KR101647520B1 - 거대환식 화합물의 제조 방법 - Google Patents

거대환식 화합물의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 XXII의 거대환식 HCV 프로테아제 억제제 화합물을 폐환 복분해 접근에 의해 제조하는 신규한 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 XXII
Figure 112014071036871-pct00134

상기 식에서,
R1은 아미노 보호기이고;
X는 할로겐이다.

Description

거대환식 화합물의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF A MACROCYCLE}
본 발명은 하기 화학식 XXII의 거대환식 HCV 프로테아제 억제제 화합물의 신규한 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 XXII]
Figure 112014071036871-pct00129
상기 식에서,
R1은 아미노 보호기이고;
X는 할로겐이다.
특히, 하기 화학식 XXIIb의 HCV 프로테아제 억제제 화합물이 임상전 개발용 후보로서 지명되어 왔다:
[화학식 XXIIb]
Figure 112011008097842-pct00002
화학식 XXII의 거대환식 화합물의 합성에 중요한 단계는 적합한 폐환 복분해 촉매의 존재하에 다이엔 화합물의 폐환 복분해(RCM) 반응이다.
국제 특허 출원 공개 제 WO 2005/037214 호 또는 제 WO 2007/015824 호에 따라, 하기 화학식 2a의 다이엔 화합물이 노란(Nolan) 또는 호베이다(Hoveyda) 촉매의 존재하에 RCM으로 처리되어 하기 화학식 2b의 거대환식 에스터가 형성된다:
[화학식 2a]
Figure 112011008097842-pct00003
[화학식 2b]
Figure 112011008097842-pct00004
당해 분야의 상태에 따라 후속 단계에서 하이드록시 작용기의 치환이 수행된다.
당해 분야에 개시된 RCM은 많지 않은 수율에 기인한 낮은 반응 성능, 낮은 촉매 선택성, 및 매우 낮은 기질 농도로 반응을 실시해야할 필요성을 겪으며 이는 낮은 효능 및 높은 비용을 초래하는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 목적은 기술적 규모로 적용할 수 있고 당해 분야에 공지된 단점들을 극복할 수 있는 개선된 방법을 발견하는 것이다.
이러한 목적은 하기 요약된 본 발명의 방법에 의해 달성될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
하기 화학식 XXII의 거대환식 화합물의 제조 방법은 하나 이상의 다음과 같은 단계를 포함한다: (a) 루테늄(II) 카벤 착체 촉매의 존재하에 하기 화학식 II의 다이엔 화합물을 폐환 복분해 반응으로 처리하여 하기 화학식 I의 거대환식 에스터를 형성하는 단계, (b) 화학식 I의 거대환식 에스터를 가수분해시키고, 보호기 PG를 제거하여 하기 화학식 XX의 거대환식 산을 형성하는 단계, (c) 화학식 XX의 거대환식 산을 사이클로프로필 설폰아마이드와 커플링시킴으로써 하기 화학식 XXI의 거대환식 설폰아마이드를 형성하는 단계, 및 (d) 화학식 XXI의 거대환식 설폰아마이드를 나트륨 염기로 처리하여 하기 화학식 XXII의 거대환식 화합물을 형성하는 단계:
화학식 XXII
Figure 112014071036871-pct00130
[화학식 II]
Figure 112011008097842-pct00006
[화학식 I]
Figure 112011008097842-pct00007
[화학식 XX]
Figure 112011008097842-pct00008
[화학식 XXI]
Figure 112011008097842-pct00009
상기 식에서,
R1은 아미노 보호기이고;
X는 할로겐 원자이고;
PG는 아미노 보호기이고;
R2는 C1-4-알킬이다.
하기 정의는 본원에서 본 발명을 기술하는데 사용되는 다양한 용어의 의미 및 범위를 설명하고 한정하는 것이다.
용어 "아미노 보호기"는 아미노기의 반응성을 저지하는데 통상 사용되는 임의의 치환기를 지칭한다. 적합한 아미노 보호기는 문헌[Green T., "Protective Groups in Organic Synthesis", Chapter 7, John Wiley and Sons, Inc., 1991, 309-385]에 기재되어 있다. R1에 대해 적합한 아미노 보호기는 Fmoc, Cbz, Moz, Boc, Troc, Teoc 또는 Voc이다. R1에 대해 정의된 아미노 보호기로 바람직한 것은 Boc이다. PG에 대해 적합한 아미노 보호기는 C1-6-알킬카본일, 아릴카본일 또는 C1-6-알콕시카본일이고, 바람직하게는 벤조일이다.
용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다. 일반적으로 바람직한 할로겐은 염소이고, X에 대해 바람직한 할로겐은 플루오르이다.
바람직한 실시양태에서, 화학식
Figure 112011008097842-pct00010
의 잔기는
Figure 112011008097842-pct00011
를 나타낸다.
단독으로 또는 다른 기와 함께 사용되는 용어 "C1-6-알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸 및 펜틸 또는 헥실 및 이의 이성질체와 같은 라디칼에 의해 더욱 예시된다.
R2에 대해 본원에서 사용되는 용어 "C1-4-알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 바람직하게는 에틸을 지칭한다.
단독으로 또는 다른 기와 함께 사용되는 용어 "C2-6-알켄일"은 2 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 또는 직쇄 1가 불포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 이 용어는 비닐, 프로펜일, 뷰텐일, 펜텐일, 헥센일 및 이들의 이성질체와 같은 라디칼에 의해 더욱 예시된다. 바람직한 알켄일 라디칼은 비닐이다.
단독으로 또는 다른 기와 함께 사용되는 용어 "C2-6-알킨일"은 2 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 또는 직쇄 1가 불포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 이 용어는 에틴일, 프로핀일, 뷰틴일, 펜틴일 또는 헥신일 및 이들의 이성질체와 같은 라디칼에 의해 더욱 예시된다.
용어 "할로겐-C1-6-알킬"은 할로겐이 상기와 같은 의미를 갖는 할로겐 치환된 C1-6-알킬 라디칼을 지칭한다. 바람직한 "할로겐-C1-6-알킬" 라디칼은 플루오르화된 C1-6-알킬 라디칼, 예컨대 CF3, CH2CF3, CH (CF3)2, CH (CH3) (CF3), C4F9이다.
용어 "C1-6-알콕시"는 산소 원자에 부착된 1 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자의 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. "알콕시"의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 뷰톡시, 아이소뷰톡시, 3급-뷰톡시 및 헥실옥시이다. 본원에서 구체적으로 예시되는 알콕시 기가 바람직하다.
알콕시 기의 알킬 쇄는 선택적으로 치환될 수 있고, 특히 상기 정의된 알콕시 기, 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시, 또는 아릴 기, 바람직하게는 페닐에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다. 바람직한 치환된 알콕시 기는 벤질옥시 기이다.
용어 "C1-6-알킬 카본일"은 C1-6-알킬 치환된 카본일 기, 바람직하게는 C1-4-알킬카본일 기를 지칭한다. 예를 들면, 아세틸, 프로판오일, 뷰탄오일 또는 피발로일을 들 수 있다. 바람직한 알킬 카본일 기는 아세틸이다.
용어 "C1-6-알킬티오"는 기 C1-6-알킬-S-, 바람직하게는 C1-4-알킬, 예컨대 메틸티오 또는 에틸티오를 지칭한다. 본원에서 구체적으로 예시되는 알킬티오 기가 바람직하다.
용어 "아릴티오"는 기 아릴-S-, 바람직하게는 페닐티오를 지칭한다.
용어 "C1-6-알킬설폰일"은 C1-6-알킬 치환된 설폰일 기, 바람직하게는 메틸설폰일을 지칭한다.
용어 "C1-6-알킬설핀일"은 C1-6-알킬 치환된 설핀일 기, 바람직하게는 메틸설핀일을 지칭한다.
용어 "SO2-아릴"은 설폰일 치환된 아릴 라디칼을 지칭한다. 바람직한 SO2-아릴 라디칼은 SO2-페닐이다.
용어 "SO2-NR'R""는 아미노 기 NR'R"로 치환된 설폰일 기를 지칭하며, 이때 R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬의 의미를 갖거나, R' 또는 R"는 N 원자와 함께 탄소환, 예컨대 -(CH2)4- 또는 -(CH)4-를 형성한다. 바람직한 SO2-NR'R" 라디칼은 SO2-N(CH3)2이다.
용어 "모노- 또는 다이-C1-6-알킬-아미노"는 C1-6-알킬, 바람직하게는 C1-4-알킬로 일치환 또는 이치환된 아미노 기를 지칭한다. 모노-C1-6-알킬-아미노 기는 예를 들면 메틸아미노 또는 에틸아미노를 포함한다. 용어 "다이-C1-6-알킬-아미노"는 예를 들면 다이메틸아미노, 다이에틸아미노 또는 에틸메틸아미노를 포함한다. 본원에서 구체적으로 예시된 모노- 또는 다이-C1-4-알킬아미노 기가 바람직하다. 본원에서 용어 "다이-C1-6-알킬-아미노"는 두 개의 알킬 기가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 추가의 1개의 헤테로원자를 함유할 수도 있는 4 내지 7원 헤테로환을 형성하는 고리 시스템을 포함하는 것으로 이해된다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 "C3-7-사이클로알킬" 기, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 나타낸다.
용어 "아릴"은 페닐 또는 나프틸 기를 지칭하며, 이는 할로겐, 하이드록시, CN, 할로겐-C1-6-알킬, NO2, NH2, N(H,알킬), N(알킬)2, 카복시, 아미노카본일, 알킬, 알콕시, 알킬카본일, C1-6-알킬설폰일, SO2-아릴, SO3H, SO3-알킬, SO2-NR'R", 아릴 및/또는 아릴옥시에 의해 선택적으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 다중치환될 수 있다. 바람직한 아릴 기는 보통 페닐이지만, 아릴에 대한 선호는 특정 치환기에 대해 이후 나타낸 바와 같이 달라질 수 있다.
용어 "아릴옥시"는 산소 원자에 부착된 아릴 라디칼을 지칭한다. 용어 "아릴"은 상기 정의한 의미를 갖는다. 바람직한 아릴옥시 기는 페닐옥시이다.
용어 "아릴알킬"은 알킬 기에 부착된 아릴 라디칼을 지칭한다. 용어 "아릴"은 상기 정의한 의미를 갖는다. 바람직한 아릴알킬 기는 벤질이다.
용어 "아릴카본일"은 카본일 기에 부착된 아릴 라디칼을 지칭한다. 용어 "아릴"은 상기 정의한 의미를 갖는다. 바람직한 아릴카본일 기는 벤조일이다.
용어 "헤테로아릴"은 고리 내에 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 나머지는 탄소 원자인 헤테로환식 아릴 라디칼을 지칭한다. 적합한 헤테로원자는 산소, 황 및 질소를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예시적인 헤테로아릴 기는 퓨란일, 티엔일, 피리딜, 피롤릴, N-알킬 피롤로, 피리미딜, 피라진일, 이미다졸릴, 벤조퓨란일, 퀴놀린일 및 인돌릴을 들 수 있다. 아릴 기와 같이, 헤테로아릴 기는 할로겐, 하이드록시, CN, NO2, NH2, N(H,알킬), N(알킬)2, 카복시, 아미노카본일, 알킬, 알콕시, 알킬카본일, C1-6-알킬설폰일, SO2-아릴, SO3H, SO3-알킬, SO2-NR'R", 아릴 및/또는 아릴옥시에 의해 선택적으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 다중치환될 수 있다.
화학식 XV의 다이엔 출발 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다:
[반응식 1]
Figure 112011008097842-pct00012
예를 들면, 비닐사이클로프로페인카복실레이트(X)를 황산으로 처리하여 화학식 XI의 화합물을 형성한 후 Boc-(2S,4R)-하이드록시프롤린과 커플링시켜 화학식 XII의 화합물을 형성한다. 유리 OH 기에서 4-플루오로아이소인돌린과의 카바메이트 형성은 화학식 XIII의 화합물을 초래하며, 그 후 Boc-보호기의 제거 및 (S)-2-3급-뷰톡시카본일아미노-논-8-엔산 측쇄의 첨가에 의해 다이엔(XV)을 제공할 수 있다.
N-치환의 도입 및 화학식 II의 다이엔의 형성은 하기 반응식 2에 따라 달성될 수 있다:
[반응식 2]
Figure 112011008097842-pct00013
예를 들면, 다이엔(XV)을 알칼리 또는 알칼리 토 할로겐화물, 예컨대 염화리튬의 존재하에 카복실산 무수물로 처리하여 아세틸과 같은 C1-6-알킬카본일 치환기를 도입하거나, 염기, 예컨대 4-다이메틸아미노 피리딘의 존재하에 다이알킬 다이카보네이트로 처리하여 Boc와 같은 C1-6-알콕시카본일 치환기를 도입한다.
하기 화학식 II의 다이엔 화합물은 당해 분야에 공지되지 않은 화합물이고, 따라서 본 발명의 추가의 실시양태를 나타낸다:
화학식 II
