида, КИФН или с ^терминальным аминокислотным остатком полипептида КИФН.
Аминокислотный остаток, к которому ПЭГ присоединяют во многих вариантах осуществления изобретения, является ^терминальным аминокислотным остатком. В других вариантах осуществления изобретения ПЭГ фрагмент присоединяют (напрямую или через линкер) к выступающему на поверхности лизиновому остатку. В дополнительных вариантах осуществления изобретения ПЭГ фрагмент присоединяют (напрямую или через линкер) к лизиновому остатку, выбранному из 1уе31, 1уе50, 1уе71, 1уе84, 1уе121, 1уе122, 1уе134, 1уе135 и 1уе165 полипептида КИФН. В других вариантах осуществления изобретения ПЭГ фрагмент присоединяется (напрямую или через линкер) к лизиновому остатку, выбранному из 1уе121, 1уе134, 1уе135 и 1уе165 полипептида КИФН.
В качестве примера указанная композиция включает популяцию моноПЭГилированных молекул КИФН, состоящих из первых видов молекул моноПЭГилированных полипептидов КИФН, отличающихся ПЭГ фрагментом, связанным с ^терминальным аминокислотным остатком первого полипептида КИФН, и вторых видов молекул моноПЭГилированных полипептидов КИФН, отличающихся ПЭГ фрагментом, связанным с первым лизиновым остатком второго полипептида КИФН, где первый и второй полипептиды КИФН являются одинаковыми или различными. Указанная композиция может также включать по крайней мере один дополнительный вид молекул моноПЭГилированных полипептидов КИФН, отличающихся ПЭГ фрагментом, связанным с лизиновым остатком полипептида КИФН, где местоположение связующего участка у каждого дополнительного вида моноПЭГилированного полипептида КИФН не совпадает с положением связующего участка у любого другого вида. Во всех видах в этом примере фрагмент ПЭГ представляет линейный фрагмент, имеющий средний молекулярный вес около 30 кДа.
Каждая из вышеописанных популяций молекул моноПЭГилированного КИФН состоит из первых видов молекул моноПЭГилированных полипептидов КИФН, отличающихся ПЭГ фрагментом, связанным с ^терминальным аминокислотным остатком первого полипептида КИФН, и вторых видов молекул моноПЭГилированных полипептидов КИФН, отличающихся ПЭГ фрагментом, связанным с первым выступающим на поверхности лизиновым остатком второго полипептида КИФН, где первый и второй полипептиды КИФН являются одинаковыми или различными. Указанная композиция может также включать по крайней мере один дополнительный вид молекул моноПЭГилированных полипептидов КИФН, отличающихся ПЭГ фрагментом, связанным с выступающим на поверхности лизиновым остатком полипептида КИФН, где местоположение связующего участка у каждого дополнительного вида моноПЭГилированного полипептида КИФН не совпадает с положением связующего участка у любого другого вида. Во всех видах в этом примере, фрагмент ПЭГ представляет линейный фрагмент, имеющий средний молекулярный вес около 30 кДа.
В качестве другого примера указанная композиция включает популяцию молекул моноПЭГилированного КИФН, состоящую из первых видов молекул моноПЭГилированных полипептидов КИФН, отличающихся ПЭГ фрагментом, связанным с ^терминальным аминокислотным остатком первого полипептида КИФН, и вторых видов молекул моноПЭГилированных полипептидов КИФН, отличающихся ПЭГ фрагментом, связанным с первым лизиновым остатком, выбранным из 1уе31, 1уе50, 1уе71, 1уе84, 1уе121, 1уе122, 1уе134, 1уе135 и 1уе165 второго полипептида КИФН, где первый и второй полипептиды КИФН являются одинаковыми или различными. Указанная композиция может также включать третий вид молекул
- 57 012389 моноПЭГилированных полипептидов КИФН, отличающихся ПЭГ фрагментом, связанным со вторым лизиновым остатком, выбранным из 1у§31, 1у§50, 1у§71, 1у§84, 1у§121, 1у8122, 1у§134, 1у§135 и 1у§165 КИФН третьего полипептида КИФН, где третий полипептид КИФН является одинаковым или отличным от первого и второго полипептида КИФН, где второй лизиновый остаток расположен в положении аминокислотной последовательности третьего полипептида КИФН, которое не является одинаковым с положением первого лизинового остатка аминокислотной последовательности второго полипептида КИФН. Указанная композиция может также включать по крайней мере один дополнительный вид молекул моноПЭГилированных полипептидов КИФН, отличающихся ПЭГ фрагментом, связанным с одним из 1у§31, 1у§50, 1у871, 1у884, 1у§121, 1у§122, 1у§134, 1у§135 и 1у§165, где местоположение связующего участка у каждого дополнительного вида моноПЭГилированного полипептида КИФН не совпадает с положением связующего участка у любого другого вида. Во всех видах в этом примере, фрагмент ПЭГ представляет линейный фрагмент, имеющий средний молекулярный вес около 30 кДа.
В качестве другого примера указанная композиция включает популяцию молекул моноПЭГилированного КИФН, состоящую из первых видов молекул моноПЭГилированных полипептидов КИФН, отличающихся ПЭГ фрагментом, связанным с Ν-терминальным аминокислотным остатком первого полипептида КИФН, и вторых видов молекул моноПЭГилированных полипептидов КИФН, отличающихся ПЭГ фрагментом, связанным с первым лизиновым остатком, выбранным из 1ух121. 1у§134, 1у§135 и 1у§165 второго полипептида КИФН, где первый и второй полипептиды КИФН являются одинаковыми или различными. Указанная композиция может также включать третий вид молекул моноПЭГилированных полипептидов КИФН, отличающихся ПЭГ фрагментом, связанным со вторым лизиновым остатком, выбранным из 1у8121, 1у§134, 1у§35 и 1у§165 КИФН третьего полипептида КИФН, где третий полипептид КИФН является одинаковым или отличным от одного из первого и второго полипептида КИФН, где второй лизиновый остаток расположен в положении аминокислотной последовательности третьего полипептида КИФН, которое не является одинаковым с положением первго лизинового остатка аминокислотной последовательности второго полипептида КИФН. Указанная композиция может также включать по крайней мере один дополнительный вид молекул моноПЭГилированных полипептидов КИФН, отличающихся ПЭГ фрагментом, связанным с одним из 1у8121, 1у§134, 1у§135 и 1у§165, где местоположение связующего участка у каждого дополнительного вида моноПЭГилированного полипептида КИФН не совпадает с положением связующего участка у любого другого вида. Во всех видах в этом примере, фрагмент ПЭГ представляет линейный фрагмент, имеющий средний молекулярный вес около 30 кДа.
В качестве другого неограничивающего объем притязаний примера указанная композиция включает популяцию молекул моноПЭГилированного КИФН, состоящую из первых видов молекул моноПЭГилированных полипептидов КИФН, отличающихся ПЭГ фрагментом, связанным с первым лизиновым остатком первого полипептида КИФН, и вторых видов молекул моноПЭГилированных полипептидов КИФН, отличающихся ПЭГ фрагментом, связанным со вторым лизиновым остатком второго полипептида КИФН, где первый и второй полипептиды КИФН являются одинаковыми или различными и где первый лизиновый остаток находится в положении аминокислотной последовательности первого полипептида КИФН, которое не совпадает с положением второго лизинового остатка в аминокислотной последовательности второго полипептида КИФН. Указанная композиция может также включать по крайней мере один дополнительный вид молекул моноПЭГилированных полипептидов КИФН, отличающихся ПЭГ фрагментом, связанным с лизиновым остатком полипептида КИФН, где местоположение связующего участка у каждого дополнительного вида моноПЭГилированного полипептида КИФН не совпадает с положением связующего участка у любого другого вида. Во всех видах в этом примере фрагмент ПЭГ представляет линейный фрагмент, имеющий средний молекулярный вес около 30 кДа.
В качестве другого неограничивающего объем притязаний примера указанная композиция включает популяцию молекул моноПЭГилированного КИФН, состоящую из первых видов молекул моноПЭГилированных полипептидов КИФН, отличающихся ПЭГ фрагментом, связанным с первым лизиновым остатком, выбранным из 1у§31, 1у§50, 1у§71, 1у§84, 1у§121, 1у§122, 1у8134, 1у§135 и 1у§165 первого полипептида КИФН, и вторых видов молекул моноПЭГилированных полипептидов КИФН, отличающихся ПЭГ фрагментом, связанным со вторым лизиновым остатком, выбранным из 1у§31, 1у§50, 1у871, 1у§84, 1у8121, 1у§122, 1у8134, 1у§135 и 1у§165 второго полипептида КИФН, где первый и второй полипептиды КИФН являются одинаковыми или различными и где второй лизиновый остаток находится в положении аминокислотной последовательности второго полипептида КИФН, которое не совпадает с положением первого лизинового остатка в аминокислотной последовательности первого полипептида КИФН. Указанная композиция может также включать по крайней мере один дополнительный вид молекул моноПЭГилированных полипептидов КИФН, отличающихся ПЭГ фрагментом, связанным с одним из 1у831, 1у§50, 1у§71, 1у§84, 1у8121, 1у§122, 1у8134, 1уз135 и 1у§165, где местоположение связующего участка у каждого дополнительного вида моноПЭГилированного полипептида КИФН не совпадает с положением связующего участка у любого другого вида. Во всех видах в этом примере, фрагмент ПЭГ представляет линейный фрагмент, имеющий средний молекулярный вес около 30 кДа.
В качестве другого неограничивающего объем притязаний примера указанная композиция включает популяцию молекул моноПЭГилированного КИФН, состоящую из первых видов молекул моноПЭГи
- 58 012389 лированных полипептидов КИФН, отличающихся ПЭГ фрагментом, связанным с первым лизиновым остатком, выбранным из 1ук121, 1ук134, 1ук135 и 1ук165 первого полипептида КИФН, и вторых видов молекул моноПЭГилированных полипептидов КИФН, отличающихся ПЭГ фрагментом, связанным со вторым лизиновым остатком, выбранным из 1ук121, 1ук134, 1ук135 и 1ук165 второго полипептида КИФН, где первый и второй полипептиды КИФН являются одинаковыми или различными и где второй лизиновый остаток находится в положении аминокислотной последовательности второго полипептида КИФН, которое не совпадает с положением первого лизинового остатка в аминокислотной последовательности первого полипептида КИФН. Указанная композиция может также включать по крайней мере один дополнительный вид молекул моноПЭГилированных полипептидов КИФН, отличающихся ПЭГ фрагментом, связанным с одним из 1ук121, 1ук134, 1ук135 и 1ук165, где местоположение связующего участка у каждого дополнительного вида моноПЭГилированного полипептида КИФН не совпадает с положением связующего участка у любого другого вида. Во всех видах в этом примере фрагмент ПЭГ представляет линейный фрагмент, имеющий средний молекулярный вес около 30 кДа.
В качестве другого неограничивающего объем притязаний примера указанная композиция включает популяцию молекул моноПЭГилированного КИФН, состоящую из первых видов молекул моноПЭГилированных полипептидов КИФН, отличающихся ПЭГ фрагментом, связанным с первым выступающим на поверхности лизиновым остатком первого полипептида КИФН, и вторых видов молекул моноПЭГилированных полипептидов КИФН, отличающихся ПЭГ фрагментом, связанным со вторым выступающим на поверхности лизиновым остатком второго полипептида КИФН, где первый и второй полипептиды КИФН являются одинаковыми или различными и где первый лизиновый остаток находится в положении аминокислотной последовательности первого полипептида КИФН, которое не совпадает с положением второго лизинового остатка в аминокислотной последовательности второго полипептида КИФН. Указанная композиция может также включать по крайней мере один дополнительный вид молекул моноПЭГилированных полипептидов КИФН, отличающихся ПЭГ фрагментом, связанным с выступающим на поверхности лизиновым остатком полипептида КИФН, где местоположение связующего участка у каждого дополнительного вида моноПЭГилированного полипептида КИФН не совпадает с положением связующего участка у любого другого вида. Во всех видах в этом примере, фрагмент ПЭГ представляет линейный фрагмент, имеющий средний молекулярный вес около 30 кДа.
В связи с вышеописанными популяциями моноПЭГилированными молекулами КИФН изобретение также включает варианты, когда молекулы в каждой такой популяции включают полипептид КИФН, выбранный из интерферона-альфа-сощ, интерферона-альфа-соп2 и интерферона-альфа-соп3.
В некоторых вариантах осуществления изобретения определен продукт, произведенный способом взаимодействия полипептида КИФН с сукцинимидильным эфиром α-метокси, ω-пропионилполи(этиленгликоля) (т-ПЭГ-кра), который является линейным и имеет молекулярный вес около 30 кДа, где реактанты первоначально берут в молярном соотношении от 1:1 до 1:5 КИФН:т-ПЭГ-кра и где реакцию проводят при рН от 7 до 9, после чего следует восстановление моноПЭГилированного продукта реакции. В одном варианте осуществления изобретения реактанты первоначально присутствуют в молярном соотношении 1:3 КИФН:т-ПЭГ-кра и реакцию проводят при рН около 8. В других вариантах осуществления изобретения, где продукт образуется по процедуре масшбирования, необходимой для токсикологических и клинических исследованиях, реактанты берут в молярном соотношении 1:2 КИФН:т-ПЭГкра и реакцию проводят при рН около 8,0.
В связи с вышеописанными популяциями моноПЭГилированными молекулами КИФН, изобретение также включает варианты, где КИФН реактант выбирают из интерферона-альфа-соп1, интерферонаальфа-соп2 и интерферона-альфа-соп3.
ИФН-β.
Термин интерферон-бета («ИФН-β») включает ИФН-β полипептиды, которые являются полипептидами природного происхождения; не природного происхождения и аналогами полипептидов ИФН-β природного и не природного происхождения, которые сохраняют антивирусную активность родственных полипептидов ИФН-β природного и не природного происхождения.
Любой из множества бета-интерферонов может быть доставлен способом продолжительной доставки по настоящему изобретению. Подходящие бета-интерфероны включают, но не ограничиваются, ИФН-β природного происхождения; ИФНф-1а, например Ауопех® (Вюдеп, Шс.), и КеЬй® (8егопо, 8А); ИФНф-1Ь (Ве1акегоп®; Вег1ех) и подобные.
Формы ИФН-β могут включать Ν-защищенные виды, где Ν-терминальная аминокислота ацилирована ацильными группами, такими как формильная группа, ацетильная группа, малонильная группа и т.п. Также подходящим для использования является консенсусный ИФН-β.
ИФН-β полипептиды могут быть получены известными методами. ДНК последовательности, кодирующие ИФН-β, могут быть синтезированы, используя стандартные методы. Во многих вариантах осуществления изобретения ИФН-β полипептиды являются продуктами экспрессии полученных ДНК последовательностей, трансформированных или трансфектированных в бактериальные клетки-хозяева, например Е.со11, или эукариотические клетки-хозяева (например дрожжи, клетки млекопитающих, такие
- 59 012389 как ί,ΉΘ клетки и т.п.). В этих вариантах осуществления изобретения ИФН-β представляет собой рекомбинантный ИФН-β. Когда клетка-хозяин представляет собой бактериальную клетку-хозяин, ИФН-β модифицируется включением ^терминального метионина.
Понятно, что ИФН-β, описанный здесь, может включать один или более модифицированных аминокислотных остатков, например путем гликозилирования, химических модификаций и т.п.
ИФН-τ.
Термин интерферон-тау включает полипептиды ИФН-τ, которые являются полипептидами природного происхождения; не природного происхождения и аналогами полипептидов ИФН-τ природного и не природного происхождения, которые сохраняют антивирусную активность родственных полипептидов ИФН-τ природного и не природного происхождения.
Подходящие тау-интерфероны включают, но не ограничиваются, ИФН-τ природного происхождения; ТаиТегоп® (Рердеп Согр.) и подобные.
ИФН-τ может включать аминокислотную последовательность, как установлено в любой одной из СепВапк Каталоге № Р15696; Р56828; Р56832; Р56829; Р56831; Р29429; Р28595; Р28594; 808072; Р08071; Р08070; Р08053; Р56830; Р28169; Р28172; и Р28171. Последовательность любого известного ИФН-τ полипептида может быть изменена различными способами, известными в уровне техники для создания целевых изменений в последовательности. Разновидность полипептида будет обычно в значительной степени подобна последовательностям, представленным здесь, т. е. будет отличаться по крайней мере на одну аминокислоту и может отличаться по крайней мере на две, но не более чем на десять аминокислот. Изменения последовательности могут представлять собой замены, вставки, исключения. Консервативные аминокислотные заместители обычно включают заместители в следующих группах: глицин, аланин; валин, изолейцин, лейцин; аспартамовая кислота, глутаминовая кислота; аспарагин, глутамин; серин, треонин; лизин, аргинин или фенилаланин, тирозин.
Представляющие интерес модификации, которые могут или не могут изменять первичную аминокислотную последовательность, включают химическую трансформацию полипептидов, например ацетилирование или карбоксилирование; изменения в аминокислотной последовательности, которые вводят или исключают участки гликозилирования; изменения аминокислотной последовательности, которые делают протеин, восприимчивей к ПЭГилированию и т.п. Также включают модификации гликозилирования, например выполненные модификацией образцов гликозилирования полипептида во время его синтеза и обработки или дальнейшие стадии обработки, например воздействие на полипептид энзимов, которые затрагивают гликозилирование, такие как энзимы гликозилирования или дегликозилирования у млекопитающих. Также включают последовательности, которые имеют фосфорилированные аминокислотные остатки, например, фосфотирозин, фосфосерин или фосфотреонин.
Формы ИФН-τ могут включать N-защищенные виды, где ^терминальная аминокислота ацилирована ацильными группами, такими как формильная группа, ацетильная группа, малонильная группа и т.п. Также подходящим для использования является консенсусный ИФН-τ.
ИФН-τ полипептиды могут быть получены известными методами. ДНК последовательности, кодирующие ИФН-τ, могут быть синтезированы, используя стандартные методы. Во многих вариантах осуществления изобретения ИФН-τ полипептиды являются продуктами экспрессии полученных ДНК последовательностей, трансформированных или трансфектированных в бактериальные клетки-хозяева, например Е.со11, или эукариотические клетки-хозяева (например дрожжи, клетки млекопитающих, такие как СЫО клетки и т.п.). В этих вариантах осуществления изобретения ИФН-τ представляет собой рекомбинантный ИФН-τ. Когда клетка-хозяин представляет собой бактериальную клетку-хозяин, ИФН-τ модифицируется включением ^терминального метионина.
Понятно, что ИФН-τ, описанный здесь, может включать один или более модифицированных аминокислотных остатков, например путем гликозилирования, химических модификаций и т.п.
ИФН-ω.
Термин интерферон-омега («ИФН-ω») включает ИФН-ω полипептиды, которые являются полипептидами природного происхождения; не природного происхождения и аналогами полипептидов ИФН-ω природного и не природного происхождения, которые сохраняют антивирусную активность родственных полипептидов ИФН-ω природного и не природного происхождения.
Любой известный омега-интерферон может быть доставлен способом продолжительной доставки по настоящему изобретению. Подходящие ИФН-ω включают, но не ограничиваются ИФН-ω природного происхождения; рекомбинантный ИФН-ω, например Вютеб 510 (ВюМебктек); и подобные.
ИФН-ω может включать аминокислотную последовательность, как установлено в любой одной из СепВапк Каталоге № № 002168 или ААА70091. Последовательность любого известного ИФН-ω полипептида может быть изменена различными способами, известными в уровне техники для создания целевых изменений в последовательности. Разновидность полипептида будет обычно в значительной степени подобна последовательностям, представленным здесь, т. е. будет отличаться по крайней мере на одну аминокислоту и может отличаться по крайней мере на две, но не более чем десять аминокислот. Измене
- 60 012389 ния последовательности могут представлять собой замены, вставки, исключения. Консервативные аминокислотные заместители обычно включают заместители в следующих группах: глицин, аланин; валин, изолейцин, лейцин; аспартамовая кислота, глутаминовая кислота; аспарагин, глутамин; серин, треонин; лизин, аргинин или фенилаланин, тирозин.
Представляющие интерес модификации, которые могут или не могут изменять первичную последовательность аминокислот, включают химическую трансформацию полипептидов, например ацетилирование или карбоксилирование; изменения в аминокислотной последовательности, которые вводят или исключают участки гликозилирования; изменения аминокислотной последовательности, которые делают протеин, восприимчивей к ПЭГилированию и т.п. Также включают модификации гликозилирования, например выполненные модификацией образцов гликозилирования полипептида во время его синтеза и обработки или дальнейшие стадии обработки, например воздействие на полипептид энзимов, которые затрагивают гликозилирование, такие как энзимы гликозилирования или дегликозилирования у млекопитающих. Также включают последовательности, которые имеют фосфорилированные аминокислотные остатки, например, фосфотирозин, фосфосерин или фосфотреонин.
Формы ИФН-ω могут включать Ν-защищенные виды, где Ν-терминальная аминокислота ацилирована ацильными группами, такими как формильная группа, ацетильная группа, малонильная группа и т.п. Также подходящим для использования является консенсусный ИФН-ω.
ИФН -ω полипептиды могут быть получены известными методами. ДНК последовательности, кодирующие ИФН-ω, могут быть синтезированы с использованием стандартных методов. Во многих вариантах осуществления изобретения ИФН-ω полипептиды являются продуктами экспрессии полученных ДНК последовательностей, трансформированных или трансфектированных в бактериальные клеткихозяева, например Е.сой, или эукариотические клетки-хозяева (например дрожжи, клетки млекопитающих, такие как СНО клетки и т.п.). В этих вариантах осуществления изобретения ИФН-ω представляет собой рекомбинантный ИФН-ω. Когда клетка-хозяин представляет собой бактериальную клетку-хозяин, ИФН -ω модифицируется включением Ν-терминального метионина.
Понятно, что ИФН-ω, описанный здесь, может включать один или более модифицированных аминокислотных остатков, например путем гликозилирования, химическими модификациями и т. п.
Агонисты рецепторов интерферона III типа.
В любом из вышеописанных способов агонист рецепторов интерферона представляет собой в некоторых вариантах осуществления изобретения агонист рецепторов интерферона III типа (например, «интерфероновый агонист III типа»). Тип III интерфероновых агонистов включает [И-28Ь полипептид; и ^-28;·! полипептид; и ГЕ-29 (интерлейкин-29) полипептид; рецептор антитела, специфичного для III типа интерфероновых рецепторов; и любой другой агонист III типа интерфероновых рецепторов, включая не полипептидные агонисты.
^-28:-1, [Б-28Ь и [И-29 (именуемые в дальнейшем как «интерфероны III типа» или «ИФН III») описаны в 8йерраг4 еГ а1. (2003) №1иге 4:63-68. Каждый полипептид связывает гетеродимерный рецептор, состоящий из рецептора Ю-Ю (интерлейкина) β цепи и рецептор ^-283. 8йерраг4 еГ а1. (2003), выше. Аминокислотные последовательности ЕЕ-28а, ЕЕ-28Ь и ^-29 обнаружены в каталоге СеиВаик № ΝΡ 742150, ΝΡ 742151 и ΝΡ 42152 соответственно.
Аминокислотная последовательность ИФН полипептида III типа может быть изменена различными способами, известными в уровне техники для создания целевых изменений в последовательности. Разновидность полипептида будет обычно в значительной степени подобна последовательностям, представленным здесь, т. е. будет отличаться по крайней мере на одну аминокислоту и может отличаться по крайней мере на две, но не более чем на десять аминокислот. Изменения последовательности могут представлять собой замены, вставки, исключения. Сканирующие мутации, которые обычно вводят аланин или другие остатки, могут быть использованы для определения ключевых аминокислот. Специфические аминокислотные заместители, представляющие интерес, включают консервативные и не консервативные изменения. Консервативные аминокислотные заместители обычно включают заместители в следующих группах: глицин, аланин; валин, изолейцин, лейцин; аспартамовая кислота, глутаминовая кислота; аспарагин, глутамин; серин, треонин; лизин, аргинин или фенилаланин, тирозин.
Представляющие интерес модификации, которые могут или не могут изменять первичную аминокислотную последовательность, включают химическую трансформацию полипептидов, например ацетилирование или карбоксилирование; изменения в аминокислотной последовательности, которые вводят или исключают участки гликозилирования; изменения аминокислотной последовательности, которые делают протеин, восприимчивей к ПЭГилированию и т.п. Также включают модификации гликозилирования, например выполненные модификацией образцов гликозилирования полипептида во время его синтеза и обработки или дальнейшие стадии обработки, например воздействие на полипептид энзимов, которые затрагивают гликозилирование, такие как энзимы гликозилирования или дегликозилирования у млекопитающих. Также включают последовательности, которые имеют фосфорилированные аминокислотные остатки, например фосфотирозин, фосфосерин или фосфотреонин.
- 61 012389
В изобретение включены полипептиды, которые были модифицированы, используя обычные химические техники, чтобы улучшить их резистентность к протеолитической деструкции, оптимизировать растворимость или сделать их более подходящими в качестве терапевтических агентов. Например, основная цепь пептида может быть циклизована для улучшения стабильности (см. Епеб1ег и др. (2000) 1. Вю1. Сбет. 275:23783-23789). Могут быть использованы аналоги, которые включают остатки, отличные от Ь-аминокислот природного происхождения, например Ό-аминокислот или синтетических аминокислот не природного происхождения. Протеин может быть конъюгирован с ПЭГ для улучшения стабильности. Полипептиды могут быть соединены с альбумином.
Полипептиды могут быть приготовлены способом ίη уйго, используя обычные методы, известные в уровне техники, получены рекомбинантными методами или могут быть выделены из клеток принужденных или производящих протеин по своей природе. Конкретная последовательность и способ получения определяются благоприятной возможностью, экономическими выгодами, требуемой чистотой и т.п. Если желательно, различные группы могут быть введены в полипептид во время синтеза или экспрессии, что допустимо для связывания к другим молекулам или к поверхности. Причем цистеины могут быть использованы для получения тиоэфиров, гистидины для связывания металл-ионных комплексов, карбоксильные группы для формирования амидов или эфиров, аминогруппы для формирования амидов и т.п.
Агонисты рецепторов интерферона II типа.
Агонисты рецепторов интерферона II типа включают любой природного происхождения или не природного происхождения лиганд человеческого рецептора интерферона II типа, который связывает и вызывает сигнальную трансдукцию через рецептор. Агонисты рецепторов интерферона II типа включают интерфероны, представляющие собой интерфероны природного происхождения, модифицированные интерфероны, синтетические интерфероны, интерфероны, конъюгированные с ПЭГ, гибридные протеины, включающие интерферон и какой-нибудь гетерологичный протеин, смешанные интерфероны; антитела, специфичные к рецепторам интерферона, непептидные химические агонисты, и т.п.
Специфический пример агонистов рецепторов интерферона II типа представляет собой ИФН-γ и его варианты. Поскольку представленное изобретение иллюстрирует использование ИФН-γ полипептида, легко понять, что любой агонист рецепторов интерферона II типа может быть использован в описанном методе.
Интерферон-гамма.
Последовательности нуклеиновых кислот, кодирующих ИФН-γ, могут быть доступны из открытых баз данных, например ПепЬапк, журнальных публикаций и т.д. Поскольку различные полипептиды млекопитающих ИФН-γ представляют интерес, для лечения заболеваний человека, обычно человеческий протеин будут использовать. Последовательность, кодирующая ИФН-γ человека, может быть найдена в СепЬапк № Х13274; У00543 и ΝΜ000619. Соответствующие геномные последовательности могут быть найдены в СепЬапк № 100219; М37265 и У00536. См., например, Сгау е! а1. (1982), Мйиге 295:501 (СепЬапк № Х13274) и КшбегкпесШ и др. (1984), 1.В.С 259:6790.
ИФН-γ-Φ (Асбттипе®; человеческий интерферон) представляет собой одноцепочечный полипептид из 140 аминокислот. Его получают рекомбинантным способом в Е.сой и снимают гликозильные группы. Вшбегкпесй! и др. (1984) 1. Вю1. Сбет. 259:6790-6797. Рекомбинантный ИФН-γ, как обсуждается в патенте США № 6497871, также подходит для использования здесь.
ИФН-γ для использования в способах по изобретению может быть любым из природных ИФН-γ, рекомбинантных ИФН-γ, и их производных, обладающих активностью ИФН-γ, а именно активностью человеческого ИФН-γ. Человеческий ИФН-γ проявляет антивирусные и антипролиферативные свойства интерферонов, также различные другие иммуномодуляторные активности, как известно в уровне техники. Хотя ИФН-γ определяется последовательностями, как представлено выше, получение протеина и протеолитическая обработка может привести в результате к его технологическим вариантам. Необработанная последовательность, представленная Сгау и др., выше, состоит из 166 аминокислот (аа). Хотя рекомбинантный ИФН-γ, производимый в Е.сой, первоначально содержал 146 аминокислот (начинающийся с 20 аминокислоты), было последовательно обнаружено, что природный человеческий ИФН-γ расщепляется после остатка 23 с получением 143 аа протеина или 144 аа, если терминальный метионин присутствует, как необходимо для экспрессии у бактерий. Во время очистки готовый протеин может быть дополнительно расщеплен на С-окончании после остатка 162 (ссылаясь на последовательность Сгау и др.) с получением протеина из 139 аминокислот или 140 аминокислот, если исходный метионин присутствует, например, если потребуется для бактериальной экспрессии. Ν-терминальный метионин представляет собой артефакт, кодированный мРНК трансляционным «стартовым» сигналом АИС, который в конкретном случае экспрессии Е.Сой не обрабатывается. В других микробиологических системах или эукариотических системах экспрессии метионин может быть удален.
В способах по изобретению любой из природных пептидов ИФН-γ, его вариантов и модификаций или комбинации одного или более пептидов может быть использован. ИФН-γ пептиды, представляющие интерес, включают фрагменты и могут быть различным образом транкированы на карбоксильном окончании по отношению к полной последовательности. Такие фрагменты продолжают проявлять характер
- 62 012389 ные свойства человеческого гамма-интерферона, столь долго, пока присутствуют аминокислоты от 24 до приблизительно 149 (нумерация остатков необработанного полипептида). Внешние последовательности могут быть заменены аминокислотной последовательностью вслед за аминокислотой 155 без потери активности. См., например, патент США № 5690925. Природные ИФН-γ фрагменты включают молекулы различным образом, продлевающие от аминокислотных остатков 24-150; 24-151, 24-152; 24-153, 24-155 и 24-157. Любой из этих вариантов и другие варианты, известные в уровне техники и обладающие ИФН-γ активностью, могут быть использованы в представленных способах.
Аминокислотная последовательность ИФН-γ полипептида может быть изменена различными способами, известными в уровне техники для создания целевых изменений в последовательности. Разновидность полипептида будет обычно в значительной степени подобна последовательностям, представленным здесь, т. е. будет отличаться по крайней мере на одну аминокислоту и может отличаться по крайней мере на две, но не более чем на десять аминокислот. Изменения последовательности могут представлять собой замены, вставки, исключения. Сканирующие мутации, которые обычно вводят аланин или другие остатки, могут быть использованы для определения ключевых аминокислот. Специфические аминокислотные заместители, представляющие интерес, включают консервативные и не консервативные изменения. Консервативные аминокислотные заместители обычно включают заместители в следующих группах: глицин, аланин; валин, изолейцин, лейцин; аспартамовая кислота, глутаминовая кислота; аспарагин, глутамин; серин, треонин; лизин, аргинин или фенилаланин, тирозин.
Представляющие интерес модификации, которые могут или не могут изменять первичную аминокислотную последовательность, включают химическую трансформацию полипептидов, например ацетилирование или карбоксилирование; изменения в аминокислотной последовательности, которые вводят или исключают участки гликозилирования; изменения аминокислотной последовательности, которые делают протеин восприимчивей к ПЭГилированию и т.п. В одном варианте осуществления изобретения изобретение рассматривает использование вариантов ИФН-γ с одним или более участков гликозилирования и/или ПЭГилирования не природного происхождения, которые разработаны для обеспечения гликозил- и/или конъюгированных с ПЭГ трансформированных полипептидов со сниженным коэффициентом очистки сыворотки, такие как варианты ИФН-γ полипептидов, описанных в международной патентной заявке \¥О 01/36001. Также включают модификации гликозилирования, например, выполненные модификацией образцов гликозилирования полипептида во время его синтеза и обработки или дальнейшие стадии обработки, например воздействие на полипептид энзимов, которые затрагивают гликозилирование, такие как энзимы гликозилирования или дегликозилирования у млекопитающих. Также включают последовательности, которые имеют фосфорилированные аминокислотные остатки, например фосфотирозин, фосфосерин или фосфотреонин.
В изобретение включены полипептиды, которые были модифицированы, используя обычные химические техники для улучшения их резистентности к протеолитической деструкции, оптимизацию свойств растворимости или выполнение их более подходящими в качестве терапевтических агентов. Например, основная цепь пептида может быть циклизована для улучшения стабильности (см. ЕпеШег е! а1. (2000) I. Вю1. СГет. 275:23783-23789). Могут быть использованы аналоги, которые включают остатки, отличные от Ь-аминокислот природного происхождения, например Ό-аминокислот или синтетических аминокислот не природного происхождения. Протеин может быть конъюгирован с ПЭГ для улучшения стабильности. Полипептиды могут быть соединены с альбумином.
Полипептиды могут быть приготовлены способом ίη νίΙΐΌ, используя обычные методы, известные в уровне техники, получены рекомбинантными методами или могут быть выделены из клеток принужденных или производящих протеин по своей природе. Конкретная последовательность и способ получения определяются благоприятной возможностью, экономическими выгодами, требуемой чистотой и т.п. Если желательно различные группы могут быть введены в полипептид во время синтеза или экспрессии, что допустимо для связывания к другим молекулам или к поверхности. Причем цистеины могут быть использованы для получения тиоэфиров, гистидины для связывания металл ионных комплексов, карбоксильные группы для формирования амидов или эфиров, аминогруппы для формирования амидов и т. п.
Полипептиды могут быть также выделены и очищены в соответствии с обычными методами рекомбинантного синтеза. Лизат может быть приготовлен генной экспрессией и лизат очищают, используя ВЭЖХ, эксклюзионную хроматографию, электрофорез в геле, аффинную хроматографию или другие способы очистки. В большинстве своем композиции, которые используются, включают по крайней мере около 20 вес.% желаемого продукта, более обычно по крайней мере 75 вес.%, предпочтительно по крайней мере 95 вес.% и для терапевтических целей обычно по крайней мере приблизительно 99,5 вес.% по отношению к загрязняющим веществам, относящимся к получению продукта и его очистки. Обычно проценты основываются на содержании общего протеина.
- 63 012389
Пирфенидон и его аналоги.
Пирфенидон (5-метил-1-фенил-2-(1Н)пиридон) и специфические аналоги пирфенидона описываются для лечения фибротических состояний. «Фибротическое состояние» - это то, что подлежит лечению введением соединения, обладающего антифибротической активностью.
Описание заместителей Кь К2, X.
К1: карбоциклический (насыщенный и ненасыщенный), гетероциклический (насыщенный и ненасыщенный), алкилы (насыщенный и ненасыщенный). Примеры включают фенил, бензил, пиримидил, нафтил, индолил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, циклогексил, пиперидил, пирролидил, морфолинил, циклогексенил, бутадиенил и т.п.
К1 может также включать заместители в карбоциклических и гетероциклических фрагментах с заместителями, такими как галоген, нитро, амино, гидроксил, алкокси, карбоксил, циано, тио, алкил, арил, гетроалкил, гетероарил и их комбинации, например 4-нитрофенил, 3-хлорфенил, 2,5-динитрофенил, 4-метоксифенил, 5-метилпирролил, 2,5-дихлорциклогексил, гуанидинилциклогексинил и т.п.
К2: алкил, карбоцикил, арил, гетероциклил.
Примеры включают метил, этил, пропил, изопропил, фенил, 4-нитрофенил, тиенил и т.п.
X: может быть любым количеством заместителей (от 1 до 3) в карбоциклическом или гетероциклическом кольце. Заместители могут быть одинаковые или различные. Заместители включают водород, алкил, гетероалкил, арил, гетероарил, галоген, нитро, карбоксил, гидроксил, циано, амино, тио, алкиламино, галоарил и т.п.
Заместители могут быть в свою очередь замещены 1-3 заместителями из группы, состоящей из алкила, арила, нитро, алкокси, гидроксила и галогена. Примеры включают метил, 2,3-диметилфенил, фенил, п-толил, 4-хлорфенил, 4-нитрофенил, 2,5-дихлорфенил, фурил, тиенил и т.п.
Специфические примеры включают соединения, перечисленные в табл. 1.
- 64 012389
Таблица 1
ПА ПВ
5 -метил-1 -(2 ’ -пиридил)-2-( 1 Н)пиридин 6-метил-1 -фенил-3-( 1 Н)пиридон
6-метил-1 -фени л-2-( 1 Н)пиридон 5 -метил-1 -п-толи л-2-( 1 Н)пиридон
5-метил-3-фенил-1 -(2’-тиенил)-2- (1Н)пиридон 5 -метил-1 -(2 ’ -нафтил)-3 -(1 Н)пиридон
5-метил-1 -п-толил-2-(1 Н)пиридон 5 -метил-1 -фенил-3 -(1 Н)пиридон
5-метил-1 -(Г-нафтил)-2-( 1 Н)пиридон 5 -метил-1 -(2 ’ -хинолил )-3 -(1 Н)пирид он
5-этил-1 -фенил-2-(1 Н)пиридон 5-этил-1 -фенил-3 -(1 Н)пиридон
5 -метил-1 -(5 ’ -хино лил)-2-( 1 Н)пиридон 5 -метил-1 -(4 ’ -метоксифенил)-3 (1Н)пиридон
5 -метил-1 -(4 ’ -хинолил )-2-( 1 Н)пиридон 5-метил-1 -(3 ’ -пиридил)-3 -(1 Н)пиридон
5 -метил-1 -(4’ -пиридил)-2-( 1 Н)пиридон 5-метил-1 -(25-тиенил)-3-( 1 Н)пиридон
5 -метил-1 -фенил-2-( 1 Н)пиридон 5 -метил-1 -(2 ’ -пиридил)-3 -(1 Н)пиридон
5-метил-1 -(4 ’ -метоксифенил)-2- (1Н)пиридон 5 -метил-1 -(2 ’ -хинолил)-3 -(1 Н)пирид он
1 -фенил-2-(1Н) пиридон 1-фенил-2-(1Н) пиридон
1,3-дифенил-2-( 1 Н)пиридон 1-(2’-фурил)-5-метил-2-(1Н)пиридон
1,3-дифенил-5-метил-2-( 1 Н)пиридон 1 -(4 ’ -хлорфенил)- 5-метил-3 -(1 Н)пиридин
5-метил-1 -(3 ’ -трифторметилфенил)-2- (1Н)пиридон
3 -этил-1 -фенил-2-( 1 Н)пиридон
5 -метил-1 -(3 ’ -пиридил)-2-( 1 Н)пиридон
5-метил-1 -(3-нитрофенил)-2-( 1 Н)пиридон
3-(4’ -хлофенил)-5-метил-1 -фенил-2 - (1Н)пиридон
5-метил-1 -(2 ’ -тиенил)-2-( 1 Н)пиридон
5-метил-1 -(2 ’ -тиазолил)-2-( 1 Н)пиридон
3,6-диметил-1 -фенил-2-( 1 Н)пиридон
1 -(4 ’ -хлорфенил)-5 -метил-2-( 1 Н)пиридон
1 -(2’-имидазолил)-5-метил-2- (1Н)пиридон
1 -(4’ -нитрофенил)-2-( 1 Н)пиридон
1 -(2 ’ -фурил)-5 -метил-2-( 1 Н)пиридон
1 -фенил-3-(4 ’-хлорфенил)-2-( 1 Н)пиридин
Патенты США № 3974281; 3839346; 4042699; 4052509; 5310562; 5518729; 5716632 и 6090822 описывают способы для синтеза и форм пирфенидона и специфичных аналогов пирфенидона в фармацевтических композициях, подходящих для использования в способах по изобретению.
Тимозин-α.
Тимозин-α (/ас1ахт ™; доступный от 8с1С1опе Рйагтасеи11са18, Ыс., 8ап Ма1ео, СΑ) является синтетической формой тимозина-а1, гормона, обнаруженного в природе в кровообращении и производимого вилочковой железой. Тимозин-α увеличивает активность Т клеток и активность естественных клетоккиллеров. 2а4ах1п в форме для подкожной инъекции представляет собой очищенную стерильную лиофилизированную форму химически синтезированного тимозина α1, идентичного человеческому тимозинуα1. Тимозин-а1 представляет собой ацетилированный полипептид, имеющий следующую последова- 65 012389 тельность: Ас-Зег-Азр-Ак-Ак^аБАзр-Тйг-Зег-Зег-ОЫ-Ие-Тйг-ТЬг-Ьуз-Азр-Ьеи-Ьуз-ОЫ-Ьуз-Ьуз-ОЫVа1-Vа1-Θ1и-Θ1и-Α1а-Θ1и-Α8η-ΟΗ и имеющий молекулярный вес 3,108 Да. Лиофилизованная форма содержит 1,6 мг синтетического тимозина-α, 50 мг маннитола и фосфатный буфер для регулирования рН до 6,8.
Рибавирин.
Рибавирин, 1-3-Б-рибофуранозил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид, представляет собой нуклеозидный аналог, доступный от Κ'Ν РЬагтасеиНсаН, 1пс., Со§1а Меза, СаЕГ. и описываемый в Каталоге Мегск, соединение № 8199, 11-е изд. Его производство и лекарственные формы описаны в патенте США № 4211771. Изобретение также рассматривает использование производных рибавирина (см., например, патент США № 6277830). Рибавирин может быть введен перорально в виде капсулы или таблетки. Конечно, другие типы введения рибавирина, насколько они являются доступными, рассматриваются, такие как назальный спрей, трансдермальное введение, суппозитории, лекарственная форма продолжительного действия и т.д.
Любая форма введения будет работать так долго, пока сами лекарственные формы доставляются без разрушения активного ингредиента.
Рибавирин обычно вводится в количестве в диапазоне от 400 до приблизительно 1200 мг, от приблизительно 600 до 1000 мг или от 700 до 900 мг в день. В некоторых вариантах осуществления изобретения рибавирин вводится в течение всего курса ингибиторной терапии Ν83.
Левовирин.
Левовирин представляет собой Б-энантиомер рибавирина и проявляет свойства, улучшающие ТМ иммунный ответ над Т112 иммунным ответом. Левовирин производится Κ'Ν РЬагтасеиНсаЕ.
Левовирин имеет следующую структуру:
Вирамидин.
Вирамидин представляет собой 3-карбоксамидиновое производное рибавирина и действует как пролекарство рибавирина. Он эффективно превращается в рибавирин с помощью аденозин деаминазы.
Вирамидин имеет следующую структуру:
Нуклеозидные аналоги.
Нуклеозидные аналоги, которые подходят для использования в комбинированной терапии по изобретению, включают, но не ограничиваются, рибавирин, левовирин, вирамидин, изаторибин, Б-рибофуранозильный нуклеозид, как описано в патенте США № 5559101 и описывается формулой I патента США 5559101 (например, 1-З-Б-рибофуранозилурацил, 1-З-Б-рибофуранозил-5-фторурацил, 1-З-Б-рибофуранозилцитозин, 9-З-Б-рибофуранозиладенин, 9-З-Б-рибофуранозилгипоксантин,
9-в-Ь-рибофуранозилгуанин, 9-З-Б-рибофуранозил-6-тиогуанин, 2-амино-α-^-рибофуран[1',2':4,5]оксазолин, Ο2,Ο2-ангидро-1-α-^-рибофуранозилурацил, 1-α-^-рибофуранозилурацил, 1-(2,3,5-три-Обензоил-α-рибофуранозил)-4-тиоурацил, 1 -α-Б-рибофуранозилцитозин, 1 -α-^-рибофуранозил-4тиоурацил, 1-α-^-рибофуранозил-5-фторурацил, 2-амино-З-Б-арибинофурано[1',2':4,5]оксазолин, О2,О2ангидро-З-Ь-арабинофуранозилурацил, 2'-деокси-З-Б-уридин, 3',5'-ди-О-бензоил-2'-деокси-4-тио-З-Буридин, 2'-деокси-в-Ь-цитидин, 2'-деокси-β-Ε-4-тиоуридин, 2'-деокси-З-Б-тимидин, 2'-деокси-З-Б-5фторуридин, 2',3'-дидеокси-З-Ь-уридин, 2'-деокси-З-Б-5-фторуридин и 2'-деокси-З-Б-инозин); соединение, как раскрыто в патенте США № 6423695 и охватывается формулой I патента США № 6423695; соединение, как раскрыто в патентной публикации США № 2002/0058635 и охватывается формулой 1 патентной публикации США № 2002/0058635; нуклеозидный аналог, как раскрыто в ШО 01/90121 А2
- 66 012389 (Иешх); нуклеозидный аналог, как раскрыто в АО 02/069903 А2 (Вюсгук! Рйагтасеийсак Ыс); нуклеозидный аналог, как раскрыто в АО 02/057287 А2 или АО 02/057425 А2 (оба Мегск/Ык) и т.п.
Антагонисты фактора некроза опухоли (ФНО).
В некоторых вариантах осуществления изобретения способ по изобретению включает введение эффективного количества ингибитора Ν83 и эффективного количества антагониста фактора некроза опухоли α (ФНО-α). Подходящие антагонисты для использования здесь включают агенты, которые уменьшают синтез ФНО-α, агенты, которые блокируют или ингибируют связывание ФНО-α к ФНО-α рецепторам (ФНО-Р), и агенты, которые блокируют медиируемую ФНО-Р трансдукцию сигнала. По меньшей мере, если иное четко не указано, каждая отсылка на «ФНО-α антагонист» или «ФНО антагонист» будет означать ФНО-α антагонист, отличный от пирфенидона или его аналогов.
Как используется здесь, термины «полипептид рецептора ФНО» и «полипептид ФНО-Р» относятся к полипептидам, получаемых от ФНО-Р (от любого вида), которые способны связывать ФНО. Две различные клеточные поверхности ФНО-Р описаны: тип II ФНО-Р (или р75 ФНО-Р или ФНО-РП) и тип I ФНО-Р (или р55 ФНО-Р или ФНО-РЦ Зрелый человеческий р75 ФНО-Р полной длины представляет собой гликопротеин, имеющий молекулярный вес приблизительно 75-80 кДа.
Зрелый человеческий р75 ФНО-Р полной длины представляет собой гликопротеин, имеющий молекулярный вес приблизительно 55-60 кДа. Типичные ФНО-Р полипептиды происходят от ФНО-Р тип I и/или ФНО-Р тип II. Растворимый ФНО-Р включает р75 ФНО-Р полипептид; слияния р75 ФНО-Р с гетерологичными встраивающимися компонентами, например Рс участок иммуноглобулина.
Полипептиды ФНО-Р могут быть интактными ФНО-Р или подходящим фрагментом ФНО-Р. В патенте США № 5605690 представлены примеры полипептидов ФНО-Р, включая растворимые полипептиды ФНО-Р, подходящие для использования в настоящем изобретении. Во многих вариантах осуществления изобретения ФНО-Р полипептид включает внеклеточный домен ФНО-Р. В некоторых вариантах осуществления изобретения полипептид ФНО-Р представляет собой гибридный полипептид, включающий внеклеточный домен ФНО-Р, связанный с константным доменом молекулы иммуноглобулина. В других вариантах осуществления изобретения полипептид ФНО-Р представляет собой гибридный полипептид, включающий внеклеточный домен р75 ФНО-Р, связанный с константным доменом Ц61 молекулы. В некоторых вариантах осуществления изобретения, когда рассматривается введение человеку, какой-нибудь Ц, используемый для гибридных протеинов, является человеческим, например человеческий тдО1.
Моновалентная и мультивалентная формы полипептидов ФНО-Р могут быть использованы в настоящем изобретении. Мультивалентные формы полипептидов ФНО-Р обладают более чем одним ФНО связывающим сайтом. В некоторых вариантах осуществления изобретения ФНО-Р является бивалентным или димерной формой ФНО-Р. Например, как описывается в патенте США 5605690 и в МоЫег и др., 1993, 1. Тттипок, 151:1548-1561, химерное антитело полипептид с ФНО-Р внеклеточными доменами для вариабельных доменов одной или обеих иммуноглобулиновых тяжелых или легких цепей обеспечит ФНО-Р полипептид для настоящего изобретения. Обычно, когда такой химерный ФНО-Р:антитело полипептид производится клетками, он образует бивалентные молекулы через дисульфидные мостики между доменами иммуноглобулина. Такой химерный ФНО-Р:антитело полипептид именуется как ФНО-Р:Рс.
В одном варианте осуществления изобретения способ по изобретению охватывает введение эффективного количества растворимого ФНО-Р ΕΝΒΡΕΕ®. ΕΝΒΡΕΕ® представляет собой димерный гибридный протеин, состоящий из внеклеточной лигандсвязывающей части человеческого 75 кДа (р75) ФНО-Р, связанного с Рс частью человеческого ТдС1. Рс компонента ЕЫВКЕЬ® содержит СН2 домен, СН3 домен и шарнирную область, но не СН1 домен ΕΝΒΡΕΕ® производится в млекопитающей клеточной системе экспрессии яичнике китайского хомячка (СНО). Он состоит из 934 аминокислот и имеет молекулярный вес приблизительно 150 кДа. 8тйй и др. (1990) 8с1епсе 248:1019-1023; МоЫег и др. (1993), Σ. ]ттипо1. 151:1548-1561; патент США № 5395760 и патент США № 5605690.
Также подходящими для использования являются моноклональные антитела, которые связывают ФНО -α. Моноклональные антитела включают «гуманизированные» мышиные моноклональные антитела; химерные антитела; моноклональные антитела, которые являются по крайней мере приблизительно на 80%, по крайней мере на 90%, по крайней мере на 95% или 100% человеческими по аминокислотной последовательности и т.п. См., например, АО 90/10077; АО 90/04036 и АО 92/02190. Подходящие моноклональные антитела включают фрагменты антител, такие как Ρν, Р(аЬ')2 и РаЬ; синтетические антитела; искусственные антитела; антитела фагового отображения и т.п.
Примеры подходящих моноклональных антител включают ТпШхтаЬ (КЕМГСАПЕ®, СеЫосог) и АйаНтитаЬ (ИИМКА™, АЬЬой). КЕМГСАПЕ® представляет собой химерное моноклональное антиФНО -α, которое включает приблизительно 25% мышиной аминокислотной последовательности и около 75% человеческой аминокислотной последовательности. КЕМГСАОЕ® содержит вариабельные участки мышиного моноклонального анти-ФНО-α антитела, соединенного с константным участком человеческого ^61. ЕШой и др. (1993), АгЫпйк Кйеит. 36:1681-1690; ЕШой и др. (1994), йапсе! 344:1105-1110; Ваей и др. (1999), Са81гоеп1его1оду 116:22-28. ИИМКА™ представляет собой человеческое монокло
- 67 012389 нальное антитело полной длины, которое было идентифицировано, используя технологию фагового отображения. Р1а8с1к (2003), 1. Ат. Рйагт.Азкос. 43:327-328.
Также в термин «ФНО антагонист» включают, и таким образом являются подходящими для использования по описываемому здесь способу, стресс-активируемые ингибиторы протеинкиназы (8АРК). 8АРК ингибиторы известны в уровне техники и включают, но не ограничиваются, 2-алкилимидазолы, описываемые в патенте США 6548520; 1,4,5-замещенные имидазольные соединения, которые описаны в патенте США № 6489325; 1,4,5-замещенные имидазольные соединения, которые описаны в патенте США № 6569871; гетероариламинофенилкетоны, которые описаны в опубликованной заявке на патент США № 2003/0073832; пиридилимидазольные соединения, которые раскрываются в патенте США № 6288089 и гетероариламинобензофеноны, которые раскрываются в патенте США № 6432962. Также представляющие интерес соединения описаны в заявке на патент США № 2003/0149041 и патенте США № 6214854. Стресс-активированная протеинкиназа является членом семейства митогенактивированных протеинкиназ, которые активируются в ответ на раздражение стрессом. 8АРК включают, но не ограничиваются, р38 (Ьее и др. (1994), №1Шге 372:739) и с-соединенную ^терминальную киназу (1ЫК).
Способы оценки активности антагонистов ФНО известны в уровне техники и приводятся для примера здесь. Например, активность антагониста ФНО может быть оценена с помощью исследования клеточного конкурентного связывания. В таком исследовании ФНО, меченый радиоактивным изотопом, смешивают с последовательно разбавляемыми антагонистами ФНО и клетками, проявляющих связывание клеточной мембраной ФНО-Р. Часть суспензии центрифугируют для отделения свободного и связанного ФНО и количество радиоактивности в свободных и связанных фракциях определяют. Активность антагониста ФНО оценивают ингибированием ФНО связывания к клеткам в присутствии антагониста ФНО.
В качестве другого примера, антагонисты ФНО могут быть проанализированы на способность ингибировать активность ФНО ш νίΡΌ в биоисследовании, используя клетки, восприимчивые к цитотоксичной активности ФНО в качестве клеток-мишеней. В таком исследовании клетки-мишени, выращиваемые с ФНО, обрабатывают различным количеством антагониста ФНО и затем исследуют на цитолиз. Активность антагонистов ФНО оценивается снижением ФНО-индуцируемого цитолиза клеток-мишеней в присутствии антагонистов ФНО.
Ингибиторы Ж5В.
В некоторых вариантах осуществления изобретения изобретение обеспечивает способ, включающий введение эффективного количество ингибитора N83 по изобретению и эффективного количества ингибитора неструктурных протеинов-5 ВГС (N85; РНК-зависимая РНК полимераза) пациенту, нуждающемуся в этом. Подходящие №5В ингибиторы включают, но не ограничиваются, соединения, описанные в патенте США № 6479508 (Воейппдег-ГпдеШе1т); соединение, как описано в любой из международных патентных заявок РСТ/СА02/01127, РСТ/СА02/01128 и РСТ/СА02/01129, все поданные 18 июня 2002 г. ВоеНппдег ГпдеШе1т; соединение, описанное в патенте США № 6440985 ^йоРНагта); соединение, описанное в МО 01/47883, например ТГК-003 (1арап ТоЬассо); динуклеотидные аналоги, как описано в Ζίκοΐβ и др. (2003) АпйткгоЬ. Адепй СНетоШег. 47:2674-2681; бензотиадиазиновые соединения, как описано в ЭНапак и др. (2002), 1. Вю1 СНет. 277 (41) 38322-7; ингибитор Ж5В, как описано в МО 02/100846 А1 или МО 02/100851 А2 (обе 8Ыге); ингибитор Ж5В, как описано в МО 01/85172 А1 или МО 02/098424 А1 (обе С1ахо 8тййК1те); Ж5В ингибитор, как описано в МО 00/06529 или МО 02/06246 А1 (обе Мегск); Ж5В ингибитор, как описано в МО 03/000254 (1арап ТоЬассо), Ж5В ингибитор, как описано в ЕР 1256628 А2 (Адоигоп); 1ТК-002 (1арап ТоЬассо); ТТК-109 (1арап ТоЬассо), и т.п.
Во многих вариантах осуществления изобретения представляют интерес N85 ингибиторы, которые являются специфическими ингибиторами N85, например N85 ингибиторы, которые ингибируют N85 РНК-зависимую РНК полимеразу и у которых отсутствует значительный ингибиторный эффект к другой РНК зависимой РНК полимеразе и к ДНК зависимой РНК полимеразе.
Дополнительные антивирусные агенты.
Дополнительные антивирусные терапевтические агенты, которые могут быть введены в комбинации с N83 ингибиторными соединениями по изобретению, включают, но не ограничиваются, ингибиторами инозин монофосфат дегидрогеназы (1МРЭН); рибозимы, которые являются комплементарными к вирусным нуклеотидным последовательностям; антисмысловые РНК ингибиторы и т. п.
Ингибиторы 1МРЭН.
Ингибиторы ГМРОН, которые подходят для использования в комбинированной терапии по изобретению, включают, но не ограничиваются, νΧ-497 ((8)-№3-[3-(3-метокси-4-оксазол-5илфенил)уреидо]бензилкарбаминовая кислота тетрагидрофуран-3-илэфир); Vе^ιеx РНагтасеиОсаЕ; см., например, Магк1апа и др. (2000), АпйтюгоЬ. Адеп18 СНетоШег. 44:859-866; рибавирин; левовирин (Я1Ьаркагт; см., например Ма1§оп (2002), Сигг Орт Г^еШд Эгид5 3 (5) 680-3); вирамидин (ЯЛаркагт) и т. п.
- 68 012389
Рибозимы и антисмысловые соединения.
Рибозимы и антисмысловые антивирусные агенты, которые подходят для использования в комбинированной терапии, включают, но не ограничиваются, Ζ8Ζ8 14803 (Ζ8Ζ8 РйагтасеиБса1к/Е1ап СогрогаБоп; см., например, АБйеге11 (2001), Сшт Орт Ζпνекί^д Эгидк. 2 (11) 1523-9); Ηерίаζуте™ и т.п.
В некоторых вариантах осуществления изобретения дополнительный антивирусный агент вводится в течение всего курса лечения N83 ингибиторными соединениями. В других вариантах осуществления изобретения дополнительный антивирусный агент вводится в течение периода времени, которое перекрывается со временем лечения N83 ингибиторными соединениями, например лечение дополнительным антивирусным агентом может начинаться до начала лечения N83 ингибиторными соединениями и заканчиваться раньше окончания лечения N83 ингибиторными соединениями; лечение дополнительным антивирусным агентом может начинаться после начала лечения N83 ингибиторными соединениями и заканчиваться после окончания лечения N83 ингибиторными соединениями; лечение дополнительным антивирусным агентом может начинаться после начала лечения N83 ингибиторными соединениями и заканчиваться раньше окончания лечения N83 ингибиторными соединениями или лечение дополнительным антивирусным агентом может начинаться до начала лечения N83 ингибиторными соединениями и заканчиваться после окончания лечения N83 ингибиторными соединениями.
Дозы, лекарственные формы и пути введения.
В способе по изобретению активный агент(ы) (например, соединения формулы I, и возможно, с одним или более дополнительных антивирусных агентов) может быть введен пациенту, используя любое соответствующее средство, способное давать желаемый терапевтический эффект. Причем агент может быть включен в различные лекарственные формы для терапевтического введения. Более конкретно, агенты по настоящему изобретению могут быть введены в состав фармацевтической композиции в комбинации с соответствующими фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями и могут быть введены в состав твердых, полутвердых жидких или газообразных форм, таких как таблетки, капсулы, порошок, гранулы, мази, растворы, суппозитории, инъекции, ингаляторы и аэрозоли.
Лекарственные формы.
Обсуждаемый выше активный агент(ы) может быть введен в состав, используя хорошо известные реагенты и способы. Композиции представлены в комбинации с фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Широкое разнообразие фармацевтически приемлемых экципиентов известно в уровне техники и не нуждается в детальном обсуждении здесь. Фармацевтически приемлемые экципиенты широко описаны во множестве публикаций, например А. Сеппаго (2000), «КеттдЮп: Тйе 8с1епсе апб РгасБсе оТ Рйагтасу», 20-е изд., Ырр1псо11, А1Шатк, & АПктк; РйагтасеиБса1 Эокаде Еогтк апб Эгид ОеБуегу 8ук1етк (1999), ШС. Апке1 и др., ебк., 7-е изд., ЫрртсоИ А1Шатк & АПктк; и ΗапбЬоок оТ РйагтасеиБса1 Ехс1р1еп1к (2000), Λ.Η. К1ЬЬе и др., ебк., 3-е изд. Атег. РПагтасеиБса1 Аккос.
Фармацевтически приемлемые эксципиенты, такие как наполнители, носители или разбавители, легко доступны для общественного применения. Более того, фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, такие как рΗ регулирующие и буферные агенты, регулирующие концентрацию агенты, стабилизаторы, увлажнители и т. п., легко доступны для общественного применения.
В некоторых вариантах осуществления изобретения агент вводится в состав водного буфера. Подходящие водные буферы включают, но не ограничиваются, ацетатным, сукцинатным, цитратным и фосфатным буферами, изменяющимися по сила от 5 до 100 мМ. В некоторых вариантах осуществления изобретения водный буфер включает реагенты, которые обеспечивают изотоничность раствора. Такие реагенты включают, но не ограничиваются, хлорид натрия и сахара, такие как маннитол, декстроза, сахароза и т.п. В некоторых вариантах осуществления изобретения водный буфер также включает неионные ПАВ, такие как полисорбат 20 или 80. Лекарственные формы могут также включать консерванты. Подходящие консерванты включают, но не ограничиваются, бензиловый спирт, фенол, хлорбутанол, бензаалкониум хлорид и т.п. Во многих случаях формы хранятся при температуре около 4°С. Формы могут быть также лиофилизованы, в таком случае они обычно включают криозащитные вещества, такие как сахароза, трегалоза, лактоза, мальтоза, маннитол и т.п. Лиофилизованные формы могут храниться в течение длительного периода времени даже при комнатной температуре.
По существу, введение агентов может быть улучшено различными способами, включая пероральный, трансбукальный, ректальный, парентеральный, интраперитонеальный, интрадермальный, подкожный, внутримышечный, трансдермальный, внутритрахеальный и т.д. способ введения. Во многих вариантах осуществления изобретения введение осуществляется болюсной инъекцией, например подкожной болюсной инъекцией, внутримышечной болюсной инъекцией и т.п.
Фармацевтические композиции по изобретению могут быть введены перорально, парентерально или через вживляемую емкость. Пероральное введение или введение через инъекцию предпочтительно.
Подкожное введение фармацевтической композиции осуществляют, используя стандартные методы и устройства, например иглу и шприц или систему портальной доставки подкожной инъекции и т.п., см., например, патенты США № 3547119; 4755173; 4531937; 4311137 и 6017328. Комбинация порта для подкожной инъекции и устройства для введения фармацевтической композиции по изобретению пациенту
- 69 012389 через указанный порт именуется здесь как «система портальной доставки подкожной инъекции». Во многих вариантах осуществления изобретения подкожное введение улучшается болюсной доставкой с помощью иголки и шприца.
В фармацевтически дозированных формах агенты могут быть введены в форме их фармацевтически приемлемой соли или они могут также быть использованы по одному или в соответствующей комбинации с другими фармацевтически активными соединениями. Следующие способы и экципиенты являются иллюстративными и не ограничивают объем притязаний.
Для пероральных форм агенты могут быть использованы индивидуально или в комбинации с соответствующими добавками для получения таблеток, порошков, гранул или капсул, например с обычными добавками, такими как лактоза, маннитол, кукурузный крахмал; со связующими веществами, такими как кристаллическая целлюлоза, производные целлюлозы, гуммиарабик, кукурузный крахмал или желатин; с дезинтеграторами (разрывателями), такими как кукурузный крахмал, картофельный крахмал или натрий карбоксиметилцеллюлоза; с лубрикантами, такими как тальк или стеарат магния; или если желательно с разбавителями, буферными агентами, увлажнителями, консервантами и ароматизаторами.
Агенты могут быть введены в состав для инъекции с помощью растворения, суспендирования или эмульсифицирования их в водном или неводном растворителе, таком как растительное или другие подобные масла, синтетические глицериды алифатических кислот, эфиры высших алифатических кислот или пропиленгликоля, и, если желательно, с обычными добавками, такими как солюбилизаторы, изотонические агенты, суспендирующие агенты, эмульсифицирующие агенты, стабилизаторы и консерванты.
Более того, агенты могут быть введены в суппозитории смешением основы, такой как эмульсифицирующая основа или водорастворимая основа. Соединения по изобретению могут быть введены ректально через суппозиторий. Суппозиторий может включать наполнители, такие как масло какао, парафин и полиэтиленгликоли, которые плавятся при температуре тела и остаются в твердом виде при комнатной температуре.
Единичные дозированные формы для перорального или ректального введения, такие как сиропы, эликсиры и суспензии, могут быть предоставлены, где каждая дозированная единица, например чайная ложка, столовая ложка, таблетка или суппозиторий, содержит определенное количество композиции, содержащей один или более ингибиторов. Подобным образом, единичные дозированные формы для инъекции или внутривенного введения могут включать ингибитор (ингибиторы) в композиции в виде раствора в стерильной воде, нормальном солевом растворе или другом фармацевтически приемлемом носителе.
Термин «единичная дозированная форма», как используется здесь, относится к физически изолированной единице, подходящей в качестве единичной дозы для человека или животного, каждая единица содержит определенное количество соединения по настоящему изобретению, рассчитанное в количестве, достаточном для получения желаемого эффекта в соединении с фармацевтически приемлемым разбавителем, носителем или наполнителем. Технические требования для новых единичных дозированных форм по изобретению зависят от конкретного применяемого соединения и эффекта, который может быть улучшен, и фармакодинамики, связанной с каждым соединением у пациента.
Фармацевтически приемлемые экципиенты, такие как наполнители, носители или разбавители, легко доступны для общественного применения. Более того, фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, такие как рН регулирующие и буферные агенты, регулирующие концентрацию агенты, стабилизаторы, увлажнители и т.п., легко доступны для общественного применения.
Другие антивирусные агенты.
Как обсуждалось выше, способ по изобретению осуществлялся введением N83 ингибитора, такого как соединение формулы Ι, и возможно, с одним или более дополнительным антивирусным агентом (агентами).
В некоторых вариантах осуществления изобретения способ также включает введение одного или более агонистов рецепторов интерферона. Агонисты рецептора интерферона описаны выше.
В других вариантах осуществления изобретения способ включает введение пирфенидона или пирфенидоновых аналогов. Пирфенидон и его аналоги описывались выше.
Дополнительные антивирусные агенты, которые подходят для использования в комбинированной терапии включают, но не ограничиваются, нуклеотидными и нуклеозидными аналогами.
Примеры, не ограничивающие объем притязаний, включают азидотимидин (ΑΖΤ) (зидовудин), его аналоги и производные; 2',3'-дидеоксиинозин (ΌΌΙ) (диданозин), его аналоги и производные; 2',3'-дидегидро-2',3'-дидеокситимидин (Ό4Τ) (ставудин), его аналоги и производные; комбивир; абакавир; адефовир; дипоксил; цидофовир; рибавирин; его аналоги и т.п.
В некоторых вариантах осуществления изобретения способ включает введение рибавирина. Рибавирин, 1-3-О-рибофуранозил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид, представляет собой нуклеозидный аналог, доступный от IСN РЬагтасеи11са1к, 1пс., СокБа Мека, Са11Г. и описываемый в каталоге Мегск, соединение 8199, 11-е изд. Его производство и лекарственные формы описаны в патенте США № 4211771. Изобретение также рассматривает использование производных рибавирина (см., например, патент США № 6277830). Рибавирин может быть введен перорально в виде капсулы или таблетки. Конечно, другие
- 70 012389 типы введения рибавирина, насколько они являются доступными, рассматриваются, такие как назальный спрей, трансдермальное введение, суппозитории, лекарственная форма продолжительного действия и т.д. Любая форма введения будет работать так долго, пока сами лекарственные формы доставляются без разрушения активного ингредиента.
В некоторых вариантах осуществления изобретения дополнительный антивирусный агент вводится в течение всего курса лечения N83 ингибиторными соединениями. В других вариантах осуществления изобретения дополнительный антивирусный агент вводится в течение периода времени, которое перекрывается со временем лечения N83 ингибиторными соединениями, например лечение дополнительным антивирусным агентом может начинаться до начала лечения N83 ингибиторными соединениями и заканчиваться раньше окончания лечения N83 ингибиторными соединениями; лечение дополнительным антивирусным агентом может начинаться после начала лечения N83 ингибиторными соединениями и заканчиваться после окончания лечения N83 ингибиторными соединениями; лечение дополнительным антивирусным агентом может начинаться после начала лечения N83 ингибиторными соединениями и заканчиваться раньше окончания лечения N83 ингибиторными соединениями; или лечение дополнительным антивирусным агентом может начинаться до начала лечения N83 ингибиторными соединениями и заканчиваться после окончания лечения N83 ингибиторными соединениями.
Соединения по изобретению ингибиторы N83 являются подходящими для применения в лекарственных формах, которые требуют хорошей растворимости в воде. Например, соединения по изобретению могут быть использованы в лекарственных формах, которые не содержат сахарных спиртов и полиолов, таких как трех или более основные сахарные спирты, например глицерин, эритритол, глицерол, арабитол, ксилитол, сорбитол и маннитол, и не содержат других спиртов, таких как пропиленгликоль и полиэтиленгликоль (ПЭГ) или других агентов, используемых для компенсирования недостаточной растворимости в воде. В одном аспекте варианты осуществления раскрывают соединение по изобретению ингибитор N83 в капсулах, таблетках или таблетках в форме капсул, где капсулы, таблетки или таблетки в форме капсул обеспечивают достаточную биодоступность из-за высокой водорастворимости соединения. В некоторых вариантах осуществления растворимость указанных соединений допускает введение доз, эквивалентных или больших чем 1 мг лекарственного соединения/кг веса тела пациента.
Способы лечения.
Монотерапии.
Соединение по изобретению ингибитор N83 может быть использовано для лечения острой или хронической формы ВГС. Во многих вариантах осуществления изобретения соединение ингибитор N83 вводится в течение периода от приблизительно 1 до приблизительно 7 дней, или от около 1 до приблизительно 2 недель, или от около 2 до приблизительно 3 недель, или от около 3 до приблизительно 4 недель, или от около 1 до приблизительно 2 месяцев, или от около 2 до приблизительно 3 месяцев, или от около 4 до приблизительно 6 месяцев, или от около 6 до приблизительно 8 месяцев, или от около 8 до приблизительно 12 месяцев, или по крайней мере в течение 1 года и может быть введено в более длинный промежуток времени. Соединение ингибитор N83 может быть введено 5 раз в день, 4 раза в день, 3 раза в день, 2 раза в день, ежедневно, через день, 2 раза в неделю, 3 раза в неделю, 1 раз в неделю, через неделю, 3 раза в месяц или 1 раз в месяц. В других вариантах осуществления изобретения соединение ингибитор N83 вводится непрерывным вливанием.
Во многих вариантах осуществления изобретения соединение ингибитор N83 по изобретению вводится перорально.
В связи с вышеописанными способами введения для лечения вирусной инфекции ГС у пациента соединение ингибитор N83 по изобретению может быть введено пациенту в дозировке от 0,01 до приблизительно 100 мг/кг веса пациента в день, разделенной от 1 до 5 доз в день. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение ингибитор N83 вводится в дозировке от приблизительно 0,5 до приблизительно 75 мг/кг веса тела человека в день, разделенной от 1 до 5 доз в день.
Количество активного ингредиента, которое может быть соединено с носителем для получения дозированной формы, может варьироваться в зависимости от пациента, которому назначают лечение и конкретного способа введения. Обычная фармацевтическая форма содержит приблизительно от 5 до приблизительно 95% активного ингредиента (по весу). В других вариантах осуществления изобретения фармацевтическая форма может содержать приблизительно от 20 до приблизительно 80% активного ингредиента.
Специалист в данной области легко определит, что концентрация дозы может изменяться как функция от специфического соединения ингибитора N83, серьезности симптомов, восприимчивости пациента к побочным эффектам. Предпочтительные дозировки для данного соединения ингибитора N83 легко определяются специалистом в данной области техники с помощью множества средств. Предпочтительными средствами являются те, которые определяют биологическую активность данного агониста рецептора интерферона.
Во многих вариантах осуществления изобретения множественные дозы соединения ингибитора N83 вводятся. Например, соединение ингибитор N83 вводится 1 раз в месяц, 2 раза в месяц, 3 раза в месяц, через неделю, 1 раз в неделю, 2 раза в неделю, 3 раза в неделю, 4 раза в неделю, 5 раз в неделю, 6 раз
- 71 012389 в неделю, через день, ежедневно, 2 раза в день, за период времени, изменяющийся в диапазоне от 1 дня до 1 недели, или от 2 до приблизительно 4 недель, или от 1 до приблизительно 2 месяцев, или от 2 до приблизительно 4 месяцев, или от 4 до приблизительно 6 месяцев, или от 6 до приблизительно 8 месяцев, или от 8 до приблизительно 12 месяцев, или от 1 года до 2 лет, или от 2 лет до 4 лет, или более.
Комбинированная терапия с рибавирином.
В некоторых вариантах осуществления изобретения способы обеспечивают комбинированную терапию, включающую введение соединения ингибитора N83, как описано выше, и эффективного количества рибавирина. Рибавирин может быть введен в дозах приблизительно 400 мг, 800 мг, 1000 мг или 1200 мг/день.
В одном варианте осуществления изобретение обеспечивает любой из вышеописанных способов, модифицированных для включения совместного введения пациенту терапевтически эффективного количества рибавирина в течение желательного курса лечения соединения ингибитора N83.
В другом варианте осуществления изобретение обеспечивает любой из вышеописанных способов, модифицированных для включения совместного введения пациенту от 800 мг до приблизительно 1200 мг рибавирина перорально в день в течение желательного курса лечения соединением ингибитором N83.
В другом варианте осуществления изобретение обеспечивает любой из вышеописанных способов, модифицированных для включения совместного введения пациенту (а) 1000 мг рибавирина, введенного перорально в день, если вес тела пациента меньше 75 кг, или;
(Ь) 1200 мг рибавирина перорально в день, если вес тела пациента больше или равен 75 кг, где ежедневная доза рибавирина может делиться на две дозы в течение желательного курса лечения соединением ингибитором N83.
Комбинированная терапия с левовирином.