Figure 112011008097842-pct00014
상기 식에서,
R1 및 PG는 아미노 보호기이고;
R2는 C1-4-알킬이고;
X는 할로겐이다.
R1이 Boc이고, R2가 에틸이고, PG가 C1-6-알킬카본일, 아릴카본일 또는 C1-6-알콕시카본일이고, 화학식
Figure 112011008097842-pct00015
의 잔기가
Figure 112011008097842-pct00016
를 나타내는 화학식 II의 다이엔 화합물이 바람직하다.
PG가 벤조일인 화학식 II의 다이엔 화합물이 훨씬 더 바람직하다.
단계 (a)
단계 (a)는 RCM 반응을 통한 화학식 II의 다이엔 화합물의 화학식 I의 거대환식 에스터로의 변형을 필요로 한다.
상기 요약된 RCM 반응은 하기 화학식 IIIa 내지 IIIh의 화합물 중에서 선택된 루테늄(II) 카벤 착체 촉매를 사용하여 수행된다:
[화학식 IIIa]
Figure 112011008097842-pct00017
[화학식 IIIb]
Figure 112011008097842-pct00018
[화학식 IIIc]
Figure 112011008097842-pct00019
[화학식 IIId]
Figure 112011008097842-pct00020
[화학식 IIIe]
Figure 112011008097842-pct00021
[화학식 IIIf]
Figure 112011008097842-pct00022
[화학식 IIIg]
Figure 112011008097842-pct00023
[화학식 IIIh]
Figure 112011008097842-pct00024
상기 식에서,
L, L1 및 L2는 중성 리간드이고;
X1 및 X2는 서로 독립적으로 음이온성 리간드이고;
Y는 수소, C1-6-알킬, C2-6-알켄일 또는 아릴이거나, Y 및 R8은 함께 취해져서 (CH=CR)- 또는 -(CH2)n- 가교를 형성하고, 이때 n은 2 또는 3이고, R은 R4에 대한 정의와 같고;
Y1 및 Y2는 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬, C2-6-알켄일, C2-6-알킨일, C1-6-알킬티오, 아릴, 아릴티오, C1-6-알킬설폰일 또는 C1-6-알킬설핀일이거나, Y1 및 Y2는 함께 취해져서 하기 화학식 VIa의 환을 형성하거나, Y1 및 Y2는 함께 취해져서 하기 화학식 VIb 또는 VIc의 큐물렌일 기를 형성하고;
[화학식 VIa]
Figure 112011008097842-pct00025
[상기 식에서,
G는 수소 또는 아릴이다]
[화학식 VIb]
Figure 112011008097842-pct00026
[화학식 VIc]
Figure 112014071036871-pct00027
;
Y3은 수소, C1-6-알킬, C1-6-알킬설폰일 또는 C1-6-알킬설핀일이고;
Y4 및 Y5는 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, C2-6-알켄일, C2-6-알킨일, C1-6-알콕시, C2-6-알켄일옥시, C2-6-알킨일옥시, 아릴옥시, C1-6-알콕시카본일, C1-6-알킬티오, 아릴, 아릴티오, C1-6-알킬설폰일 또는 C1-6-알킬설핀일이고;
Ra1, Ra2 및 Ra3은 서로 독립적으로 C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, Ra1 및 Ra2 또는 Ra2 및 Ra3 또는 Ra1 및 Ra3은 함께 1,5-가교된 사이클로옥틸 기를 형성하고;
Rb는 C1-6-알킬, C2-6-알켄일, 할로겐-C1-6-알킬, C2-6-알킨일, 아릴, C1-6-알콕시카본일, C1-6-알킬카본일, 모노-C1-6-알킬- 또는 다이-C1-6-알킬아미노, C1-6-알킬아미노카본일, C1-6-알킬티오카본일, C1-6-알킬설폰일, C1-6-알킬설핀일 또는 아릴알킬이고;
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬, 할로겐-C1-6-알킬, C2-6-알켄일, C2-6-알킨일, 할로겐-C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C2-6-알켄일옥시, C2-6-알킨일옥시, C1-6-알킬카본일, 아릴, 하이드록시, 아릴옥시, 나이트로, C1-6-알콕시카본일, 아미노, 모노-C1-6-알킬- 또는 다이-C1-6-알킬아미노, 할로겐, 티오, C1-6-알킬티오, 아릴티오, C1-6-알킬설폰일, C1-6-알킬설핀일, 아릴설폰일, SO3H, C1-6-알킬카본일 아미노, 아릴 카본일 아미노, C1-6-알킬 설폰일 아미노, 아릴 설폰일 아미노, 할로겐-C1-6-알킬 설폰일 아미노, SO3-C1-6-알킬 또는 OSi(C1-6-알킬)3 및 SO2-NR'R"의 의미를 갖고, 이때 R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소, 아릴 또는 C1-6-알킬의 의미를 갖거나, R' 및 R"는 N 원자와 함께 탄소환을 형성하고;
a, b, c 및 d는 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬, 할로겐-C1-6-알킬, C2-6-알켄일, C2-6-알킨일, 할로겐-C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C2-6-알켄일옥시, C2-6-알킨일옥시, C1-6-알킬카본일, 아릴, 하이드록시, 아릴옥시, 나이트로, C1-6-알콕시카본일, 아미노, 모노-C1-6-알킬- 또는 다이-C1-6-알킬아미노, 할로겐, 티오, C1-6-알킬티오, 아릴티오, C1-6-알킬설폰일, C1-6-알킬설핀일, 아릴설폰일, SO3H, C1-6-알킬카본일 아미노, 아릴 카본일 아미노, C1-6-알킬 설폰일 아미노, 아릴 설폰일 아미노, 할로겐-C1-6-알킬 설폰일 아미노, SO3-C1-6-알킬 또는 OSi(C1-6-알킬)3 및 SO2-NR'R"의 의미를 갖고, 이때 R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소, 아릴 또는 C1-6-알킬의 의미를 갖거나, R' 및 R"는 N 원자와 함께 탄소환을 형성하고;
아렌은 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 할로겐-C1-6-알킬, NO2, 아미노, 모노-C1-6-알킬- 또는 다이-C1-6-알킬아미노, 카복시, 아미노카본일, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알킬카본일, C1-6-알킬설폰일, 아릴, 아릴옥시, SO2-아릴, SO3H, SO3-C1-6-알킬 또는 SO2-NR'R"로 선택적으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 다중치환된 페닐 또는 나프틸을 나타내고, 이때 R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이고;
R1a는 수소, 하이드록시, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C2-6-알켄일옥시, C3-8-사이클로알킬옥시, 할로겐-C1-6-알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, C1-6-알킬티오, 아릴티오 또는 -NR'R"이고, 이때 R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 아릴-C1-6-알킬이거나, R' 및 R"는 N 원자와 함께 추가적인 헤테로원자로서 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있는 5 내지 8원 탄소환을 형성하고,
R2a 및 R3a는 서로 독립적으로 H, C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 C7-18-아릴알킬이거나,
R1a 및 R2a 또는 R3a는 함께 5 내지 12원 탄소환을 형성한다.
리간드 L은 바람직하게는 하기 화학식 a의 화합물, 하기 화학식 VII의 화합물, 하기 화학식 VIII의 화합물 및 하기 화학식 IX의 화합물 중에서 선택되는 중성 리간드이다:
[화학식 a]
-P(Ra1)(Ra2)(Ra3):
[화학식 VII]
Figure 112011008097842-pct00028
[화학식 VIII]
Figure 112011008097842-pct00029
[화학식 IX]
Figure 112011008097842-pct00030
상기 식에서,
R10 및 R11은 서로 독립적으로 C1-6-알킬, 아릴, C2-6-알켄일 또는 1-아다만틸이고;
R9a 내지 R9d는 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬, C2-6-알켄일 또는 아릴이거나, R9b 및 R9c 또는 R9a 및 R9d는 함께 취해져서 -(CH2)4- 가교를 형성하거나,
화학식 IX에서 R9a 및 R9d는 둘 다 할로겐, 바람직하게는 염소의 의미를 갖고;
Ra1 내지 Ra3은 상기 정의한 바와 같지만 바람직하게는 사이클로헥실 또는 페닐이다.
바람직한 실시양태에서, R10 및 R11은 C1-6-알킬 또는 페닐 기이고, 이는 C1-6-알킬로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다. 보다 바람직하게는, R10 및 R11은 t-뷰틸, 1-아다만틸, 아이소프로필, 2-메틸페닐, 2,6-다이아이소프로필페닐 또는 2,4,6-트라이메틸페닐, 가장 바람직하게는 2,4,6-트라이메틸페닐의 의미를 갖는다.
바람직한 실시양태에서, R9a 및 R9c는 메틸 또는 페닐이고, R9b 및 R9d는 수소이거나, R9a 및 R9c 또는 R9b 및 R9d는 함께 취해져서 -(CH2)n- 가교를 형성하고, 이때 n은 3 또는 4의 의미를 갖는다. 본원에서 키랄 탄소 원자가 존재하는 경우 라세미체 및 거울상이성질체로 순수한 형태 둘 다를 포함하는 것으로 이해된다.
더욱 바람직한 실시양태에서, R9a 내지 R9d는 수소이다.
더욱 바람직한 실시양태에서, L은 하기 화학식 VIIa 또는 VIIIa의 화합물이다:
[화학식 VIIa]
Figure 112011008097842-pct00031
[화학식 VIIIa]
Figure 112011008097842-pct00032
상기 식에서,
R10 및 R11은 상기 기재한 바와 같다.
음이온성 리간드 X1 및 X2는 바람직하게는 할로겐화물 또는 슈도 할로겐화물 중에서 선택되고, 예컨대 사이아나이드, 로다나이드, 사이아네이트, 아이소사이아네이트, 아세테이트 또는 트라이플루오로아세테이트가 선택될 수 있다.
X1 및 X2에 대해 바람직한 음이온성 리간드는 할로겐화물이지만, 클로로가 가장 바람직한 음이온성 리간드이다.
Y는 바람직하게는 수소이다.
Y1 및 Y2는 동일하거나 상이하고, 바람직하게는 수소, C1-6-알킬, C2-6-알켄일, C1-6-알킬티오, 페닐 또는 페닐티오를 나타내거나, Y1 및 Y2는 함께 취해져서 화학식 VIa 유형의 환을 형성한다:
화학식 VIa
Figure 112011008097842-pct00033
상기 식에서,
G는 수소 또는 페닐이다.
Y3은 바람직하게는 수소이다.
Y4 및 Y5는 동일하거나 상이하고, 바람직하게는 수소, C1-6-알킬, 아릴 또는 아릴티오를 나타낸다.
Rb는 상기 정의한 바와 같지만, 바람직하게는 C1-6-알킬 및 할로겐-C1-6-알킬을 나타낸다.
a, b 및 d에 대해 바람직한 의미는 수소이다.
c에 대해 바람직한 의미는 수소, 할로겐, 나이트로, C1-6-알킬카본일 아미노, 아릴 카본일 아미노, 아릴 설폰일 아미노, 알킬 설폰일 아미노, 할로겐-C1-6-알킬 설폰일 아미노 또는 SO2-NR'R"이고, 이때 R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 아릴의 의미를 갖거나, R' 및 R"는 N 원자와 함께 탄소환을 형성하다.
보다 바람직한 c는 수소, Cl, 나이트로, SO2-NR'R"를 의미한다.
아렌에 대해 바람직한 의미는 벤젠, p-시멘, 메시틸렌 또는 p-자일렌이다.
다음과 같은 촉매가 바람직한 류테늄(II) 카벤 착체 촉매를 나타낸다:
Figure 112011008097842-pct00034
Figure 112011008097842-pct00035
Figure 112011008097842-pct00036
Figure 112011008097842-pct00037
다음과 같은 것들이 보다 더 바람직하다:
[RuCl2(PCy3)(ImH2Mes)(벤질리덴)],
[RuCl2(=CH(2-iPrOPh))(ImH2Mes)],
[RuCl2(PCy3)(ImH2Mes)(3-페닐인덴일-1-이덴)],
[RuCl2(3-페닐인덴일-1-이덴)(ImMes)(PCy3)],
[RuCl2(=CH(o-OCH(Me)CO2Me)Ph)(ImH2Mes)],
[RuCl2(=CH(o-OCH(Me)CONEt2)Ph)(ImH2Mes)],
[RuCl2(=CH(o-OCH(Me)CO-N-모르폴린)Ph)(ImH2Mes)],
[RuCl2(=CH(o-OCH(Me)CO-N-피롤리딘)Ph)(ImH2Mes)],
[RuCl2(=CH(o-OCMe2CO-N-피롤리딘)Ph)(ImH2Mes)], 및
[RuCl2(=CH(o-OCH2CO-N-피롤리딘)Ph)(ImH2Mes)].
RCM 반응은 일반적으로 유기 용매, 바람직하게는 방향족 유기 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔 또는 메시틸렌에서, 또는 할로겐화된 방향족 용매, 예컨대 폴리플루오르화된 벤젠 또는 α,α,α-트라이플루오로 톨루엔, 옥타플루오로 톨루엔, 1,2-다이플루오로벤젠 또는 헥사플루오로 벤젠과 같은 톨루엔에서 수행된다. 또한, 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 다이클로로메테인 또는 다이클로로에테인이 적합한 용매이다. 용매는 단일 용매 또는 상이한 용매들의 혼합물로서 사용될 수 있다. 또한, 지방족 탄화수소, 예컨대 펜테인, 헥세인 또는 헵테인 중에서 선택된 공동-용매가 마찬가지로 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 20℃ 내지 140℃, 바람직하게는 40℃ 내지 100℃, 훨씬 더 바람직하게는 50℃ 내지 90℃ 범위에서 선택된다.
기질 대 촉매의 몰 비(S/C)는 일반적으로 20 내지 10000 범위에서 선택되지만, 바람직하게는 150 내지 4000이다.
정확한 기질 농도는 중요하지 않고, 0.1 내지 25%의 매우 넓은 범위에서 선택될 수 있다. 기술적인 관점에서, 5 내지 15%의 기질 농도를 사용하는 것이 바람직하다.
반응 혼합물을 통한 불활성 기체의 버블링 또는 약간의 진공하에 반응을 실행하는 것이 편리하다.
화학식 I의 거대환식 에스터는 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법, 예컨대 컬럼 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 단리될 수 있다. 또한, 복분해 반응 혼합물은 단순한 추출 후처리 후에 다음 단계로 직접적으로 가져올 수 있다.
화학식 I의 거대환식 에스터의 용액으로부터 대부분의 촉매를 제거하기 위해서, 반응 혼합물은 착화제, 예컨대 에틸렌다이아민으로 처리될 수 있고, 생성된 가용성 루테늄 종들을 산성수로 추출할 수 있다. 에틸렌다이아민의 양은 중요하지 않고, 촉매에 대하여 1:1 내지 100:1의 몰 비로 사용될 수 있고, 우선적으로 20:1 내지 70:1 몰 비이다.
하기 화학식 I의 거대환식 에스터는 당해 분야에 공지되지 않은 화합물이므로, 본 발명의 추가의 실시양태이다:
화학식 I
Figure 112011008097842-pct00038
상기 식에서,
R1 및 PG는 아미노 보호기이고;
R2는 C1-4-알킬이고;
X는 할로겐이다.
화학식 I의 바람직한 거대환식 에스터에서, R1은 Boc이고, R2는 에틸이고, PG는 C1 -6-알킬카본일, 아릴카본일 또는 C1 -6-알콕시카본일이고, 화학식
Figure 112011008097842-pct00039
의 잔기는
Figure 112011008097842-pct00040
를 나타낸다.
화학식 I의 더욱 바람직한 거대환식 에스터에서, PG는 벤조일이다.
단계 (b)
단계 (b)는 에스터의 가수분해, 화학식 I의 거대환식 에스터의 보호기 PG의 제거, 및 화학식 XX의 거대환식 산의 형성을 필요로 한다.
바람직한 실시양태에서, R1이 Boc이고, R2가 에틸이고, PG가 C1-6-알킬카본일, 아릴카본일 또는 C1 -6-알콕시카본일이고, 화학식
Figure 112011008097842-pct00041
의 잔기가
Figure 112011008097842-pct00042
를 나타내는 화학식 I의 거대환식 에스터가 사용된다. 보다 더 바람직한 실시양태에서, PG는 벤조일이다:
화학식 I
Figure 112011008097842-pct00043
가수분해 및 보호기 PG의 제거는 일반적으로 0 내지 40℃의 온도에서 테트라하이드로퓨란, 메탄올 또는 에탄올 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중 수성 알칼리 수산화물 용액, 예컨대 수산화나트륨 수용액으로 처리함으로써 달성될 수 있다.
PG가 C1-6-알콕시카본일인 경우, 그의 제거는 일반적으로 산, 예컨대 염산, 황산, 트라이플루오로아세트산, 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산으로 처리함으로써 달성될 수 있다. 산 처리가 Boc-기 R1을 제거할 수 있기 때문에, 이러한 Boc 기 R1의 재도입은 후속 합성 단계를 수행하기 위해 필요할 수도 있다.
일반적으로 염산에 의한 반응 혼합물의 중성화후에, 화학식 XX의 거대환식 산은 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메테인으로 추출함으로써 단리될 수 있다. 적합한 용매, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란에서의 결정화는 98% 이상(HPLC, 면적)의 순도를 갖는 결정질 생성물을 유도한다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태에서, 화학식 XX의 거대환식 산은 화학식 XIVa의 중간체로부터 중간체 생성물의 단리없이 직접적으로 제조될 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112011008097842-pct00044
상기 식에서,
R1, R2 및 X는 상기 언급한 의미를 갖는다.
단계 (c)
단계 (c)는 화학식 XX의 거대환식 산과 사이클로프로필 설폰아마이드의 커플링에 의한 화학식 XXI의 거대환식 설폰아마이드의 형성을 필요로 한다.
바람직한 실시양태에서, 하기 화학식 XXb의 거대환식 산이 사용된다:
[화학식 XXb]
Figure 112011008097842-pct00045
제 1 단계에서, 화학식 XX의 거대환식 산은, 무기 염기, 예컨대 탄산나트륨과 같은 알칼리 탄산염 및 적합한 유기 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란의 존재하에 아세트산 무수물과 반응하여 하기 화학식 XXIII의 아즈락톤 중간체가 된다:
[화학식 XXIII]
Figure 112011008097842-pct00046
상기 식에서,
R1은 아미노 보호기이고;
X는 할로겐이다.
반응은 10 내지 50℃의 온도에서 적절하게 수행된다.
일반적으로 아즈락톤 중간체는 단리되지 않지만, 추가로 동일계에서 무기 염기, 예컨대 탄산칼륨과 같은 알칼리 탄산염의 존재하에 사이클로프로필 설폰아마이드와 반응하여 화학식 XXI의 거대환식 설폰아마이드가 된다.
이러한 제 2 단계에서의 반응은 50 내지 70℃의 온도에서 적절하게 수행된다.
반응의 완료 시에, 반응 혼합물은 물로 처리될 수 있다. 수상의 분리 및 제거 후에, 유기 상은 적합한 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 톨루엔으로 더욱 희석되고, 예컨대 수성 황산 및 물로 세척될 수 있다.
그 후, 화학식 XXI의 거대환식 설폰아마이드의 단리는 에탄올로의 용매 전환 후 에탄올성 용매를 물에 첨가함으로써 목적하는 생성물의 침전을 유발시킴으로써 달성될 수 있다.
그러나, 바람직한 실시양태에서, 화학식 XXI의 거대환식 설폰아마이드는 단리되지 않지만, 상술한 바와 같이 처리된 유기 상은 연속 공비 증류에 의해 잔여 물을 함유하지 않을 것이다.
그 후, 혼합물은 후속 단계 (d)를 위해 직접적으로 사용될 수 있다.
단계 (d)
단계 (d)는 화학식 XXI의 거대환식 설폰아마이드의 나트륨 염기로의 처리에 의한 최종 생성물, 즉 화학식 XXII의 거대환식 화합물의 형성을 필요로 한다.
바람직한 실시양태에서, 하기 화학식 XXIb의 거대환식 설폰아마이드가 사용된다:
[화학식 XXIb]
Figure 112011008097842-pct00047
일반적으로, 단계 (c)로부터 얻은 물-비함유 혼합물은 0 내지 50℃의 온도에서 메탄올의 존재하에 나트륨 염기, 예컨대 수산화나트륨, 바람직하게는 그의 수용액, 나트륨 메실레이트 또는 나트륨 에톡사이드, 바람직하게는 나트륨 메실레이트로 처리된다.
반응의 완료 시에, 반응 혼합물은 화학식 XXII의 나트륨 화합물, 바람직하게는 화학식 XXIIb의 화합물의 결정이 우수한 순도 및 수율로 수집될 수 있는 경우 후에, 적합한 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물로 처리될 수 있다.
실시예
약어:
r.t. = 실온,
ImH2Mes = 1,3-비스-(2,4,6-트라이메틸페닐)-2-이미다졸리딘일리덴,
ImMes = 1,3-비스-(2,4,6-트라이메틸페닐)-2-이미다졸릴리덴,
ImH2Pr = 1,3-비스-(2,6-다이아이소프로필페닐)-2-이미다졸리딘일리덴,
RCM = 폐환 복분해,
S/C = 기질 대 촉매 몰 비,
Mes = 2,4,6-트라이메틸페닐,
a% = HPLC 면적%,
다이엔 XV: 4-플루오로-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산, (3R,5S)-1-[(S)-2-3급-뷰톡시카본일아미노-논-8-엔오일]-5-[(1R,2S)-1-에톡시카본일-2-비닐-사이클로프로필카바모일]-피롤리딘-3-일 에스터:
[화학식 XV]
Figure 112011008097842-pct00048
N-아세틸-다이엔 IIb: 4-플루오로-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 (3R,5S)-5-[아세틸-((1R,2S)-1-에톡시카본일-2-비닐-사이클로프로필)-카바모일]-1-((S)-2-3급-뷰톡시카본일아미노-논-8-엔오일)-피롤리딘-3-일 에스터,
N-프로피온일-다이엔 IIc: 4-플루오로-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 (3R,5S)-1-((S)-2-3급-뷰톡시카본일아미노-논-8-엔오일)-5-[((1R,2S)-1-에톡시카본일-2-비닐-사이클로프로필)-프로피온일-카바모일]-피롤리딘-3-일 에스터,
N-BOC-다이엔 IIa: 4-플루오로-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 (3R,5S)-1-((S)-2-3급-뷰톡시카본일아미노-논-8-엔오일)-5-[3급-뷰톡시카본일-((1R,2S)-1-에톡시카본일-2-비닐-사이클로프로필)-아미노카본일]-피롤리딘-3-일 에스터,
N-벤조일-다이엔 IId: 4-플루오로-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 (3R,5S)-5-[벤조일-((1R,2S)-1-에톡시카본일-2-비닐-사이클로프로필)-카바모일]-1-((S)-2-3급-뷰톡시카본일아미노-논-8-엔오일)-피롤리딘-3-일 에스터,
N-아세틸-RCM-에스터 Ib: (Z)-(1S,4R,6S,14S,18R)-3-아세틸-14-3급-뷰톡시카본일아미노-18-(4-플루오로-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카본일옥시)-2,15-다이옥소-3,16-다이아자-트라이사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카복실산 에틸 에스터.
원자 번호매김은 다음과 같이 나타내었다:
[화학식 Ib]
Figure 112011008097842-pct00049
N-프로피온일-RCM-에스터 Ic: (Z)-(1S,4R,6S,14S,18R)-14-3급-뷰톡시카본일아미노-18-(4-플루오로-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카본일옥시)-2,15-다이옥소-3-프로피온일-3,16-다이아자-트라이사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카복실산 에틸 에스터,
N-BOC-RCM-에스터-Ia: (Z)-(1S,4R,6S,14S,18R)-14-3급-뷰톡시카본일아미노-18-(4-플루오로-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카본일옥시)-2,15-다이옥소-3,16-다이아자-트라이사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-3,4-다이카복실산 3-3급-뷰틸 에스터 4-에틸 에스터,
N-벤조일-RCM-에스터 Id: (Z)-(1S,4R,6S,14S,18R)-3-벤조일-14-3급-뷰톡시카본일아미노-18-(4-플루오로-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카본일옥시)-2,15-다이옥소-3,16-다이아자-트라이사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카복실산 에틸 에스터,
RCM-카복실산 XXb: (Z)-(1S,4R,6S,14S,18R)-14-3급-뷰톡시카본일아미노-18-(4-플루오로-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카본일옥시)-2,15-다이옥소-3,16-다이아자-트라이사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카복실산,
RCM-에스터 XVI: (Z)-(1S,4R,6S,14S,18R)-14-3급-뷰톡시카본일아미노-18-(4-플루오로-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카본일옥시)-2,15-다이옥소-3,16-다이아자-트라이사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카복실산 에틸 에스터.
시험되는 촉매는 하기 표와 같다:
Figure 112011008097842-pct00050
Figure 112011008097842-pct00051
Figure 112011008097842-pct00052
Figure 112011008097842-pct00053
상기 표에서,
a)는 스위스 체하-9471 부흐 포스트파흐 소재의 시그마-알드리치 케미 게엠베하(Sigma-Aldrich Chemie GmbH)로부터 시판되고,
b)는 중국 상하이 201108 블러바드 3, 진두 로드 4299 소재의 잔난 파마 리미티드(Zannan Pharma Ltd.) 및 미국 메사추세스주 01950-4098 뉴베리포트 물리켄 웨이 7 소재의 스트렘 케미칼스 인코포레이티드(Strem Chemicals Inc.)로부터 시판되고,