В некоторых вариантах осуществления изобретения способы раскрывают комбинированную терапию, включающую введение соединения ингибитора N83, как описано выше, и эффективного количества левовирина. Левовирин может быть введен в дозах приблизительно от 30 до 60 мг, от 60 до 125 мг, от 125 до 200 мг, от 200 до 300 мг, от 300 до 400 мг, от 400 до 1200 мг, от 600 до 1000 мг, от 700 до 900 мг в день или около 10 мг/кг веса тела в день. В некоторых вариантах осуществления изобретения левовирин может быть введен в дозах приблизительно 400 мг, приблизительно 800 мг, около 1000 мг или около 1200 мг/кг в день в течение желательного курса лечения соединением ингибитором N83.
Комбинированная терапия с вирамидином.
В некоторых вариантах осуществления изобретения способы раскрывают комбинированную терапию, включающую введение соединения ингибитора N83, как описано выше, и эффективного количества вирамидина. Вирамидин может быть введен в дозах приблизительно от 30 до 60 мг, от 60 до 125 мг, от 125 до 200 мг, от 200 до 300 мг, от 300 до 400 мг, от 400 до 1200 мг, от 600 до 1000 мг, от 700 до 900 мг в день или около 10 мг/кг веса тела в день. В некоторых вариантах осуществления изобретения вирамидин может быть введен в дозах приблизительно 800 мг, около 1000 мг или около 1200 мг/кг в день в течение желательного курса лечения соединением ингибитором N83.
Комбинированная терапия с тимозином-α.
В некоторых вариантах осуществления изобретения способы обеспечивают комбинированную терапию, включающую введение соединения ингибитора N83, как описано выше, и эффективного количества тимозина-α. Тимозин-α (Ζηάηχίη™) обычно вводится подкожной инъекцией. Тимозин-α может быть введен 3 раза в день, 2 раза в день, ежедневно, через день, 2 раза в неделю, 3 раза в неделю, 1 раз в неделю, через неделю, 3 раза в месяц или 1 раз в месяц, продолжительно непрерывно или непрерывно в течение желательного курса лечения соединением ингибитором N83. Во многих вариантах осуществления изобретения тимозин-α вводится 2 раза в неделю в течение желательного курса лечения соединением ингибитором N83.
Эффективные дозировки тимозина-α изменяются в диапазоне от 0,5 до приблизительно 5 мг, например, приблизительно от 0,5 до 1,0 мг, от 1,0 до 1,5 мг, от 1,5 до 2,0 мг, от 2,0 до 2,5 мг, от 2,5 до 3,0 мг, от 3,0 до 3,5 мг, от 3,5 до 4,0 мг, от 4,0 до 4,5 мг или от 4,5 до приблизительно 5,0 мг. В конкретных вариантах осуществления изобретения тимозин-α вводится в дозировках, содержащих количество 1,0 или 1,6 мг.
Тимозин-α вводится в течение интервала времени, изменяющегося от 1 дня до 1 недели, или от 2 до приблизительно 4 недель, или от около 1 до приблизительно 2 месяцев, или от около 2 до приблизительно 4 месяцев, или от около 4 до приблизительно 6 месяцев, или от около 6 до приблизительно 8 месяцев, или от около 8 до приблизительно 12 месяцев, или от 1 года до 2 лет, или от 2 до 4 лет, или более. В одном варианте осуществления изобретения тимозин-α вводится в течение всего желательного курса лечения соединением ингибитором N83.
- 72 012389
Комбинированные терапии с интерфероном (интерферонами).
Во многих вариантах осуществления изобретения способы обеспечивают комбинированную терапию, включающую введение соединения ингибитора Ν83, как описано выше, и эффективного количества агониста рецептора интерферона. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы I и агонисты рецепторов интерферона типа I или III вводятся совместно в способах лечения по изобретению. Агонисты рецепторов интерферона типа I, подходящие для использования здесь, включают любой интерферон-альфа (ИФН-α). В некоторых вариантах осуществления изобретения интерферональфа представляет собой интерферон-альфа, конъюгированный с ПЭГ. В некоторых вариантах осуществления изобретения интерферон-альфа представляет собой консенсусный интерферон, такой как INΕΕКСΕN® интерферон-а-кощ. В еще некоторых других вариантах осуществления изобретения интерферон-альфа представляет собой моноПЭГилированный (линейный 30 кДа) консенсусный интерферон.
Эффективные дозы ИФН-а изменяются от приблизительно 3 до 27 мкг, от 4 до 10 МЕ, от приблизительно 90 до 180 мкг или от около 18 до приблизительно 90 мкг. Эффективные дозировки INΕΕКСΕN® консенсусного ИФН-α включают приблизительно 3 мкг, приблизительно 6 мкг, приблизительно 9 мкг, приблизительно 12 мкг, приблизительно 15 мкг, приблизительно 18 мкг, приблизительно 21 мкг, приблизительно 24 мкг, приблизительно 27 мкг, приблизительно 30 мкг лекарства на дозу. Эффективные дозировки ИФН-а-2а и ИФН-а-2Ь изменяются в пределах от 3 до 10 миллионных единиц (МЕ) дозу. Эффективные дозировки ΡΕСА8Υ8® ИФН-а-2а, конъюгированного с ПЭГ, содержат лекарственное средство в количестве приблизительно от 90 до 270 мкг или приблизительно 180 мкг на дозу. Эффективные дозировки ПЭГ-ШТКОН® ИФН-а-2Ь, конъюгированного с ПЭГ, содержат количество приблизительно от 0,5 до 3,0 мкг лекарства/кг веса тела на дозу. Эффективные дозировки ПЭГилированного консенсусного интерферона (ПЭГ-КИФН) содержат приблизительно от 18 до 90 мкг, или от 27 до 60 мкг, или приблизительно 45 мкг КИФН аминокислоты/кг веса на дозу ПЭГ-КИФН. Эффективные дозировки моноПЭГилированного (30 кДа, линейный) КИФН содержат количество приблизительно от 45 до приблизительно 270 мкг, или приблизительно от 60 до 180 мкг, или приблизительно от 90 до 120 мкг, или от 90 до 120 мкг лекарственного средства на дозу. ИФН-α может быть введен ежедневно, через день, 1 раз в неделю, 3 раза в неделю, через неделю, 3 раза в месяц, 1 раз в месяц в основном непрерывно или непрерывно.
Во многих вариантах осуществления изобретения агонисты рецепторов интерферона типа I или типа III и/или типа II вводятся в течение периода от приблизительно 1 до приблизительно 7 дней, или от около 1 до приблизительно 2 недель, или от около 2 до приблизительно 3 недель, или от около 3 недель до приблизительно 4 недель или от около 1 месяца до приблизительно 2 месяцев или от около 2 месяцев до приблизительно 3 месяцев, от около 4 месяцев до приблизительно 6 месяцев или от около 6 месяцев до приблизительно 8 месяцев или от около 8 месяцев до приблизительно 12 месяцев или, по крайней мере, в течение 1 года и может быть введено в более длинный промежуток времени. Режимы дозирования могут включать введение 3 раза в день, 2 раза в день, ежедневно, через день, 2 раза в неделю, 3 раза в неделю, 1 раз в неделю, через неделю, 3 раза в месяц или 1 раз в месяц. В некоторых вариантах осуществления изобретения изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов, в которых желательное количество ИФН-α вводится подкожно пациенту болюсной инъекцией ежедневно, через день, 2 раза в неделю, 3 раза в неделю, 1 раз в неделю, через неделю, 3 раза в месяц или 1 раз в месяц или вводится пациенту подкожно в день необязательно непрерывной или непрерывной доставкой в течение желаемого лечения. В других вариантах осуществления изобретения изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов, в которых желаемое количество ПЭГилированного ИФН-α (ПЭГ ИФН-α) вводится подкожно пациенту болюсной доставкой 1 раз в неделю, через неделю, 3 раза в месяц или 1 раз в месяц в течение желаемого лечения.
В других вариантах осуществления изобретения соединение ингибитор Ν83 и агонист рецепторов интерферона тип II вводится совместно в способах лечения по изобретению. Агонист рецепторов интерферона тип II, подходящий для использования здесь, также включает интерферон-γ (ИФН-γ).
Эффективные дозировки ИФН-γ могут изменяться от приблизительно 0,5 до 500 мкг/м2, обычно от 1,5 мкг/м2 до 200 пг/м2 в зависимости от размера пациента. Эта активность основывается на 106 международных единиц (МЕ) на 50 мкг протеина. ИФН-γ может быть введен ежедневно, через день, 3 раза в неделю или в основном непрерывно или непрерывно.
В специфических вариантах осуществления изобретения, представляющих интерес, ИФН-γ вводится пациенту в единичной дозированной форме от приблизительно 25 до приблизительно 500 мкг, от приблизительно 50 до 400 мкг или от 100 до 300 мкг. В конкретных вариантах осуществления изобретения, представляющих интерес, доза введения составляет 200 мкг ИФН-γ. Во многих вариантах осуществления изобретения, представляющих интерес, ИФН-','-1Ь вводится.
Где дозировка составляет 200 мкг на дозу, количество ИФН-γ на вес тела (если вес тела составляет от 45 до 135 кг) находится в пределах от 4,4 мкг ИФН-γ на 1 кг веса тела до приблизительно 1,48 мкг ИФН-γ на 1 кг веса тела.
- 73 012389
Поверхность тела рассматриваемых пациентов обычно изменяется от 1.33 м2 до приблизительно 2.50 м2. таким образом. во многих вариантах осуществления изобретения дозировка ИФН-γ меняется от 150 до приблизительно 20 мкг /м2.
Например. дозировка ИФН-γ изменяется от приблизительно 20 до 30 мкг/м2. от 30 до 40 мкг/м2. от 40 до 50 мкг/м2. от 50 до б0 мкг/м2. от б0 до 70 мкг/м2. от 70 до 80 мкг/м2. от 80 до 90 мкг/м2. от 90 до 100 мкг/м2. от 100 до 110 мкг/м2. от 110 до 120 мкг/м2. от 120 до 130 мкг/м2. от 130 до 140 мкг/м2. от 140 до 150 мкг/м2. В некоторых вариантах осуществления изобретения дозировочная группа изменяется от 25 до приблизительно 100 мкг/м2. В других вариантах осуществления изобретения дозировочная группа изменяется от 25 до приблизительно 50 мкг/м2.
В некоторых вариантах осуществления изобретения агонист рецепторов интерферона тип I или тип III вводятся в первом режиме дозирования. за которым следует второй режим дозирования. Первый режим дозирования введения агонистов рецепторов интерферона типа I или типа III (также именуемый как «режим введения») обычно включает введение более высокой дозы агониста рецепторов интерферона тип II или типа III. Например. в случае 1пГегдеп® консенсусного ИФН-α (КИФН). первый режим дозирования включает введение КИФН приблизительно 9. 15. 18. 27 мкг. Первый режим дозирования может включать одно дозированное событие или по крайней мере два или более дозированных события. Первый режим дозирования введения агонистов рецепторов интерферона типа I или типа III может быть осуществлен ежедневно. через день. 3 раза в неделю. через неделю. 3 раза в месяц. 1 раз в месяц в основном непрерывно или непрерывно.
Первый режим дозирования введения агонистов рецепторов интерферона типа I или типа III в течение первого периода времени. где период времени может длиться 4 недели. по крайней мере 8 недель или по крайней мере приблизительно 12 недель.
Второй режим дозирования введения агонистов рецепторов интерферона типа II или типа III (также именуемый как «режим поддержания») обычно включает введение более низкой дозы агониста рецепторов интерферона типа II или типа III. Например. в случае КИФН. второй режим дозирования включает введение КИФН по крайней мере приблизительно 3. 9. 15. 18 мкг. Второй режим дозирования может включать одно дозированное событие или по крайней мере два или более дозированных события.
Второй режим дозирования введения агонистов рецепторов интерферона типа I или типа III может быть осуществлен ежедневно. через день. 3 раза в неделю. через неделю. 3 раза в месяц. 1 раз в месяц. в основном непрерывно или непрерывно.
В некоторых вариантах осуществления изобретения. где осуществляется режим «введения/поддержания» агонистов рецепторов интерферона типа I или типа III. «инициирующая» доза агонистов рецепторов интерферона типа II (например. ИФН-γ) включается. В этих вариантах осуществления изобретения ИФН-γ вводится в течение периода времени от 1 до 14 дней или приблизительно от 2 до 10 дней или от 3 до 7 дней перед началом лечения агонистами рецепторов интерферона типа I или типа III. Этот период времени именуется как «инициирующая фаза».
В некоторых из этих вариантах осуществления изобретения лечение агонистами рецепторов интерферона типа II продолжается в течение всего курса лечения агонистами рецепторов интерферона типа I или типа III. В других вариантах осуществления изобретения лечение агонистами рецепторов интерферона типа II прекращается перед концом лечения агонистами рецепторов интерферона типа I или типа III. В этих вариантах осуществления изобретения общее время лечения агонистами рецепторов интерферона типа II (включая «инициирующую фазу») составляет приблизительно от 2 дней до 30 дней. от 8 дней до 20 дней. от 10 дней до 18 дней или от 12 дней до 1б дней. В еще других вариантах осуществления изобретения лечение агонистами рецепторов интерферона типа II прекращается. как только начинается лечение агонистами рецепторов интерферона типа I или типа III.
В других вариантах осуществления изобретения агонисты рецепторов интерферона типа I или типа III вводятся в индивидуальном режиме дозирования. Например. в случае КИФН. доза КИФН обычно изменяется от приблизительно 3 до 15 мкг. от приблизительно 9 до 15. 18 мкг. Доза агонистов рецепторов интерферона типа I или типа III обычно вводится ежедневно. через день. 3 раза в неделю. через неделю. 3 раза в месяц. 1 раз в месяц. в основном непрерывно или непрерывно. Доза агонистов рецепторов интерферона типа I или типа III обычно вводится в течение некоторого периода времени. где период времени может быть. например. по крайней мере от приблизительно 24 до 48 недель или дольше.
В некоторых вариантах осуществления изобретения. где индивидуальный режим введения агонистов рецепторов интерферона типа I или типа III осуществляется. «инициирующая доза» агониста рецепторов интерферона типа II (например. ИФН-γ) обычно вводится. В этих вариантах осуществления изобретения ИФН-γ вводится в течение периода времени от 1 до 14 дней или приблизительно от 2 до 10 дней или от 3 до 7 дней перед началом лечения агонистами рецепторов интерферона типа I или типа III. Этот период времени именуется как «инициирующая фаза». В некоторых из этих вариантах осуществления изобретения лечение агонистами рецепторов интерферона типа II продолжается в течение всего курса лечения агонистами рецепторов интерферона типа I или типа III. В других вариантах осуществления изобретения лечение агонистами рецепторов интерферона типа II прекращается перед концом лечения
- 74 012389 агонистами рецепторов интерферона типа Ι или типа ΙΙΙ. В этих вариантах осуществления изобретения общее время лечения агонистами рецепторов интерферона типа ΙΙ (включая «инициирующую фазу») составляет приблизительно от 2 дней до 30 дней, от 8 дней до 20 дней, от 10 дней до 18 дней или от 12 дней до 16 дней. В еще других вариантах осуществления изобретения лечение агонистами рецепторов интерферона типа ΙΙ прекращается, как только начинается лечение агонистами рецепторов интерферона типа Ι или типа ΙΙΙ.
В дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение ингибитор Ν83, агонисты рецепторов интерферона типа Ι или типа ΙΙΙ, агонист рецепторов интерферона типа ΙΙ вводятся совместно в течение желательного времени лечения в соответствии со способами по изобретению. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение ингибитор Ν83, интерферон-альфа и какой-нибудь интерферон-γ вводятся совместно в течение желательного времени лечения в соответствии со способами по изобретению.
В некоторых вариантах осуществления изобретение раскрывает способы, используя количество агонистов рецепторов интерферона типа Ι или типа ΙΙΙ, агонистов рецепторов интерферона типа ΙΙ и соединения ингибитора Ν83, эффективное для лечения вирусной инфекции ГС у пациента. В некоторых вариантах осуществления изобретение раскрывает способы, используя эффективное количество ИФН-α, ИФН-γ и соединения ингибитор Ν83 для лечения вирусной инфекции ГС у пациента. В одном варианте осуществления изобретение раскрывает способ, используя эффективное количество консенсусного ИФН -α, ИФН-γ и соединения ингибитора Ν83 для лечения вирусной инфекции ГС у пациента.
Обычно эффективное количество консенсусного интерферона (КИФН) и ИФН-γ, подходящих для использования в способах по изобретению, обеспечивается с помощью соотношения 1 мкг КИФН:10 мкг ИФН-γ, где оба КИФН и ИФН-γ являются не конъюгированными с ПЭГ и негликозилированными видами.
В одном варианте осуществления изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов, модифицированных для использования эффективного количества ΙΝΕΕΒΌΕΝ® консенсусного ИФН-α и ИФН-γ при лечении вирусной инфекции ГС у пациента, включающий введение пациенту дозы INΡΕЯСΕN®, содержащей в количестве от 1 до 30 мкг лекарства на дозу ΙΝΕΕΒΌΕΝ®, подкожно ежедневно, через день, 3 раза в неделю, через неделю, 3 раза в месяц, 1 раз в месяц в основном непрерывно или непрерывно в комбинации с дозой ИФН-γ, содержащего количество от приблизительно 10 до 300 мкг лекарства на дозу ИФН-γ, подкожно ежедневно, через день, 3 раза в неделю, через неделю, 3 раза в месяц, 1 раз в месяц, в основном непрерывно или непрерывно в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
В другом варианте осуществления изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов, модифицированных для использования эффективного количества ΙΝΕΕΒΌΕΝ® консенсусного ИФН-α и ИФН-γ при лечении вирусной инфекции у пациента, включающий введение пациенту дозы ΙΝΕΕΒΌΕΝ®, содержащей в количестве от 1 до 9 мкг лекарства на дозу ΙΝΕΕΒΌΕΝ®, подкожно ежедневно, через день, 3 раза в неделю, через неделю, 3 раза в месяц, 1 раз в месяц или за день в основном непрерывно или непрерывно в комбинации с дозой ИФН-γ, содержащего количество от приблизительно 10 до 100 мкг лекарства на дозу ИФН-γ, подкожно ежедневно, через день, 3 раза в неделю, через неделю, 3 раза в месяц, 1 раз в месяц, в основном непрерывно или непрерывно в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
В другом варианте осуществления изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов, модифицированных для использования эффективного количества INΡΕЯСΕN® консенсусного ИФН-α и ИФН-γ при лечении вирусной инфекции у пациента, включающий введение пациенту дозы INΡΕЯСΕN®, содержащей 1 мкг лекарства на дозу INΡΕЯСΕN®, подкожно ежедневно, через день, 3 раза в неделю, через неделю, 3 раза в месяц, 1 раз в месяц или за день в основном непрерывно или непрерывно в комбинации с дозой ИФН-γ, содержащего количество от приблизительно 10 до 50 мкг лекарства на дозу ИФНγ, подкожно ежедневно, через день, 3 раза в неделю, через неделю, 3 раза в месяц, 1 раз в месяц, в основном непрерывно или непрерывно в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
В другом варианте осуществления изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов, модифицированных для использования эффективного количества INΡΕЯСΕN® консенсусного ИФН-α и ИФН-γ при лечении вирусной инфекции у пациента, включающий введение пациенту дозы INΡΕЯСΕN®, содержащей в количестве приблизительно 9 мкг лекарства на дозу INΡΕЯСΕN®, подкожно ежедневно, через день, 3 раза в неделю, через неделю, 3 раза в месяц, 1 раз в месяц или за день, в основном непрерывно или непрерывно в комбинации с дозой ИФН-γ, содержащего количество от приблизительно 90 до 100 мкг лекарства на дозу ИФН-γ, подкожно ежедневно, через день, 3 раза в неделю, через неделю, 3 раза в месяц, 1 раз в месяц, в основном непрерывно или непрерывно в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
- 75 012389
В другом варианте осуществления изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов, модифицированных для использования эффективного количества INΕΕΚСΕN® консенсусного ИФН-α и ИФН-γ при лечении вирусной инфекции у пациента, включающий введение пациенту дозы INΕΕΚСΕN®, содержащей в количестве приблизительно 30 мкг лекарства на дозу INΕΕΚСΕN®, подкожно ежедневно, через день, 3 раза в неделю, через неделю, 3 раза в месяц, 1 раз в месяц или за день в основном непрерывно или непрерывно в комбинации с дозой ИФН-γ, содержащего количество от приблизительно 200 до 300 мкг лекарства на дозу ИФН-γ, подкожно ежедневно, через день, 3 раза в неделю, через неделю, 3 раза в месяц, 1 раз в месяц, в основном непрерывно или непрерывно в течение желательного периода лечения соединением ингибитором N83.
В другом варианте осуществления изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов, модифицированных для использования эффективного количества консенсусного ИФН-α, конъюгированного с ПЭГ, и ИФН-γ при лечении вирусной инфекции у пациента, включающий введение пациенту дозы консенсусного ИФН-α, конъюгированного с ПЭГ (ПЭГ-КИФН), содержащего в количестве от 4 до 60 мкг КИФН аминокислотного веса на дозу ПЭГ-КИФН подкожно каждую неделю, через неделю, 3 раза в месяц, 1 раз в месяц или за день в основном непрерывно или непрерывно в комбинации с общей еженедельной дозой ИФН-γ, содержащего количество от приблизительно 30 до 1000 мкг лекарства за неделю поделенного на дозы, вводимого подкожно ежедневно, через день, 3 раза в неделю, через неделю, 3 раза в месяц, 1 раз в месяц, в основном непрерывно или непрерывно в течение желательного периода лечения соединением ингибитором N83.
В другом варианте осуществления изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов, модифицированных для использования эффективного количества консенсусного ИФН-α, конъюгированного с ПЭГ, и ИФН-γ при лечении вирусной инфекции у пациента, включающий введение пациенту дозы консенсусного ИФН-α, конъюгированного с ПЭГ (ПЭГ-КИФН), содержащего в количестве от 18 до 24 мкг веса аминокислоты КИФН на дозу ПЭГ-КИФН подкожно каждую неделю, через неделю, 3 раза в месяц, 1 раз в месяц или за день, в основном непрерывно или непрерывно в комбинации с общей еженедельной дозой ИФН-γ, содержащего количество от приблизительно 100 до 300 мкг лекарства за неделю, поделенного на дозы, вводимого подкожно ежедневно, через день, 3 раза в неделю, через неделю, 3 раза в месяц, 1 раз в месяц, в основном непрерывно или непрерывно в течение желательного периода лечения соединением ингибитором N83.
Обычно эффективное количество ИФН-α-2а, или 2Ь, или 2с и ИФН-γ, подходящих для использования в способах по изобретению, обеспечивается с помощью соотношения доз 1 миллионная единица (МЕ) ИФН-«-2а. или 2Ь, или 2с:30 мкг ИФН-γ, которые не являются ПЭГилированными или гликозированными видами.
В другом варианте осуществления изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов, модифицированных для использования эффективного количества ИФН^-2а, или, 2Ь или 2с и ИФН-γ при лечении вирусной инфекции у пациента, включающий введение пациенту дозы ИФН^-2а, или, 2Ь или 2с, содержащей в количестве приблизительно от 1 до 20 МЕ лекарства на дозу ИФН-α-2а, или 2Ь, или 2с подкожно ежедневно, через день, 2 раза в неделю, 3 раза в неделю или за день в основном непрерывно или непрерывно в комбинации с дозой ИФН-γ, содержащего количество от приблизительно 30 до 600 мкг лекарства на дозу ИФН-γ, подкожно ежедневно, через день, 3 раза в неделю, через неделю, 3 раза в месяц, 1 раз в месяц, в основном непрерывно или непрерывно в течение желательного периода лечения соединением ингибитором N83.
В другом варианте осуществления изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов, модифицированных для использования эффективного количества ИФН^-2а, или 2Ь, или 2с и ИФН-γ при лечении вирусной инфекции у пациента, включающий введение пациенту дозы ИФН^-2а, или 2Ь, или 2с, содержащей в количестве приблизительно 3 МЕ лекарства на дозу ИФН^-2а, или 2Ь, или 2с подкожно ежедневно, через день, 2 раза в неделю, 3 раза в неделю или за день в основном непрерывно или непрерывно в комбинации с дозой ИФН-γ, содержащего количество приблизительно 100 мкг лекарства на дозу ИФН-γ, подкожно ежедневно, через день, 3 раза в неделю, через неделю, 3 раза в месяц, 1 раз в месяц, в основном непрерывно или непрерывно в течение желательного периода лечения соединением ингибитором N83.
В другом варианте осуществления изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов, модифицированных для использования эффективного количества ИФН^-2а, или 2Ь, или 2с и ИФН-γ при лечении вирусной инфекции у пациента, включающий введение пациенту дозы ИФН^-2а, или 2Ь, или 2с, содержащей в количестве приблизительно 10 МЕ лекарства на дозу ИФН^-2а, или 2Ь, или 2с подкожно ежедневно, через день, 2 раза в неделю, 3 раза в неделю или за день в основном непрерывно или непрерывно в комбинации с дозой ИФН-γ, содержащего количество приблизительно 300 мкг лекарства на дозу ИФН-γ, подкожно ежедневно, через день, 3 раза в неделю, через неделю, 3 раза в месяц, 1 раз в месяц, в основном непрерывно или непрерывно в течение желательного периода лечения соединением ингибитором N83.
- 76 012389
В другом варианте осуществления изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов, модифицированных для использования эффективного количества ΡΕ6Λ8Υ8® ИФН-а-2а, конъюгированного с ПЭГ, и ИФН-γ при лечении вирусной инфекции у пациента, включающий введение пациенту дозы РЕСАСТ8®, содержащей в количестве приблизительно от 90 до 360 мкг лекарства на дозу РЕСАСТ8® подкожно раз в неделю, через неделю, 3 раза в месяц или ежемесячно в комбинации с общей еженедельной дозой ИФН-γ, содержащего количество от приблизительно 30 до 1000 мкг лекарства за неделю поделенного на дозы, вводимого подкожно ежедневно, через день, 2 раза в неделю, 3 раза в неделю, вводимого в основном непрерывно или непрерывно в течение желательного периода лечения соединением ингибитором N83.
В другом варианте осуществления изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов, модифицированных для использования эффективного количества РЕСА8Υ8® ИФН-а-2а, конъюгированного с ПЭГ, и ИФН-γ при лечении вирусной инфекции у пациента, включающий введение пациенту дозы РЕСА8Υ8®, содержащей в количестве приблизительно 180 мкг лекарства на дозу РЕСА8Υ8® подкожно раз в неделю, через неделю, 3 раза в месяц или ежемесячно в комбинации с общей еженедельной дозой ИФН-γ, содержащего количество от приблизительно 100 до 300 мкг лекарства за неделю поделенного на дозы, вводимого подкожно ежедневно, через день, 2 раза в неделю, 3 раза в неделю, вводимого в основном непрерывно или непрерывно в течение желательного периода лечения соединением ингибитором N83.
В другом варианте осуществления изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов, модифицированных для использования эффективного количества РЕС INΤКΘN® ИФН-а-2Ь, конъюгированного с ПЭГ, и ИФН-γ при лечении вирусной инфекции у пациента, включающий введение пациенту дозы РЕС INΤКΘN®, содержащей в количестве приблизительно от 0,75 до 3,0 мкг лекарства на 1 кг веса тела на дозу РЕС INΤКΘN® подкожно раз в неделю, через неделю, 3 раза в месяц или ежемесячно в комбинации с общей еженедельной дозой ИФН-γ, содержащего количество от приблизительно 30 до 1000 мкг лекарства за неделю поделенного на дозы, вводимого подкожно ежедневно, через день, 2 раза в неделю, 3 раза в неделю, вводимого в основном непрерывно или непрерывно в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
В другом варианте осуществления изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов, модифицированных для использования эффективного количества РЕС INΤКΘN® ИФН-а-2Ь, конъюгированного с ПЭГ, и ИФН-γ при лечении вирусной инфекции у пациента, включающий введение пациенту дозы РЕС INΤКΘN®, содержащей в количестве приблизительно 1,5 мкг лекарства на 1 кг веса тела на дозу РЕС INΤКΘN® подкожно раз в неделю, через неделю, 3 раза в месяц или ежемесячно в комбинации с общей еженедельной дозой ИФН-γ содержащего количество от приблизительно 100 до 300 мкг лекарства за неделю поделенного на дозы, вводимого подкожно ежедневно, через день, 2 раза в неделю, 3 раза в неделю, вводимого в основном непрерывно или непрерывно в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов, который включает введение пациенту с вирусной инфекцией ГС эффективного количества ингибитора N83; и какой-нибудь режим 9 мкг INΕЕКСЕN® консенсусного ИФН-α, вводимого подкожно ежедневно или 2 раза в неделю, и рибивирин, вводимый перорально ежедневно, где длительность терапии составляет 48 недель. В этом варианте рибавирин вводится в количестве 1000 мг для пациентов, весящих меньше 75 кг, и 1200 мг для пациентов, весящих 75 кг и более.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов, который включает введение пациенту с вирусной инфекцией ГС эффективного количества ингибитора N83; и какой-нибудь режим 9 мкг INΕЕКСЕN® консенсусного ИФН-α, вводимого подкожно ежедневно или 2 раза в неделю; 50 мкг АсЕттипе® человеческого ИФН-','-1Ь. вводимый подкожно 2 раза в неделю; и рибивирин, вводимый перорально ежедневно, где длительность терапии составляет 48 недель. В этом варианте рибавирин вводится в количестве 1000 мг для пациентов, весящих меньше 75 кг, и 1200 мг для пациентов, весящих 75 кг и более.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов, который включает введение пациенту с вирусной инфекцией ГС эффективного количества ингибитора N83; и режим 9 мкг INΕЕКСЕN® консенсусного ИФН-α, вводимого подкожно ежедневно или 2 раза в неделю; 100 мкг АсЕттипе® человеческого ИФН-','-1Ь. вводимый подкожно 2 раза в неделю; и рибивирин, вводимый перорально ежедневно, где длительность терапии составляет 48 недель. В этом варианте рибавирин вводится в количестве 1000 мг для пациентов, весящих меньше 75 кг, и 1200 мг для пациентов, весящих 75 кг и более.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов, который включает введение пациенту с вирусной инфекцией ГС эффективного количества ингибитора N83; и режим 9 мкг INΕЕКСЕN® консенсусного ИФН-α, вводимого подкожно ежедневно или 2 раза в неделю; и 50 мкг АсЕттипе® человеческого ИФН-','-1Ь. вводимый подкожно 2 раза в неде- 77 012389 лю; где длительность терапии составляет 48 недель.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов, который включает введение пациенту с вирусной инфекцией ГС эффективного количества ингибитора Ν83; и режим 9 мкг INΕЕΚСЕN® консенсусного ИФН-α, вводимого подкожно ежедневно или 2 раза в неделю; и 100 мкг АсДттипе® человеческого ИФН-γ-Φ, вводимый подкожно 2 раза в неделю; где длительность терапии составляет 48 недель.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов, который включает введение пациенту с вирусной инфекцией ГС эффективного количества ингибитора Ν83; и какой-нибудь режим 9 мкг I\ΡЕΚСЕN® консенсусного ИФН-α, вводимого подкожно ежедневно или 2 раза в неделю; 25 мкг АсНттипе® человеческого ИФН-γ-Φ, вводимый подкожно 2 раза в неделю; и рибивирин, вводимый перорально ежедневно, где длительность терапии составляет 48 недель. В этом варианте рибавирин вводится в количестве 1000 мг для пациентов, весящих меньше 75 кг, и 1200 мг для пациентов, весящих 75 кг и более.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов, который включает введение пациенту с вирусной инфекцией ГС эффективного количества ингибитора Ν83; и какой-нибудь режим 9 мкг I\ΡЕΚСЕN® консенсусного ИФН-α, вводимого подкожно ежедневно или 2 раза в неделю; 200 мкг Асйттипе® человеческого ИФН-γ-Φ, вводимый подкожно 2 раза в неделю; и рибивирин, вводимый перорально ежедневно, где длительность терапии составляет 48 недель. В этом варианте рибавирин вводится в количестве 1000 мг для пациентов, весящих меньше 75 кг, и 1200 мг для пациентов, весящих 75 кг и более.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов, который включает введение пациенту с вирусной инфекцией ГС эффективного количества ингибитора Ν83; и какой-нибудь режим 9 мкг I\ΡЕΚСЕN® консенсусного ИФН-α, вводимого подкожно ежедневно или 2 раза в неделю; и 25 мкг Асйттипе® человеческого ИФН-γ-Φ, вводимый подкожно 2 раза в неделю; где длительность терапии составляет 48 недель.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов, который включает введение пациенту с вирусной инфекцией ГС эффективного количества ингибитора Ν83; и какой-нибудь режим 9 мкг I\ΡЕΚСЕN® консенсусного ИФН-α, вводимого подкожно ежедневно или 2 раза в неделю; и 200 мкг АсДттипе® человеческого ИФН-γ-Φ, вводимый подкожно 2 раза в неделю; где длительность терапии составляет 48 недель.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов, который включает введение пациенту с вирусной инфекцией ГС эффективного количества ингибитора Ν83; и какой-нибудь режим 100 мкг моноПЭГилированного (30 кДа, линейного) консенсусного ИФН-α, вводимого подкожно каждые десять дней или 1 раз в неделю; и рибивирин, вводимый перорально ежедневно, где длительность терапии составляет 48 недель. В этом варианте рибавирин вводится в количестве 1000 мг для пациентов, весящих меньше 75 кг, и 1200 мг для пациентов, весящих 75 кг и более.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов, который включает введение пациенту с вирусной инфекцией ГС эффективного количества ингибитора Ν83; и режим 100 мкг моноПЭГилированного (30 кДа, линейного) консенсусного ИФН-α, вводимого подкожно каждые десять дней или 1 раз в неделю; и 50 мкг АсНттипе® человеческого ИФН-γ-Φ, вводимый подкожно 2 раза в неделю; и рибивирин, вводимый перорально ежедневно, где длительность терапии составляет 48 недель. В этом варианте рибавирин вводится в количестве 1000 мг для пациентов, весящих меньше 75 кг, и 1200 мг для пациентов, весящих 75 кг и более.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов, который включает введение пациенту с вирусной инфекцией ГС эффективного количества ингибитора Ν83; и режим 100 мкг моноПЭГилированного (30 кДа, линейного) консенсусного ИФН-α, вводимого подкожно каждые десять дней или 1 раз в неделю; и 100 мкг Асйттипе® человеческого ИФН-γ-Φ, вводимый подкожно 2 раза в неделю; и рибивирин, вводимый перорально ежедневно, где длительность терапии составляет 48 недель. В этом варианте рибавирин вводится в количестве 1000 мг для пациентов, весящих меньше 75 кг, и 1200 мг для пациентов, весящих 75 кг и более.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов, который включает введение пациенту с вирусной инфекцией ГС эффективного количества ингибитора Ν83; и какой-нибудь режим 100 мкг моноПЭГилированного (30 кДа, линейного) консенсусного ИФН-α, вводимого подкожно каждые 10 дней или 1 раз в неделю; и 50 мкг АсДттипе® человеческого ИФН-γ-Φ, вводимый подкожно 2 раза в неделю; где длительность терапии составляет 48 недель.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов, который включает введение пациенту с вирусной инфекцией ГС эффективного количества ингибитора Ν83; и режим 100 мкг моноПЭГилированного (30 кДа, линейного) консенсусного ИФН-α, вводимого подкожно каждые десять дней или 1 раз в неделю; и 100 мкг Асйттипе® человеческого
- 78 012389
ИФН-у-1Ь, вводимый подкожно 2 раза в неделю; где длительность терапии составляет 48 недель.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов, который включает введение пациенту с вирусной инфекцией ГС эффективного количества ингибитора Ν83; и режим 150 мкг моноПЭГилированного (30 кДа, линейного) консенсусного ИФН-α, вводимого подкожно каждые десять дней или 1 раз в неделю; и рибивирин, вводимый перорально ежедневно, где длительность терапии составляет 48 недель. В этом варианте рибавирин вводится в количестве 1000 мг для пациентов, весящих меньше 75 кг, и 1200 мг для пациентов, весящих 75 кг и более.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов, который включает введение пациенту с вирусной инфекцией ГС эффективного количества ингибитора Ν83; и режим 150 мкг моноПЭГилированного (30 кДа, линейного) консенсусного ИФН-α, вводимого подкожно каждые десять дней или 1 раз в неделю; и 50 мкг Асйттиие® человеческого ИФН-у-1Ь, вводимый подкожно 2 раза в неделю; и рибивирин, вводимый перорально ежедневно, где длительность терапии составляет 48 недель. В этом варианте рибавирин вводится в количестве 1000 мг для пациентов, весящих меньше 75 кг, и 1200 мг для пациентов, весящих 75 кг и более.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов, который включает введение пациенту с вирусной инфекцией ГС эффективного количества ингибитора Ν83; и режим 150 мкг моноПЭГилированного (30 кДа, линейного) консенсусного ИФН-α, вводимого подкожно каждые десять дней или 1 раз в неделю; и 100 мкг Асйттиие® человеческого ИФН-у-1Ь, вводимый подкожно 2 раза в неделю; и рибивирин, вводимый перорально ежедневно, где длительность терапии составляет 48 недель. В этом варианте рибавирин вводится в количестве 1000 мг для пациентов, весящих меньше 75 кг, и 1200 мг для пациентов, весящих 75 кг и более.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов, который включает введение пациенту с вирусной инфекцией ГС эффективного количества ингибитора Ν83; и режим 150 мкг моноПЭГилированного (30 кДа, линейного) консенсусного ИФН-α, вводимого подкожно каждые десять дней или 1 раз в неделю; и 50 мкг Асйттиие® человеческого ИФН-у-1Ь, вводимый подкожно 2 раза в неделю; где длительность терапии составляет 48 недель.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов, который включает введение пациенту с вирусной инфекцией ГС эффективного количества ингибитора Ν83; и 150 мкг моноПЭГилированного (30 кДа, линейного) консенсусного ИФН-α, вводимого подкожно каждые десять дней или 1 раз в неделю; и 100 мкг Асйттиие® человеческого ИФН-у-1Ь, вводимый подкожно 2 раза в неделю; где длительность терапии составляет 48 недель.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов, который включает введение пациенту с вирусной инфекцией ГС эффективного количества ингибитора Ν83; и режим 200 мкг моноПЭГилированного (30 кДа, линейного) консенсусного ИФН-α, вводимого подкожно каждые десять дней или 1 раз в неделю; и рибивирин, вводимый перорально ежедневно, где длительность терапии составляет 48 недель. В этом варианте рибавирин вводится в количестве 1000 мг для пациентов, весящих меньше 75 кг, и 1200 мг для пациентов, весящих 75 кг и более.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов, который включает введение пациенту с вирусной инфекцией ГС эффективного количества ингибитора Ν83; и 200 мкг моноПЭГилированного (30 кДа, линейного) консенсусного ИФН-α, вводимого подкожно каждые десять дней или 1 раз в неделю; и 50 мкг Асйттиие® человеческого ИФН-у-1Ь, вводимый подкожно 2 раза в неделю; и рибивирин, вводимый перорально ежедневно, где длительность терапии составляет 48 недель. В этом варианте рибавирин вводится в количестве 1000 мг для пациентов, весящих меньше 75 кг, и 1200 мг для пациентов, весящих 75 кг и более.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов, который включает введение пациенту с вирусной инфекцией ГС эффективного количества ингибитора Ν83; и режим 200 мкг моноПЭГилированного (30 кДа, линейного) консенсусного ИФН-α, вводимого подкожно каждые десять дней или 1 раз в неделю; и 100 мкг Асйттиие® человеческого ИФН-у-1Ь, вводимый подкожно 2 раза в неделю; и рибивирин, вводимый перорально ежедневно, где длительность терапии составляет 48 недель. В этом варианте рибавирин вводится в количестве 1000 мг для пациентов, весящих меньше 75 кг, и 1200 мг для пациентов, весящих 75 кг и более.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов, который включает введение пациенту с вирусной инфекцией ГС эффективного количества ингибитора Ν83; и режим 200 мкг моноПЭГилированного (30 кДа, линейного) консенсусного ИФН-α, вводимого подкожно каждые десять дней или 1 раз в неделю; и 50 мкг Асйттиие® человеческого ИФН-у-1Ь, вводимый подкожно 2 раза в неделю; где длительность терапии составляет 48 недель.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов, который включает введение пациенту с вирусной инфекцией ГС эффективного количества ингибитора Ν83; и режим 200 мкг моноПЭГилированного (30 кДа, линейного) консенсусного ИФН-α, вводимого подкожно каждые десять дней или 1 раз в неделю; и 100 мкг Асйттиие® человеческого
- 79 012389
ИФН-у-1Ь, вводимый подкожно 2 раза в неделю; где длительность терапии составляет 48 недель.
Любой из вышеописанных способов включает введение ингибитора N83, агониста рецептора интерферона тип I (например, какой-нибудь ИФН-α) и агониста рецептора интерферона тип II (например, какой-нибудь ИФН-γ) и может быть усилен введением эффективного количества антагониста ФНО-α (например, какой-нибудь антагонист ФНО-α, отличный от пирфенидона и его аналогов). Для примера, не ограничивающего объем притязаний, антагонисты ФНО-α, которые подходят для использования в таких комбинированных терапиях, включают ΕΝΒΒΕΕ®, ВЕМГСАБЕ® и НИМЖА™.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение раскрывает способ использования эффективного количества Е\ВВЕЬ®; эффективного количества ИФН-α; эффективного количества ИФН-γ; и эффективного количества ингибитора N83 для лечения вирусной инфекции ГС у пациента, включающий введение пациенту дозы Е\ВВЕЬ®, содержащей количество приблизительно от 0,1 мкг до 23 мг на дозу, приблизительно от 0,1 до 1 мкг, приблизительно от 1 до 10 мкг, приблизительно от 10 до 100 мкг, приблизительно от 100 мкг до 1 мг, приблизительно от 1 до 5 мг, приблизительно от 5 до 10 мг, приблизительно от 10 до 15 мг, приблизительно от 15 до 20 мг или приблизительно от 20 до 23 мг ΕΝВВЕЬ®, подкожно ежедневно, через день, 2 раза в неделю, 3 раза в неделю, 1 раз в неделю, каждую неделю, 3 раза в месяц 1 раз месяц или каждый месяц или за день, в основном непрерывно или непрерывно в течение желательного периода лечения.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение раскрывает способ использования эффективного количества ВЕМГСАБЕ®; эффективного количества ИФН-α; эффективного количества ИФН-γ и эффективного количества ингибитора N83 для лечения вирусной инфекции ГС у пациента, включающий введение пациенту дозы ВЕМГСАБЕ®, содержащей количество приблизительно от 0,1 до 4,5 мг/кг, приблизительно от 0,1 до 0,5 мг/кг, приблизительно от 0,5 до 1,0 мг/кг, приблизительно от 1,0 до 1,5 мг/кг, приблизительно от 1,5 до 2,0 мг/кг, приблизительно от 2,0 до 2,5 мг/кг, приблизительно от 2,5 до 3,0 мг/кг, приблизительно от 3,0 до 3,5 мг/кг, приблизительно от 3,5 до 4,0 мг/кг, приблизительно от 4,0 до 4,5 мг/кг на дозу ВЕМГСАБЕ®, внутривенно ежедневно, через день, 2 раза в неделю, 3 раза в неделю, 1 раз в неделю, каждую неделю, 3 раза в месяц 1 раз месяц или каждый месяц или за день, в основном непрерывно или непрерывно в течение желательного периода лечения.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение раскрывает способ использования эффективного количества НИМЖА™; эффективного количества ИФН-α; эффективного количества ИФН-γ; и эффективного количества ингибитора N83 для лечения вирусной инфекции ГС у пациента, включающий введение пациенту дозы НИМЖА™, содержащей количество приблизительно от 0,1 мкг до 35 мг на дозу, приблизительно от 0,1 до 1 мкг, приблизительно от 1 до 10 мкг, приблизительно от 10 до 100 мкг, приблизительно от 100 мкг до 1 мг, приблизительно от 1 до 5 мг, приблизительно от 5 до 10 мг, приблизительно от 10 до 15 мг, приблизительно от 15 до 20 мг, или приблизительно от 20 до 25 мг, приблизительно от 25 до 30 мг, приблизительно от 30 до 35 мг на дозу НИМЖА™, подкожно ежедневно, через день, 2 раза в неделю, 3 раза в неделю, 1 раз в неделю, каждую неделю, 3 раза в месяц 1 раз месяц или каждый месяц или за день в, основном непрерывно или непрерывно в течение желательного периода лечения.
Комбинированные терапии с пирфенидоном.
Во многих вариантах осуществления изобретения способы раскрывают комбинированную терапию, включающую введение соединения ингибитора N83 как описано выше и эффективного количества пирфенидона или его аналога. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение ингибитор N83, один или более агонистов рецептора интерферона и пирфенидон или его аналоги вводятся совместно в способах лечения по изобретению. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение ингибитор N83, какой-нибудь агонист рецептора интерферона тип I и пирфенидон (или какой-нибудь) его аналог вводятся совместно. В других вариантах осуществления изобретения соединение ингибитор N83, какой-нибудь агонист рецептора интерферона типа I, какой-нибудь агонист рецептора интерферона типа II и пирфенидон (или его аналоги) вводятся совместно. Агонисты рецептора интерферона тип I, подходящие для использования здесь, включают ИФН-α, такой как интерферон^^а, интерферон^^Ь, интерферон-α-кон1, и ИФН-α, конъюгированные с ПЭГ, такие как ПЭГ интерферон^^а, ПЭГ интерферон-«-2Ь и консенсусные интерфероны, конъюгированные с ПЭГ, такие как моноПЭГилированный (30 кДа, линейный) консенсусный интерферон. Агонисты рецептора интерферона тип II, подходящие для использования здесь, включают интерферон-γ.
Пирфенидон или какой-нибудь его аналог может быть введен 1 раз в месяц, 2 раза в месяц, 1 раз в неделю, 2 раза в неделю, 3 раза в неделю, 4 раза в неделю, 5 раз в неделю, 6 раз в неделю или поделен на ежедневные дозы, которые принимают от одного до 5 раз в день за период времени, изменяющийся приблизительно от 1 дня до 1 недели, или от 2 до приблизительно 4 недель, или от около 1 до приблизительно 2 месяцев, или от около 2 до приблизительно 4 месяцев, или от около 4 до приблизительно 6 месяцев, или от около 6 до приблизительно 8 месяцев, или от около 8 до приблизительно 12 месяцев, или от 1 года до 2 лет, или от 2 лет до 4 лет или более.
- 80 012389
Эффективные дозировки пирфенидона или специфичных аналогов пирфенидона включают зависимую от веса пациента дозу, изменяющуюся приблизительно от 5 до 125 мг/кг/день, или фиксированную доза от 400 до 3600 мг/день, или приблизительно 1800 мг в день, или приблизительно от 1200 до 1600 мг/день, вводимые перорально, разделенные от одного до пяти приемов в день. Другие дозы и формы пирфенидона и специфичных аналогов пирфенидона, подходящих для использования при лечении фибротических заболеваний, описаны в патентах США № 5310562; 5518729; 5716632 и 6090822.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов, который включает совместное введение пациенту терапевтически эффективного количества пирфенидона или его аналогов в течение желательного курса лечения соединением ингибитором N83.
Комбинированные терапии с антагонистами ФНО-α.
Во многих вариантах осуществления изобретения способы раскрывают комбинированную терапию, включающую введение соединения ингибитора N83, как описано выше, и эффективного количества антагонистов ФНО-α в комбинированной терапии для лечения вирусной инфекции ГС.
Эффективные дозы антагонистов ФНО-α изменяются от 0,1 мкг до 40 мг на дозу, например
приблизительно от 0,1 до 0,5 мкг на дозу, приблизительно от 0,5 до 1,0 мкг на дозу,
приблизительно от 1,0 до 5,0 мкг на дозу, приблизительно от 5,0 до 10 мкг на дозу,
приблизительно от 10 до 20 мкг на дозу, приблизительно от 20 до 30 мкг на дозу,
приблизительно от 30 до 40 мкг на дозу, приблизительно от 40 до 50 мкг на дозу,
приблизительно от 50 до 60 мкг на дозу, приблизительно от 60 до 70 мкг на дозу,
приблизительно от 70 до 80 мкг на дозу, приблизительно от 80 до 90 мкг на дозу,
приблизительно от 90 до 100 мкг на дозу, приблизительно от 100 до 150 мкг на дозу,
приблизительно от 150 до 200 мкг на дозу, приблизительно от 200 до 250 мкг на дозу,
приблизительно от 250 до 300 мкг на дозу, приблизительно от 300 до 400 мкг на дозу,
приблизительно от 400 до 500 мкг на дозу, приблизительно от 500 до 600 мкг на дозу,
приблизительно от 600 до 700 мкг на дозу, приблизительно от 700 до 800 мкг на дозу,
приблизительно от 800 до 900 мкг на дозу, приблизительно от 900 до 1000 мкг на дозу,
приблизительно от 1 до 10 мг на дозу, приблизительно от 10 до 15 мг на дозу,
приблизительно от 15 до 20 мг на дозу, приблизительно от 20 до 25 мг на дозу,
приблизительно от 25 до 30 мг на дозу, приблизительно от 30 до 35 мг на дозу,
приблизительно от 35 до 40 мг на дозу.
В некоторых вариантах осуществления изобретения эффективные дозировки антагонистов ФНО-α выражаются как мг/кг веса тела. В этих вариантах осуществления эффективные дозировки антагонистов ФНО-α изменяются приблизительно от 0,1 до 10 мг/кг веса тела, например приблизительно от 0,1 до 0,5 мг/кг веса тела, приблизительно от 0,5 до 1,0 мг/кг веса тела, приблизительно от
1,0 до 2,5 мг/кг веса тела, приблизительно от 2,5 до 5,0 мг/кг веса тела, приблизительно от
5,0 до 7,5 мг/кг веса тела, приблизительно от 7,5 до 10 мг/кг веса тела.
Во многих вариантах осуществления изобретения антагонист ФНО-α вводится в течение периода от 1 дня до 1 недели, или от 2 до приблизительно 3 недель, от 3 до приблизительно 4 недель, от около 1 до приблизительно 2 месяцев, от около 2 до приблизительно 3 месяцев, от около 3 до приблизительно 4 месяцев, от около 4 до приблизительно 6 месяцев, или от около 6 до приблизительно 8 месяцев, или от около 8 до приблизительно 12 месяцев, или по крайней мере 1 года и может быть введено за больший интервал времени. Антагонист ФНО-α может быть введен 3 раза в день, 2 раза в день, ежедневно, через день, 2 раза в неделю, 3 раза в неделю, 1 раз в неделю, каждую неделю, 3 раза в месяц, 1 раз в месяц, в основном непрерывно или непрерывно в течение желательного периода лечения.
Во многих вариантах осуществления изобретения вводятся множественные дозы антагонистов ФНО -α. Например, антагонист ФНО-α вводится 1 раз в месяц, 2 раза в месяц, 3 раза в месяц, каждую неделю, 1 раз в неделю, 2 раза в неделю, 3 раза в неделю, 4 раза в неделю, 5 раз в неделю, 6 раз в неделю, через день, ежедневно, 2 раза в день, 3 раза в день в основном непрерывно или непрерывно за период времени, изменяющийся приблизительно от 1 дня до 1 недели, или от 2 до приблизительно 4 недель, от около 1 до приблизительно 2 месяцев или от около 2 до приблизительно 4 месяцев, от около 4 до приблизительно 6 месяцев, или от около 6 до приблизительно 8 месяцев, или от около 8 до приблизительно 12 месяцев, или от 1 года до 2 лет, или от 2 лет до 4 лет или более.
Антагонист ФНО-α и соединение ингибитор №3А обычно вводятся в отдельных лекарственных формах. Антагонист ФНО-α и соединение ингибитор №3А могут быть введены в основном одновременно, или приблизительно через 30 мин, 1, 2, 4, 8, 16, 24, 36, 72 ч, 4 дня, 7 дней, или приблизительно 2 недели.
В одном варианте осуществления изобретения изобретение раскрывает способ, используя эффективное количество антагониста ФНО-α эффективное количество соединения ингибитора N83, лечения вирусной инфекции ГС у пациента, включающий введение пациенту дозы антагониста ФНО-α, содержащей приблизительно от 0,1 мкг до 40 мг на дозу антагониста ФНО-α подкожно ежедневно, через день,
- 81 012389 раза в неделю, 3 раза в неделю или в день в основном непрерывно или непрерывно в течение желательного периода лечения соединением ингибитором N83.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение раскрывает способ использования эффективного количества ΕNВКΕ^® и эффективного количества ингибитора N83 для лечения вирусной инфекции ГС у пациента, включающий введение пациенту дозы ΕNВК.Ε^®. содержащей количество приблизительно от 0,1 мкг до 23 мг на дозу, приблизительно от 0,1 до 1 мкг, приблизительно от 1 до 10 мкг, приблизительно от 10 до 100 мкг, приблизительно от 100 мкг до 1 мг, приблизительно от 1 до 5 мг, приблизительно от 5 до 10 мг, приблизительно от 10 до 15 мг, приблизительно от 15 до 20 мг или приблизительно от 20 до 23 мг ΕNВК.Ε^®. подкожно ежедневно, через день, 2 раза в неделю, 3 раза в неделю, 1 раз в неделю, каждую неделю, 3 раза в месяц 1 раз месяц или каждый месяц или в день в основном непрерывно или непрерывно в течение желательного периода лечения соединением ингибитором N83.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение раскрывает способ использования эффективного количества ΒΕΜ^ΛΌΕ® и эффективного количества ингибитора N83 для лечения вирусной инфекции ГС у пациента, включающий введение пациенту дозы ΒΕΜ^ΛΌΕ®, содержащей количество приблизительно от 0,1 до 4,5 мг/кг, приблизительно от 0,1 до 0,5 мг/кг, приблизительно от 0,5 до 1,0 мг/кг, приблизительно от 1,0 до 1,5 мг/кг, приблизительно от 1,5 до 2,0 мг/кг, приблизительно от 2,0 до 2,5 мг/кг, приблизительно от 2,5 до 3,0 мг/кг, приблизительно от 3,0 до 3,5 мг/кг, приблизительно от 3,5 до 4,0 мг/кг, приблизительно от 4,0 до 4,5 мг/кг на дозу КЕМЕСЛЭЕ®, внутривенно ежедневно, через день, 2 раза в неделю, 3 раза в неделю, 1 раз в неделю, каждую неделю, 3 раза в месяц 1 раз месяц или каждый месяц или в день в основном непрерывно или непрерывно в течение желательного периода лечения соединением ингибитором N83.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение раскрывает способ использования эффективного количества НиМГЕЛ™ и эффективного количества ингибитора N83 для лечения вирусной инфекции ГС у пациента, включающий введение пациенту дозы НиМ^КА™, содержащей количество приблизительно от 0,1 мкг до 35 мг на дозу, приблизительно от 0,1 до 1 мкг, приблизительно от 1 до 10 мкг, приблизительно от 10 до 100 мкг, приблизительно от 100 мкг до 1 мг, приблизительно от 1 до 5 мг, приблизительно от 5 до 10 мг, приблизительно от 10 до 15 мг, приблизительно от 15 до 20 мг или приблизительно от 20 до 25 мг, приблизительно от 25 до 30 мг, приблизительно от 30 до 35 мг на дозу НиМ^КА™, подкожно ежедневно, через день, 2 раза в неделю, 3 раза в неделю, 1 раз в неделю, каждую неделю, раза в месяц, 1 раз месяц или каждый месяц или за день в основном непрерывно или непрерывно в течение желательного периода лечения соединением ингибитором N83.
Комбинированные терапии с тимозином-α.
Во многих вариантах осуществления изобретения способы раскрывают комбинированные терапии, включающие введение эффективного количества соединения ингибитора N8, как описано выше, и эффективного количества тимозина-α в комбинированной терапии для лечения вирусной инфекции ГС.
Эффективные дозировки тимозина-α изменяются приблизительно от 0,5 до 5 мг, например, приблизительно от 0,5 до 1,0 мг, приблизительно от 1,0 до 1,5 мг, приблизительно от 1,5 до 2,0 мг, приблизительно от 2,0 до 2,5 мг или приблизительно от 2,5 до 3,0 мг, приблизительно от 3,0 до 3,5 мг, приблизительно от 3,5 до 4,0 мг, приблизительно от 4,0 до 4,5 мг, приблизительно от 4,5 до 5 мг. В конкретных вариантах осуществления изобретения тимозин-α вводится в дозах, содержащих 1,0 или 1,6 мг вещества.
Во одном варианте осуществления изобретение раскрывает способ, использующий эффективное количество ΖА^АXIN™ тимозина-α и эффективное количество соединения ингибитора N83 для лечения вирусной инфекции ГС у пациента, включающий введение пациенту дозы ΖΑΠΑΧ!^™, содержащего количество приблизительно от 1,0 до 1,6 мг на дозу, подкожно 2 раза в неделю в течение желательного периода лечения соединением ингибитором N83.
Комбинированные терапии с антагонистами ФНО-α и интерфероном.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение раскрывает способ лечения вирусной инфекции ГС у пациента с вирусной инекцией ГС, способ включает введение эффективного количества ингибитора N83, эффективное количество антагонистов ФНО-α и эффективное количество одного или более интерферонов.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов, модифицированных для использования эффективного количества ИФН-γ и эффективного количества антагониста ФНО-α при лечении вирусной инфекции ГС у пациента, который включает введение пациенту дозы ИФН-γ, содержащей количество приблизительно от 10 до 300 мкг лекарственного средства на дозу ИФН-γ, вводимого подкожно ежедневно, через день, 2 раза в неделю, 3 раза в неделю, каждую неделю, через неделю, 3 раза в месяц, 1 раз в месяц или в день в основном непрерывно или непрерывно, в комбинации с дозой антагониста ФНО-α, содержащей количество приблизительно от 0,1 мкг до 40 мг антагониста ФНО-α на дозу, вводимого подкожно ежедневно, через день, 2 раза в неделю или 3 раза в неделю или в день в основном непрерывно или непрерывно в течение желательного пе
- 82 012389 риода лечения соединением ингибитором Ν83.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов, модифицированных для использования эффективного количества ИФН-γ и эффективного количества антагониста ФНО-α при лечении вирусной инфекции ГС у пациента, который включает введение пациенту дозы ИФН-γ, содержащей количество приблизительно от 10 до 100 мкг лекарственного средства на дозу ИФН-γ, вводимого подкожно ежедневно, через день, 2 раза в неделю, 3 раза в неделю, каждую неделю, через неделю, 3 раза в месяц, 1 раз в месяц или в день в основном непрерывно или непрерывно, в комбинации с дозой антагониста ФНО-α, содержащей количество приблизительно от 0,1 мкг до 40 мг антагониста ФНО-α на дозу, вводимого подкожно ежедневно, через день, 2 раза в неделю или 3 раза в неделю или в день в основном непрерывно или непрерывно в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов, модифицированных для использования эффективного количества ИФН-γ и эффективного количества антагониста ФНО-α при лечении вирусной инфекции ГС у пациента, который включает введение пациенту общей недельной дозы ИФН-γ, содержащей количество приблизительно от 30 до 1000 мкг лекарственного средства в неделю, поделенного на дозы, вводимого подкожно ежедневно, через день, 2 раза в неделю, 3 раза в неделю или вводимого в основном непрерывно или непрерывно, в комбинации с дозой антагониста ФНО-α, содержащей количество приблизительно от 0,1 мкг до 40 мг антагониста ФНО-α на дозу, вводимого подкожно ежедневно, через день, 2 раза в неделю или 3 раза в неделю или в день в основном непрерывно или непрерывно в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов, модифицированных для использования эффективного количества ИФН-γ и эффективного количества антагониста ФНО-α при лечении вирусной инфекции ГС у пациента, который включает введение пациенту общей недельной дозы ИФН-γ, содержащей количество приблизительно от 100 до 300 мкг лекарственного средства в неделю, поделенного на дозы, вводимого подкожно ежедневно, через день, 2 раза в неделю, 3 раза в неделю или вводимого в основном непрерывно или непрерывно, в комбинации с дозой антагониста ФНО-α, содержащей количество приблизительно от 0,1 мкг до 40 мг антагониста ФНО-α на дозу, вводимого подкожно ежедневно, через день, 2 раза в неделю или 3 раза в неделю или в день в основном непрерывно или непрерывно в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
В одном варианте осуществления изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов, модифицированных для использования эффективного количества INΕΕКСΕN® консенсусного ИФН-α и антагониста ФНО-α при лечении вирусной инфекции ГС у пациента, который включает введение пациенту дозы INΕΕКСΕN®, содержащей в количестве приблизительно от 1 до 30 мкг лекарства на дозу INΕΕКСΕN®, подкожно ежедневно, через день, 2 раза в неделю, 3 раза в неделю, еженедельно, через неделю, 3 раза в месяц, 1 раз в месяц или в день в основном непрерывно или непрерывно в комбинации с дозой антагониста ФНО-α, содержащего в количестве приблизительно от 0,1 мкг до 40 мг антагониста ФНО-α на дозу, подкожно ежедневно, через день, 2 раза в неделю, 3 раза в неделю или в день, в основном непрерывно или непрерывно в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
В одном варианте осуществления изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов, модифицированных для использования эффективного количества INΕΕКСΕN® консенсусного ИФН-α и антагониста ФНО-α, при лечении вирусной инфекции ГС у пациента, который включает введение пациенту дозы INΕΕКСΕN®, содержащей приблизительно от 1 до 9 мкг лекарства на дозу INΕΕКСΕN®, подкожно ежедневно, через день, 2 раза в неделю, 3 раза в неделю, еженедельно, через неделю, 3 раза в месяц, 1 раз в месяц или в день в основном непрерывно или непрерывно в комбинации с дозой антагониста ФНО-α, содержащего приблизительно от 0,1 мкг до 40 мг антагониста ФНО-α на дозу, подкожно ежедневно, через день, 2 раза в неделю, 3 раза в неделю или в день, в основном непрерывно или непрерывно в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов, модифицированных для использования эффективного количества ПЭГилированного консенсусного ИФН-α и антагониста ФНО-α, при лечении вирусной инфекции у пациента, который включает введение пациенту дозы ПЭГилированного консенсусного ИФН-α (ПЭГ КИФН), содержащей приблизительно от 4 до 60 мкг КИФН аминокислотного веса на дозу ПЭГ-КИФН, подкожно еженедельно, через неделю, 3 раза в месяц, 1 раз в месяц; в комбинации с дозой антагониста ФНО-α, содержащего приблизительно от 0,1 мкг до 40 мг антагониста ФНО-α на дозу, подкожно ежедневно, через день, 2 раза в неделю, 3 раза в неделю или в день, в основном непрерывно или непрерывно в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
- 83 012389
В другом варианте осуществления настоящее изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов, модифицированных для использования эффективного количества ПЭГилированного консенсусного ИФН-α и антагониста ФНО-α при лечении вирусной инфекции у пациента, который включает введение пациенту дозы ПЭГилированного консенсусного ИФН-α (ПЭГ КИФН), содержащей приблизительно от 18 до 24 мкг КИФН аминокислотного веса на дозу ПЭГ-КИФН, подкожно еженедельно, через неделю, 3 раза в месяц, 1 раз в месяц; в комбинации с дозой антагониста ФНО-α, содержащего приблизительно от 0,1 мкг до 40 мг антагониста ФНО-α на дозу, подкожно ежедневно, через день, 2 раза в неделю, 3 раза в неделю или в день, в основном непрерывно или непрерывно в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
В другом варианте осуществления изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов, модифицированных для использования эффективного количества ИФН-«-2а. или 2Ь, или 2с и эффективного количества антагониста ФНО-α при лечении вирусной инфекции у пациента, включающий введение пациенту дозы ИФН^-2а, или 2Ь, или 2с, содержащей приблизительно от 1 до 20 МЕ лекарства на дозу ИФН^-2а, или 2Ь, или 2с, подкожно ежедневно, через день, 2 раза в неделю, 3 раза в неделю или в день в основном непрерывно или непрерывно в комбинации с дозой антагониста ФНО-α, содержащего приблизительно от 0,1 мкг до 40 мг антагониста ФНО-α на дозу, подкожно ежедневно, через день, 2 раза в неделю, 3 раза в неделю или в день, в основном непрерывно или непрерывно в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
В другом варианте осуществления изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов, модифицированных для использования эффективного количества ИФН^-2а, или 2Ь, или 2с и эффективного количества антагониста ФНО-α при лечении вирусной инфекции у пациента, включающий введение пациенту дозы ИФН^-2а, или 2Ь, или 2с, содержащей приблизительно от 3 МЕ лекарства на дозу ИФН^-2а, или 2Ь, или 2с подкожно ежедневно, через день, 2 раза в неделю, 3 раза в неделю или в день в основном непрерывно или непрерывно; в комбинации с дозой антагониста ФНО-α, содержащего в количестве приблизительно от 0,1 мкг до 40 мг антагониста ФНО-α на дозу, подкожно ежедневно, через день, 2 раза в неделю, 3 раза в неделю или в день, в основном непрерывно или непрерывно в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
В другом варианте осуществления изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов, модифицированных для использования эффективного количества ИФН^-2а, или, 2Ь, или 2с и эффективного количества антагониста ФНО-α при лечении вирусной инфекции у пациента, включающий введение пациенту дозы ИФН^-2а, или 2Ь, или 2с, содержащей приблизительно от 10 МЕ лекарства на дозу ИФН^-2а, или 2Ь, или 2с подкожно ежедневно, через день, 2 раза в неделю, 3 раза в неделю или в день в основном непрерывно или непрерывно; в комбинации с дозой антагониста ФНО-α, содержащего приблизительно от 0,1 мкг до 40 мг антагониста ФНО-α на дозу, подкожно ежедневно, через день, 2 раза в неделю, 3 раза в неделю или в день, в основном непрерывно или непрерывно в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
В другом варианте осуществления изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов, модифицированных для использования эффективного количества РЕСА8У8® ИФН^-2а, конъюгированного с ПЭГ и эффективного количества антагониста ФНО-α при лечении вирусной инфекции у пациента, включающий введение пациенту дозы РЕОА8У8®, содержащей в количестве приблизительно от 90 до 360 мкг лекарства на дозу РЕОА8У8® подкожно раз в неделю, через неделю, 3 раза в месяц или ежемесячно в комбинации с дозой антагониста ФНО-α, содержащего в количестве приблизительно от 0,1 мкг до 40 мг антагониста ФНО-α на дозу, подкожно ежедневно, через день, 2 раза в неделю, 3 раза в неделю или в день, в основном непрерывно или непрерывно в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
В другом варианте осуществления изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов, модифицированных для использования эффективного количества РЕОА8У8® ИФН^-2а, конъюгированного с ПЭГ и эффективного количества антагониста ФНО-α при лечении вирусной инфекции у пациента, включающий введение пациенту дозы РЕОА8У8®, содержащей приблизительно 180 мкг лекарства на дозу РЕОА8У8® подкожно раз в неделю, через неделю, 3 раза в месяц или ежемесячно в комбинации с дозой антагониста ФНО-α, содержащего в количестве приблизительно от 0,1 мкг до 40 мг антагониста ФНО-α на дозу, подкожно ежедневно, через день, 2 раза в неделю, 3 раза в неделю или в день, в основном непрерывно или непрерывно в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
В другом варианте осуществления изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов, модифицированных для использования эффективного количества РЕО ГЛТКОК® ИФН^-2Ь, конъюгированного с ПЭГ и эффективного количества антагониста ФНО-α при лечении вирусной инфекции у пациента, включающий введение пациенту дозы РЕО !№ГК.ОК®, содержащей приблизительно от 0,75 до 3,0 мкг лекарства на 1 кг веса тела на дозу РЕО INТКΟN® подкожно раз в неделю, через неделю, 3 раза в
- 84 012389 месяц или ежемесячно в комбинации с дозой антагониста ФНО-α. содержащего в количестве приблизительно от 0.1 мкг до 40 мг антагониста ФНО-α на дозу. подкожно ежедневно. через день. 2 раза в неделю. 3 раза в неделю или в день. в основном непрерывно или непрерывно в течение желательного периода лечения соединением ингибитором К83.
В другом варианте осуществления изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов. модифицированных для использования эффективного количества РЕС 1КТВОК® ИФН^^Ь. конъюгированного с ПЭГ и эффективного количества антагониста ФНО-α при лечении вирусной инфекции у пациента. включающий введение пациенту дозы РЕС 1КТВОК®. содержащей приблизительно 1.5 мкг лекарства на 1 кг веса тела на дозу РЕС 1КТВОК® подкожно раз в неделю. через неделю. 3 раза в месяц или ежемесячно в комбинации с дозой антагониста ФНО-α. содержащего в количестве приблизительно от 0.1 мкг до 40 мг антагониста ФНО-α на дозу. подкожно ежедневно. через день. 2 раза в неделю. 3 раза в неделю или в день. в основном непрерывно или непрерывно в течение желательного периода лечения соединением ингибитором К83.
Комбинированные терапии с другими антивирусными агентами.
Другие агенты. такие как ингибиторы К83 геликазы ВГС. также являются привлекательными лекарственными средствами для комбинированной терапии и рассматриваются для использования в комбинированных терапиях. описываемых здесь. Рибозимы. такие как Нер1ахуте™. и фосфоротиоаты олигонуклеотидов. которые являются комплементарными к протеиновым последовательностям ВГС и которые ингибируют экспрессию вирусных капсидных протеинов. также являются подходящими для использования к комбинированных терапиях. описываемых здесь.
В некоторых вариантах осуществления изобретения дополнительные антивирусные агенты вводят во время полного курса лечения соединением ингибитором К83 по изобретению. и начало и конец периодов лечения совпадают. В других вариантах осуществления изобретения дополнительный антивирусный агент вводят в течение периода времени. который перекрывается со временем лечения К83 ингибиторными соединениями. например лечение дополнительным антивирусным агентом может начинаться до начала лечения К83 ингибиторными соединениями и заканчиваться раньше окончания лечения К83 ингибиторными соединениями; лечение дополнительным антивирусным агентом может начинаться после начала лечения К83 ингибиторными соединениями и заканчиваться после окончания лечения К83 ингибиторными соединениями; лечение дополнительным антивирусным агентом может начинаться после начала лечения К83 ингибиторными соединениями и заканчиваться до окончания лечения К83 ингибиторными соединениями или лечение дополнительным антивирусным агентом может начинаться до начала лечения К83 ингибиторными соединениями заканчиваться после окончания лечения К83 ингибиторными соединениями.
Соединение ингибитор К83 может быть введено вместе с (т.е. одновременно в отдельных лекарственных формах; одновременно в одной и той же лекарственной форме; одновременно в отдельных формах и приблизительно через 48. 3б. 24. 1б. 12. 8. 4. 2. 1 ч через 30. 15 мин или менее) одного или более дополнительных антииврусных агентов.
В качестве примера. не ограничивающего объем притязаний. любой из вышеописанных способов. отличающийся режимом ИФН-α. может быть модифицирован заменой режима ИФН-α на режим моноПЭГилированного (30 кДа. линейный) консенсусного ИФН-α. включающий введение дозы моноПЭГилированного (30 кДа. линейный) консенсусного ИФН-α. содержащей 100 мкг лекарственного средства на дозу. подкожно 1 раз в неделю. 1 раз в каждые восемь дней или 1 раз в каждые десять дней в течение желательного периода лечения соединением ингибитором К83.
В качестве примера. не ограничивающего объем притязаний. любой из вышеописанных способов. отличающийся режимом ИФН-α. может быть модифицирован заменой режима ИФН-α на режим моноПЭГилированного (30 кДа. линейный) консенсусного ИФН-α. включающий введение дозы моноПЭГилированного (30 кДа. линейный). консенсусного ИФН-α. содержащей 150 мкг лекарственного средства на дозу. подкожно 1 раз в неделю. 1 раз в каждые восемь дней или 1 раз в каждые десять дней в течение желательного периода лечения соединением ингибитором К83.
В качестве примера. не ограничивающего объем притязаний. любой из вышеописанных способов. отличающийся режимом ИФН-α. может быть модифицирован заменой режима ИФН-α на режим моноПЭГилированного (30 кДа. линейный) консенсусного ИФН-α. включающий введение дозы моноПЭГилированного (30 кДа. линейный). консенсусного ИФН-α. содержащей 200 мкг лекарственного средства на дозу. подкожно 1 раз в неделю. 1 раз в каждые восемь дней или 1 раз в каждые десять дней в течение желательного периода лечения соединением ингибитором К83.
В качестве примера. не ограничивающего объем притязаний. любой из вышеописанных способов. отличающийся режимом ИФН-α. может быть модифицирован заменой режима ИФН-α на режим 1КЕЕВСЕК® интерферон-альфа-кон1. включающий введение дозы ЮТЕВСЕК® интерферона-альфа-кон1. содержащей 9 мкг лекарственного средства на дозу. подкожно 1 раз в день или 3 раза в неделю в течение желательного периода лечения соединением ингибитором К83.