c)는 독일 데-63403 하나우 로덴바쳐 쇼제 4 소재의 우미코레 앤 캄파니(Umicore & Co.) 및 미국 메사추세스주 01950-4098 뉴베리포트 물리켄 웨이 7 소재의 스트렘 케미칼스 인코포레이티드로부터 시판되고,
d)는 독일 데-63403 하나우 로덴바쳐 쇼제 4 소재의 데구사 아게(Degussa AG)로부터 시판되고,
e)는 국제 특허 출원 공개 제 WO 2008/000644 A1 호에 따라 제조되고,
f)는 2008년 4월 11일자로 출원된 유럽 특허 제 08154367.0 호에 따라 제조되고,
g)는 독일 77672 KEHL 포스트파흐 1215 소재의 스트렘 케미칼스 인코포레이티드로부터 시판된다.
다이엔 화합물 IIa 내지 IId의 제조:
실시예 A
Figure 112011008097842-pct00054
테트라하이드로퓨란 330 mL 중 다이엔 XV(40.0 g, 53.80 mmol, 92.1% 함량)의 용액에 트라이에틸아민 22.70 mL(163.5 mmol), 염화리튬 6.90 g(161.6 mmol) 및 아세트산 무수물 15.0 mL(159 mmol)를 아르곤하에 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 60℃(내부 온도)에서 교반하였고, 이 시간 후에 단지 다이엔 XV의 2면적%만이 반응되지 않은 채로 있었다. 약간 흐린 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 침전물을 테트라하이드로퓨란으로 세척하였다. 합한 여과물을 건조물로 회전 증발시켰다(40℃/180 mbar). 오일성 잔여물을 에틸 아세테이트 500 mL에 용해시키고, 0.5 M 염산 300 mL로 추출하였다. 수성 상을 총 1 L의 에틸 아세테이트로 역 추출하였다. 합한 유기 상을 염산 300 mL, 탈이온수 300 mL로 세척한 후 황산나트륨 70 g으로 건조하고 여과시켰다. 여과물을 탈색 차콜로 처리하고, 여과하고, 회전 증발시켰다. 오일성 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(1 kg 실리카 겔 0.040-0.063 mm)에 의해 정제하고, 9:1 내지 3:2의 구배를 사용하여 헵테인과 에틸 아세테이트의 혼합물로 용리하였다. 유사한 순도로 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 일정 중량의 건조물로 증발시켜(40℃/16 mbar/3시간) 백색 고체로서 다이엔-아세테이트 IIb 27.6 g을 수득하였고, 이는 HPLC에 따라 96면적%이고, NMR에 따라 85% 이다.
HPLC 방법: 실시예 1과 동일하다. 체류 시간: 다이엔 XV 8.66분, 다이엔-아세테이트 IIb 10.1분.
MS [MH] + 657.4 u, 727.4 [MNH 4 ] + .
NMR (선택된 피크, δ, CDCl 3 ): ( CH 3 C=O) 2.26 (s, 3H), ( CH 3 -CH 2 ) 1.22 (t, 3H), (CH 3 - CH 2 ) 4.13 (m, 2H), (t-Bu) 1.33 (s, 9H).
IR: 1710 cm -1 에서 카본일 신호(강함, 넓음), 1632 cm -1 (중간, 넓음).
실시예 B
Figure 112011008097842-pct00055
테트라하이드로퓨란 120 mL 중 다이엔 XV(15.3 g, 22 mmol)의 용액에 트라이에틸아민 6.8 g(67 mmol), 염화리튬 2.9 g(67 mmol) 및 프로피온산 무수물 6.4 g(49 mmol)을 아르곤하에 첨가하였다. 혼합물을 10시간 30분 동안 80℃로 가열한 후 실온으로 냉각하고, 이때 이를 다시 11시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 공정 관리에 의해 99.6%(HPLC) 전환을 나타내었다. 이 혼합물에 물 100 mL와 수성 HCl(37%) 3.5 mL를 첨가하였다. 2상 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수성 층을 분리 제거하고, 유기 층을 염수 100 mL로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 200 mL로 역 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 건조물로 농축시켰다. 오일성 갈색 잔여물 26.8 g을 수득하였다. 오일성 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(600 g 실리카 겔 0.040-0.063 mm)에 의해 정제하고, 7:3 내지 7:4의 구배를 사용하여 헥세인과 에틸 아세테이트의 혼합물로 용리하였다. 유사한 순도로 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 건조물로 증발시켜 무색 고체로서 IIc 16.8 g을 수득하였고, 이는 HPLC에 따라 97.6면적%의 순도를 가졌다.
HRMS, [MH] + 785.41315.
NMR (δ, DMSO-D6, 150℃): 1.09 (t, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.3-1.4 (m, 6H), 1.52 (m, 1H), 1.60-1.69 (m, 1H), 1.74-1.82 (m, 1H), 1.92-1.95 (m, 1H), 1.99-2.04 (m, 2H), 2.21-2.27 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.48-2.56 (m, 1H), 2.61-2.71 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.89 (d, br, 1H), 4.09 (q, 2H), 4.17 (q, br, 1H), 4.66 (s, 4H), 4.90 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 5.16-5.33 (m, 3H), 5.74-5.85 (m, 2H), 6.0 (s, br, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.30 (m, 1H).
IR (선택된 흡수, cm -1 ): 3294, 2980, 2934, 1705, 1631, 1596, 1518, 996, 911, 776.
실시예 C:
Figure 112011008097842-pct00056
에틸 아세테이트 90 mL 중 다이엔 XV(15.3 g, 22 mmol)의 용액에 4-다이메틸아미노 피리딘 0.82 g(6.7 mmol)을 아르곤하에 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 다이-3급-뷰틸 다이카보네이트 6.9 g(31 mmol)을 5분 내에 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃로 가열하고, 225분 동안 이 온도에서 교반하였다. 이 시간 후에, 다이엔 XV의 단지 3.8면적%만이 반응하지 않은 채로 있었다. 이 혼합물에, 0.1 N 수성 HCl 50 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트 50 mL를 첨가하였다. 수성 상을 분리하고, 에틸 아세테이트 100 mL로 추출하였다. 유기 층을 물 50 mL로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 갈색 오일성 잔여물 21.1 g이 수득되었다. 오일성 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 0.040-0.063 mm)에 의해 정제하고, 8:2 내지 7:3의 구배를 사용하여 헥세인과 에틸 아세테이트의 혼합물로 용리하였다. 유사한 순도로 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 건조물로 증발시켜 황색 빛 고체로서 N-BOC-다이엔 IIa 17.3 g을 수득하였고, 이는 HPLC에 따라 98.5면적%의 순도를 가졌다.
HRMS, [MH] + 785.41315.
NMR (δ, DMSO-D6, 120℃): 1.15 (t, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.25-1.40 (m, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.52 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.48-2.55 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 4.66 (s, 4H), 4.90 (m, 1H), 5.30 (m, 6H), 5.78 (m, 2H), 6.25 (s, br, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.31 (m, 1H). IR (선택된 흡수, cm-1): 3289, 1719, 1634, 1523, 1019, 997, 776.
실시예 D:
Figure 112011008097842-pct00057
톨루엔 200 mL 중 다이엔 XV(30.0 g, 41.67 mmol)의 용액에 벤조일 클로라이드 7.20 mL(79.2 mmol)를 얼음 욕 중 아르곤하에 첨가하였다. 그 후, 테트라하이드로퓨란(38.5 mL, 77.0 mmol) 중 리튬 3급-뷰톡사이드 2 M 용액을 5분 내에 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 이 시간 후에, 단지 다이엔 XV의 4.6면적%만이 반응하지 않은 채로 있었다. 2 M 수산화나트륨 용액(50 mL, 100 mmol)을 적가한 후에, 유기 상을 분리하고, 물, 1 M 염산 및 물 각각 50 mL로 추출하고, 황산나트륨으로 건조하고, 건조물로 증발시켰다. 생성된 갈색 오일성 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 0.040-0.063 mm)에 의해 정제하고, 3:1 내지 1:1의 구배를 사용하여 헵테인과 에틸 아세테이트의 혼합물로 용리하였다. 유사한 순도로 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 건조물로 증발시켜 황색 빛 고체로서 N-벤조일-다이엔 IId 26.8 g(78.2%)을 수득하였고, 이는 HPLC에 따라 96.0면적%의 순도를 가졌다.
HRMS: [MH] + 789.3858.
IR (누졸, cm-1, 선택된 신호): 1708, 1640 (C=O).
RCM 실시예:
비교 실시예 A(N-치환이 없는 RCM)
Figure 112011008097842-pct00058
톨루엔 390 mL 중 다이엔 XV 6.60 g(5.00 mmol)(톨루엔 중 51.4% 용액으로서)의 용액에 톨루엔 20 mL 중 촉매 5058 3.59 mg(0.005 mmol) 용액을 적하 깔때기에 의해 진공(압력 약 0.26 bar)하에 70℃에서 첨가하였다. 약 1시간 동안 촉매를 첨가하였다. 이 조건하에, 소량의 톨루엔(19 mL)이 반응 도중에 증류 제거되었다. 총 반응 시간의 2시간 후에, 에틸렌 다이아민 17㎕(0.252 mmol)를 주변 압력에서 첨가하고, 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 0.5 M 염산 수용액으로 세척하고, 탈색 차콜로 처리하고, 건조물로 증발시켰다. RCM-에스터 XVI을 회백색 고체(3.58 g)로서 단리하였고, 이는 84.2면적%의 순도(75.7% 함량, 82.5% 수율)를 가졌다.
실시예 1 (S/C 20)
Figure 112011008097842-pct00059
글러브-박스(O2 < 2 ppm)에서, 톨루엔 1.7 mL 중 N-아세틸-다이엔 IIb 60.0 mg(0.070 mmol, 함량 보정됨) 및 촉매 5024 2.32 mg(0.0035 mmol)의 용액(수성 염산으로 세척되고 아르곤하에 증류됨)을 15 mL 나사-캡핑된 플라스크 중 60℃에서 교반하였다. 1.5시간 후에, 1 방울의 에틸렌 다이아민을 첨가하고, 혼합물을 글러브-박스 밖에서 약 30분 동안 교반하였다. 1 M 염산 수용액 1 mL를 첨가한 후에, 2상 혼합물을 약 5분 동안 교반하였다. 유기 상의 0.5 mL 분취량을 제거하고, 건조물로 증발시켰다. 오일성 잔여물을 아세토나이트릴 1 mL에 용해시키고, HPLC로 분석하였다. 전환율은 99.6면적%이고, 목적하는 생성물(N-아세틸-RCM 에스터 Ib)은 89면적% 순도를 가졌다.
전환율 및 선택성의 결정을 위한 HPLC 방법: 워터스 XBridge C18 컬럼, 4.6 x 150 mm, 용매 A: 물/아세토나이트릴 95/5, 용매 B: 아세토나이트릴, 용매 C: 완충제 Bu4N+ HSO4 - pH 3(1 L 물/아세토나이트릴 9:1 중 1 g), 6.5분 이내의 A/B/C 50/40/10 내지 10/80/10의 구배 후 14분 등용매, 40℃, 210 nm, 1 mL/분. 체류 시간: 톨루엔 6.0분, 다이엔-아세테이트 IIb 10.0분, N-아세틸-RCM-에스터 Ib 8.65분(HPLC/MS에 의해 확인, [MH]+ 699.4 u), 13.3, 13.8 및 15.6분에서 부산물 이량체의 피크(HPLC-MS: [MH]+ 1396 및 1423 u). 이량체 피크의 합만이 표 및 실험에 제공된다.
실시예 2a 내지 2o
표 1에서의 실시예를 실시예 1과 동일한 절차 및 조건을 사용하였지만 다양한 촉매의 존재하에 수행하였다.
Figure 112011008097842-pct00060
실시예 3 (S/C 18):
Figure 112011008097842-pct00061
글러브-박스(O2 < 2 ppm)에서, 톨루엔 1.7 mL 중 N-프로피온일-다이엔 IIc 60.0 mg(0.070 mmol, 함량 보정됨) 및 촉매 5024 2.49 mg(0.0038 mmol)의 용액(수성 염산으로 세척되고 아르곤하에 증류됨)을 15 mL 나사-캡핑된 플라스크 중 60℃에서 교반하였다. 1.5시간 후에, 1 방울의 에틸렌 다이아민을 첨가하고, 혼합물을 글러브-박스 밖에서 약 30분 동안 교반하였다. 1 M 염산 수용액 1 mL를 첨가한 후에, 2상 혼합물을 약 5분 동안 교반하였다. 유기 상의 0.5 mL 분취량을 제거하고, 건조물로 증발시켰다. 오일성 잔여물을 아세토나이트릴 1 mL에 용해시키고, HPLC로 분석하였다. 전환율은 99.5면적% 초과이며, 목적하는 생성물(N-프로피온일-RCM 에스터 Ic)은 86면적% 순도를 가졌다.
전환율 및 선택성의 결정을 위한 HPLC 방법: 실시예 1에서와 같음. 체류 시간: 톨루엔 6.0분, N-프로피온일-다이엔 IIc 10.7분, N-프로피온일-RCM-에스터 Ic 9.2분(HPLC/MS에 의해 확인, [MH]+ 713.3 u), 17.4분에서 부산물 이량체의 피크
(MS: [MH]+ 1426.6 u), 12.3분에서 미지의 부산물의 피크 (MS: 768), 14.0 및 16.7 (복합 MS 스펙트럼).
NMR: (δ, DMSO-D6, 120℃): 1.07 (t, 3H), 1.14 (t, 3H), 1.23 (s, 9H), 1.26-1.48 (m, 6H), 1.71-1.80 (m, 1H), 1.84-1.90 (m, 2H), 1.96-2.03 (m, 1H), 2.11-2.23 (m, 2H), 2.34-2.44 (m, 1H), 2.61-2.68 (m, 2H), 2.70-2.82 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 4.02-4.22 (m, 5H), 4.66 (s, 4H), 5.08 (t, 1H), 5.30 (m, 2H), 5.49 (m, 1H), 6.22 (s, br, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.31 (m, 1H).
IR (선택된 흡수, cm -1 ): 3286, 1711, 1627, 1523, 1366, 1249, 778.
실시예 4a 내지 4o
표 2에서의 실시예를 실시예 3과 동일한 절차 및 조건을 사용하였지만 다양한 촉매의 존재하에 수행하였다.
Figure 112011008097842-pct00062
실시예 5 (S/C 533, 농도 약 14%)
Figure 112011008097842-pct00063
톨루엔 115 mL 중 N-BOC-다이엔 IIa 15.7 g(20 mmol)의 용액을 60℃로 가열하였다. 이 온도에서, 톨루엔 5.9 mL에 용해된 촉매 5024 14.3 mg을 1시간 이내에 반응 혼합물에 투여하였다. 투여가 완료된 후 공정 관리에 의해 완전한 전환을 나타내었다(IIa 측정되지 않음). 반응 동안 혼합물에 질소를 퍼징하였다(150 mL/분). 반응 혼합물에 에틸렌 다이아민 118 mg을 첨가하였다. 이를 실온으로 냉각하고, 0.5 N 수성 HCl 40 mL를 첨가하였다. 상이 분리되었고, 수성 층을 톨루엔 100 mL로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 건조물로 농축시켜 원료 생성물 18.5 g을 수득하였다. 8:2의 구배 후 7:3 및 6:4의 구배를 사용하는 헥세인과 에틸 아세테이트의 혼합물에 의해 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 0.040-0.063 mm)하여 정제하였다. 유사한 순도로 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 농축하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정하였다. 감압하에 건조하여 무색 결정 11.6 g(98.6면적% HPLC) 및 농축된 모액으로부터 잔여물 2.9 g(95.5면적% HPLC)을 수득하였고 수율은 93%이었다.
HRMS, [MH]+ 757.38174.
NMR (선택된 피크, δ, DMS-D6, 120℃): 1.15 (t, 3H), 1.24 (s, 9H), 1.29-1.46 (m, 6H), 1.49 (s, 9H), 1.62 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.99-2.24 (m, 4H), 2.50-2.60 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 4.06 (q, 2H), 4.17 (m, 2H), 4.67 (s, 4H), 5.20 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 5.46 (m, 1H), 6.20 (d, br, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.31 (m, 1H).
IR (선택된 흡수, cm-1): 3361, 1739, 1692, 1519, 1370, 1175, 792.
실시예 6 (S/C 1000, 농도 = 8%)
톨루엔 70 mL 중 N-아세틸-다이엔 IIb 5.00 g(6.67 mmol)의 용액을 15 mL HCl 0.5 mol/L로 2회 추출하고, 회전 농축시켜 총 40.2 g이 되었다(8% 중량/중량 농도에 상응함). 이 용액에 톨루엔 10 mL 중 촉매 5058 4.75 mg(0.0067 mmol)의 용액을 적하 깔때기에 의해 진공하에(압력 약 0.26 bar) 70℃에서 첨가하였다. 촉매를 1시간 동안 첨가하였다. 이러한 조건하에 소량의 톨루엔(약 10 mL)이 반응 도중에 증류 제거되었다. 총 반응 시간의 1.5시간 후, 에틸렌다이아민 23 ㎕(0.34 mmol)를 주변 압력에서 첨가하였고, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 0.5 M 염산 수용액으로 세척하고, 에틸 아세테이트 10 mL 및 차콜 0.41 g으로 처리하고, 30분 동안 교반하고, 여과한 후 건조물로 증발시켰다. N-아세틸-RCM-에스터 Ib가 황색 포말(5.07 g)로서 단리되었다.
HPLC 분석은 Ib(89.2면적%), 0.2면적% IIb 및 7.7면적% 이량체를 나타내었다(HPLC/MS에 의해 확인됨). 내부 표준 물질에 의한 HPLC의 함량은 83.5%이었고, 이는 90.8% 수율에 상응한다.
함량 결정을 위한 HPLC 방법: 제미니(Gemini) C6-페놀 컬럼, 4.6 x 150 mm, 3.0 um, 용매 A: 물/아세토나이트릴 95/5, 용매 B: 완충제 Bu4N+HSO4 - pH 3(1 L 물/아세토나이트릴 9:1 중 1 g); 용매 C: 1.0분 이내의 A/B/C 25/5/70 내지 15/5/80의 아세토나이트릴 구배 후 4분 등용매, 45℃, 210 nm, 2.3 mL/분. 체류 시간: N-아세틸-다이엔 IIb 1.88분, N-아세틸-RCM Ib 2.18분, 내부 표준 물질 다이나이트로벤젠(1 g/L 아세토나이트릴) 10.3분.
MS: [MH] + 699.4;
NMR (선택된 피크, δ, CDCl 3 ): ( CH 3 C=O) 2.27 (s, 3H), ( CH 3 -CH 2 ) 1.23 (t, 3H), (CH 3 - CH 2 ) 4.14 및 4.22 (m, 1H 각각), (t-Bu) 1.27 (s, 9H).
IR: 1705 cm -1 에서 카본일 흡수(강함, 넓음).
실시예 7 (S/C 600, 농도 = 1%)
톨루엔 114 mL 중 N-아세틸-다이엔 IIb 1.0 g(1.35 mmol)의 용액에 톨루엔 4 mL 중 촉매 5058 1.63 mg(0.0017 mmol)의 용액을 적하 깔때기에 의해 진공하에(압력 약 0.26 bar) 70℃에서 첨가하였다. 촉매를 1시간 동안 첨가하였다. 이러한 조건하에 소량의 톨루엔(약 14 mL)이 반응 도중에 증류 제거되었다. 총 반응 시간의 2시간 후, 에틸렌다이아민 10 ㎕(0.15 mmol)를 주변 압력에서 첨가하였고, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 0.5 M 염산 수용액으로 세척하고, 차콜 80 mg과 함께 30분 동안 교반하고, 여과한 후 건조물로 증발시켰다. N-아세틸-RCM-에스터 Ib가 백색 포말(1.07 g)로서 단리되었다.
HPLC 분석은 2.2면적% 톨루엔, 91.9면적% Ib, 1.5면적% IIb 및 1.0면적% 이량체를 나타내었다. 내부 표준 물질을 사용하는 HPLC에 의한 순도는 89.0% 함량이었고, 이는 98% 수율에 상응한다.
실시예 8a 내지 8e
표 3에서의 실시예를 실시예 7과 유사하게 수행하였다. 촉매 번호, 온도, 반응 시간, 수율 및 N-아세틸-RCM 에스터 Ib의 순도가 표에 제시된다.
Figure 112011008097842-pct00064
상기 표에서 모든 반응은 1.5시간 동안 7.0 mmol 규모로 S/C 1000에서 실행하였다. 농도는 8%이다. %y는 내부 표준 물질을 사용하는 HPLC에 의한 수율(%)이고, a%는 HPLC 면적%이다. $) 12% 농도.
실시예 9 (S/C 1000, 농도 = 8%)
톨루엔 80 mL 중 N-프로피온일-다이엔 IIc 5.83 g(7.00 mmol)의 용액에 톨루엔 15 mL 중 촉매 5065 5.26 mg(0.0070 mmol)의 용액을 적하 깔때기에 의해 진공하에(압력 약 0.26 bar) 70℃에서 첨가하였다. 촉매를 1시간 동안 첨가한 후 적하 깔때기를 톨루엔 15 mL로 세정하였다. 이러한 조건하에 소량의 톨루엔(약 10 mL)이 반응 도중에 증류 제거되었다. 총 반응 시간의 1.5시간 후, 에틸렌다이아민 24 ㎕(0.35 mmol)를 주변 압력에서 첨가하였고, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 0.5 M 염산 수용액으로 세척하고, 다이클로로메테인 10 mL 및 차콜 0.50 g으로 처리하고, 30분 동안 교반하고, 여과한 후 건조물로 증발시켰다. N-프로피온일-RCM-에스터 Ic가 회백색 포말(5.96 g)로서 단리되었다.
HPLC 분석은 Ic(80.4면적%), IIc(2.4면적%) 및 이량체(4.8면적%, HPLC/MS에 의해 확인됨)를 나타내었다. 내부 표준 물질을 사용하는 HPLC에 의한 함량은 74.5%이었고, 이는 89% 수율에 상응한다. 조질 생성물을 필요한 경우 실리카 겔 상에서, 용리액으로서 헵테인/에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있었다. MS: [MH] + 713.3.
함량 결정을 위한 HPLC 방법: 제미니 C6-페놀 컬럼, 4.6 x 150 mm, 3.0 um, 용매 A: 물/아세토나이트릴 95/5, 용매 B: 완충제 Bu4N+HSO4 - pH 3(1 L 물/아세토나이트릴 9:1 중 1 g); 용매 C: 1.0분 이내의 A/B/C 25/5/70 내지 15/5/80의 아세토나이트릴 구배 후 4분 등용매, 50℃, 210 nm, 2.3 mL/분. 체류 시간: N-프로피온일-다이엔 IIc 1.93분, N-프로피온일-RCM 에스터 Ic 2.07 분, 내부 표준 물질 다이나이트로벤젠(1 g/L 아세토나이트릴) 1.03분.
실시예 10 (S/C 20)
Figure 112011008097842-pct00065
글러브-박스(O2 < 2 ppm)에서, 톨루엔 1.7 mL 중 N-벤조일-다이엔 IId 60.0 mg(0.073 mmol, 함량 보정됨) 및 촉매 5024 2.40 mg(0.0038 mmol)의 용액(수성 염산으로 세척되고 아르곤하에 증류됨)을 15 mL 나사-캡핑된 플라스크 중 60℃에서 교반하였다. 1.5시간 후에, 2 방울의 에틸 비닐에터를 첨가하고, 혼합물을 글러브-박스 밖에서 약 30분 동안 교반하였다. 1 M 염산 수용액 1 mL를 첨가한 후에, 2상 혼합물을 약 5분 동안 교반하였다. 유기 상의 0.5 mL 분취량을 제거하고, 건조물로 증발시켰다. 오일성 잔여물을 아세토나이트릴 1 mL에 용해시키고, HPLC로 분석하였다. 전환율은 99면적%이고, 목적하는 생성물(N-벤조일-RCM 에스터 Id)은 83면적% 순도를 가졌다.
전환율 및 선택성의 결정을 위한 HPLC 방법: 제미니 C6-페닐(미국 캘리포니아주 토란스 소재의 페노메나(Phenomena)), 4.6 x 150 mm, 용매 A: 물/아세토나이트릴 95/5, 용매 B: 아세토나이트릴, 용매 C: 완충제 Bu4N+HSO4 - pH 3(1 L 물/아세토나이트릴 9:1 중 1 g), 7.0분 이내의 A/B/C 45/50/5 내지 10/85/5의 구배 후 5분 등용매, 50℃, 210 nm, 2 mL/분. 체류 시간: 톨루엔 2.5분, 다이엔-벤조에이트 IId 6.62분, N-벤조일-RCM-에스터 Id 5.96분(HPLC/MS에 의해 확인됨, [M-H]+ 761.2 u), 6.5 내지 9.1분에서 이량체 부산물의 피크(HPLC-MS: [M-H]+ 1520 및 1576 u). 이량체 피크의 합만이 표 및 실험에 제공된다.
MS: [MH]+ 761.2 u.
NMR: (δ, CDCl3, 선택된 피크): 1.25 (t. 3H), 1.34 (d, 9H).
실시예 11
표 4에서의 실시예를 실시예 10과 동일한 절차 및 조건을 사용하여 수행하였지만, 다양한 조건의 촉매의 존재하에 수행하였다:
Figure 112011008097842-pct00066
실시예 12 (S/C 135)
톨루엔 44 mL 중 N-벤조일-다이엔 IId(96% 순도) 3.29 g(4.00 mmol)의 용액에 촉매 5065 21.3 mg(0.03 mmol)을 60℃에서 아르곤 버블링(33 mL/분)하에 첨가하였다. 4.5시간 후에, 이 온도에서 교반하면서 에틸 비닐에터 97 ㎕를 첨가한 후 에틸렌다이아민 67 ㎕(1.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 이 시간 후에, 혼합물을 1 M 염산 수용액 및 물로 추출하였다. 유기 상을 탈색 차콜로 처리하고, 여과하고, 건조물로 증발한 후 밝은 갈색 고체로서 N-벤조일-RCM-에스터 Id 3.2 g을 수득하였다. 에탄올로부터 조질 생성물을 결정화하여 93% 순도를 갖는 회백색 결정질 고체로서 목적하는 화합물 Id(2.46 g, 81%)를 수득하였다.