- 85 012389
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, отличающийся режимом ИФН-α, может быть модифицирован заменой режима ИФН-α на режим ГЫРЕКСЕМ® интерферон-альфа-кон1, включающий введение дозы ЮТЕКСЕЫ® интерферона-альфакон1, содержащей 15 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 1 раз в день или 3 раза в неделю в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, отличающийся режимом ИФН-α, может быть модифицирован заменой режима ИФН-α на режим ^РЕКСЕК® интерферон-альфа-кон1, включающий введение дозы ЮТЕКСЕН® интерферона-альфакон1, содержащей 25 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 1 раз в день или 3 раза в неделю в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, отличающийся режимом ИФН-γ, может быть модифицирован заменой режима ИФН-γ на режим ИФН-γ, включающий введение дозы ИФН-γ, содержащей 50 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 3 раза в неделю в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, отличающийся режимом ИФН-γ, может быть модифицирован заменой режима ИФН-γ на режим ИФН-γ, включающий введение дозы ИФН-γ, содержащей 100 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 3 раза в неделю в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, отличающийся комбинацией ИФН-α и ИФН-γ, может быть модифицирован заменой комбинированного режима ИФН-α и ИФН-γ по изобретению на ИФН-α и ИФН-γ комбинированный режим, включающий:
(a) введение дозы моноПЭГилированного (30 кДа, линейный) консенсусного ИФН-α, содержащей 100 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 1 раз в неделю, 1 раз в каждые восемь дней или 1 раз в каждые десять дней;
(b) введение дозы ИФН-γ, содержащей в количестве 50 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 3 раза в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, отличающийся режимом антагониста ФНО, может быть модифицирован заменой режима антагониста ФНО на режим антагониста ФНО, включающий введение дозы антагониста ФНО, выбранной из группы:
(a) этанерцепт в количестве 25 мг лекарства на дозу подкожно 2 раза в неделю;
(b) инфликсимаб в количестве 3 мг лекарства на 1 кг веса тела на дозу внутривенно на 0-, 2- и 6-й неделях и затем каждую 8-ю неделю или (c) адалимумаб в количестве 40 мг лекарства на дозу подкожно 1 раз внеделю или 1 раз в 2 недели в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, отличающийся комбинацией ИФН-α и ИФН-γ, может быть модифицирован заменой комбинированного режима ИФН-α и ИФН-γ по изобретению на ИФН-α и ИФН-γ комбинированный режим, включающий:
(a) введение дозы моноПЭГилированного (30 кДа, линейный) консенсусного ИФН-α, содержащей 100 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 1 раз в неделю, 1 раз в каждые восемь дней или 1 раз в каждые десять дней;
(b) введение дозы ИФН-γ, содержащей в количестве 100 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 3 раза в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, отличающийся комбинацией ИФН-α и ИФН-γ, может быть модифицирован заменой комбинированного режима ИФН-α и ИФН-γ по изобретению на ИФН-α и ИФН-γ комбинированный режим, включающий:
(a) введение дозы моноПЭГилированного (30 кДа, линейный) консенсусного ИФН-α, содержащей 150 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 1 раз в неделю, 1 раз в каждые восемь дней или 1 раз в каждые десять дней;
(b) введение дозы ИФН-γ, содержащей 50 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 3 раза в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, отличающийся комбинацией ИФН-α и ИФН-γ, может быть модифицирован заменой комбинированного режима ИФН-α и ИФН-γ по изобретению на ИФН-α и ИФН-γ комбинированный режим, включающий:
(a) введение дозы моноПЭГилированного (30 кДа, линейный) консенсусного ИФН-α, содержащей 150 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 1 раз в неделю, 1 раз в каждые восемь дней или 1 раз в каждые десять дней;
(b) введение дозы ИФН-γ, содержащей 100 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 3 раза в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, отличающийся комбинацией ИФН-α и ИФН-γ, может быть модифицирован заменой комбинированного
- 86 012389 режима ИФН-α и ИФН-γ по изобретению на ИФН-α и ИФН-γ комбинированный режим, включающий:
(a) введение дозы моноПЭГилированного (30 кДа, линейный) консенсусного ИФН-α, содержащей 200 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 1 раз в неделю, 1 раз в каждые восемь дней или 1 раз в каждые десять дней;
(b) введение дозы ИФН-γ, содержащей 50 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 3 раза в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, отличающийся комбинацией ИФН-α и ИФН-γ, может быть модифицирован заменой комбинированного режима ИФН-α и ИФН-γ по изобретению на ИФН-α и ИФН-γ комбинированный режим, включающий:
(a) введение дозы моноПЭГилированного (30 кДа, линейный) консенсусного ИФН-α, содержащей 200 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 1 раз в неделю, 1 раз в каждые восемь дней или 1 раз в каждые десять дней;
(b) введение дозы ИФН-γ, содержащей 100 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 3 раза в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, отличающийся комбинацией ИФН-α и ИФН-γ, может быть модифицирован заменой комбинированного режима ИФН-α и ИФН-γ по изобретению на ИФН-α и ИФН-γ комбинированный режим, включающий:
(a) введение дозы INΡΕЯСΕN® интерферона-альфа-кон1, содержащей 9 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 3 раза в неделю;
(b) введение дозы ИФН-γ, содержащей 25 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 3 раза в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, отличающийся комбинацией ИФН-α и ИФН-γ, может быть модифицирован заменой комбинированного режима ИФН-α и ИФН-γ по изобретению на ИФН-α и ИФН-γ комбинированный режим, включающий:
(a) введение дозы INΡΕЯСΕN® интерферона-альфа-кон1, содержащей 9 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 3 раза в неделю;
(b) введение дозы ИФН-γ, содержащей 50 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 3 раза в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, отличающийся комбинацией ИФН-α и ИФН-γ, может быть модифицирован заменой комбинированного режима ИФН-α и ИФН-γ по изобретению на ИФН-α и ИФН-γ комбинированный режим, включающий:
(a) введение дозы INΡΕЯСΕN® интерферона-альфа-кон1, содержащей 9 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 3 раза в неделю;
(b) введение дозы ИФН-γ, содержащей в количестве 100 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 3 раза в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, отличающийся комбинацией ИФН-α и ИФН-γ, может быть модифицирован заменой комбинированного режима ИФН-α и ИФН-γ по изобретению на ИФН-α и ИФН-γ комбинированный режим, включающий:
(a) введение дозы INΡΕЯСΕN® интерферона-альфа-кон1, содержащей 9 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 1 раз ежедневно;
(b) введение дозы ИФН-γ, содержащей 25 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 3 раза в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, отличающийся комбинацией ИФН-α и ИФН-γ, может быть модифицирован заменой комбинированного режима ИФН-α и ИФН-γ по изобретению на ИФН-α и ИФН-γ комбинированный режим, включающий:
(a) введение дозы INΡΕЯСΕN® интерферона-альфа-кон1, содержащей 9 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 1 раз ежедневно;
(b) введение дозы ИФН-γ, содержащей в количестве 50 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 3 раза в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, отличающийся комбинацией ИФН-α и ИФН-γ, может быть модифицирован заменой комбинированного режима ИФН-α и ИФН-γ по изобретению на ИФН-α и ИФН-γ комбинированный режим, включающий:
(a) введение дозы INΡΕЯСΕN® интерферона-альфа-кон1, содержащей 9 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 1 раз ежедневно;
(b) введение дозы ИФН-γ, содержащей 100 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 3 раза в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, отличающийся комбинацией ИФН-α и ИФН-γ, может быть модифицирован заменой комбинированного режима ИФН-α и ИФН-γ по изобретению на ИФН-α и ИФН-γ комбинированный режим, включающий:
- 87 012389 (a) введение дозы INΕΕΚСΕN® интерферона-альфа-конь содержащей 15 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 3 раза в неделю;
(b) введение дозы ИФН-γ, содержащей 25 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 3 раза в течение желательного периода лечения соединением ингибитором N83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, отличающийся комбинацией ИФН-α и ИФН-γ, может быть модифицирован заменой комбинированного режима ИФН-α и ИФН-γ по изобретению на ИФН-α и ИФН-γ комбинированный режим, включающий:
(a) введение дозы INΕΕΚСΕN® интерферона-альфа-конь содержащей 15 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 3 раза в неделю;
(b) введение дозы ИФН-γ, содержащей 50 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 3 раза в течение желательного периода лечения соединением ингибитором N83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, отличающийся комбинацией ИФН-α и ИФН-γ, может быть модифицирован заменой комбинированного режима ИФН-α и ИФН-γ по изобретению на ИФН-α и ИФН-γ комбинированный режим, включающий:
(a) введение дозы INΕΕΚСΕN® интерферона-альфа-конь содержащей 15 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 3 раза в неделю;
(b) введение дозы ИФН-γ, содержащей 100 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 3 раза в течение желательного периода лечения соединением ингибитором N83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, отличающийся комбинацией ИФН-α и ИФН-γ, может быть модифицирован заменой комбинированного режима ИФН-α и ИФН-γ по изобретению на ИФН-α и ИФН-γ комбинированный режим, включающий:
(a) введение дозы INΕΕΚСΕN® интерферона-альфа-конь содержащей 15 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 1 раз ежедневно;
(b) введение дозы ИФН-γ, содержащей 25 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 3 раза в течение желательного периода лечения соединением ингибитором N83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, отличающийся комбинацией ИФН-α и ИФН-γ, может быть модифицирован заменой комбинированного режима ИФН-α и ИФН-γ по изобретению на ИФН-α и ИФН-γ комбинированный режим, включающий:
(a) введение дозы INΕΕΚСΕN® интерферона-альфа-кощ, содержащей 15 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 1 раз ежедневно;
(b) введение дозы ИФН-γ, содержащей 50 лекарственного средства на дозу, подкожно 3 раза в течение желательного периода лечения соединением ингибитором N83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, отличающийся комбинацией ИФН-α и ИФН-γ, может быть модифицирован заменой комбинированного режима ИФН-α и ИФН-γ по изобретению на ИФН-α и ИФН-γ комбинированный режим, включающий:
(a) введение дозы INΕΕΚСΕN® интерферона-альфа-кощ, содержащей 15 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 1 раз ежедневно;
(b) введение дозы ИФН-γ, содержащей 100 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 3 раза в течение желательного периода лечения соединением ингибитором N83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, отличающийся режимом комбинации ИФН-α и ИФН-γ и антагониста ФНО, может быть модифицирован заменой описанного режима ИФН-α и ИФН-γ и антагониста ФНО на режим ИФН-α и ИФН-γ и антагониста ФНО, включающий:
(a) введение дозы моноПЭГилированного (30 кДа, линейный) консенсусного ИФН-α, содержащей 100 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 1 раз в неделю, 1 раз в каждые восемь дней или 1 раз в каждые десять дней;
(b) введение дозы ИФН-γ, содержащей 100 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 3 раза в неделю; и (c) введение дозы антагониста ФНО, выбранной из группы (ί) этанерцепт в количестве 25 мг подкожно 2 раза в неделю, (ίί) инфликсимаб в количестве 3 мг лекарства на 1 кг веса тела внутривенно на 0-, 2- и 6-й неделях и затем каждую 8-ю неделю или (ίίί) адалимумаб в количестве 40 мг подкожно 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели в течение желательного периода лечения соединением ингибитором N83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, отличающийся режимом комбинации ИФН-α и ИФН-γ и антагониста ФНО, может быть модифицирован заменой описанного режима ИФН-α и ИФН-γ и антагониста ФНО на режим ИФН-α и ИФН-γ и антагониста ФНО, включающий:
(а) введение дозы моноПЭГилированного (30 кДа, линейный) консенсусного ИФН-α, содержащей 100 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 1 раз в неделю, 1 раз в каждые восемь дней или 1 раз в каждые десять дней;
- 88 012389 (b) введение дозы ИФН-γ, содержащей 50 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 3 раза в неделю; и (c) введение дозы антагониста ФНО, выбранной из группы (ί) этанерцепт в количестве 25 мг подкожно 2 раза в неделю, (ίί) инфликсимаб в количестве 3 мг лекарства на 1 кг веса тела внутривенно на 0, 2 и 6-ю неделю и затем каждую 8-ю неделю или (ίίί) адалимумаб в количестве 40 мг подкожно 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели в течение желательного периода лечения соединением ингибитором N83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, отличающийся режимом комбинации ИФН-α и ИФН-γ и антагониста ФНО, может быть модифицирован заменой описанного режима ИФН-α и ИФН-γ и антагониста ФНО на режим ИФН-α и ИФН-γ и антагониста ФНО, включающий:
(a) введение дозы моноПЭГилированного (30 кДа, линейный) консенсусного ИФН-α, содержащей в количестве 150 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 1 раз в неделю, 1 раз в каждые восемь дней или 1 раз в каждые десять дней;
(b) введение дозы ИФН-γ, содержащей 50 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 3 раза в неделю; и (c) введение дозы антагониста ФНО, выбранной из группы (ί) этанерсепт в количестве 25 мг подкожно 2 раза в неделю, (ίί) инфликсимаб в количестве 3 мг лекарства на 1 кг веса тела внутривенно на 0, 2 и 6-ю неделю и затем каждую 8-ю неделю или (ίίί) адалимумаб в количестве 40 мг подкожно 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели в течение желательного периода лечения соединением ингибитором N83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, отличающийся режимом комбинации ИФН-α и ИФН-γ и антагониста ФНО, может быть модифицирован заменой описанного режима ИФН-α и ИФН-γ и антагониста ФНО на режим ИФН-α и ИФН-γ и антагониста ФНО, включающий:
(a) введение системы доз моноПЭГилированного (30 кДа, линейный) консенсусного ИФН-α, содержащей 150 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 1 раз в неделю, 1 раз в каждые восемь дней или 1 раз в каждые десять дней;
(b) введение системы доз ИФН-γ, содержащей в количестве 100 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 3 раза в неделю; и (c) введение системы доз антагониста ФНО, выбранной из группы (ί) этанерцепт в количестве 25 мг подкожно 2 раза в неделю, (ίί) инфликсимаб в количестве 3 мг лекарства на 1 кг веса тела внутривенно на 0, 2 и 6-ю неделю и затем каждую 8-ю неделю или (ίίί) адалимумаб в количестве 40 мг подкожно 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели в течение желательного периода лечения соединением ингибитором N83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, отличающийся режимом комбинации ИФН-α и ИФН-γ и антагониста ФНО, может быть модифицирован заменой описанного режима ИФН-α и ИФН-γ и антагониста ФНО на режим ИФН-α и ИФН-γ и антагониста ФНО, включающий:
(a) введение системы доз моноПЭГилированного (30 кДа, линейный) консенсусного ИФН-α, содержащей 200 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 1 раз в неделю, 1 раз в каждые восемь дней или 1 раз в каждые десять дней;
(b) введение системы доз ИФН-γ, содержащей 50 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 3 раза в неделю; и (c) введение системы доз антагониста ФНО, выбранной из группы (ί) этанерцепт в количестве 25 мг подкожно 2 раза в неделю, (ίί) инфликсимаб в количестве 3 мг лекарства на 1 кг веса тела внутривенно на 0-, 2- и 6-й неделях и затем каждую 8-ю неделю или (ίίί) адалимумаб в количестве 40 мг подкожно 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели в течение желательного периода лечения соединением ингибитором N83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, отличающийся режимом комбинации ИФН-α и ИФН-γ и антагониста ФНО, может быть модифицирован заменой описанного режима ИФН-α и ИФН-γ и антагониста ФНО на режим ИФН-α и ИФН-γ и антагониста ФНО, включающий:
(a) введение системы доз моноПЭГилированного (30 кДа, линейный) консенсусного ИФН-α, содержащей в количестве 200 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 1 раз в неделю, 1 раз в каждые восемь дней или 1 раз в каждые десять дней;
(b) введение системы доз ИФН-γ, содержащей 100 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 3 раза в неделю; и (c) введение системы доз антагониста ФНО, выбранной из группы (ί) этанерсепт в количестве 25 мг подкожно 2 раза в неделю, (ίί) инфликсимаб в количестве 3 мг лекарства на 1 кг веса тела внутривенно на 0-, 2- и 6-й неделях и затем каждую 8-ю неделю или (ίίί) адалимумаб в количестве 40 мг подкожно 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели в течение желательного периода лечения соединением ингибитором N83.
- 89 012389
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, отличающийся режимом комбинации ИФН-α и ИФН-γ и антагониста ФНО, может быть модифицирован заменой описанного режима ИФН-α и ИФН-γ и антагониста ФНО на режим ИФН-α и ИФН-γ и антагониста ФНО, включающий:
(a) введение системы доз ГNΕЕЯСЕN® интерферона-альфа-кон1, содержащей 9 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 3 раза в неделю;
(b) введение системы доз ИФН-γ, содержащей 25 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 3 раза в неделю; и (c) введение системы доз антагониста ФНО, выбранной из группы (ί) этанерцепт в количестве 25 мг подкожно 2 раза в неделю, (и) инфликсимаб в количестве 3 мг лекарства на 1 кг веса тела внутривенно на 0-, 2- и 6-й неделях и затем каждую 8-ю неделю или (ίίί) адалимумаб в количестве 40 мг подкожно 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели в течение желательного периода лечения соединением ингибитором N83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, отличающийся режимом комбинации ИФН-α и ИФН-γ и антагониста ФНО, может быть модифицирован заменой описанного режима ИФН-α и ИФН-γ и антагониста ФНО на режим ИФН-α и ИФН-γ и антагониста ФНО, включающий:
(a) введение системы доз ГNΕЕЯСЕN® интерферона-альфа-кон1, содержащей 9 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 3 раза в неделю;
(b) введение системы доз ИФН-γ, содержащей 50 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 3 раза в неделю; и (c) введение системы доз антагониста ФНО, выбранной из группы (ί) этанерцепт в количестве 25 мг подкожно 2 раза в неделю, (ίί) инфликсимаб в количестве 3 мг лекарства на 1 кг веса тела внутривенно на 0-, 2- и 6-й неделях и затем каждую 8-ю неделю или (ίίί) адалимумаб в количестве 40 мг подкожно 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели в течение желательного периода лечения соединением ингибитором N83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, отличающийся режимом комбинации ИФН-α и ИФН-γ и антагониста ФНО, может быть модифицирован заменой описанного режима ИФН-α и ИФН-γ и антагониста ФНО на режим ИФН-α и ИФН-γ и антагониста ФНО, включающий:
(a) введение системы доз ГNΕЕЯСЕN® интерферона-альфа-кон1, содержащей 9 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 3 раза в неделю;
(b) введение системы доз ИФН-γ, содержащей 100 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 3 раза в неделю; и (c) введение системы доз антагониста ФНО, выбранной из группы (ί) этанерцепт в количестве 25 мг подкожно 2 раза в неделю, (ίί) инфликсимаб в количестве 3 мг лекарства на 1 кг веса тела внутривенно на 0-, 2- и 6-й неделях и затем каждую 8-ю неделю или (ίίί) адалимумаб в количестве 40 мг подкожно 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели в течение желательного периода лечения соединением ингибитором N83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, отличающийся режимом комбинации ИФН-α и ИФН-γ и антагониста ФНО, может быть модифицирован заменой описанного режима ИФН-α и ИФН-γ и антагониста ФНО на режим ИФН-α и ИФН-γ и антагониста ФНО, включающий:
(a) введение системы доз ГNΕЕЯСЕN® интерферона-альфа-кон1, содержащей 9 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 1 раз ежедневно;
(b) введение системы доз ИФН-γ, содержащей 25 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 3 раза в неделю; и (c) введение системы доз антагониста ФНО, выбранной из группы (ί) этанерцепт в количестве 25 мг подкожно 2 раза в неделю, (ίί) инфликсимаб в количестве 3 мг лекарства на 1 кг веса тела внутривенно на 0-, 2- и 6-й неделях и затем каждую 8-ю неделю или (ίίί) адалимумаб в количестве 40 мг подкожно 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели в течение желательного периода лечения соединением ингибитором N83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, отличающийся режимом комбинации ИФН-α и ИФН-γ и антагониста ФНО, может быть модифицирован заменой описанного режима ИФН-α и ИФН-γ и антагониста ФНО на режим ИФН-α и ИФН-γ и антагониста ФНО, включающий:
(a) введение системы доз ГNΕΈЯСЕN® интерферона-альфа-кон1, содержащей в количестве 9 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 1 раз ежедневно;
(b) введение системы доз ИФН-γ, содержащей 50 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 3 раза в неделю; и
- 90 012389 (с) введение системы доз антагониста ФНО, выбранной из группы (ί) этанерцепт в количестве 25 мг подкожно 2 раза в неделю, (ίί) инфликсимаб в количестве 3 мг лекарства на 1 кг веса тела внутривенно на 0-, 2- и 6-й неделях и затем каждую 8-ю неделю или (ίίί) адалимумаб в количестве 40 мг подкожно 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели в течение желательного периода лечения соединением ингибитором N83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, отличающийся режимом комбинации ИФН-α и ИФН-γ и антагониста ФНО, может быть модифицирован заменой описанного режима ИФН-α и ИФН-γ и антагониста ФНО на режим ИФН-α и ИФН-γ и антагониста ФНО, включающий:
(a) введение системы доз INΕЕКСЕN® интерферона-альфа-кощ, содержащей 9 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 1 раз ежедневно;
(b) введение системы доз ИФН-γ, содержащей 100 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 3 раза в неделю; и (c) введение системы доз антагониста ФНО, выбранной из группы (ί) этанерцепт в количестве 25 мг подкожно 2 раза в неделю, (ίί) инфликсимаб в количестве 3 мг лекарства на 1 кг веса тела внутривенно на 0-, 2- и 6-й неделях и затем каждую 8-ю неделю или (ίίί) адалимумаб в количестве 40 мг подкожно 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели в течение желательного периода лечения соединением ингибитором N83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, отличающийся режимом комбинации ИФН-α и ИФН-γ и антагониста ФНО, может быть модифицирован заменой описанного режима ИФН-α и ИФН-γ и антагониста ФНО на режим ИФН-α и ИФН-γ и антагониста ФНО, включающий:
(a) введение системы доз INΕЕКСЕN® интерферона-альфа-кощ, содержащей 15 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 3 раза в неделю;
(b) введение системы доз ИФН-γ, содержащей 25 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 3 раза в неделю; и (c) введение системы доз антагониста ФНО, выбранной из группы (ί) этанерцепт в количестве 25 мг подкожно 2 раза в неделю, (ίί) инфликсимаб в количестве 3 мг лекарства на 1 кг веса тела внутривенно на 0-, 2- и 6-й неделях и затем каждую 8-ю неделю или (ίίί) адалимумаб 40 мг подкожно 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели в течение желательного периода лечения соединением ингибитором N83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, отличающийся режимом комбинации ИФН-α и ИФН-γ и антагониста ФНО, может быть модифицирован заменой описанного режима ИФН-α и ИФН-γ и антагониста ФНО на режим ИФН-α и ИФН-γ и антагониста ФНО, включающий:
(a) введение системы доз INΕЕКСЕN® интерферона-альфа-кощ, содержащей 15 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 3 раза в неделю;
(b) введение системы доз ИФН-γ, содержащей 50 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 3 раза в неделю; и (c) введение системы доз антагониста ФНО, выбранной из группы (ί) этанерцепт в количестве 25 мг подкожно 2 раза в неделю, (ίί) инфликсимаб в количестве 3 мг лекарства на 1 кг веса тела внутривенно на 0-, 2- и 6-й неделях и затем каждую 8 неделю или (ίίί) адалимумаб в количестве 40 мг подкожно 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели в течение желательного периода лечения соединением ингибитором N83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, отличающийся режимом комбинации ИФН-α и ИФН-γ и антагониста ФНО, может быть модифицирован заменой описанного режима ИФН-α и ИФН-γ и антагониста ФНО на режим ИФН-α и ИФН-γ и антагониста ФНО, включающий:
(a) введение системы доз INΕЕКСЕN® интерферона-альфа-кощ, содержащей 15 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 3 раза в неделю;
(b) введение системы доз ИФН-γ, содержащей 100 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 3 раза в неделю; и (c) введение системы доз антагониста ФНО, выбранной из группы (ί) этанерцепт в количестве 25 мг подкожно 2 раза в неделю, (ίί) инфликсимаб в количестве 3 мг лекарства на 1 кг веса тела внутривенно на 0-, 2- и 6-й неделях и затем каждую 8-ю неделю или (ίίί) адалимумаб в количестве 40 мг подкожно 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели в течение желательного периода лечения соединением ингибитором N83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, отличающийся режимом комбинации ИФН-α и ИФН-γ и антагониста ФНО, может быть модифицирован заменой описанного режима ИФН-α и ИФН-γ и антагониста ФНО на режим ИФН-α и ИФН-γ и антагониста ФНО, включающий:
- 91 012389 (a) введение системы доз INЕΈК6ΕN® интерферона-альфа-кощ, содержащей 15 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 1 раз в день;
(b) введение системы доз ИФН-γ, содержащей 25 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 3 раза в неделю; и (c) введение системы доз антагониста ФНО, выбранной из группы (ί) этанерцепт в количестве 25 мг подкожно 2 раза в неделю, (ίί) инфликсимаб в количестве 3 мг лекарства на 1 кг веса тела внутривенно на 0-, 2- и 6-й неделях и затем каждую 8-ю неделю или (ίίί) адалимумаб в количестве 40 мг подкожно 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, отличающийся режимом комбинации ИФН-α и ИФН-γ и антагониста ФНО, может быть модифицирован заменой описанного режима ИФН-α и ИФН-γ и антагониста ФНО на режим ИФН-α и ИФН-γ и антагониста ФНО, включающий:
(a) введение системы доз INЕΈК6ΕN® интерферона-альфа-кощ, содержащей 15 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 1 раз в день;
(b) введение системы доз ИФН-γ, содержащей 50 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 3 раза в неделю; и (c) введение системы доз антагониста ФНО, выбранной из группы (ί) этанерцепт в количестве 25 мг подкожно 2 раза в неделю, (ίί) инфликсимаб в количестве 3 мг лекарства на 1 кг веса тела внутривенно на 0-, 2- и 6-й неделях и затем каждую 8-ю неделю или (ίίί) адалимумаб в количестве 40 мг подкожно 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, отличающийся режимом комбинации ИФН-α и ИФН-γ и антагониста ФНО, может быть модифицирован заменой описанного режима ИФН-α и ИФН-γ и антагониста ФНО на режим ИФН-α и ИФН-γ и антагониста ФНО, включающий:
(a) введение системы доз INЕΈК6ΕN® интерферона-альфа-кощ, содержащей 15 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 1 раз в день;
(b) введение системы доз ИФН-γ, содержащей в количестве 100 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 3 раза в неделю; и (c) введение системы доз антагониста ФНО, выбранной из группы (ί) этанерцепт в количестве 25 мг подкожно 2 раза в неделю, (ίί) инфликсимаб в количестве 3 мг лекарства на 1 кг веса тела внутривенно на 0-, 2- и 6-й неделях и затем каждую 8-ю неделю или (ίίί) адалимумаб в количестве 40 мг подкожно 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, отличающийся режимом комбинации ИФН-α и антагониста ФНО, может быть модифицирован заменой описанного режима ИФН-α и антагониста ФНО на режим ИФН-α и антагониста ФНО, включающий:
(a) введение системы доз моноПЭГилированного (30 кДа, линейный) консенсусного ИФН-α, содержащей 100 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 1 раз в неделю, 1 раз в каждые восемь дней или 1 раз в каждые десять дней;
(b) введение системы доз антагониста ФНО, выбранной из группы (ί) этанерцепт в количестве 25 мг подкожно 2 раза в неделю, (ίί) инфликсимаб в количестве 3 мг лекарства на 1 кг веса тела внутривенно на 0-, 2- и 6-й неделях и затем каждую 8-ю неделю или (ίίί) адалимумаб в количестве 40 мг подкожно 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, отличающийся режимом комбинации ИФН-α и антагониста ФНО, может быть модифицирован заменой описанного режима ИФН-α и антагониста ФНО на режим ИФН-α и антагониста ФНО, включающий:
(a) введение системы доз моноПЭГилированного (30 кДа, линейный) консенсусного ИФН-α, содержащей 150 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 1 раз в неделю, 1 раз в каждые восемь дней или 1 раз в каждые десять дней;
(b) введение системы доз антагониста ФНО, выбранной из группы (ί) этанерцепт в количестве 25 мг подкожно 2 раза в неделю, (ίί) инфликсимаб в количестве 3 мг лекарства на 1 кг веса тела внутривенно на 0-, 2- и 6-й неделях и затем каждую 8-ю неделю или (ίίί) адалимумаб в количестве 40 мг подкожно 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, отличающийся режимом комбинации ИФН-α и антагониста ФНО, может быть модифицирован заменой описанного режима ИФН-α и антагониста ФНО на режим ИФН-α и антагониста ФНО, включающий:
- 92 012389 (a) введение системы доз моноПЭГилированного (30 кДа, линейный) консенсусного ИФН-α, содержащей 200 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 1 раз в неделю, 1 раз в каждые восемь дней или 1 раз в каждые десять дней;
(b) введение системы доз антагониста ФНО, выбранной из группы (ί) этанерцепт в количестве 25 мг подкожно 2 раза в неделю, (ίί) инфликсимаб в количестве 3 мг лекарства на 1 кг веса тела внутривенно на 0-, 2- и 6-й неделях и затем каждую 8-ю неделю или (ίίί) адалимумаб в количестве 40 мг подкожно 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, отличающийся режимом комбинации ИФН-α и антагониста ФНО, может быть модифицирован заменой описанного режима ИФН-α и антагониста ФНО на режим ИФН-α и антагониста ФНО, включающий:
(a) введение системы доз INΕЕΚСЕN® интерферона-альфа-кон1, содержащей 9 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 1 раз в день или 3 раза в неделю;
(b) введение системы доз антагониста ФНО, выбранной из группы (ί) этанерцепт 25 мг подкожно 2 раза в неделю, (ίί) инфликсимаб в количестве 3 мг лекарства на 1 кг веса тела внутривенно на 0-, 2- и 6-й неделях и затем каждую 8-ю неделю или (ίίί) адалимумаб в количестве 40 мг подкожно 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, отличающийся режимом комбинации ИФН-α и антагониста ФНО, может быть модифицирован заменой описанного режима ИФН-α и антагониста ФНО на режим ИФН-α и антагониста ФНО, включающий:
(a) введение системы доз I\ΡЕΚСЕN® интерферона-альфа-кон1, содержащей 15 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 1 раз в день или 3 раза в неделю;
(b) введение системы доз антагониста ФНО, выбранной из группы (ί) этанерцепт в количестве 25 мг подкожно 2 раза в неделю, (ίί) инфликсимаб в количестве 3 мг лекарства на 1 кг веса тела внутривенно на 0-, 2- и 6-й неделях и затем каждую 8-ю неделю или (ίίί) адалимумаб в количестве 40 мг подкожно 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, отличающийся режимом комбинации ИФН-γ и антагониста ФНО, может быть модифицирован заменой описанного режима ИФН-γ и антагониста ФНО на режим ИФН-γ и антагониста ФНО, включающий:
(а) введение системы доз ИФН-γ, содержащей 25 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 3 раза в неделю; и (c) введение системы доз антагониста ФНО, выбранной из группы (ί) этанерцепт в количестве 25 мг подкожно 2 раза в неделю, (ίί) инфликсимаб в количестве 3 мг лекарства на 1 кг веса тела внутривенно на 0-, 2- и 6-й неделях и затем каждую 8-ю неделю или (ίίί) адалимумаб в количестве 40 мг подкожно 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, отличающийся режимом комбинации ИФН-γ и антагониста ФНО, может быть модифицирован заменой описанного режима ИФН-γ и антагониста ФНО на режим ИФН-γ и антагониста ФНО, включающий:
(а) введение системы доз ИФН-γ, содержащей 50 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 3 раза в неделю; и (с) введение системы доз антагониста ФНО, выбранной из группы (ί) этанерцепт в количестве 25 мг подкожно 2 раза в неделю, (ίί) инфликсимаб в количестве 3 мг лекарства на 1 кг веса тела внутривенно на 0-, 2- и 6-й неделях и затем каждую 8-ю неделю или (ίίί) адалимумаб в количестве 40 мг подкожно 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, отличающийся режимом комбинации ИФН-γ и антагониста ФНО, может быть модифицирован заменой описанного режима ИФН-γ и антагониста ФНО на режим ИФН-γ и антагониста ФНО, включающий:
(а) введение системы доз ИФН-γ, содержащей 100 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 3 раза в неделю; и (с) введение системы доз антагониста ФНО, выбранной из группы (ί) этанерцепт в количестве 25 мг подкожно 2 раза в неделю, (ίί) инфликсимаб в количестве 3 мг лекарства на 1 кг веса тела внутривенно на 0-, 2- и 6-й неделях и затем каждую 8-ю неделю или (ίίί) адалимумаб в количестве 40 мг подкожно 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, который включает режим моноПЭГилированного (30 кДа, линейный) консенсусного ИФН-α, может быть модифицирован заменой описанного режима моноПЭГилированного (30 кДа, линейный) консен
- 93 012389 сусного ИФН-α на режим ПЭГ интерферона-альфа-2а, включающего введение системы доз ПЭГ интерферона-альфа-2а, содержащего в количестве 180 мкг лекарственного средства на дозу, подкожно 1 раз в неделю в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, который включает режим моноПЭГилированного (30 кДа, линейный) консенсусного ИФН-α, может быть модифицирован заменой описанного режима моноПЭГилированного (30 кДа, линейный) консенсусного ИФН-α на режим ПЭГ интерферона-альфа-2Ь, включающего введение системы доз ПЭГ интерферона-альфа-2Ь, содержащей от 1,0 до 1,5 мкг лекарственного средства на 1 кг тела на дозу, подкожно 1 раз в неделю в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, может быть модифицирован дополнительным введением дозы рибивирина, содержащей в количестве 400, 800, 1000 или 1200 мг лекарства перорально в день, в два или более приемов в день, в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов может быть модифицирован дополнительным введением дозы рибивирина, содержащей (ί) 1000 мг лекарства, перорально в день для пациентов с весом тела менее 75 кг или (ίί) в количестве 1200 мг лекарства перорально в день для пациентов с весом тела больше или равным 75 кг, в два или более приемов в день, в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, может быть модифицирован заменой описываемого режима ингибитора Ν83 на режим ингибитора Ν83, включающий введение системы доз от 0,01 до 0,1 мг лекарства на 1 кг веса перорально ежедневно, в два или более приемов в день, в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, может быть модифицирован заменой описываемого режима ингибитора Ν83 на режим ингибитора Ν83, включающий введение системы доз от 0,1 до 1 мг лекарства на 1 кг веса перорально ежедневно, в два или более приемов в день, в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, может быть модифицирован заменой описываемого режима ингибитора Ν83 на режим ингибитора Ν83, включающий введение системы доз от 1 до 10 мг лекарства на 1 кг веса перорально ежедневно, в два или более приемов в день, в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, может быть модифицирован заменой описываемого режима ингибитора Ν83 на режим ингибитора Ν83, включающий введение системы доз от 10 до 100 мг лекарства на 1 кг веса перорально ежедневно, в два или более приемов в день, в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, отличающийся режимом ингибитором Ν85Β, может быть модифицирован заменой описываемого режима ингибитора Ν85Β на режим ингибитора Ν85Β, включающий введение системы доз от 0,01 до 0,1 мг лекарства на 1 кг веса перорально ежедневно, в два или более приемов в день, в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, отличающийся режимом ингибитором Ν85Β, может быть модифицирован заменой описываемого режима ингибитора Ν85Β на режим ингибитора Ν85Β, включающий введение системы доз от 0,1 до 1 мг лекарства на 1 кг веса перорально ежедневно, в два или более приемов в день, в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, отличающийся режимом ингибитором Ν85Β, может быть модифицирован заменой описываемого режима ингибитора Ν85Β на режим ингибитора Ν85Β, включающий введение системы доз от 1 до 10 мг лекарства на 1 кг веса перорально ежедневно, в два или более приемов в день, в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
В качестве примера, не ограничивающего объем притязаний, любой из вышеописанных способов, отличающийся режимом ингибитором Ν85Β, может быть модифицирован заменой описываемого режима ингибитора Ν85Β на режимингибитора Ν85Β, включающий введение системы доз от 10 до 100 мг лекарства на 1 кг веса перорально ежедневно, в два или более приемов в день, в течение желательного периода лечения соединением ингибитором Ν83.
Идентифицирование пациента.
В некоторых вариантах осуществления изобретения специфический режим лекарственной терапии, используемый при лечении пациентов с вирусной инфекцией ГС, выбирается в соответствии с некоторыми параметрами заболевания, которые проявляются у пациента, такие как первоначальная вирусная нагрузка, генотип вирусной инфекции ГС у пациента, гистология печени и/или стадия фиброза печени у пациента.
- 94 012389
Таким образом. в некоторых вариантах осуществления изобретения настоящее изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов для лечения вирусной инфекции гепатита С. при которой описываемый способ модифицируют для лечения пациента с неблагоприятным исходом лечения в течение 48 недель.
В других вариантах осуществления изобретения изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов для лечения вирусной инфекции ГС. при котором описываемый способ модифицируют для лечения пациента. с отсутствием лечебного эффекта. где пациент проходит 48-недельный курс терапии.
В других вариантах осуществления изобретения изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов для лечения вирусной инфекции ГС. при котором описываемый способ модифицируют для лечения пациента с рецидивом заболевания. где пациент проходит 48-недельный курс терапии.
В других вариантах осуществления изобретения изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов для лечения вирусной инфекции ГС. при котором описываемый способ модифицируют для лечения пациента. зараженного ВГС генотипом 1. где пациент проходит 48-недельный курс терапии.
В других вариантах осуществления изобретения изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов для лечения вирусной инфекции ГС. при котором описываемый способ модифицируют для лечения пациента. зараженного ВГС генотипом 4. где пациент проходит 48-недельный курс терапии.
В других вариантах осуществления изобретения изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов для лечения вирусной инфекции ГС. при котором описываемый способ модифицируют для лечения пациента. зараженного ВГС генотипом 1. где пациент имеет высокую вирусную нагрузку (ВВН). где «ВВН» относится к вирусной нагрузке ВГС больше чем 2х10б ВГС геномных копий на 1 мл сыворотки и где пациент проходит 48-недельный курс терапии.
В одном варианте осуществления изобретения изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов для лечения вирусной инфекции ГС. при котором описываемый способ модифицируют для включения стадий:
(1) идентификации пациента. имеющего прогрессирующую или тяжелую стадию фиброза печени. оцениваемую по системе Кноделля (Кпойе11) с индексом 3 или 4. и затем (2) проведения пациенту лекарственной терапии по описываемому способу в течение периода времени приблизительно от 24 до б0 недель. или от 30 недель до 1 года. или от 3б до 50 недель. или от 40 до 48 недель. или по крайней мере 24 недели. или по крайней мере 30 недель. или по крайней мере 3б недель. или по крайней мере 40 недель. или по крайней мере 48 недель. или по крайней мере б0 недель.
В другом варианте осуществления изобретения изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов для лечения вирусной инфекции ГС. при котором описываемый способ модифицируют для включения стадий:
(1) идентификации пациента. имеющего прогрессирующую или тяжелую стадию фиброза печени. оцениваемую по системе Кноделля (Кпойе11) с индексом 3 или 4. и затем
2) проведения пациенту лекарственной терапии по описываемому способу в течение периода времени приблизительно от 40 до 50 недель или приблизительно 48 недель.
В другом варианте осуществления изобретения изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов для лечения вирусной инфекции ГС. при котором описываемый способ модифицируют для включения стадий:
(1) идентификации пациента. имеющего вирусную инфекцию ГС генотип 1. и первоначальную вирусную нагрузку более чем 2 млн вирусных геномных копий на 1 мл сыворотки пациента. и затем (2) проведения пациенту лекарственной терапии по описываемому способу в течение периода времени приблизительно от 24 до б0 недель. или от 30 недель до 1 года. или от 3б до 50 недель. или от 40 до 48 недель. или по крайней мере 24 недели. или по крайней мере 30 недель. или по крайней мере 3б недель. или по крайней мере 40 недель. или по крайней мере 48 недель. или по крайней мере б0 недель.
В другом варианте осуществления изобретения изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов для лечения вирусной инфекции ГС. при котором описываемый способ модифицируется для включения стадий:
(1) идентификации пациента. имеющего вирусную инфекцию ГС генотип 1 и первоначальную вирусную нагрузку более чем 2 млн вирусных геномных копий на 1 мл сыворотки пациента. и затем (2) проведения для пациента лекарственной терапии по описываемому способу в течение периода времени приблизительно от 40 до 50 недель или приблизительно 48 недель.
В другом варианте осуществления изобретения изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов для лечения вирусной инфекции ГС. при котором описываемый способ модифицируют для включения стадий:
(1) идентификации пациента. имеющего вирусную инфекцию ГС генотип 1 и первоначальную вирусную нагрузку более чем 2 млн вирусных геномных копий на 1 мл сыворотки пациента или раннюю стадию фиброза печени. оцениваемую по системе Кноделля (Кпойе11). с индексом 0. 1 или 2. и затем
- 95 012389 (2) проведения пациенту лекарственной терапии по описываемому способу в течение периода времени приблизительно от 24 до 60 недель, или от 30 недель до 1 года, или от 36 до 50 недель, или от 40 до 48 недель, или по крайней мере 24 недели, или по крайней мере 30 недель, или по крайней мере 36 недель, или по крайней мере 40 недель, или по крайней мере 48 недель, или по крайней мере 60 недель.
В другом варианте осуществления изобретения изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов для лечения вирусной инфекции ГС, при котором описываемый способ модифицируют для включения стадий:
(1) идентификации пациента, имеющего вирусную инфекцию ГС генотип 1 и первоначальную вирусную нагрузку более чем 2 млн вирусных геномных копий на 1 мл сыворотки пациента или раннюю стадию фиброза печени, оцениваемую по системе Кноделля (Кио4е11), с индексом 0, 1 или 2, и затем (2) проведения пациенту лекарственной терапии по описываемому способу в течение периода времени приблизительно от 40 до 50 недель или приблизительно 48 недель.
В другом варианте осуществления изобретения изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов для лечения вирусной инфекции ГС, при котором описываемый способ модифицируют для включения стадий:
(1) идентификации пациента, имеющего вирусную инфекцию ГС генотип 1 и первоначальную вирусную нагрузку более чем 2 млн вирусных геномных копий на 1 мл сыворотки пациента, и затем (2) проведения пациенту лекарственной терапии по описываемому способу в течение периода времени приблизительно от 20 до 50 недель, или от 24 до 48 недель, или от 30 до 40 недель, или приблизительно до 20 недель, или до 24 недель, или до 30 недель, или до 36 недель, или до 48 недель.
В другом варианте осуществления изобретения изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов для лечения вирусной инфекции ГС, при котором описываемый способ модифицируют для включения стадий:
(1) идентификации пациента, имеющего вирусную инфекцию ГС генотип 1 и первоначальную вирусную нагрузку более чем 2 млн вирусных геномных копий на 1 мл сыворотки пациента, и затем (2) проведения пациенту лекарственной терапии по описываемому способу в течение периода времени приблизительно от 20 до 24 недель.
В другом варианте осуществления изобретения изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов для лечения вирусной инфекции ГС, при котором описываемый способ модифицируют для включения стадий:
(1) идентификации пациента, имеющего вирусную инфекцию ГС генотип 1 и первоначальную вирусную нагрузку более чем 2 млн вирусных геномных копий на 1 мл сыворотки пациента, и затем (2) проведения пациенту лекарственной терапии по описываемому способу в течение периода времени приблизительно от 24 до 48 недель.
В другом варианте осуществления изобретения изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов для лечения вирусной инфекции ГС, при котором описываемый способ модифицируют для включения стадий:
(1) идентификации пациента, имеющего вирусную инфекцию ГС генотип 2 или 3, и затем (2) проведения пациенту лекарственной терапии по описываемому способу в течение периода времени приблизительно от 24 до 60 недель, или от 30 недель до 1 года, или от 36 до 50 недель, или от 40 до 48 недель, или по крайней мере 24 недели, или по крайней мере 30 недель, или по крайней мере 36 недель, или по крайней мере 40 недель, или по крайней мере 48 недель, или по крайней мере 60 недель.
В другом варианте осуществления изобретения изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов для лечения вирусной инфекции ГС, при котором описываемый способ модифицируют для включения стадий:
(1) идентификации пациента, имеющего вирусную инфекцию ГС генотип 2 или 3, и затем (2) проведения пациенту лекарственной терапии по описываемому способу в течение периода времени приблизительно от 20 до 50 недель, или от 24 до 48 недель, или от 30 до 40 недель, или приблизительно до 20 недель, или до 24 недель, или до 30 недель, или до 36 недель, или до 48 недель.
В другом варианте осуществления изобретения изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов для лечения вирусной инфекции ГС, при котором описываемый способ модифицируют для включения стадий:
(1) идентификации пациента, имеющего вирусную инфекцию ГС генотип 2 или 3, и затем (2) проведения пациенту лекарственной терапии по описываемому способу в течение периода времени приблизительно от 20 до 24 недель.
В другом варианте осуществления изобретения изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов для лечения вирусной инфекции ГС, при котором описываемый способ модифицируют для включения стадий:
(1) идентификации пациента, имеющего вирусную инфекцию ГС генотип 2 или 3, и затем (2) проведения пациенту лекарственной терапии по описываемому способу в течение периода времени по крайней мере 24 недели.
- 96 012389
В другом варианте осуществления изобретения изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов для лечения вирусной инфекции ГС, при котором описываемый способ модифицируют для включения стадий:
(1) идентификации пациента, имеющего вирусную инфекцию ГС генотип 1 или 4, и затем (2) проведения пациенту лекарственной терапии по описываемому способу в течение периода времени приблизительно от 24 до 60 недель, или от 30 недель до 1 года, или от 36 до 50 недель, или от 40 до 48 недель, или по крайней мере 24 недели, или по крайней мере 30 недель, или по крайней мере 36 недель, или по крайней мере 40 недель, или по крайней мере 48 недель, или по крайней мере 60 недель.
В другом варианте осуществления изобретения изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов для лечения вирусной инфекции ГС, при котором описываемый способ модифицируют для включения стадий:
(1) идентификации пациента, имеющего вирусную инфекцию ГС, отличающуюся любым из генотипов ВГС 5, 6, 7, 8 и 9, и затем (2) проведения пациенту лекарственной терапии по описываемому способу в течение периода времени приблизительно от 20 до 50 недель.
В другом варианте осуществления изобретения изобретение раскрывает любой из вышеописанных способов для лечения вирусной инфекции ГС, при котором описываемый способ модифицируют для включения стадий:
(1) идентификации пациента, имеющего вирусную инфекцию ГС, отличающуюся любым из генотипов ВГС 5, 6, 7, 8 и 9, и затем (2) проведения пациенту лекарственной терапии по описываемому способу в течение периода времени, по крайней мере приблизительно 24 недели и до 48 недель.
Объекты, подходящие для лечения.
Любой из вышеописанных режимов лечения может быть осуществлен на пациентах, которым поставлен диагноз вирусной инфекции ГС. Любой из вышеописанных режимов может быть применен к пациентам, у которых предыдущее лечение вирусной инфекции ГС не имело лечебного эффекта («пациенты, у которых лечение не удавалось», включая пациентов с отсутствием лечебного эффекта и пациентов с рецидивом заболевания).
Пациенты, которым в клинических условиях был поставлен диагноз вирусной инфекции ГС, представляют особый интерес во многих вариантах осуществления изобретения. Пациенты, которым в клинических условиях был поставлен диагноз гепатита С, рассматриваются как имеющие РНК ВГС в крови и/или имеющие анти-ВГС антитела в сыворотке. Такие пациенты включают анти-ВГС ЕЫ8Апозитивные пациенты и пациенты с позитивным рекомбинантным иммуноблотным исследованием (КДВА). Такие пациенты могут, но необязательно, также иметь повышенный уровень в сыворотке АЛТ.
Пациенты, которым в клинических условиях поставлен диагноз вирусной инфекции ГС, включают не подвергнутых какому-либо воздействию пациентов (например, пациенты, у которых предварительно не проводилось лечение вирусной инфекции ГС, а именно те, кому предварительно не проводили терапию, основанную на ИФН-α и/или рибавирине) и пациентов, у которых предварительное лечение вирусной инфекции ГС не имело эффекта («пациенты, у которых лечение не удалось»). Пациенты, у которых лечение не удалось, включают пациентов с отсутствием лечебного эффекта (т.е. пациентов, у которых титр ВГС не значительно или не достаточно снижался при предварительном лечении ВГС, например предварительной монотерапией ИФН-α и комбинированной терапией ИФН-α и рибавирином или предварительной комбинированной терапией ИФН-α, конъюгированного с ПЭГ, и рибавирина); и пациентов с рецидивом заболевания (т.е. пациенты, у которых было проведено предварительное лечение ВГС, например пациенты, у которых предварительно была проведена монотерапия ИФН-α, предварительная комбинированная терапия ИФН-α и рибавирином или предварительная комбинированная терапия ИФН -α, конъюгированным с ПЭГ, и рибавирином, и титр ВГС сначала снизился, а затем возрос).
В конкретных вариантах осуществления изобретения, представляющих интерес, пациенты имеют титр ВГС по крайней мере 105, по крайней мере приблизительно 5х105, или по крайней мере приблизительно 106, или по крайней мере приблизительно 2х106 геномных копий ВГС/мл сыворотки. Пациент может быть заражен любым генотипом ВГС (генотип 1, включая, 1а и 1Ь, 2, 3, 4, 6, и т.д. и подтипы (например, 2а, 2Ь, 3а и т.д.)), особенно сложными для лечения генотипами, такими как ВГС генотип 1 и конкретные подтипы ВГС и квазивиды.
- 97 012389
Также представляют интерес ВГС-позитивные пациенты (как описано выше), у которых обнаружен тяжелый фиброз, или ранний цирроз (не декомпенсированный, Чайлд-Пью класс А или меньше), или более запущенный цирроз (декомпенсированный, Чайлд-Пью класс В или С) вследствие хронической формы вирусной инфекции ГС и у которых в крови присутствует вирус, несмотря на предварительное антивирусное проведение ИФН-α, основанных на терапиии, или кто не может переносить основанные на ИФН -α терапии, или кто имеет противопоказания к таким терапиям. В конкретных представляющих интерес вариантах осуществления изобретения ВГС-позитивные пациенты со стадией фиброза печени 3 или 4 по системе градации МЕТАУЗК подходят для лечения способами по настоящему изобретению. В других вариантах осуществления изобретения пациенты, подходящие для лечения способами по настоящему изобретению, являются пациентами с декомпенсированным циррозом с клиническими проявлениями, включая пациентов с сильно запущенным циррозом печени, включая ожидающих пересадку печени. В еще других вариантах осуществления изобретения пациенты, подходящие для лечения способами по настоящему изобретению, включают пациентов с более слабыми степенями фиброза, включая пациентов с ранним фиброзом (стадия 1 и 2 по системе градации МЕТАУ^К, ЬийДд и 8сйеиег или стадии 1, 2 или 3 по системе ИЬак).
Получение вирусных ингибиторов секции А.
Соединения общей формулы I могут быть синтезированы тем же самым способом, как описано ниже для соединений общих формул П-ХкХ. Синтез различных специфических соединений общей формулы I описан в примерах ниже. Специалист в данной области определит вариации в последовательности и затем определит изменения в соответствующих условиях реакций по аналогии с приведенными здесь реакциями или известными иным образом, которые могут быть соответствующим образом использованы в процессах, описанных ниже для получения соединений формулы I.
Продукты реакции, описанные здесь, могут быть выделены обычными способами, такими как экстракция, дистилляция, хроматография и т.п.
Соли соединений формул, описанных выше, получают взаимодействием соответствующих оснований или кислот со стехиометрическим эквивалентом соединения формулы I.
Получение вирусных ингибиторов секции В.
Значение условий и структурных наименований, используемых в этой секции, совпадает с наименованиями и условиями секции В, приведенными выше. Любая отсылка в этой секции на любой номер или обозначение должна рассматриваться в контексте соответствующей нумерации или схемы обозначений, используемых в этой секции или секции В выше, в отличие от контекста возможно подобной или идентичной нумерации или схемы обозначений, используемой здесь где-нибудь еще, если иное не указано.
Соединения формул П-Х могут быть синтезированы в соответствии со способами, описанными ниже. Методика.
Получение соединений общей формулы I.
Два способа были использованы для получения соединений общей формулы I. В обоих способах промужуточные соединения 1 и 4 были получены в соответствии с процедурами, описанными в международной заявке РСТ/СА00/00353 (номер публикации \УО 00/59929). Промежуточное соединение 4 было также приобретено К8Р Атшо Ас1Й8.
- 98 012389
Пример 1-1. Синтез соединения 101 (соединение АВ00220042) способом А
р
Соединение 101 (Соединение АК00220042)
Способ А
Стадия 1. Синтез 28-(1-Этоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4В-гидроксипирролидин1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (3)
ОН
2 3
1:1 (1Н, 25)! (18, 2Н)
В колбу с этил-(1В,28)/(18,2В)-1-амино-2-винилциклопропилкарбоксилатом (1, 1,0 г, 5,2 ммоль), транс-\-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидрокси-Б-пролином (2, 1,3 г, 1,1 экв.), и О-(7-азабензотриазол-1ил)-1,1,3,3-тетраметилурониум гексафторфосфатом (НАТИ) (2,7 г, 1,1 экв.) добавили 30 мл ДМФА для получения раствора. Затем раствор охладили до 0°С на ледяной бане, после чего медленно добавили раствор Ν,Ν-диизопропилэтиламин (ΌΠΛ) (4,4 мл, 4 экв.) в ДМФА (15 мл) при перемешивании. Реакционная смесь оставили для нагревания до комнатной температуры и перемешивали всю ночь.
Реакция была завершена после 16 ч на основании контроля методом высокоэффективной жидростной хроматографии (ВЭЖХ). Смесь разбавили этилацетатом ЕЮАс (100 мл), промыли водой (3x40 мл), насыщенным раствором \аНСО3 (2x40 мл) и солевым раствором (2x40 мл), затем высушили над \а28О4 и сконцентрировали с получением масла темно-красного цвета. Смесь очистили на силикагеле (элюент:ацетон/гексан 3:7) с получением чистого вещества 3 в виде желто-коричневого порошка (770 мг, 32%).
Стадия 2. Синтез 3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 1-трет-бутоксикарбонил-5(1В-этоксикарбонил-28-винилциклопропилкарбамоил)пирролидин-3В-ил эфира (5) и 3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбоновой кислоты 1 -трет-бутоксикарбонил-5-( 18-этоксикарбонил-2В-винилциклопропилкарбамоил)пирролидин-3В-ил эфира (6)
- 99 012389
5(1/=?, 25) 6(13,2«)
Дипептид 3 (300 мг, 0,81 ммоль) растворили в дихлорметане (ЭСМ) (8 мл), после чего добавили карбодиимид (СЭГ) (163 мг, 1,2 экв.) одной порцией. Реакцию перемешивали всю ночь при комнатной температуре. После 15 ч реакция была завершена, на основании контроля методом тонкослойной хроматографии (ТСХ) (ЭСМ/МеОН 9:1). 1,2,3,4-Тетрагидроизохинолин (0,32 мл, 3 экв.) был добавлен к реакционной смеси по каплям и реакцию перемешивали при комнатной температуре всю ночь.
После 22 ч реакция была завершена на основании данных ТСХ. Реакционную смесь разбавили дихлорметаном (15 мл), промыли 1н. водной НС1 (15 мл), солевым раствором (15 мл), высушили над №28О4 и сконцентрировали. Продукт очистили на силикагеле (элюент:ЭСМ/Е12О/ацетон 30:10:1). Выделенное верхнее пятно (ТСХ) (5) было белым порошком (169 мг, 40%), и нижнее пятно (6) было белым твердым осадком (156 мг, 38%).
МС (масс-спектр) т/е 550 (М'+№).
Стадия 3. Синтез 3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 1-(28-трет-бутоксикарбониламино-нон-8-еноил)-5-(1Я-этоксикарбонил-28-винилциклопропилкарбамоил)пирролидин-3Я-ил эфира (7)
Верхний изомер 5 (118 мг, 0,22 ммоль) растворили в 4н. НС1 (диоксан, 8 мл) и оставили при комнатной температуре в течение 90 мин для снятия Вос (трет-бутилоксикарбонильных) защитных групп. Раствор сконцентрировали, затем растворили в ацетонитриле, затем снова дважды сконцентрировали. К светло-коричневому осадку добавили соединение 4 (66,8 мг, 1,1 экв.) и НАТи (93,5 мг, 1,1 экв.), после чего добавили 2 мл ДМФА в атомосфере азота. Реакцию охладили на ледяной бане в течение 15 мин, после чего добавили 0,5 мл раствора в ДМФА ЭГЕА (0,13 мл, 4 экв.) к реакционной смеси по капле при перемешивании. Ледяная баня была убрана для медленного повышения температуры до комнатной и реакционную смесь перемешивали в течение ночи.
После 24 ч реакционная смесь стала темно-коричневого цвета. Проба по ТСХ показала завершение реакции. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (ЕЮАс) (30 мл) и промыли водой (3x15 мл), насыщенным раствором NаΗСОз (2x15 мл), солевым раствором (15 мл), высушили (№28О4) и сконцентрировали с получением 7 в виде оранжевого маслянистого осадка (156 мг). Соединение было использовано в следующей стадии без дальнейшей очистки.
МС м/е 703 (\Е-\а).
- 100 012389
Стадия 4. Синтез (18,4К,68,148,18К)-14-трет-бутоксикарбониламино-18-(3,4-дигидро-1Η-изохинолин-2-карбонилокси)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоциклической кислоты этилового эфира (8)
Продукт 7 (135 мг, 0,2 ммоль) растворили в 20 мл дихлорэтана Ог18о1уе, после чего добавили катализатора Нолана (5 мг, 0,3 экв.) при комнатной температуре в атмосфере азота. Раствор стал багряным. Реакционную смесь поставили на масляную баню (50°С) и перемешивали всю ночь.
После 10 ч реакционная смесь стала темно-коричневой. ТСX хроматограмма (ЭСМ/ЕЮАс 1:1) показала появление нового пятна с меньшим значением КТ. Реакционную смесь сконцентрировали и очистили на силикагеле (элюент:ОСМ/Е1ОАс, градиент от 5:1 до 2:1) с получением продукта 8 в виде желтокоричневого порошка (75 мг, 58%).
МС т/е 653,1 (М++1).
Стадия 5. Синтез (18,4К,68,148,18К)-14-трет-бутоксикарбониламино-18-(3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбонилокси)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновой кислоты (соединение 101)
Соединение 101
Макроциклический эфир 8 (60 мг, 0,092 ммоль) растворили в 0,9 мл смеси растворителей (ТГФ/МеОН/Н2О 2:1:1), после чего добавили ^^ОΗ-Н2О (23 мг, 6 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. После 18 ч ТСX (ОСМ/МеОЧ 9:1) показало появление нового чистого пятна с меньшим КТ. Реакционную смесь сконцентрировали почти досуха и разделили между 1н. водной 11С1 (15 мл) и дихлорметаном ОСМ (20 мл). Водный слой еще раз экстрагировали ОСМ (2x10 мл). Органические слои были объединены, высушены над Ха28О4 и сконцентрированы с получением соединения 101 в виде светло-коричневого порошка (50 мг, 87%).
1Η ЯМР (СО3ОО, 400 МГц) δ 1,20-1,67 (м, 21Η), 1,70-1,83 (м, 1Η), 1,88-2,10 (м, 1Η), 2,12-2,58 (м, 4Η), 2,82 (м, 2Η), 3,60-3,80 (м, 2Η), 3,86 (м, 1Η), 4,20 (м, 1Η), 4,35 (м, 1Η), 4,54 (с, 7Η), 4,58 (м, 3Η), 5,295,41 (м, 2Η), 5,57 (м, 1Η), 7,0-7,24 (м, 4Η).
МС т/е 625,1 (М++1).
Пример 1-1а
Соединение АК00220122
- 101 012389 (18,48,6Я,148,18Я)-14-трет-Бутоксикарбониламино-18-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонилокси)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение
АЯ00220122) было получено в соответствии с процедурами, описанными в примере 1-1, заменяя соединение 5 на 6 в стадии 3.
МС т/е 625 (М++1).
Пример 1-2. Синтез соединения 101 (соединение АЯ00220042) по способу В.
Способ В
Соединение 101 было получено в соответствии с вышеописанной процедурой. Синтез макроциклического промежуточного соединения 10, описанный здесь, подобен синтезу, описанному в международной заявке РСТ/СА00/00353 (номер публикации АО 00/59929).
Стадия 1. Синтез (28-этоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4Я-гидроксипирролидин-1карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (3)
В колбу с этил(1Я,28)/(18,2Я)-1-амино-2-винилциклопропилкарбоксилатом (1, 1,0 г, 5,2 ммоль), транс-Ы-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидрокси-Ь-пролином (2, 1,3 г, 1,1 экв.) и О-(7-азабензотриазол-1-ил)-
1,1,3,3-тетраметилурониум гексафторфосфатом (НАТИ) (2,7 г, 1,1 экв.) добавили 30 мл ДМФА для получения раствора. Затем раствор охладили до 0°С на ледяной бане, после чего медленно добавили раствор Ν,Ν-диизопропилэтиламина (ΌΙΕΛ) (4,4 мл, 4 экв.) в ДМФА (15 мл) при перемешивании. Реакционную смесь оставили для нагревания до комнатной температуры и перемешивали всю ночь.
После 16 ч реакция была завершена, что продемонстрировала высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ). Смесь разбавили этилацетатом ΕΐΟАс (100 мл), промыли водой (3x40 мл), насыщенным раствором NаΗСΟ3 (2x40 мл) и солевым раствором (2x40 мл), затем высушили над №ь8О4 и сконцентрировали с получением масла темно-красного цвета. Смесь была очищена на силикагеле (элюент:ацетон/гексан 3:7) с получением чистого вещества 3 в виде желто-коричневого порошка (770 мг,
32%).
- 102 012389
Стадия 2. Синтез 1К-{[1-(28-трет-бутоксикарбониламино-нон-8-еноил)-4К-гидроксипирролидин25-карбонил]амино}-28-винилциклопропанкарбоновой кислоты этилового эфира (9)
Соединение 3 (2,85 г, 7,7 ммоль) растворили в 10 мл 4н. НС1 (диоксан) и оставили при комнатной температуре в течение 90 мин для снятия Вос-защитных групп. Раствор сконцентрировали, затем экстрагировали ацетонитрилом, затем снова дважды сконцентрировали. К полученному светло-коричневому осадку добавили соединение 4 (2,2 г, 8,1 ммоль) и НАТИ (3,2 г, 8,5 ммоль), после чего добавили 80 мл ДМФА в атомосфере азота. Реакцию охладили на ледяной бане в течение 15 мин, после чего добавили 5 мл раствора ЭГЕА (5,4 мл, 30,9 ммоль) в ДМФА к реакционной смеси по капле при перемешивании. Ледяная баня была удалена для медленного повышения температуры до комнатной, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи.
После 18 ч ТСХ показала завершение реакции. Реакционную смесь разбавили ЕЮАс (300 мл) и промыли водой (3x150 мл), насыщенным раствором NаΗСΟз (2x150 мл), солевым раствором (150 мл), высушили (№28О4) и удалили растворитель. Продукт очистили на силикагеле флэш-хроматографией на В1о1аде 40М (элюент = от 3 до 5% МеОН в ЭСМ) с получением 9 в виде коричневого твердого осадка (3,5 г, 87%).
Стадия 3. Синтез (18,4К,68,148,18К)-14-трет-бутоксикарбониламино-18-гидрокси-2,15-диоксо-3,16диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновой кислоты этилового эфира (10)
Соединение 9 (2,6 г, 5,0 ммоль) растворили в 500 мл дихлорэтана Эп8о1уе в 1 л круглодонной колбе с получением раствора. Раствор был дегазирован пробулькиванием азота в течение 1 ч. Затем катализатор Ховейда (0,25 экв.) был добавлен при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь поместили на предварительно нагретую масляную баню (50°С) и перемешивали всю ночь. После 16 ч реакционная смесь стала темно-коричневого цвета. ТСХ (ЭСМ/ЕЮАс 1:1) продемонстрировала полное превращение и появление нового пятна с меньшим значением К. Реакционную смесь сконцентрировали и очистили на силикагеле (Вю1аде 40 М, элюент = ЭСМ/ЕЮАс градиент от 1:1 до 1:2) с получением продукта 10 в виде желто-коричневого порошка (0,64 г, 52%).
1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ 1,21 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,43 (с, 9Н), 1,20-1,50 (м, 6Н), 1,53-1,68 (м, 2Н), 1,83-1,96 (м, 2Н), 1,98-2,28 (м, 4Н), 2,60 (м, 1Н), 3,13 (уш. с, 1Н), 3,68 (м, 1Н), 3,94 (м, 1Н), 4,01-4,19 (м, 2Н), 4,48 (м, 1Н), 4,56 (уш. с, 1Н), 4,79 (м, 1Н), 5,26 (т, 1=9,4 Гц, 1Н), 5,36 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 5,53 (м, 1Н), 7,19 (уш. с, 1Н).
МС т/е 494,0 (М++1).
- 103 012389
Стадия 4. Синтез (18,4К,68,148,18К)-14-трет-бутоксикарбониламино-18-(3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбонилокси)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновой кислоты этилового эфира (11)
Макроциклическое промежуточное соединение 10 (110 мг, 0,22 ммоль) растворили в дихлорметане (ОСМ) (2,2 мл), после чего добавили карбодиимид (СО!) (45 мг, 0,27 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. После 15 ч реакция была завершена, как показала ΤСX ЩСМ/МеОН 9:1). 1,2,3,4-Тетрагидроизохинолин (0,14 мл, 1,1 ммоль) добавили к реакционной смеси по каплям и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. После 22 ч ΤСX показала завершение реакции. Реакционную смесь разбавили дихлорметаном (6 мл) и промыли 1н. водной НС1 (2x2 мл), насыщенным раствором N1111СО3 (2 мл), солевым раствором (2 мл), высушили (№28О4) и сконцентрировали. Продукт был очищен на силикагеле (Вю1аде 40 М, элюент: от 2 до 4% МеОН в дихлорметане) с получением 11 в виде бледно-желтого порошка (131 мг, 90%).
Стадия 5. Соединение было гидролизовано тем же самым способом, как описано в стадии 5 примера 1-1 с получением соединения 101.
Следующие соединения были также получены в соответствии со способом В, описанным выше, с заменой 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина на другие различные вторичные амины. Большинство аминов были приобретены коммерческим путем или являются известными в литературе соединениями и были получены, используя процедуры, описанные в 81оккег, О.Е. Те1гайебгоп Бей. 1996, 37 (31), 5453-5456; Сйап, К\. Вюогдатс & Мей1ста1 Сйет1е1гу, 2000, 8, 2085-2094; VессЫеШ, V. и др., I. Мей. Сйет. 1991, 34, 2624-2633. Получение исходных соединений для аминов, которые не были напрямую синтезированы в соответствии с процедурами, описанными в литературе, или специфических исходных соединений, которые не были описаны в литературе ранее, приводится в каждом примере, исходя из наших знаний.
Пример 1-3
Соединение АК00226824 (18,4К,68,148,18К)-14-трет-Бутоксикарбониламино- 18-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин2-карбонилокси)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение АК00226824) было синтезировано в соответствии со способом В, только 6,7-диметокси-1,2,3,4тетрагидроизохинолин был использован в стадии 4.
МС т/е 585,2 (М++1-100).
- 104 012389
Пример 1-4
Соединение АК00226825 (18,4В,68,148,18В)-14-трет-Бутоксикарбониламино-2,15-диоксо-18-(1,3,4,9-тетрагидро-Ь-карболин2-карбонилокси)-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение
АВ00226825) было синтезировано в соответствии со способом В, только 2,3,4,9-тетрагидро-1Н-Ькарболин был использован в стадии 4.
МС т/е 564,2 (М++1-100).
Пример 1-5
р
Соединение АК00291871 (18,4В,68,148,18В)-14-трет- Бутоксикарбониламино-18-( 1,3-дигидроизоиндол-2-карбонилокси)2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение АВ00291871) было синтезировано в соответствии со способом В, только 2,3-дигидро-1Н-изоиндол был использован в стадии 4.
1Н ЯМР (СВС13, 500 МГц) δ 1,21-1,44 (м, 8Н), 1,32 (с, 9Н), 1,54-1,62 (м, 2Н), 1,78-1,88 (м, 2Н), 2,042,13 (м, 1Н), 2,16-2,23 (м, 1Н), 2,24-2,36 (м, 2Н), 2,66-2,74 (м, 1Н), 3,87-3,90 (м, 1Н), 4,15 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 4,37-4,43 (м, 1Н), 4,61-4,77 (м, 5Н), 5,18 (т, 1=10,3 Гц, 1Н), 5,24-5,31 (м, 1н), 5,40-5,45 (м, 1Н), 5,585,66 (м, 1Н), 7,11-7,30 (м, 4Н).
МС т/е 611,0 (М++1).
Пример 1-6
р
Соединение АК00291875 (18,4В,68,148,18В)-14-трет- Бутоксикарбониламино- 18-(2,3-дигидроиндол-1-карбонилокси)-2,15диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение АВ00291875) было синтезировано в соответствии со способом В, только 2,3-дигидро-1Н-индол был использован в стадии 4.
МС т/е 610,9 (М++1).
- 105 012389
Пример 1-7
Соединение АК00294382 (18,4К,68,148,18К)-14-трет-Бутоксикарбониламино-2,15-диоксо-18-(8-трифторметил-3,4-дигидро1Н-изохинолин-2-карбонилокси)-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04’6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение АК00294382) было синтезировано в соответствии со способом В, только 8-трифторметил-
1,2,3,4-тетрагидроизохинолин был использован в стадии 4.
МС т/е 693,0 (М+)
Пример 1-8
Соединение АК00294383 (18,4К,68,148,18К)-14-трет-Бутоксикарбониламино-2,15-диоксо-18-(6-трифторметил-3,4-дигидро1Н-изохинолин-2-карбонилокси)-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04’6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение АК00294383) было синтезировано в соответствии со способом В, только 6-трифторметил-
1,2,3,4-тетрагидроизохинолин был использован в стадии 4.
1Н ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 7,46-7,38 (м, 2Н), 7,26-7,18 (м, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 5,62 (к, 1Н), 5,42 (с, 1Н), 5,21-5,15 (м, 2Н), 4,78-4,60 (м, 3Н), 4,40 (с, 1Н), 4,16-4,00 (м, 1Н), 3,92-3,81 (м, 1Н), 3,80-3,60 (м, 2Н), 3,00-2,85 (м, 2Н), 2,72-2,64 (уш.с, 1Н), 2,40-1,18 (м, 20Н).
МС т/е 693,0 (М+).
Пример 1-9
Соединение АК00294384 (18,4К,68,148,18К)-14-трет-Бутоксикарбониламино- 18-(5-фтор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2карбонилокси)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04’6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение АК00294384) было синтезировано в соответствии со способом В, только 5-фторметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин был использован в стадии 4.
1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 7,19-7,11 (м, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 6,91 (т, 2Н), 5,62 (к, 1Н), 5,40 (с, 1Н), 5,24 (д, 1Н), 5,20 (т, 1Н), 4,78 (с, 1Н), 4,64-4,56 (м, 2Н), 4,42 (с, 1Н), 4,12-4. 02 (м, 1Н), 3,92-3,81 (м, 1Н), 3,783,61 (м, 2Н), 2,84-2,80 (м, 2Н), 2,74-2,64 (м, 1Н), 2,36-2,18 (м, 2Н), 1,91-1,81 (м, 2Н), 1,64-1,54 (м, 2Н), 1,48-1,10 (м, 15Н).
МС т/е 643,0 (М+).
- 106 012389
Пример 1-10
Соединение АК00301745 (18,4К,68,148,18К)-18-(5-Амино-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонилокси)-14-трет-бутилоксикарбониламино-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение АК00301745) было синтезировано в соответствии со способом В, только 5-амино-1,2,3,4тетрагидроизохинолин был использован в стадии 4.
МС т/е 640,1 (Μ+)
Пример 1-11
р
Соединение АК00301749 (18,4К,68,148,18К)-18-(7-Амино-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонилокси)-14-трет-бутоксикарбониламино-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение АК00301749) было синтезировано в соответствии со способом В, только 7-амино-1,2,3,4тетрагидроизохинолин был использован в стадии 4.
МС т/е 640,1 (Μ+), 641,1 (М++1)
Пример 1-12
Соединение АК00304000 (18,4К,68,148,18К)-14-трет-Бутоксикарбониламино-2,15-диоксо-18-(2-фениламино-6,7-дигидро-4Нтиазоло[5,4-с]пиридин-5-карбонилокси)-3,16-диазатрицикло [14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение АК00304000) было синтезировано в соответствии со способом В, только фенил(4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)амин был использован в стадии 4.
МС т/е 721,2 (Μ-1).
- 107 012389
Пример 1-13
(18,4К,68,148,18К)-14-трет-Бутоксикарбониламино- 18-(7-хлор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2карбонилокси)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло [14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение ΑΕ00304062) было синтезировано в соответствии со способом В, только 7-хлор-1,2,3,4тетрагидроизохинолин был использован в стадии 4.
МС т/е 659,0 (М+), 661,0 (М++2).
Пример 1-14
(18,4К,68,148,18К)-14-трет-Бутоксикарбониламино- 18-(6-фтор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2карбонилокси)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло [14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение ΑΕ00304063) было синтезировано в соответствии со способом В, только 6-фтор-1,2,3,4тетрагидроизохинолин был использован на стадии 4.
МС т/е 643,0 (М), 644,0 (М++1).
Пример 1-15
(18,4К,68,148,18К)-14-трет-Бутоксикарбониламино- 18-(4,4-спироциклобутил-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбонилокси)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло [14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение ΑΕ00304065) было синтезировано в соответствии со способом В, только
4,4-спироциклобутил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин был использован в стадии 4.
' Η ЯМР (400 МГц, 06-ацетон) δ 7,99 (д, 1Η), 7,57-7,66 (м, 1Η), 7,27 (т, 1Η), 7,09-7,22 (м, 2Η), 5,99 (уш. с, 1Η), 5,56 (дд, 1Η), 5,42 (уш. с, 1Η), 5,19-5,30 (м, 1Η), 4,52-4,70 (м, 1Η), 4,27-4,42 (м, 1Η), 4,17-4,27 (м, 1Η), 3,91 (дд, 1Η), 3,63-3,82 (м, 2Η), 2,22-2,51 (м, 6Η), 1,93-2,20 (м, 3Η), 1,79-1,91 (м, 1Η), 1,52-1,66 (м, 1Η), 1,16-1,50 (м, 19Η).