실시예 13 (S/C 135)
표 5에서의 실시예를 실시예 12와 동일한 절차 및 조건을 사용하여 수행하였지만, 다양한 조건의 촉매의 존재하에 수행하였다:
Figure 112014071036871-pct00131
상기 표에서, a%는 HPLC 면적%이다.
실시예 14 (S/C 2000, 농도 = 8%)
톨루엔 93 mL 중 N-벤조일-다이엔 IId 6.57 g(8.00 mmol)의 용액에 톨루엔 10 mL 중 촉매 5065 2.78 mg(0.0039 mmol)의 용액을 적하 깔대기에 의해 진공하에(압력 약 0.26 bar) 70℃에서 첨가하였다. 촉매를 1시간 동안 첨가하였다. 이 조건하에, 소량의 톨루엔(약 10 mL)이 반응 도중에 증류 제거되었다. 총 반응 시간의 1.5시간 후에, 에틸렌 비닐에터 20 ㎕(0.20 mmol)를 주변 압력에서 첨가한 후, 1시간 후에 에틸렌다이아민 14 ㎕(0.20 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 다이클로로메테인 10 mL를 첨가한 후, 용액을 0.5 M 염산 수용액으로 세척하고, 다이클로로메테인 5 mL로 처리한 후 건조물로 증발시켰다. N-벤조일-RCM-에스터 Id를 밝은 황갈색 고체(7.05 g)로서 단리하였다. HPLC 분석에 의해 84.3면적% Id, 1.42면적% IId 및 10.3면적% 이량체가 나타났다. 내부 표준 물질을 사용하는 HPLC에 의한 함량은 70.3%이었고, 이는 81.5% 수율에 상응한다.
실시예 15 (화합물 Id의 비누화)
THF 25 mL, 에탄올 25 mL 및 물 5 mL 중 N-벤조일-RCM-에스터 Id 6.52 g(6.75 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. 0.7 내지 4.0℃의 내부 온도에서, 물 20 mL 중 수산화나트륨 4.0 g(98.01 mmol)의 용액을 22분 이내에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 16.5시간 동안 교반하였다. 이 온도에서, 수성 HCl 25% 12.9 mL(98.96 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃/45 mbar에서 농축하여 약 30 g의 잔여 중량이 되었다. 이 현탁액에 물 5 mL를 첨가하고, 다이클로로메테인 30 mL로 추출하였다. 유기 층을 물 25 mL로 세척하고, 합한 수성 층을 다이클로로메테인 25 mL로 추출하였다. 합한 유기 층을 60℃/900 mbar에서 15 mL의 잔여 부피로 농축하였다. 이 농축물에, THF 50 mL를 서서히 첨가하고, 다시 60℃/700 mbar에서 약 40 g의 잔여 중량으로 농축시켰다. 시드를 첨가하고, 현탁액을 실온에서 1시간, 0℃에서 1.5시간 교반하여 결정화를 완료하였다. 결정을 여과기 누체(nutsche)에서 모으고, THF 12 mL로 세척하였다(-20℃로 예냉됨). 결정을 50℃/10 mbar에서 5시간 동안 건조하였다. 97.2% 순도를 갖는 XXb 3.55 g(수율 81.3%)이 수득되었다.
실시예 16
Figure 112011008097842-pct00068
에탄올 20 mL 중 N-아세틸-RCM-에스터 Ib(2.41 g, 2.88 mmol, 83.5% 함량)의 용액에 물(6.5 mL) 중 수산화나트륨(1.50 g, 36.7 mmol) 용액을 약 3℃(얼음 욕)에서 아르곤하에 첨가하였다. 용액을 6시간 동안 5 내지 10℃에서 교반한 후 약 3℃에서 37% HCl(4.5 mL)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 농축하고, 다이클로로메테인(15 mL)과 물(8 mL)의 혼합물로 추출하였다. 유기 상을 증발시키고, 오일성 잔여물을 THF(25 mL)에서 취하였다. 생성된 현탁액을 12.6 g의 총 중량으로 농축하고, 55℃에서 1시간 동안 교반하고, 3시간 동안 얼음 욕에서 교반하였다. 침전물을 여과 제거하고, 차가운 THF로 세척하고, 일정 중량으로 건조하여(40℃/5 mbar/3시간) 백색 고체로서 카복실산 XXb 1.64 g을 수득하였고, 이는 HPLC에 따라 97면적% 및 89.2% 함량을 가졌다. 이량체의 총 함량: 0.9%.
MS: [MH]+ 627.3
IR: 1706 cm-1 (강함, 넓음) 및 1680 cm-1 (중간, 날카로움)에서 카본일 흡수
실시예 17 (화합물 XXb의 제조를 위한 텔레스코프 방법)
THF 373 g 중 (S)-2-3급-뷰톡시카본일아미노-논-8-엔산 다이사이클로헥실암모늄 염(미국 오레곤주 신테테크(Synthetech)로부터 시판됨) 90.2 g(191 mmol)의 현탁액을 -5℃로 냉각하고, 피발로일클로라이드 22.7 g(188 mmol)을 30분 이내에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 5 내지 10℃에서, 4-플루오로-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 (3R,5S)-5-((1R,2S)-1-에톡시카본일-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-3-일 에스터(XIV) 75.0 g(174 mmol)을 5 부분으로 첨가한 후 THF 18 g을 첨가하였다. 현탁액을 20 내지 25℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 전환 완료 후에, 물 225 g을 첨가하고, 감압하에 용매를 50℃에서 제거하였다. 잔여물에 톨루엔 649 g을 첨가하고, 내부 온도를 20 내지 25℃로 감소시켰다. 현탁액에 물 80 g 및 37% 수성 염산 8.57 g(87 mmol)을 첨가하였다. 침전된 다이사이클로헥실암모늄 하이드로클로라이드를 여과에 의해 제거하고, 여과 케이크를 114 g 톨루엔으로 세척하였다. 여과물에 26 g 톨루엔을 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 20 내지 25℃에서 물 267 g, 28% 수성 수산화나트륨 43.0 g(301 mmol)과 에틸렌 다이아민 2.11 g(35 mmol)의 혼합물로 30분 동안 처리하였다. 그 후, 상을 분리하고, 유기 층을 물 267 g과 28% 수성 수산화나트륨 21.5 g(151 mmol)의 혼합물로 세척하였다. 유기 상을 감압하에 65℃에서 농축하여 500 mL의 잔여 부피가 되었다. 용액을 -3℃로 냉각하고, 벤조일 클로라이드 27.5 g(196 mmol)을 첨가하였다. 그 후, THF 중 리튬 3급-뷰톡사이드 84.6 mL(188 mmol)를 1시간 이내에 투여하였다. 15분 동안의 추가 교반 후에, 샘플의 전환율은 전형적으로 다이엔 XV 3% 미만으로 나타났다. 혼합물을 20 내지 25℃로 가열하고, 톨루엔 337 g으로 희석하였다. 용액을 먼저 물 210 g과 28% 수성 수산화나트륨 33.5 g(235 mmol)의 혼합물로 세척한 후, 물 210 g과 28% 수성 수산화나트륨 16.8 g(118 mmol)의 혼합물로 세척하고, 마지막으로 물 210 g과 37% 수성 염산 11.6 g(117 mmol)의 혼합물로 세척하였다. 그 후, 유기 상을 감압하에 65℃에서 650 mL의 잔여 부피로 농축하여 건조하였다. 잔여물에 톨루엔 865 g을 첨가하고, 용액을 75℃ 자켓 온도로 가열하였다. 압력을 290 내지 330 mbar로 감압하고, 톨루엔 35 g과 다이클로로메테인 13 g에 용해된 촉매 5065 167 mg(0.235 mmol)을 30분 이내에 첨가하였다. 추가로 15분 동안 교반한 후, 샘플의 전환율은 전형적으로 N-벤조일-다이엔 IId 3% 미만으로 나타났다. 그 후, 물 0.5 g을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 75℃ 및 감압하에 200 mL의 잔여 부피로 농축하고, THF 415 g 및 에탄올 496 g을 첨가하였다. 내부 온도를 20 내지 25℃로 감소하고, 물 106 g을 첨가하였다. 현탁액을 0 내지 5℃로 냉각하고, 28% 수성 수산화나트륨 340 g(2.38 mol)을 첨가하였다. 내부 온도를 7 내지 10℃로 상승시키고, 반응 혼합물을 9 내지 11시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 전환은 전형적으로 1% 미만의 N-벤조일-RCM-에스터 Id였다. 5 내지 10℃의 내부 온도에서, 37% 수성 염산 237 g(2.40 mol)을 첨가하였다. 내부 온도를 40℃로 상승시키고, 현탁액을 감압하에 700 mL로 농축하였다. 30 내지 35℃의 내부 온도에서, 물 108 g 및 다이클로로메테인 620 g을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 다이클로로메테인 124 g으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 94 g으로 세척하고, 수성 상을 다이클로로메테인 102 g으로 역 추출하였다. 합한 유기 상을 80℃의 자켓 온도에서 300 mL의 잔여 부피로 농축하였다. 잔여물에 THF 899 g을 투여하고(470 mL의 반응기 부피를 제공하는 양), 시드를 첨가한 후 이러한 속도에서 470 mL의 잔여 부피를 연속 증류 동안 유지할 수 있었다. 모든 THF를 첨가한 후, 내부 온도를 1.5시간 내에 0 내지 3℃로 감소시켰다. 결정을 여과기 누체에서 모으고, THF 115 g으로 세척하였다. 생성물을 30℃/15 mbar에서 3 내지 6시간 동안 건조하였다. XXb의 무색 결정 79.2 g이 89wt%로 이 분석에서 수득되었고, 이는 64% 수율에 상응한다.
실시예 18
Figure 112011008097842-pct00069
나트륨 ((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3급-뷰톡시카본일아미노)-2-(4-플루오로아이소인돌린-2-카본일옥시)-5,16-다이옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,15,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[페]피롤로[1,2-a][1,4]다이아자사이클로펜타데신-14a-카본일) (사이클로프로필설폰일)아마이드의 제조(HCV 프로테아제 억제제; 화합물 XXIIb).
테트라하이드로퓨란 225 g 중 카복실산(90.2%(m/m)의 분석에 의한 실시예 11의 생성물) 30.0 g(0.043 mol) 및 탄산나트륨 14.0 g의 현탁액에 아세트산 무수물 7.60 g(0.074 mol)을 30분 이내에 45℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 8시간 동안 45℃에서 교반하였다. 그 후, 생성된 현탁액에 탄산칼륨 30.2 g(0.17 mol) 및 사이클로프로필 설폰아마이드 8.0 g(0.065 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 62℃로 가열하고, 이 온도에서 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 200 mL의 잔여 부피로 농축한 후 물 200 g으로 처리하였다. 2상 혼합물을 15분 동안 교반한 후 층을 분리하였다. 하부 수성 상을 제거하였다.
유기 상을 에틸 아세테이트 90 g으로 희석하고, 3% 황산(1 x 140 g) 및 물(3 x 130 g)로 세척하였다. 유기 층을 건조물로 농축한 후 에틸 아세테이트 400 mL로 희석하였다. 잔여량의 물을 에틸 아세테이트에 의한 연속 공비 증류에 의해 제거하였다. 그 후, 혼합물을 메탄올 20 mL에 이어 나트륨 메틸레이트 10.0 g(메탄올 중 30%)으로 10℃에서 처리하였다. 생성된 혼합물로부터, 에틸 아세테이트/메탄올 300 mL를 증류 제거하였다. 그 후, 혼합물을 1시간 이내에 34℃에서 에틸 아세테이트 300 mL 및 물 5 g으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 4시간 이내에 주변 온도로 냉각하였다. 결정을 여과 제거하고, 에틸 아세테이트 80 mL로 세척하고, 20시간 동안 80℃/<30 mbar에서 건조하여 백색 결정으로서 표제 화합물 30.4 g(87% 보정된 수율)을 수득하였고, 이는 92.7%(m/m)의 분석을 가졌다.
MS: 732.28 (M + + H), 676.23, 632.25.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 7.89-7.80 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.21-7.06 (m, 2H), 6.97-6.90 (m, 1H), 5.49-4.41 (m, 1H), 5.31-5.21 (m, 2H), 4.66 (s, br, 4H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.19-4.08(m, 2H), 3.91-3.81 (m, 1H), 2.68-2.58(m, 1H), 2.30-2.14 (m, 3H), 2.0-1.2 (m, 12H), 1.17 and 1.14 (2s, 9H), 0.78-0.69 (m, 2H), 0.62-0.53 (m, 2H).

Claims (25)

  1. (a) 하기 화학식 IIIa 내지 IIIh의 화합물 중에서 선택되는 루테늄(II) 카벤 착체 촉매의 존재하에 하기 화학식 II의 다이엔 화합물을 폐환 복분해 반응으로 처리하여 하기 화학식 I의 거대환식 에스터를 형성하는 단계;
    (b) 화학식 I의 거대환식 에스터를 가수분해시키고, 보호기 PG를 제거하여 하기 화학식 XX의 거대환식 산을 형성하는 단계;
    (c) 화학식 XX의 거대환식 산을 사이클로프로필 설폰아마이드와 커플링시킴으로써 하기 화학식 XXI의 거대환식 설폰아마이드를 형성하는 단계; 및
    (d) 화학식 XXI의 거대환식 설폰아마이드를 나트륨 염기로 처리하여 하기 화학식 XXII의 거대환식 화합물을 형성하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 XXII의 거대환식 화합물의 제조 방법:
    화학식 XXII
    Figure 112016020425510-pct00132

    화학식 II
    Figure 112016020425510-pct00101

    화학식 I
    Figure 112016020425510-pct00102

    화학식 XX
    Figure 112016020425510-pct00103

    화학식 XXI
    Figure 112016020425510-pct00104

    [상기 식에서,
    R1은 플루오레닐메틸옥시카보닐, 카복시벤질, p-메톡시벤질카보닐, 3차-부틸옥시카보닐, 2,2,2-트라이클로르에톡시카보닐, 트라이메틸실릴에톡시카보닐, 또는 비닐옥시카보닐이고;
    X는 할로겐 원자이고;
    PG는 C1-6-알킬카보닐, 아릴카보닐 또는 C1-6-알콕시카보닐이고;
    R2는 C1-4-알킬이다]
    화학식 IIIa
    Figure 112016020425510-pct00105

    화학식 IIIb
    Figure 112016020425510-pct00106

    화학식 IIIc
    Figure 112016020425510-pct00107

    화학식 IIId
    Figure 112016020425510-pct00133

    화학식 IIIe
    Figure 112016020425510-pct00109

    화학식 IIIf
    Figure 112016020425510-pct00110

    화학식 IIIg
    Figure 112016020425510-pct00111

    화학식 IIIh
    Figure 112016020425510-pct00112

    [상기 식에서,
    L, L1 및 L2는 하기 화학식 a의 화합물, 하기 화학식 VII의 화합물, 하기 화학식 VIII의 화합물 및 하기 화학식 IX의 화합물 중에서 선택되는 중성 리간드이고:
    화학식 a
    -P(Ra1)(Ra2)(Ra3):
    화학식 VII
    Figure 112016020425510-pct00135

    화학식 VIII
    Figure 112016020425510-pct00136

    화학식 IX
    Figure 112016020425510-pct00137

    [상기 식에서,
    R10 및 R11은 서로 독립적으로 C1-6-알킬, 아릴, C2-6-알켄일 또는 1-아다만틸이고;
    R9a 내지 R9d는 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬, C2-6-알켄일 또는 아릴이거나, R9b 및 R9c 또는 R9a 및 R9d는 함께 -(CH2)4- 가교를 형성하거나,
    화학식 IX에서 R9a 및 R9d는 둘 다 할로겐이고;
    Ra1 내지 Ra3은 서로 독립적으로 C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, Ra1 및 Ra2 또는 Ra2 및 Ra3 또는 Ra1 및 Ra3은 함께 1,5-가교된 사이클로옥틸 기를 형성한다];
    X1 및 X2는 서로 독립적으로 할로겐, 사이아나이드, 로다나이드, 사이아네이트, 아이소사이아네이트, 아세테이트 및 트라이플루오로아세테이트로부터 선택되고;
    Y는 수소, C1-6-알킬, C2-6-알켄일 또는 아릴이거나, Y 및 R8은 함께 -(CH=CR)- 또는 -(CH2)n- 가교를 형성하고, 이때 n은 2 또는 3이고, R은 R4에 대한 정의와 같고;
    Y1 및 Y2는 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬, C2-6-알켄일, C2-6-알킨일, C1-6-알킬티오, 아릴, 아릴티오, C1-6-알킬설폰일 또는 C1-6-알킬설핀일이거나, Y1 및 Y2는 함께 하기 화학식 VIa의 환을 형성하거나, Y1 및 Y2는 함께 하기 화학식 VIb 또는 VIc의 큐물렌일 기를 형성하고:
    화학식 VIa
    Figure 112016020425510-pct00113