МС т/ζ 665,1 (М+1).
- 108 012389
Пример 1-15а. Получение 4.4-спироциклобутил-1.2.3.4-тетрагидроизохинолина
A. К раствору 1-фенил-1-циклопропан карбонитрилу (2.00 г. 12.7 ммоль) в 100 мл ТГФ добавили 1.0 М раствор Ь1А1Н4 (19.1 мл. 19.1 ммоль) по каплям при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. затем медленно нейтрализовали при 0°С с 10 мл Н2О и затем 10 мл 1.0н. КаОН и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Раствор отфильтровали и ТГФ был удален на роторном испарителе. Водный раствор экстрагировали ЕЮАс и органический экстракт промыли Н2О и солевым раствором. высушили над Ка28О4 и сконцентрировали с получением 0.70 г (34%) чистого масла. которое было использовано в следующей стадии без дальнейшей очистки.
B. К раствору С-(1-фенилциклобутил)метиламина (0.70 г. 4.34 ммоль) и триэтаноламина ТЕА (0.б7 мл. 4.78 ммоль) в 40 мл ТГФ при 0°С добавили по каплям метилхлоформиат. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. На следующий день добавили воду и Е!ОАс и органический слой отделили и промыли 1н. НС1 и солевым раствором. высушили над Ка28О4. сконцентрировали до масла и использовали в следующей стадии без дальнейшей очистки.
C. Смесь (1-фенилциклобутилметил)карбаминовой кислоты метилового эфира (0.95 г. 4.34 ммоль) и 2-амино-1-фенилпропан-1-ола (РРА) (20 мл) поставили на песчаную баню. предварительно нагретую до 150°С. Спустя 30 мин реакционную смесь охладили до комнатной температуры. После охлаждения добавили по каплям воду и раствор экстрагировали дважды дихлорметаном ЭСМ. Органические экстракты промыли солевым раствором. высушили над Ка28О4. сконцентрировали до чистого масла. которое использовали напрямую в следующей стадии без дальнейшей очистки.
Ό. К раствору 3.4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (0.40б г. 2.17 ммоль) в 20 мл ТГФ при 0°С добавили по каплям 1.0 М раствор Ь1Л1Н4 (3.2б мл. 3.2б ммоль). Реакционную смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 ч. затем медленно нейтрализовали при 0°С 5 мл Н2О и затем 5 мл 1.0н. КаОН и перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Раствор отфильтровали и ТГФ удалили на роторном испарителе. Водный раствор экстрагировали Е!ОАс и органический экстракт промыли Н2О и солевым раствором. высушили над Ка28О4 и сконцентрировали с получением 0.21 г (5б%) чистого масла. которое было использовано в следующей стадии без дальнейшей очистки.
Пример 1-1б
Соединение АК00304066 (18.4В.б8.148.18В)-14-трет-Бутоксикарбониламино- 18-(4.4-диметил-3.4-дигидро-1Н-изохинолин-2карбонилокси)-2.15-диоксо-3.1б-диазатрицикло[14.3.0.04.б]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение АВ003040бб) было синтезировано в соответствии со способом В. только 4.4-диметил-1.2.3.4тетрагидроизохинолин был использован в стадии 4.
1Н ЯМР (400 МГц. йб-ацетон) δ 7.98 (д. 1Н). 7.39 (уш. с. 1Н). 7.09-7.24 (м. 3Н). 5.99 (уш. с. 1Н). 5.57 (дд. 1Н). 5.37-5.4б (уш. с. 1Н). 5.24 (дд. 1Н). 4.55-4.б9 (м. 1Н). 4.2б-4.3б (м. 1Н). 4.1б-4.2б (м. 1Н). 3.90 (дд. 1Н). 3.40-3.49 (м. 1Н). 2.28-2.50 (м. 4Н). 1.98-2.09 (2Н). 1.79-1.92 (м. 1Н). 1.52-1.б5 (м. 3Н). 1.1б-1.51 (м. 22Н).
МС т/ζ б53.0 (М++1).
- 109 012389
Пример 1-16а
4,4-Диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин был получен, следуя экспериментальным стадиям от А до Ό в примере 1-15а, 2-метил-2-фенилпропионитрил (получен в соответствии с Сагоп, 8.; Vаζ^исζ, Е.; Ао|с1к, 1.М., I. Ат. Скет. 8ос. 2000, 122, 712-713) был превращен в названное соединение.
Пример 1-17
(18,4К,68,148,18К)-14-трет-Бутоксикарбониламино- 18-(4-метил-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2карбонилокси)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение АК00304067) было синтезировано в соответствии со способом В, только 4-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин был использован в стадии 4.
1Н ЯМР (400 МГц, 06-ацетон) δ 7,93-8,03 (м, 1Н), 7,04-7,28 (м, 4Н), 6,02 (уш. с, 1Н), 5,56 (дд, 1Н), 5,40 (м, 1Н), 5,23 (дд, 1Н), 4,66-4,85 (м, 1Н), 4,54-4,64 (м, 1Н), 4,34-4,54 (м, 1Н), 4,17-4,34 (м, 1Н), 3,91 (дд, 1Н), 3,57-3,78 (м, 1Н), 3,42-3,57 (м, 1Н), 2,26-2,52 (м, 4Н), 1,96-2,09 (м, 2,0), 1,77-1,92 (м, 1,0), 1,501,64 (м, 3,0), 1,13-1,50 (м, 17Н).
МС т/ζ 639,0 (М+1).
Пример 1-17а
4-Метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин был получен из 2-фенилпропиламина в соответствии с Сгипе^аИ, Ο.Κ; 8а11, Ό.Ι.; Мопп, 1.А. I. Мед. Скет. 1988, 31, 433-444.
Пример 1-18
Соединение АК00304103 (18,4К,68,148,18К)-14-трет-Бутоксикарбониламино- 18-(2-трет-бутиламино-6,7-дигидро-4Нтиазоло [5,4-с]пиридин-5-карбонилокси)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло [14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4карбоновая кислота (соединение АК00304103) было синтезировано в соответствии со способом В, только трет-бутил(4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)амин был использован в стадии 4.
МС т/е 731,2 (М+1).
- 110 012389
Пример 1-19
Соединение АК00304154 (18,4К,68,148,18К)-18-(2-Амино-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-с]пиридин-5-карбонилокси)-14-третбутоксикарбониламино-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение АК00304154) было синтезировано в соответствии со способом В, только 4,5,6,7тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-иламин был использован в стадии 4.
МС т/е 675,1 (М++1).
Пример 1-20
Соединение АК00304158 (18,4К,68,148,18К)-14-трет-Бутоксикарбониламино- 18-(2-метил-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4с]пиридин-5-карбонилокси)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение АК00304158) было синтезировано в соответствии со способом В, только 2-метил4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин был использован в стадии 4.
МС т/е 546,2 (М++1-100).
Пример 1-21
Соединение АВ.00304183 (18,4К,68,148,18К)-14-трет-Бутоксикарбониламино- 18-(7,8-дигидро-5Н-пиридо[4,3 -4]пиримидин-6карбонилокси)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение АК00304183) было синтезировано в соответствии со способом В, только 5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-4]пиримидин был использован в стадии 4.
МС т/е 625,2 (М-1).
- 111 012389
Пример 1-22
Соединение АК00312023 (18,4К,68,148,18К)-14-трет-Бутоксикарбониламино-18-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2карбонилокси)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадекан-4-карбоновая кислота (соединение АК00312023) было синтезировано в соответствии со способом В, только продукт циклизации 10 в стадии 3 был в дальнейшем восстановлен Н2/Кй-А12О3 перед следующей стадией соединения (\\'О 0059929, стр. 76-77).
МС т/е 625,3 (М-1).
Пример 1-23
(18,4К,68,148,18К)-18-(6-Амино-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонилокси)-14-третбутоксикарбониламино-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновая (соединение АК00314578) был синтезирован в соответствии со способом В, только тетрагидроизохинолин-6-иламин был использован в стадии 4.
МС (пол. ЭС) т/ζ 540,2 [исходный, (М++1)-100 (Вос-группа)].
Пример 1-24 кислота
1,2,3,4-
(18,4К,68,148,18К)-18-(2-Ацетиламино-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-с]пиридин-5-карбонилокси)-14трет-бутоксикарбониламино-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение АК00314685) было синтезировано в соответствии со способом В, только №(4,5,6,7тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)ацетамид был использован в стадии 4.
МС т/е 589,2 (М++1-100).
- 112 012389
Пример 1-25
Соединение АК00315997 (18,4К,68,148,18К)-14-трет-Бутоксикарбониламино-18-(5-диметиламино-3,4-дигидро-1 Низохинолин-2-карбонилокси)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение АК00315997) было синтезировано в соответствии со способом В, только диметил(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)амин (пример 1-25а) был использован в стадии 4.
МС т/е 668,0 (М+).
Пример 1-25а
Синтез диметил(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)амина описан в следующей схеме:
К раствору 5-аминотетрагидроизохинолина (3,68 г, 24,8 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавили 3н. ХаО11 (8,27 мл, 24,8 ммоль). После охлаждения до 0°С, фос)2О (5,42 г, 24,8 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавили по каплям и перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь вылили в воду и экстрагировали этилацетатом ЕЮАс (2х). Объединенные органические слои промыли насыщенным водным раствором NаΗСΟ3, водой, солевым раствором, затем высушили и сконцентрировали. Осадок был очищен на силикагеле колоночной хроматографией с получением 5,44 г (88%) желаемого Βοс-защищенного продукта в виде белого осадка.
К раствору продукта, полученного в предыдущей стадии, описанной выше (0,2 г, 0,81 ммоль), в ТГФ (5 мл) добавили NаΗ при 0°С. По истечении 15 мин добавили СНЦ и перемешивали всю ночь при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь охладили ледяной водой, экстрагировали ЕЮАс (25 мл), высушили (Να28Ο4) и сконцентрировали. Βοс-группы были удалены с помощью смеси 60% трифторуксусной кислоты-дихлорметана ЭСМ (2 мл) при 0°С с получением 110 мг (77,5%) конечного продукта в виде светло-зеленого твердого осадка.
МС 177,1 (МН+).
- 113 012389
Пример 1-26
Соединение АВ00315998 (18,4В,68,148,18В)-14-трет-Бутоксикарбониламино-18-(5-хлор-1,3-дигидроизоиндол-2карбонилокси)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение АВ00315998) было синтезировано в соответствии со способом В, только 5-хлор-2,3-дигидро-1Низоиндол был использован в стадии 4.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС1э) δ 7,24-7,02 (м, 3Н), 6,82 (с, 1Н), 5,68-5,51 (м, 1Н), 5,36 (с, 1Н), 5,11-4,96 (м, 2Н), 4,67-4,44 (м, 5Н), 4,29-4,20 (м, 1Н), 4,20-4,11 (м, 1Н), 3,82-3,74 (м, 1Н), 2,69-2,55 (м, 1Н), 2,312,15 (м, 1Н), 2,14-2,06 (м, 1Н), 2,03 (с, 1Н), 2,01-1,86 (м, 1Н), 1,86-1,24 (м, 11Н), 1,22 (с, 9Н).
МС т/е 644,9 (М+), 646,9 (М++2).
Пример 1-27
(18,4В,68,148,18В)-14-трет-Бутоксикарбониламино- 18-(5,6-дихлор-1,3-дигидроизоиндол-2карбонилокси)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение АВ00315999) было синтезировано в соответствии со способом В, только 5,6-дихлор-2,3-дигидро-1Низоиндол использовался в стадии 4.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС1э) δ 7,29 (с, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 5,57-5,50 (м, 1Н), 5,33 (с, 1Н), 5,23-5,09 (м, 2Н), 4,73-4,65 (м, 1Н), 4,64-4,48 (м, 5н), 4,33-4,29 (м, 1Н), 4,11-4,02 (м, 1Н), 3,82-3,74 (м,
1Н), 2,73-2,61 (м, 1Н), 2,29-2,08 (м, 3Н), 2,01 (с, 1Н), 1,83-1,65 (м, 2Н), 1,63-1,46 (м, 2Н), 1,40-1,12 (м,
15Н).
МС т/е 678,9 (М+), 681 (М++2).
Пример 1-28
(18,4В,68,148,18В)-14-трет-Бутоксикарбониламино- 18-(4В-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2карбонилокси)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение АВ00320122) было синтезировано в соответствии со способом В, только 4В-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин был использован в стадии 4.
- 114 012389 1Н ЯМР (400 МГц, С1):()!)) δ 7,02-7,24 (м, 3Н), 5,59 (дд, 1Н), 5,30-5,44 (м, 2Н), 4,66-4,81 (м, 1Н), 4,14-4,64 (м, 3Н), 3,83-3,92 (м, 1Н), 3,58-3,81 (м, 1н), 3,44-3,56 (м, 1Н), 2,86-3,86 (м, 1Н), 2,23-2,58 (м, 4Н), 1,87-2,13 (м, 2Н), 1,70-1,87 (м, 1Н), 1,50-1,70 (м, 3Н), 1,07-1,51 (м, 19Н), 0,80-0,96 (м, 2Н).
МС т/ζ 639,0 (М+1).
Пример 1-29
(18,4Я,68,148,18Я)-14-трет-Бутоксикарбониламино- 18-(48-метил-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2карбонилокси)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение АЯ00320123) было синтезировано в соответствии со способом В, только 48-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин был использован в стадии 4.
1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ) δ 7,01-7,23 (м, 3Н), 5,58 (дд, 1Н), 5,32-5,45 (м, 2Н), 4,66-4,82 (м, 1Н), 4,12-4,64 (м, 3Н), 3,86-3,94 (м, 1Н), 3,52-3,74 (м, 1Н), 3,43-3,56 (м, 1Н), 2,88-3,85 (м, 1Н), 2,24-2,60 (м, 4Н), 1,87-2,15 (м, 2Н), 1,71-1,87 (м, 1н), 1,52-1,70 (м, 3Н), 1,07-1,52 (м, 19Н), 0,80-0,96 (м, 2Н).
МС т/ζ 639,0 (М+1).
Пример 1-30
(18,4Я,68,148,18Я)-14-трет-Бутоксикарбониламино-18-[4-(2-метоксифенил)пиперидин-1карбонилокси]-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение АЯ00320576) было синтезировано в соответствии со способом В, только
4-(2-метоксифенил)пиперидин был использован в стадии 4.
МС: т/е583,3 (М+1-100).
Пример 1-31
Соединение АК00320577 (18,4Я,68,148,18Я)-14-трет-Бутоксикарбониламино-18-(6-метокси-1,3,4,9-тетрагидро-Ь-карболин-2карбонилокси)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение АЯ00320577) было синтезировано в соответствии со способом В, только 6-метокси-2,3,4,9тетрагидро-1 Н-Ь-карболин был использован в стадии 4.
МС т/е 594,2 (М+1-100).
- 115 012389
Пример 1-32
Соединение АК00301383 (18.4Я.68.148.18Я)-14-трет-Бутоксикарбониламино-2.15-диоксо-18-(1-пиперидин-1-илметил-3.4дигидро-1 Н-изохинолин-2-карбонилокси)-3,16-диазатрицикло [14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение АЯ00301383) было синтезировано в соответствии со способом В, только 1-пиперидин-1-илметил-1.2.3.4-тетрагидроизохинолин был использован в стадии 4.
1Н ЯМР (500 МГц, СВ3ОВ) δ 7,33-7,24 (м, 4Н), 7,20 (уш. с, 1Н), 6,61 (уш. с, 1Н), 5,75-5,52 (м, 2Н), 5,50-5,33 (м, 2Н), 4,63-4,43 (м, 2Н), 4,42-4,07 (м, 4Н), 3,96 (уш. с, 1Н), 3,67-3,11 (м, 5Н), 3,06-2,88 (м, 2Н), 2,86-2,74 (м, 2Н), 2,56-2,35 (м, 3Н), 2,23 (к, 1Н), 2,04-1,90 (м, 2Н), 1,89-1,52 (м, 10Н), 1,51-1,32 (м, 12Н).
МС (пол. АРП) т/ζ 722,3 (М++1).
Пример 1-33
Соединение АК00333842 (18.4Я.68.148.18Я)-14-трет-Бутоксикарбониламино-18-(6-метокси-1-метоксиметил-3.4-дигидро-1Низохинолин-2-карбонилокси)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение АЯ00333842) было синтезировано в соответствии с процедурами, описанными в примере 1-2, только 6-метокси-1-метоксиметил-1.2.3.4-тетрагидроизохинолиниум хлорид был использован для замены 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в стадии 4.
МС (АРСЕ) т/ζ 697,2 (М-1).
Пример 1-34
Соединение АК00365349 (18.4Я.68.148.18Я)-14-трет-Бутоксикарбониламино-18-(5 -фтор-1 -метоксиметил-3,4-дигидро-1 Низохинолин-2-карбонилокси)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение АЯ00365349) было синтезировано в соответствии с процедурами, описанными в примере 1-2, только 5-фтор-1-метоксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолиниум хлорид был использован для замены 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в стадии 4.
МС (АРСТ-) т/ζ 685,3 (М-1).
- 116 012389
Пример 1-35
Соединение АК00333224 (18,4К,68,148,18К)-14-трет-Бутоксикарбониламино-18-( 1 -диметиламинометил-3,4-дигидро-1 Низохинолин-2-карбонилокси)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло [14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение АК00333224) было синтезировано в соответствии с процедурами, описанными в примере 1-2, только диметил(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-метил)амин (синтезированный в соответствии с примером 1-35а) был использован для замены 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в стадии 4.
МС (АРСН) т/ζ 582,3 (МН+-Вос).
Пример 1-35а
Диметил(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-илметил)амин был синтезирован подобным образом как продемонстрировано в примере 3-76а, только в стадии 1, фенетиламин был использован для замены 2-(3-метоксифенил)этиламина и в первой части стадии 3, диметиламин был использован для замены метоксида натрия в качестве нуклеофила. Неочищенный продукт был использован в следующей реакции соединения без дальнейшей очистки.
Пример 1-36
Соединение АК00333225 (18,4К,68,148,18К)-14-трет-Бутоксикарбониламино-18-(1-морфолин-4-илметил-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбонилокси)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло [14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение АК00333225) было синтезировано в соответствии с процедурами, описанными в примере 1-2, только 1-морфолин-4-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (синтезированный в соответствии с примером 1-36а) был использован для замены 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в стадии 4.
МС (АРСЬ) т/ζ 722,3 (М-1).
- 117 012389
Пример 1-36а
1-Морфолин-4-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин был синтезирован подобным образом, как показано в примере 3-76а, только в стадии 1, фенетиламин был использован для замены 2-(3-метоксифенил)этиламина и в первой части стадии 3 диметиламин был использован для замены метоксида натрия в качестве нуклеофила. Неочищенный продукт был использован в дальнейшей реакции соединения без очистки.
Пример 1-37
Соединение АК00333248 (18,4К,68,148,18К)-14-трет-Бутоксикарбониламино- 18-(6-метокси-1-пиперидин-1-илметил-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонилокси)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4карбоновая кислота (соединение АК00333248) было синтезировано в соответствии с процедурами, описанными в примере 1-2, только 6-метокси-1-пиперидин-1-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (синтезированный в соответствии с примером 1-37а) был использован для замены
1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в стадии 4.
МС (ΛРСΖ-) т/ζ 750,4 (М-1).
Пример 1-37а
6-Метокси-1-пиперидин-1-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин был синтезирован подобным образом, как показано в примере 3-76а, только в первой части стадии 3, пиперидин был использован для замены метоксида натрия в качестве нуклеофила. Неочищенный продукт был использован в следующей реакции соединения без дальнейшей очистки.
Пример 1-38
Соединение АК00333276 (18,4К,68,148,18К)-14-трет-Бутоксикарбониламино-18-(6-метокси-1-морфолин-4-илметил-3,4дигидро-1 Η-изохинолин-2-карбонилокси)-2,15 - диоксо-3,16-диазатрицикло [14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4карбоновая кислота (соединение АК00333276) было синтезировано в соответствии с процедурами, описанными в примере 1-2, только 6-метокси-1-морфолин-4-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (синтезированный в соответствии с примером 1-38а) был использован для замены
1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в стадии 4.
- 118 012389
МС (АРС1-) т/ζ 750,3 (М-1).
Пример 1-38а
6-Метокси-1-морфолин-4-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин был синтезирован подобным образом, как показано в примере 3-76а, только в первой части стадии 3, морфолин был использован для замены метоксида натрия в качестве нуклеофила. Неочищенный продукт был использован в следующей реакции соединения без дальнейшей очистки.
Пример 1-39
Соединение АК00333277 (18,4В,68,148,18В)-14-трет-Бутоксикарбониламино-18-(1 -диметиламинометил-6-метокси-3,4дигидро-1 Н-изохинолин-2-карбонилокси)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло [14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4карбоновая кислота (соединение АВ00333277) было синтезировано в соответствии с процедурами, описанными в примере 1-2, только (6-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-илметил)диметиламин (синтезированный в соответствии с примером 1-39а) был использован для замены
1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в стадии 4.
МС (АРС1+) т/ζ 712,3 (МН+).
Пример 1-39а
(6-Метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-илметил)диметиламин был синтезирован подобным образом, как показано в примере 3-76а, только в первой части стадии 3, диметиламин был использован для замены метоксида натрия в качестве нуклеофила. Сырой продукт был использован прямо в реакции соединения без дальнейшей очистки.
Пример 1-40
(18,4В,68,148,18В)-14-трет-Бутоксикарбониламино-18-(4-фтор-1,3-дигидроизоиндол-2карбонилокси)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоноваяк кислота (соединение АВ00365369) было синтезировано в соответствии с процедурами, описанными в примере 1-2, только 4-фтор-2,3-дигидро-1Н-изоиндол был использован для замены 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в стадии 4.
1Н ЯМР (500 МГц, ОМСО) δ 12,21 (уш.с, 1Н), 8,66 (уш.с, 1Н), 7,35 (к, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 7,11 (к, 2Н), 7,03 (уш.с, 1Н), 5,51 (к, 1Н), 5,33-5,21 (м, 2Н), 4,66 (с, 4Н), 4,22 (к, 1Н), 4,24 (т, 1Н), 3,99-3,89 (м, 1Н), 3,73-3,64 (м, 1Н), 2,65-2,55 (м, 1Н), 2,28-2,08 (м, 3Н), 1,77-1,61 (м, 2Н), 1,54-1,42 (м, 1Н), 1,42-1,03 (м, 16Н).
- 119 012389
МС (АРСП) т/ζ 627,3 (Μ-1).
Пример 1-41
(18,4К,68,148,18К)-14-трет-Бутоксикарбониламино-18-[5-(2-морфолин-4-илметокси)-1,3дигидроизоиндол-2-карбонилокси]-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4карбоновая кислота (соединение АК00371946) было синтезировано в соответствии с процедурами, описанными в примере 1-2, только 5-(2-морфолин-4-илэтокси)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол (получен в соответствии с процедурами, описанными в 3. Μеб. Сбет. 2002, Vо1. 45, № 26, 5771, способ получения Ό, и в Вюогд. Μеб. Сбет. Ьей. 11 (2001), 685-688. Для Ν-Вос-защищенных аминов исходное соединение 1Н ЯМР (500 МГц, СВС13) δ 7,13 (дд, 1Η), 6,85-6,74 (м, 2Η), 4,61 (т, 4Η), 4,10 (т, 2Η), 3,73 (т, 4Η), 2,81 (т, 2Η), 2,61-2,54 (м, 4Η), 1,51 (с, 9Η), МС (АРСЯ+) т/ζ 349,1 (М+1)) был использовано для замены 1,2,3,4тетрагидроизохинолина в стадии 4.
МС (АРСН) т/ζ 640,3 [(М+1)-Вос].
Пример 1-42
(18,4К,68,148,18К)-14-трет-Бутоксикарбониламино-18-[5-(2-диметиламиноэтокси)-1,3дигидроизоиндол-2-карбонилокси]-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4карбоновая кислота (соединение АК00371947) было синтезировано в соответствии с процедурами, описанными в примере 1-2, только [2-(2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-илокси)этил]диметиламин (полученные в соответствии с процедурами, описанными в 3. Μеб. Сбет. 2002, Vо1. 45, № 26, 5771, способ получения Ό, и в Вюогд. Μеб. Сбет. 1,е11. 11 (2001) 685-688. Для Ν-Вос-защищенных аминов исходное соединение 1Н ЯМР (500 МГц, СВС13) δ 7,14 (дд, 1Η), 6,88-6,76 (м, 2Η), 4,61 (т, 4Η), 4,04 (т, 2Η), 2,72 (т, 2Η), 2,34 (с, 6Н), 1,50 (с, 9Н), МС (АРСЯ+) т/ζ 307,1 (Μ+1)) был использован для замены 1,2,3,4тетрагидроизохинолин в стадии 4.
МС (АРСН) т/ζ 698,2 (М+1).
- 120 012389
Пример 1-43
(18,4К,68,148,18К)-14-трет-Бутоксикарбониламино-18-[5-(2-изопропиламиноэтокси)-1,3дигидроизоиндол-2-карбонилокси]-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло [14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4карбоновая кислота (соединение АК00371948) было синтезировано в соответствии с процедурами, описанными в примере 1-2, только [2-(2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-илокси)этил]изопропиламин (полученные в соответствии с процедурами, описанными в 1. Мей. СНет. 2002, νο1. 45, № 26, 5771, способ получения Ό, и в Βϊοογ§. Мей. СНет. 1,е11. 11 (2001) 685-688. Для N-Вοс-защищенных аминов исходное соединение 1Н ЯМР (500 МГц, СВОД δ 7,13 (дд, 1Н), 6,86-6,75 (м, 2Н), 4,62 (т, 4Н), 4,06 (т, 2Н), 2,99 (т, 2Н), 2,88 (септуплет, 1Н), 1,62 (уш.с, 1Н), 1,51 (с, 9Н), 1,10 (д, 6Н), МС (АРСН) т/ζ 321,2 (М+1)), был использован для замены 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в стадии 4.
Соединения с общей структурной формулой II были получены в соответствии с общей схемой, описанной ниже. Соединения структурной формулы Ы сначала подвергались снятию Вοс-защитной группы, за которым следовала нуклеофильная атака аминогруппы на электрофил, с образованием карбамата, амида или мочевины.
- 121 012389
Пример 2-1
Соединение АК00247310
Стадия 1. Получение (18,4К,68,148,18К)-14-амино-18-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонилокси)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновой кислоты этиловый эфир
N-Βοс-защищенное исходное соединение (102 мг, 0,16 ммоль) было растворено в 6 мл 4н ИС1 (диоксан) и оставлено при комнатной температуре в течение 90 мин. Жидкостная хроматография высокого давления продемонстрировала полное снятие Βοс-защитных групп. Реакционная смесь была сконцентрирована, экстрагирована ацетонитрилом и вновь дважды сконцентрирована. Полученный порошок светло-коричневого цвета был использован в следующей стадии.
Стадия 2. Получение (18,4К,68,148,18К)-14-Циклопентилоксикарбониламино-18-(3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбонилокси)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновой кислоты этиловый эфир
К раствору циклопентинола (42 мг, 0,48 ммоль) в ТГФ (16 мл) по каплям был добавлен толуольный раствор фосгена (0,42 мл, 1,9 М, 0,80 ммоль). Смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 2 ч с образованием циклопентил хлороформиатного реагента. Реакционная смесь была сконцентрирована до половины своего объема. Затем была разбавлена 1)СМ до первоначального объема и вновь сконцентрирована до половины объема, для того чтобы полностью удалить избыток фосгена. Раствор полученного циклопентил хлорформиата был затем разбавлен ТГФ (16 мл), охлажден до 0°С и добавлен к твердому осадку (0,16 ммоль) из стадии 1 при 0°С. ΤΕΑ (0,11 мл, 0,81 ммоль) была затем добавлена к реакционной смеси и смесь перемешивалась при 0°С в течение 2 ч. Как показала ЖХВД, реакция была завершена. Реакционная смесь была сконцентрирована, экстрагирована ΕΐΟΑс (15 мл) и затем промыта водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором (10 мл каждый), высушена над Νο28Ο4 и сконцентрирована вновь. Полученное вязкое масло желтого цвета было очищено флэшхроматографией на Βω^^ 408 (элюент = гексан/ΕΐΟΑс 1:1) с получением желаемого продукта в виде белого хрустящего порошка (65,2 мг, 63%). МС (ΜΗ+ 665,2).
- 122 012389
Стадия 3. Получение (18,4К,68,148,18К)-14-циклопентилоксикарбониламино-18-(3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбонилокси)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновой кислоты (соединение АК00247310)
Затем следуют те же самые процедуры гидролиза, как описано в стадии 5 примера 1-1.
Следующие соединения также были получены, используя те же самые процедуры, как описано выше в примере 2-1, заменяя циклопентил хлорформиат на другие электрофилы и/или
Р2-тетрагидроизохинолин с помощью других исходных аминов, как проиллюстрировано в стадии 4 способа В примера 1-2.
Пример 2-2
Соединение АК00294376 (18,4К,68,148,18К)-18-(3,4-Дигидро-1 Н-изохинолин-2-карбонилокси)- 14-метоксикарбониламино2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбонован кислота (соединение АК00294376) было синтезировано в соответствии с процедурами, описанными в примере 2-1, только метил хлорформиат был использован на стадии 2.
Пример 2-3
Соединение АК00304074 (18,4К,68,148,18К)-14-Циклопентилоксикарбониламино-18-(5-фтор-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2карбонилокси)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение АК00304074) было синтезировано в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2 и 2-1, только 5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин был использован в стадии 4 примера 1-2.
МС т/е 583,2 (м++1).
- 123 012389
Пример 2-4
Соединение АК00304075 (18,4К,68,148,18К)-14-Циклопентилоксикарбониламино-2,15-диоксо-18-(8-трифторметил-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонилокси)-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение АК00304075) было синтезировано в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2 и 2-1, только 8-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин был использован в стадии 4 примера 1-2.
МС т/е 705,1 (М++1).
Пример 2-5
Соединение АК00304076 (18,4К,68,148,18К)-14-Циклопентилкарбониламино-18-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонилокси)2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение АК00304076) было синтезировано в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2 и 2-1, только 2,3-дигидро-1Н-изоиндол был использован в стадии 4 примера 1-2.
МС т/е 623,2 (М +1).
Пример 2-6
Соединение АК00304125 (18,4К,68,148,18К)-18-(3,4-Дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонилокси)-14-(2-фторэтоксикарбониламино)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло [14.3.0.04,6] нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение
АК00304125) было синтезировано в ссответствии с процедурами, описанными в примере 2-1, только
2-фторэтанол был использован для образования хлорформиатного реагента на стадии 2 вместо циклопентанола.
МС т/е 615,1 (М++1).
- 124 012389
Пример 2-7
°5
Соединение АК00304126 (18,4К,68,148,18К)-18-(3,4-Дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонилокси)-2,15-диоксо-14(тетрагидрофуран-38-илоксикарбониламино)-3,16-диазатрицикло [14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение АК00304126) было синтезировано в соответствии с процедурами, описанными в примерах 2-1, только тетрагидрофуран-38-ол был использован для образования хлорформиатного реагента в стадии 2 вместо циклопентанола.
МС т/е 639,2 (М++1).
Пример 2-8
(18,4К,68,148,18К)-18-(3,4-Дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонилокси)-2,15-диоксо-14(тетрагидрофуран-3К-илоксикарбониламино)-3,16-диазатрицикло [14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение АК00304127) было синтезировано в соответствии с процедурами, описанными в примерах 2-1, только тетрагидрофуран-3К-ол был использован для образования хлорформиатного реагента в стадии 2 вместо циклопентанола.
МС т/е 639,2 (М++1).
Пример 2-9
(18,4К,68,148,18К)-18-(3,4-Дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонилокси)-2,15-диоксо-14(тетрагидропиран-4-илоксикарбониламино)-3,16-диазатрицикло [14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение АК00320002) было синтезировано в соответствии с процедурами, описанными в примерах 2-1, только тетрагидропиран-4-ол был использован для образования хлорформиатного реагента в стадии 2 вместо циклопентанола.
МС т/е 653,2 (М++1).
- 125 012389
Пример 2-10
(18,4К,68,148,18К)-18-(1,3-Дигидроизоиндол-2-карбонилокси)-2,15-диоксо-14-(тетрагидрофуран3К-илоксикарбониламино)-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение АК00320074) было синтезировано в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2 и 2-1, только 2,3-дигидро-1Н-изоиндол был использован на стадии 4 примера 1-2 и тетрагидрофуран-3К-ол был использован для образования хлорформиатного реагента в стадии 2 вместо циклопентанола.
МС т/е 625,2 (М++1).
Пример 2-11
Соединение АК00320075 (18,4К,68,148,18К)-18-(1,3-Дигидроизоиндол-2-карбонилокси)-2,15-диоксо-14-(теграгидрофуран38-илоксикарбониламино)-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение АК00320074) было синтезировано в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2 и 2-1, только 2,3-дигидро-1Н-изоиндол был использован на стадии 4 примера 1-2 и тетрагидрофуран-38-ол был использован для образования хлорформиатного реагента в стадии 2 вместо циклопентанола.
МС т/е 625,2 (М++1).
Пример 2-12
Соединение АЯ00320076 (18,4К,68,148,18К)-18-(1,3-Дигидроизоиндол-2-карбонилокси)-2,15-диоксо-14-(тетрагидрофуран38-илоксикарбониламино)-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение АК00320076) было синтезировано в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2 и 2-1, только 2,3-дигидро-1Н-изоиндол был использован на стадии 4 в примере 1-2 и 2-фторэтанол был использован для образования хлорформиатного агента на стадии 2 в примере 2-1 вместо циклопентанола.
МС т/е 601,1 (М++1).
- 126 012389
Пример 2-13
(18,4К,68,148,18К)-18-(1,3-Дигидроизоиндол-2-карбонилокси)-2,15-диоксо-14-(тетрагидропиран-4илоксикарбониламино)-3,16-диазатрицикло [14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение АК00320076) было синтезировано в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2 и 2-1, только 2,3-дигидро-1Н-изоиндол был использован на стадии 4 в примере 1-2 и тетрагидропиран-4-ол был использован для образования хлорформиатного агента на стадии 2 в примере 2-1 вместо циклопентанола.
МС т/е 601,1 (М++1).
Пример 2-14
Соединение АК00320445 (18,4К,68,148,18К)-18-(5,6-Дихлор-1,3-дигидроизоиндол-2-карбонилокси)-2,15-диоксо-14(тетрагидрофуран-3К-илоксикарбониламино)-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение АК00320445) было синтезировано в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2 и 2-1, только 5,6-дихлор-2,3-Дигидро-1Н-изоиндол был использован на стадии 4 в примере 1-2 и тетрагидрофуран-3К-ол был использован для образования хлорформиатного агента на стадии 2 в примере 2-1 вместо циклопентанола.
МС т/е 693,0 (М+), 695,1 (М++2).
Пример 2-15
Соединение АК.00320448 (18,4К,68,148,18К)-18-(5,6-Дихлор-1,3-дигидроизоиндол-2-карбонилокси)-2,15-диоксо-14(тетрагидрофуран-3К-илоксикарбониламино)-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение АК00320445) было синтезировано в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2 и 2-1, только 5-хлор-2,3-дигидро-1Н-изоиндол был использован на стадии 4 в примере 1-2 и тетрагидрофуран-3К-ол был использован для образования хлорформиатного агента на стадии 2 в примере 2-1 вместо циклопентанола.
1Н ЯМР (500 МГц, СБаОБ) δ 7,38 (с, 1Н), 7,32-7,28 (м, 2Н), 7,22 (д, 1Н), 7,10 (уш.с, 1Н), 5,56-5,50 (к, 1Н), 5,42-5,38 (т, 1Н), 5,35 (уш.с, 1Н), 4,80-4,48 (м, 6Н), 4,44 (м, 1Н), 4,16 (д, 1Н), 3,84 (дд, 1Н), 3,78-3,69 (м, 1Н), 3,68-3,60 (м, 1Н), 3,50 (т, 1Н), 2,55-2,36 (м, 3Н), 2,21-2,12 (м, 1Н), 1,98-1,85 (м, 1Н), 1,72-1,62 (м, 2Н), 1,61-1,51 (м, 2Н), 1,50-1,20 (м, 9Н).
МС т/е 659,1 (М+), 661,1 (М++2).
- 127 012389
Пример 2-1б
АК00248689
Синтез (18.4В.б8.148.18В)-14-(Циклопентанкарбониламино)-18-(3.4-дигидро-1 Н-изохинолин-2карбонилокси)-2.15-диоксо-3.1б-диазатрицикло[14.3.0.04.б]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение АВ248б89).
Циклопентил карбоновая кислота была сначала добавлена к Р8-ТРР смоле (4-гидрокси-2.3.5.бтетрафторбензамидометил полистирол) (приобретенной у Агдопаи! Тесйпо1од1ек) с образованием активного эфира. Активированный эфир на смоле (2б мг. 1.1б ммоль/г. 0.03 ммоль) оставлен набухать в 0.5 мл хлороформа сначала. за которым последовало добавление МР-карбонатной смолы (крупнопористая смола-триэтиламмониум метил полистирол карбонат) (приобретенной у АгдопаШ: Тесйпо1од1ек. 300 мг. 2.5 ммоль/г. 0.75 ммоль). К смеси этих смол затем был добавлен 0.5 М раствор в хлороформе макроциклического соединения (15 мг. 0.02 ммоль) и реакционная смесь перемешивалась всю ночь при комнатной температуре. Как показала ЖХВД. реакция была завершена через 1б ч. Реакционная смесь была отфильтрована и затем сконцентрирована с получением чистого К-ацилированного продукта. который затем был гидролизован. следуя процедурам гидролиза. как описано в стадии 5 примера 1-1 с получением желаемого продукта АВ248б89 в виде белого твердого вещества. (12.5 мг. 88%).
МС (АРС1+) т/ζ б21.3 (МН+).
Пример 2-17
О
Соединение АК00248687 (18.4В.б8.148.18В)-18-(3.4-Дигидро-1 Н-изохинолин-2-карбонилокси)- 14-(2.2-диметилпропиониламино)-2.15-диоксо-3.1б-диазатрицикло[14.3.0.04.б]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение
АВ00248б87) было синтезировано в соответствии с процедурами. как описано в примере 2-1 б. только трет-бутил карбоновая кислота была сначала добавлена к Р8-ТРР смоле.
МС (АРС1+) т/ζ б09.3 (МН+).
- 128 012389
Пример 2-18
ρ
Соединение АК00248688 (18,4К,68,148,18К)-18-(3,4-Дигидро-1 Н-изохинолин-2-карбонилокси)- 14-(изобутириламино)-2,15диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение АК00248688) было синтезировано в соответствии с процедурами, как описано в примере 2-16, только изопропил карбоновая кислота была сначала добавлена к Р8-ТРР смоле.
МС (ΛРСΖ+) т/ζ 595,3 (МЫ+).
Пример 2-19
о=(
Соединение АК00298989
Синтез (18,4К,68,148,18К)-14-(2-трет-бутоксикарбониламино-3-метилбутириламино)-18-(3,4дигидро-1 П-изохинолин-2-карбонилокси)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло [14.3.0.04,6] нонадек-7-ен-4карбоновая кислота (соединение АК298989)
14-Амино-18-(3,4-дигидро-1 П-изохинолин-2-карбонилокси)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновой кислоты этиловый эфир (120 мг, 217 мкмоль) и N-α-т-Вос-^валин N-гидроксисукцинамидный эфир (96 мг, 300 мкмоль) были перемешаны вместе в 1,1 мл дихлометана в течение 14 ч. Растворитель был удален под вакуумом и этилацетат был добавлен. Фазы были разделены и водный слой был промыт дважды 500 мкл этилацетата. Объединенные органические фазы были высушены над Мд8О4 и растворители были удалены под вакуумом для получения желаемого соединения в виде белого твердого вещества (132 мг, 81%).
МС т/ζ 752,2 (МЩ).
- 129 012389
Пример 2-20
Соединение АК00301338 (18,4К,68,148,18К)-18-(3,4-Дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонилокси)-14-{3-метил-2-[(пиразин-2карбонил)амино]бутириламино}-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение АК00301338) было синтезировано в соответствии с теми же процедурами, как описано в примере 2-19, только 3-метил-2-[(пиразин-2-карбонил)амино]бутановой кислоты 2,5диоксопирролидин-1-ил эфир был использован для замены гидроксисукцинамидного эфира.
МС т/е 730,3 (М++1).
Пример 2-21
Ν—7
0=^
Ν-α-т-Вос-Ь-валин Ν-
Соединение АЯ00304072 (18,4К,68,148,18К)-18-(3,4-Дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонилокси)-14-{2-[(6-диметиламинопиридин-3-карбонил)амино]-3-метилбутириламино }-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло [14.3.0.04,6]нонадек7-ен-4-карбоновая кислота (соединение АК00304072) было синтезировано в соответствии с процедурами, как описано в примере 2-19, только 2-[(6-диметиламинопиридин-3-карбонил)амино]-3-метилбутановой кислоты 2,5-диоксопирролидин-1-ил эфир был использован для замены Ν-α-т-Вос-Ь-валин Ν-гидроксисукцинамидного эфира.
1Н ЯМР (СПэОП, 500 МГц) δ 8,69 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,37-8,39 (м, 1Н), 8,14-8,21 (м, 2Н), 7,07-7,18 (м, 5Н), 5,63 (к, 1Н), 5,36-5,42 (м, 2Н), 4,49-4,56 (м, 3 Н), 4,42-4,45 (м, 1Н), 4,31-4,32 (м, 1Н), 3,92-3,95 (м, 1Н), 3,65-3,72 (м, 2Н), 2,85-2,91 (м, 2Н), 2,33-2,55 (м, 4Н), 1,93-2,03 (м, 3Н), 1,61-1,68 (м, 3Н), 1,27-1,52 (м, 12Н), 0,86-0,96 (м, 8 Н).
МС т/е 770,4 (М-1).
Пример 2-22
Соединение АК.00304073 (18,4К,68,148,18К)-18-(3,4-Дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонилокси)-14-{3-метил-2-[(пиридин-3карбонил)амино]бутириламино}-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновая
- 130 012389 кислота (соединение АЯ003 04073) было синтезировано в соответствии с процедурами, как описано в примере 2-19, только 2,5-диоксопирролидин-1-ил эфир сукцинамидного эфира.
МС т/е 729,2 (М++1).
Пример 2-23
3-метил-2-[(пиридин-3-карбонил)амино]бутановой кислоты был использован для замены \-с/-т-Вос-Е-валин \-гидрокси-
Соединение АК00298990 (18,4Я,68,148,18Я)-14-(2-Амино-3-метилбутириламино)-18-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2карбонилокси)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение 298990) было получено в соответствии с теми же самыми процедурами, как изложено в стадии 1 примера 2-1.
МС т/е 624,2 (М++1).
Пример 2-24
Соединение АК00294378
Синтез (18,4Я,68,148,18Я)-14-(3-Циклопентилуреидо)-18-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2карбонилокси)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение АЯ294378)
Гидрохлорид 14-Амино-2,15-диоксо-18-(8-трифторметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонилокси)-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновой кислоты этиловый эфир (49 мг, 74 мкмоль), диизопропилэтиламин (29 мг, 222 мкмоль) и циклопентил изоцианат (25 мг, 222 мкмоль) были растворены в 375 мкл дихлорметана и перемешивались при 19°С в течение 1 ч. Реакционная масса была перенесена на С18 испарительную колонку и элюирована водой/ацетонитрилом (10 до 100%), содержащим 0,1% ТРА, для получения названного продукта в виде твердого белого вещества (42 мг, 77%).
МС т/ζ 732,2 (МН+).
- 131 012389
Пример 2-25
Соединение АК00294377 (18,4В,68,148,18В)-14-(3-трет-Бутилуреидо)-18-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонилокси)-2,15диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение АВ00294377) было синтезировано в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2 и 2-24, только третбутилизоцианат был использован вместо циклопентил изоцианата в прцедуре примера 2-24.
МС т/е 624,1 (М++1).
Пример 2-26
Соединение АК00304077 (18,4В,68,148,18В)-14-(3-Циклопентилуреидо)-18-(5-фтор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2карбонилокси)-2,15 -диоксо-3,16-диазатрицикло [14.3.0.04,6] нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение АВ00304077) было синтезировано в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2 и 2-24, только 5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин был использован для замены 1,2,3,4тетрагидроизохинолина на стадии 4 примера 1-2.
МС т/е 654,2 (М++1).
Пример 2-27
Соединение АК00304078 (18,4В,68,148,18В)-14-(3-Циклопентилуреидо)-2,15-диоксо-18-(8-трифторметил-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбонилокси)-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение АВ00304078) было синтезировано в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2 и 224, только 8-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин был использован для замены 1,2,3,4тетрагидроизохинолина на стадии 4 примера 1-2.
МС т/е 704,1 (М++1).
- 132 012389
Пример 2-28
Соединение АК00304079 (18,4Κ,68,148,18В)-14-(3-Циклопентилуреидо)-18-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонилокси)-2,15диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение АВ00304079) было синтезировано в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2 и 2-24, только 2,3-дигидро1Н-изоиндол был использован для замены 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в стадии 4 примера 1-2.
МС т/е 622,2 (М++1).
Пример 2-29
Соединение АК00320078 (18,4Κ,68,148,18В)-14-(3-трет-Бутилуреидо)-18-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонилокси)-2,15диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение АВ00320078) было синтезировано в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2 и 2-24, только 2,3-дигидро1Н-изоиндол был использован для замены 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в стадии 4 примера 1-2 и третбутилизоцианат был использован для замены циклопентил изоцианта в процедурах примера 2-24.
МС т/е 610,1 (М++1).
Пример 2-30
Соединение АК00320221 (18,4Κ,68,148,18В)-18-(3,4-Дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонилокси)-2,15-диоксо-14-[3(тетрагидрофуран-3-ил)уреидо]-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение АВ00320221) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2 и 2-24, только 3-изоцианатотетрагидрофуран был использован для замены циклопентил изоцианата в процедуре примера 2-24.
МС т/е 638,2 (М++1).
- 133 012389
Пример 2-31
Соединение АК00320449 (18,4К,68,148,18К)-14-(3 -трет-Бутилуреидо)-18-(5-хлор-1,3-дигидроизоиндол-2-карбонилокси)2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение АК00320449) было синтезировано в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2 и 2-24, только 5-хлор2,3-дигидро-1Н-изоиндол был использован для замены 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в стадии 4 примера 1-2 и трет-бутилизоцианат был использован для замены циклопентил изоцианта в процедурах примера 2-24.
2Н ЯМР (500 МГц, СЭзОЭ) δ 7,34 (с, 1Н), 7,28-7,25 (м, 2Н), 7,24 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 5,51 (м, 2Н), 5,40 (с, 1Н), 4,73-4,60 (м, 3Н), 4,53 (т, 1Н), 4,38 (д, 1Н), 4,28 (д, 1Н), 3,98 (дд, 1Н), 2,43 (м, 2Н), 2,38-2,30 (м, 1Н), 2,12-2,00 (м, 2Н), 1,81-1,70 (м, 1Н), 1,64-1,56 (м, 3Н), 1,48-1,20 (м, 8Н), 1,18 (с, 9Н). МС т/е 644,0 (М+), 645,9 (М++2)
Пример 2-32
Соединение ΑΚ0032045Θ (18,4К,68,148,18К)-14-(3 -трет-Бутилуреидо)-18-(5,6-дихлор-1,3-дигидроизоиндол-2-карбонилокси)2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение АК00320450) было синтезировано в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2 и 2-24, только 5,6-дихлор-2,3-дигидро-1Н-изоиндол был использован для замены 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в стадии 4 примера 1-2 и трет-бутилизоцианат был использован для замены циклопентил изоцианта в процедурах примера 2-24.
2Н ЯМР (500 МГц, СО3ОО) δ 7,50 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 5,56 (к, 1Н), 5,42-5,38 (м, 2Н), 4,72-4,61 (м, 4Н), 4,55 (т, 1Н), 4,34 (дд, 1Н), 4,28 (д, 1Н), 3,92 (дд, 1Н), 2,45-2,32 (м, 2Н), 2,32-2,18 (м, 1Н), 2,08-2,00 (м, 1Н), 1,75-1,68 (м, 1Н), 1,63-1,54 (м, 3Н), 1,50-1,22 (м, 8Н), 1,18 (с, 9Н).
МС т/е 678,0 (М+), 680,0 (М++2).
Пример 2-33
сАо
Соединение АК00365381 (18,4К,68,148,18К)-14-Циклопентилоксикарбониламино-18-(5-фтор-1-метоксиметил-3,4-дигидро1Н-изохинолин-2-карбонилокси)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение АК00365381) было синтезировано в соответствии с процедурами, описанными в
- 134 012389 примерах 1-2 и 2-1, только 5-фтор-1-метоксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолиниум хлорид был использован для замены 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в стадии 4 примера 1-2.
МС (АРСБ) т/ζ 697,4 (М-1).
Получение соединений с общей структурной формулой IV
Соединения с общей структурной формулой IV были получены в соответствии со схемой, приведенной выше (Кйап е! а1., Вюогд. & Мей. С11ет. Бей., 1997, 7 (23), 3017-3022; Международная заявка РСТ/и802/39926, \\Ό 03/053349).
Пример 3-1
Соединение АК00261408
Синтез (18,4К,68,148,18К)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4-циклопропансульфонаминокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло [14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (АК00261408)
Макроциклическая кислота (соединение 101), 7 мг, 0,011 ммоль, была растворена в 0,1 мл ДМФА, за которым последовало добавление СЭТ (1,8 мг, 0,011 ммоль). Смесь перемешивалась при 40°С на масляной бане в течение 1 ч. Затем циклопропилсульфонамид (2,0 мг, 0,017 ммоль) был добавлен к реакционной смеси, за которым последовало добавление 1)ВБ (1,7 мг, 0,011 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась при 40°С всю ночь. После 14 ч с помощью сочетания жидкостной хроматографии и массспектрометрии было продемонстрировано завершение реакции.
Реакционная смесь была охлаждена до комнатной температуры, разделена между 2 мл ЭА и 2 мл 5% НС1 (водный). Органический слой был промыт водой, бикарбонатом натрия (2 мл), затем высушен (№28О4). Полученный продукт был очищен на Вю1аде 12М (элюент = ОСМ:МеОН 20:1) с получением АК00261408 (4,2 мг, 52%).
1Н ЯМР (СЭС13, 500 МГц) δ 0,80-2,10 (м, 25Н), 2,20-2,27 (м, 1Н), 2,37-2,59 (м, 3Н), 2,84 (м, 1Н), 3,60-3,70 (м, 1Н), 3,82-3,90 (м, 1Н), 4,20-4,30 (м, 2Н), 4,45-4,70 (м, 5Н), 4,95-5,05 (м, 2Н), 5,30-5,48 (м, 2Н), 5,74 (м, 1Н), 6,74 (м, 1н), 7,0-7,23 (м, 4Н).
МС т/е 728,0 (М+Н).
- 135 012389
Пример 3-2
Соединение АК00261407 (18,4Я,68,148,18Я)-3,4-Дигидро-1 Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-2,15-диоксо-4-(пропан-2-сульфониламинокарбонил)-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен18-ил эфир (соединение АЯ00261407) было синтезировано в соответствии с процедурами, описанными в примере 3-1, только изопропилсульфонамид был использован для замены циклопропилсульфонамида на стадии присоединения. МС т/е 728,4 (М-1). Пример 3-3
(18,4Я,68,148,18Я)-3,4-Дигидро-1 Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4-метансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18иловый эфир (соединение АЯ00254906) было синтезировано в соответствии с процедурами, описанными в примере 3-1, только метилсульфонамид был использован для замены циклопропилсульфонамида на стадии присоединения.
1Н ЯМР (СПС13, 500 МГц) δ 1,20-1,52 (м, 16Н), 1,54-1,98 (м, 5Н), 2,20-2,30 (м, 1Н), 2,38-2,46 (м, 1Н), 2,47-2,59 (м, 3Н), 2,84 (м, 1Н), 3,18 (с, 3Н), 3,56-3,70 (м, 1Н), 3,82-3,90 (м, 1Н), 4,22-4,33 (м, 2Н), 4,47-4,69 (м, 4Н), 4,90-5,10 (м, 2Н), 5,47 (уш.с, 1Н), 5,74 (м, 1Н), 6,74 (м, 1Н), 7,03-7,23 (м, 4Н).
МС т/е 701,9 (М+), 602,2 (родственный, МН+-Вос-группа).
Пример 3-4
Соединение АК00261409 (18,4Я,68,148,18Я)-3,4-Дигидро-1 Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 4-(бутан-1-сульфониламинокарбонил)-14-трет-бутоксикарбониламино-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7ен-18-иловый эфир (соединение АЯ00261409) было синтезировано в соответствии с процедурами, описанными в примере 3-1, только н-бутилсульфонамид был использован для замены циклопропилсульфо намида на стадии присоединения.
- 136 012389 1Н ЯМР (СПС13, 500 МГц) δ 0,80-1,03 (м, 7Н), 1,20-2,10 (м, 22Н), 2,20-2,60 (м, 4Н), 2,84 (м, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 3,44 (м, 1Н), 3,65 (м, 1Н), 3,80-3,95 (м, 1и), 4,20-4,34 (м, 2Н), 4,50-4,65 (м, 4Н), 4,95-5,05 (м, 1Н), 5,30-5,39 (м, 1Н), 5,44-5,49 (м, 1Н), 5,74 (м, 1и), 6,74 (м, 1Н), 7,0-7,23 (м, 4Н).
МС т/е 743,3 (Μ+, АРСГ).
Пример 3-5
Соединение АК00282131 (18,4К,68,148,18К)-3,4-Дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 14-циклопентилоксикарбониламино-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15 -диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АК00282131) было синтезировано в соответствии с процедурами, описанными в примерах 2-1 и 3-1.
МС т/е 738,4 (Μ-1).
Пример 3-6
Соединение АК00294381 (18,4К,68,148,18К)-1,3 - Дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6] нонадек-7-ен-18иловый эфир (соединение АК00294381) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-5 и 3-1.
1Н ЯМР (СПС13, 500 МГц) δ 0,89-2,08 (м, 25Н), 2,21-2,28 (м, 1Н), 2,41-2,49 (м, 1Н), 2,51-2,61 (м, 2Н), 2,91 (м, 1Н), 3,83 (м, 1Н), 4,21 (м, 1Н), 4,40 (д, 1=11,7 Гц, 1Н), 4,53-4,80 (м, 5Н), 4,95-5,04 (м, 2Н), 5,47 (уш.с, 1Н), 5,72 (м, 1Н), 6,77 (м, 1Н), 7,16 (м, 1Н), 7,23-7,31 (м, 3Н).
МС т/е 712,3 (АРСГ, Μ-Η).
Пример 3-7
Соединение АК00298996 (18,4К,68,148,18К)-5-Фтор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15 -диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АК00298996) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2 и 3-1, только 5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин был использован для
- 137 012389 замены 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в стадии 4 примера 1-2.
1Η ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 10,05 (с, 1Η), 8,12 (с, 1Η), 7,04 (с, 1Η), 6,84-6,73 (м, 2Η), 6,70 (с, 1Η), 5,65 (к, 1Η), 5,40 (с, 1Η), 4,59 (м, 2Η), 4,54-4,40 (м, 3Η), 4,30-4,10 (м, 2н), 3,82-3,74 (м, 1Н), 3,72-3,51 (м, 2Η), 2,92-2,68 (м, 3Η), 2,55-2,30 (м, 3Η), 2,21-2,15 (м, 1Η), 2,00-1,60 (м, 3Н), 1,40-0,75 (м, 18Η).
МС т/е 746,0 (М+).
Пример 3-8
(18,4К,68,148,18К)-8-Трифторметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 14-третбутоксикарбониламино-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15 -диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АК00298997) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2 и 3-1, только 5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин был использован для замены 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в стадии 4 примера 1-2.
1Н ЯМР (500 МГц, С1ХОО) δ 7,55 (дд, 1Η), 7,42 (дд, 1Η), 7,35 (т, 1Η), 5,71-5,61 (м, 1Η), 5,40 (м, 1Η), 4,60 (с, 1Н), 4,52 (м, 1Н), 4,42 (м, 1Н), 4,15 (м, 1Н), 3,91 (м, 1Н), 3,78-3,62 (м, 2Н), 3,00-2,82 (м, 3Н), 2,582,52 (м, 3Н), 2,51-2,32 (м, 2Н), 1,86-1,56 (м, 3Н), 1,41 (м, 2Н), 1,32-1,21 (м, 5Н), 1,04-0,98 (м, 14Н).
МС т/е 795,9 (М+).
Пример 3-9
О
Соединение АК00301746 (18,4К,68,148,18К)-7-Хлор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло [14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АК00301746) было синтезировано в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2 и 3-1, только 7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин был использован для замены 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в стадии 4 примера 1-2.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 10,10 (с, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 7,02-6,96 (м, 2Н), 6,60 (д, 1Н), 5,64 (к, 1Н), 5,40 (с, 1Н), 4,92-4,41 (м, 2Н), 4,55-4,40 (м, 3Н), 4,28-4,12 (м, 2Н), 3,82-3,75 (м, 1Н), 3,65-3,46 (м, 3н), 2,88-2,80 (м, 1Н), 2,78-2,56 (м, 2Н), 2,52-2,42 (м, 1Н), 2,38-2,30 (м, 1Н), 2,21-2,12 (к, 1Н), 1,82-1,74 (м, 2н), 1,45-1,12 (м, 16Н), 1,10-0,98 (м, 2Н), 0,90-0,75 (м, 2Н).
МС т/е 761,9 (М+).
- 138 012389
Пример 3-10
Соединение АК00301747 (18,4К,68,148,18К)-6-Трифторметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 14-третбутоксикарбониламино-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АК00301747) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2 и 3-1, только 6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин был использован для замены 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина на стадии 4 в примере 1-2.
1Н ЯМР (500 МГц, СОЮО) δ 7,44 (м, 2Н), 7,38-7,30 (м, 1Н), 7,28-7,24 (м, 1Н), 5,65 (к, 1Н), 5,40 (м, 1Н), 5,08 (м, 1Н), 4,56 (уш.с, 2Н), 4,60-4,50 (м, 1Н), 4,48 (м, 1Н), 4,15 (д, 1Н), 3,88 (д, 1Н), 3,75-3,67 (м, 2Н), 2,93-2,82 (м, 3Н), 2,66-2,54 (м, 1Н), 2,52-2,44 (м, 1Н), 2,42-2,40 (м, 2Н), 1,91-1,76 (м, 2Н), 1,74-1,70 (дд, 1Н), 1,64-1,58 (м, 1Н), 1,54-1,36 (м, 4Н), 1,34-1,25 (м, 12Н), 1,50-1,20 (м, 2Н), 1,00-0,70 (м, 1Н), 0,520,34 (м, 1Н).
МС т/е 795,9 (М+).
Пример 3-11
Соединение АК00301751 (18,4К,68,148,18К)-6-Фтор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 14-третбутоксикарбониламино-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АК00301751) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2 и 3-1, только 6-фтор-1,2,3,4тетрагидроизохинолин был использован для замены 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина на стадии 4 в примере 1-2.
1Н ЯМР (500 МГц, СЭзОЭ) δ 7,21-7,02 (м, 1Н), 6,92 (м, 2Н), 6,92 (м, 2Н), 5,68 (к, 1Н), 5,40 (м, 1Н), 5,08 (т, 1Н), 4,58 (м, 2Н), 4,45 (м, 1Н), 4,12 (д, 1Н), 3,88 (д, 1Н), 3,78-3,60 (м, 3Н), 2,86-2,72 (м, 3Н), 2,712,61 (м, 1Н), 2,52-2,42 (м, 1Н), 2,41-2,34 (м, 1Н), 1,88-1,76 (м, 2Н), 1,74-1,70 (м, 1Н), 1,64-1,58 (м, 1Н), 1,56-1,38 (м, 2Н), 1,37-1,24 (м, 14Н), 1,13-1,04 (м, 2Н), 1,02-0,89 (м, 1Н), 0,88-0,82 (м, 1Н).
МС т/е 746,0 (нулевой),
МС т/е 757,2 (м++1).
- 139 012389
Пример 3-12
Соединение АК00304080 (18,4К,68,148,18К)-5-Фтор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 14-(3-циклопентил уреидо)-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,б]нонадек-7ен-18-иловый эфир (соединение АК00304080) был синтезирован в соответствии процедурами, описанными в примерах 1-2, 2-24 и 3-1, только 5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин был использован для замены 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина на стадии 4 примера 1-2.
Пример 3-13
р
Соединение АШЮ304081 (18,4К,68,148,18К)-8-Трифторметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 14-(3циклопентилуреидо)-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АК00304081) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2, 2-24 и 3-1, только 8-трифторметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин был использован для замены 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина на стадии 4 примера 1-2.
МС т/е 807,2 (М++1).
Пример 3-14
Соединение АК00304082 (18,4К,68,148,18К)-1,3-Дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-(3-циклопентилуреидо)-4циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18иловый эфир (соединение АК00304082) был синтезирован в соответствии процедурами, описанными в примерах 1-2, 2-24 и 3-1, только 2,3-дигидроизоиндол был использован для замены 1,2,3,4тетрагидроизохинолина на стадии 4 примера 1-2.
МС т/е 725,2 (М++1).
- 140 012389
Пример 3-15
Соединение АК00304161 (18,4К,68,148,18К)-3,4-Дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 4-циклопропансульфониламинокарбонил-14-(2-фторэтоксикарбониламино)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло [14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение ΑΕ00304161) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2, 2-1 и 3-1, только 2-фторэтанол был использован для образования хлорформиатного реагента на стадии 2 в примере 2-1 вместо циклопентанола.
МС т/е 718,1 (М++1).
Пример 3-16 °=<
р
Соединение АЯ00304162 (18,4К,68,148,18К)-3,4-Дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-14-(тетрагидрофуран-38-илоксикарбониламино)-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение ΑΕ00304162) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2, 2-1 и 3-1, только тетрагидрофуран-38-ол был использован для образования хлорформиатного реагента на стадии 2 в примере 2-1 вместо циклопентанола.
МС т/е 742,1 (М++1).
Пример 3-17
Соединение АК.00304163 (18,4К,68,148,18К)-3,4-Дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-14-(тетрагидрофуран-3К-илоксикарбониламино )-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение ΑΕ00304163) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2, 2-1 и 3-1, только тетрагидрофуран-3К-ол был использован для образования хлорформиатного реагента на стадии 2 в примере 2-1 вместо циклопентанола.
1Н ЯМР (б6-Бензол, 500 МГц) δ 10,53 (с, 1Η), 6,78-6,96 (м, 4Η), 5,83-5,90 (м, 1Η), 5,66 (к, 1Η), 5,185,21 (м, 1Η), 5,13 (уш.с, 1Η), 5,04 (уш.с, 1Η), 4,41-4,87 (м, 3Η), 3,85-4,05 (м, 4Η), 3,67-3,74 (м, 1н), 3,463,53 (м, 3Η), 3,23-3,34 (м, 1Η), 2,80-2,85 (м, 1Η), 2,34-2,59 (м, 4Η), 1,84-1,99 (м, 4Η), 0,98-1,60 (м, 14Η), 0,42-0,47 (м, 1Η), 0,27-0,32 (м, 1Η).
МС т/е 741,2 (М-1).
- 141 012389
Пример 3-18
Соединение АК00311814 (18,4К,68,148,18К)-2-Фениламино-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-с]пиридин-5-карбоновой кислоты
14-трет-бутоксикарбониламино-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АК00311814) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2 и 3-1, только фенил(4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4с]пиридин-2-ил)амин был использован для замены 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина на стадии 4 в примере 1-2.
МС т/е 826,2 (М++1).
Пример 3-19
Соединение АК00311815 (18,4К,68,148,18К)-1-Пиперидин-1-илметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновая кислота 14трет-бутоксикарбониламино-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АК00311815) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2 и 3-1, только 1-пиперидин-1-илметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин был использован для замены 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина на стадии 4 примера 1-2.
1Н ЯМР (500 МГц, СЦДО) δ 8,94 (д, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,31-7,23 (м, 3Н), 7,22-7,15 (м, 2Н), 5,74-5,64 (м, 2Н), 5,47 (уш.с. 1Н), 5,06 (т, 1Н), 4,54 (дт, 1Н), 4,40-4,17 (м, 4Н), 4,11-4,04 (м, 1Н), 3,96-3,88 (м, 1Н), 3,75-3,40 (м, 5Н), 3,14-2,32 (м, 7Н), 2,05 (дд, 1Н), 1,99-1,68 (м, 5Н), 1,65-0,95 (м, 24Н).
МС (РО8 Ξ8Ι) т/ζ 825,4 (М+).
Пример 3-20
Соединение АК00312024 (18,4К,68,148,18К)-4,4-Спироциклобутил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты
14-трет-бутоксикарбониламино-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АК00312024) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2 и 3-1, только 4,4-спироциклобутил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин был использован вместо 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина на стадии 4 в примере 1-2.
- 142 012389 1Н ЯМР (400 МГц, С1):()!)) δ 7,54-7,60 (м, 1Н), 7,26 (дд, 1Н), 6,97-7,21 (м, 1Н), 5,66 (дд, 1Н), 5,375,48 (м, 1Н), 5,11 (дд, 1Н), 4. 58 (с, 2Н), 4,39 (т, 3Н), 4,11-4,26 (м, 1Н), 3,77-3,96 (м, 1Н), 3,87 (ΐ, 3Н), 3,603,70 (м, 1Н), 2,83-2,93 (м, 1Н), 2,23-2,68 (м, 6Н), 1,70-2,23 (м, 7Н), 1,18-1,69 (м, 18Н), 0,81-1,12 (м, 3Н).
МС т/ζ 767,9 (М++1)
Пример 3-21
Соединение АК00312025 (18,4К,68,148,18К)-4,4-Диметил-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 14-третбутоксикарбониламино-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АК00312025) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2 и 3-1, только 4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин был использован для замены 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина на стадии 4 примера 1-2.
1Н ЯМР (400 МГц, ΟΌ3ΟΌ) δ 7,31-7,40 (м, 1Н), 6,97-7,23 (м, 3Н), 5,67 (дд, 1Н), 5,34-5,49 (м, 1Н), 5,09 (дд, 1Н), 4,64 (с, 1Н), 4,50-4,61 (м, 1Н), 4,33-4,44 (м, 3Н), 4,11-4,24 (м, 1,0), 3,82-3,95 (м, 3Н), 3,363,55 (м, 2Н), 2,84-2,94 (м, 1Н), 2,25-2,69 (м, 4Н), 1,68-2,24 (м, 4Н), 1,15-1,68 (м, 23Н), 0,81-1,15 (м, 3Н).
МС т/ζ 756,0 (М+1).
Пример 3-22
(18,4К,68,148,18К)-4-Метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АК00312026) было синтезировано в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2 и 3-1, только 4-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин был использован для замены 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина на стадии 4 примера 1-2.
1Н ЯМР (400 МГц, ΟΌ3ΟΌ) δ 7,76 (с, 1Н), 6,98-7,24 (м, 3Н), 5,67 (дд, 1Н), 5,2-5,51 (м, 1Н), 5,04-5,15 (дд, 1Н), 4,28-4,63 (м, 5Н), 4,10-4,24 (м, 1Н), 3,81-3,96 (м, 3Н), 3,37-3,78 (м, 2Н), 2,83-3,06 (м, 2Н), 2,542,71 (м, 1Н), 2,25-2,54 (м, 3Н), 1,69-1,94 (м, 3Н), 1,16-1,69 (м, 20н), 0,81-1,15 (3Н).
МС т/ζ 742,0 (М++1).
Пример 3-23
(18,4К,68,148,18К)-4,4-Спироциклобутил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 4
- 143 012389 циклопропансульфониламинокарбонил-2.15-диоксо- 14-(тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино)-3.1бдиазатрицикло[14.3.0.04.б]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АВ00314б35) было синтезировано в соответствии с процедурами. описанными в примерах 1-2. 2-1 и 3-1. только 4.4-спироциклобутил-1.2.3.4тетрагидроизохинолин был использован для замены 1.2.3.4-тетрагидроизохинолина на стадии 4 примера 1-2 и тетрагидрофуран-3В-ол был использован для замены циклопентанола на стадии 2 в примере 2-1 с образованием хлорформиатных реагентов.
1Н ЯМР (500 МГц. С1)2С12) δ 10.24-10.29 (с. 1Н). 7.49-7.55 (м. 1Н). 7.24 (дд. 1Н). 7.14 (дд. 1Н). 7.04 (дд. 1Н). б.81 (д. 1Н). 5.71 (дд. 1Н). 4.95 (дд. 1Н). 4.90 (уш.с. 1Н). 4.48-4.59 (м. 3Н). 4.17-4.30 (м. 2Н). 3.513.74 (м. 3Н). 3.51-3.72 (бН). 2.80-2.8б (м. 1Н). 2.3б-2.54 (м. 3Н). 2.10-2.33 (м. 4Н). 1.80-2.10 (м. бН). 1.241.80 (м. 7Н). 0.б5-1.24 (м. 10Н).
МС т/ζ 741.2 (М++1).
Пример 3-24
Соединение АК00314654 (18.4В.б8.148.18В)-4.4-Диметил-3.4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 4циклопропансульфониламинокарбонил-2.15-диоксо- 14-(тетрагидрофуран-3 8-илоксикарбониламино)3.1б-диазатрицикло[14.3.0.04.б]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АВ00314б54) было синтезировано в соответствии с процедурами. описанными в примерах 1-2. 2-1 и 3-1. только 4.4-диметил-1.2.3.4тетрагидроизохинолин был использован для замены 1.2.3.4-тетрагидроизохинолина на стадии 4 примера 1-2 и тетрагидрофуран-38-ол был использован для замены циклопентанола на стадии 2 в примере 2-1 с образованием хлорформиатных реагентов.
1Н ЯМР (500 МГц. С1)2С12) δ 8.51-8.б4 (уш.с. 1Н). 7.2б-7.3б (м. 1Н). 7.09-7.19 (м. 2Н). б.98-7.08 (м. 1Н). 5.70 (дд. 1Н). 4.95 (дд. 1Н). 4.83 (д. 1Н). 4.44-4.72 (м. 3Н). 4.17-4.30 (м. 2Н). 3.25-3.91 (м. 9Н). 2.802.8б (м. 1Н). 2.35-2.55 (м. 4Н). 2.13-2.34 (м. 4Н). 1.91-2.07 (м. 2Н). 1.80-1.90 (м. 2Н). 1.бб-1.80 (м. 2Н). 1.51-1.03 (м. 2Н). 1.30-1.51 (м. 2н). 0.9б-1.15 (м. 3Н). 0.б5-0.95 (м. 9Н).
МС т/ζ 770.1. (М++1).
Пример 3-25
(18.4В.б8.148.18В)-4-Метил-3.4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 14-(3-третбутилуреидо)-4-циклопропансульфонидаминокарбонил-2.15-диоксо-3.1бдиазатрицикло[14.3.0.04.б]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АВ00314б5б) был синтезирован в соответствии с процедурами. описанными в примерах 1-2. 2-24 и 3-1. только 4-метил-1.2.3.4тетрагидроизохинолин был использован для замены 1.2.3.4-тетрагидроизохинолин на стадии 4 примера 1-2 и трет-бутилизоцианат был использован для замены циклопентил изоцианата в примере 2-24.
1Н ЯМР (500 МГц. С1)2С12) δ 7.б0-7.72 (м. 1Н). 7.0б-7.48 (м. 4Н). 5.73 (дд. 1Н). 5.39-5.48 (м. 1Н). 5.18-5.27 (уш.с 1Н). 4.98 (дд. 1Н). 4.79-4.90 (уш.с. 1Н). 4.30-4.72 (м. 4Н). 3.40-3.77 (м. 5Н). 2.97 (д. 1н). 2.83-2.90 (м. 1Н). 2.37-2.58 (м. 3Н). 2.17-2.30 (дт. 1Н). 2.22-2.35 (дт. 1н). 1.97-2.07 (м. 1н). 1.82-1.95 (м. 2Н). 1.08-1.79 (м. 1Н). 1.55-1.бб (м. 2Н). 1.05-1.55 (м. 15Н). 0.83-0.98 (м. 3Н).
МС т/ζ 741.2 (М++1).
- 144 012389
Пример 3-26
Соединение АК00314719 (18,4В,68,148,18В)-3,4-Дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло [14.3.0.04,6]нонадек-7ен-18-иловый эфир (соединение АВ00314719) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-22 и 3-1. МС т/е 630,2 (М++1-100). Пример 3-27
Соединение АК00320001 (18,4В,68,148,18В)-3,4-Дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 14-(3-трет-бутилуреидо)-4циклопропансульфонидаминокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18иловый эфир (соединение АВ00320001) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2, 2-24 и 3-1, только трет-бутилизоцианат был использован для замены циклопентил изоцианат в примере 2-24.
МС т/е 725,7 (М-1).
Пример 3-28
Соединение АВ00320073 (18,4В,68,148,18В)-1,3-Диидро-изоиндол-2-карбоновой кислоты 4-циклопропансульфонидаминокарбонил-14-(2-фторэтоксикарбониламино)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло [14.3.0.04,6]нонадек-7ен-18-иловый эфир (соединение АВ00320073) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2, 2-1 и 3-1, только 2,3-дигидро-1Н-изоиндол был использован для замены 1,2,3,4тетрагидроизохинолина на стадии 4 в примере 1-2, и 2-фторэтанол был использован дя замены циклопентанола на стадии 2 в примере 2-1 с образованием хлорформиатных реагентов.
МС т/е 704,0 (М++1).
- 145 012389
Пример 3-29
Соединение АК00320079 (18,4Я,68,148,18Я)-1,3-Дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 4-циклопропансульфонидаминокарбонил-14-(тетрагидрофуран-3Я-илоксикарбониламино)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АЯ00320079) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2, 2-1 и 3-1, только 2,3-дигидро-1Н-изоиндол был использован для замены 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина на стадии 4 примера 1-2 и тетрагидрофуран-3Я-ол был использован для замены циклопентанола на стадии 2 примера 2-1 с образованием хлорформиатного реа гента.
МС т/е 728,1 (М+1).
Пример 3-30 о=4
Соединение АК00320080 (18,4Я,68,148,18Я)-1,3-Дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 4-циклопропансульфонидаминокарбонил-14-(тетрагидрофуран-38-илоксикарбониламино)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АЯ00320080) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2, 2-1 и 3-1, только 2,3-дигидро-1Н-изоиндол был использован для замены 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина на стадии 4 примера 1-2 и тетрагидрофуран-38-ол был использован для замены циклопентанола на стадии 2 примера 2-1 с образованием хлорформиатного реа гента.
МС т/е 728,1 (М++1).
Пример 3-31
Соединение АЯ00320081 (18,4Я,68,148,18Я)-1,3-Дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 4-циклопропансульфонидаминокарбонил-2,15-диоксо-14-(тетрагидропиран-4-илоксикарбониламино)-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АЯ00320081) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2, 2-1 и 3-1, только 2,3-дигидро-1Н-изоиндол был использован для замены 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина на стадии 4 примера 1-2 и тетрагидропиран-4-ол был использован для замены циклопентанола на стадии 2 примера 2-1 с образованием хлорформиатного реагента.
МС т/е 742,1 (М++1).
- 146 012389
Пример 3-32
оА
Соединение АЯ00320082 (18,4В,68,148,18В)-3,4-Дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 4-циклопропансульфонидаминокарбонил-2,15 - диоксо-14-(тетрагидропиран-4-илоксикарбониламино)-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АВ00320082) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2, 2-1 и 3-1, только тетрагидропиран-4-ол был использован для замены циклопентанола на стадии 2 примера 2-1 с образованием хлорформиатного реагента.
МС т/е 756,1 (М++1).
Пример 3-33
Соединение АК00320119 (18,4В,68,148,18В)-5-Хлор-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7ен-18-иловый эфир (соединение АВ00320119) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2 и 3-1, только 5-хлор-2,3-дигидро-1Н-изоиндол был использован для замены 1,2,3,4тетрагидроизохинолина на стадии 4 примера 1-2.
1Н ЯМР (500 МГц, СВаОВ) δ 7,36 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,12-7,20 (м, 1Н), 6,64 (уш.с, 1Н), 5,72-5,64 (м, 1Н), 5,41 (с, 1Н), 5,14-5,04 (м, 1н), 4,80-4,62 (м, 2Н), 4,61-4,56 (т, 1Н), 4,544,48 (м, 1Н), 4,10 (д, 1Н), 3,85 (д, 1Н), 2,90 (м, 1Н), 2,65 (уш.с, 1Н), 2,54-2,48 (м, 1Н), 2,46-2,32 (м, 2Н), 1,91-1,72 (м, 2Н), 1,64-1,56 (м, 2Н), 1,56-1,21 (м, 8н), 1,18 (с, 9Н), 1,12-1,05 (м, 1Н) 1,00 (м, 1Н), 0,94-0,82 (м, 2Н).
МС т/е 747,9 (М+)
Пример 3-34 '''Ν'
р
Соединение АК00320120 (18,4В,68,148,18В)-5-Диметиламино-3,4-Дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 14-третбутоксикарбониламино-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АВ00320120) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2 и 3-1, только диметил(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил)амин (пример 1-25а) был использован для замены 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина на стадии 4 примера
1-2.
- 147 012389 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 10,08 (с, 1Н), 7,13-7,05 (м, 1Н), 6,88-6,81 (д, 1Н), 6,77 (д, 1Н), 6,68 (д, 1Н), 6,61-6,53 (с, 1Н), 5,71-5,60 (к, 1Н), 5,40 (с, 1Н), 5,00-4,88 (м, 2Н), 4,55-4,38 (м, 3н), 4,24-4,16 (м, 2Н), 3,88-3,77 (д, 1Н), 3,64-3,41 (м, 3Н), 2,91-2,69 (м, 3Н), 2,61 (с, 6Н), 2,53-2,41 (м, 2Н), 2,40-2,39 (м, 1Н), 2,22-
2,11 (м, 1Н), 1,89-1,72 (м, 1Н), 1,61-1,22 (м, 10Н), 1,18 (с, 9Н), 1,09-0,97 (м, 2Н), 0,91-0,76 (м, 2Н).
МС: 771,1 (М+), 772,1 (М++1), 773,1 (М++2).
Пример 3-35
р
Соединение АК00320121 (18,4К,68,148,18К)-5,6-Дихлор-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15 -диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АК00320121) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2 и 3-1, только 5,6-дихлор-2,3-дигидро-1Н-изоиндол был использован для замены 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина на стадии 4 примера 1-2.
1Н ЯМР (500 МГц, С1ГОО) δ 7,52 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 6,61 (уш.с, 1Н), 5,72-5,65 (к, 1Н), 5,40 (с, 1Н),
5,08 (т, 1Н), 4,78-4,62 (м, 3Н), 4,63-4,57 (т, 1Н), 4,50 (д, 1Н), 4,20 (д, 1Н), 3,65 (д, 1Н), 2,90 (м, 1Н), 2,55 (м, 1Н), 2,52-2,45 (м, 1Н), 2,46-2,31 (м, 2Н), 1,91-1,75 (м, 3Н), 1,67-1,60 (м, 1Н), 1,58-1,25 (м, 8Н), 1,18 (с, 9Н), 1,12-1,05 (м, 2Н), 1,04-0,81 (м, 2Н).
МС т/е 781,9 (М+).
Пример 3-36
Соединение АК00320220 (18,4К,68,148,18К)-1,3-Дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-(3-трет-бутилуреидо)-4циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6] нонадек-7-ен-18иловый эфир (соединение АК00320220) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2, 2-24 и 3-1, только 2,3-дигидро-1Н-изоиндол был использован для замены 1,2,3,4тетрагидроизохинолина на стадии 4 примера 1-2 и т-бутилизоцианат был использован для замены циклопентил изоцианата в примере 2-24.
МС т/е 713,1 (М++1).
- 148 012389
Пример 3-37
Соединение АК00320222 (18,4К,68,148,18К)-3,4-Дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 4-циклопропансульфонилминокарбонил-2,15-диоксо- 14-[3-(тетрагидрофуран-3-ил )уреидо]-3,16-диазатрицикло [14.3.0.04,6]нонадек7-ен-18-иловый эфир (соединение АК00320222) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2, 2-24 и 3-1, только 3-изоцианатотетрагидрофуран был использован для замены циклопентил изоцианата в примере 2-24. МС т/е 740,8 (М++1).
Пример 3-38
(18,4К,68,148,18К)-3,4-Дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 14-(3-циклопентилуреидо)4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18иловый эфир (соединение АК00320403) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2, 2-24 и 3-1. МС т/е 739,2 (М++1). Пример 3-39
Соединение АК00320446 (18,4К,68,148,18К)-5-Хлор-1,3-Дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-(3-трет-бутилуреидо)-4циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18иловый эфир (соединение АК00320446) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2, 2-24 и 3-1, только 5-хлор-2,3-дигидро-1Н-изоиндол был использован для замены 1,2,3,4тетрагидроизохинолина на стадии 4 примера 1-2 и трет-бутилизоцианат был использован для замены циклопентил изоцианата в примере 2-24.
1Н ЯМР (500 МГц, СП3ОП) δ 7,35 (с, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 5,655,72 (к, 1Н), 5,45 (с, 1Н), 5,06 (т, 1Н), 4,74-4,60 (м, 4Н), 4,56 (т, 1Н), 4,46 (м, 1н), 4,22 (д, 1Н), 3,87-3,91 (дд, 1Н), 2,86-2,94 (м, 1Н), 2,65-2,54 (м, 1Н), 2,52-2,45 (м, 1н), 2,42-2,34 (м, 2Н), 1,92-1,83 (м, 1Н), 1,781,70 (м, 2Н), 1,62-1,56 (м, 1н), 1,54-3,92 (м, 4Н), 1,39-1,23 (м, 7Н), 1,12 (с, 9Н), 1,02-0,98 (м, 1Н), 0,94-0,86 (м, 1Н).
МС т/е 747,1 (М+), 749,1 (М++2)
- 149 012389
Пример 3-40
(18,4К,68,148,18К)-5,6-Дихлор-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-(3-третбутилуреидо)-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло [14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АК00320447) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2, 2-24 и 3-1, только 5,6-дихлор-2,3-дигидро-1Н-изоиндол был использован для замены 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина на стадии 4 примера 1-2 и т-бутилизоцианат был использован для замены циклопентил изоцианата в примере 2-24.
МС т/е 781,1 (М+), 783,1 (М++2).
Пример 3-41
Соединение АК00320506 (18,4К,68,148,18К)-1 -Пиперидин-1 -илметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 14циклопентилоксикарбониламино-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АК00320506) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2, 2-1 и 3-1, только 1-пиперидин-1-илметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин был использован для замены 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина на стадии 4 примера 1-2.
МС (РО8 Е8Ц т/ζ 837,4 (М+).
Пример 3-42
(18,4К,68,148,18К)-3,4-Дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 4-бензолсульфониламинокарбонил-14-трет-бутоксикарбониламино-2,15 -диоксо-3,16-диазатрицикло [14.3.0.04,6]нонадек-7ен-18-иловый эфир (соединение АК00320547) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2 и 3-1, только бензолсульфонамид был использован для замены циклопропилсульфонамида в примере 3-1.
МС т/е 762,3 (М-1).
- 150 012389
Пример 3-43
Соединение АК00320548 (18,4К,68,148,18К)-3,4-Дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4-(4-метоксибензолсульфониламинокарбонил)-2,15-диоксо-3,16диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АК00320548) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2 и 3-1, только 4-метоксибензолсульфонамид был использован для замены циклопропилсульфонамида в примере 3-1.
МС т/е 792,3 (М-1).
Пример 3-44
Соединение АК00320549 (18,4К,68,148,18К)-3,4-Дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-2,15-диоксо-4-(толуол-4-сульфониламинокарбонил)-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен18-иловый эфир (соединение АК00320549) было синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2 и 3-1, только 4-метилбензолсульфонамид был использован для замены циклопропилсульфонамида на стадии присоединения в примере 3-1.
МС т/е 776,3 (М++1).
Пример 3-45
Соединение АК00320556 (18,4К,68,148,18К)-1-Пиперидин-1К-илметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 14-циклопентилоксикарбониламино-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АК00320556) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2, 2-1 и 3-1, только 1-пиперидин-1К-илметил1,2,3,4-тетрагидроизохинолин был использован для замены 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина на стадии 4 примера 1-2.
1Н ЯМР (500 МГц, СП3ОП) δ 8,99 (уш.с, 1Н), 7,34-7,13 (м, 6Н), 5,75-5,65 (м, 2Н), 5,44 (уш.с, 1Н), 5,06 (т, 1Н), 4,60 (т, 1Н), 4,51 (д, 1Н), 4,44-4,16 (м, 2Н), 4,12-3,97 (м, 2Н), 3,86 (д, 1Н), 3,75-3,38 (м, 2Н), 3,07 (т, 2Н), 2,96-2,86 (м, 1Н), 2,78 (д, 1Н), 2,66 (уш.с, 1Н), 2,56-2,26 (м, 3Н), 2,06 (д, 1Н), 1,99-1,66 (м, 10Н), 1,65-1,21 (м, 18Н), 1,15-0,95 (м, 3Н).
МС (РО8 Е81) т/ζ 837,4 (М+).
- 151 012389
Пример 3-46
Соединение АК00320557 (18,4К,68,148,18К)-1-Пиперидин-15-илметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты
14-циклопентилоксикарбониламино-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АК00320557) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2, 2-1 и 3-1, только 1-пиперидин-18-илметил1,2,3,4-тетрагидроизохинолин был использован для замены 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина на стадии 4 примера 1-2.
1Н ЯМР (500 МГц, С1М)1» δ 7,32-7,14 (м, 6Н), 6,87 (уш.с, 1Н), 5,72-5,60 (м, 2Н), 5,47-5,39 (м, 1Н),
5,11 (уш.с, 1Н), 4,58 (т, 1Н) 4,53-3,86 (м, 8Н), 3,67-3,40 (м, 2Н), 3,08-2,85 (м, 1Н), 2,78 (д, 1Н), 2,65-2,24 (м, 4Н), 2,10-1,22 (м, 27Н), 1,19 (дт, 1Н), 1,10-1,02 (м, 2Н), 1,01-0,93 (м, 1Н), 0,89 (к, 1Н).
МС (РО8 Е8Ц т/ζ 837,4 (М+).
Пример 3-47
Соединение АЯ00320574 (18,4К,68,148,18К)-5-Хлор-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-(3-циклопентилуреидо)4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18иловый эфир (соединение АК00320574) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2, 2-24 и 3-1, только 5-хлор-2,3-дигидро-1Н-изоиндол был использован для замены 1,2,3,4тетрагидроизохинолина на стадии 4 примера 1-2.
МС т/е 759,1 (М+), 761,1 (М++2).
Пример 3-48
р
Соединение ΑΒ00320575 (18,4К,68,148,18К)-5,6-Дихлор-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-(3-циклопентилуреидо)-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло [14.3.0.04,6] нонадек-7ен-18-иловый эфир (соединение АК00320575) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2, 2-24 и 3-1, только 5,6-дихлор-2,3-дигидро-1Н-изоиндол был использован для замены 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина на стадии 4 примера 1-2.
МС т/е 793,1 (М+).
- 152 012389
Пример 3-49
(А
О У°н/\7
Соединение АК00320578 (18,4Е,68,148,18Я)-3,4-Дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-14-(2,2,2-трифторэтоксикарбониламино)-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АЯ00320578) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2, 2-24 и 3-1, только 2,2,2-трифторэтанол был использован для замены циклопентанола на стадии 2 примера 2-1 для образования хлорформиатного реагента.
МС т/е 754,0 (М++1).
Пример 3-50 р
Соединение АК00320579 (18,4Е,68,148,18Я)-3,4-Дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 4-циклопропансульфониламинокарбонил-14-(2,2-дифторэтоксикарбониламино)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АЯ00320578) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2, 2-24 и 3-1, только 2,2-дифторэтанол был использован для замены циклопентанола на стадии 2 примера 2-1 для образования хлорформиатного реагента.
МС т/е 736,0 (М++1).
Пример 3-51
Ν'
Соединение АК00320580 (18,4Е,68,148,18Я)-3,4-Дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 4-циклопропансульфониламинокарбонил-14-(2-фтор-1-фторметилэтоксикарбониламино)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АЯ00320580) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2, 2-24 и 3-1, только 1,3-дифторпропан-2-ол был использован для замены циклопентанола на стадии 2 примера 2-1 для образования хлорформиатного реагента.
МС т/е 750,1 (М++1).
- 153 012389
Пример 3-52
оДо
Соединение АК00320581 (18,4В,68,148,18В)-3,4-Дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 4-циклопропансульфониламинокарбонил-14-(2,2,2-трифтор-1-метилэтоксикарбониламино)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АВ00320581) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2, 2-1 и 3-1, только 1,1,1-трифторпропан-2-ол был использован для замены циклопентанола на стадии 2 примера 2-1 для образования хлорформиатного реагента.
МС т/е 768,1 (М++1).
Пример 3-53
оА
Соединение АК00320582 (18,4В,68,148,18В)-3,4-Дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-14-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтоксикарбониламино)-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АВ00320582) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2, 2-1 и 3-1, только 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ол был использован для замены циклопентанола на стадии 2 примера 2-1 для образования хлорформиатного реагента.
МС т/е 782,1 (М++1).
Пример 3-54
Соединение АК00324375 (18,4В,68,148,18В)-3,4-Дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 14-циклопентилоксикарбониламино-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АВ00324375) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примерах 1-2, 2-1 и 3-1.
МС т/е 740,5 (М++1).
- 154 012389
Пример 3-55
сАо
Соединение АК00334191 (18,4К,68,148,18К)-4-Фтор-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7ен-18-иловый эфир (соединение АК00334191) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примере 1-2, 4-фтор-2,3-дигидро-1Н-изоиндол был использован вместо 1,2,3,4тетрагидроизохинолина.
1Н ЯМР (500 МГц, й6-ацетон) б 10,70 (уш.с, 1Н), 8,34 (д, 1Н), 7,39-7,33 (м, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 7,107,02 (м, 2Н), 6,13 (д, 1Н), 5,70 (к, 1Н), 5,44 (уш.с, 1н), 4,99 (т, 1Н), 4,78-4,59 (м, 5Н), 4,18-4,08 (м, 1Н), 3,88-3,81 (м, 1Н), 2,86-2,78 (м, 3Н), 2,71-2,60 (м, 1Н), 2,52-2,35 (м, 3 Н), 1,92-1,81 (м, 2Н), 1,75 (т, 1н), 1,61-1,14 (м, 17Н), 1,04-0,95 (м, 2Н).
АРС1 МС т/ζ 730,4 (М-1).
Пример 3-55а. 4-Фтор-2,3-дигидро-1Н-изоиндол, используемый в примере 3-55, был приготовлен в следующие две стадии.
Стадия 1
Лучшие результаты получаются, когда исходное вещество растворяют в 0,5 М соотношении в формамиде и нагревают до 125°С в течение от 1 до 5 ч в зависимости от объема. Исходное вещество не растворимо в формамиде до тех пор, пока температура не превысит >60°С. После завершения реакции, как наблюдалось с помощью сочетания жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии (хромато-массспектрометрии) (арстед), нагревание убирают и 3-кратный объем воды по отношению к реакционному объему добавляют в реакцию. Затем реакционная масса остывает до комнатной температуры и перемешивается до тех пор, пока бледно-желтый осадок не образуется. Желтый твердый продукт был отфильтрован и промыт водой перед высушиванием в течение ночи, продукт получается с выходом между 7077%.
Стадия 2
О
К исходному соединению в круглодонной колбе было добавлено 4 экв. 1 М ВН3-ТГФ по каплям, используя дополнительную воронку с образованием золотистого раствора, который при нагревании и перемешивании становится медным. Реакционная масса была затем нагрета при кипении в течение 18 ч.
Реакционная масса была затем охлаждена до комнатной температуры и затем до 0°С на ледяной бане. 4 экв. МеОН была по каплям добавлена и ледяную баню убрали, поэтому охлажденная реакционная масса нагрелась до комнатной температуры. Реакционная масса стала темного цвета во время этой процедуры нагревания. Затем 6н. НС1 была по каплям добавлена при комнатной температуре, пока рН бумага не показала кислую реакцию смеси, и реакция кипела (63°С) в течение 1 ч. Реакционная масса была охлаждена до комнатной температуры. В этой точке реакционная масса была сконцентрирована и промыта Εΐ2Ο (2х) и ЭСМ (2х). Водный слой был затем доведен до рН 11 гранулами ΝαΟΗ. Больше воды было добавлено и водный слой экстрагирован эфиром (4х). Объединенные экстракты были высушены над Να28Ο4 и сконцентрированы с получением желто-коричневого масляного продукта, который был использован напрямую. Возвратная масса всегда немного выше теоретической, но материал использо- 155 012389 вался в сыром виде для получения выхода >80% на следующей стадии. Пример 3-56
о^о
Соединение АК00333833 (18,4Я,68,148,18Я)-1,3-Дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18иловый эфир (соединение АЯ00333833) был синтезирован в соответствии с примерами 1-2 и 3-1, только в аналогичных примеру 1-2 стадиях, 2,3-дигидро-1Н-изоиндол был использован в стадии 4, продукт 10 реакции обмена из стадии 3 примера 1-2 был затем восстановлен Н2/ЯН-А12О3 перед следующей стадией соединения в соответствии с процедурами, описанными в литературе (МО 0059929, стр. 76-77).
1Н ЯМР (400 МГц, СПэ8ОСП3) δ 11,11 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 7,16-7,29 (м, 4Н), 6,95 (д, 1Н), 5,25 (уш.с, 1Н), 4,50-4,60 (уш.с, 4Н), 4,40 (дд, 1Н), 4,23 (д, 1н), 3,93 (м, 1Н), 3,68 (д, 1Н), 2,92 (м, 1Н), 2,32 (дд, 1Н),
2,11 (м, 1Н), 1,40-1,68 (м, 2Н), 0,92-1,40 (м, 19Н).
МС т/ζ 717,0 (М+1).
Пример 3-57
(18,4Я,68,148,18Я)-5-Амино-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АЯ00334286) было синтезировано в соответствии с процедурами, показанными на следующей схеме:
- 156 012389
Стадия 1. Синтез (18,4К,68,148,18К)-14-трет-Бутоксикарбониламино-2,15-диоксо-18триизопропилсиланилокси-3,16-диазатрицикло [14.3.0.04,6] нонадек-7-ен-4-карбоновой кислоты этиловый эфир.
К раствору свободного гидроксимакроциклического промежуточного соединения (соединение 10 примера 1-2, 5,0 г, 10,1 ммоль) в Эп8о1уе ΩΓΜ (30 мл) был добавлен имидазол (827 мг, 1,2 экв.) и ПР8С1 (2,15 г, 1,1 экв.). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 18 ч. ТСХ (5% ΜеΟΗ-^СΜ) показала, что значительное количество исходного соединения еще остается. К этой реакционной смеси было добавлено больше имидазола (410 мг), ПР8С1 (1 г) и ЭШАР (121 мг). После перемешивания в течение ночи, в реакционной смеси осталось незначительное количество исходного соединения. Реакционная смесь была промыта водой (2x25 мл). Объединенные водные слои были вновь промыты ΩΓΜ (25 мл). Объединенные органические слои были высушены и сконцентрированы с получением светло-желтого масла. Сырой продукт был использован на следующей стадии без предварительной очистки.
Стадия 2. Синтез (18,4К,68,148,18К)-14-трет-бутоксикарбониламино-2,15-диоксо-18триизопропилсиланилокси-3,16-диазатрицикло [14.3.0.04,6] нонадек-7-ен-4-карбоновой кислоты.
Эфир из стадии 1 был растворен в смеси ТГФ (20 мл) и ΜеΟΗ (20 мл). К этой смеси затем был добавлен ЫОН-НгО (2,1 г, 50 ммоль) в воде (10 мл) и перемешивалось в течение 12 ч при комнатной температуре. Хромато-масс-спектрометрия продемонстрировала полное завершение реакции. Реакционная смесь была сконцентрирована почти досуха. Твердый осадок был затем растворен в 50 мл воды, подкислен 2н. НС1, и экстрагирован Е!ОАс (2x50 мл). Объединенные органические слои были высушены над безводным №28О4 и сконцентрированы. Сырой материал был использован в следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия 3. Синтез (18,4К,68,148,18К)-(4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-18триизопропилсиланилокси-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6] нонадек-7-ен-14-ил)карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир.
Кислота из стадии 2 была сначала растворена в 25 мл Эп8о1уе1, 2-дихлорэтана. К этому раствору был добавлен СЭ! (2,2 г, 13,8 ммоль) одной порцией и реакционная смесь перемешивалась при 50°С в течение 3 ч. Затем циклопропилсульфонамид (3,3 г, 27,5 ммоль) был добавлен к реакционной смеси, за которым последовало добавление ЭВи (4,2 г, 27,5 мм:оль), и реакция перемешивалась при 50°С в течение 4 ч. ЖХВД показала полное завершение реакции. Для обработки реакционная смесь была промыта водой (2x50 мл), и органический слой был высушен (безводный №28Ο4) и сконцентрирован. Сырой материал был использован в следующей стадии без дальнейшей очистки.
- 157 012389
Стадия 4. Синтез (18,4К,68,148,18К)-(4-циклопропансульфониламинокарбонил-18-гидрокси-2,15диоксо-3,16-диазатрицикло [14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-14-ил)карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир.
Сырой продукт из стадии 3 был сначала растворен в ТГФ (40 мл). К раствору был затем добавлен ТВАР (3,6 г, 13,7 ммоль, 1,5 экв.) и перемешивался при комнатной температуре в течение 2 ч. ТСХ показало завершение реакции. Реакционная смесь затем была сконцентрирована досуха, вновь растворена в ЕЮАс и промыта водой. Органический слой был высушен (безводный Nа28О4) и сконцентрирован. Для очистки сырой продукт был растворен в БСМ (50 мл) и промыт раствором 3н. NаОΗ. Водный слой был нейтрализован 2н. НС1 и экстрагирован БСМ (2x25 мл). Объединенные органические слои были высушены (Ха28О4) и сконцентрированы с получением белого осадка (2,4 г, 46%).
МС т/ζ (ΛРСΖ+) 469,1 (МН+-Вос).
Стадия 5. Синтез (18,4К,68,148,18К)-5-амино-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-третбутоксикарбониламино-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АК00334286).
К раствору БСЕ продукта из стадии 4 (19 мг, 33 мкмоль) был добавлен С^Ζ (7 мг, 1,3 экв.) и реакционная смесь была перемешена при комнатной температуре всю ночь. ЖХВД показала поное завершение реакции. Затем был добавлен 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-иламин (18 мг, 4 экв.). После 4 ч реакции при комнатной температуре ЖХВД показала полное завершение реакции. Реакционная смесь была перенесена прямо на силикагель и элюирована от 1 до 5% метанол/БСМ. Чистый продукт был выделен в виде белого твердого вещества.
МС т/ζ (ΛРСΖ+) 629,2 (МН+-Вос).
Пример 3-58
Соединение АК00334385
Синтез (18,4К,68,148,18К)-4-амино-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-третбутоксикарбониламино-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АК00334385) было синтезировано подобным образом, как описано в примере 3-57, заменяя 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-иламин на стадии 5 на 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-иламин. Также конечный продукт был очищен обратно фазной колоночной хроматографией (элюент = 5 до 100% ацетонитрила в воде), получая конечный продукт в виде бежевого твердого вещества.
МС т/ζ (АРСЪ) 728,2 (М+).
Пример 3-59
Синтез (18,4К,68,148,18К)-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-2,15 -диоксо-4-трифторметансульфониламинокарбонил-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7 ен-18-иловый эфир (соединение АК00340479) был использован в соответствии с процедурами, описанными в примере 3-6, только трифторметансульфонамид был использован для замены циклопропансульфонамида.
- 158 012389 1Η ЯМР (400 МГц, б6-ацетон) δ 7,98 (уш.с, 1Η), 7,23-7,35 (м, 4Η), 6,13 (уш.д, 1Η), 5,70 (к, 1Η), 5,44 (уш.с, 1Η), 4,98-5,02 (м, 1Η), 4,61-4,72 (м, 5Η), 4,49 (д, 1Η), 4,16-4,18 (м, 1Η), 3,87-3,90 (м, 1Η), 2,57-2,59 (м, 2Η), 2,38-2,51 (м, 2Η), 1,82-1,92 (м, 2Η), 1,72-1,79 (м, 2Η), 1,21-1,59 (м, 8н), 1,21 (с, 9Η).
МС т/ζ (АРС1-) 741,1 (М+).
Пример 3-60
О
Соединение АК00365387 (18,4К,68,148,18К)-1,3-Дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4(4-карбоксибензолсульфониламинокарбонил )-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло [14.3.0.04,6] нонадек-7-ен18-иловый эфир (соединение АК00365387) было синтезировано в соответствии с процедурами, описанными в примере 3-6, только 4-сульфамоилбензойная кислота была использована для замены циклопропансульфонамида.
МС т/ζ (АРС1-) 792,3 (М-1).
Пример 3-61
(18,4К,68,148,18К)-1,3-Дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4(5-карбокси-2-хлорбензолсульфониламинокарбонил)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АК00365388) было синтезировано в соответствии с процедурами, описанными в примере 3-6, только 4-хлор-3-сульфамоилбензойная кислота была использована для замены циклопропансульфонамида.
МС т/ζ (АРС1-) 826,2 (М-2).
Пример 3-62
Соединение АК00365425 (18,4К,68,148,18К)-1,3-Дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4(3-карбокси-4-метоксибензолсульфониламинокарбонил )-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло [14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АК00365425) было синтезировано в соответствии с процедурами, описанными в примере 3-6, только 2-метокси-5-сульфамоилбензойная кислота была использована для замены циклопропансульфонамида.
МС т/ζ (АРС1-) 822,3 (М-1).
- 159 012389
Пример 3-63
Соединение АК00365426 (18,4К,68,148,18К)-1,3-Дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4(5-карбокси-4-хлор-2-фторбензолсульфониламинокарбонил)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло [14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АК00365426) было синтезировано в соответствии с процедурами, описанными в примере 3-6, только 2-хлор-4-фтор-5-сульфамоилбензойная кислота была использована для замены циклопропансульфонамида.
МС т/ζ (АРСЬ) 844,2 (М-2).
Пример 3-64
Соединение АК00365572 (18,4К,68,148,18К)-1,3-Дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4(4-диметиламинобензолсульфониламинокарбонил)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек7-ен-18-иловый эфир (соединение АК00365572) было синтезировано в соответствии с процедурами, описанными в примере 3-6, только 4-диметиламинобензойная кислота была использована для замены циклопропансульфонамида.
МС т/ζ (АРСЬ) 791,3 (М-1).
Пример 3-65
Соединение АК.00333801 (18,4К,68,148,18К)-1,3-Дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино2,15-диоксо-4-(пропан-2-сульфониламинокарбонил)-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18иловый эфир (соединение АК.00333801) было синтезировано в соответствии с процедурами, описанными в примере 3-6, только пропан-2-сульфоновая кислота была использована для замены циклопропансульфонамида.
МС т/ζ (АРСЬ) 714,4 (М-1).
- 160 012389
Пример 3-66
(18,4В,68,148,18В)-1,3-Дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4бензолсульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АВ00333802) было синтезировано в соответствии с процедурами, описанными в примере 3-6, только бензолсульфонамид был использован для замены циклопропансульфонамида.
МС т/ζ (АРС1-) 748,3 (М-1).
Пример 3-67
Соединение АК00333803 (18,4В,68,148,18В)-1,3-Дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4метансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АВ00333803) было синтезировано в соответствии с процедурами, описанными в примере 3-6, только метансульфонамид был использован для замены циклопропансульфонамида.
МС т/ζ (АРС1-) 686,4 (М-1).
Пример 3-68
Соединение АК00334188 (18,4В,68,148,18В)-1,3-Дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4(5-хлор-тиофен-2-сульфониламинокарбонил )-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло [14.3.0.04,6]нонадек-7-ен18-иловый эфир (соединение АВ00334188) было синтезировано в соответствии с процедурами, описанными в примере 3-6, только 5-хлор-тиофен-2-сульфоновая кислота была использована для замены циклопропансульфонамида.
МС т/ζ (АРС1-) 788,3 (М-2).
- 161 012389
Пример 3-69
О 9;
Соединение АК00334247 (18,4К,68,148,18К)-1,3-Дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4(5-ацетиламино-[1,3,4]тиадиазол-2-сульфониламинокарбонил)-2,15-диоксо-3,16диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АК00334247) было синтезировано в соответствии с процедурами, описанными в примере 3-6, только N-(5-сульфамоил-[1,3,4]тиадиазол-2ил)ацетамид был использован для замены циклопропансульфонамида.
1Н ЯМР (400 МГц, д6-ацетон) δ 7,24-7,31 (м, 4Н), 5,96 (уш.д, 1Н), 5,42 (уш.с, 1Н), 5,28 (м, 1Н), 5,15 (м, 1Н), 4,68 (м, 6Н), 4,49 (м, 1Н), 4,14 (м, 2Н), 2,60 (м, 1Н), 2,25-2,36 (м, 5Н), 1,70-2,19 (м, 8Н), 1,19-1,48 (м, 4 Н), 1,30 (с, 9 Н).
МС т/ζ (ЛРСЬ) 813,3 (М-1).
Пример 3-70
(18,4К,68,148,18К)-1,3-Дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4(4-цианобензолсульфониламинокарбонил)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18иловый эфир (соединение АК00334248) было синтезировано в соответствии с процедурами, описанными в примере 3-6, только 4-цианобензолсульфонамид был использован для замены циклопропансульфона мида.
1Н ЯМР (400 МГц, д6-ацетон) δ 11,32 (уш.с, 1Н), 8,36 (уш.с, 1Н), 8,04-8,15 (м, 4Н), 7,22-7,35 (м, 4Н), 6,12 (уш.д, 1Н), 5,47 (уш.с, 1Н), 5,28 (к, 1Н), 4,60-4,72 (м, 5Н), 4,48-4,54 (м, 2Н), 4,14-4,17 (м, 1Н), 3,863,90 (м, 1Н), 2,37-2,52 (м, 4Н), 1,72-1,85 (м, 2Н), 1,59-1,62 (м, 1Н), 1,20-1,55 (м, 8Н), 1,20 (с, 9Н).
МС т/ζ (ЛРСЬ) 773,3 (М-1).
Пример 3-71
(18,4К,68,148,18К)-1,3-Дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4(4-нитробензолсульфониламинокарбонил)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18иловый эфир (соединение АК00334249) было синтезировано в соответствии с процедурами, описанными в примере 3-6, только 4-нитробензолсульфонамид был использован для замены циклопропансульфона- 162 012389 мида.
1Н ЯМР (400 МГц. йб-ацетон) δ 11.39 (уш.с. 1Н). 8.4б (д. 2Н). 8.35 (уш.с. 1Н). 8.23 (д. 2Н). 7.23-7.3б
Пример 3-72 р
С1
Соединение АК00334250 (18.4В.б8.148.18В)-1.3-Дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4(4-хлорбензолсульфониламинокарбонил)-2.15-диоксо-3.1б-диазатрицикло[14.3.0.04.б]нонадек-7-ен-18иловый эфир (соединение АВ00334250) было синтезировано в соответствии с процедурами. описанными в примере 3-б. только 4-хлорбензолсульфонамид был использован для замены циклопропансульфонамида.
1Н ЯМР (400 МГц. йб-ацетон) δ 11.1б (уш.с. 1Н). 8.34 (уш.с. 1Н). 7.9б (д. 2Н). 7.б5 (д. 2Н). 7.22-7.3б
МС т/ζ (АРС1-) 782.3 (М-2).
Пример 3-73
Соединение АК00334341 (18.4В.б8.148.18В)-1.3-Дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4(4-метоксибензолсульфониламинокарбонил)-2.15-диоксо-3.1б-диазатрицикло[14.3.0.04.б]нонадек-7-ен-18иловый эфир (соединение АВ00334341) было синтезировано в соответствии с процедурами. описанными в примере 3-б. только 4-метоксибензолсульфонамид был использован для замены циклопропансульфонамида.
1Н ЯМР (400 МГц. йб-ацетон) δ 8.2б (уш.с. 1Н). 7.84 (д. 2Н). 7.19-7.32 (м. 4Н). 7.05 (д. 2Н). б.08 (уш.д. 1Н). 5.43 (уш.с. 1Н). 5.25 (к. 1Н). 4.55-4.б7 (м. 5Н). 4.48 (к. 2Н). 4.10-4.14 (м. 1Н). 3.87 (с. 3Н). 3.823.87 (м. 1Н). 2.29-2.47 (м. 4Н). 1.74-1.84 (м. 2Н). 1.51-1.55 (м. 1Н). 1.37-1.47 (м. 4Н). 1.20-1.32 (м. 5Н). 1.17 (с. 9Н).
МС т/ζ (АРС1-) 779.1 (М-1). Пример 3-74 'ОН
Соединение АК00364266
- 1б3 012389 (18,4К,68,148,18К)-1,3-Дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4(5-карбокси-1-метил-1Н-пиррол-2-сульфониламинокарбонил)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АК00364266) было синтезировано в соответствии с процедурами, описанными в примере 3-6, только 1-метил-5-сульфамоил-1Н-пиррол-2-карбоновая кислота была использована для замены циклопропансульфонамида.
1Н ЯМР (400 МГц, 06-ацетон) δ 10,84 (уш.с, 1Н), 8,27 (уш.с, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,24-7,35 (м, 4Н), 7,18 (д, 1Н), 6,10 (уш.д, 1Н), 5,50 (уш.д, 1Н), 5,46 (м, 1Н), 5,36 (к, 1Н), 4,59-4,71 (м, 6Н), 4,48 (д, 1Н), 4,13-4,17 (м, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 3,85-3,89 (м, 1Н), 2,35-2,59 (м, 4Н), 1,71-1,90 (м, 2Н), 1,62-1,65 (м, 1Н), 1,20-1,51 (м, 8Н), 1,20 (с, 9Н).
МС т/ζ (АРСЬ) 795,4 (М-1).
Пример 3-75
Соединение АК00365427 (18,4К,68,148,18К)-1,3-Дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4(тиофен-2-сульфониламинокарбонил)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло [14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18иловый эфир (соединение АК00365427) было синтезировано в соответствии с процедурами, описанными в примере 3-6, только тиофен-2-сульфоновая кислота была использована для замены циклопропансульфонамида.
МС т/ζ (АРСЬ) 754,4 (М-1).
Пример 3-76
А)
Соединение АК00334339 (18,4К,68,148,18К)-6-Метокси-1 -метоксиметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АК00334339) было синтезировано в соответствии с процедурами, описанными в примере 3-6, только 6-метокси-1-метоксиметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин (для синтеза см. пример 3-76а) был использован вместо 2,3-дигидро-1Низоиндола.
МС т/ζ (АРСЬ) 800,5 (М-1).
- 164 012389
Пример 3-76а
Синтез 6-метокси-1-метоксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолиниум хлорида изображен на следующей схеме:
Стадия 1. Синтез 2-хлор-\-[2-(3-метоксифенил)этил]ацетамида.
Амин, 2-(3-метоксифенил)этиламин, был взят в виде 0,6 М раствора в БСМ, за которым последовало добавление ТЕА (2 экв.). Смесь была охлаждена на бане изопропанол/сухой лед. Когда температура реакционной смеси достигнет -60°С, раствор хлорацетилхлорида в БСМ (2,6 М) будет добавлен по каплям так, чтобы сохранить температуру ниже -60°С. После полного добавления реакционная смесь перемешивалась при -60°С в течение 1 ч. Затем реакционная смесь была нагрета до -20°С и отфильтрована через СР фильтровальную бумагу для удаления некоторых из ТЕА-НС1 солей. Фильтрат был нагрет до комнатной температуры и перенесен в разделительную воронку, где он был промыт 1н. НС1 (2х) и солевым раствором. Органический слой был высушен над Мд8О4 и сконцентрирован с получением темнокрасного твердого осадка. Этот сырой продукт был напрямую использован в следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия 2. Синтез 1-хлорметил-6-метокси-3,4-дигидроизохинолиниум хлорида.
экв. Р2О5 (12,9 г) было прокипячено в ксилоле (180 мл) с образованием 0,25 М раствора. Сырой продукт из стадии 1 был также прокипячен в ксилоле (45 мл) с образованием 0,5 М раствора и затем был по каплям добавлен через капельную воронку к раствору Р2О5. Смесь была перемешена и нагрета при кипении в течение 1 ч. Затем реакционная смесь была охлаждена до комнатной температуры, и ксилол был декантирован на этом этапе. Затем колба была помещена на ледяную баню и перемешивалась до тех пор, пока при осторожном добавлении льда, воды, этилацетата и 4 М \аОН рН не стало >12. Реакционная смесь была выдержана при температуре <25°С до тех пор, пока рН 12 не было достигнуто. Реакционная смесь была экстрагирована этилацетатом (3х). Объединенные органические экстракты были высушены над Мд8О4 и сконцентрированы с образованием темного раствора. Он был охлажден на ледяной бане до тех пор, пока 400 мл холодного ЕьО было добавлено, за которым последовало добавление 100 мл холодной НС1/Е12О. Образовался осадок, который был отфильтрован и промыт Е12О. Твердый осадок был незамедлительно перенесен под высокий вакуум в течение 2 ч с получением целевого продукта в виде окрашенного твердого вещества. Этот сырой продукт был напрямую использован на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия 3. Синтез 6-метокси-1-метоксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолиниум хлорид.
Сырой продукт со стадии 2 был добавлен к одной части ТЕА (5 экв.) и NаI (0,1 экв.) в МеОН при 0°С. Затем 2,2 экв. \аОМе было добавлено и гомогенная реакционная масса стала мутной. Реакционная масса была затем перемешана при 0°С в течение 1 ч. Хромато-масс-спектрометрия продемонстрировала, что имин находится в форме свободного основания.
Реакционная масса затем была охлаждена до 0°С на ледяной бане и \аВН4 (1,5 экв.) был осторожно добавлен. Затем реакция была вновь нагрета до комнатной температуры и перемешивалась в течение 2 ч. После полного завершения реакции, как показала хромато-масс-спектрометрия, раствор был сконцентрирован, обработан 1н. \аО11 и экстрагирован ЕЮАс. Органический слой был высушен над Мд8О4 и сконцентрирован. Полученный остаток был растворен в МеОН и охлажден на ледяной бане. Газ НС1 пробулькивался через раствор в течение 10 мин. Реакционная смесь была сконцентрирована и вновь растворена в МеОН. После повторного концентрирования реакционная смесь была помещена под высокий вакуум на всю ночь. Сырой материал был растерт в порошок с ЕЮАс (3х) с образованием продукта в виде коричневого твердого вещества при помещении его на всю ночь под глубокий вакуум. Этот сырой продукт был напрямую использован в следующей стадии без дальнейшей очистки.
МС т/ζ (РО8ЕМ) 208,1 (МН+).
- 165 012389
Пример 3-77
Соединение АК00365193 (18,4Я,68,148,18Я)-5-Фтор-1 -метоксиметил-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 14трет-бутоксикарбониламино-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АЯ00365193) было синтезировано в соответствии с процедурами, описанными в примере 3-76, только 5-фтор-1-метоксиметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолиниум хлорид (для синтеза см. пример 3-77а) был использован для замены 6метокси-1-метоксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолиниум хлорида.
1Н ЯМР (500 МГц, СП3ОП) δ 8,99-8,91 (м, 1Н), 7,23-7,15 (м, 1Н), 7,13-6,99 (м, 2Н), 6,99-6,90 (м, 1Н), 5,68 (к, 1Н), 5,41 (уш.с, 1Н), 5,35-5,21 (м, 1Н), 5,06 (т, 1Н), 4,60-4,31 (м, 3н), 4,30-4,05 (м, 3Н), 3,96-3,81 (м, 1Н), 3,80-3,56 (м, 3Н), 3,35 (д, 3Н), 2,98-2,30 (м, 9Н), 1,91-1,68 (м, 4Н), 1,64-0,95 (м, 16Н).
МС (АРСГ-) т/ζ 788,3 (М-1).
Пример 3-77а
Синтез 5-фтор-1-метоксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолиниум хлорида был осуществлен подобным образом, как проиллюстрировано в примере 3-76а, за исключением того, что на стадии 1 вместо 2-(3-метоксифенил)этиламина был использован 2-(2-фтор-фенил)этиламин.
Пример 3-78
(18,4Я,68,148,18Я)-4-Фтор-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4-(4-карбоксибензолсульфониламинокарбонил )-2,15 - диоксо-3,16-диазатрицикло [14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АЯ00365438) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примере 3-55, за исключением того, что 4-сульфамоилбензойная кислота была использована для замены циклопропансульфонамид.
1Н-ЯМР (500 МГц, СП3ОП) δ 8,92 (д, 1Н), 8,25-8,19 (м, 1Н), 8,15 (д, 2Н), 8,04 (д, 2Н), 7,36-7,27 (м, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 7,05-6,95 (м, 2Н), 5,42 (уш. с, 1Н), 5,26 (к, 1Н), 4,82-4,50 (м, 8Н), 4,10-4,00 (м, 1Н), 3,85 (д, 1Н), 3,75-3,69 (м, 1Н), 2,60-2,39 (м, 4Н), 2,26 (п, 2Н), 1,89-1,84 (м, 1Н), 1,81-1,05 (м, 15Н).
МС (АРСГ-) т/ζ 810,2 (М-1).
- 166 012389
Пример 3-79
Соединение АК00340303
Синтез (18,4К,68,148,18К)-4-фтор-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-{2-циклогексил2-[(пиразин-2-карбонил)амино] ацетиламино }-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфира (соединение АК00340303)
Исходный материал (АК00334191, пример 3-55, 10 мг, 13,7 мкл) растворили в 1 мл 50% трифторуксусной кислоты ТРА (1)СМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь сконцентрировали досуха, экстрагировали ацетонитрилом и вновь концентрировали. Повторите вышеуказанный процесс еще 1 раз для того, чтобы удалить избыток трифторуксусной кислоты. Полу ченный твердый осадок затем растворили в ОСЕ (137 мкл), охлаждили до 0°С на ледяной бане, после чего добавили аминокислоту, циклогексил[(пиразин-2-карбонил)амино]уксусную кислоту (1,05 экв.), НАТи (10 мг) и [)!ЕА (4 капли). Смесь медленно нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение всей ночи. В завершение реакционную смесь перенесли прямо на колонку С-18 и очистили обращенно-фазной колоночной хроматографией с получением целевого соединения в виде белого осадка.
МС (АРП) т/ζ 876,1 (М-1).
Пример 3-80
0^0
Соединение АК00340122 (18,4К,68,148,18К)-4-Фтор-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-(2-ацетиламино-2циклогексилацетиламино)-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфира (соединение АК00340122) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примере 3-79, за исключением того, что ацетиламиноциклогексилуксусная кислота была использована для замены циклогексил[(пиразин-2-карбонил)амино]уксусной кислоты.
МС (АРСЬ) т/ζ 811,3 (М-1).
- 167 012389
Пример 3-81
Соединение АК00340156
Синтез (18,4К,68,148,18К)-4-фтор-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-[2-(4метоксифенил)ацетиламино]-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-илового эфира (соединение АК00340156).
мл 50% трифИсходное соединение (АК00334191, пример 3-55, 10 мг, 13,7 пмоль) растворили в 1 торуксусной кислоты (ИСМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь сконцентрирова досуха, экстрагировали ацетонитрилом и вновь концентрировали. Повторите вышеуказанный процесс еще 1 раз для того, чтобы удалить избыток трифторуксусной кислоты. Полученный твердый осадок затем растворили в ИСЕ (137 мкл), после чего добавили хлорангидрид (4-метоксифенил)уксусной кислоты (2 капли), 1)П:Л (4 капли). Смесь перемешивали в течение всей ночи. В завершение реакционную смесь перенесли прямо на колонку С-18 и очистили обращенно-фазной колоночной хроматографией. Соединение затем очистили нормально-фазной хроматографией на силикагеле (элюент = 40% ЕЮАе/гексан с 1% муравьиной кислотой) с получением целевого соединения в виде белого осадка.
1Н ЯМР (500 МГц, СП3ОП) δ 7,33 (п, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,05-6,92 (м, 3Н), 6,65 (дд, 2Н), 5,68 (к, 1Н), 5,40 (уш. с, 1Н), 5,09 (т, 1Н), 4,78-4,46 (м, 7Н), 4,43-4,24 (м, 2Н), 3,89-3,80 (м, 1Н), 3,68 (д, 3Н), 3,21 (д, 1Н), 2,69-2,57 (м, 1Н), 2,52-2,30 (м, 5Н), 2,06-0,80 (м, 15Н).
МС (АРСЕ) т/ζ 778,3 (М-1).
Пример 3-82
(18,4К,68,148,18К)-4-Фтор-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 4-циклопропансульфониламинокарбонил-14-[2-(3-метоксифенил)ацетиламино]-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АК00340178) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примере 3-81, за исключением того, что (3-метоксифенил)ацетил хлорид был использован для замены (4-метоксифенил)ацетил хлорида.
1Н ЯМР (500 МГц, СП3ОП) δ 7,32 (уш. с, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 7,05-6,92 (м, 3Н), 6,76-6,58 (м, 2Н), 5,68 (к, 1Н), 5,41 (уш.с, 1Н), 5,09 (т, 1Н), 4,76-4,46 (м, 7Н), 4,43-4,26 (м, 2Н), 3,91-3,82 (м, 1Н), 3,69 (д, 3Н), 2,94-2,85 (м, 1Н), 2,70-2,57 (м, 1Н), 2,52-2,30 (м, 5Н), 2,06-0,80 (м, 15Н).
МС (АРСЕ) т/ζ 778,3 (М-1).
- 168 012389
Пример 3-83
(18,4Я,68,148,18Я)-4-Фтор-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-14-фенилацетиламино-3,16-диазатрицикло [14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18иловый эфир (соединение АЯ00340188) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примере 3-81, за исключением того, что фенилацетил хлорид был использован для замены (4-метоксифенил)хлорид.
МС (АРСЕ) т/ζ 748,4 (М-1).
Пример 3-84
Соединение АК00334314 (18,4Я,68,148,18Я)-5-Метокси-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло [14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АЯ00334314) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примере 3-6, за исключением того, что 5-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол (полученный способом, как описано: ЮС, Том 53, № 22, 1988, с. 5381-5383) был использован для замены
2,3-дигидро-1Н-изоиндола.
МС т/ζ (АРСТ-) 742,3 (М-1).
Пример 3-85
Соединение АК00334399 (18,4Я,68,148,18Я)-4,7-Дифтор-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АЯ00334399) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примере 3-6, за исключением того, что 4,7-дифтор-2,3-дигидро-1Н-изоиндол (полученнный способом, как описано в ЮС, том 53, № 22, 1988, с. 5381-5383) был использован вместо
2,3-дигидро-1 Н-изоиндол.
- 169 012389 1Н ЯМР (500 МГц, СО3ОО) δ 8,97 (с, 1Н), 6,99-6,85 (м, 2Н), 5,69 (к, 1Н), 5,42 (уш. с, 1Н), 5,07 (т, 1Н), 4,83-4,57 (м, 6Н), 4,51 (д, 1Н), 4,13-4,02 (м, 1Н), 3,85 (т, 1Н), 2,94-2,86 (м, 1Н), 2,73-2,59 (м, 1Н), 2,552,28 (м, 4Н), 1,89-1,70 (м, 3Н), 1,65-1,22 (м, 10Н), 1,18-0,96 (м, 10Н).
МС т/ζ (АРСГ) 746,1 (М-1).
Пример 3-86
оАэ
Соединение ΑΒ00338066 (18,4К,68,148,18К)-4-Фтор-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-(3-трет-бутилуреидо)-4циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04.б]нонадек-7-ен-18иловый эфир (соединение АК00338066) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примере 3-36, за исключением того, что 4-фтор-2,3-дигидро-1Н-изоиндол был использован для замены
2,3-дигидро-1Н-изоиндол.
1Н ЯМР (500 МГц, СО3ОО) δ 7,38-7,28 (м, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 7,01 (п, 1Н), 5,69 (к, 1Н), 5,45 (уш. с, 1Н), 5,07 (т, 1Н), 4,83-4,66 (м, 4Н), 4,59 (к, 1Н), 4,49 (д, 1Н), 4,37-4,17 (м, 2Н), 3,94-3,84 (м, 1Н), 3,72 (т, 1Н), 2,95-2,87 (м, 1Н), 2,68-2,29 (м, 5Н), 2,09-1,22 (м, 11Н), 1,12-0,95 (м, 12Н).
МС (АРС-) т/ζ 729,3 (М-1).
Пример 3-87
Соединение АК00338070 (18,4К,68,148,18К)-4-Фтор-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-(3,3-диметилбутириламино)-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04.б]нонадек-7ен-18-иловый эфир (соединение АК00338070) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примерах 3-81, за исключением того, что 3,3-диметилбутирил хлорид был использован для замены (4-метоксифенил)ацетил хлорид.
МС (АРСГ) т/ζ 728,3 (М-1).
Пример 3-88
- 170 012389 (18,4К,68,148,18К)-4-Фтор-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-(4,4,4-трифторбутириламино)-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло [14.3.0.04,6] нонадек-7 ен-18-иловый эфир (соединение АК00338071) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примере 3-81, за исключением того, что 4,4,4-трифторбутирил хлорид был использован для замены (4-метоксифенил)ацетил хлорида.
МС (АРСЬ) т/ζ 754,3 (М-1).
Пример 3-89
(18,4К,68,148,18К)-5-Изопропиламино-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-третбутоксикарбониламино-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АК00341649) был синтезирован в соответствии с процедурами, за исключением того, что (2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)изопропиламин (полученный способом, как описано в Огд. Ьейегз, 2003, том 5, № 6, с. 793-796) был использован вместо 2,3-дигидро1 Н-изоиндола.
1Н ЯМР (500 МГц, (ΊΜ)Ο) δ 8,94 (уш. д, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,41-7,32 (м, 2Н), 7,32-7,24 (м, 2Н), 5,69 (к, 1Н), 5,41 (уш. с, 1Н), 5,07 (т, 1Н), 4,82-4,66 (м, 3Н), 4,60 (т, 1Н), 4,52 (т, 1Н), 4,08 (д, 1Н), 3,85 (д, 1Н), 3,80-3,68 (м, 1Н), 2,94-2,87 (м, 1н), 2,71-2,59 (м, 1Н), 2,55-2,45 (м, 1Н), 2,45-2,30 (м, 3н), 1,88-1,69 (м, 3Н), 1,61 (т, 1Н), 1,58-0,94 (м, 25Н).
МС (АРСЬ) т/ζ 770,1 (М-1).
Пример 3-90
(18,4К,68,148,18К)-5-Гидрокси-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15 -диоксо-3,16-диазатрицикло [14.3.0.04,6] нонадек7-ен-18-иловый эфир (соединение АК00364936) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примере 3-6, за исключением того, что 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ол (полученный способом как описано в ЮС, том 53, № 22, 1988, с. 5381-5383) был использован для замены 2,3-дигидро-1Низиндола.
МС т/ζ (АРСЬ) 728,2 (М-1).
- 171 012389
Пример 3-91
(18,4В,68,148,18В)-1,3-Дигидроизоиндол-2,5-дикарбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7ен-18-иловый эфир 5-метил эфира (соединение АВ00365083) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примере 3-57, за исключением того, что метиловый эфир 2,3-дигидро-1Низоиндол-5-карбоновой кислоты (полученный как показано в примере 3-91а) был использован вместо
2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-иламина на стадии 5.
МС т/ζ (АРС1+) 672,2 (МН+-Вос).
Пример 3-91 а
МеОгС
Метиловый эфир 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты был синтезирован в соответствии со следующей схемой:
Рс1(0Ас)2, ϋΡΡΡ, ТЕА
СО, ΜεΟΗΌΜδΟ (1:1)
ТЕА Ц СМ (1:1)
МеО2С
Смесь трет-бутиловый эфир 5-бром-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты (200 мг, 0,67 ммоль), Рб(ОАс)2 (30 мг, 0,2 экв.), Е)РРР (55 мг, 0,2 экв.), ТЕА (0,93 мл, 10 экв.) и МеОН:РМСО (1:1,4 мл) перемешивали в течение 16 ч в атмосфере СО (баллон) при 80°С. Хромато-масс-спектрометрия и ТСХ (20% ЕЮАс-Гексан) продемонстрировали завершение реакции. Реакционную смесь сконцентрировали, чтобы удалить МеОН, разбавили ЕЮАс (10 мл) и промыли водой (2x25 мл). Органический слой высушили (№28О4), сконцентрировали и очистили гель-хроматографией на колонке с силикагелем (элюент = 20% ЕЮАс-гексан) с получением чистого 1,3-дигидроизоиндола-2,5-дикарбоновой кислоты 2-третбутиловый эфир 5-метиловый эфира (150 мг, 81%).
МС (АРС1+) т/ζ 178,1 (МН+-Вос).
Продукт, указанный выше, был освобожден от защитных групп, обработкой 50% ТЕА (ТФК)-ОСМ в течение 1 ч при температуре 0°С - комнатной температуры. Реакционную смесь сконцентрировали досуха, вновь растворили в 1)С\-1 и нейтрализовали насыщенным раствором МП 1СО3. Органический слой отделили, высушили и сконцентрировали с получением свободного основания, которое было напрямую использовано в следующей стадии соединения без дальнейшей очистки.
Пример 3-92
р
Соединение АК00333831 (18,4В,68,148,18В)-1,3-Дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-циклопентилоксикарбониламино-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло [14.3.0.04,6]нонадек-7ен-18-иловый эфир (соединение АВ00333831) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примере 3-5, за исключением того, что 2,3-дигидро-1Н-изоиндол был использован вместо
- 172 012389
1,2,3,4-тетрагидроизохинолина.
1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ) δ 7,36-7,22 (м, 3Н), 7,21-7,16 (м, 1Н), 5,74-5,60 (м, 1Н), 5,40 (с, 1Н), 5,205,03 (м, 1Н), 4,80-4,54 (м, 6Н), 4,38-4,28 (м, 1Н), 4,18 (м, 1Н), 3,90-3,80 (м, 1Н), 2,96-2,85 (м, 1н), 2,70-2,31 (м, 4Н), 1,92-0,98 (м, 24П).
МС т/ζ (АРС1-) 724,4 (М-1).
Пример 3-93
Соединение АК00340494 (18,4К,68,148,18К)-5 -Морфолин-4-ил-1,3- дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-третбутоксикарбониламино-4-циклопропансульфоииламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АК00340494) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примере 3-6, за исключением того, что 5-морфолин-4-ил-2,3-дигидро-1Низоиндол (полученный способом, как описано в 3. Огд. СНет. 2000, 65, 1144-1157) был использован вместо 2,3-дигидро-1Н-изоиндола.
1Н ЯМР (400 МГц, ВМСО-й6) δ 7,80-7,22 (м, 1Н), 7,22-7,15 (м, 1Н), 7,00-6,81 (м, 2Н), 5,45 (м, 1Н), 5,26 (м, 1Н), 4,62-4,50 (м, 4Н), 4,42 (м, 1Н), 4,28-4,10 (м, 2Н), 3,98 (м, 1Н), 3,76 (м, 4Н), 3,12 (м, 4Н), 2,712,60 (м, 1Н), 2,40-1,45 (м, 3Н), 1,40-1,21 (м, 10Н), 0,98-0,61 (м, 4Н).
МС т/ζ (АРС1+) 699,2 (МН+-Вос).
Пример 3-94
(18,4К,68,148,18К)-5-Циано-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло [14.3.0.04,6]нонадек-7ен-18-иловый эфир (соединение АК00365082) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примере 3-6, за исключением того, что 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбонитрил (полученный способом, описанным в 3. Огд. СНет. 1998, 63, 8224-8228) был использован для замены 2,3-дигидро-1Н изоиндола.
МС т/ζ (АРС1+) 639,1 (МН+-Вос).
Пример 3-95
Соединение АК00365252
- 173 012389 (18,4К,68,148,18К)-5-Этилкарбамоил-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АК00365252) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в следующей схеме:
Соединение АК00365083 (70 мг, 91 пмоль), синтез которого был описан ранее в этом документе, растворили в смеси ТГФ:МеОН (2:1,3 мл), после чего добавили 1 мл водного раствора Ь1ОН-Н2О. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Хромато-масс-спектрометрия показала полный гидролиз, реакционную смесь перемешивали еще в течение 30 мин, перед тем как ее концентрировали, нейтрализовали 0,1 н. НС1 и экстрагировали 5 мл Е1ОАс. Органический слой был высушен (Νο28Ο4), сконцентрирован и очищен колоночной хроматографией на силикагеле (элюент = 5-7% МеОН-ОСМ) с получением продукта гидролиза в виде белого осадка.
МС (АРС1+) т/ζ 658,1 (МН+-Вос).
Продукт из стадии, описанный выше (23 мг, 30 мкмоль), растворили в безводном ДМФА (2 мл), после чего добавили этиламин (3 экв.), 1-гидрокси-7-азабензотриазол НО АТ (3 экв.) и
О-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурониум гексафторфосфат НАТИ (3 экв.) и в конце Ν,Ν-диизопропилэтиламин ЭГЕА (6 экв.) был добавлен по каплям. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Хромато-масс-спектрометрия показала полное завершение реакции. Реакционную смесь разбавили Е1ОАс (5 мл) и промыли водой (2x10 мл). Органический слой высушили, сконцентрировали и сырой продукт очистили препаративной ТСХ.
МС (АРС1+) 685,2 (МН+-БоС).
Пример 3-96
Соединение АК00334218 (18,4К,68,148,18К)-5-Хлор-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-циклопентилоксикарбониламино-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло [14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АК00334218) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примере 3-5, за исключением того, что 5-хлор-2,3-дигидро-1Н-изоиндол был использован вместо 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина.
1Н ЯМР (400 МГц, СО;С\) δ 7,55 (уш. с, 1Н), 7,19-7,33 (м, 3Н), 5,63-5,73 (м, 2Н), 5,27-5,34 (м, 1Н), 4,98 (т, 1Н), 4,52-4,72 (м, 5Н), 4,48 (т, 1Н), 4,34-4,44 (м, 1Н), 4,06-4,15 (м, 1Н), 2,77-2,90 (м, 2Н), 2,54 (уш. с, 1Н), 2,24-2,44 (м, 3Н), 1,64-1,75 (м, 2Н), 1,13-1,57 (м, 18Н), 0,91-1,09 (м, 4Н).
МС т/ζ 759,9 (М+1).
- 174 012389
Пример 3-97
Соединение АК.00334220 (18,4К,68,148,18К)-5-Хлор-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-(тетрагидрофуран-3илоксикарбониламино)-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АК00334220) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примере 3-16, за исключением того, что 5-хлор-2,3-дигидро-1Н-изоиндол был использова вместо 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3СП) δ 7,57 (уш.с, 1Н), 7,20-7,34 (м, 3Н), 5,87-5,93 (м, 1Н), 5,65 (к, 1Н), 5,31 (уш. с, 1Н), 5,23-5,29 (м, 1Н), 4,98 (т, 1Н), 4,44-4,71 (м, 5Н), 4,29-4,39 (м, 1Н), 4,07-4,18 (м, 1Н), 3,70-3,87 (м, 4Н), 3,61-3,70 (м, 1Н), 3,44-3,55 (м, 2Н), 3,30-3,42 (м, 1Н), 2,76-2,89 (м, 2Н), 2,54 (уш. с, 1Н), 2,36-2,46 (м, 1Н), 2,24-2,36 (м, 2Н), 1,69-1,76 (м, 1Н), 1,59-1,69 (м, 1Н), 1,13-1,56 (м, 8Н), 0,90-1,10 (м, 4Н).
МС т/ζ 762,0 (М+1).
Пример 3-98
(18,4К,68,148,18К)-5-Хлор-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-(2-фторэтоксикарбониламино)-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7ен-18-иловый эфир (соединение АК00334222) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примере 3-28, за исключением того, что 5-хлор-2,3-дигидро-1Н-изоиндол был использован вместо 2,3-дигидро-1Н-изоиндола.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3СЯ δ 7,53 (уш. с, 1Н), 7,20-7,33 (м, 3Н), 5,93 (д, 1Н), 5,67 (к, 1Н), 5,32 (уш. с, 1Н), 4,93-5,05 (м, 1Н), 4,52-4,72 (м, 5Н), 4,47 (т, 1Н), 4,39 (т, 1н), 4,25-4,36 (м, 2Н), 4,12-4,25 (м, 2Н), 3,653,96 (м, 2Н), 2,76-2,89 (м, 2Н), 2,54 (уш. с, 1Н), 2,22-2,44 (м, 3Н), 1,67-1,76 (м, 1Н), 1,13-1,60 (м, 10Н), 0,91-1,13 (м, 4Н).
МС т/ζ 737,9 (М+1).
Пример 3-99
(18,4К,68,148,18К)-5-Хлор-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-(3,3-диметилбутириламино)-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7ен-18-иловый эфир (соединение АК00334225) был синтезирован в соответствии с процедурами, описан
- 175 012389 ными в примере 3-81, за исключением того, что 3,3-диметилбутирил хлорид был использован вместо (4-метоксифенил)ацетил хлорида и 5-хлор-2,3-дигидро-1Н-изоиндол был использован вместо 4-фтор-2,3дигидро-1 Н-изоиндола.
1Н ЯМР (400 МГц, СБзСК) δ 7,60 (уш. с, 1Н), 7,15-7,33 (м, 3Н), 6,54-6,65 (м, 1Н), 5,63-5,73 (м, 1Н), 5,33 (уш. с, 1Н), 4,93-5,02 (м, 1Н), 4,53-4,65 (м, 3Н), 4,39-4,48 (м, 2Н), 4,28-4,38 (м, 1Н), 3,74-3,83 (м, 2н), 2,77-2,89 (м, 1Н), 2,54 (уш. с, 1Н), 2,23-2,44 (м, 3Н), 1,68-1,91 (м, 4Н), 1,12-1,54 (м, 11Н), 0,91-1,11 (м, 4Н), 0,76-0,90 (м, 9Н).
МС т/ζ 746,2 (М+1).
Пример 3-100
(18,4К,68,148,18К)-5-Хлор-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-(2-циклопентилацетиламино)-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7ен-18-иловый эфир (соединение АК00334226) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примере 3-81, за исключением того, что циклопентилацетил хлорид был использован вместо (4-метоксифенил)ацетил хлорида и 5-хлор-2,3-дигидро-1Н-изоиндол был использован вместо 4-фтор-2,3дигидро-1 Н-изоиндола.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 10,85 (уш. с, 1Н), 6,95-7,30 (м, 3Н), 5,87-6,02 (м, 1Н), 5,63-5,79 (м, 1Н), 5,43-5,52 (м, 1Н), 4,93-5,08 (м, 1Н), 4,52-4,85 (м, 5н), 4,31-4,52 (м, 1Н), 3,79-3,95 (м, 1Н), 3,60-3,75 (м, 2Н), 3,14 (к, 1Н), 2,90 (уш. с, 1Н), 2,37-2,63 (м, 3Н), 2,14-2,29 (м, 1Н), 1,73-2,12 (м, 6Н), 1,16-1,74 (м, 13Н), 0,96-1,16 (м, 4Н), 0,68-0,96 (м, 9Н).
МС т/ζ 758,2 (М+1).
Пример 3-101
Соединение АК00340173 (18,4К,68,148,18К)-5-Хлор-1,3 -дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4-(5-хлор-тиофен-2-сульфониламинокарбонил)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АК00340173) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примерах 3-6, за исключением того, что амид 5-хлортиофен-2-сульфоновой кислоты был использован вместо циклопропансульфонамида и 5-хлор-2,3-дигидро-1Н-изоиндол был использован вместо 2,3-дигидро-1Н-изоиндола.
1Н ЯМР (400 МГц, СЩСХ) δ 8,07 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,16-7,32 (м, 3Н), 6,98 (д, 1Н), 5,86 (уш. с,
1Н), 5,27-5,39 (м, 2Н), 4,81-4,92 (м, 1Н), 4,58-4,64 (м, 2н), 4,51-4,58 (м, 2Н), 4,44 (т, 1Н), 4,33 (д, 1Н), 4,104,20 (м, 1Н), 3,73-3,81 (м, 1Н), 2,47 (уш. с, 1Н), 2,16-2,41 (м, 3Н), 1,63-1,77 (м, 2Н), 1,47-1,57 (м, 2н), 1,071,47 (м, 17Н).
МС т/ζ 724,1 (М+1-Вос).
- 176 012389
Пример 3-102
Соединение АК00340526 (18,4К,68,148,18К)-5-Бром-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7ен-18-иловый эфир (соединение АК00340526) был синтезирован в соответствии с прцедурами, описанными в примере 3-6, за исключением того, что 5-бром-2,3-дигидро-1Н-изоиндол был использован вместо 2,3-дигидро-1 Н-изоиндола.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 10,31 (уш. с, 1Н), 7,36-7,44 (м, 1Н), 6,99-7,32 (м, 3Н), 5,70 (к, 1Н), 5,425,49 (м, 1Н), 5,06-5,13 (м, 1Н), 4,99 (т, 1Н), 4,52-4,78 (м, 5Н), 4,32-4,44 (м, 1Н), 4,16-4,27 (м, 1и), 3,78-3,89 (м, 1Н), 3,33-3,42 (м, 1Н), 2,85-2,94 (м, 1Н), 2,40-2,64 (м, 3Н), 2,20-2,32 (м, 1Н), 1,68-1,97 (м, 4Н), 1,171,67 (м, 16Н), 1,01-1,17 (м, 3Н), 0,80-0,98 (м, 2Н).
МС т/ζ 694,0 (М+1-Вос).
Пример 3-103
Соединение АК00333462 (18,4К,68,148,18К)-4К-Метил-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 14-третбутоксикарбониламино-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АК00333462) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примере 3-1, за исключением того, что 4К-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин (полученный в соответствии с процедурами, описанными в примере 1-17а, за исключением того, что вместо рацемической смеси был использован энантиомерно чистый исходный материал) был использован вместо 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина.
МС т/ζ 642,2 (М+1-Вос).
Пример 3-104
(18,4К,68,148,18К)-48-Метил-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 14-третбутоксикарбониламино-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АК00333463) был синтезирован в соотетствии с процедурами, описанными в примере 3-1, за исключением того, что 48-метил-1,2,3,4- 177 012389 тетрагидроизохинолин (полученный в соответствии с процедурами. описанными в примере 1-17а. за исключением того. что вместо рацемической смеси был использован энантиомерно чистый исходный материал) был использован вместо 1.2.3.4-тетрагидроизохинолина.
МС т/ζ б42.2 (М+1-Вос).
Пример 3-105
Соединение АЯ00345032 (18.4В.б8.148.18В)-5-[2-(морфолин-4-карбонилокси)этокси]-1.3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2.15-диоксо-3.1бдиазатрицикло[14.3.0.04.б]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АВ00345032) был синтезирован в соответствии с процедурами. описанными в примере 3-б. за исключением того. что 2-(2.3-дигидро-1Низоиндол-5-илокси)этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты (полученный в соответствии с процедурами. описанными в 3. Мей. СНет. 2002. том 45. № 2б. 5771. способ получения I). и в Вюогд. Мей. СНет. 1.еИ. 11 (2001) б85-б88) был использован вместо 2.3-дигидро-1Н-изоиндола.
МС (АРС1-) т/ζ 885.4 (М-1).
Пример 3-10б
Соединение АЯ00345075 (18.4В.б8.148.18В)-5-(3-Морфолин-4-илпропокси)- 1.3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14трет-бутоксикарбониламино-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2.15-диоксо-3.1б-диазатрицикло[14.3.0.04.б]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АВ00345075) был синтезирован в соответствии с процедурами. описанными в примере 3-б. за исключением того. что 5-(3-Морфолин-4-илпропокси)-2.3дигидро-1Н-изоиндол (полученный в соответствии с процедурами. описанными в 3. Мей. СНет. 2002. том 45. № 2б. 5771. способ получения I). и в Вюогд. Мей. СНет. Ьей. 11 (2001) б85-б88) был использован вместо 2.3-дигидро-1Н-изоиндола.
МС (АРС1-) т/ζ 855.б (М-1).
- 178 012389
Пример 3-107
(18,4К,68,148,18К)-5-(2-Морфолин-4-илэтокси)-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14трет-бутоксикарбониламино-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АК00345090) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примере 3-6, за исключением того, что 5-(2-морфолин-4-илэтокси)-2,3дигидро-1Н-изоиндол (полученный в соответствии с процедурами, описанными в I. Меб. С11ет. 2002, том 45, № 26, 5771, способ получения О, и в Вюогд. Меб. Сйеш. Ьей. 11 (2001), 685-688) был использован вместо 2,3-дигидро-1Н-изоиндола.
МС (АРСЬ) т/ζ 841,5 (М-1).
Пример 3-108
Соединение АК00345094 (18,4К,68,148,18К)-5-(2-Изопропиламиноэтокси)-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14трет-бутоксикарбониламино-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АК00345094) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примере 3-6, за исключением того, что [2-(2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5илокси)этил]изопропиламин (помученный в соответствии с процедурами, описанными в I. Меб. С11 сен. 2002, том 45, № 26, 5771, способ получения О, и в Вюогд. Меб. Скет. ЕеП. 11 (2001) 685-688) был использован вместо 2,3-дигидро-1Н-изоиндола.
МС (АРСЬ) т/ζ 813,5 (М-1).
- 179 012389
Пример 3-109
Соединение АК00345095 (18,4К,68,148,18К)-5-(2-Диметиламиноэтокси)-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14трет-бутоксикарбониламино-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АК00345095) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примере 3-6, за исключением того, что [2-(2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5илокси)этил]диметиламин (полученный в соответствии с процедурами, описанными в I. Мед. С Бет. 2002, том 45, № 26, 5771, способ получения I), и в Вюогд. Мед. СБет. Бед. 11 (2001) 685-688) был использован вместо 2,3-дигидро-1Н-изоиндола.
МС (АРСЬ) т/ζ 799,5 (М-1).
Пример 3-110
(18,4К,68,148,18К)-5-(2-Имидазол-1 -илэтокси)- 1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14трет-бутоксикарбониламино-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АК00345096) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примере 3-6, за исключением того, что 5-(2-имидазол-1-илэтокси)-2,3дигидро-1Н-изоиндол (полученный в соответствии с процедурами, описанными в I. Мед. СБет. 2002, том 45, № 26, 5771, способ получения I), и в Вюогд. Мед. СБет. Бед. 11 (2001) 685-688) был использован вместо 2,3-дигидро-1Н-изоиндола.
МС (АРСЬ) т/ζ 822,5 (М-1).
- 180 012389
Пример 3-111
(18,4Я,68,148,18Я)-5-(2-Пиразол-1-илэтокси)-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-третбутоксикарбониламино-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АЯ00364924) был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примере 3-6, за исключением того, что 5-(2-пиразол-1-илэтокси)-2,3дигидро-1Н-изоиндол (полученный в соответствии с процедурами, описанными в I. Мей. Скет. 2002, том 45, № 26, 5771, способ получения О, и в Βϊοογ§. Мей. Скет. Ьей. 11 (2001) 685-688) был использован вместо 2,3-дигидро-1Н-изоиндола.