    [상기 식에서,
    G는 수소 또는 아릴이다]
    화학식 VIb
    Figure 112016020425510-pct00114

    화학식 VIc
    Figure 112016020425510-pct00115
    ;
    Y3은 수소, C1-6-알킬, C2-6-알켄일, C2-6-알킨일, C1-6-알킬티오, 아릴, 아릴티오, C1-6-알킬설폰일 또는 C1-6-알킬설핀일이고;
    Y4 및 Y5는 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, C2-6-알켄일, C2-6-알킨일, C1-6-알콕시, C2-6-알켄일옥시, C2-6-알킨일옥시, 아릴옥시, C1-6-알콕시카본일, C1-6-알킬티오, 아릴, 아릴티오, C1-6-알킬설폰일 또는 C1-6-알킬설핀일이고;
    Ra1, Ra2 및 Ra3은 서로 독립적으로 C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, Ra1 및 Ra2 또는 Ra2 및 Ra3 또는 Ra1 및 Ra3은 함께 1,5-가교된 사이클로옥틸 기를 형성하고;
    Rb는 C1-6-알킬, C2-6-알켄일, 할로겐-C1-6-알킬, C2-6-알킨일, 아릴, C1-6-알콕시카본일, C1-6-알킬카본일, 모노-C1-6-알킬- 또는 다이-C1-6-알킬아미노, C1-6-알킬아미노카본일, C1-6-알킬티오카본일, C1-6-알킬설폰일, C1-6-알킬설핀일 또는 아릴C1-6-알킬이고;
    R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬, 할로겐-C1-6-알킬, C2-6-알켄일, C2-6-알킨일, 할로겐-C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C2-6-알켄일옥시, C2-6-알킨일옥시, C1-6-알킬카본일, 아릴, 하이드록시, 아릴옥시, 나이트로, C1-6-알콕시카본일, 아미노, 모노-C1-6-알킬- 또는 다이-C1-6-알킬아미노, 할로겐, 티오, C1-6-알킬티오, 아릴티오, C1-6-알킬설폰일, C1-6-알킬설핀일, 아릴설폰일, SO3H, C1-6-알킬카본일 아미노, 아릴 카본일 아미노, C1-6-알킬 설폰일 아미노, 아릴 설폰일 아미노, 할로겐-C1-6-알킬 설폰일 아미노, SO3-C1-6-알킬, OSi(C1-6-알킬)3 또는 SO2-NR'R"이고, 이때 R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소, 아릴 또는 C1-6-알킬이거나, R' 및 R"는 N 원자와 함께 단일환 고리를 형성하고;
    a, b, c 및 d는 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬, 할로겐-C1-6-알킬, C2-6-알켄일, C2-6-알킨일, 할로겐-C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C2-6-알켄일옥시, C2-6-알킨일옥시, C1-6-알킬카본일, 아릴, 하이드록시, 아릴옥시, 나이트로, C1-6-알콕시카본일, 아미노, 모노-C1-6-알킬- 또는 다이-C1-6-알킬아미노, 할로겐, 티오, C1-6-알킬티오, 아릴티오, C1-6-알킬설폰일, C1-6-알킬설핀일, 아릴설폰일, SO3H, C1-6-알킬카본일 아미노, 아릴 카본일 아미노, C1-6-알킬 설폰일 아미노, 아릴 설폰일 아미노, 할로겐-C1-6-알킬 설폰일 아미노, SO3-C1-6-알킬, OSi(C1-6-알킬)3 또는 SO2-NR'R"이고, 이때 R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소, 아릴 또는 C1-6-알킬이거나, R' 및 R"는 N 원자와 함께 단일환 고리를 형성하고;
    아렌은 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 할로겐-C1-6-알킬, NO2, 아미노, 모노-C1-6-알킬- 또는 다이-C1-6-알킬아미노, 카복시, 아미노카본일, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알킬카본일, C1-6-알킬설폰일, 아릴, 아릴옥시, SO2-아릴, SO3H, SO3-C1-6-알킬 또는 SO2-NR'R"로 선택적으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 다중치환된 페닐 또는 나프틸을 나타내고, 이때 R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이고;
    R1a는 수소, 하이드록시, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C2-6-알켄일옥시, C3-8-사이클로알킬옥시, 할로겐-C1-6-알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, C1-6-알킬티오, 아릴티오 또는 -NR'R"이고, 이때 R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 아릴-C1-6-알킬이거나, R' 및 R"는 N 원자와 함께 추가적인 헤테로원자로서 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있는 5 내지 8원 단일환 고리를 형성하고,
    R2a 및 R3a는 서로 독립적으로 H, C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 C7-18-아릴알킬이거나,
    R1a 및 R2a 또는 R3a는 함께 5 내지 12원 단일환 고리를 형성하고,
    상기 식들에서 아릴은 페닐 또는 나프틸 기를 지칭하며, 이는 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, CN, 할로겐-C1-6-알킬, NO2, NH2, N(H,C1-6-알킬), N(C1-6-알킬)2, 카복시, 아미노카본일, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알킬카본일, C1-6-알킬설폰일, SO2-페닐, SO2-나프틸, SO3H, SO3-C1-6-알킬, SO2-NR'R"(여기서 R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이다), 페닐, 나프틸, 페닐옥시 및/또는 나프틸옥시에 의해 치환되고,
    헤테로아릴은 퓨란일, 티엔일, 피리딜, 피롤릴, N-C1-6-알킬 피롤로, 피리미딜, 피라진일, 이미다졸릴, 벤조퓨란일, 퀴놀린일 또는 인돌릴을 지칭한다.]
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서,
    Y가 수소이고;
    Y1 및 Y2가 동일하거나 상이하고, 수소, C1-6-알킬, C2-6-알켄일, C1-6-알킬티오, 페닐 또는 페닐티오를 나타내거나, Y1 및 Y2가 함께 하기 화학식 VIa의 환을 형성하고:
    화학식 VIa
    Figure 112016020425510-pct00119

    [상기 식에서,
    G는 수소 또는 페닐이다];
    Y3이 수소이고;
    Y4 및 Y5가 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬, 아릴 또는 아릴티오이며,
    아릴은 페닐 또는 나프틸 기를 지칭하며, 이는 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, CN, 할로겐-C1-6-알킬, NO2, NH2, N(H,C1-6-알킬), N(C1-6-알킬)2, 카복시, 아미노카본일, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알킬카본일, C1-6-알킬설폰일, SO2-페닐, SO2-나프틸, SO3H, SO3-C1-6-알킬, SO2-NR'R"(여기서 R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이다), 페닐, 나프틸, 페닐옥시 및/또는 나프틸옥시에 의해 치환되는
    제조 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    Rb가 C1-6-알킬 또는 할로겐-C1-6-알킬이고;
    a, b 및 d가 수소이고;
    c가 수소, 할로겐, 나이트로, C1-6-알킬카본일 아미노, 아릴 카본일 아미노, 아릴 설폰일 아미노, C1-6-알킬 설폰일 아미노, 할로겐-C1-6-알킬 설폰일 아미노 또는 SO2-NR'R"이고, 이때 R' 및 R"가 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 아릴이거나, R' 및 R"가 N 원자와 함께 단일환 고리를 형성하는
    제조 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    아렌이 벤젠, p-시멘, 메시틸렌 또는 p-자일렌인 제조 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R2a가 C1-6-알킬인 제조 방법.
  8. 제 1 항 및 제 4 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (a)에서 폐환 복분해 반응을 20 내지 140℃에서 유기 용매 중에 수행하는 제조 방법.
  9. 제 1 항 및 제 4 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (a)에서 폐환 복분해 반응을 20 내지 10000의 기질 대 촉매의 몰 비율을 사용하여 수행하는 제조 방법.
  10. 제 1 항 및 제 4 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (a)에서 폐환 복분해 반응을 0.1 내지 25%의 기질 몰 농도를 사용하여 수행하는 제조 방법.
  11. 제 1 항에 있어서,
    단계 (b)에서 가수분해를 0 내지 40℃의 온도에서 알칼리 수산화물 수용액을 사용하여 수행하는 제조 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    단계 (b)에서 수득된 화학식 XX의 거대환식 산을, 다이클로로메테인에 의해 추출하고 테트라하이드로퓨란에서 후속 결정화시켜 단리하는 제조 방법.
  13. 제 1 항에 있어서,
    화학식 XX의 거대환식 산을 화학식 I의 거대환식 에스터의 단리없이 수득하는 제조 방법.
  14. 제 1 항에 있어서,
    단계 (c)에서 화학식 XXI의 거대환식 설폰아마이드의 형성이, 제 1 단계에서 화학식 XX의 거대환식 산을, 무기 염기 및 벤젠, 톨루엔, 메시틸렌, 폴리플루오르화된 벤젠 또는 톨루엔, 다이클로로메테인, 다이클로로에테인 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 유기 용매의 존재하에 아세트산 무수물과 반응시켜 하기 화학식 XXIII의 아즈락톤 중간체를 형성하고, 이러한 아즈락톤을 무기 염기의 존재하에 사이클로프로필 설폰아마이드와 후속 반응시켜 화학식 XXI의 거대환식 설폰아마이드를 형성하는 것인 제조 방법:
    화학식 XXIII
    Figure 112016020425510-pct00120

    상기 식에서,
    R1은 플루오레닐메틸옥시카보닐, 카복시벤질, p-메톡시벤질카보닐, 3차-부틸옥시카보닐, 2,2,2-트라이클로르에톡시카보닐, 트라이메틸실릴에톡시카보닐, 또는 비닐옥시카보닐이고;
    X는 할로겐이다.
  15. 제 1 항에 있어서,
    단계 (d)에서 화학식 XXI의 거대환식 설폰아마이드의 처리에 사용되는 나트륨 염기가 수산화나트륨, 나트륨 메틸레이트 또는 나트륨 에톡사이드인 제조 방법.
  16. 삭제
  17. 제 15 항에 있어서,
    PG가 벤조일인 제조 방법.
  18. 제 1 항 및 제 4 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 3차-부틸옥시카보닐이고;
    R2가 에틸이고;
    화학식
    Figure 112016020425510-pct00121
    의 잔기가
    Figure 112016020425510-pct00122
    를 나타내는
    제조 방법.
  19. 하기 화학식 I의 거대환식 에스터:
    화학식 I
    Figure 112016020425510-pct00123

    상기 식에서,
    R1은 플루오레닐메틸옥시카보닐, 카복시벤질, p-메톡시벤질카보닐, 3차-부틸옥시카보닐, 2,2,2-트라이클로르에톡시카보닐, 트라이메틸실릴에톡시카보닐, 또는 비닐옥시카보닐이고;
    PG는 C1-6-알킬카보닐, 아릴카보닐 또는 C1-6-알콕시카보닐이고;
    R2는 C1-4-알킬이고;
    X는 할로겐이다.
  20. 제 19 항에 있어서,
    R1이 3차-부틸옥시카보닐이고;
    R2가 에틸이고;
    PG가 벤조일이고;
    화학식
    Figure 112016020425510-pct00124
    의 잔기가
    Figure 112016020425510-pct00125
    를 나타내는
    거대환식 에스터.
  21. 삭제
  22. 하기 화학식 II의 다이엔 화합물:
    화학식 II
    Figure 112016020425510-pct00126

    상기 식에서,
    R1은 플루오레닐메틸옥시카보닐, 카복시벤질, p-메톡시벤질카보닐, 3차-부틸옥시카보닐, 2,2,2-트라이클로르에톡시카보닐, 트라이메틸실릴에톡시카보닐, 또는 비닐옥시카보닐이고;
    PG는 C1-6-알킬카보닐, 아릴카보닐 또는 C1-6-알콕시카보닐이고;
    R2는 C1-4-알킬이고;
    X는 할로겐이다.
  23. 제 22 항에 있어서,
    R1이 3차-부틸옥시카보닐이고;
    R2가 에틸이고;
    PG가 벤조일이고;
    화학식
    Figure 112016020425510-pct00127
    의 잔기가
    Figure 112016020425510-pct00128
    를 나타내는
    다이엔 화합물.
  24. 삭제
  25. 삭제
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