МС (АРСП) т/ζ 742,1 [(М-100)+18].
Пример 3-112
Соединение АК00340495 (18,4Я,68,148,18Я)-5-(4-Метилпиперазин-1-ил)-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14трет-бутоксикарбониламино-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АЯ00340495) был синтезирован способом, как описано в примере 3-57, заменяя 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-иламин в стадии 5 на 5-(4-метилпиперазин1-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол (полученный в соответствии со способом, описанным в I. Огд. Скет. 2000, 65, 1144-1157).
1Н-ЯМР (400 МГц, (ОМСО-й6) 7,72-7,40 (м, 1Н), 7,22-7,05 (м, 1Н), 6,95-6,70 (м, 2Н), 5,55-5,45 (м, 1Н), 5,35-5,22 (м, 2Н), 4,62-4,50 (м, 4Н), 4,40 (м, 1Н), 4,30-4,08 (м, 2Н), 4,0-3,89 (м, 1Н), 3,10 (м, 3Н), 2,65 (м, 1Н), 2,42 (м, 3Н), 2,33-2,20 (м, 6Н), 1,85-1,50 (м, 5Н), 1,42-1,0 (м, 14Н), 0,82-0,55 (м, 4Н).
МС (АРСН) 712,3 (МН+-Вос).
Пример 3-113
Соединение АК00365084 (18,4Я,68,148,18Я)-1,3-Дигидроизоиндол-2,5-дикарбоновой кислоты 2-(14-трет-бутоксикарбониламино-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло [14.3.0.04,6] нонадек-7- 181 012389 ен-18-иловый) эфир (соединение АК00365084) был синтезирован в соответствии с процедурами, подобными описанным в примере 3-91, за исключением того, что продукт АК00365083 из этого примера затем был гидролизован с помощью Ь1ОН в смеси ТГФ-МеОН-Н2О с получением АК00365084.
МС: 658 (М-Βοο). Пример 3-114
Соединение АК00364989 (18,4К,68,148,18К)-5-(2-Метилтиазол-4-ил)-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-третбутоксикарбониламино-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15 -диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АК00364989) был синтезирован способом, как описано в примере 3-57, заменяя 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-иламин в стадии 5 на 5-(2-метилтиазол-4ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3СОСП3) δ 10,69 (уш. с, 1Н) 8,32 (уш. с, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,34 (дд, 1Н), 6,08-6,16 (м, 1Н), 5,69 (к, 1Н), 5,45 (уш. с, 1Н), 5,00 (т, 1Н), 4,58-4,81 (м, 5Н), 4,44-4,53 (м, 1Н), 4,12-4,21 (м, 1Н), 3,83-3,91 (м, 1Н), 2,86-2,97 (м, 1Н), 2,57-2,71 (м, 1Н), 2,33-2,54 (м, 3Н), 1,811,96 (м, 2Н), 1,75 (дд, 1Н), 1,17-1,63 (м, 20Н), 1,06-1,17 (м, 1Н), 0,94-1,06 (м, 2Н).
МС т/ζ 711,2 (М+1-100). Пример 3-114а
Синтез 5-(2-метилтиазол-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол был проведен в соответствии с экспериментами стадий А-Р примера 3-115а, только используя тиоацетамид в стадии Е.
Пример 3-115
ΗΝ-
Соединение АК00365019 (18,4К,68,148,18К)-5-(2-Изопропиламинотиазол-4-ил)-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир (соединение АК00365019) был синтезирован способом как описано в примере 3-57, заменяя 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-иламин в стадии 5 на [4-(2,3-дигидро1Н-изоиндол-5-ил)тиазол-2-ил]изопропиламин.
Н ЯМР (400 МГц, СП3СОСП3) δ 10,69 (уш. с, 1Н), 8,27-8,36 (м, 1Н), 7,28-7,50 (м, 2Н) 7,01-7,20 (м,
МС т/ζ 754,2 (М+1-100).
- 182 012389
Пример 3-115а
Синтез [4-(2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)тиазол-2-ил]изопропиламин проиллюстрирован в следующей схеме:
A. К раствору 1 мл этил винилового эфира в 4 мл ТГФ при -78С по каплям добавили трет-ВиЫ (0,79 мл, 1,34 ммоль). Раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. 0,5 М раствор Ζη('Ί3 в ТГФ (3,02 мл, 1,51 ммоль) добавляли по каплям и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Эта смесь была использована без дальнейшей очистки.
B. К раствору арилбромида (0,200 г, 0,67 ммоль) и Р0(РРй3)4 (39 мг, 0,33 ммоль), растворенных в ТГФ, в атмосфере Ν2 ввели сырое производное винил цинка из стадии А. Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 36 ч, затем отфильтровали через слой А12О3 с помощью ЕЮАс и концентрировали, получив масло, которое затем использовали без дальнейшей очистки.
C. Сырое масло из стадии В растворили в ТГФ (2 мл) и 1н. НС1 (2 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс и отделили, и органический слой промыли насыщенным раствором ΝπΙ 1СО3 и солевым раствором, и высушили над №28О4, и сконцентрировали с получением оранжевого масла. Это масло очистили путем хроматографии (5:1 гексан:ЕЮАс) с получением белого твердого осадка. (95 мг, 54%).
1). К раствору 1,0 М (диметилтриметилсилиламиносилил)метил литий 1,111\11)8 (4,0 мл, 4,0 ммоль) в атмосфере Ν2 при -78°С добавили по каплям триметилсилилхлорид ТМ8С1 (3,38 мл, 26,6 ммоль). К полученной смеси добавили кетон из стадии С в 3 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и нагревали до 0°С. Добавили ФТТБ (изображенный на схеме) (1,10 г, 2,93 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С, сконцентрировали до твердого вещества и экстрагировали этилацетатом и водой. Органический слой был промыт водой и солевым раствором, высушен над Nа28О4 и сконцентрирован, полученное масло было очищено с помощью хроматографии (5:1 гексан:ЕЮАс) с получением желтого осадка (0,64 г, 71%).
Е. Суспензию бромкетона (75 мг, 0,22 ммоль), Nа2СО3 (37 мг, 0,44 ммоль) и 1-изопропил тиомочевины (26 мг, 22 ммоль) в ЕЮН нагревали при кипении в течение 30 мин. Реакционная смесь была экстрагирована ЕЮАс и отделена и органический слой был промыт насыщенным раствором ΝπΙ 1СО3 и солевым раствором, высушен над \'а38О3 и сконцентрирован с образованием желтого масла. Масло было
- 183 012389 очищено хроматографически (3:1 гексан :2-метокси-2-метилпропан) с получением чистого масла. (77 мг, 97%).
Р. Вос-амин со стадии Е перемешивали в 4н. НС1/диоксан (2,0 мл) в течение 1 ч и концентрировали до белого сухого остатка. Этот остаток был экстрагирован 0,1 н. НС1 и промыт ЭСМ. Водный слой был подщелачен 1,0н. \аОН и экстрагирован ЭСМ, высушен, сконцентрирован и использован без дальнейшей очистки.
4. Получение макроциклических аминопролиновых промежуточных соединений.
Пример 4-1. Синтез этилового эфира (18,4В,68,148,18В)-18-амино-14-трет-бутоксикарбониламино2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04.б]нонадек-7-ен-4-карбоновой кислоты
A. К раствору (28,4В)-4-амино-1-[бензилоксикарбонил]пирролидин-2-метилкарбоксилат гидрохлорида (2,00 г, 2,34 ммоль) в хлористом метилене (25 мл) добавили 2-(триметилсилил)этил пнитрофенилкарбонат (1,98 г, 6,99 ммоль) и триэтиламин (1,81 мл, 13,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней, наносили на силикагель и элюировали 40% ЕЮАс/гексан с получением бесцветного масла. Масло растворили в метаноле (20 мл) и перемешали с 10% палладием на угле в атмосфере водорода из баллона. После перемешивания в течение 4 ч реакционную смесь отфильтровали и сконцентрировали. Полученный твердый остаток растворили в 1н. водной НС1 (75 мл) и экстрагировали хлористым метиленом (75 мл). Водный слой довели до основного рН с помощью добавления гидроксида натрия и вновь экстрагировали хлористым метиленом (100 мл). Оба органических экстракта объединили, сконцентрировали и полученный осадок очистили с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 10% метанол/хлористый метилен с получением коричневого твердого осадка (1,29 г, 70%).
Хромато-масс-спектр = 289 (Н+).
B. Раствор метилового эфира 4(В)-(2-триметилсилилэтилкарбониламино)пирролидин2(8)карбоновой кислоты (1,29 г, 4,50 ммоль), 2(8)-трет-бутоксикарбониламино-нон-8-енольной кислоты (1,22 г, 4,51 ммоль), НАТИ (2,06 г, 5,41 ммоль) и диизопропилэтиламина (1,18 мл, 6,76 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) перемешивали всю ночь. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (150 мл), промыли 1н. водной НС1 (2x100 мл), высушили над сульфатом магния и сконцентрировали. Путем хроматографии на силикагеле было получено масло, которое перемешивали с гидроксидом лития (0,28 г, 6,76 ммоль) в метаноле (5 мл) в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавили хлористым метиленом, промыли 1н. водной НС1, высушили над сульфатом магния и сконцентрировали с получением 1,2 д (49%) продукта.
C. К этиловому эфиру 1(В)-трет-бутоксикарбониламино-2(8)-винилциклопропанкарбоновой кислоты (0,70 г, 2,75 ммоль) добавили 4н. НС1/диоксановый раствор (2,87 мл, 11,46 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч реакционная смесь была сконцентрирована с получением твердого остатка. К этому твердому остатку добавили 1-(2(О-трет-бутоксикарбониламино-нон-8-еноил)-4(В)-(2-триметилсилилэтилкарбониламино)пирролидин-2(8)-карбоновую кислоту (1,21 г, 2,29 ммоль), НАТИ (1,05 г, 2,75 ммоль), диизопропилэтиламин (1,60 мл, 9,17 ммоль) и хлористый метилен (10 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционная смесь была перенесена на силикагель и элюирована раствором 50% этилацетат/гексан с получением продукта в виде бесцветного масла (1,27 г, 83%). 665 (Н+).
Ώ. Раствор этилового эфира 1-{[1-(2(8)-трет-бутоксикарбониламино-нон-8-еноил)-4(В)-(2триметилсилилэтилкарбониламино)пирролидин-2(8)-карбонил]амино}-2(8)-винилциклопропан-1-(В)карбоновой кислоты (1,27 г, 1,91 ммоль) в хлористом метилене (195 мл) дегазировали в течение 1 ч про- 184 012389 булькиванием К через раствор. Дихлор(о-изопропоксифенилметилен)(трихлоргексилфосфин)рутения(11) (0.057 г. 0.09б ммоль) добавили к реакционной смеси и смесь перемешивали при 40°С в течение 1б ч. Реакционную смесь сконцентрировали. нанесли на силикагель и элюировали 50% этилацетатом/гексаном. Полученное масло обработали ТВАГ (1.0 М в ТГФ. 2.87 мл) и нагревали до 50°С в течение 4 ч. Рекционная смесь была нанесена на силикагель и элюирована 20% метанол/хлористым метиленом с получением желто-коричневого твердого вещества (0.б5 г. б9%).
1Н ЯМР (СПС13. 400 МГц) δ 1.0б-1.бб (м. 17Н). 1.85-1.95 (м. 2Н). 2.0-2.1 (м. 1Н). 2.1-2.2 (м. 1Н). 2.2-
Гц. 1Н). 5.20 (т. 1=8.1 Гц. 1Н). 5.34 (д. 1=8.1 Гц. 1Н). 5.47 (дт. 1=4.5. 10.8 Гц. 1Н). 7.08 (с. 1Н). 493 (Н+).
5. Получение соединений с общей структурной формулой V νη2
2.1ЮН о
V
Пример 5-1
ΌΗ
Соединение АК00287262
Синтез (18.4В.б8.148.18В)-14-трет-бутоксикарбониламино-18-[(3.4-дигидро-1Н-изохинолин-2карбонил)амино]-2.15 -диоксо-3.1б-диазатрицикло [14.3.0.04/|] нонадек-7-ен-4-карбоновой кислоты (соединение АВ002872б2)
Раствор 3.4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонилхлорида (0.030 г. 0.152 ммоль). этилового эфира (18.4В.б8.148.18В)-18-амино-14-трет-бутоксикарбониламино-2.15-диоксо-3.1б-диазатрицикло [14.3.0.04.б]нонадек-7-ен-4-карбоновой кислоты (0.025 г. 0.050 ммоль). ЭГЕА (0.027 мл. 0.153 ммоль) и каталитическое количество ЭМАР перемешивали в хлористом метилене (0.3 мл) в течение 18 ч. Реакционную смесь перенесли на силикагель. продукт элюировали 40% ацетон/гексаном и выделяли в виде белого твердого вещества. Вещество растворили в метаноле и обработали гидроксидом лития (0.011 г. 0.254 ммоль) и 1 каплей воды. После перемешивания в течение 5 ч реакционную смесь разбавили хлористым метиленом (30 мл). промыли 1н. водной НС1 (30 мл). солевым раствором (30 мл). высушили над сульфатом магния и сконцентрировали с получением названного соединения в виде белого твердого вещества.
Хромато-масс-спектроскопия ЬСМС=б24 (МН+).
Следующее соединение было также получено. используя способ. описанный в примере 5-1. заменяя
1.3-дигидроизоиндол-2-карбонилхлорид на 3.4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонилхлорид.
Хромато-масс-спектроскопия ЬСМС=б10 (Н+).
- 185 012389
Пример 5-2
Соединение АК00298980 (18,4К,68,148,18К)-14-трет-Бутоксикарбониламино-18-[(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)амино]2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение АК00298980) была получена в соответствии с процедурами, описанными в примере 5-1, заменяя 3,4-дигидро-1Низохинолин-2 карбонилхлорид на 1,3-дигидроизоиндол-2-карбонилхлорид.
МС т/е 608,2 (М-1).
Пример 5-3
Соединение АК00304160 (18,4К,68,148,18К)-14-трет-Бутоксикарбониламино-18-[(3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-карбонил)амино]-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение
АК00304160) была получена в соответствии с процедурами, описанными в примере 5-1, заменяя 3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонилхлорид на 3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбонилхлорид.
МС т/е 524,3 (М++1-100).
6. Получение соединений с общей структурной формулой ΥΙ
Пример 6-1
Соединение АК00304010 (18,4К,68,148,18К)-14-трет-Бутоксикарбониламино-18-[(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2карботиоил)амино]-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновая кислота (соединение АК00304010) была получена, используя ту же самую процедуру, как описано на стадии 4 примера 1-2, только карбонилдиимидазол был заменен на тиокарбонилдиимидазол.
Хромато-масс-спектрометрия ЬСМС=640 (Н+).
МС т/е 640,1 (М++1).
- 186 012389
7. Получение соединений с общей структурной формулой VII
Пример 7-1
О
Соединение АВ.00287266
Синтез (18,4К,68,148,18К)-{4-Циклопропансульфониламинокарбонил-18-[(3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбонил)амино]-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-14ил}карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (соединение ЛК00287266) был получен в соответствии с процедурами, описанными в примере 3-1, исходя из кислоты, полученной по процедурам, описанным в примере 5-2.
МС т/е 727,0 (М++1).
Пример 7-2
Соединение АЯ00304008 (18,4К,68,148,18К)-{4-Циклопропансульфониламинокарбонил-18-[(1,3-дигидроизоиндол-2карбонил)амино]-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-14-ил}карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (соединение ЛК00304008) был получен в соответствии с процедурами, описанными в примере 3-1, исходя из кислоты, полученной по процедурам, описанным в примере 5-2.
МС т/е 613,2 (М+1-100).
Пример 7-3 о
Соединение АК00304014 (18,4К,68,148,18К)-1,3-Дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты [ 14-(3-циклопентилуреидо)-4циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18ил]амид (соединение ЛК00304014) был получен в соответствии с процедурами, описанными в примере 2-24, исходя из ацилсульфонамида, полученного в соответствии с процедурами, описанными в примере 7-4.
МС т/е 724,2 (М++1).
- 187 012389
Пример 7-4 з
Соединение АЯ00304012 (18.4Κ,68.148.18Κ)-{4-Циклопропансульфониламинокарбонил-18-[(3.4-дигидроизохинолин-2карботиоил)амино]-2.15-диоксо-3.16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-14-ил}карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (соединение АК00304012) был получен в соответствии с процедурами, описанными в примере 3-1, исходя из кислоты, полученной по процедурам, описанным в примере 6-1.
МС т/е 743,0 (М++1).
Пример 7-5
(18,4^68,148,18К)-5-Фтор-1 -метоксимегил-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 14амино-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2.15-диоксо-3.16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7ен-18-иловый эфир, НС1 соль (соединение АК00424775) был синтезирован, растворив сосединение АК00335293 (84 мг) в 0,5 мл 4 М НС1/диоксан и перемешивая смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционная масса была сконцентрирована, экстрагирована ацетонитрилом и сконцентрирована вновь. Гидрохлорид был высушен в течение ночи под высоким вакуумом с получением продукта в виде белого твердого вещества (80 мг)+АРСГ
МС ш/ζ 690,1 (М+1).
Пример 7-6
Соединение АК00424874 (18,4^68,148,18К)-4-Фтор-1 -метоксиметил-1,3 -дигидро-1 Н-изоиндол-2-карбоновой кислоты 14амино-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2.15-диоксо-3.16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7ен-18-иловый эфир, НС1 соль (соединение АК00424874) был синтезирован, растворив соединение
АК00334191 (98 мг) в 0,5 мл 4 М НС1/диоксан, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционная масса была сконцентрирована, экстрагирована ацетонитрилом и сконцентриро- 188 012389 вана вновь. Гидрохлорид был высушен в течение ночи под высоким вакуумом с получением продукта в виде белого твердого вещества (89 мг)+АРС1.
МС т/ζ 632,1 (М+1).
Пример 8. N83-N84А протеазный анализ.
Образование комплекса Ν83 с Ν84Ά-2.
Рекомбинатный белок Ν83 полной длины, полученный при помощи Е.сой или Бакуловируса разбавили до 3,33 мкМ аналитическим буфером, материал перенесли в пробирку Эппендорфа и поместили на водяную баню при 4°С в холодильник. Соответствующее количество №4А-2, разбавленного до 8,3 мМ аналитическим буфером, добавили к эквивалентному объему Ν83 на стадии 2.1.1 (коэффициент пересчета - 3,8 мг/272 мкл буфера для анализа). Материал перенесли в пробирку Эппендорфа и поместили на водяную баню при 4°С в холодильник.
После охлаждения системы до 4°С равные объемы растворов Ν83 и №4А-2 смешали в пробирке Эппендорфа и осторожно перемешали с помощью ручного устройства для пипетирования, смесь инкубировали в течение 15 мин на водяной бане при 4°С. Конечные концентрации в смеси были 1,67 мкМ Ν83, 4,15 мМ Ж4А-2 (2485-кратный молярный избыток N84А-2).
После 15 мин при 4°С пробирку Эппендорфа с N83/\84А-2 достали из холодильника и поместили при комнатной температуре на водяную баню в течение 10 мин. Материал N83/N84А-2 был разделен без остатка на соответствующие объемы и хранился при -80°С (Е.со11 Ν83 действует при 2 нМ в анализе, аликвота 25 мкл. Бакуловирусная Ν83 действует при 3 нМ в исследовании, аликвота 30 мкл).
Исследование ингибирования Ν83.
Стадия 2.2.5.
Образцец соединений был растворен до содержания 10 мМ в ДМСО, затем разбавлен до 2,5 мМ (1:4) в ДМСО. Обычно соединения добавляли к аналитическому планшету при концентрации 2,5 мМ, полученной при разбавлении первоначальной концентрации до 50 мкМ по аналитической кривой ингибирования. Соединения последовательно разбавили в аналитическом буфере для получения тестовых растворов с низкими концентрациями.
Стадия 2.2.6.
Е.со11 N83/N84А-2 был разбавлен до 4 нМ Ν83 (1:417,5 1,67 мкМ исходного - 18 мкл 1,67 мкМ исходного + 7497 мкл аналитического буфера).
Бакуловирусный N83/N84А-2 был разбавлен до 6 нМ Ν83 (1:278,3 1,67 мкМ исходного - 24 мкл 1,67 мкМ исходного + 6655 мкл аналитического буфера).
Стадия 2.2.7.
Используя ручное многоканальное устройство для пипетирования и избегая образования пузырьков в планшете, 50 мкл буфера для анализа было добавлено в лунки А01-Н01 черного Со81аг 96-луночного полипропиленового планшета для хранения.
Стадия 2.2.8.
Используя многоканальное ручное устройство для пипетирования и избегая образования пузырьков в планшете, 50 мкл разбавленного N83/N84А-2 из стадии 2.2.6 было добавлено в лунки А02-Н12 планшета стадии 2.2.7.
Стадия 2.2.9.
Используя многоканальное ручное устройство для пипетирования и избегая образования пузырьков в планшете, 25 мкл из лунок в планшете для разбавления соединений стадии 2.2.5 было перенесено в соответствующие лунки аналитического планшета стадии 2.2.8. Наконечники многоканального устройства для пипетирования менялись для каждого ряда переносимых соединений.
Стадия 2.2.10.
Используя многоканальное ручное устройство для пипетирования и избегая образования пузырьков в планшете, содержимое лунок аналитического планшета стадии 2.2.9 было перемешано отсасыванием и распределением 35 из 75 мкл в каждой лунке 5 раз. Наконечники многоканального устройства для пипетирования менялись для каждого ряда переносимых соединений.
Стадия 2.2.11.
Планшет был покрыт полистирольной планшетной крышечкой и планшет стадии 2.2.10, содержащий Ν83 протеазу и образцы соединений, был предварительно выдержан в течение 10 мин при комнатной температуре.
В то время пока планшет из стадии 2.2.11 был предварительно выдержан, КЕТ81 субстрат был разбавлен в 15 мл пропиленовой пробирке для центрифугирования. КЕТ81 субстрат был разбавлен до 8 мкМ (1:80,75 646 мкМ исходного-65 мкл 646 мкМ исходного + 5184 мкл аналитического буфера).
После того как планшет в стадии 2.2.11 был предварительно выдержан, 25 мкл субстрата было добавлено ко всем лункам в планшете, используя ручное устройство. Содержимое всех лунок было быстро перемешано как на стадии 2.2.10, но смешиванием 65 мкл из 100 мкл в лунках.
Планшет был считан кинетическим образом на Μо1еси1а^ Эеу1се5 8ρесί^аΜаx Сет1ш Х8 считывателе планшетов. Установки считывателя:время считывания: 30 мин, интервал: 36 с, воспроизведение: 51,
- 189 012389 излучение λ: 335 нм, эмиссия λ: 495 нм, граничное значение: 475 нм, автомикс: отключено, калибровка: 1 раз, ФЭУ: высокий, излучение/лунку: 6, Утах ρΐ8: 21 или 28/51 в зависимости от длины линейности реакции.
1С50 были определены, используя эмпирическое уравнение кривой с четырьмя параметрами и пересчитывая Κί'δ, используя следующие Кш'§:
полной длины Е.соП N83-2,03 мкМ, полной длины ВУ N83-1,74 мкМ, где К1=1С50/(1+[8]/Кш).
Количественная оценка твердофазным иммуноферментным анализом (ЕЫ8А) селектируемых маркеров протеинов, Неомицин фосфотрансферазы II (ΝΡΉΙ) в ВГС субгеномном репликоне, 684.3.
ВГС субгеномный репликон (Ι377/Ν83-3', поступление № А1242652), стабильно сохраняющийся в человеческих НиН-7 клетках гепатомы, был создан ЬоЬтаии и др. 8аеисе 285: 110-113 (1999). Репликонсодержащие клеточные культуры, обозначаемые как 684.3, были получены от Иг.СНгМорН 8еедег из Института исследования раковых заболеваний, Рох СНахе Саисег Сеи1ег, Филадельфия, Пенсильвания.
684.3 клетки поддерживались при 37°С, 5% СО2, в ИМЕМ (61Ьсо 11965-092) с Ь-глютамином 200 мМ (100х) (61Ьсо25030-081), второстепенными аминокислотами (NЕΛΛ) (Вю\\1Ш1акег 13-114Е), термоинактивированной (ΗΙ) эмбриональной бычьей сывороткой (РВ8) (Нус1оие 8Н3007,03) и 750 мкг/мл генетицина (6418) (61Ьсо 10131-035). Клетки были подразделены 1:3 или 4 каждые 2-3 дня.
За 24 ч до исследования клетки 684.3 были собраны, подсчитаны и высеяны в 96-луночные планшеты (Со§1аг 3585) при плотности 7500 клеток/лунку во всех стандартных стабилизирующих средах (выше) и выдержаны в условиях, указанных выше. Для начала исследования питательная среда была удалена, клетки были 1 раз промыты физиологическим раствором с фосфатным буфером РВ8 (61Ьсо 10010-023) и 90 мл исследовательской среды (ИМЕМ, Ь-глютамин, №АА, 10% Н1РВ8, без 6418) было добавлено. Ингибиторы были выполнены в виде 10х исходного раствора в исследовательской среде, (3-кратное разбавление от 10 мкМ до 56 пМ конечной концентрации, конечная концентрация ИМСО 1%), 10 мкл было добавлено к лункам дубликатам, планшеты были встряхнуты для смешивания и выдержаны, как указано выше, в течение 72 ч.
№ТП ЕЫ8А набор был получен от А6И1А, 1ис. (ЕЫ8А тестовая система соединений для неомицин фосфотрансферазы II, Р8Р 73000/4800). Инструкции производителя были выполнены с некоторыми изменениями. 10х РЕВ-1 лизирующий буфер был модифицирован включением 500 пМ фенилметилсульфонилфторида (РМ8Р) (8|дта Р7626, 50 мМ исходного раствора в изопропаноле). После 72 ч выдерживания клетки были промыты 1 раз физиологическим раствором с фосфатно-солевым буфером РВ8 и 150 мкл РЕВ-1 с РМСР было добавлено на лунку. Содержимое планшетов было перемешано в течение 15 мин при комнатной температуре, затем заморожено при -70°С. Планшеты были разморожены, лизаты были тщательно смешаны и 100 мкл было внесено на №ТП ЕЫ8А планшет. Стандартная кривая была построена. Лизат из ДМСО-обработанных контрольных клеток был собран, последовательно разбавлен РЕВ-1 с РМСР, и применен к дублирующим лункам планшета ЕЫ8А, в диапазоне первоначального количества лизата 150-2,5 мкл. Дополнительно 100 мкл только буфера было внесено в дубликат в качестве контрольной пробы. Планшеты герметично закрыли и осторожно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После выдерживания планшеты были промыты 5x300 мкл с РВ8-Т (0,5% Тетееи-20, РВ8-Т были предоставлены в наборе ЕЫ8А). Для определения 1х разбавление разбавителем, конъюгированным с энзимом, МК8-2 (5х) было проведено в РВ8-Т, к которому добавили 1:100 разбавленные растворы энзим конъюгатов А и В в соответствии с инструкциями. Планшеты были повторно герметично закрыты и выдержаны с перемешиванием, покрыты и оставлены при комнатной температуре в течение 2 ч. Промывание было повторено и 100 мкл субстрата ТМВ комнатной температуры было добавлено. После приблизительно 30-минутного выдерживания (комнатная температура, встряхивание, покрытие) реакция была остановлена с помощью 50 мкл 3 М серной кислоты. Планшеты были считаны при 450 нм на Мо1еси1аг ИеИсех Уегхатах считывателе планшетов.
Ингибиторный эффект был выражен в процентах от ИМСО-обработанного контрольного сигнала и кривая ингибирования была рассчитана, используя уравнение с 4 параметрами:
у=А+((В-А)/(1+((С/х)ЛИ))), где С представляет собой половину максимальной активности или ЕС50.
- 190 012389
Примеры активности А обозначает 1С50 или ЕС50, как указано, менее 50 мкМ; В обозначает 1С50 или ЕС50, как указано, менее 10 мкМ; С обозначает 1С50 или ЕС50, как указано, менее 1 мкМ; □ обозначает 1С50 или ЕС50, как указано, менее 0,1 мкМ.
Соединение Ν83/Ν84Α-2 1С50 Репликон ЕС50 Соединение Ν83/Ν84Α- 2 1С50 Реплик ЕС50
АК00220042 С Β АК00301383 В Нет свед.
АК00220122 А Нет свед. АК00301745 С В
АК00226824 В Нет свед. АК00301746 ϋ ϋ
АК00226825 В Нет свед. АК00301747 ϋ ϋ
АК00247310 с Нет свед. АК00301749 с В
АК00248687 с Нет свед. АК00301751 ϋ ϋ
АК00248688 в Нет свед. АК00304000 с В
АК00248689 с Нет свед. АК00304008 ϋ ϋ
АК00254906 ϋ С АК00304010 с в
ΑΚΌ0261407 ϋ С АК00304012 ϋ с
АК00261408 ϋ ϋ АК00304014 ϋ ϋ
АК00261409 ϋ В АК00304062 в Нет свед.
АК00282131 ϋ ϋ АК00304063 С В
АК00287262 Β Нет свед. АК00220122 с В
АК00287266 ϋ С АК00304066 с В
АК00291871 Ώ С АК00304067 с В
АК00291875 С В АК00304072 с в
АК00294376 Β Нет свед. АК00304073 С в
АК00294377 С В АКООЗ 04074 С в
АК00294378 С В АК00304075 С в
АК00294381 ϋ ϋ АК00304076 ϋ С
АК00294382 С Нет свед. АК00304077 ϋ в
АК00294383 Β Нет свед. АК00304078 ϋ с
АК00294384 С В АК00304079 ϋ с
АК00294980 Β Нет свед. АК00304080 ϋ Ώ
АК00298989 Β Нет свед. АК00304081 ϋ С
АК00298990 Β Нет свед. АК00304082 ϋ ϋ
АК00298996 ϋ ϋ АК00304103 Β в
АК00298997 ϋ Ώ АК00304125 С в
АК00301338 ϋ В АК00304126 С в
АК00304183 Α Нет свед. АКООЗ 04127 С в Нет
АК00311814 ϋ В АК00304154 Β свед. Нет
АК00311815 ϋ С АК00304158 Α свед. Нет
АКООЗ 12023 С Нет свед. АК00304160 Α свед.
АКООЗ 12024 ϋ ϋ АК00304161 ϋ ϋ
АКООЗ 12025 ϋ ϋ АК00304162 ϋ ϋ
АКООЗ 12026 ϋ ϋ АК00304163 ϋ ϋ
АКООЗ 14578 С Нет свед. АК00320123 С В
АКООЗ 14635 ϋ ϋ АК00320220 ϋ ϋ
АКООЗ 14654 ϋ ϋ АК00320221 С Нет
- 191 012389
АКООЗ 14656 ϋ ϋ ΑΚ00320222 свед. Β
АКООЗ 14685 А Нет свед. ΑΚ00320403 ϋ С
АКООЗ 14719 ϋ ϋ ΑΚ00320445 Β Нет
свед.
АКООЗ 15997 С Β ΑΚ00320446 ο 0
АКООЗ 15998 С Β ΑΚ00320447 ϋ С
АКООЗ 15999 С Β ΑΚ00320448 С в
АК00320001 ϋ ϋ ΑΚ00320449 ϋ в
АК00320002 с Β ΑΚ00320450 С в
АК00320073 ϋ ϋ ΑΚ00320506 ϋ ϋ
АК00320074 ϋ Β ΑΚ00320547 ϋ Ώ
АК00320075 с Β ΑΚ00320548 ϋ ϋ
АК00320076 с Β ΑΚ00320549 ϋ ϋ
АК00320077 с Β ΑΚ00320556 ϋ ϋ
АК00320078 ϋ Β ΑΚ00320557 ϋ ϋ
АК00320079 ϋ ϋ ΑΚ00320574 ϋ ϋ
АК00320080 ϋ С ΑΚ00320575 ϋ С
АК00320081 ϋ ϋ ΑΚ00320576 Β Нет
свед.
АК00320082 ϋ ϋ ΑΚ00320577 С В
АК00320119 ϋ ϋ ΑΚ00320578 ϋ ϋ
АК00320120 ϋ ϋ ΑΚ00320579 ϋ ϋ
АК00320121 ϋ ϋ ΑΚ00320580 ϋ ϋ
АК00320122 С Β ΑΚ00320581 ϋ ϋ
АК00324375 С С ΑΚ00320582 Э ϋ
АК00334286 ϋ ϋ ΑΚ00320774 ϋ С
АК00334385 ϋ ϋ ΑΚ00333833 ϋ ϋ
АК00365387 ϋ ϋ ΑΚ00334191 ϋ ϋ
АКООЗ 65425 ϋ Нет свед. ΑΚ00340479 ϋ ϋ
АК00365572 ϋ ϋ ΑΚ00365388 ϋ Нет
свед.
АК00333802 ϋ ϋ ΑΚ00365426 В
- 192 012389
АК00334188 ϋ С ΑΚ00333801 ϋ ϋ
АК00334248 ϋ С ΑΚΟΟ3338Ο3 ϋ С
АК00334250 ϋ ϋ ΑΚ00334247 1Э С
АК003 64266 ϋ С ΑΚ00334249 I) С
АК00334339 ϋ ϋ ΑΚ.003 34341 η ϋ
АК00365438 ϋ ϋ ΑΚΌ0365427 ο ϋ
АК00365349 С С ΑΚΌ0365193 ο ϋ
АК00340303 ϋ С ΑΚΌ0333842 С Β
АК00340156 ϋ С ΑΚ00365381 С С
АК00340188 ϋ С ΑΚ00340122 ο С
АК00334399 ϋ ϋ ΑΚ00340178 ϋ ϋ
АК.00338070 ϋ ϋ ΑΚ00334314 ϋ ϋ
АК00341649 ϋ ϋ ΑΚΌ0338066 ϋ ϋ
ΑΚΌ0333224 Β Нет свед. ΑΚ00338071 ϋ ϋ
АК00333248 Β Нет свед. ΑΚ.00364936 ϋ С Нет
АК.00333277 Β Нет свед. ΑΚ00333225 Β свед. Нет
ΑΚΌ0365083 ϋ ϋ ΑΚ00333276 Β свед.
АК00340494 ϋ ϋ ΑΚ00365369 ϋ С
ΑΚΌ0365252 ϋ С ΑΚΌ0333831 ϋ ϋ
ΑΚΌ0334220 ϋ С ΑΚΌ0365082 ϋ С
АК00334225 ϋ С ΑΚΌ0334218 ϋ ϋ
АК.00340173 ϋ В ΑΚ00334222 ϋ ϋ
АК00333462 ϋ ϋ ΑΚ00334226 ϋ ϋ
АК00333463 ϋ ϋ ΑΚ.00340526 ϋ ϋ
АК00345032 ϋ ϋ ΑΚ00345075 ϋ С
АК00345090 ϋ ϋ ΑΚ00345094 Ρ ϋ
АК00345095 ϋ ϋ ΑΚ00345096 ϋ Ρ Нет
ΑΚΌ0364924 ϋ ϋ ΑΚΌ0371946 ϋ свед. Нет
ΑΚΌ0371947 С Нет свед. ΑΚ.003 71948 ϋ свед.
АК00340495 ϋ Ρ ΑΚ00365084 ϋ В
АК.00364989 ϋ ϋ ΑΚ00365019 ϋ ϋ
Анализ специфичности.
При оценке соединений с помощью анализа специфичности, было обнаружено, что соединения формулы Г являются селективными, они не демонстрировали значительного ингибирования в катепсине В, химотрипсине, тромбине или лейкоцитной эластазе.
Пример 9. Фармакокинетический анализ соединений.
Способы.
Первоначально соединения синтезировали и проверили на активность (ГС50) в флюорогенном Ν83/4 протеазном анализе и на клетках системы репликона ВГС, как описано в примере 8 выше.
Плазма кинетический анализ у ЯаПиз зр. после ГУ введения использовали совместно с исследованиями стабильности ίη νίΐΐΌ человеческих микросом печени (НЬМ) и гепатоцитов для направления дизайна метаболически стабильных соединений из соединений с активностью <20 нМ. Эти образцы затем были оптимизированы по физическим свойствам, подобным лекарственным средствам, и введены перорально ЯаПиз зр. для оценки концентрации в печени, сердце и плазме.
Соединения были проверены на выведение из печени за время, следующее за введением индивидуальной пероральной дозы 3 мг/кг крысе. Для любого соединения, обнаруживаемого в печени 8 ч спустя после введения, причем в концентрации по крайней мере в 100 раз больше, чем концентрация, эффективная для ингибирования 50% от максимального ингибирования в анализе репликона (репликон ЕС50),
- 193 012389 была проведена дополнительная токсикологическая оценка у крыс, используя дозы свыше 30 мг/кг перорально по шкале ВГО в течение 7 дней.
Результаты.
Соединения АК294381, АК261408, АК333833 и АК334191 имели значения ЕС50 приблизительно 2 нМ и проявляли стабильность ίη νίΙΐΌ в инкубационном анализе гепатоцитов крысы, собаки и человека, данные которого свидетельствует о низких - умеренных скоростях выведения из печени. При этом эти соединения проявили высокую степень селективности по отношению к серии других протеиновых протеаз и не показали значительного ингибирования изоформ цитохрома Р450 или каналов активности БЕКС даже при самых высоких концентрациях тестируемых соединений. (10 мкМ).
Для соединений АК294381, АК261408, АК333833 и АК334191 индивидуальная пероральная доза 30 мг/кг у Кайи5 5р. спустя 24 ч после введения давала концентрации в печени, которые были по крайней мере в 20 раз больше, чем соответствующие значения ЕС50 репликона.
Соединение АК334191 давало концентрации в сердце и плазме на два порядка ниже и коррелировали кинетически с концентрациями в печени у тех же самых животных. При клинически более разумной пероральной дозе (3 мг/кг) соединение АК334191 спустя 8 ч после введения давало концентрацию в печени, которая была более чем в 100 раз больше, чем значения репликон ЕС50 соединения. После экспозиции соединения АК334191 при дозе 30 мг/кг перорально по шкале ВГО в течение 7 дней у обрабатываемых животных не были отмечены изменения в весе, аномалии в клинической химии, смертность.
Заключение.
Были разработаны активные, метаболически стабильные, перорально доступные маленькие молекулы ингибиторы Ν83 протеазы ВГС. При умеренной пероральной дозировке (3 мг/кг) эти соединения имеют очень высокий уровень в печени (в 100 раз больше, чем их соответствующие значения репликон ЕС50) спустя 8 ч после введения дозы. Дозы в плазме и сердце на два порядка ниже, чем наблюдаемые в печени, и такие низкие концентрации уменьшают любой потенциальный системный токсикологический эффект.
Соединение АК334191 не проявляло токсичности у Кайп5 5р. при дозах 30 мг/кг по шкале ВГО в течение 7 дней, обеспечивая по крайней мере 10-кратный коэффициент надежности больше предположительной эффективной дозы (3 мг/кг), что дает концентрацию в печени, превышающую в 100 раз значение репликона ЕС50 соединения.
Получение вирусных ингибиторов секции С.
Значение условий и структурных наименований, используемых в этой секции, совпадает с наименованиями и условиями секции С, приведенными выше. Любая отсылка в этой секции на любой номер или обозначение должна рассматриваться в контексте соответствующей нумерации или схемы обозначений, используемых в этой секции или секции С выше, в отличие от контекста возможно подобной или идентичной нумерации или схемы обозначений, используемой здесь где-нибудь еще, если иное не указано.
Соединения формул ΧΣ-ΧΥΠ могут быть синтезированы в соответствии со способами, описанными ниже.
Методика.
Ингибиторы Ν83, как показано в примерах 1-35, были получены в соответствии с химическим способом, проиллюстрированным на схеме 1. Промежуточные соединения, этиловый эфир 1(К)-третбутоксикарбониламино-2(8)-винилциклопропанкарбоновой кислоты, 2(8)-трет-бутоксикарбониламинонон-8-еноевая кислота и гидроксильные макроцикличеекие промежуточные соединения (стадия С) были получены способом, как описано в международной заявке РСТ/СА00/00353 (публикация № АО 00/59929). 2(8)-трет-бутоксикарбониламино-нон-8-еноевая кислота была также приобретена у К8Р Атшо Ас1д5.
- 194 012389
Пример 1-1. Синтез соединения 101.
Схема 1
1) 4Ν НС! (сНохапв)
2) ΗΑΤϋ, ϋΙΕΑ, ОМР
ВосНЧ
Сотроипс! 101
Стадия А. Синтез трет-бутилового эфира 28-(1-этоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)4К-гидроксипирролидин-1 -карбоновой кислоты.
В колбу с этил-(1К,28)/(18,2К)-1-амино-2-винилциклопропилкарбоксилатом (1,0 г, 5,2 ммоль), транс-Ы-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидрокси-Ь-пролином (1,3 г, 1,1 экв.) и О-(7-азабензотриазол-1-ил)1,1,3,3-тетраметилурониум гексафторфосфатом (НАТИ) (2,7 г, 1,1 экв.) добавили 30 мл ДМФА для получения раствора. Затем раствор охладили до 0°С на ледяной бане, после чего медленно добавили раствор Ν,Ν-диизопропилэтиламина (ЭГЕА) (4,4 мл, 4 экв.) в ДМФА (15 мл) при перемешивании. Реакционную смесь оставили для нагревания до комнатной температуры и перемешивали всю ночь.
После 16 ч реакция была завершена, как продемонстрировала ВЭЖХ. Смесь разбавили этилацетатом ЕЮАс (100 мл), промыли водой (3х40 мл), насыщенным раствором №НСО3 (2х40 мл) и солевым раствором (2х40 мл), затем высушили над Να28Ο4 и сконцентрировали с получением масла темнокрасного цвета. Смесь очистили на силикагеле (элюент:ацетон/гексан 3:7) с получением чистого желаемого продукта в виде желто-коричневого порошка (770 мг, 32%).
Стадия В. Синтез этилового эфира 1К-{[1-(28-трет-бутоксикарбониламино-нон-8-еноил)-4Кгидроксипирролидин-28-карбонил]амино}-28-винилциклопропанкарбоновой кислоты.
Дипептид из стадии А (2,85 г, 7,7 ммоль) растворили в 10 мл 4н. НС1 (диоксан) и оставили при комнатной температуре в течение 90 мин для снятия Βοс-защитных групп. Раствор сконцентрировали, затем экстрагировали ацетонитрилом, затем снова дважды сконцентрировали. К светло-коричневому осадку добавили 2(8)-трет-бутоксикарбониламино-нон-8-еноевую кислоту (2,2 г, 8,1 ммоль) и НАТИ (3,2 г, 8,5 ммоль), после чего добавили 80 мл ДМФА в атомосфере азота. Реакцию охлаждили на ледяной бане в течение 15 мин, после чего 5 мл раствора Ν,Ν-диизопропилэтиламина в ДМФА ЭГЕА (5,4 мл, 30,9 ммоль) добавили к реакционной смеси по капле при перемешивании. Ледяная баня была убрана для медленного повышения температуры до комнатной и реакционную смесь перемешивали в течение ночи.
После 18 ч ТСХ показала завершение реакции. Реакционную смесь разбавили ЕЮАс (300 мл) и промыли водой (3х150 мл), насыщенным раствором №НСО3 (2х150 мл), солевым раствором (150 мл), высушили (Να28Ο4) и удалили растворитель. Продукт был очищен на силикагеле с помощью флэшхроматографии на Β^οΐаде 40М (элюент = от 3 до 5% МеОН в 1)С\1) с получением желаемого продукта в виде коричневого твердого осадка (3,5 г, 87%).
Стадия С. Синтез этилового эфира (18,4К,68,148,18К)-14-трет-бутоксикарбониламино-18-гидрокси2,15 -диоксо-3,16-диазатрицикло [14.3.0.04,6] нонадек-7-ен-4-карбоновой кислоты.
Продукт из стадии В (2,6 г, 5,0 ммоль) растворили в 500 мл дихлорэтана Оп8о1уе в 1 л круглодонной колбе с получением раствора. Раствор дегазировали пробулькиванием азота в течение 1 ч. Затем катализатор Ховейда (0,25 экв.) добавили при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь поместили на предварительно нагретую масляную баню (50°С) и перемешивали всю ночь. После
- 195 012389 ч реакционная смесь стала темно-коричневого цвета. ТСХ (ОСМ/ЕЮАс 1:1) продемонстрировала полную конверсию и появление нового пятна с меньшим значением Кг. Реакционная смесь была сконцентрирована и очищена на силикагеле. (Вю1аде 40 М, элюент = БСМ/Е1ОАс градиент от 1:1 до 1:2) с получением продукта 10 в виде желто-коричневого порошка (0,64 г, 52%).
1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 1,21 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,43 (с, 9Н), 1,20-1,50 (м, 6Н), 1,53-1,68 (м, 2Н), 1,83-1,96 (м, 2Н), 1,98-2,28 (м, 4Н), 2,60 (м, 1Н), 3,13 (уш. с, 1Н), 3,68 (м, 1Н), 3,94 (м, 1Н), 4,01-4,19 (м, 2Н), 4,48 (м, 1Н), 4,56 (уш. с, 1Н), 4,79 (м, 1Н), 5,26 (т, 1=9,4 Гц, 1Н), 5,36 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 5,53 (м, 1Н), 7,19 (уш. с, 1Н).
МС т/е 494,0 (М++1).
Стадия Ό. Синтез этилового эфира (18,4К,68,148,18К)-14-трет-бутоксикарбониламино-18-(1,3дигидроизоиндол-2-карбонилокси)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло [14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4карбоновой кислоты.
Макроциклический продукт из стадии С (110 мг, 0,22 ммоль) растворили в дихлорметане (БСМ) (2,2 мл), после чего добавили карбодиимид (0ΌΙ) (45 мг, 0,27 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. После 15 ч реакция была завершена, как показала ТСХ (БСМ/МеОН 9:1). Изоиндолин (0,12 мл, 1,1 ммоль) по каплям добавили к реакционной смеси и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. После 22 ч ТСХ показала завершение реакции. Реакционную смесь разбавили дихлорметаном (6 мл) и промыли 1н. водной НС1 (2x2 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 мл), солевым раствором (2 мл), высушили (Ыа28О4) и сконцентрировали. Продукт был очищен на силикагеле (ВЮаде 408, элюент:от 2 до 4% МеОН в дихлорметане) с получением желаемого продукта в виде бледно-желтого порошка (131 мг, 90%).
Стадия Е. Синтез (18,4К,68,148,18К)-14-трет-бутоксикарбониламино-18-(1,3-дигидро-1Н-изоиндол2-карбонилокси)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-4-карбоновой кислоты.
Макроциклический эфир из стадии Ό (60 мг, 0,092 ммоль) растворили в 0,9 мл смешанного растворителя (ТГФ/МеОН/Н2О 2:1:1), после чего добавили Б1ОН-Н2О (23 мг, 6 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. После 18 ч ТСХ (БСМ/МеОН 9:1) показала появление одного нового пятна с меньшим Кг. Реакционную смесь сконцентрировали почти досуха и экстрагировали с разделением на два слоя 1н. водной НС1 (15 мл) и дихлорметаном БСМ (20 мл). Водный слой был еще раз экстрагирован БСМ (2x10 мл). Органические слои были объединены, высушены над Иа28О4 и сконцентрированы с получением целевого продукта в виде белого порошка (50 мг, 87%).
1Н ЯМР (СПС13, 500 МГц) δ 1,21-1,44 (м, 8Н), 1,32 (с, 9Н), 1,54-1,62 (м, 2Н), 1,78-1,88 (м, 2Н), 2,042,13 (м, 1Н), 2,16-2,23 (м, 1Н). 2,24-2,36 (м, 2Н), 2,66-2,74 (м, 1Н), 3,87-3,90 (м, 1Н), 4,15 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 4,37-4,43 (м, 1Н), 4,61-4,77 (м, 5Н), 5,18 (т, 1=10,3 Гц, 1Н), 5,24-5,31 (м, 1Н), 5,40-5,45 (м, 1Н), 5,585,66 (м. 1Н), 7,11-7,30 (м, 4Н).
МС т/ζ 611,0 (М++1).
Стадия Р. Синтез (18,4К,68,148,18К)-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-третбутоксикарбониламино-4-ЩД-диметилсульфониламинокарбонил)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфира (соединение 101).
Макроциклический продукт из стадии Е (40 мг, 0,066 ммоль) растворили в 0,7 мл ОСЕ, после чего довавили карбодиимид (0ΌΙ) (13 мг, 0,079 ммоль) в одной порции. Реакционную смесь перемешивали при 50°С на масляной бане в течение 2 ч. ТСХ (10% метанол в дихлорметане) показала, что исходная кислота исчезла и появилось новое пятно с гораздо более высоким Кг. Затем Ν,Ν-диметилсульфамид (12 мг, 0,098 ммоль; приобретенный у ТС1) добавили к реакционной смеси, после чего добавили 7,11-диазабицикло[5,4,0]ундек-11-ен БВБ (15 мг, 0,098 ммоль). Нагревание продолжали при 50°С на масляной бане в течение 2 ч пока как ТСХ, так и хромато-масс-спектрометрия не продемонстрировали, что реакция завершена и продукт образовался. Реакционная смесь была сконцентрирована и напрямую загружена на колонку Вю1аде 408 с силикагелем. Продукт был очищен с помощью флэш-хроматографии (элюент=40% этилацетат в гексане с 1% муравьиной кислотой) с получением желаемого продукта в виде белого твердого осадка (30 мг, 64%).
МС т/ζ 715,5 (АРСБ, М-1).
Следующие соединения по примерам 2-35 получили в соответствии с процедурами, описанными в примере 1 выше, заменяя Ν,Ν-диметилсульфамид на другие соответствующие сульфамиды в стадии Р и/или заменяя изоиндол другими аминами. Сульфамиды, используемые здесь, были приобретены коммерческим путем или получены по способу А или способу В, описанному в нижеприведенной схеме 2.
Способы, подобные изложенному в способе А, описаны в литературе (например, ^ЕстаЮт СБетШгу,
2001, 12 (1), 1-5). Реагент а), описанный в стадии В, получен в соответствии с методом из литературы (ХМышт, Б-У. е1 а1., Огдашс Бейегк. 2001, 3, 2241-2243).
- 196 012389
Способ А
Схема 2
Способ В
Синтез Ν-циклопропилсульфамида
К перемешиваемому раствору хлорсульфонил изоцианата (1 мл, 11,5 ммоль) в 20 мл дихлорметана ϋπ8ο1νυ добавили безводный трет-бутанол (1,1 мл, 1 экв.) при 0°С. После перемешивания в течение 90 мин полученный раствор карбаматсульфамоил хлорида и 5 мл триэтаноламина ТЕА в 20 мл дихлорметана по каплям добавили к раствору циклопропиламина (0,66 г, 1 экв.) в 25 мл ЭСМ и 3 мл ТЕА. Температура реакционной смеси при добавлении была выдержана ниже 5°С. Баню со льдом убрали после добавления и полученную смесь перемешивали в течение 3 ч.
ТСХ (гексан/этилацетат 1:1) продемонстрировала одно основное пятно с более высоким значением % Хромато-масс-спектрометрия показала образование продукта. Реакционную смесь разбавили 100 мл ЭСМ и промыли 0,1н. НС1 (2x200 мл) и солевым раствором (150 мл). Органический слой высушили над №28О4 и сконцентрировали, в результате был получен Βοο-защищенный сульфамид в виде светложелтого твердого вещества, 1,2 г. 1 Н-ЯМР спектроскопия подтвердила, что полученное соединение желаемый продукт с небольшим количеством примеси. Сырой продукт был перекристаллизован из ЭА/гексана (комнатная температура до 0°С) с получением 0,64 г кристаллического вещества грязнобелого цвета.
'Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 0,71-0,77 (м, 4 Н), 1,51 (с, 9 Н), 2,44 (м, 1Н), 5,58 (уш. с, 1Н), 7,42 (уш. с, 1Н).
МС т/ζ 234,7 (АРСГ, М-1).
Для удаления Βοο-защитной группы полученный выше продукт растворили в 10 мл смеси 1:1 (по объему) дихлорметана и трифторуксусной кислоты и оставили при комнатной температуре на 1 ч. Далее раствор сконцентрировали на роторном испарителе и затем под высоким вакуумом. Вязкое масло затвердело под высоким вакуумом с получением вышеназванного продукта грязно-белого цвета.
'Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 0,66-0,74 (м, 4 Н), 2,57-2,58 (м, 1Н), 5,29 (уш. с, 2 Н), 5,42 (уш. с, 1Н).
Синтез пирролидиносульфамида
Вышеназванное соединение было получено в соответствии с теми же самыми процедурами, что описаны выше для синтеза Ν-циклопропилсульфамида, заменяя циклопропиламин на пирролидин. Для Βοβ-защищенного продукта 'Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 1,49 (с, 9Н), 1,92-1,95 (м, 4Н), 3,48-3,52 (м, 4Н), 7,02 (уш. с, 1Н).
МС т/ζ 249 (АРСГ, М-1).
Синтез морфолиносульфамида °ν°
Н2М Ν^ к/О
Вышеназванное соединение было получено в соответствии с теми же самыми процедурами, что описаны выше для синтеза Ν-циклопропилсульфамида, заменяя циклопропиламин на морфолин. Для Βοβ-защищенного продукта 'Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 1,50 (с, 9Н), 3,39 (т, 4Н), 3,76 (т, 4Н), 7,18 (уш. с, 1Н).
МС т/ζ 265 (АРСГ, М-1).
- 197 012389
Синтез тиазол-2-иламиносульфамида о^о Η2Ν'δΝ Ν ζ Η
Вышеназванное соединение было получено в соответствии с теми же самыми процедурами, что описаны выше для синтеза Ν-циклопропилсульфамида, заменяя циклопропиламин на 2-аминотиазол. Однако Вос-защищенное промежуточное соединение не было выделено из-за потери защитной группы во время обработки реакционной массы и последующих стадий перекристаллизации. Вышеназванный продукт был выделен после колоночной хроматографии на силикагеле (Внйаце 40 М, элюент = 5-10% МеОН в ЭСМ).
1Н ЯМР (б6-ОМСО, 400 МГц) δ 6,52 (уш.с, 2Н), 6,75 (д, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 12,1 (уш. с, 1Н).
МС т/ζ 180 (ЭС+, МН+).
Синтез 4-метилпиперазиносульфамида η2ν3'ν^
Вышеназванное соединение было получено в соответствии со способом В в схеме 2. 4-Метилпиперазин (0,15 г, 1,50 ммоль) растворили в 3 мл дихлорметана 1)п8о1\'е в 10 мл круглодонной колбе, после чего добавили реагент а (0,45 г, 1,50 ммоль). После приблизительно 5 мин перемешивания этот реагент постепенно растворился, приводя к образованию чистого и почти бесцветного раствора. Раствор перемешивали при комнатной температуре всю ночь. После 17 ч ТСХ показало полное завершение реакции (ОСМ:МеОН 9:1 с 1% ТЕА). Реакционная смесь была сконцентрирована и полученный розоватый твердый осадок был очищен на Вюкще 40 8 с силикагелем колонке с помощью флэшхроматографии (элюент = ОСМ:МеОН 10:1 с 1% ТЕА) с получением Вос-защищенного названного продукта в виде белого порошка с почти количественным выходом.
1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 1,48 (с, 9Н), 2,33 (с, 3Н), 2,52 (т, 4Н), 3,43 (т, 4Н).
МС т/ζ 278 (АРС1-, М-1).
Вос-защищенная группа была удалена тем же самым способом, как описано в синтезе Ν-циклопропилсульфамида, и полученный продукт был напрямую использован в следующих реакционных стадиях без дальнейшей очистки.
Пример 2
(18,4К,68,148,18К)-1,3-Дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4(№циклопропилсульфониламинокарбонил)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18иловый эфир был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, заменяя Ν,Ν-диметилсульфамид на Ν-циклопропилсульфамид на стадии Р.
МС т/ζ 728 (АРС1-, М-1).
- 198 012389
Пример 3
(18,4В,68,148,18В)-1,3-Дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4(пирролидиносульфониламинокарбонил)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло [14.3.0.04,6] нонадек-7-ен-18иловый эфир был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, заменяя Ν,Ν-диметилсульфамид пирролидиносульфамидом на стадии Р.
МС т/ζ 742 (АРСГ, М-1).
Пример 4
(18,4В,68,148,18В)-1,3-Дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4(морфолиносульфониламинокарбонил)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18иловый эфир был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, заменяя Ν,Ν-диметилсульфамид морфолиносульфамидом на стадии Р.
МС т/ζ 758 (АРСГ, М-1).
Пример 5
Соединение 105 (18,4В,68,148,18В)-1,3-Дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4(тиазол-2-иламиносульфониламинокарбонил)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен18-иловый эфир был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, заменяя Ν,Ν-диметилсульфамид на тиазол-2-иламиносульфамид на стадии Р.
1Н ЯМР (400 МГц, 06-ацетон) δ 1,15 (с, 9Н), 1,22-1,54 (м, 11Н), 1,60 (м, 1Н), 1,68-1,88 (м, 2Н), 2,352,45 (м, 3Н), 2,57 (м, 1Н), 3,85 (м, 1Н), 4,15 (уш. д, 1Н), 4,48 (м, 1Н), 4,65 (м, 4Н), 4,74 (т, 1Н), 4,92 (т, 1Н), 5,43-5,52 (м, 2Н), 6,92 (д, 1Н), 7,20-7,33 (м, 5Н), 8,18 (с, 1Н).
МС т/ζ 770 (ЭС’, М-1).
- 199 012389
Пример 6
(18,4К,68,148,18К)-5-Фтор-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4-(Х,Х-диметилсульфониламинокарбонил)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло [14.3.0.04,6] нонадек-7ен-18-иловый эфир был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, заменяя изоиндолин на 5-фторизоиндолин на стадии Ό.
1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ 7,31 (к, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 7,03-6,97 (м, 2Н), 6,63 (уш. с, 1Н), 5,70 (к, 1Н), 5,40 (уш. с, 1Н), 5,07 (т, 1н), 4,78-4,51 (м, 7Н), 4,10-4,02 (м, 1Н). 3,83 (д. 1н), 2,84 (с, 6Н), 2,73-2,64 (м. 1Н), 2,55-2,47 (м, 1Н), 2,43-2,29 (м, 3Н), 1,84-1,67 (м, 4Н), 1,64-1,57 (м, 2Н), 1,13 (д, 9Н). 0,94-0,82 (м, 4Н).
МС т/ζ 733,4 (АРСГ, М-1).
Пример 7
Соединение 107 (18,4К,68,148,18К)-1 -Пиперидин-1 -илметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты
14-трет-бутоксикарбониламино-4-(Х,Х-диметилсульфониламинокарбонил)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, заменяя изоиндолин на 1-пиперидин-1-илметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин на стадии Ό.
1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ 7,32-7,16 (м, 4Н), 5,75-5,64 (м. 2Н), 5,47 (уш. с, 1Н), 5,05 (т, 1Н), 4,524,45 (м, 2Н), 4,39-4,17 (м, 3Н), 4,12-4,02 (м, 1Н), 3,99-3,88 (м, 1Н), 3,70-3,38 (м, 6н), 3,14-3,00 (м, 4н), 2,83 (д, 6Н), 2,59-2,24 (м, 4Н), 2,08-2,01 (м, 2Н), 1,98-1,65 (м, 10Н), 1,63-1,51 (м, 4Н), 1,23 (д, 9Н), 0,92-0,84 (м, 1Н).
МС т/ζ 826,6 (АРСГ, М-1).
Пример 8
(18,4К,68,148,18К)-1 -Пиперидин-1 -илметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 14трет-бутоксикарбониламино-4-(Х-циклопропилсульфониламинокарбонил)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, заменяя изоиндолин на 1-пиперидин-1илметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин на стадии
Ό и Ν,Ν-диметилсульфамид на Ν-циклопропилсульфамид на стадии Г.
- 200 012389 1Н ЯМР (400 МГц. СП3СЮ) δ 7.31-7.15 (м. 4Н). 5.75-5.58 (м. 2Н). 5.47 (уш. с. 1Н). 5.11 (т. 1Н). 4.б24.57 (м. 1Н). 4.52-4.45 (м. 1Н). 4.41-4.17 (м. 3Н). 4.15-3.84 (м. 3Н). 3.73-3.34 (м. 5Н). 3.1б-2.71 (м. 5Н). 2.70-2.27 (м. бН). 2.13-2.б7 (м. 10Н). 1.б5-1.24 (м. 15Н). 0.73-0.47 (м. 4Н).
МС т/ζ 838.4 (АРС1-. М-1).
Пример 9
(18.4В.б8.148.18В)-1 -Пиперидин-1 -илметил-3.4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 14трет-бутоксикарбониламино-4-(пирролидиносульфониламинокарбонил)-2.15-диоксо-3.1бдиазатрицикло[14.3.0.04.б]нонадек-7-ен-18-иловый эфир был синтезирован в соответствии с процедурами. описанными в примере 1. заменяя изоиндолин на 1-пиперидин-1илметил-3.4-дигидро-1Н-изохинолин на стадии О и К.К-диметилсульфамид на пирролидиносульфамид на стадии Г.
1Н ЯМР (400 МГц. СОзОЭ) δ 8.94 (д. 1Н). 7.31-7.1б (м. 4Н). 5.75-5.б2 (м. 2Н). 5.48 (уш. с. 1Н). 5.084.99 (м. 1Н). 4.бб-3.84 (м. 7Н). 3.72-3.39 (м. 7Н). 3.28-3.20 (м. 2Н). 3.17-2.25 (м. 10Н). 2.12-1.99 (м. 2Н). 1.98-1.бб (м. 1Н). 1.б4-1.22 (м. 15Н).
МС т/ζ 852.5 (АРС1-. М-1).
Пример 10
(18.4В.б8.148.18В)-1 -Пиперидин-1 -илметил-3.4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты
14-трет-бутоксикарбониламино-4-(морфолиносульфониламинокарбонил)-2.15-диоксо-3.1бдиазатрицикло[14.3.0.04.б]нонадек-7-ен-18-иловый эфир был синтезирован в соответствии с процедурами. описанными в примере 1. заменяя изоиндолин на 1-пиперидин-1-илметил-3.4-дигидро-1Н-изохинолин на стадии О и К.К-диметилсульфамид на морфолиносульфамид на стадии Г.
1Н ЯМР (400 МГц. СП3ОП) δ 7.33-7.14 (м. 4Н). 5.78-5.б3 (м. 2Н). 5.47 (уш. с. 1Н). 5.11 (т. 1Н). 4.б33.84 (м. 7Н). 3.74-3.3б (м. 9Н). 3.29-3.19 (м. 3Н). 3.1б-2.14 (м. 11Н). 2.13-1.23 (м. 24Н). 0.94-0.81 (м. 1Н).
МС т/ζ 8б8.б (АРС1-. М-1).
Пример 11
Соединение 111 (18.4В.б8.148.18В)-1-Морфолин-4-илметил-3.4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты
14-трет-бутоксикарбониламино-2.15-диоксо-4-(пирролидин-1-сульфониламинокарбонил)-3.1б-диазатрицикло[14.3.0.04.б]нонадек-7-ен-18-иловый эфир был синтезирован в соответствии с процедурами. описанными в примере 1. заменяя изоиндолин на 1-морфолин-4-илметил-3.4-дигидро-1Н-изохинолин на стадии
- 201 012389
Ό и Н^диметилсульфамид на пирролидиносульфамид на стадии Г. МС т/ζ 874,3 (АРСГ, М+18).
Пример 12
(18,4К,68,148,18К)-(2-Морфолин-4-ил-1-фенилэтил)карбаминовой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-2,15-диоксо-4-(пирролидин-1-сульфониламинокарбонил)-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, заменяя изоиндолин на 2-морфолин-4-ил-1-фенилэтиламин на стадии Ό и ^^диметилсульфамид на пирролидиносульфамид на стадии Г.
МС т/ζ 828,3 (АРСГ, М-1).
Пример 13
(18,4К,68,148,18К)-5-Хлор-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4-(Н№диметилсульфониламинокарбонил)-2,15-диоксо-3,1б-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7ен-18-иловый эфир был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, заменяя изоиндолин на 5-хлоризоиндолин на стадии Ό.
МС т/ζ 651 (АРО+, М-Вос).
Пример 14
(18,4К,68,148,18К)-5-Хлор-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4-(№циклопропилсульфониламинокарбонил)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло [14.3.0.04,6]нонадек7-ен-18-иловый эфир был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, заменяя изоиндолин на 5-хлоризоиндолин на стадии Ό и ^^диметилсульфамид на ^циклопропилсульфамид на стадии Г.
МС т/ζ 663 (АРО+, М-Вос).
- 202 012389
Пример 15
(18,4Я,68,148,18Я)-5-Хлор-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4-(пирролидиносульфониламинокарбонил)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7ен-18-иловый эфир был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, заменяя изоиндолин на 5-хлоризоиндолин на стадии Ώ и Ν,Ν-диметилсульфамид на пирролидиносульфамид на стадии Р.
МС т/ζ 677 (АРСГ, М-Вос).
Пример 16
(18,4Я,68,148,18Я)-5-Хлор-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4-(морфолиносульфониламинокарбонил)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7ен-18-иловый эфир был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, заменяя изоиндолин на 5-хлоризоиндолин на стадии I) и Ν,Ν-диметилсульфамид на морфолиносульфамид на стадии Р.
МС т/ζ 693 (АРСГ, М-Вос).
Пример 17
(18,4Я,68,148,18Я)-1,3-Дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4(азетидиносульфониламинокарбонил)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18иловый эфир был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, заменяя Ν,Ν-диметилсульфамид на азетидин-1-сульфонамид на стадии Р.
1Н ЯМР (400 МГц, Й6-ацетон) δ 1,21 (с, 9Н), 1,28-1,54 (м, 8Н), 1,59-1,63 (м, 1Н), 1,77-1,89 (м, 3Н), 2,38-2,42 (м, 1Н), 2,46-2,52 (м, 2Н), 3,77 (т, 2Н), 3,84-3,94 (м, 3Н), 4,14-4,22 (м, 3Н), 4,50 (уш. д, 1Н), 4,614,72 (м, 5Н), 5,12 (т, 1Н), 5,44 (уш. с, 1Н), 5,78 (к, 1Н), 6,17 (уш. д, 1Н), 7,23-7,36 (м, 4Н), 8,38 (с, 1Н).
МС т/ζ 727,4 (АРСГ, М-1).
- 203 012389
Пример 17а
Названное соединение, азетидин-1-сульфонамид, было получено в соответствии со способом В в схеме 2. Азетидин (0,16 г, 2,8 ммоль) растворили в 5,6 мл дихлорметана 1)п8о1\'е в 10 мл круглодонной колбе, после чего добавили реагент а (0,85 г, 2,8 ммоль). После приблизительно 5 мин перемешивания реагент а постепенно растворился с образованием чистого и почти бесцветного раствора. Раствор перемешивали при комнатной температуре всю ночь. После 17 ч ТСХ показала полное завершение реакции ([)С\1:\1еО11 9:1). Реакционная смесь была сконцентрирована и полученный белый твердый осадок был очищен на с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем Внйадс 40 8 (элюент = 5-10% \1еО11/ΙΧ'Μ) с получением Вос-защищенного названного продукта в виде белого порошка с почти количественным выходом. Продукт был первоначально в виде вязкого масла, которое затем постепенно затвердело в течение ночи под высоким вакуумом.
1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ 1,52 (с, 9 Н). 2,27 (м, 2Н), 4,15 (т, 4Н), 7,18 (уш. с, 1Н).
Продукт из предыдущей стадии (0,4 г, 2 ммоль) растворили в 10 мл смеси трифторуксусной кислоты и дихлорметана '1Т/\/[)С\1 (1:1 по объему) и оставили при комнатной температуре на 2 ч. Летучее вещество было удалено. Полученный маслянистый осадок был обработан диэтиловым эфиром и отфильтрован. Белый полученный после фильтрации порошок был использован в дальнейших реакциях без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, бб-ацетон) δ 2,12-2,19 (м, 2Н), 3,77 (т, 4Н), 6,05 (уш. с, 2Н).
Пример 18
(18,4К,68,148,18К)-1,3-Дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4(4-метилпиперазин-1-сульфониламинокарбонил)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7ен-18-иловый эфир был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, заменяя Ν,Ν-диметилсульфамид на 4-метилпиперазин-1-сульфонамид на стадии Г.
1Н ЯМР (400 МГц, б6-ацетон) δ 1,21 (с, 9Н), 1,19-1,58 (м, 9Н), 1,70-1,73 (м, 1Н), 1,85-1,88 (м, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 2,36-2,48 (м, 7Н), 2,53 (м, 1Н), 3,24-3,29 (м, 4Н), 3,84-3,88 (м, 1Н), 4,14-4,18 (м, 1Н), 4,49 (уш. д, 1Н), 4,60-4,72 (м, 5Н), 5,04 (т, 1Н), 5,44 (уш. с, 1Н), 5,71 (к, 1Н), 6,16 (уш. д, 1Н), 7,23-7,36 (м, 4Н), 8,31 (с, 1Н).
МС т/ζ 770,5 (АРС1-, Μ-1).
Пример 19
(18,4К,68,148,18К)-1,3-Дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4(4-(2-триметилсилилэтоксикарбонил)пиперазин-1-сульфониламинокарбонил)-2,15-диоксо-3,16диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, заменяя Ν,Ν-диметилсульфамид на 4-(2-триметилсилилэтоксикарбонил)пиперазин-1-сульфонамид на стадии Г.
- 204 012389 1Н ЯМР (400 МГц, д6-ацетон) δ 0,06 (с, 9Н), 0,94-0,98 (м, 2Н), 1,15 (с, 9 Н), 1,17-1,50 (м, 8Н), 1,501,54 (м, 1Н), 1,65-1,68 (м, 1Н), 1,75-1,82 (м, 2н), 2,30-2,44 (м, 3Н), 2,56-2,68 (м, 1Н), 3,17-3,26 (м, 4Н), 3,44-3,47 (м, 4Н), 3,78-3,81 (м, 1Н), 4,08-4,14 (м, 3Н), 4,44 (уш. д, 1Н), 4,54-4,66 (м, 5Н), 4,98 (т, 1Н), 5,38 (уш. с, 1Н), 5,56-5,63 (м, 1Н), 6,12 (уш. д, 1Н), 7,16-7,30 (м, 4Н), 8,26 (с, 1Н).
МС т/ζ 901,3 (АРС1-, М-1).
Пример 19а θ' η /-Ν Ν-Зу0 \ / /—О 2—/ ΝΗ2 8Ι-7 /
Названное соединение, 4-(2-триметилсилилэтоксикарбонил)пиперазин-1-сульфонамид, было получено в соответствии со схемой 3, представленной ниже
Схема 3
°γ°η< О N Н осм 1трА-рсм %О^° суО й 2ТЕА-0СМ о >(-ν° ΝΗ: Υ Λ'-'Ύ'β '
θ N а
1 Стадия 1 Стадия 2
Стадия 1.
трет-Бутилпиперазин-1-карбоксилат (1,0 г, 5,4 ммоль) растворили в 10 мл дихлорметана Эг18о1уе в 50 мл круглодонной колбе, после чего добавили реагент а (1,6 г, 5,4 ммоль). После приблизительно 5 мин перемешивания последний реагент постепенно растворился с получением чистого и почти бесцветного раствора. Раствор перемешивали при комнатной температуре всю ночь. После 17 ч ТСХ показала полное завершение реакции (ОСМ:МеОН 20:1). Реакционная смесь была сконцентрирована и полученный белый твердый осадок был очищен на колонке с силикагелем Вю1а§е 40 М (элюент = 2% МеОН/ОСМ) с получением Вос-защищенного названного продукта в виде белого порошка.
1Н ЯМР (400 МГц, де-ацетон) δ 1,45 (с, 9Н), 1,46 (с, 9Н), 3,30-3,32 (м, 4Н), 3,48-3,50 (м, 4Н).
ЖХ-МС т/ζ 364,1 (АРС1-, М-1).
Стадия 2.
Продукт со стадии 1 выше (0,90 г, 2,5 ммоль) растворили в приблизительно 20 мл 1:1 (по объему) смеси трифторуксусной кислоты-дихлорметана и оставили при комнатной температуре на 2 ч. Твердый осадок был экстрагирован ацетонитрилом и переконцентрирован вновь с получением незащищенного продукта в виде мелкодисперсного белого порошка.
К этому незащищенному продукту добавили 20 мл дихлорметана 1)п8о1уе, после чего добавили 1 мл триэтаноламина ТЕА. К полученной белой суспензии добавили триметилсилилэтоксикарбонилсукцинат (0,70 г, 2,7 ммоль) одной порцией и при перемешивании белая суспензия быстро исчезла, бесцветный раствор перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Реакционная масса была сконцентрирована и очищена путем колоночной хроматографии на силикагеле (Вю1а§е 40 8, элюент = гексан:этилацетат 2:1) с получением чистого продукта в виде белого твердого осадка, 0,65 г (85%).
1Н ЯМР (400 МГц, д6-ацетон) δ 0,06 (с, 9Н), 0,94-0,98 (м, 2Н), 3,01 (т, 4Н), 3,48 (т, 4Н), 4,10-4,14 (м, 2Н), 6,03 (уш. с, 2Н).
ЖХ-МС т/ζ 308,2 (АРС1-, М-1).
Пример 20
р
Соединение 120 (18,4К,68,148,18К)-1,3-Дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4(пиперазин-1 -сульфониламинокарбонил)-2,15 -диоксо-3,16-диазатрицикло [14.3.0.04,6] нонадек-7-ен-18иловый эфир был синтезирован путем снятия защитной группы в соединении 119. Соединение 119
- 205 012389 (54,8 мг, 60,7 мкмоль) сначала растворили в 0,5 мл тетрагидрофурана Оп8о1уе, после чего добавили
1,0 М раствора тетрабутиламмониум фторида в тетрагидрофуране (ТВАР ТНР) (0,2 мл, 200 мкмоль). Ре акционную смесь нагревали при 60°С на масляной бане в течение 2 ч и ТСХ продемонстрировала, что реакция полностью завершена. Реакционная масса была очищена путем колоночной хроматографии на силикагеле (Вю1аде 12 М; элюент = 0-20% МеОН в 1)С\'1) с получением соединения 120 в виде белого твердого осадка, 42,4 мг (92%).
МС т/ζ 756,4 (АРСЕ, М-1).
Пример 21
(18,4В,68,148,18В)-4-Фтор-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4-(№циклопропилсульфониламинокарбонил)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек7-ен-18-иловый эфир был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, заменяя Ν,Ν-диметилсульфамид на Ν-циклопропилсульфонамид на стадии Р.
1Н ЯМР (500 МГц, СОЮО) δ 8,91 (д, 1Н), 7,32 (к, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 7,01 (т, 1Н), 5,63 (к, 1Н), 5,40 (уш. с, 1Н), 5,13 (т, 1Н), 4,80-4,68 (м, 4Н), 4,61 (к, 1Н), 4,56-4,49 (м, 1Н), 4,06 (т, 1Н), 3,83 (уш. с, 1Н), 3,72 (п, 1Н), 3,22 (п, 1Н), 2,72-2,60 (м, 1Н), 2,57-2,48 (м, 1Н), 2,46-2,31 (м, 4Н), 1,83-1,69 (м, 4Н), 1,66-1,58 (м, 1Н), 1,56-1,19 (м, 5Н), 1,13 (д, 9Н), 0,71-0,51 (м, 4н).
МС т/ζ 745,3 (АРСЕ, М-1).
Пример 22
Соединение 122 (18,4В,68,148,18В)-1,3-Дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4(4-аминосульфониламинокарбонил)-2,15 - диоксо-3,16-диазатрицикло [ 14.3.0.04,6] нонадек-7-ен-18-иловый эфир был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, заменяя Ν,Ν-диметилсульфамид на сульфамид на стадии Р.
МС т/ζ 688,2 (АРСЕ, М-1).
Пример 23
р
Соединение 123 (18,4В,68,148,18В)-1,3-Дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4(№(1-цианоциклопропил)аминосульфониламинокарбонил)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, заменяя Ν,Ν-диметилсульфамид на 1-цианоциклопропилсульфамид на стадии Р.
- 206 012389 1Н ЯМР (400 МГц, бб-ацетон) δ 1,22 (с, 9Н). 1,20-1,55 (м, 11Н), 1,58-1,61 (м, 1Н), 1,66-1,69 (м, 1Н),
1,71-1,75 (м, 1Н), 1,81-1,90 (м, 2Н), 2,42-2,48 (м, 3Н), 2,60-2,70 (м, 1Н), 3,84-3,88 (м, 1Н), 4,16-4,20 (м, 1Н), 4,48 (уш. д, 1Н), 4,58-4,71 (м, 5Н), 5,07 (т, 1Н), 5,44 (уш. с, 1Н), 5,62 (к, 1Н), 6,14 (уш. д, 1Н), 7,227,36 (м, 4Н), 7,88 (уш. с, 1Н), 8,20 (с, 1Н).
МС т/ζ 752,3 (АРСГ, М-1).
Пример 23 а
N
III
Названное соединение, 1-цианоциклопропилсульфамид, было получено в соответствии с процедурами, описанными для Ν-циклопропилсульфамида (способ А, схема 2), заменяя циклопропиламин на 1-аминоциклопропанкарбонитрил гидрохлорид.
Соединение 124 (18,4К,68,148,18К)-1,3-Дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4(циклопропил(1 -метилпиперидинил-4-ил)аминосульфониламинокарбонил)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, заменяя Ν,Ν-диметилсульфамид на циклопропил(1-метилпиперидинил-4ил)сульфамид на стадии Р.
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ацетон) δ 0,75-0,77 (м, 2Н), 0,96-1,01 (м, 2Н), 1,21 (с, 9Н), 1,20-1,57 (м, 7Н), 1,60-1,66 (м, 1Н), 1,71-1,74 (м, 1Н), 1,80-1,92 (м, 3Н), 1,97-2,06 (м, 1Н), 2,38-2,60 (м, 5Н), 2,68 (с, 3н),
2,88-3,02 (м, 2Н), 3,32-3,41 (м, 2Н), 3,90-3,96 (м, 2Н), 4,17-4,23 (м, 2Н), 4,41-4,47 (м, 2Н), 4,59-4,72 (м,
5Н), 5,10 (т, 1Н), 5,45 (уш. с, 1Н), 5,63-5,70 (м, 1Н), 6,11 (уш. д, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 7,19-7,35 (м, 4Н), 8,42 (с, 1Н).
МС т/ζ 824,4 (АРСГ, М-1).
Пример 24а
Названное соединение, циклопропил(1-метилпиперидинил-4-ил)сульфамид, было получено в соответствии с процедурами, описанными в примере 17а, заменяя азетидин на \-цик.лопропи.л-1метилпиперидин-4-амин.
1Н ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) δ 0,67-0,76 (м, 4Н), 1,93-1,97 (м, 211), 2,07-2,18 (м, 211), 2,22-2,26 (м,
Соединение 125
- 207 012389 (18,4К,68,148,18К)-1,3-Дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4(2-цианоэтил(циклопропил)аминосульфониламинокарбонил)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, заменяя Ν,Ν-диметилсульфамид на 2-цианоэтил(циклопропил)сульфамид на стадии Р.
1Н ЯМР (400 МГц, Й6-ацетон) δ 0,74-0,78 (м, 2Н), 0,98-1,01 (м, 2Н), 1,21 (с, 9Н), 1,20-1,54 (м, 7Н), 1,59-1,63 (м, 1Н), 1,74-1,77 (м. 1Н), 1,82-1,87 (м, 2Н), 2,41-2,65 (м, 6Н), 2,79-2,83 (м, 2Н), 3,49-3,56 (м, 1Н), 3,84-3,88 (м, 1Н), 3,97-4,04 (м, 1Н), 4,14-4,18 (м, 1Н), 4,50 (уш. д, 1Н), 4,60-4,72 (м, 5Н), 5,05 (т, 1Н), 5,45 (уш. с, 1Н), 5,68 (к, 1Н), 6,15 (уш. д, 1Н), 7,22-7,36 (м, 4Н), 8,33 (с, 1Н).
МС т/ζ 781,3 (АРСГ, М).
Пример 25 а
Названное соединение, 2-цианоэтил(циклопропил)сульфамид, было получено в соответствии с процедурами, описанными в примере 17а, заменяя азетидин на (3-циклопропиламино)пропанитрил.
1Н ЯМР (400 МГц, Й6-ДМСО) δ 0,68-0,76 (м, 4Н), 2,36-2,37 (м, 1Н), 2,78 (т, 2Н), 3,35 (т, 2Н), 7,05 (уш. с, 2Н).
Пример 26
(18,4К,68,148,18К)-1,3-Дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4(^№диизопропиламиносульфониламинокарбонил)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек7-ен-18-иловый эфир был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, заменяя Ν,Ν-диметилсульфамид на Ν,Ν-диизопропилсульфамид на стадии Р.
1Н ЯМР (400 МГц, й6-ацетон) δ 1,21 (с, 9Н), 1,25-1,53 (м, 20Н), 1,68-1,71 (м, 1Н), 1,81-1,87 (м, 2Н), 2,38-2,45 (м, 3Н), 2,56-2,68 (м, 1Н), 3,84-3,87 (м, 1Н), 3,94-4,01 (м, 2Н), 4,14-4,18 (м, 1Н), 4,47 (уш. д, 1Н), 4,58-4,68 (м, 5Н), 5,03 (т, 1Н), 5,44 (уш. с, 1Н), 5,62 (к, 1Н), 6,11 (уш. д, 1Н), 7,23-7,36 (м, 4Н), 8,24 (с, 1Н), 10,29 (уш. с, 1Н).
МС т/ζ 772,3 (АРСГ, М).
Пример 26а
Названное соединение, Ν,Ν-диизопропилсульфамид, было получено в соответствии с процедурами, описанными в примере 17а, заменяя азетидин диизопропиламином.
1Н ЯМР (400 МГц, Й6-ацетон) δ 1,23 (д, 12Н), 3,70-3,77 (м, 2Н), 5,67 (уш. с, 2Н).
Пример 27
(18,4К,68,148,18К)-1,3-Дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4(фениламиносульфониламинокарбонил)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18иловый эфир был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, заменяя
Ν,Ν-диметилсульфамид на фенилсульфамид на стадии Р.
- 208 012389 1Н ЯМР (400 МГц, й6-ацетон) δ 1,20 (с, 9Н), 1,20-1,50 (м, 8Н), 1,60-1,70 (м, 2Н), 1,78-1,86 (м, 1Н), 2,30-2,44 (м, 4Н), 3,81-3,85 (м, 1Н), 4,12-4,17 (м, 1Н), 4,45 (уш. д, 1Н), 4,54-4,75 (м, 6н), 5,28 (к, 1Н), 5,43 (уш. с, 1Н), 6,11 (уш. д, 1Н), 7,14-7,35 (м, 9Н), 8,22 (с, 1Н), 8,97 (уш. с, 1Н), 10,80 (уш. с, 1Н).
МС т/ζ 764,3 (АРС1-, М).
Пример 27 а
Названное соединение, фенилсульфамид, было получено в соответствии с процедурами, описанными для Ν-циклопропилсульфамида (способ А, схема 2), заменяя циклопропиламин на анилин.
1Н ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО) δ 6,95-6,98 (м, 1Н), 7,06 (уш. с, 2Н), 7,14-7,16 (м, 2Н), 7,24-7,28 (м. 2Н), 9,46 (уш. с, 1Н).
Пример 28
Соединение 128.
(18,4К,68,148,18К)-1,3-Дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4(4-хлорфениламиносульфониламинокарбонил)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен18-иловый эфир был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, заменяя Ν,Ν-диметилсульфамид на 4-хлорфенилсульфамид на стадии Р.
1Н ЯМР (400 МГц, й6-ацетон) δ 1,19 (с, 9Н), 1,18-1,51 (м, 8Н), 1,61-1,72 (м, 2Н), 1,76-1,87 (м, 1Н), 2,32-2,44 (м, 4Н), 3,82-3,86 (м, 1Н), 4,12-4,16 (м, 1Н), 4,45 (уш. д, 1Н), 4,54-4,72 (м, 6н), 5,28 (к, 1Н), 5,43 (уш. с, 1Н), 6,10 (уш. д, 1Н), 7,22-7,38 (м, 8Н), 8,24 (с, 1Н).
МС т/ζ 798,2 (АРС1-, М).
Пример 28а
Названное соединение, 4-хлор-фенилсульфамид, было получено в соответствии с процедурами, описанными для Ν-циклопропилсульфамида (способ А, схема 2), заменяя циклопропиламин на 4-хлорбензоламин.
1Н ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО) δ 7,09-7,12 (м, 4Н), 7,27 (д, 2Н), 9,59 (уш. с, 1Н).
Пример 29
Соединение 129.
(18,4К,68,148,18К)-1,3-Дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4(4-метоксифениламиносульфониламинокарбонил)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7ен-18-иловый эфир был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, заменяя Ν,Ν-диметилсульфамид на 4-метоксифенилсульфамид на стадии Р.
1Н ЯМР (400 МГц, й6-ацетон) δ 1,20 (с, 9Н), 1,18-1,54 (м, 8Н), 1,64-1,87 (м, 3Н), 2,22-2,46 (м, 4Н), 3,80 (с, 3Н), 3,77-3,82 (м, 1Н), 4,14 (м, 1Н), 4,43 (уш. д, 1Н), 4,52-4,70 (м, 5Н), 4,88 (т, 1Н), 5,40-5,50 (м, 2Н), 6,10 (уш. д, 1Н), 6,88-6,90 (д, 2Н), 7,18-7,35 (м, 6Н), 8,18 (с, 1Н).
МС т/ζ 794,3 (АРСГ, М).
- 209 012389
Пример 29а
Названное соединение, 4-метоксифенилсульфамид, был получен в соответствии с процедурами, описанными для Ν-циклопропилсульфамида (способ А, схема 2), заменяя циклопропиламин на 4-метоксибензоламин.
1Н ЯМР (400 МГц, Щ-ДМСО) δ 3,71 (с, 3Н), 6,85-6,87 (м, 4Н), 7,11 (д, 2Н), 9,01 (уш. с., 1Н).
Пример 30
(18,4К,68,148,18К)-1,3 - Дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4(4-метилфениламиносульфониламинокарбонил)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло [14.3.0.04,6]нонадек-7ен-18-иловый эфир был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, заменяя Ν,Ν-диметилсульфамид на 4-метилфенилсульфамид на стадии Р.
1Н ЯМР (400 МГц, б6-ацетон) δ 1,20 (с, 9Н), 1,20-1,52 (м, 8Н), 1,60-1,74 (м, 2Н), 1,76-1,87 (м, 1Н), 2,26-2,42 (м, 4Н), 2,31 (с, 3Н), 3,81-3,84 (м, 1Н), 4,14-4,17 (м, 1Н), 4,44 (уш. д, 1н), 4,52-4,79 (м, 6Н), 5,32 (к. 1Н), 5,42 (уш. с, 1Н), 6,11 (уш. д, 1Н), 7,14-7,35 (м, 8Н), 8,20 (с, 1Н), 8,79 (уш. с, 1Н), 10,69 (уш. с, 1Н).
МС т/ζ 778,2 (АРСГ, м).
Пример 30а
Названное соединение, 4-метилфенилсульфамид, было получено в соответствии с процедурами, описанными для Ν-циклопропилсульфамида (способ А, схема 2), заменяя циклопропиламин на 4-метилбензоламин.
1Н ЯМР (400 МГц, 06-ДМСО) δ 2,18 (с, 3Н), 6,91 (с, 2Н), 7,01 (с, 4Н), 9,20 (с, 1Н).
Пример 31
(18,4К,68,148,18К)-1,3-Дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4(4-цианофениламиносульфониламинокарбонил)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6] нонадек-7ен-18-иловый эфир был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, заменяя Ν,Ν-диметилсульфамид на 4-цианофенилсульфамид на стадии Р.
1Н ЯМР (400 МГц, б6-ацетон) δ 1,20 (с, 9Н), 1,18-1,53 (м, 8Н), 1,60-1,70 (м, 2Н), 1,76-1,87 (м, 1Н), 2,32-2,48 (м, 4Н), 3,85-3,88 (м, 1Н), 4,15-4,17 (м, 1Н), 4,46 (уш. д, 1Н), 4,57-4,71 (м, 6н), 5,16 (к, 1Н), 5,46 (уш. с, 1Н), 6,10 (уш. д, 1Н), 7,24-7,35 (м, 4Н), 7,42 (д, 2Н), 7,76 (д, 2н), 8,28 (с, 1Н).
МС т/ζ 788,3 (АРСГ, М-1).
- 210 012389
Пример 31а
Названное соединение, 4-цианофенилсульфамид, было получено в соответствии с процедурами, описанными для Ν-циклопропилсульфамида (способ А, схема 2), заменяя циклопропиламин на 4-аминобензонитрил.
1Н ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО) δ 7,22 (д, 2Н), 7,40 (уш. с, 2Н), 7,70 (д, 2Н), 10,24 (уш. с, 1Н).
Пример 32
Соединение 132.
(18,4Я,68,148,18Я)-1,3-Дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4(4-трифторметилфениламиносульфониламинокарбонил)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, заменяя Ν,Ν-диметилсульфамид на 4-трифторметилфенилсульфамид на стадии Р.
1Н ЯМР (400 МГц, й6-ацетон) δ 1,19 (с, 9Н), 1,18-1,64 (м, 10Н), 1,82 (к, 1Н), 2,30-2,46 (м, 4Н), 3,843,87 (м, 1Н), 4,12-4,16 (м, 1Н), 4,47 (уш. д, 1Н), 4,57-4,71 (м. 6Н), 5,11 (к, 1Н), 5,45 (с, 1Н), 6,12 (уш. д, 1Н), 7,23-7,35 (м, 4Н), 7,45 (д, 2Н), 7,69 (д, 2Н), 8,30 (с, 1Н), 9,53 (уш. с, 1Н), 11,06 (уш.с, 1Н).
МС т/ζ 832,2 (АРСГ, М).
Пример 32а
Названное соединение, 4-трифторметилфенилсульфамид, было получено в соответствии с процедурами, описанными для Ν-циклопропилсульфамида (способ А, схема 2), заменяя циклопропиламин на 4-трифторметилбензоламин.
1Н ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО) δ 7,26-7,30 (м, 4Н), 7,59 (д, 2Н), 10,05 (уш. с, 1Н).
Пример 33
Соединение 133.
(18,4Я,68,148,18Я)-1,3-Дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4(4-циклобутиламиносульфониламинокарбонил)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен18-иловый эфир был синтезирован в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, заменяя Ν,Ν-диметилсульфамид на циклобутилсульфамид на стадии Р.
1Н ЯМР (400 МГц, й6-ацетон) δ 1,21 (с, 9Н), 1,20-1,70 (м, 11Н), 1,80-1,90 (м, 2Н), 2,02-2,09 (м, 2Н),
2,21-2,30 (м, 2Н), 2,41-2,47 (м, 3Н), 2,58-2,68 (м, 1Н), 3,75-3,87 (м, 2Н), 4,15-4,18 (м, 1Н), 4,47 (уш. д, 1н),
4,57-4,72 (м, 5Н), 5,11 (т, 1Н), 5,44 (с, 1Н), 5,63 (к, 1Н), 6,14 (уш. д, 1Н), 6,34 (уш. д, 1Н), 7,23-7,36 (м, 4н),
8,18 (с, 1Н).
МС т/ζ 741,4 (АРСГ, М-1).
- 211 012389
Пример 33а
Названное соединение. циклобутилсульфамид. было получено в соответствии с процедурами. описанными в примере 17а. заменяя азетидин на циклобутанамин.
1Н ЯМР (400 МГц. йб-ДМСО) δ 1.20-1.б0 (м. 2Н). 1.89-1.94 (м. 2Н). 2.14-2.21 (м. 2Н). 3.б7 (м. 1Н). б.42 (уш. с. 2 Н). б.82 (уш. с. 1Н).
Пример 34
Соединение 133.
(18.4В.б8.148.18В)-1.3-Дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4(4-циклопентиламиносульфониламинокарбонил)-2.15 -диоксо-3.1б-диазатрицикло[ 14.3.0.04^] нонадек-7 ен-18-иловый эфир был синтезирован в соответствии с процедурами. описанными в примере 1. заменяя Ν.Ν-диметилсульфамид на циклопентилсульфамид на стадии Г.
1Н ЯМР (400 МГц. йб-ацетон) δ 1.21 (с. 9Н). 1.20-1.73 (м. 15Н). 1.87-1.9б (м. 4Н). 2.41-2.49 (м. 3Н). 2.5б-2.б8 (м. 1Н). 3.55-3.б0 (м. 1Н). 3.84-3.87 (м. 1Н). 4.15-4.18 (м. 1Н). 4.48 (уш. д. 1Н). 4.57-4.72 (м. 5Н). 5.08 (т. 1Н). 5.44 (с. 1Н). 5.б3 (к. 1Н). б.15 (уш. д. 1Н). б.24 (уш. д. 1Н). 7.23-7.35 (м. 4Н). 8.25 (с. 1н). 10.25 (уш. с. 1Н).
МС т/ζ 755.4 (АРС1-. М-1).
Пример 34а
Названное соединение. циклопентилсульфамид. было получено в соответствии с процедурами. описанными в примере 17а. заменяя азетидин на циклопентанамин.
1НЯМР (400 МГц. йб-ДМСО) δ 1.43-1.б1 (м. бН). 1.80-1.83 (м. 2Н). 3.54 (м. 1Н). б.42 (уш. с. 3Н). Пример 35
Соединение 135.
(18.4В.б8.148.18В)-1.3-Дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4(4-циклогексиламиносульфониламинокарбонил)-2.15 -диоксо-3.1 б-диазатрицикло[14.3.0.04/|] нонадек-7ен-18-иловый эфир был синтезирован в соответствии с процедурами. описанными в примере 1. заменяя Ν.Ν-диметилсульфамид на циклогексилсульфамид на стадии Г.
1Н ЯМР (400 МГц. йб-ацетон) δ 1.21 (с. 9Н). 1.14-2.0 (м. 21Н). 2.41-2.48 (м. 3Н). 2.57-2.б7 (м. 1Н). 3.07-3.1б (м. 1Н). 3.84-3.87 (м. 1Н). 4.15-4.19 (м. 1Н). 4.47 (уш. д. 1Н). 4.57-4.72 (м. 5Н). 5.08 (т. 1Н). 5.44 (с. 1Н). 5.б4 (к. 1Н). б.13-б.17 (м. 2Н). 7.23-7.3б (м. 4Н). 8.23 (с. 1Н). 10.30 (уш. с. 1Н).
МС т/ζ 7б9.4 (АРС1-. М-1).
- 212 012389
Пример 35а
Соединение 136.
(18,4К,68,148,18К)-1,3-Дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 14-трет-бутоксикарбониламино-4(№диметилсульфониламинокарбонил)-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18иловый эфир, НС1 соль (соединение 136) был синтезирован из соединения 101 (79 мг), которое растворили в 0,5 мл 4 М НС1/диоксан и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем реакционная смесь была сконцентрирована, экстрагирована ацетонитрилом и вновь сконцентрирована. Гидрохлорид был высушен в течение ночи под высоким вакуумом с получением белого твердого осадка (76 мг).
МС т/ζ 617,1 (АРСЕ, М+1).
Пример 35Н
Названное соединение, циклогексилсульфамид, было получено в соответствии с процедурами, описанными в примере 17а, заменяя азетидин на циклогексанамин.
1Н ЯМР (400 МГц, Щ-ДМСО) δ 1,08-1,23 (м, 5Н), 1,50-1,54 (м, 1Н), 1,65-1,68 (м, 2Н), 1,86-1,89 (м, 2Н), 3,02 (м, 1Н), 6,40 (уш. с, 3Н).
Пример 36. №3-№84А протеазный анализ.
Образование комплекса N83 с №4А-2.
Рекомбинатный N83 полной длины, полученный при помощи Е.еоН или бакуловируса, был разбавлен до 3,33 мкМ аналитическим буфером, и материал был перенесен в пробирку Эппендорфа и помещен на водяную баню в 4°С в холодильник. Соответствующее количество N84А-2, разбавленного до 8,3 мМ аналитическим буфером, было добавлено к эквивалентному объему N83 на стадии 2.1.1 (коэффициент пересчета 3,8 мг/272 мкл аналитического буфера). Материал был перенесен в пробирку Эппендорфа и помещен на водяную баню в 4°С в холодильник.
После доведения системы до 4°С равные объемы растворов N83 и N84А-2 были объединены в пробирке Эппендорфа и осторожно перемешаны ручным устройством для пипетирования, смесь была выдержана в течение 15 мин на водяной бане при 4°С. Конечные концентрации в смеси были 1,67 мкМ N83, 4,15 мМ \84А-2 (2485-кратный молярный избыток №4А-2).
После 15 мин при 4°С пробирку Эппендорфа с №3А84А-2 достали из холодильника и поместили при комнатной температуре на водяную баню на 10 мин. Материал N83/N84А-2 был разделен без остатка на соответствующие объемы и хранился при -80°С (Е.еоН N83 действует при 2 нМ в анализе, аликвота 25 мкл. Бакуловирусная N83 действует при 3 нМ в исследовании, аликвота 30 мкл).
Пример 37. Исследование ингибирования N83.
Стадия 2.2.5.
Образцы соединений были разбавлены до 10 мМ в ДМСО, затем разбавлены до 2,5 мМ (1:4) в ДМСО. Обычно соединения добавляли к аналитическому планшету при концентрации 2,5 мМ, полученной при разбавлении первоначальной концентрации до 50 мкМ по аналитической кривой ингибирования. Соединения были последовательно разбавлены в аналитическом буфере с целью получения тестовых растворов с низкой концентрацией.
Стадия 2.2.6.
Е.еоН №3А84А-2 был разбавлен до 4 нМ N83 (1:417,5 1,67 мкМ исходного - 18 мкл 1,67 мкМ исходного + 7497 мкл аналитического буфера). Бакуловирусный №3А84А-2 был разбавлен до 6 нМ N83 (1:278,3 1,67 мкМ исходного - 24 мкл 1,67 мкМ исходного + 6655 мкл аналитического буфера).
- 213 012389
Стадия 2.2.7.
Используя ручное многоканальное устройство для пипетирования и избегая образования пузырьков в планшете, 50 мкл аналитического буфера было добавлено в лунки А01-Н01 черного СоДаг 96луночного полипропиленового планшета для хранения.
Стадия 2.2.8. Используя многоканальное ручное устройство для пипетирования и избегая образования пузырьков в планшете, 50 мкл разбавленного Ν83/Ν84Λ-2 из стадии 2.2.6 было добавлено в лунки А02-Н12 планшета стадии 2.2.7.
Стадия 2.2.9. Используя многоканальное ручное устройство для пипетирования и избегая образования пузырьков в планшете, 25 мкл из лунок в планшете для разбавления соединений стадии 2.2.5 было перенесено в соответствующие лунки аналитического планшета стадии 2.2.8. Наконечники многоканального устройства для пипетирования менялись для каждого ряда переносимых соединений.
Стадия 2.2.10. Используя многоканальное ручное устройство для пипетирования и избегая образования пузырьков в планшете, содержимое лунок аналитического планшета стадии 2.2.9 было перемешано отсасыванием и распределением 35 мкл из 75 мкл в каждой лунке 5 раз. Наконечники многоканально го устройства для пипетирования менялись для каждого ряда переносимых соединений.
Стадия 2.2.11. Планшет был покрыт полистирольной планшетной крышечкой и планшет стадии 2.2.10, содержащий N83 протеазу, и образцы соединений были предварительно выдержаны в течение 10 мин при комнатной температуре.
В то время пока планшет из стадии 2.2.11 был предварительно выдержан, КЕТ81 субстрат был разбавлен в 15 мл пропиленовой пробирке для центрифугирования. КЕТ81 субстрат был разбавлен до 8 мкМ (1:80,75 646 мкМ исходного - 65 мкл 646 мкМ исходного + 5184 мкл аналитического буфера).
После того как планшет в стадии 2.2.11 был предварительно выдержан, используя ручное многоканальное устройство, 25 мкл субстрата было добавлено ко всем лункам в планшете. Содержимое всех лунок было быстро перемешано, как на стадии 2.2.10, но смешиванием 65 мкл из 100 мкл в лунках.
Планшет был считан кинетическим образом на Мо1еси1аг Эеу1се5 8рес1гаМах 6етш1 Х8 считывателе планшетов. Параметры настройки считывателя время считывания: 30 мин, интервал: 36 с, воспроизведение: 51, излучение λ: 335 нм, эмиссия λ: 495 нм, граничное значение: 475 нм, автомикс: отключено, калибровка: 1 раз, ФЭУ: высокий, излучение/лунку: 6,
Vтаx р!§: 21 или 28/51 в зависимости от длины линейности реакции.
^50 были определены, используя эмпирическое уравнение кривой с четырьмя параметрами и пересчитывая Κί'δ, используя следующие Кт':
полной длины Е.сой N83-2,03 мкМ;
полной длины ВV N83-1,74 мкМ, где Κι = ^/(Н^/Кт).
Количественная оценка твердофазным иммуноферментным анализом (ЕЫ8А) селектируемых маркеров протеинов, неомицин фосфотрансферазы II (№ТП) в ВГС субгеномном репликоне, 684.3.
ВГС субгеномный репликон (677/Ν83-3', поступление № А1242652), стабильно сохраняющийся в человеческих НиН-7 клетках гепатомы, был создан ЬоЬтапп и др. 8с1епсе, 285:110-113 (1999). Содержащие репликон клеточные культуры, обозначаемые как 684.3, были получены от Иг. СНгЩорН 8еедег из Института исследования раковых заболеваний, Гох Оте Сапсег Сеп1ег, Филадельфия, Пенсильвания.
684.3 клетки поддерживались при 37°С, 5% СО2, в среде МЕМ в модификации Дульбекко БМЕМ (Би1Ьессо'8 МойШей Еад1е'§ Мейшт) (61Ьсо 11965-092), дополненной Ь-глютамином 200 мМ (100х) (61Ьсо25030-081), второстепенными аминокислотами (№АА) (Вю^Ыйакег 13-114Е), термоинактивированной (Ш) эмбриональной бычьей сывороткой (ГВ8) (Нус1опе 8Н3007,03) и 750 мкг /мл генетицином (6418) (61Ьсо 10131-035). Клетки были подразделены 1:3 или 4 каждые 2-3 дня.
За 24 ч до исследования клетки 684.3 были собраны, подсчитаны и высеяны в 96-луночные планшеты (Со§1аг 3585) при плотности 7500 клеток/лунку во всех стандартных стабилизирующих средах (выше) и выдержаны в условиях, указанных выше. Для начала исследования питательная среда была удалена, клетки были 1 раз промыты физиологическим раствором с фосфатным буфером РВ8 (61Ьсо 10010-023) и было добавлено 90 мкл исследовательской среды (БМЕМ, Ь-глютамин, NΕΑΑ, 10% Ш ГВ8, нет 6418). Ингибиторы были выполнены в виде 10х исходного раствора в исследовательской среде (3-кратное разбавление от 10 мкМ до 56 пМ конечной концентрации, конечная концентрация БМСО 1%), 10 мкл было добавлено к лункам дубликатам, планшеты были встряхнуты для смешивания и вы
- 214 012389 держаны, как указано выше, в течение 72 ч.
ΝΈΤΙΙ ЕЫ8А набор был получен от АСИ1А, 1пс. (соединение направлено ЕЫ8А тестовой системой для неомицин фосфотрансферазы II, Р8Р 73000/4800). Инструкции производителя были выполнены с некоторыми модификациями. 10х РЕВ-1 лизирующий буфер был модифицирован включением 500 пМ РЫСЕ (81дта Р7626, 50 мМ исходного раствора в изопропаноле). После 72 ч выдерживания клетки были промыты 1 раз физиологическим раствором с фосфатно-солевым буфером РВ8 и 150 мкл РЕВ-1 с РΜСЕ было добавлено на лунку. Планшеты тщательно встряхивали в течение 15 мин при комнатной температуре, затем заморожены при -70°С. Планшеты были разморожены, лизаты были основательно смешаны и 100 мкл были перенесены в ΝΓΤΙΙ ЕЫ8А планшет. Стандартная кривая была построена. Лизат из ^ΜСΟ-обработанных контрольных клеток был собран, последовательно разбавлен РЕВ-1 с РΜСЕ и перенесен в дублирующие лунки планшета ЕЫ8А в диапазоне первоначального количества лизата 150-2,5 мкл. Дополнительно 100 мкл только буфера было применено в дубликате в качестве контрольного раствора. Планшеты герметично закрыли и осторожно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Следующее выдерживание с захватом, планшеты были промыты 5х 300 мкл с РВ8-Т (0,5% Т\уееп-20. РВ8-Т были предоставлены в наборе ЕЫ8А). Для определения 1х разбавление растворителем, конъюгированным с энзимом, ΜΚ8-2 (5х) было выполнено в РВ8-Т, к которому были добавлены 1:100 энзим в конъюгатах А и В разбавители в соответствии с инструкциями. Планшеты были повторно герметично закрыты и выдержаны при комнатной температуре в течение 2 ч с перемешиванием, покрытые. Промывание было затем повторено и 100 мкл субстрата ΊΜΕ комнатной температуры было добавлено. После приблизительно 30-минутного выдерживания (комнатная температура, перемешивание, исследование) реакция была остановлена с помощью 50 мкл 3 М серной кислоты. Планшеты были считаны при 450 нм на Μо1еси1а^ Оеисех Уегаатах считывателем планшетов.
Ингибиторный эффект выражен в процентах от ^ΜСΟ-обработанного контрольного сигнала и кривая ингибирования была рассчитана с помощью уравнения с 4 параметрами:
у=А+((В-А)/(1+((С/х)лО))), где С представляет собой половину максимальной активности или ЕС50.
Примеры активности.
А обозначает 1С50 или ЕС50, как указано, менее 1 мкМ;
В обозначает 1С50 или ЕС50, как указано, менее 0,1 мкМ.
- 215 012389
Таблица 3
Соединение Ν83-Ν84 1С50 101 В 102 В ЕС50 в в в
103 В
104 в в
105 в Нет свед.
106 в В
107 в В
108 А В
109 В А
ПО А Нет свед.
111 В Нет свед.
112 В Нет свед.
ИЗ В В
114 В В
115 В В
116 В А
117 В В
118 в В
119 в В
120 в Нет свед.
121 в В
122 в В
123 в Нет свед.
124 А В
125 в В
126 в В
127 в в
128 в в
129 в в
130 в в
131 в в
132 в в
133 в в
134 в в
135 в в
Пример 38. Анализ специфичности.
При оценке соединений с помощью анализа специфичности соединения формулы I были обнаружены селективными в том, что они не демонстрировали значительного ингибирования в катепсине В, химотрипсине, тромбине или лейкоцитной эластазе.
Пример 39. Фармакокинетический анализ соединений.
Первоначально соединения были синтезированы и проверены на активность (1С50) в флюорогенном N83/4 протеазном анализе и системе, основанной на клетках репликона ВГС, как описано выше. Плазма кинетический анализ у Ва11из зр. следующего IV введения был затем использован совместно с исследованиями стабильности ίη νότο человеческих микросом печени (НИМ) и гепатоцитов для направления дизайна метаболически стабильных соединений из соединений с активностью <20 нМ. Эти образцы затем были оптимизированы по физическим свойствам, подобно леакрственным средствам, и введены перорально Ва11из зр. для оценки концентрации в печени, сердце и плазме.
- 216 012389
Способы.
Первоначально соединения были синтезированы и проверены на активность ([С?50) в флюорогенном Ν83/4 протеазном анализе и системе, основанной на клетках репликона ВГС, как описано в примере 8 выше. Плазма кинетический анализ у Вайик 5р. следующего IV введения был затем использован совместно с исследованиями стабильности ίη νίίΓΟ человеческих микросом печени (НЬМ) и гепатоцитов для направления дизайна метаболически стабильных соединений из соединений с активностью <20 нМ. Эти образцы затем были оптимизированы по физическим свойствам, подобным лекарственным средствам, и введены перорально Вайик 5р. для оценки концентрации в печени, сердце и плазме.
Соединения были проверены на очищение печени за время, следующее за введением индивидуальной 3 мг/кг пероральной дозы у крыс. Для любого соединения, обнаруживаемого для проявления концентрации в печени 8 ч спустя после введения, что по крайней мере в 100 раз больше, чем концентрация соединения, эффективного для ингибирования 50% от максимального ингибирования в анализе репликона (репликон ЕС50), дополнительная токсикологическая оценка была осуществлена у крыс, используя дозы свыше 30 мг/кг перорально ВГО в течение 7 дней.
Результаты.
Соединения АВ334187 имели значения ЕС50 приблизительно 2 нМ и проявляли стабильность ίη νίίτο в инкубационном анализе гепатоцитов крысы, собаки и человека, что могло бы предсказать от низких до умеренных скоростей выведения из печени. Дополнительно эти соединения отображают высокую степень селективности против серии других протеиновых протеаз и не проявляют значительного ингибирования изоформ цитохрома Р450 или 11ЕВС каналов активности даже при самых высоких концентрациях тестируемых соединений (10 мкМ).
Для соединений АВ334187 индивидуальная пероральная доза 30 мг/кг у Вайик 5р. давала концентрации в печени спустя 24 ч после введения, которые были по крайней мере в 20 раз больше, чем их соответствующие значения репликон ЕС50.
Соединение АВ334187 давало концентрации в печени и плазме на два порядка ниже, чем и коррелировала кинетически с концентрациями в печени у тех же самых животных. При клинически более разумной пероральной дозе (3 мг/кг) соединение АВ334187 давало концентрацию в печени спустя 8 ч после введения, которая была более чем в 100 раз больше, чем значения репликон ЕС50 соединения. После экспозиции соединения АВ334187 при дозе 30 мг/кг перорально ВГО в течение 7 дней у обрабатываемых животных не были отмечены изменения в весе, аномалии в клинической химии, смертность.
Заключение.
Активные, метаболически стабильные, перорально доступные маленькие молекулы ингибиторы Ν83 протеазы ВГС были разработаны. При умеренной пероральной дозировке (3 мг/кг) эти соединения отображают очень высокий уровень в печени (в 100 раз больше, чем соответствующие значения репликон ЕС50) спустя 8 ч после введения дозы. Экспозиция в плазме и сердце на два порядка ниже, чем наблюдаемые в печени, и такие низкие концентрации уменьшают любой потенциальный системный токсикологический эффект.
Соединение АВ334187 не проявляло токсичность у Вайик 5р. при дозах в течение 7 дней при 30 мг/кг ВГО, обеспечивая по крайней мере 10-кратный запас надежности выше предположительной эффективной дозы (3 мг/кг), что дает концентрацию в печени, превышающую в 100 раз в избытке значения репликона ЕС50 соединений.
Получение вирусных ингибиторов секции Ό.
Значение условий и структурных наименований, используемых в этой секции, совпадает с наименованиями и условиями секции Ό, приведенными выше. Любая отсылка в этой секции на любой номер или обозначение должны рассматриваться в контексте соответствующей нумерации или схемы обозначений, используемых в этой секции или секции Ό выше, в отличие от контекста возможно подобной или идентичной нумерации или схемы обозначений, используемой здесь где-нибудь еще, если иное не указано.
Соединения формул XVIII могут быть синтезированы в соответствии со способами, описанными ниже.
Гидрохлорид (28,4В)-4-амино-1-[бензилоксикарбонил]пирролидин-2-метилкарбоксилата был приобретен у Аггау Вюрйагта, 2(8)-трет-бутоксикарбониламино-нон-8-еноевая кислота и этиловый эфир
1(В)-трет-бутоксикарбониламино-2(8)-винилциклопропанкарбоновой кислоты были получены способом, как описано в международной заявке РСТ/СА00/00353 (публикация № \¥О 00/59929). 28-(третбутоксикарбониламино-нон-8-еноевая кислота была также приобретена у В8Р Атшо Ас1Й5.
Два ключевых аминопролиновых макроциклических промежуточных соединения были использованы при получении ингибиторов Ν83, как показано в примерах 1-69.
- 217 012389
1. Получение аминопролинового макроциклического ацилсульфонамида промежуточного соединения А.
Синтез (18,4К,68,148,18К)-(18-амино-4-циклопропансульфониламинокарбонил-12,15-диоксо-3,16диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-14-ил)карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира.
Схема 1
ТЕА. РСМ
Ρά/С
Н2, МеОН
МНТеос
Стадия А
Стадия С идти
Р1ЕА.РСМ
Стадия Г
ТВАГ, ТНЕ
50-С .
1.5% Ноуеуда 1з1 депегаОоп са1, РСМ.
Стадия А. К раствору гидрохлорида (28,4К)-4-амино-1-[бензилоксикарбонил]пирролидин-2метилкарбоксилата в метиленхлориде (25 мл) добавили 2-(триметилсилил)этил-п-нитрофенилкарбонат (1,98 г, 6,99 ммоль) и триэтиламин (1,81 мл, 13,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней, поместили на силикагель и продукт элюировали 40% этилацетат/гексан с получением бесцветного масла. Масло растворили в метаноле (20 мл) и перемешивали с 10% палладием на угле в атмосфере водорода, пропускаемого из баллона. После перемешивания в течение 4 ч реакционная смесь была отфильтрована и сконцентрирована. Полученный твердый осадок был растворен в 1н. водной НС1 (75 мл) и экстрагирован хлористым метиленом (75 мл). Путем добавления гидроксида натрия рН водного слоя был доведен до основных значений и водный слой был вновь экстрагирован хлористым метиленом (100 мл). Органические слои были объединены, сконцентрированы и полученный осадок был очищен путем колоночной хроматографии на силикагеле с элюентом 10% метанол/метилен хлоридом с получением коричневого твердого осадка (1,29 г, 70%).
ЖХ-МС=289 (Н+).
Стадия В. Раствор метилового эфира 4(Е)-(2-триметилсилилэтилкарбониламино)пирролидин-2(8)карбоновой кислоты (1,29 г, 4,50 ммоль), 2(8)-трет-бутоксикарбониламино-8-еноевой кислоты (1,22 г, 4,51 ммоль), О-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурониум гексафторфосфат НАТИ (2,06 г, 5,41 ммоль) и диизопропилэтиламин (1,18 мл, 6,76 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (150 мл), промыли 1н. водной НС1 (2x100 мл), высушили над сульфатом магния и сконцентрировали. После колоночной хроматографии на силикагеле было получено масло, которое перемешивали с гидроксидом лития (0,28 г, 6,76 ммоль) в метаноле (5 мл) в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавили хлористым метиленом, промыли 1н. водной НС1 (2x100 мл), высушили над сульфатом магния и сконцентрировали с получением 1,2 г (49%) продукта.
Стадия С. К этиловому эфиру 1-Е-трет-бутоксикарбониламино-2(8)-винилциклопропанкарбоновой кислоты (0,70 г, 2,75 ммоль) добавили 4н. раствор НС1 в диоксане (2,87 мл, 11,46 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч реакционная смесь была сконцентрирована с получением твердого осадка. К этому твердому осадку добавили 1-(2(8)-трет-бутоксикарбониламино-нон-8-еноил)-4(Е)-(2триметилсилилэтилкарбониламино)пирролидин-2(8)-карбоновую кислоту (1,21 г, 2,29 ммоль), НАТИ (1,05 г, 2,75 ммоль), диизопропилэтиламин (1,60 мл, 9,17 ммоль) и хлористый метилен (10 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь поместили
- 218 012389 на силикагель и элюировали 50% раствором этилацетат/гексан с получением продукта в виде бесцветного масла (1,27 г, 83%). 665 (И+)
Стадия Э. Раствор этилового эфира 1-{[1-(2(8)трет-бутоксикарбониламино-нон-8-еноил)-4(К)-(2триметилсилилэтилкарбониламино)пирролидин-2(8)-карбонил]амино}-2(8)-винилциклопропан-1-(К)карбоновой кислоты (2,57 г, 3,87 ммоль) в хлористом метилене (500 мл) дегазировали пропусканием через раствор в течение 1 ч Ν2. Дихлор(о-изопропоксифенилметилен)(трициклогексилфосфин)рутения(11) (0,116 г, 0,193 ммоль) добавили к реакционной смеси и реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 16 ч. Реакционная смесь была сконцентрирована, помещена на силикагель и элюирована 50% этилацетатом/гексаном с получением продукта (2,01 г, 3,16 ммоль, 82%). 637,0 (Н+).
Стадия Е. К раствору этилового эфира (18,4К,68,148,18К)-(14-трет-бутоксикарбониламино-2,15диоксо-18-(2-триметилсиланилэтоксикарбониламино)-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-14ил)карбоновой кислоты (1,94 г, 3,04 ммоль) в 10:1 метанол/вода (10 мл) добавили гидроксид лития (1,02 г, 24,37 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Реакционную смесь обработали добавлением 1н. ИС1 (50 мл) и экстрагировали хлористым метиленом (2x50 мл). Объединенные органические слои были промыты солевым раствором (50 мл), высушены над сульфатом магния и сконцентрированы с получением твердого осадка (1,78 г, 2,92 ммоль). Раствор этой кислоты и карбонил диимидазол (0,711 г, 4,39 ммоль) в дихлорэтане нагревали при 50°С. После 1 ч ВЭЖХ показала присутствие исходного вещества, поэтому добавили дополнительное количество карбонилдиимидазола (0,1 г). После дополнительного 1-часового перемешивания при 50°С ВЭЖХ продемонстрировала полное исчезновение исходного вещества. К реакционной массе добавили раствор циклопропансульфонил хлорида (0,46 г, 3,80 ммоль) и ЭВИ (0,57 г, 3,80 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 50°С. После 1 ч реакция не была завершена, как показало наблюдение с помощью ВЭЖХ, поэтому добавили дополнительное количество 0,07 г циклопропилсульфонамида и 0,1 г ЭВИ. После перемешивания в течение дополнительных 30 мин реакция была завершена. Реакционная масса была охлаждена, помещена на силикагель и продукт был элюирован градиентом от 3% метанол/дихлорметан до 7,5% метанол/дихлорметан в виде белого осадка.
Хромато-масс-спектр 710,5 (Н-).
Стадия Р. Раствор 1 (0,80 г, 1,124 ммоль) и тетрабутиламмониум фторида (1,0 М раствор в ТГФ, 1,4 мл) перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охладили, поместили на силикагель, и продукт элюировали градиентом 5% метанол/дихлорметан до 25% метанол/дихлорметан в виде белого осадка (0,51 г).
Хромато-масс-спектр 568,0 (Н+).
2. Получение аминопролинового макроциклического эфира промежуточного соединения В.
Синтез этилового эфира (18,4К,68,148,18К)-18-амино-(14-трет-бутоксикарбониламино-2,15-диоксо3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-14-ил)карбоновой кислоты.
Схема 2
ΝΗΤβοο ΝΗ2
В
Соединение 1 из схемы 1 выше обработали ТВАР (1,0 М в ТГФ, 1,5 экв.) и нагревали при 50°С в течение 4 ч. Реакционная смесь была помещена на силикагель и элюирована 20% метанол/метилен хлоридом с получением В в виде желто-коричневого твердого осадка (выход 69%).
1И ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 1,06-1,66 (м, 17И), 1,85-1,95 (м, 2И), 2,0-2,1 (м, 1И), 2,1-2,2 (м, 1И), 2,22,3 (м, 1И), 2,65-2,75 (м, 1И), 3,40 (м, 1и), 3,73-3,83 (м, 2И), 4,08-4,19 (м, 2И), 4,56 (м. 1и), 4,78 (д, 1=5,5 Гц, 1И), 5,20 (т, 1=8,1 Гц, 1И), 5,34 (д, 1=8,1 Гц, 1И), 5,47 (дт, 1=4,5, 10,8 Гц, 1И), 7,08 (с, 1И).
493(И+).
Ингибиторы Ν83 ацилсульфонамиды в примерах 1-69 были затем получены одним из следующих способов, используя два вышеобозначенных интермедиата А и В. Все ингибиторы Ν83 карбоновой кислоты в примерах были получены по способу 2 схемы 3.
- 219 012389
Схема 3
Пример 1. Синтез (18,4К,68,148,18К)-(18-[(3-хлорбензо[Ь]тиофен-2-карбонил)амино]-4циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло [14.3.0.04,6] нонадек-7-ен-14ил)карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир
Раствор трет-бутилового эфира (18,4К,68,148,18К)-(18-амино-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-14-ил)карбаминовой кислоты (0,254 г, 0,44 ммоль), 3-хлорбензо[Ь]тиофен-2-карбонил хлорида (0,124 г, 0,54 ммоль) и
Ν,Ν-диизопропилэтиламина ДИЭА (0,087 г, 0,67 ммоль) перемешивали вместе в дихлорметане при комнатной температуре. После 1 ч реакционная смесь была помещена на силикагель и продукт был элюирован в виде белого твердого вещества, используя градиент от 1% метанол/дихлорметан до 5% метанол/дихлорметан.
1Н ЯМР (С6Пб, 400 МГц) δ 7,66-7,70 (м, 1Н), 7,22-7,24 (м, 1Н), 7,04-7,07 (м, 2Н), 6,97 (м, 1Н), 6,83 (уш. с, 1Н), 5,61 (д, 1Н), 5,18 (т, 1Н), 5,05 (д, 1Н), 4,48-4,50 (б, Н), 4,26 (т, н), 3,8-4,0 (м, 1Н), 3,65-3,74 (м, 1Н), 3,20-3,35 (м, 1Н), 2,78-2,85 (м, 1Н), 2,55-2,65 (м, 1Н), 2,3-2,4 (м, 1Н), 1,95-2,15 (м, 2Н), 1,75-1,85 (м, 1Н), 1,20-1,40 (м, 6Н), 0,95-1,15 (м, 5Н), 0,4-0,5 (м, 1Н), 0,25-0,35 (м, 1Н).
ЖХ-МС 662 (Н+-Вос).
Примеры 2-69.
Примеры были выполнены, следуя общим процедурам, описанным для синтеза в примере 1, путем замены соответствующих хлорангидридов кислот или карбоновых кислот^АТи (О-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурониум гексафторфосфан) на 3-хлорбензо[Ь]тиофен-2карбонилхлорид или следующие подобные амиды и ацилсульфонамиды, объединяя процедуры, как описано в примере 1, и для синтеза А, но применяя способ 2 схемы 3 вместо этого.
- 220 012389
Таблица 4
- 221 012389
- 222 012389
- 223 012389
ккаЙ г·' 1*»Мм йшг Й .<т 22 1 θ ζο4_α. > нн'Д\\_/ 'ΖΧ) Ν” \ 0 Ζλ Η V7 н ) 771.9 (Н+)
23 0 ΧΎ& О %А~Сы ί V АаД Г 2Гй V и / 787.7 (Н+)
24 0 к-3 Н£Г I 0 °ΥΝ \-Ν А V Ч Д I Д Λ'κ'θΎ? № \ 0 <4 Η V7 н ) у 754.9 (Н1)
25 0 с\ ΗΗ^Ν~~^ 3 ГТ \ θ Μ Н \/ Н / \ 788.8 (Н+)
26 ну Νθ^α 0 ο^νΑη о о р ΛΛΝ.....к 0 ДВ V и ? 788.9 (н4)
27 722.0 (Н‘)
- 224 012389
МП· (·' ΐΓΐΗο Ιί ·« 28 ι 9 чЦл ϊ 4/ ЛаД 723.1 (Н+)
29 , о αΛ X у Лал Г ай ν 721.3 (Н-)
30 О Ν=Ζ л> О °уДд ϊ V 723.9 (Н+)
31 УД/О I О °уЦи Ϊ %р ЛаЛ г Ай V н ? V 710.9 (Н*)
32 •'—Ζ..................... Я1 °Аа/ X А-хА^'· \ о Д Η ν н \ // 744.9 (н1)
33 о ,~~/№и<: ι о АЧд 1V Алл гД> н < /) 740.9 (ΙΓ)
- 225 012389
й1 1н»и· ι· чти 'Пи!> η 34 '““ίί............ ρ-------- (/ 728.9 (Ητ)
35 Ме ι ρ °γΝ~\Α XV Αλα γΑαα 724.9 (Η+)
36 о ΗΝ^ ι^ΑΑ ι ίίΥνίν ААД ог2гА? 794.9 (Η+)
37 0 ,-^ΑθΜθ Н^^м^А%ЭМе 0 ΟγΝ-4 Η 0 ο ρ >Μ^'Λ ο 2θΓ V 771.0 (Η*)
38 λΟο ηνλ^α'ν _ ό .. η _ . 1 ρ υΥ уДА V ЛлД <ΓΛ > Η / /) 710.9 (Η*)
39 ЛО ι Ο ο·νΝ4.ϊ1 Π V Аол Д у Αγν Η \ // 712.0 (Η+)
- 226 012389
- 227 012389
- 228 012389
- 229 012389
- 230 012389
«Α ι’ Ь ··! 64 ΗΝ уЛА % А Л .д Л /γόη Ν' \ о (/ 658.9 (Н+)
65 ό 01 о >αχ у А О Ν' \ о н ) \ 676.9 (Н+)
66 ην ААА ό о Ι О °-νΝΑ._Η ? А А 1 А Л ОН (л 609.0 (Н+)
67 «Аса о г 620.0 (Н+)
68 0 /=\ // \ ! о 9 А А л Д /\ он < О Ν' \ О (А 597.0 (Н+)
69 >\ЛЙ.....< <Г /Сон 666.9 (Н+)
Ν83-Ν84Α протеазный анализ.
Образование комплекса Ν83 с Ν84Α-2
Рекомбинатный Ν83 полной длины, полученный при помощи Е.соН или Бакуловируса, был разбавлен до 3,33 мкМ буфером для анализа и материал был перенесен в пробирку Эппендорфа и помещен на водяную баню при 4°С в холодильник. Соответствующее количество N84Α-2, разбавленного до 8,3 мМ аналитическим буфером, было добавлено к эквивалентному объему Ν83 на стадии 2,1.1 (коэффициент пересчета 3,8 мг/272 мкл аналитического буфера). Материал был перенесен в пробирку Эппендорфа и помещен на водяную баню при 4°С в холодильник.
После доведения системы до 4°С равные объемы растворов Ν83 и N84Α-2 были объединены в пробирке Эппендорфа и осторожно перемешаны ручным устройством для пипетирования, смесь была выдержана в течение 15 мин на водяной бане при 4°С. Конечные концентрации в смеси были 1,67 мкМ Ν83, 4,15 мМ №4А-2 (2485-кратный молярный избыток №4А-2).
После 15 мин при 4°С пробирку Эппендорфа с №3/№4А-2 достали из холодильника и поместили при комнатной температуре на водяную баню на 10 мин. Материал №3/Ы84А-2 был разделен без остатка на соответствующие объемы и хранился при -80°С (Е.соН Ν83 действует при 2 нМ в анализе, аликвота 25 мкл. Бакуловирусная Ν83 действует при 3 нМ в исследовании, аликвота 30 мкл).
- 231 012389
Исследование ингибирования N83.
Образцы соединений были разбавлены до содержания 10 мМ в ДМСО, затем разбавлены до 2,5 мМ (1:4) в ДМСО. Обычно соединения добавляли к аналитическому планшету при концентрации 2,5 мМ, полученной при разбавлении первоначальной концентрации до 50 мкМ по аналитической кривой ингибирования. Соединения были последовательно разбавлены в аналитическом буфере с целью получения тестовых растворов низкой концентрации.
Е.соИ Ж3/Ж4А-2 был разбавлен до 4 нМ N83 (1:417,5 1,67 мкМ исходного - 18 мкл 1,67 мкМ исходного + 7497 мкл аналитического буфера).
Бакуловирусный Ж3/Ж4А-2 был разбавлен до 6 нМ N83 (1:278,3 1,67 мкМ исходного - 24 мкл 1,67 мкМ исходного + 6655 мкл аналитического буфера).
Используя ручное многоканальное устройство для пипетирования и избегая образования пузырьков в планшете, 50 мкл буфера для анализа было добавлено в лунки А01-Н01 черного Соз1аг 96-луночного полипропиленового планшета для хранения.
Используя многоканальное ручное устройство для пипетирования и избегая образования пузырьков в планшете, 50 мкл разбавленного №3/№4А-2 из стадии 2.2.6 было добавлено в лунки А02-Н12 планшета стадии 2.2.7.
Используя многоканальное ручное устройство для пипетирования и избегая образования пузырьков в планшете, 25 мкл из лунок в планшете для разбавления соединений стадии 2.2.5 было перенесено в соответствующие лунки аналитического планшета стадии 2.2.8. Наконечники многоканального устройства для пипетирования менялись для каждого ряда переносимых соединений.
Используя многоканальное ручное устройство для пипетирования и избегая образования пузырьков в планшете, содержимое лунок аналитического планшета стадии 2.2.9 было перемешано отсасыванием и распределением 35 из 75 мкл в каждой лунке 5 раз. Наконечники многоканального устройства для пипетирования менялись для каждого ряда переносимых соединений.
Планшет был покрыт полистирольной планшетной крышечкой и планшет стадии 2.2.10, содержащий N83 протеазу и образцы соединений, был предварительно выдержан в течение 10 мин при комнатной температуре.
В то время пока планшет из стадии 2.2.11 был предварительно выдержан, ЯЕТ81 субстрат был разбавлен в 15 мл пропиленовой пробирке для центрифугирования.
ЯЕТ81 субстрат был разбавлен до 8 мкМ (1:80,75 646 мкМ исходного - 65 мкл 646 мкМ исходного + 5184 мкл аналитического буфера).
После того как планшет в стадии 2.2.11 был предварительно выдержан, используя ручное устройство, 25 мкл субстрата было добавлено ко всем лункам в планшете. Содержимое всех лунок было быстро перемешано, как на стадии 2.2.10, но смешиванием 65 мкл из 100 мкл в лунках.
Планшеты были считаны кинетическим образом на Мо1еси1аг ОетКез 8рес1гаМах Сетин Х8 считывателе планшетов. Параметры настройки считывателя время считывания: 30 мин, интервал: 36 с, воспроизведение: 51, излучение λ: 335 нм, эмиссия λ: 495 нм, граничное значение: 475 нм, автомикс: отключено, калибровка: 1 раз,
ФЭУ: высокий, излучение/лунку: 6,
Утах р1з: 21 или 28/51 в зависимости от длины линейности реакции.
ГС50 были определены с использованием эмпирического уравнения кривой с четырьмя параметрами, и пересчета Κι, используя следующие Кт:
полной длины Е.соИ N83-2,03 мкМ;
полной длины ВУ N83-1,74 мкМ, где Κι = ГС50/(1+[8]/Кт).
- 232 012389
Примеры активности.
А обозначает 1С50 менее 10 мкМ, В обозначает 1С50 менее 1 мкМ,
С обозначает 1С50 менее 0,1 мкМ.
Соединение Ν83/Ν84Α-2 1С50 Соединение Ν83/Ν84Α-2 1С50
1 С 35 С
2 С 36 С
3 С 37 С
4 С 38 С
5 С 39 С
6 С 40 С
7 С 41 С
8 С 42 С
9 С 43 С
10 С 44 С
11 с 45 с
12 с 46 с
13 с 47 с
14 с 48 с
15 с 49 с
16 с 50 с
17 с 51 с
18 с 52 с
19 г; 53 Г’
20 С 54 с
21 С 55 с
22 С 56 с
23 С 57 с
24 С 58 с
25 С 59 А
26 С 60 А
27 С 61 А
28 с 62 В
29 с 63 В
30 с 64 В
31 с 65 В
32 с 66 В
33 с 67 А
34 с 68 А
35 с 69 А
- 233 012389
Синтетические промежуточные соединения.
Некоторые промежуточные соединения (интермедиаты) из схем синтеза включены в варианты осуществления изобретения.
Примеры полезных интермедиатов показаны ниже.
где 0 представляет собой центральное кольцо, выбранное из
где центральное кольцо может быть незамещенным или замещенным Н, галогеном, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилом, С3-7циклоалкилом, С4-10алкилциклоалкилом, С2-6алкенилом, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилом, С1-6алкилом, замещенным С1-6алкилом, С1-6алкокси, замещенным С1-6алкокси, С6 или С10-арилом, пиридинилом, пиримидинилом, тиенилом, фуранилом, тиазолилом, оксазолилом, фенокси, тиофенокси, сульфонамидо, мочевиной, тиомочевиной, амидо, кето, карбоксилом, карбамилом, сульфидом, сульфоксидом, сульфоном, амино, алкоксиамино, алкилоксигетероциклилом, алкиламино, алкилкарбокси, карбонилом, спироциклическим циклопропилом, спироциклическим циклобутилом, спироциклическим циклопентилом или спироциклическим циклогексилом, или представляет собой К1-К2, где К1 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, фенил, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, пиррол, фуран, тиофен, тиазол, оксазол, имидазол, изоксазол, пиразол, изотиазол, нафтил, хинолин, изохинолин, хиноксалин, бензотиазол, бензотиофен, бензофуран, индол или бензимидазол, каждый из которых может быть замещен от одного до трех заместителями ΝΚ6Κ7, галогеном, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов или С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; и К2 представляет собой Η, фенил, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, пиррол, фуран, тиофен, тиазол, оксазол, имидазол, изоксазол, пиразол, изотиазол, нафтил, хинолин, изохинолин, хиноксалин, бензотиазол, бензотиофен, бензофуран, индол или бензимидазол, каждый из которых может быть замещен от одного до трех заместителей ΝΚ6Κ7, галогенов, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С410алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора;
К4 представляет собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, фенил или бензил, указанный фенил или бензил может быть замещен от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С16алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора;
К5 представляет собой С1-6алкил, С(О)Хк6К7, С(8)Хк6К7, -С(О)К8, С(О)ОК8, 8(О)2К8 или ^Ο)ΟΗΚ21ΝΗΌΟ)Κ22;
К6 и К7, каждый независимо, представляют собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С410алкилциклоалкил или фенил, указанный фенил может быть замещен от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С16алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; или К6 и К7 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют индолинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил;
К8 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, каждый из которых может быть замещен от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкокси, или фенилом; или
К8 представляет собой С6 или С10-арил, который может быть замещен от одного до трех галогенов, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-
- 234 012389 6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, Сц6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, или С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; или
К8 представляет собой С1-6алкил, который может быть замещен до 5 групп с фтором; или
К8 представляет собой тетрагидрофурановое кольцо, связанное через позиции С3 или С4тетрагидрофуранового кольца; или
К8 представляет собой тетрапиранильное кольцо, связанное через положение С4-тетрапиранильного кольца;
Υ представляет собой -СООК9, где К9 представляет собой С1-6алкил;
р=0 или 1;
V выбрано из О, 8 или ΝΗ;
когда V выбрано из О или 8, Ш выбирается из О, ΝΚ15 или СК15;
когда V представляет собой ΝΗ, Ш выбирают из ΝΚ15 или СК15, где К15 представляет собой Н, С1_ 6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил или С1-6алкил, который может быть замещен до 5 атомов фтора;
пунктирная линия означает возможную двойную связь;
К21 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, каждый из которых может быть замещен от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, Сц6алкокси, Сц6алкилом, возможно замещенным до 5 атомов фтора, или фенилом; или
К21 представляет собой С6 или Сщ-арил, который может быть замещенным от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, Сц6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, Сц6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; или
К21 представляет собой пиридинил, пиримидинил, пиразинил, тиенил, фуранил, тиазолил, оксазолил, фенокси или тиофенокси и
К22 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил или С4-10алкилциклоалкил, каждый из которых может быть замещен от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилом, возможно замещенным до 5 атомов фтора, или фенилом.
Соединение, имеющее формулу
где К4 представляет собой Н, Сц6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, фенил или бензил, указанный фенил или бензил может быть замещен от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, Сц6алкокси, гидроксиС1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора;
К5 представляет собой Н, Сц6алкил, С(О)ЫК6К7, С(8)ЫК6К7, -С(О)К8, С(О)ОК8, 8(О)2К8 или (СО)СНК21ЫН(СО)К22;
К6 и К7, каждый независимо, представляют собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил или фенил, указанный фенил может быть замещен от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; или К6 и К 7 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют индолинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил;
К8 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, каждый из которых может быть замещен от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкокси или фенилом; или
К8 представляет собой С6 или С10-арил, который может быть замещен от одного до трех галогенов, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, или С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; или
К8 представляет собой С1-6алкил, который может быть замещен до 5 групп с фтором; или
К8 представляет собой тетрагидрофурановое кольцо, связанное через позиции С3 или С4-тетрагидрофуранового кольца; или
К8 представляет собой тетрапиранильное кольцо, связанное через положение С4-тетрапиранильного
- 235 012389 кольца;
Υ представляет собой -СООВ9, где В9 представляет собой С1-6алкил;
р=0 или 1;
V выбрано из ОН, 8Н или ΝΗ2;
пунктирная линия означает возможную двойную связь;
В21 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, каждый из которых может быть замещены от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкокси, С1-6алкилом, возможно замещенным до 5 атомов фтора, или фенилом; или
В21 представляет собой С6 или С10-арил, который может быть замещенным от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, которые могут быть замещенными до 5 атомов фтора, С16алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; или
В21 представляет собой пиридинил, пиримидинил, пиразинил, тиенил, фуранил, тиазолил, оксазолил, фенокси или тиофенокси и
В22 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил или С4-10алкилциклоалкил, каждый из которых может быть замещен от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилом, возможно замещенным до 5 атомов фтора, или фенилом.
Метаболиты.
Некоторые варианты осуществления изобретения представляют собой метаболиты соединений формул Ι-ΧΙΧ. В некоторых случаях метаболиты сами по себе являются соединениями формул Ι-ΧΙΧ.
Примеры полезных метаболитов приведены ниже.
Метаболиты соединений формул Ι-ΧΙΧ могут быть идентифицированы с помощью следующих процедур.
1. Суспензируйте гепатоциты в среде КНВ (буфера КгеЬз-НепзекЬ @ рН 7,3) при плотности приблизительно 2х106 жизнеспособных гепатоцитов на 1 мл.
2. Подготовьте маточные растворы (20 мкМ) 1ТМ№187 (сильный ингибитор N83 протеазы) и ГГМ№191 в буфере КН.
3. Добавьте 50 мкл 1ТМ№187 или 1ТМ№191 к 50 мкл суспензии гепатоцитов в 96-луночный полипропиленовый планшет. Окончательная концентрация субстрата составляет 10 мкМ (~7 мкг/мл).
4. Выдержите планшет при 37°С, 5% СО2 среде, насыщенной влагой, в течение от 0 до 2 ч.
5. Остановите реакцию добавлением 100 мкл ацетонитрила и встряхните планшет при 700 об/мин в течение 30 с.
6. Сразу поместите планшет в центрифугу (1,500хд) и оставьте вращаться в течение 10 мин, для того чтобы осадить центрифугированием денатурированные гепатоциты.
7. Перенесите 180 мкл супернатанта в другой планшет.
8. Объедините содержимое лунок, проведите испарение растворителя азотом Ν2 при 37°С, растворите осадок в 75/25 вода/ацетонитрил по объему и проанализируйте с помощью хромато-массспектрометрии.
Поскольку настоящее изобретение составлено с отсылкой на конкретные варианты осуществления изобретения, специалисту в данной области техники понятно, что различные изменения могут быть выполнены и эквиваленты могут быть использованы без отступления от истинной сущности и объема притязаний по данному изобретению. Дополнительно многие модификации могут быть выполнены, для того чтобы адаптировать к конкретной ситуации, материалу, смеси химически связанных веществ, процессу, стадии или стадиям процесса в целях, сущности и объеме притязаний по настоящему изобретению. Все такие модификации считаются входящими в объем притязаний, обозначенных прилагаемой формулой изобретения.

Claims (213)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ где О представляет собой центральное кольцо, выбранное из где центральное кольцо может быть незамещенным или замещенным галогеном, циано, гидрокси, С1-6алкилом, С1-6алкокси, фенилом, тиазолилом, С(О)ИНСН2СНз, С(О)ОН, ОС1ЕС1ΕΧΙ 1(С|_3алкил), ОСН^Н^СцзалкилУ, С2-алкокси, содержащим в качестве заместителя имидазолил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил, СН2СН2У(СН3)2, С(О)ОСН2СН3, спироциклическим циклопропилом, спироциклическим циклобутилом, спироциклическим циклопентилом или спироциклическим циклогексилом, или
    0 представляет собой К1-К2, где К1 представляет собой фенил, пиридин, фуран, тиофен, тиазол, пиразол, нафтил, хинолин, хиноксалин, бензотиазол, бензотиофен, бензофуран, индол или бензимидазол, каждый из которых может содержать в качестве заместителей от одного до трех НК.6К.7, атомов галогена, циано, С1.6алкилов, С1-6алкокси, С1.6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, или С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; и К2 представляет собой Н, или фенил, или имидазол, каждый из которых может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена;
    К4 представляет собой Н;
    К5 представляет собой Н, С(О)\К:'1Б, -С(О)К8, С(О)ОК8 или (СО)СНК2^Н(СО)К22;
    К6 и К7, каждый независимо, представляют собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил или фенил, указанный фенил может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, С1.6алкилов, С1.6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, или С1-6алкокси, которые могут быть замещены до 5 атомов фтора; или
    К6 и К7 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют индолинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил;
    К8 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, при этом указанный С1-6алкил может содержать в качестве заместителя фенил; или
    К8 представляет собой С1-6алкил, возможно замещенный до 5 групп, содержащих фтор; или
    К8 представляет собой тетрагидрофурановое кольцо, связанное через позиции С3 или С4-тетрагидрофуранового кольца; или
    К8 представляет собой тетрагидропирановое кольцо, связанное через положение
    С4-тетрагидропиранового кольца;
    Υ представляет собой -С(О)ИН8(О)2К9, где К9 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил; или К9 представляет собой фенил или нафтил, каждый из которых может содержать до трех заместителей, выбранных из галогена, циано, нитро, С1-6алкила или С1-6алкокси; или К9 представляет собой С1-6алкил, возможно замещенный до 5 групп, содержащих фтор, №К.6К7 или ХК.1аК1Ь; или К9 представляет собой моноциклическое гетероароматическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, которое может быть замещенным до двух раз галогеном; или Υ представляет собой карбоксильную группу или ее фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство; где
    К1а и К1Ь, каждый независимо, представляют собой Н, С1-6алкил или С3-7циклоалкил, который может быть замещен от одного до трех раз циано, или
    К1а и К1Ь, каждый независимо, представляют собой Н, С6-арил, который может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, С1-6алкилов, С1-6алкокси или С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, или
    К1а и К1Ь, каждый независимо, представляют собой Н или 5-, 6- или 7-членную насыщенную или
    - 237 012389 ненасыщенную гетероциклическую молекулу, содержащую от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, или
    ΝΒ^Β1'1 представляет собой алкильный циклический вторичный амин, содержащий от 3 до 6 членов, который может содержать в кольце от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот и кислород;
    р=0 или 1;
    V выбран из О, 8 или ΝΗ;
    когда V выбран из О или 8, V выбирается из О или ΝΒ15;
    когда V представляет собой ΝΗ, V представляет собой ΝΒ15, где В15 представляет собой Н; пунктирная линия означает возможную двойную связь;
    В21 представляет собой С1-6алкил или С3-7циклоалкил и
    В22 представляет собой С1-6алкил;
    при условии, что соединения, имеющие формулу I, не включают соединение, имеющее формулу II, III или IV
    II III IV где (аа) В1 и В2, каждый независимо, представляют собой Н, галоген, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, С2-6алкенил, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкил или С1-6алкил, возможно замещенный до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенный до 5 атомов фтора, С6 или С10-арил, пиридинил, пиримидинил, тиенил, фуранил, тиазолил, оксазолил, фенокси, тиофенокси, 8О^В6В7, ЦНС(О)ЦВ6В7, ΝΗ((8)ΝΒ6Β7, С(ОЖ6В7, ΝΒ6Β7, С(О)В8, С(О)ОВ8, ЦНС(О)В8, ЦНС(О)ОВ8, 8ОтВ8, Ν^^^Β8, (СН2^В6В7, О(СН2^В6В7 или О(СН 2)ηΒ9; где В9 представляет собой имидазолил или пиразолил; указанный тиенил, пиримидинил, фуранил, тиазолил и оксазолил в определении В1 и В2 могут содержать в качестве заместителей от одного до двух атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидроксиС1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, или С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; указанный С6 или С;0-арил, пиридинил, фенокси и тиофенокси в определении В1 и В2 могут содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, или С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора;
    (ЬЬ) т=0, 1 или 2;
    (сс) В4 представляет собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, фенил или бензил, указанный фенил или бензил может быть замещен от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, или С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора;
    (йй) В5 представляет собой Н, С1-6алкил, С(О)ХВ'В7, €.’(8)ΝΒ'Β7, -С(О)В8, С(О)ОВ8, 8(О)2В8 или (СО)СНВ2^Н(СО)В22;
    (ее) В6 и В7, каждый независимо, представляют собой Н, С;-6алкил, С3-7циклоалкил,
    С4-10алкилциклоалкил или фенил, указанный фенил может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов,
    С2-6алкенилов, гидрокси-С1-6алкилов или С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора,
    - 238 012389
    С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; или К6 и К7 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют индолинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил;
    (ίί) К8 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, каждый из которых может быть замещен от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкокси или фенилом; или
    К8 представляет собой С6 или С10-арил, который может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов или С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; или
    К8 представляет собой С1-6алкил, возможно замещенный до 5 групп, содержащих фтор; или
    К8 представляет собой тетрагидрофурановое кольцо, связанное через положения С3 или С4-тетрагидрофуранового кольца; или
    К8 представляет собой тетрагидропиранильное кольцо, связанное через положение С4-тетрагидропиранильного кольца;
    (дд) Υ представляет собой ^^Ν^^)^9, где К9 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, каждый из которых может быть замещен от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкокси или фенилом; или К9 представляет собой С6 или С10-арил, который может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-1оалкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов или С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; или К9 представляет собой С1-6алкил, возможно замещенный до 5 групп, содержащих фтор; ΝΕ6^ или (СО)ОН; или К9 представляет собой гетероароматическое кольцо, которое может быть замещено до двух раз галогеном, циано, нитро, гидроксилом или С1-6алкокси; или
    Υ представляет собой карбоксильную группу или ее фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство;
    (НН) К10 и К11, каждый независимо, представляют собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, С6 или С10-арил, гидрокси-С1-6алкил, С1-6алкил, возможно замещенный до 5 атомов фтора, (СНД^^К7, (СН2)иС(О)ОК14, где К14 представляет собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, каждый из которых может быть замещен от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкокси или фенилом, или К14 представляет собой С6 или С10-арил, который может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, или С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; указанный С6 или С10-арил в определении К10 и К11 может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, или С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; или
    К10 и К11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; или
    К10 и К11 совместно представляют собой О;
    (ίί) ρ=0 или 1;
    (Й) К12 и К13, каждый независимо, представляют собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, С6 или С10-арил, гидрокси-С1-6алкил, С1-6алкил, возможно замещенный до 5 атомов фтора, (СНД^^К7, (СН2)иС(О)ОК14, где К14 представляет собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, каждый из которых может быть замещен от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкокси или фенилом, или К14 представляет собой С6 или С10-арил, который может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, или С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; указанный С6 или С10-арил в определении К12 и К13 может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, или С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; или
    К12 и К13 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;
    или К12 и К13, каждый независимо, представляют собой С1-6алкил, необязательно замещенный (СН2)иОК8;
    (кк) К20 представляет собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, С6 или С10-арил, гидрокси-С1-6алкил, С1-6алкил, возможно замещенный до 5 атомов фтора, (ΟΗ^ΝΕ6^, (СН2)иС(О)ОК14, где К14 представляет собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, каждый из которых мо- 239 012389 жет быть замещен от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкокси или фенилом; или К14 представляет собой С6 или С10-арил, который может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, Сз-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; указанный С6 или С10-арил в определении К12 и К13 может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора;
    (11) п=1-4;
    (тт) V выбрано из О, 8 или ΝΗ;
    (пп) когда V представляет собой О или 8, выбирают из О, ΝΚ15 или СК15;
    когда V представляет собой ΝΗ, выбирают из ΝΚ15 или СК15, где К15 представляет собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил или С1-6алкил, возможно замещенный до 5 атомов фто ра;
    (оо) пунктирная линия означает возможную двойную связь;
    (рр) К21 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, каждый из которых может быть замещен от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкокси, С1-6алкилом, возможно замещенным до 5 атомов фтора, или фенил; или
    К21 представляет собой С6 или С10-арил, который может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; или
    К21 представляет собой пиридинил, пиримидинил, пиразинил, тиенил, фуранил, тиазолил, оксазолил, фенокси, тиофенокси и (цц) К22 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, каждый из которых может быть замещен от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилом, возможно замещенным до 5 атомов фтора, или фенил;
    (гг) Ζ представляет собой систему конденсированных или соединенных связью арильных или гете роарильных колец.
  2. 2. Соединение по п.1, где центральное кольцо представляет собой
  3. 3. Соединение по
  4. 4. Соединение по
  5. 5. Соединение по
    п.1, где центральное кольцо представляет собой
    п.1, где центральное кольцо представляет собой
    п.1 формулы Ы
    - 240 012389
  6. 6. Соединение по п.1 формулы 1Ь
    - 241 012389
  7. 10. Соединение по п.1 формулы ΙΓ
    - 242 012389
  8. 15. Соединение по п.1 формулы к
  9. 16. Соединение по п.1, где Υ представляет собой -С(О)МН8(О)2Я9, где Я9 выбран из группы, состоящей из С1.6алкила, С3.7циклоалкила, С4.10алкилциклоалкила, и NЯ1аЯ1Ь, где Я1а и Я1Ь, каждый независимо, представляют собой Н, С1.6алкил или С3.7циклоалкил.
  10. 17. Соединение по п.2, где Υ представляет собой -С(О)МН8(О)2Я9, где Я9 выбран из группы, состоящей из С1.6алкила, С3.7циклоалкила, С4.10алкилциклоалкила, и NЯ1аЯ1Ь, где Я1а и Я1Ь, каждый независимо, представляют собой Н, С1.6алкил или С3.7циклоалкил.
  11. 18. Соединение по п.3, где Υ представляет собой -С(О)МН8(О)2Я9, где Я9 выбран из группы, состоящей из С1.6алкила, С3.7циклоалкила, С4.10алкилциклоалкила, и NЯ1аЯ1Ь, где Я1а и Я1Ь, каждый независимо, представляют собой Н, С1.6алкил или С3.7циклоалкил.
  12. 19. Соединение по п.4, где Υ представляет собой -С(О)МН8(О)2Я9, где Я9 выбран из группы, состоящей из С1.6алкила, С3.7циклоалкила, С4.10алкилциклоалкила, и NЯ1аЯ1Ь, где Я1а и Я1Ь, каждый независимо, представляют собой Н, С1.6алкил или С3.7циклоалкил.
  13. 20. Соединение по п.1, где заместители при С13-С14 двойной связи находятся в цис-положении.
  14. 21. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения заболеваний печени, содержащая:
    a) эффективное количество соединения по п.1 и
    b) фармацевтически приемлемый носитель.
  15. 22. Фармацевтическая композиция по п.21, характеризующаяся отсутствием спиртов и полиолов.
  16. 23. Фармацевтическая композиция по п.22, характеризующаяся отсутствием сахарных спиртов и поли(этиленгликоля) (ПЭГ).
  17. 24. Фармацевтическая композиция по п.21 в водной форме, характеризующаяся отсутствием наполнителя, снижающего полярность этой водной формы.
  18. 25. Фармацевтическая композиция по п.21 в форме таблетки.
  19. 26. Фармацевтическая композиция по п.21 в виде твердой таблетки в форме капсулы.
  20. 27. Фармацевтическая композиция по п.21 в форме капсулы.
  21. 28. Способ лечения вирусной инфекции гепатита С у пациента, включающий введение пациенту эффективного количества соединения по п.1.
  22. 29. Способ по п.28, где указанное эффективное количество является достаточным для обеспечения продолжительного вирусного ответа.
  23. 30. Способ по п.28, где способ также включает введение пациенту эффективного количества нуклеозидного аналога.
  24. 31. Способ по п.30, где нуклеозидный аналог выбирают из рибавирина, левовирина, вирамидина, какого-либо Ь-нуклеозида и изаторбина.
  25. 32. Способ по п.28, где способ также включает введение пациенту эффективного количества ингибитора N85В РНК-зависимой РНК полимеразы.
  26. 33. Способ по п.28, где способ также включает введение пациенту эффективного количества тимозина-α.
  27. 34. Способ по п.33, где тимозин-α вводят подкожно 2 раза в неделю в количестве приблизительно от 1,0 до 1,6 мг.
  28. 35. Способ по п.28, где способ также включает введение пациенту эффективного количества интерферона-гамма (ИФН-γ).
  29. 36. Способ по п.35, где ИФН-γ вводят подкожно в количестве приблизительно от 10 до 300 мкг.
  30. 37. Способ по п.28, где способ также включает введение пациенту эффективного количества интерферона-альфа (ИФН-α).
  31. 38. Способ по п.37, где ИФН-α представляет собой моноПЭГилированный (30 кДа, линейный) консенсусный ИФН-α, вводимый с интервалом от каждых 8 дней до каждых 14 дней.
  32. 39. Способ по п.37, где ИФН-α представляет собой моноПЭГилированный (30 кДа, линейный) консенсусный ИФН-α, вводимый 1 раз каждые 7 дней.
  33. 40. Способ по п.37, где ИФН-α представляет собой ГNΡЕЯΟЕN консенсусный ИФН-α.
    - 243 012389
  34. 41. Способ по п.28, дополнительно включающий введение эффективного количества агента, выбранного из 3'-азидотимидина, 2',3'-дидеоксиинозина, 2',3'-дидеоксицитидина, 2,3-дидегидро-2',3'дидеокситимидина, комбивира, абакавира, адефовира, дипоксила, цидофовира и ингибитора инозинмонофосфат дегидрогеназы.
  35. 42. Способ лечения фиброза печени у пациента, включающий введение пациенту эффективного количества соединения по п.1.
  36. 43. Способ по п.42, где способ также включает введение пациенту эффективного количества нуклеозидного аналога.
  37. 44. Способ по п.43, где нуклеозидный аналог выбирают из рибавирина, левовирина, вирамидина, какого-либо Ь-нуклеозида и изаторбина.
  38. 45. Способ по п.42, где способ также включает введение пациенту эффективного количества ингибитора Ν85Ε РНК-зависимой РНК полимеразы.
  39. 46. Способ по п.42, где способ также включает введение пациенту эффективного количества тимозина-α.
  40. 47. Способ по п.46, где тимозин-α вводят подкожно 2 раза в неделю в количестве приблизительно от 1,0 до 1,6 мг.
  41. 48. Способ по п.42, где способ также включает введение пациенту эффективного количества интерферона-гамма (ИФН-γ).
  42. 49. Способ по п.48, где ИФН-γ вводят подкожно в количестве приблизительно от 10 до 300 мкг.
  43. 50. Способ по п.42, где способ также включает введение пациенту эффективного количества интерферона-альфа (ИФН-α).
  44. 51. Способ по п.50, где ИФН-α представляет собой моноПЭГилированный (30 кДа, линейный) консенсусный ИФН-α, вводимый с интервалом от каждых 8 дней до каждых 14 дней.
  45. 52. Способ по п.50, где ИФН-α представляет собой моноПЭГилированный (30 кДа, линейный) консенсусный ИФН-α, вводимый 1 раз каждые 7 дней.
  46. 53. Способ по п.50, где ИФН-α представляет собой INРΕКСΕN консенсусный ИФН-α.
  47. 54. Способ по п.42, дополнительно включающий введение эффективного количества агента, выбранного из 3'-азидотимидина, 2',3'-дидеоксиинозина, 2',3'-дидеоксицитидина, 2,3-дидегидро-2',3'дидеокситимидина, комбивира, абакавира, адефовира, дипоксила, цидофовира и ингибитора инозинмонофосфат дегидрогеназы.
  48. 55. Способ увеличения функции печени у пациента с вирусной инфекцией гепатита С, включающий введение пациенту эффективного количества соединения по п.1.
  49. 56. Способ по п.55, где способ также включает введение пациенту эффективного количества нуклеозидного аналога.
  50. 57. Способ по п.56, где нуклеозидный аналог выбирают из рибавирина, левовирина, вирамидина, какого-либо Ь-нуклеозида и изаторбина.
  51. 58. Способ по п.55, где способ также включает введение пациенту эффективного количества ингибитора Ν85Ε РНК-зависимой РНК полимеразы.
  52. 59. Способ по п.55, где способ также включает введение пациенту эффективного количества тимозина-α.
  53. 60. Способ по п.59, где тимозин-α вводится подкожно 2 раза в неделю в количестве приблизительно от 1,0 до 1,6 мг.
  54. 61. Способ по п.55, где способ также включает введение пациенту эффективного количества интерферона-гамма (ИФН-γ).
  55. 62. Способ по п.61, где ИФН-γ вводят подкожно в количестве приблизительно от 10 до 300 мкг.
  56. 63. Способ по п.55, где способ также включает введение пациенту эффективного количества интерферона-альфа (ИФН-α).
  57. 64. Способ по п.63, где ИФН-α представляет собой моноПЭГилированный (30 кДа, линейный) консенсусный ИФН-α, вводимый с интервалом от каждых 8 дней до каждых 14 дней.
  58. 65. Способ по п.63, где ИФН-α представляет собой моноПЭГилированный (30 кДа, линейный) консенсусный ИФН-α, вводимый 1 раз каждые 7 дней.
  59. 66. Способ по п.63, где ИФН-α представляет собой INРΕКСΕN консенсусный ИФН-α.
  60. 67. Способ по п.55, дополнительно включающий введение эффективного количества агента, выбранного из 3'-азидотимидина, 2',3'-дидеоксиинозина, 2',3'-дидеоксицитидина, 2,3-дидегидро-2',3'дидеокситимидина, комбивира, абакавира, адефовира, дипоксила, цидофовира и ингибитора инозинмонофосфат дегидрогеназы.
    - 244 012389
  61. 68. Соединение, имеющее формулу XI где а) К1а и К1Ь, каждый независимо, представляют собой Н, С1-6алкил или С3_7циклоалкил, который может быть замещен от одного до трех раз циано, или
    К1а и К1Ь, каждый независимо, представляют собой Н, С6-арил, который может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, С1.6алкилов, С1-6алкокси или С1.6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, или
    К1а и К1Ь, каждый независимо, представляют собой Н или 5-, 6- или 7-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую молекулу, содержащую от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, или
    ЫЕ1аК1Ь представляет собой алкильный циклический вторичный амин, содержащий от 3 до 6 членов, который может содержать от одного до трех гетероатомов в кольце, выбранных из группы, включающей азот и кислород;
    b) Ш представляет собой О или XII;
    c) V выбран из О, 8 или XII;
    4) когда V выбран из О или 8, Ш выбирается из О или ΝΚ15; когда V представляет собой ЫН, Ш представляет собой ΝΚ15, где К15 представляет собой Н;
    е) К2 представляет собой бициклический вторичный амин структуры где К21 и К22, каждый независимо, представляют собой Н, галоген, циано, гидрокси, С1.6алкил, 1.6алкокси, С1.6алкил, возможно замещенный до 5 атомов фтора, тиазолил, С(О)НК6К7, ΝΚ6Κ7, С(О)ОК8 или МНС(О)К8; указанный тиазолил в определении К21 и К22 может содержать в качестве заместителя С1-6алкил;
    К10 ' и К11, каждый независимо, представляют собой Н или С1-6алкил или К10 и К11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;
    р=0 или 1;
    К12 и К13, каждый независимо, представляют собой Н или (СН^пНК’К7;
    К20 представляет собой Н;
    п=0-4;
    К6 и К7, каждый независимо, представляют собой Н, С1.6алкил или С3.7циклоалкил или К6 и К7 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, пиперазинил или морфолинил; или
    К2 представляет собой К2аК2Ь, когда Ш XII и ν^, где
    К2а представляет собой фенил, пиридин, фуран, тиофен, тиазол, пиразол, нафтил, хинолин, хиноксалин, бензотиазол, бензотиофен, бензофуран, индол или бензимидазол, каждый из которых может содержать в качестве заместителей от одного до трех ХК2сК24, атомов галогена, циано, С1.6алкилов, С1.6алкокси, С1.6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, или С1.6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора;
    К2Ь представляет собой Н, фенил или имидазол, каждый из которых может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена;
    указанные К2с и К24, каждый независимо, представляют собой Н или С1.6алкил или
    - 245 012389
    К2с и К2а вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют морфолинил;
    ί К4 представляет собой Н;
    д) К5 представляет собой Н, ('(Ο)ΝΙ\Ί\7, -С(О)К8 или С(О)ОК8;
    й) К8 представляет собой С1-6алкил, С3-7цнклоалкнл или С4-10алкилциклоалкил, при этом указанный С1-6алкил может содержать в качестве заместителя фенил; и
    1) пунктирная линия означает возможную двойную связь.
  62. 69. Соединение по п.68, имеющее формулу XII где (а) К1а и К1Ь, каждый независимо, представляют собой Н, С1-6алкил, С3-7щ1клоалкил или С4-10алкилщ1клоалкил, каждый из которых может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, С1-6алкокси, амидо или фенилов, или
    К1а и К1Ь, каждый независимо, представляют собой Н или 5^Ν м В1с где К1с представляет собой Η, или №К.1аК1Ь представляет собой алкильный циклический вторичный амин, содержащий от 3 до 6 членов, который может иметь от одного до трех гетероатомов в кольце, выбранных из группы, включающей азот и кислород;
    (b) К21 и К22, каждый независимо, представляют собой Н, галоген, циано, гидрокси, С1-3алкил, С1-3алкокси;
    (c) К5 представляет собой Н, ('(Ο)ΝΙ\Ί\7, С(О)К8 или С(О)ОК8;
    (ά) К6 и К7, каждый независимо, представляют собой Н, С1-6алкил или С3-7циклоалкил;
    (е) К8 представляет собой С1-6алкил, С3-7щ1клоалкил, С4-10алкнлцнклоалкнл или 3-тетрагидрофурил;
    (ί) К10 и К11, каждый независимо, представляют собой Н или С1-3алкил или
    К10 и К11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;
    (д) К12 и К13, каждый, представляют собой Н и (й) пунктирная линия означает возможную двойную связь.
    - 246 012389
  63. 70. Соединение по п.68, имеющее формулу ΧΙΙΙ «?1
    Ν—/ о
    о
    Ος;. ..........< , о Л Л у \?-ΝΗ 4 |ί η5 I М /У.
    ух ° ,<А, й λ7—/
    \........./й « 1й хш где (а) В1а и В1Ь, каждый независимо, представляют собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил или С4-10алкилциклоалкил, каждый из которых может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, С1-6алкокси, амидо, или фенил, или
    В1а и В1Ь, каждый независимо, представляют собой Н или где В1с представляет собой Н, или
    NВ1аВ1Ь представляет собой алкильный циклический вторичный амин, содержащий от 3 до 6 членов, который может иметь от одного до трех гетероатомов в кольце, выбранных из группы, включающей азот и кислород;
    (b) В21 и В22, каждый независимо, представляют собой Н, галоген, циано, гидрокси, С|-3алкил, С1-3алкокси;
    (c) В5 представляет собой Н, С(О^В6В7, С(О)В8 или С(О)ОВ8;
    (б) В6 и В7, каждый независимо, представляют собой Н, С1-6алкил или С3-7циклоалкил;
    (е) В8 представляет собой С3-6алкил, С3-7циклоалкил, С^алкилциклоалкил или 3-тетрагидрофурил;
    (ί) пунктирная линия означает возможную двойную связь.
  64. 71. Соединение по п.68, имеющее формулу ΧΙν где (а) В1а и В1Ь, каждый независимо, представляют собой Н, С1-6алкил или С3-7циклоалкил, который может содержать в качестве заместителей от одного до трех циано, или
    В1а и В1Ь, каждый независимо, представляют собой Н или где В1с представляет собой Н, или
    NВ1аВ1Ь представляет собой алкильный циклический вторичный амин, содержащий от 3 до 6 членов, который может содержать от одного до трех гетероатомов в кольце, выбранных из группы, вклю
    - 247 012389 чающей азот и кислород;
    (b) К2а представляет собой фенил или нафтил, каждый из которых может содержать в качестве заместителей от одного до трех ΝΚ2ι;Κ26, атомов галогена, циано, С1_6алкилов, С1_6алкокси, С1_6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, или С1_6алкокси, необязательно замещенных до 5 атомов фтора;
    указанные К2с и К26 представляют собой С1_6алкил; или
    К2а представляет собой ненасыщенный 5- или 6-членный гетероарил, который может быть конденсирован с другим циклом, при этом указанный другой цикл может представлять собой гетероцикл или любой другой цикл;
    (c) К5 представляет собой Н, С(О)+К6К7, С(О)К8 или С(О)ОК8;
    (6) К6 и К7, каждый независимо, представляют собой Н, С1_6алкил или С3.7циклоалкил;
    (е) К8 представляет собой С1_6алкил, С3.7циклоалкил, С4_10алкилциклоалкил или 3-тетрагидрофурил;
    (ί) пунктирная линия означает возможную двойную связь.
  65. 72. Соединение по п.1, имеющее формулу XII где (а) К1а и К1Ь, каждый независимо, представляют собой Н, С1_6алкил или С3.7циклоалкил, который может содержать в качестве заместителей от одного до трех циано, или
    К1а и К1Ь, каждый независимо, представляют собой Н или νμ
    К1с ;
    где К1с представляет собой Н, или
    ΝΚΙ:ιΚηι представляет собой алкильный циклический вторичный амин, содержащий от 3 до 6 членов, который может содержать от одного до трех гетероатомов в кольце, выбранных из группы, включающей азот и кислород;
    (b) К21 и К22, каждый независимо, представляют собой Н, галоген, циано, гидрокси, С1_3алкил, С1-3алкокси;
    (c) К5 представляет собой Н, €.’(Ο)ΝΚ6Κ7, С(О)К8 или С(О)ОК8;
    (6) К6 и К7, каждый независимо, представляют собой Н, С1_6алкил или С3.7циклоалкил;
    (е) К8 представляет собой С1_6алкил, С3-7циклоалкил, С4_10алкилциклоалкил или 3-тетрагидрофурил; (ί) К10 и К11, каждый независимо, представляют собой Н или С1_3алкил или
    К10 и К11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;
    (д) К12 и К13, каждый, представляют собой Н;
    (11) пунктирная линия означает возможную двойную связь.
    - 248 012389
  66. 73. Соединение по п.1, имеющее формулу XIII где (а) К1а и К1Ь, каждый независимо, представляют собой Н, С1-6алкил или С3-7циклоалкил, который может содержать в качестве заместителей от одного до трех циано, или К1а и
    К1Ь, каждый независимо, представляют собой Н или где К1с представляет собой Н, или
    ЫК1аК1Ь представляет собой алкильный циклический вторичный амин, содержащий от 3 до 6 членов, который может содержать от одного до трех гетероатомов в кольце, выбранных из группы, включающей азот и кислород;
    (b) К21 и К22, каждый независимо, представляют собой Н, галоген, циано, гидрокси, С1-3алкил, С1-3алкокси;
    (c) К5 представляет собой Н, С^Ы^К7, С(О)К8 или С(О)ОК8;
    (й) К6 и К7, каждый независимо, представляют собой Н или С1-6алкил;
    (е) К8 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил или 3-тетрагидрофурил;
    (ί) пунктирная линия означает возможную двойную связь.
  67. 74. Соединение по п.1, имеющее формулу XIV где (а) К1а и К1Ь, каждый независимо, представляют собой Н, С1-6алкил или С3-7циклоалкил, который может содержать в качестве заместителей от одного до трех циано, или К1а и К1Ь, каждый независимо, представляют собой Н или где К1с представляет собой Н, или
    ЫК1аК1Ь представляет собой алкильный циклический вторичный амин, содержащий от 3 до 6 чле- 249 012389 нов, который может содержать от одного до трех гетероатомов в кольце, выбранных из группы, включающей азот и кислород;
    (b) К2а представляет собой фенил или нафтил, каждый из которых может содержать в качестве заместителей от одного до трех ΝΚ^Κ20, атомов галогена, циано, С1-6алкилов, С1-6алкокси, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, или С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора;
    указанные К2с и К26, каждый, представляют собой С1-6алкил; или
    К2а представляет собой ненасыщенный 5- или 6-членный гетероарил, который может быть конденсирован с другим циклом, при этом указанный другой цикл может представлять собой гетероцикл или любой другой цикл;
    (c) К5 представляет собой Н, С^МКК7, С(О)К8 или С(О)ОК8;
    (6) К6 и К7, каждый независимо, представляют собой Н, С1-6алкил или С3-7циклоалкил;
    (е) К8 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил или 3-тетрагидрофурил;
    (ί) пунктирная линия означает возможную двойную связь.
  68. 75. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения заболеваний печени, включающая:
    a) эффективное количество соединения по п.68 и
    b) фармацевтически приемлемый носитель.
  69. 76. Фармацевтическая композиция по п.75, характеризующаяся отсутствием спиртов и полиолов.
  70. 77. Фармацевтическая композиция по п.76, характеризующаяся отсутствием сахарных спиртов и поли(этиленгликоля) (ПЭГ).
  71. 78. Фармацевтическая композиция по п.75 в водной форме, характеризующаяся отсутствием наполнителя, снижающего полярность водной формы.
  72. 79. Фармацевтическая композиция по п.75 в форме таблетки.
  73. 80. Фармацевтическая композиция по п.75 в виде твердой таблетки в форме капсулы.
  74. 81. Фармацевтическая композиция по п.75 в форме капсулы.
  75. 82. Способ лечения вирусной инфекции гепатита С у пациента, включающий введение пациенту эффективного количества соединения по п.68.
  76. 83. Способ по п.82, где указанное эффективное количество является достаточным для обеспечения продолжительного вирусного ответа.
  77. 84. Способ по п.82, где способ также включает введение пациенту эффективного количества нуклеозидного аналога.
  78. 85. Способ по п.84, где нуклеозидный аналог выбирают из рибавирина, левовирина, вирамидина, какого-либо Ь-нуклеозида и изаторбина.
  79. 86. Способ по п.82, где способ также включает введение пациенту эффективного количества ингибитора Ν856 РНК-зависимой РНК полимеразы.
  80. 87. Способ по п.82, где способ также включает введение пациенту эффективного количества тимозина-α.
  81. 88. Способ по п.87, где тимозин-α вводят подкожно 2 раза в неделю в количестве приблизительно от 1,0 до 1,6 мг.
  82. 89. Способ по п.82, где способ также включает введение пациенту эффективного количества интерферона-гамма (ИФН-γ).
  83. 90. Способ по п.89, где ИФН-γ вводят подкожно в количестве приблизительно от 10 до 300 мкг.
  84. 91. Способ по п.82, где способ также включает введение пациенту эффективного количества интерферона-альфа (ИФН-α).
  85. 92. Способ по п.91, где ИФН-α представляет собой моноПЭГилированный (30 кДа, линейный) консенсусный ИФН-α, вводимый с интервалом от каждых 8 дней до каждых 14 дней.
  86. 93. Способ по п.91, где ИФН-α представляет собой моноПЭГилированный (30 кДа, линейный) консенсусный ИФН-α, вводимый 1 раз каждые 7 дней.
  87. 94. Способ по п.91, где ИФН-α представляет собой I\ΕΈΚ6ЕN консенсусный ИФН-α.
  88. 95. Способ по п.82, также включающий введение эффективного количества агента, выбранного из 3'-азидотимидина, 2',3'-дидеоксиинозина, 2',3'-дидеоксицитидина, 2,3-дидегидро-2',3'-дидеокситимидина, комбивира, абакавира, адефовира, дипоксила, цидофовира и ингибитора инозинмонофосфат дегидрогеназы.
  89. 96. Способ лечения фиброза печени у пациента, включающий введение пациенту эффективного количества соединения по п.68.
  90. 97. Способ по п.96, где способ также включает введение пациенту эффективного количества нуклеозидного аналога.
  91. 98. Способ по п.97, где нуклеозидный аналог выбирают из рибавирина, левовирина, вирамидина, какого-либо Ь-нуклеозида и изаторбина.
  92. 99. Способ по п.96, где способ также включает введение пациенту эффективного количества ингибитора Ν856 РНК-зависимой РНК полимеразы.
    - 250 012389
  93. 100. Способ по п.96, где способ также включает введение пациенту эффективного количества тимозина-α.
  94. 101. Способ по п.100, где тимозин-α вводят подкожно 2 раза в неделю в количестве приблизительно от 1,0 до 1,6 мг.
  95. 102. Способ по п.96, где способ также включает введение пациенту эффективного количества интерферона-гамма (ИФН-γ).
  96. 103. Способ по п.102, где ИФН-γ вводят подкожно в количестве приблизительно от 10 до 300 мкг.
  97. 104. Способ по п.96, где способ также включает введение пациенту эффективного количества интерферона-альфа (ИФН-α).
  98. 105. Способ по п.104, где ИФН-α представляет собой моноПЭГилированный (30 кДа, линейный) консенсусный ИФН-α, вводимый с интервалом от каждых 8 дней до каждых 14 дней.
  99. 106. Способ по п.104, где ИФН-α представляет собой моноПЭГилированный (30 кДа, линейный) консенсусный ИФН-α, вводимый 1 раз каждые 7 дней.
  100. 107. Способ по п.104, где ИФН-α представляет собой INРΕΒΟΕN консенсусный ИФН-α.
  101. 108. Способ по п.96, также включающий введение эффективного количества агента, выбранного из 3'-азидотимидина, 2',3'-дидеоксиинозина, 2',3'-дидеоксицитидина, 2,3-дидегидро-2',3'-дидеокситимидина, комбивира, абакавира, адефовира, дипоксила, цидофовира и ингибитора инозинмонофосфат дегидрогеназы.
  102. 109. Способ увеличения функции печени у пациента с вирусной инфекцией гепатита С, включающий введение пациенту эффективного количества соединения по п.68.
  103. 110. Способ по п.109, где способ также включает введение пациенту эффективного количества нуклеозидного аналога.
  104. 111. Способ по п.110, где нуклеозидный аналог выбирают из рибавирина, левовирина, вирамидина, какого-либо Ь-нуклеозида и изаторбина.
  105. 112. Способ по п.109, где способ также включает введение пациенту эффективного количества ингибитора Х85В РНК-зависимой РНК полимеразы.
  106. 113. Способ по п.109, также включающий введение пациенту эффективного количества тимозина-α.
  107. 114. Способ по п.113, где тимозин-α вводят подкожно 2 раза в неделю в количестве приблизительно от 1,0 до 1,6 мг.
  108. 115. Способ по п.109, где способ также включает введение пациенту эффективного количества интерферона-гамма (ИФН-γ).
  109. 116. Способ по п.115, где ИФН-γ вводят подкожно в количестве приблизительно от 10 до 300 мкг.
  110. 117. Способ по п.109, также включающий введение пациенту эффективного количества интерферона-альфа (ИФН-α).
  111. 118. Способ по п.117, где ИФН-α представляет собой моноПЭГилированный (30 кДа, линейный) консенсусный ИФН-α, вводимый с интервалом от каждых 8 дней до каждых 14 дней.
  112. 119. Способ по п.117, где ИФН-α представляет собой моноПЭГилированный (30 кДа, линейный) консенсусный ИФН-α, вводимый 1 раз каждые 7 дней.
  113. 120. Способ по п.117, где ИФН-α представляет собой INРΕΒΟΕN консенсусный ИФН-α.
  114. 121. Способ по п.109, также включающий введение эффективного количества агента, выбранного из 3'-азидотимидина, 2',3'-дидеоксиинозина, 2',3'-дидеоксицитидина, 2,3-дидегидро-2',3'дидеокситимидина, комбивира, абакавира, адефовира, дипоксила, цидофовира и ингибитора инозинмонофосфат дегидрогеназы.
  115. 122. Соединение, имеющее формулу XVIII
    К1 о=^
    ΝΗ ю 11
    XVIII где (а) В1 представляет собой фенил, пиридин, фуран, тиофен, тиазол, пиразол, нафтил, хинолин, хиноксалин, бензотиазол, бензотиофен, бензофуран, индол или бензимидазол, каждый из которых может
    - 251 012389 содержать в качестве заместителей от одного до трех ΝΕ/εΛ атомов галогена, циано, С1-6алкилов, С1-6алкокси, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, или С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора;
    (b) К2 представляет собой Н, фенил, который может содержать в качестве заместителей до трех атомов галогена, или имидазол;
    (c) К3 представляет собой Н;
    (д) К4 представляет собой С(О)Мк5К6, -С(О)К7 или С(О)ОК7;
    (е) К5 и К6, каждый независимо, представляют собой Н, С1-6алкил или С3-7циклоалкил или К5 и К6 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют морфолинил;
    (ί) К7 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, при этом указанный С1-6алкил может быть замещен фенилом;
    (д) К8 представляет собой С1-3алкил, С3-4циклоалкил или фенил, который может содержать в качестве заместителей от одного до двух атомов галогена, циано, С1-3алкилов или С1-3алкокси; и (Б) пунктирная линия означает возможную двойную связь;
    или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
  116. 123. Соединение по п.122, где
    К1 представляет собой фенил, бензотиазол, бензотиофен, бензофуран или бензимидазол, каждый из которых может содержать в качестве заместителей от одного до двух ИК.5К6, атомов галогена, циано, С1-2алкилов, С1-6алкокси, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, или С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора;
    К2 представляет собой Н или фенил, который может содержать в качестве заместителей от 1 до 2 атомов галогена;
    К3 представляет собой Н;
    К4 представляет собой С(О)Мк5К6, -С(О)К7 или С(О)ОК7;
    К5 и К6, каждый независимо, представляют собой Н, С1-6алкил или С3-7циклоалкил или
    К5 и К6 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют морфолинил;
    К7 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, при этом указанный С1-6алкил может быть замещен фенилом;
    К8 представляет собой С1-3алкил, С3-4циклоалкил или фенил, который может содержать в качестве заместителей до двух атомов галогена, циано, С1-3алкилов или С1-3алкокси;
    пунктирная линия означает возможную двойную связь.
  117. 124. Соединение по п.122, где
    К1 представляет собой фенил, бензотиазол или бензотиофен, каждый из которых может содержать в качестве заместителей от одного до двух атомов галогена, С1-2алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора;
    К2 представляет собой Н или фенил, возможно содержащий в качестве заместителей от одного до двух атомов галогена;
    К3 представляет собой Н;
    К4 представляет собой С(О)Мк5К6, -С(О)К7 или С(О)ОК7;
    К5 представляет собой водород, а К6 представляет собой Н, С1-6алкил или С3-7циклоалкил;
    К7 представляет собой С1-6алкил или С3-7циклоалкил, при этом указанный С1-6алкил возможно замещен фенилом;
    К8 представляет собой С1-3алкил, С3-4циклоалкил или фенил, который может содержать в качестве заместителей от одного до двух атомов галогена, циано, С1-3алкилов или С1-3алкокси;
    пунктирная линия означает возможную двойную связь.
  118. 125. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения заболеваний печени, содержащая:
    a) эффективное количество соединения по п.122 и
    b) фармацевтически приемлемый носитель.
  119. 126. Фармацевтическая композиция по п.125, характеризующаяся отсутствием спиртов и полиолов.
  120. 127. Фармацевтическая композиция по п.126, характеризующаяся отсутствием сахарных спиртов и поли(этиленгликоля) (ПЭГ).
  121. 128. Фармацевтическая композиция по п.125 в водной форме, характеризующаяся отсутствием наполнителя, снижающего полярность водной формы.
  122. 129. Фармацевтическая композиция по п.125 в форме таблетки.
  123. 130. Фармацевтическая композиция по п.125 в виде твердой таблетки в форме капсулы.
  124. 131. Фармацевтическая композиция по п.125 в форме капсулы.
  125. 132. Способ лечения вирусной инфекции гепатита С у пациента, включающий введение пациенту эффективного количества соединения по п.122.
  126. 133. Способ по п.132, где указанное эффективное количество является достаточным для обеспечения продолжительного вирусного ответа.
    - 252 012389
  127. 134. Способ по п.132, где способ также включает введение пациенту эффективного количества нуклеозидного аналога.
  128. 135. Способ по п.134, где нуклеозидный аналог выбирают из рибавирина, левовирина, вирамидина, какого-либо Ь-нуклеозида и изаторбина.
  129. 136. Способ по п.132, где способ также включает введение пациенту эффективного количества ингибитора Ν85Ε РНК-зависимой РНК полимеразы.
  130. 137. Способ по п.132, где способ также включает введение пациенту эффективного количества тимозина-α.
  131. 138. Способ по п.137, где тимозин-α вводят подкожно 2 раза в неделю в количестве приблизительно от 1,0 до 1,6 мг.
  132. 139. Способ по п.132, где способ также включает введение пациенту эффективного количества интерферона-гамма (ИФН-γ).
  133. 140. Способ по п.139, где ИФН-γ вводят подкожно в количестве приблизительно от 10 до 300 мкг.
  134. 141. Способ по п.132, где способ также включает введение пациенту эффективного количества интерферона-альфа (ИФН-α).
  135. 142. Способ по п.141, где ИФН-α представляет собой моноПЭГилированный (30 кДа, линейный) консенсусный ИФН-α, вводимый с интервалом от каждых 8 дней до каждых 14 дней.
  136. 143. Способ по п.141, где ИФН-α представляет собой моноПЭГилированный (30 кДа, линейный) консенсусный ИФН-α, вводимый 1 раз каждые 7 дней.
  137. 144. Способ по п.141, где ИФН-α представляет собой INРΈК6ЕN консенсусный ИФН-α.
  138. 145. Способ по п.132, также включающий введение эффективного количества агента, выбранного из 3'-азидотимидина, 2',3'-дидеоксиинозина, 2',3'-дидеоксицитидина, 2,3-дидегидро-2',3'дидеокситимидина, комбивира, абакавира, адефовира, дипоксила, цидофовира и ингибитора инозинмонофосфат дегидрогеназы.
  139. 146. Способ лечения фиброза печени у пациента, включающий введение пациенту эффективного количества соединения по п.122.
  140. 147. Способ по п.146, также включающий введение пациенту эффективного количества нуклеозидного аналога.
  141. 148. Способ по п.147, где нуклеозидный аналог выбирают из рибавирина, левовирина, вирамидина, какого-либо Ь-нуклеозида и изаторбина.
  142. 149. Способ по п.146, где способ также включает введение пациенту эффективного количества ингибитора Ν85Ε РНК-зависимой РНК полимеразы.
  143. 150. Способ по п.146, где способ также включает введение пациенту эффективного количества тимозина-α.
  144. 151. Способ по п.150, где тимозин-α вводят подкожно 2 раза в неделю в количестве приблизительно от 1,0 до 1,6 мг.
  145. 152. Способ по п.146, где способ также включает введение пациенту эффективного количества интерферона-гамма (ИФН-γ).
  146. 153. Способ по п.152, где ИФН-γ вводят подкожно в количестве приблизительно от 10 до 300 мкг.
  147. 154. Способ по п.146, где способ также включает введение пациенту эффективного количества интерферона-альфа (ИФН-α).
  148. 155. Способ по п.154, где ИФН-α представляет собой моноПЭГилированный (30 кДа, линейный) консенсусный ИФН-α, вводимый с интервалом от каждых 8 дней до каждых 14 дней.
  149. 156. Способ по п.154, где ИФН-α представляет собой моноПЭГилированный (30 кДа, линейный) консенсусный ИФН-α, вводимый 1 раз каждые 7 дней.
  150. 157. Способ по п.154, где ИФН-α представляет собой INРЕК6ЕN консенсусный ИФН-α.
  151. 158. Способ по п.146, также включающий введение эффективного количества агента, выбранного из 3'-азидотимидина, 2',3'-дидеоксиинозина, 2',3'-дидеоксицитидина, 2,3-дидегидро-2',3'дидеокситимидина, комбивира, абакавира, адефовира, дипоксила, цидофовира и ингибитора инозинмонофосфат дегидрогеназы.
  152. 159. Способ увеличения функции печени у пациента с вирусной инфекцией гепатита С, включающий введение пациенту эффективного количества соединения по п.122.
  153. 160. Способ по п.159, также включающий введение пациенту эффективного количества нуклеозидного аналога.
  154. 161. Способ по п.160, где нуклеозидный аналог выбирают из рибавирина, левовирина, вирамидина, какого-либо Ь-нуклеозида и изаторбина.
  155. 162. Способ по п.159, где способ также включает введение пациенту эффективного количества ингибитора Ν85Ε РНК-зависимой РНК полимеразы.
  156. 163. Способ по п.159, также включающий введение пациенту эффективного количества тимозина-α.
    - 253 012389
  157. 164. Способ по п.163, где тимозин-α вводят подкожно 2 раза в неделю в количестве приблизительно от 1,0 до 1,6 мг.
  158. 165. Способ по п.159, где способ также включает введение пациенту эффективного количества интерферона-гамма (ИФН-γ).
  159. 166. Способ по п.165, где ИФН-γ вводят подкожно в количестве приблизительно от 10 до 300 мкг.
  160. 167. Способ по п.159, где способ также включает введение пациенту эффективного количества интерферона-альфа (ИФН-α).
  161. 168. Способ по п.167, где ИФН-α представляет собой моноПЭГилированный (30 кДа, линейный) консенсусный ИФН-α, вводимый с интервалом от каждых 8 дней до каждых 14 дней.
  162. 169. Способ по п.168, где ИФН-α представляет собой моноПЭГилированный (30 кДа, линейный) консенсусный ИФН-α, вводимый 1 раз каждые 7 дней.
  163. 170. Способ по п.168, где ИФН-α представляет собой ГNΡЕЯΟЕN консенсусный ИФН-α.
  164. 171. Способ по п.159, также включающий введение эффективного количества агента, выбранного из 3'-азидотимидина, 2',3'-дидеоксиинозина, 2',3'-дидеоксицитидина, 2,3-дидегидро-2',3'дидеокситимидина, комбивира, абакавира, адефовира, дипоксила, цидофовира и ингибитора инозинмонофосфат дегидрогеназы.
  165. 172. Соединение формулы где (а) Ζ представляет собой группу, способную образовывать водородную связь с имидазольным фрагментом Н1з57 N83 протеазы и образовывать водородную связь с атомом азота О1у137 N83 протеазы;
    (b) Р1' представляет собой группу, способную участвовать в неполярном взаимодействии по меньшей мере с одним фрагментом 81' кармана N83 протеазы, выбранным из группы, состоящей из Ьу8136, С1у137, 8ег139, Н1з57, О1у58, 8ег42 и РЬе43;
    (c) Ь представляет собой линкерную группу, содержащую от 1 до 5 атомов, выбранных из группы, состоящей из углерода, кислорода, азота, водорода и серы;
    (ά) Р2 выбирают из группы, состоящей из незамещенного арила, замещенного арила, незамещенного гетероарила, замещенного гетероарила, незамещенного гетероциклила и замещенного гетероциклила; положение Р2 определяется Ь с образованием неполярного взаимодействия по меньшей мере с одним фрагментом 82 кармана N83 протеазы, выбранным из группы, состоящей из Н1з57, Агд 155, Уа1178, Азр79, Ο1η80 и Азр81;
    (е) пунктирная линия означает возможную двойную связь;
    (ί) Я5 выбирают из группы, состоящей из Н, С(О^Я6Я7 и С(О)ОЯ8;
    (д) Я6 и Я7, каждый независимо, представляют собой Н, С3-6алкил или С3-7циклоалкил и (Ь) Я8 представляет собой С3-6алкил, С3-7циклоалкил или С4-30алкилциклоалкил, при этом указанный С1-6алкил может быть замещен фенилом; или
    Я8 представляет собой С1-6алкил, возможно замещенный до 5 групп, содержащих фтор; или
    Я8 представляет собой тетрагидрофурановое кольцо, связанное через положения С3 или С4-тетрагидрофуранового кольца; или
    Я8 представляет собой тетрагидропирановое кольцо, связанное через положение
    С4-тетрагидропиранового кольца, при условии, что указанное соединение не включает соединение, имеющее формулу ГГ, ГГГ или ГУ
    - 254 012389
    Π III IV где (аа) К1 и К2, каждый независимо, представляют собой Н, галоген, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, С2-6алкенил, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкил, С1-6алкил, возможно замещенный до 5 атомов фтора, С|-6алкокси, возможно замещенный до 5 атомов фтора, С6 или С|0-арил, пиридинил, пиримидинил, тиенил, фуранил, тиазолил, оксазолил, фенокси, тиофенокси, 8О2ЦК6К7, \НС(О)\К6К', \НС(8)\1<1<', С(О)ЦК6К7, ЦК6К7, С(О)К8, С(О)ОК8, ЦНС(О)К8, ЦНС(О)ОК8, 8ОтК8, ΝΗ8(Ο)2Ε8, (СН2)П\К6К7, О(СН2)П\К6К7 или О(СН2)ПК9; где К9 представляет собой имидазолил или пиразолил; указанные тиенил, пиримидинил, фуранил, тиазолил и оксазолил в определении К1 и К2 могут содержать в качестве заместителей от одного до двух атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; указанные С6 или С^-арил, пиридинил, фенокси и тиофенокси в определении К1 и К2 могут содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидроксиС1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С|-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора;
    (ЬЬ) т=0, 1 или 2;
    (сс) К4 представляет собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил или фенил или бензил, указанный фенил или бензил может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкоксн, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкоксн, возможно замещенных до 5 атомов фтора;
    (άά) К5 представляет собой Н, С1-6алкил, С(О)\К6К7, С(8)\К6К7, -С(О)К8, С(О)ОК8, 8(О)2К8 или (СО)СНК21\Н(СО)К22;
    (ее) К6 и К7, каждый независимо, представляют собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил или фенил, указанный фенил может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; или
    К6 и К7 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют индолинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил;
    (ίί) К8 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, каждый из которых может быть замещен от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкокси или фенилом; или
    К8 представляет собой С6 или С10-арил, который может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; или
    К8 представляет собой С1-6алкил, возможно замещенный до 5 групп, содержащих фтор; или
    К8 представляет собой тетрагидрофурановое кольцо, связанное через положения С3 или
    С4-тетрагидрофуранового кольца; или
    К8 представляет собой тетрагидропирановое кольцо, связанное через положение
    С4-тетрагидропиранового кольца;
    (дд) Υ представляет собой -С(О)\Н8(О)2К9, где К9 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил,
    - 255 012389
    С4-10алкилциклоалкил, каждый из которых может быть замещен от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкокси или фенилом, или К9 представляет собой С6 или С10-арил, который может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; или К9 представляет собой С1-6алкил, возможно замещенный до 5 групп, содержащих фтор, ИК.6К7 или (СО)ОН; или К9 представляет собой гетероароматическое кольцо, которое может быть замещено до двух раз галогеном, циано, нитро, гидроксилом или С1-6алкокси; или
    Υ представляет собой карбоксильную группу или ее фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство;
    (11) К10 и К11, каждый независимо, представляют собой И, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, С6 или С10-арил, гидрокси-С1-6алкил, С1-6алкил, возможно замещенный до 5 атомов фтора, (СИД^ЫК^7, (СН2)ПС(О)ОК14, где К14 представляет собой И, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, каждый из которых может быть замещен от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкокси или фенилом, или К14 представляет собой С6 или С10-арил, который может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; указанный С6 или С10-арил в определении К10 и К11 может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; или
    К10 и К11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; или
    К10 и К11 совместно представляют собой О;
    (ίί) р=0 или 1;
    (β) К12 и К13, каждый независимо, представляют собой И, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, С6 или С10-арил, гидрокси-С1-6алкил, С1-6алкил, возможно замещенный до 5 атомов фтора, (СИД^И^К7, (СН2)ПС(О)ОК14, где К14 представляет собой И, Сг-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, каждый из которых может быть замещен от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкокси или фенилом, или К14 представляет собой С6 или С10-арил, который может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; указанный С6 или С10-арил в определении К12 и К13 может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; или
    К12 и К13 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; или
    К12 и К13, каждый, представляют собой С1-6алкил, возможно замещенный (СН2)ПОК8;
    (кк) К20 представляет собой И, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, С6 или Сщ-арил, гидрокси-С1-6алкил, Сг-6алкил, возможно замещенный до 5 атомов фтора, (СН2)пЫК6К7, (СН2)ПС(О)ОК14, где К14 представляет собой И, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, каждый из которох может быть замещен от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкокси или фенилом, или К14 представляет собой С6 или С^-арил, который может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; указанный С6 или С10-арил в определении К12 и К13 может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора;
    (11) п=1-4;
    (шш) V выбрано из О, 8 или ΝΗ;
    (пп) когда V представляет собой О или 8, выбирается из О, ΝΒ?5 или СК15;
    когда V представляет собой ΝΗ, выбирают из ΝΒ?5 или СК15, где К15 представляет собой И,
    С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил или С1-6алкил, возможно замещенный до 5 атомов фтора;
    (оо) пунктирная линия означает возможную двойную связь;
    - 256 012389 (рр) К21 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, каждый из которых может быть замещен от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкокси, С1-6алкилом, возможно замещенным до 5 атомов фтора, или фенилом; или
    К21 представляет собой С6 или Сщ-арил, который может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилов, С3-7циклоалкилов, С4-10алкилциклоалкилов, С2-6алкенилов, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; или
    К21 представляет собой пиридинил, пиримидинил, пиразинил, тиенил, фуранил, тиазолил, оксазолил, фенокси, тиофенокси и (ςς) К22 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, каждый из которых может быть замещен от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкилом, возможно замещенным до 5 атомов фтора, или фенилом;
    при условии, что указанное соединение не включает соединение формулы
    - 257 012389
    - 258 012389
  166. 173. Соединение по п.172, где Ь содержит от 2 до 5 атомов.
  167. 174. Соединение по п.173, где Ь выбирают из группы, состоящей из -ОСН2- и -КНСН2-.
  168. 175. Соединение по п.173, где Ь выбирают из группы, состоящей из -СН=СН и -С=С-.
  169. 176. Соединение по п.173, где Ь выбирают из группы, состоящей из -8СН2-, -8О2- и -СН28О-.
  170. 177. Соединение по п.173, где Ь выбирают из группы, состоящей из -^С(=V)-NН- и -№С(='^-О-, и где V и ^, каждый независимо, выбирают из О, 8, ΝΗ.
  171. 178. Соединение по п.172, где Ь содержит группу -^-0(=^-, где V и ^, каждый индивидуально, выбирают из О, 8 или ΝΗ.
  172. 179. Соединение по п.172, где Ь представляет собой связывающую группу, содержащую от 1 до 5 атомов, выбранных из группы, включающей углерод, кислород, азот, водород и серу.
  173. 180. Соединение по п.172, где Р2 выбирают из группы, включающей незамещенный гетероцикл и замещенный гетероцикл.
  174. 181. Соединение по п.172, где Ь выбирают из группы, состоящей из сложного эфира, амида, карбамата, сложного тиоэфира и тиоамида.
  175. 182. Соединение по п.172, где положение Р2 группы дополнительно определяется линкером Ь с образованием водородной связи по меньшей мере с одним фрагментом 82 кармана Ν83 протеазы, выбранным из группы, включающей Н1§57, Аг§155, Vа1178, А§р79, 61п80 и А§р81.
  176. 183. Соединение по п.182, где Ь представляет собой связывающую группу, содержащую от 1 до 5 атомов, выбранных из группы, состоящей из углерода, кислорода, азота, водорода и серы.
  177. 184. Соединение по п.182, где Р2 выбирают из группы, состоящей из незамещенного гетероцикла и замещенного гетероцикла.
  178. 185. Соединение по п.172, где заместители при С13-С14 двойной связи находятся в цис-положении.
  179. 186. Соединение по п.172, где Р2 представляет собой
    - 259 012389
  180. 187. Соединение по п.172 формулы
  181. 188. Соединение по п.187, где Б представляет собой связывающую группу, содержащую от 1 до 5 атомов, выбранных из группы, состоящей из азота, водорода и серы.
  182. 189. Соединение по п.187, где Р2 выбирают из группы, состоящей из незамещенного гетероцикла и замещенного гетероцикла.
  183. 190. Соединение по п.187, где Б содержит от 2 до 5 атомов.
  184. 191. Соединение по п.190, где Б выбирают из группы, состоящей из -ОСН2- и -ЫНСН2-.
  185. 192. Соединение по п.190, где Б выбирают из группы, состоящей из -СН=СН и -С=С-.
  186. 193. Соединение по п.190, где Б выбирают из группы, состоящей из -8СН2-, -8О2- и -СН28О-.
  187. 194. Соединение по п.190, где Б выбирают из группы, состоящей из -№С(=У)-ЫН- и -^С(=У)-О-, и где V и V, каждый независимо, выбирают из О, 8, ΝΗ.
  188. 195. Соединение по п.187, где Б содержит группу -^-С(=У)-, где V и V, каждый индивидуально, выбирают из О, 8 или ΝΗ.
  189. 196. Соединение по п.187, где Б выбирают из группы, включающей сложный эфир, амид, карбамат, сложный тиоэфир и тиоамид.
  190. 197. Соединение по п.187, где положение Р2 группы дополнительно определяется линкером Б с образованием водородной связи по меньшей мере с одним фрагментом 82 кармана Ν83 протеазы, выбранным из группы, включающей ΗΪ557, Агд155, Vа1178, Акр79, Ο1η80 и Акр81.
  191. 198. Соединение по п.197, где Б представляет собой линкерную группу, содержащую от 1 до 5 атомов, выбранных из группы, включающей азот, водород и серу.
  192. 199. Соединение по п.197, где Р2 выбирают из группы, состоящей из незамещенного гетероцикла и замещенного гетероцикла.
  193. 200. Соединение по п.187, где заместители при С13-С14 двойной связи находятся в цис-положении.
  194. 201. Соединение по п.172 формулы
    Ю 11
  195. 202. Соединение по п.201, где Б представляет собой связывающую группу, содержащую от 1 до 5 атомов, выбранных из группы, включающей азот, водород и серу.
  196. 203. Соединение по п.201, где Р2 выбирают из группы, состоящей из незамещенного гетероцикла и замещенного гетероцикла.
  197. 204. Соединение по п.201, где Б содержит от 2 до 5 атомов.
  198. 205. Соединение по п.204, где Б выбирают из группы, включающей -ОСН2- и -ЫНСН2-.
  199. 206. Соединение по п.204, где Б выбирают из группы, включающей -СН=СН и -С=С-.
  200. 207. Соединение по п.204, где Б выбирают из группы, включающей -8СН2-, -8О2- и -СН28О-.
  201. 208. Соединение по п.204, где Б выбирают из группы, включающей -^С(=У)-НН- и -^С(=У)-О-, и где V и V, каждый независимо, выбирают из О, 8, ΝΗ.
  202. 209. Соединение по п.197, где Б содержит группу -^-С(=У)-, где V и V, каждый индивидуально, выбирают из О, 8 или ΝΗ.
  203. 210. Соединение по п.201, где Б выбирают из группы, включающей сложный эфир, амид, карбамат, сложный тиоэфир и тиоамид.
  204. 211. Соединение по п.201, где положение Р2 группы дополнительно определяется линкером Б с образованием водородной связи по меньшей мере с одним фрагментом 82 кармана Ν83 протеазы, выбран
    - 260 012389 ным из группы, включающей Н1857, Агд155, Vа1178, Азр79, О1п80 и Азр81.
  205. 212. Соединение по п.211, где Ь представляет собой линкерную группу, содержащую от 1 до 5 атомов, выбранных из группы, включающей азот, водород и серу.
  206. 213. Соединение по п.211, где Р2 выбирают из группы, включающей незамещенный гетероцикл и замещенный гетероцикл.
  207. 214. Соединение по п.201, где заместители при С13-С14 двойной связи находятся в цис-положении.
  208. 215. Соединение, имеющее формулу где О представляет собой центральное кольцо, выбранное из где центральное кольцо может быть незамещенным или замещенным галогеном, циано, гидрокси, С1-балкилом, С1-балкокси, фенилом, тиазолилом, С(О)ХНСН2СН3, С(О)ОН, ΟСН2СН2NН(С1-3алкил), ОСН2СН2Х(С1-3алкил)2, С2-алкокси, содержащим в качестве заместителя имидазолил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил, СН2СН2Х(СН3)2, С(О)ОСН2СН3, спироциклическим циклопропилом, спироциклическим циклобутилом, спироциклическим циклопентилом или спироциклическим циклогексилом, или
    Р представляет собой К1-К2, где К1 представляет собой фенил, пиридин, фуран, тиофен, тиазол, пиразол, нафтил, хинолин, хиноксалин, бензотиазол, бензотиофен, бензофуран, индол или бензимидазол, каждый из которых может содержать в качестве заместителей от одного до трех ХКбК7, атомов галогена, циано, С1-6алкилов, С1-6алкокси или С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; и
    К2 представляет собой Н, фенил или имидазол, каждый из которых может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена;
    К4 представляет собой Н;
    К5 представляет собой С(О)ХК6К7, -С(О)К8, С(О)ОК8 или (СО)СНК21ХН(СО)К22;
    К6 и К7, каждый независимо, представляют собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил или фенил, указанный фенил может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, или С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; или К6 и К7 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют индолинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил;
    К8 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, при этом указанный С1-6алкил может быть замещен фенилом; или
    К8 представляет собой С1-6алкил, возможно содержащий в качестве заместителей до 5 групп, содержащих фтор; или
    К8 представляет собой тетрагидрофурановое кольцо, связанное через позиции С3 или С4-тетрагидрофуранового кольца; или
    К8 представляет собой тетрагидропирановое кольцо, связанное через положение
    С4-тетрагидропиранового кольца;
    Υ представляет собой -СООК9, где К9 представляет собой С1-6алкил;
    V выбрано из О, 8 или XII;
    когда V выбрано из О или 8, Ш выбирают из О, ΝΕ15 или СК15;
    когда V представляет собой XII, Ш выбирают из ΝΕ15 или СК15, где К15 представляет собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил или С1-6алкил, возможно замещенный до 5 атомов фтора;
    пунктирная линия означает возможную двойную связь;
    К21 представляет собой С1-6алкил или С3-7циклоалкил и
    К22 представляет собой С1-6алкил.
    - 261 012389
  209. 216. Соединение по п.215 формулы
  210. 217. Соединение, имеющее формулу где К4 представляет собой Н;
    К5 представляет собой +(0)+1+1+, -С(О)К8, С(О)ОК8 или (СО)СНК21КН(СО)К22;
    К6 и К7, каждый независимо, представляют собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил или фенил, указанный фенил может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, или С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; или
    К6 и К7 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют индолинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил;
    К8 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-щалкилциклоалкил, при этом указанный С1-6алкил может быть замещен фенилом; или
    К8 представляет собой С1-6алкил, необязательно замещенный до 5 групп, содержащих фтор; или
    К8 представляет собой тетрагидрофурановое кольцо, связанное через позиции С3 или С4-тетрагидрофуранового кольца; или
    К8 представляет собой тетрагидропирановое кольцо, связанное через положение
    С4-тетрагидропиранового кольца;
    Υ представляет собой -С(О)ЫН8(О)2К9, где К9 представляет собой С1-3алкил, который может содержать в качестве заместителей от 1 до 3 атомов галогена, С3-7циклоалкил или фенил, который может содержать в качестве заместителей от одного до двух атомов галогена, циано, нитро, С1-3алкилов или С1-3алкокси, или
    Υ представляет собой карбоксильную группу;
    V выбрано из ОН или ΝΗ2;
    пунктирная линия означает возможную двойную связь; К21 представляет собой С1-6алкил или С3-7циклоалкил и К22 представляет собой С1-6алкил.
  211. 218. Соединение по п.217 формулы
  212. 219. Соединение по п.218, где Υ представляет собой -С(О)ЫН8(О)2К9, где К9 выбран из группы, включающей С1-3алкил, С3-7циклоалкил или фенил, который может содержать в качестве заместителей от одного до двух атомов галогена, циано, нитро, С1-3алкилов или С1-3алкокси, и где V выбран из ОН и ΝΗ2.
    - 262 012389
  213. 220. Соединение, имеющее формулу где 0 представляет собой центральное кольцо, выбранное из где центральное кольцо может быть незамещенным или замещенным галогеном, циано, гидрокси, С1-6алкилом, С1-6алкокси, фенилом, тиазолилом, С(О)№НСН2СН3, С(О)ОН, ОСН2СН2№Н(С1-3алкил), ОСН2СН^(С1-3алкил)2, С2-алкокси, содержащим в качестве заместителя имидазолил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил, СН2СН^(СН3)2, С(О)ОСН2СН3, спироциклическим циклопропилом, спироциклическим циклобутилом, спироциклическим циклопентилом или спироциклическим циклогексилом, или
    Р представляет собой В1-В2, где В1 представляет собой фенил, пиридин, фуран, тиофен, тиазол, пиразол, нафтил, хинолин, хиноксалин, бензотиазол, бензотиофен, бензофуран, индол или бензимидазол, каждый из которых может содержать в качестве заместителей от одного до трех Ν^Έ7, атомов галогена, циано, С1-6алкилов, С1-6алкокси, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, или С1-6алкокси, необязательно замещенных до 5 атомов фтора; и В2 представляет собой Н, фенил или имидазол, каждый из которых может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена;
    В4 представляет собой Н;
    В5 представляет собой С(ОМГК, -С(О)В8, С(О)ОВ8 или (СО)СНВ21ЯН(СО)В22;
    В6 и В7, каждый независимо, представляют собой Н, С1-6алкил, С3-7циклоалкил или фенил, указанный фенил может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, С1-6алкилов, С1-6алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С1-6алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; или
    В6 и В7 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют индолинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил;
    В8 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-10алкилциклоалкил, при этом указанный С1-6алкил может быть замещен фенилом; или
    В8 представляет собой С1-6алкил, возможно содержащий в качестве заместителей до 5 групп, содержащих фтор; или
    В8 представляет собой тетрагидрофурановое кольцо, связанное через позиции С3 или С4тетрагидрофуранового кольца; или
    В8 представляет собой тетрапирановое кольцо, связанное через положение С4-тетрапиранового кольца;
    Υ представляет собой -СООВ9, где В9 представляет собой С1-6алкил; или
    Υ представляет собой -С(О)ИН8(О)2В9, где В9 выбран из группы, включающей С1-3алкил, С3-7циклоалкил или фенил, который может содержать в качестве заместителя от одного до двух атомов галогена, циано, нитро, С1-3алкилов или С1-3алкокси; или
    Υ представляет собой карбоксильную группу;
    V представляет собой О или 8 и представляет собой О или ΝΗ;
    пунктирная линия означает возможную двойную связь;
    В21 представляет собой С1-6алкил или С3-7циклоалкил и
    В22 представляет собой С1-6алкил.
EA200601467A 2004-03-30 2005-03-29 Макроциклические соединения в качестве ингибиторов вирусной репликации EA012389B1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55816104P 2004-03-30 2004-03-30
US56241804P 2004-04-14 2004-04-14
US61238104P 2004-09-22 2004-09-22
US61246004P 2004-09-22 2004-09-22
PCT/US2005/010494 WO2005095403A2 (en) 2004-03-30 2005-03-29 Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200601467A1 EA200601467A1 (ru) 2007-06-29
EA012389B1 true EA012389B1 (ru) 2009-10-30

Family

ID=35005653

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200601467A EA012389B1 (ru) 2004-03-30 2005-03-29 Макроциклические соединения в качестве ингибиторов вирусной репликации

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP1749007A2 (ru)
JP (1) JP4950026B2 (ru)
AP (1) AP2006003763A0 (ru)
AR (1) AR050321A1 (ru)
AU (1) AU2005228894B9 (ru)
BR (1) BRPI0509467A (ru)
CA (1) CA2560897C (ru)
CU (1) CU23787B7 (ru)
EA (1) EA012389B1 (ru)
EC (1) ECSP066959A (ru)
GE (1) GEP20104926B (ru)
IL (1) IL177917A0 (ru)
MA (1) MA28548B1 (ru)
NO (1) NO20064933L (ru)
NZ (1) NZ549697A (ru)
WO (1) WO2005095403A2 (ru)

Families Citing this family (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
CA2573271C (en) 2004-07-15 2015-10-06 Amr Technology, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
US7323447B2 (en) 2005-02-08 2008-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2332963A3 (en) * 2005-03-08 2011-11-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing macrocyclic compounds
US7592336B2 (en) 2005-05-10 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7601686B2 (en) 2005-07-11 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7470664B2 (en) 2005-07-20 2008-12-30 Merck & Co., Inc. HCV NS3 protease inhibitors
BRPI0613962A2 (pt) 2005-07-25 2009-03-24 Intermune Inc inibidores macrocìclicos inovadores de replicação de vìrus da hepatite c
US7666834B2 (en) 2005-07-29 2010-02-23 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
US7772183B2 (en) 2005-10-12 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7741281B2 (en) 2005-11-03 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
DK1966130T3 (da) 2005-12-23 2014-02-10 Zealand Pharma As Modificerede lysin-mimetiske forbindelser
US7935670B2 (en) 2006-07-11 2011-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7906619B2 (en) 2006-07-13 2011-03-15 Achillion Pharmaceuticals, Inc. 4-amino-4-oxobutanoyl peptides as inhibitors of viral replication
US8343477B2 (en) 2006-11-01 2013-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
US7772180B2 (en) 2006-11-09 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7888464B2 (en) 2006-11-16 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN101568543B (zh) * 2006-11-16 2012-06-06 百时美施贵宝公司 大环肽作为丙型肝炎病毒抑制剂
US8003604B2 (en) 2006-11-16 2011-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7763584B2 (en) 2006-11-16 2010-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2008079266A2 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Wyeth Synthesis of pyrrolidine compounds
CN101668538A (zh) * 2007-01-08 2010-03-10 芬诺密克斯公司 大环类丙型肝炎蛋白酶抑制剂
WO2008096002A1 (en) * 2007-02-08 2008-08-14 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hcv inhibiting macrocyclic phosphonates and amidophosphates
WO2008106130A2 (en) 2007-02-26 2008-09-04 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Tertiary amine substituted peptides useful as inhibitors of hcv replication
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
NZ581606A (en) 2007-05-03 2012-06-29 Intermune Inc Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
TW200914013A (en) 2007-06-29 2009-04-01 Gilead Sciences Inc Antiviral compounds
AP2874A (en) 2007-06-29 2014-03-31 Gilead Sciences Inc Antiviral compounds
AR067180A1 (es) * 2007-06-29 2009-09-30 Gilead Sciences Inc Compuestos antivirales
SE531698C2 (sv) 2007-07-12 2009-07-07 Respiratorius Ab Nya bronkdilaterande a,b-omättade amider
TW201546079A (zh) 2007-12-21 2015-12-16 Celgene Avilomics Res Inc Ｈｃｖ蛋白酶抑制劑及其用途（一）
CN101951770B (zh) 2007-12-21 2014-12-31 阿维拉制药公司 Hcv蛋白酶抑制剂和其用途
US8202996B2 (en) 2007-12-21 2012-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide
US8309685B2 (en) 2007-12-21 2012-11-13 Celgene Avilomics Research, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
US8293705B2 (en) 2007-12-21 2012-10-23 Avila Therapeutics, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
WO2009080836A2 (en) * 2007-12-24 2009-07-02 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic indoles as hepatitis c virus inhibitors
BRPI0909205A2 (pt) * 2008-04-11 2015-08-11 Hoffmann La Roche Complexos de rutênio como catalizadores para reações de metátese
US8163921B2 (en) 2008-04-16 2012-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2300491B1 (en) 2008-05-29 2016-01-06 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US7964560B2 (en) 2008-05-29 2011-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
KR101647520B1 (ko) * 2008-08-07 2016-08-10 에프. 호프만-라 로슈 아게 거대환식 화합물의 제조 방법
US8207341B2 (en) 2008-09-04 2012-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Process or synthesizing substituted isoquinolines
UY32099A (es) 2008-09-11 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c
JP5539363B2 (ja) 2008-09-17 2014-07-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング インターフェロンおよびリバビリンとのｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤の組合せ
US8044087B2 (en) 2008-09-29 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8563505B2 (en) 2008-09-29 2013-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2010068760A2 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Achillion Pharmaceuticals, Inc. New 4-amino-4-oxobutanoyl peptides as inhibitors of viral replication
US8283310B2 (en) 2008-12-15 2012-10-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
NZ593648A (en) 2008-12-23 2013-09-27 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
EA201100851A1 (ru) 2008-12-23 2012-04-30 Фармассет, Инк. Аналоги нуклеозидов
CL2009002206A1 (es) 2008-12-23 2011-08-26 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de pirrolo -(2-3-d]-pirimidin-7(6h)-tetrahidrofuran-2-il fosfonamidato, composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento de enfermedades virales.
CA2898529C (en) 2009-02-27 2017-10-17 Peter Jozef Maria Van Remoortere Amorphous sodium salt of tmc435 inhibitor of hcv
WO2010118078A1 (en) 2009-04-08 2010-10-14 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors
WO2010132437A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Albany Molecular Research, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
KR20120023072A (ko) 2009-05-12 2012-03-12 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 （Ｓ）-7-（〔1,2,4〕트리아졸〔1,5-ａ〕피리딘-6-일）-4-（3,4-디클로로페닐）-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 결정형 및 이의 용도
AU2010247763B2 (en) 2009-05-12 2015-12-24 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4,]triazolo[1,5,-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline and use thereof
TWI576352B (zh) 2009-05-20 2017-04-01 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
US8232246B2 (en) 2009-06-30 2012-07-31 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
PT2451438E (pt) 2009-07-07 2014-03-26 Boehringer Ingelheim Int Composição farmacêutica para um inibidor de protease viral da hepatite c
WO2011017389A1 (en) 2009-08-05 2011-02-10 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors useful against viral infections, particularly hcv
US20110129444A1 (en) * 2009-09-28 2011-06-02 Intermune, Inc Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
NZ598465A (en) 2009-10-30 2013-10-25 Boehringer Ingelheim Int Dosage regimens for hcv combination therapy comprising bi201335, interferon alpha and ribavirin
US8785487B2 (en) 2010-01-25 2014-07-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8933110B2 (en) 2010-01-25 2015-01-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
EP2609923B1 (en) 2010-03-31 2017-05-24 Gilead Pharmasset LLC Process for the crystallisation of (s)-isopropyl 2-(((s)-(perfluorophenoxy)(phenoxy)phosphoryl)amino)propanoate
BR112012024884A2 (pt) 2010-03-31 2016-10-18 Gilead Pharmasset Llc síntese estereosseletiva de ativos contendo fósforo
EP2455068A1 (en) * 2010-11-09 2012-05-23 F. Hoffmann-La Roche AG Pharmaceutical composition for treating HCV infections
TW201238950A (en) 2010-11-15 2012-10-01 Abbott Lab NAMPT and rock inhibitors
AR084044A1 (es) 2010-11-30 2013-04-17 Pharmasset Inc Compuestos 2’-espiro-nucleosidos
EP2658859A4 (en) 2010-12-30 2014-07-30 Enanta Pharm Inc MACROCYCLIC HEPATITIS C SERIN PROTEASE INHIBITORS
MX2013007698A (es) 2010-12-30 2013-08-15 Abbvie Inc Inhibidores de serina proteasa de hepatitis c macrociclicos de fenantridina.
US9353100B2 (en) 2011-02-10 2016-05-31 Idenix Pharmaceuticals Llc Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating HCV infections
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
US8691757B2 (en) 2011-06-15 2014-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
GB201116559D0 (en) 2011-09-26 2011-11-09 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
CA2874953A1 (en) 2012-06-12 2013-12-19 Abbvie Inc. Pyridinone and pyridazinone derivatives
RS55592B1 (sr) 2012-10-19 2017-06-30 Bristol Myers Squibb Co 9-metil supstituisani heksadekahidrociklopropa(e)pirolo(1,2-a)(1,4)diazaciklopentadecinil karbamat derivati kao nestrukturalni 3 (ns3) proteazni inhibitori za lečenje infekcijavirusom hepatitisa c
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2014071007A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2014070964A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
EP2914614B1 (en) 2012-11-05 2017-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2014137869A1 (en) 2013-03-07 2014-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
EP2970195B1 (en) 2013-03-14 2017-08-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Processes for producing sovaprevir
MX2015013020A (es) 2013-03-15 2016-06-10 Achillion Pharmaceuticals Inc Polimorfos de sovaprevir y metodos de fabricacion de los mismos.
US9006423B2 (en) 2013-03-15 2015-04-14 Achillion Pharmaceuticals Inc. Process for making a 4-amino-4-oxobutanoyl peptide cyclic analogue, an inhibitor of viral replication, and intermediates thereof
US9085607B2 (en) 2013-03-15 2015-07-21 Achillion Pharmaceuticals, Inc. ACH-0142684 sodium salt polymorph, composition including the same, and method of manufacture thereof
ES2792503T3 (es) 2013-08-27 2020-11-11 Gilead Pharmasset Llc Formulación combinada de dos compuestos antivirales
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
JP6989864B2 (ja) 2017-05-05 2022-02-03 ジーランド ファーマ，アー／エス ギャップ結合細胞間コミュニケーションモジュレータ及び糖尿病性眼疾患の治療のためのそれらの使用

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000009543A2 (en) * 1998-08-10 2000-02-24 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
WO2000009558A1 (en) * 1998-08-10 2000-02-24 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor peptides
WO2000059929A1 (en) * 1999-04-06 2000-10-12 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
WO2003064455A2 (en) * 2002-01-30 2003-08-07 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
WO2003064456A1 (en) * 2002-02-01 2003-08-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tripeptides having a hydroxyproline ether of a substituted quinoline for the inhibition of ns3 (hepatitis c)
US6608027B1 (en) * 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US20030191067A1 (en) * 2002-02-01 2003-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002060926A2 (en) * 2000-11-20 2002-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c tripeptide inhibitors
US6867185B2 (en) * 2001-12-20 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
US6828301B2 (en) * 2002-02-07 2004-12-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
MY140680A (en) * 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
EP1506000B9 (en) * 2002-05-20 2011-08-31 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclicsulfonamide hepatitis c virus inhibitors
EP2407470A3 (en) * 2003-10-14 2015-06-10 F. Hoffmann-La Roche Ltd. Macrocyclic carboxylic acids and acylsulfonamides as inhibitors of HCV replication
ATE461209T1 (de) * 2004-01-30 2010-04-15 Medivir Ab Hcv ns-3 serine protease inhibitoren

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000009543A2 (en) * 1998-08-10 2000-02-24 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
WO2000009558A1 (en) * 1998-08-10 2000-02-24 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor peptides
WO2000059929A1 (en) * 1999-04-06 2000-10-12 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
US6608027B1 (en) * 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
WO2003064455A2 (en) * 2002-01-30 2003-08-07 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
WO2003064456A1 (en) * 2002-02-01 2003-08-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tripeptides having a hydroxyproline ether of a substituted quinoline for the inhibition of ns3 (hepatitis c)
US20030191067A1 (en) * 2002-02-01 2003-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides

Also Published As

Publication number Publication date
AP2006003763A0 (en) 2006-10-31
ECSP066959A (es) 2006-12-20
NO20064933L (no) 2006-12-15
BRPI0509467A (pt) 2007-09-11
AU2005228894A1 (en) 2005-10-13
WO2005095403A3 (en) 2005-12-01
EA200601467A1 (ru) 2007-06-29
IL177917A0 (en) 2006-12-31
CA2560897C (en) 2012-06-12
EP1749007A2 (en) 2007-02-07
GEP20104926B (en) 2010-03-25
MA28548B1 (fr) 2007-04-03
AU2005228894B9 (en) 2011-10-13
AR050321A1 (es) 2006-10-18
JP2007531749A (ja) 2007-11-08
CU23787B7 (es) 2012-03-15
CU20090209A7 (es) 2011-04-26
NZ549697A (en) 2009-12-24
WO2005095403A2 (en) 2005-10-13
CA2560897A1 (en) 2005-10-13
JP4950026B2 (ja) 2012-06-13
AU2005228894B2 (en) 2011-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA012389B1 (ru) Макроциклические соединения в качестве ингибиторов вирусной репликации
US7491794B2 (en) Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
TWI375679B (en) Macrocyclic carboxylic acids and acylsulfonamides as inhibitors of hcv replication
US20090148407A1 (en) Novel Macrocyclic Inhibitors of Hepatitis C Virus Replication
TW200902520A (en) Novel peptide inhibitors of hepatitis C virus replication
CN1938311A (zh) 作为病毒复制抑制剂的大环化合物
KR20070016137A (ko) 바이러스 복제 저해제로서의 거대환상 화합물
MXPA06011268A (en) Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication

Legal Events

Date Code Title Description
TK4A Corrections in published eurasian patents
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU