KR20070086128A

KR20070086128A - 3-피롤리딘-2-일-프로피온산 유도체의 신규 제조 방법

Info

Publication number: KR20070086128A
Application number: KR1020077013318A
Authority: KR
Inventors: 프리츠 블리스; 미셸 라론드; 루돌프 슈미트; 레네 트루사르디
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2004-12-13
Filing date: 2005-12-05
Publication date: 2007-08-27
Also published as: CN101076515A; CA2589042A1; TW200633977A; US20060128970A1; JP2008523001A; EP1828117A1; IL183591A0; MX2007006746A; WO2006063706A1

Abstract

본 발명은 화학식 (I) 의 화합물의 제조에 관한 것이며, 상기 화학식 (I) 의 화합물은 암 치료에 유용한 돌라스타틴 10 유사체의 제조에서 매우 유용한 중간체이다.

Description

3-피롤리딘-2-일-프로피온산 유도체의 신규 제조 방법 {NOVEL PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF 3-PYRROLIDIN-2-YL-PROPIONIC ACID DERIVATIVES}

본 발명은 3-피롤리딘-2-일-프로피온산 유도체의 신규 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 상기 유도체는 동일한 출발 물질을 필요로 하는 2 가지 상이한 반응 서열 A) 및 B) 를 사용하여 수득 가능하다.

본 발명에 따른 방법에 의해서 수득 가능한 화합물은 돌라스타틴 (Dolastatin) 10 유사체의 제조에서 매우 유용한 중간체이다. 돌라스타틴 10 은 탁산 (taxanes) 및 빈카스 (vincas) 와 상이한 화학종이며 튜불린 중합을 억제하는, 해양 연체류 돌라벨라 아우리큘라리아 (Dolabella auricularia) 로부터 단리된 강력한 항유사분열성 펩티드로 알려져 있다 (Curr. Pharm. Des. 1999, 5: 139-162). 돌라스타틴 10 의 예비임상 연구는 세포 배양에서의 다양한 쥐과 동물과 인간 종양 및 동물 모델에 대해 활성을 입증했다. 돌라스타틴 10 및 2 개의 합성 돌라스타틴 유도체인 세마도틴 (Cemadotin) 및 TZT-1027 은 문헌 [Drugs of the future 1999, 24(4): 404-409] 에 기재되어 있다.

이어서, 돌라프로인 (dolaproine) 부분에서 여러 티오기를 갖는 특정한 돌라스타틴 10 유도체는 인간 암 이종이식 모델에서 현저히 개선된 항종양 활성 및 치 료 지수를 나타내는 것이 확인되었다 (WO 03/008378). 그러나, WO 03/008378 에 기재된 합성은 β-첨가 반응 (하기 도식 1 참조) 에서 수득되는 부분입체이성질체 혼합물의 크로마토그래피에 의한 수고스러운 분리에 주로 기인하여 수율이 낮다. 그러므로, 신규의 개선된 방법을 제공할 필요성이 남아있다.

본 발명은 상기 언급한 돌라스타틴 10 유도체의 합성에서 중요한 단편인 화학식 (I) 의 화합물의 신규의 개선된 제조 방법을 제공함으로써 상기 과제를 처리한다. 보다 정확하게는, 본 발명의 방법이 놀랍게도 이후에 상기 돌라스타틴 10 유도체의 합성에서 계속 유지되는, 향상된 부분입체이성질체 비율과 향상된 화학식 (I) 의 화합물 수율을 제공한다는 것이 이제 밝혀졌다. 또한, 본 발명에 따른 방법은 크로마토그래피에 의한 부분입체이성질체 혼합물의 수고스러운 분리를 회피한다.

특히 본 발명은 하기 A) 또는 B) 에 의한 화학식 (I) 의 화합물의 제조에 관한 것이다:

A) 화학식 (II) 의 화합물

을 적합한 용매 중에서 트리에틸암모늄 클로라이드 존재하에 화학식 (III) 의 화합물

과 반응시키고 (상기 화학식 (III) 의 화합물은 있는 그대로 사용하거나 또는 칼륨 염기 존재하에서 화학식 (III-A) 의 화합물을 반응시켜 동일계상에서 생성할 수 있음

),

-COOR² 에스테르기의 R² 를 해리시킨 후, 생성된 카르복실산에 화학식 NHR⁴R⁵ 의 아민을 첨가하여 화학식 (IV) 의 암모늄염

을 형성시키고, 상기 화학식 (IV) 의 염을 분해함으로써 화학식 (I) 의 화합물을 수득함;

또는

B) 화학식 (V) 의 화합물

을 상기 언급한 칼륨 염기와 함께 화학식 (III) 또는 (III-A) 의 화합물과 반응시키고,

반응 생성물에 염산을 첨가하여 화학식 (VI) 의 화합물

을 형성시킨 후, tert-부톡시카르보닐-전달제와 반응시켜 N-원자를 재보호시킴으로써 화학식 (I) 의 화합물을 수득함

(상기 식 중,

R¹, R³ 및 R⁶ 은 서로 독립적으로 알킬을 나타내고;

R² 는 벤질 또는 치환된 벤질이며;

R⁴ 및 R⁵ 는 시클로알킬 또는 알킬에서 독립적으로 선택되고, 상기 알킬은 비치환되거나 또는 히드록시, 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아세톡시, 알킬카르보닐옥시, 카르바모일옥시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알킬카르바모일옥시, 할로겐, 시클로알킬 또는 페닐로 1 회, 2 회 또는 3 회 치환될 수 있다).

화학식 (IV) 및 (VI) 의 화합물은 신규이며, 본 발명의 또다른 구현예이다.

본원에서 사용된 용어 "알킬" 은 탄소 원자수가 최대 8, 바람직하게는 최대 5 인 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 2-메틸프로필 (이소-부틸), 1-메틸에틸 (이소-프로필), n-부틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸 또는 tert-부틸) 또는 t-펜틸, 더욱 바람직하게는 탄소 원자수가 최대 4 인 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미한다. 알킬기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기, 가장 바람직하게는 1 개의 치환기로 치환될 수 있다. 치환기는 히드록시, 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아세톡시, 알킬카르보닐옥시, 카르바모일옥시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알킬카르바모일옥시, 할로겐, 시클로알킬 또는 페닐로 이루어진 군에서 선택된다.

용어 "알콕시" 는 "알킬" 이 상기 주어진 의미를 갖는 -O-알킬을 의미한다.

용어 "아세톡시" 는 -0-C(O)-CH₃ 기를 나타낸다.

본원에 사용된 용어 "시클로알킬" 은 탄소 원자수가 3 내지 10, 바람직하게는 3 내지 7, 더욱 바람직하게는 5 또는 6 인 포화 모노- 또는 비시클릭 탄화수소기를 의미한다. 이러한 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 데카히드로-나프탈렌이다.

용어 "카르바모일" 은 -CO-NH₂ 기를 나타내고, 용어 "카르바모일옥시" 는 -O-C(O)-NH 기를 나타낸다.

용어 "알킬카르바모일옥시" 는 카르바모일옥시 라디칼을 통해서 모핵 구조에 부착된 상기 정의한 바와 같은 알킬기, 예를 들면 알킬-NH-C(O)-O- 를 나타낸다.

용어 "알킬카르보닐옥시" 는 카르보닐옥시 라디칼을 통해서 모핵 구조에 부착된 상기 정의한 바와 같은 알킬기, 예를 들면 알킬-C(O)-O- 를 나타낸다.

용어 "할로겐" 은 불소, 브롬, 요오드 및 염소를 나타낸다.

본원에 사용된 용어 "치환된 벤질" 은 페닐 고리가 메틸, 메톡시, 페닐, 니트로, 할로겐 또는 메틸렌-디옥시에서 독립적으로 선택되는 치환기로 1 회, 2 회 또는 3 회 치환되는 벤질기를 의미한다. 특히 바람직한 것은 하기의 치환 패턴이다: 2,4,6-트리메틸, 3-메톡시, 4-메톡시, 2,4-디메톡시, 3,4-디메톡시, 3,5-디메톡시, 2-니트로, 4-니트로, 2,4-디니트로, 4-브로모, 4-페닐 및 3,4-메틸렌-디옥시.

본원에 사용된 용어 "칼륨 염기" 는 일반적으로 당업자에게 충분히 공지된 염기성 칼륨 화합물을 의미한다. 이러한 칼륨 염기는 예를 들면 칼륨 아미드, -알콕시드 또는 수산화칼륨이다. 본 발명에 따르면, 칼륨 에톡시드를 사용하는 것이 특히 바람직하다.

본원에 사용된 용어 "tert-부톡시카르보닐-전달제" 는 하기에 기재하는 N-Boc 기를 도입하기 위한 시약을 의미한다. 이러한 "tert-부톡시카르보닐-전달제" 는 당업자에게 충분히 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd. Edition; Eds. T. W. Greene, P.G.M-Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York (1999); p.518] 에 기재되어 있다. 본 발명에 따른 바람직한 "tert-부톡시카르보닐-전달제" 는 디-tert-부틸 디카보네이트이다.

본원에 사용된 용어 "적합한 용매" 는 또한 하기의 도식 1 에 따라, 상이한 반응 서열 A) 및 B) 뿐만 아니라 각 서열에서의 상이한 반응 단계에 따라서 구분할 필요가 있다. 특히, 하기의 용매가 각 서열의 여러 반응 단계에 따라서 "적합하다":

서열 A)

β-첨가는 바람직하게는 테트라히드로푸란, 메틸-테트라히드로푸란, tert-부틸 메틸 에테르, 디메틸에테르, 디에틸에테르와 같은 에테르 중에서, -20 ℃ 내지 각 용매의 환류 온도, 가장 바람직하게는 O ℃ 내지 실온의 온도에서 수행된다.

에스테르 해리는 바람직하게는 에탄올, 메탄올, 이소프로판올 등과 같은 알코올; 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트와 같은 에스테르; 톨루엔과 같은 탄화수소; 또는 상기 용매의 혼합물 중에서 수소화분해에 의해서 수행된다. 상기 반응은 0 ℃ 내지 각 용매의 환류 온도, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온의 온도를 필요로 하며, 실온이 가장 바람직하다.

암모늄염 형성은 바람직하게는 화학식 (I), NHR⁴R⁵ 및 (IV) 의 화합물에 대해 적합한 용해도를 제공하는 용매 중에서 일어난다. 이와 관련해서, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 메틸-테트라히드로푸란, 디메틸에테르, 디에틸에테르와 같은 에테르; 헥산, 시클로헥산, 헵탄과 같은 알칸; 또는 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 용매; 또는 상기 언급한 모든 용매의 혼합물이 특히 바람직하다. 온도는 -20 ℃ 내지 50 ℃ 사이에서 다양할 수 있으며, 따라서 결정화는 바람직하게는 실온 내지 -20 ℃ 의 온도에서 일어나고; 가장 바람직하게는 0 ℃ 내지 -20 ℃ 의 온도에서 일어난다.

단리한 염의 최종 분해는 염기성 또는 산성 조건하에서 실행할 수 있다. 염기성 조건을 사용하는 경우, 알칼리-수산화물, -탄산수소염 또는 -탄산염과 같은 무기 염기가 특히 바람직하다. 산성 조건을 사용하는 경우, 염산, 황산과 같은 무기산이 특히 바람직하다. 상기 분해는 물과 비혼화성인 임의의 불활성 유기 용매 중에서, 바람직하게는 tert-부틸 메틸 에테르, 톨루엔 또는 에틸 아세테이트 중에서, 0 ℃ 내지 실온의 온도, 가장 바람직하게는 실온에서 수행된다.

서열 B)

β-첨가를 위한 용매는 상기 서열 A) 에서 정의한 바와 같다.

염산과의 반응은 화학식 (VI) 의 화합물이 바람직하게는 에스테르, 에테르 또는 디클로로메탄과 같은 할로알칸, 더욱 바람직하게는 에틸 아세테이트와 같은 에스테르 중에서, 50 ℃ 내지 -20 ℃, 바람직하게는 실온 내지 -20 ℃ 의 온도에서 결정화하는 용매 중에서 일어난다. 결정화는 바람직하게는 O ℃ 내지 -20 ℃ 의 온도에서 일어난다.

후속하는 N-보실화 (Bocylation) 는 상기 정의한 바와 같은 tert-부톡시카르보닐-전달제로 수행할 수 있다. N-Boc 기의 바람직한 도입 방법은 염기, 예를 들면 알칼리 금속 수산화물, -탄산수소염, -탄산염과 같은 무기 염기; 또는 트리알킬아민, 예컨대 트리에틸아민과 같은 3 차 아민 염기 존재하에서 디-tert-부틸 디카보네이트를 시약으로서 사용하는 것을 포함한다. 상기 반응에 적합한 용매는 극성 용매, 구체적으로는 물; 알코올; 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; 디클로로메탄과 같은 할로알칸; 아세토니트릴 등이다. 온도는 O ℃ 내지 50 ℃ 범위일 수 있으며, 실온이 특히 바람직하다.

본 발명의 구현예는 화학식 (II-A) 의 화합물

을 테트라히드로푸란 중에서 트리에틸암모늄 클로라이드 존재하에 상기 정의한 바와 같은 칼륨 염기와 함께 화학식 (III) 또는 (III-A) 의 화합물과 반응시키고;

상기 반응 생성물로부터 벤질-에스테르 해리후, 생성된 카르복실산에 화학식 NHR⁴R⁵ 의 아민을 첨가하고, 또한 염기 첨가후, 무기산을 첨가하여 화학식 (I) 의 화합물을 수득함에 의한 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법이다

(상기 식 중, R¹, R⁴ 및 R⁵ 는 상기 본원에 제시한 의미를 가진다).

본 발명의 또다른 구현예는 화학식 NHR⁴R⁵ 의 아민이 디시클로헥실아민, 디이소프로필아민, (R)-α-페닐에틸아민, 벤질-(R)-α-페닐에틸아민 및 (R)-α-시클로헥실에틸아민에서 선택되는 상기 정의한 바와 같은 방법이다.

본 발명의 또다른 구현예는 화학식 (2) 의 화합물

을 테트라히드로푸란 중에서 트리에틸암모늄 클로라이드 존재하에 칼륨 에톡시드와 함께 S-메틸 티오아세테이트와 반응시키고;

상기 반응 생성물로부터 벤질-에스테르 해리 후, 디시클로헥실아민을 첨가하고, 또한 탄산나트륨 첨가 후, 황산을 첨가하여 화학식 (1a) 의 화합물

을 수득함에 의한 상기 정의한 바와 같은 방법이다.

본 발명의 또다른 구현예는 화학식 (V-A) 의 화합물

(상기 식 중, R¹ 은 상기 정의한 바와 같다)

을 테트라히드로푸란 중에서 트리에틸암모늄 클로라이드 존재하에 상기 정의한 바와 같은 칼륨 염기와 함께 화학식 (III) 또는 (III-A) 의 화합물과 반응시키고,

상기 반응 생성물을 에틸 아세테이트 중에서 건조 염산과 추가로 반응시킨 후, 탄산나트륨을 첨가하고, 이어서 디-tert-부틸 디카보네이트와 반응시켜 화학식 (I) 의 화합물을 수득함에 의한 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법이다.

본 발명의 또다른 구현예는 화학식 (4) 의 화합물

을 테트라히드로푸란 중에서 트리에틸암모늄 클로라이드 존재하에 칼륨 에톡시드와 함께 S-메틸 티오아세테이트와 반응시키고,

상기 반응 생성물을 에틸 아세테이트 중에서 건조 염산과 추가로 반응시킨 후, 탄산나트륨을 첨가하고, 이어서 디-tert-부틸 디카보네이트와 반응시켜 화학식 (1a) 의 화합물

을 수득함에 의한 상기 정의한 바와 같은 방법이다.

본 발명의 또다른 구현예는 하기 a) 및 b) 에 의한, 화학식 (I) 의 화합물을 추가로 반응시켜 화학식 (A) 의 화합물

을 산출하는 상기 정의한 바와 같은 방법이다:

a) 화학식 (I) 의 화합물을 알코올 또는 아민과 반응시킨 후, 피롤리딘 N-원자에서 tert-부톡시카르보닐기를 해리시켜 화학식 (B) 의 화합물

을 산출하고;

b) 화학식 (B) 의 화합물을 화학식 (C) 의 화합물

과 추가로 반응시켜 화학식 (A) 의 화합물을 산출함

(상기 식 중,

R¹ 및 R³ 은 상기 본원에 정의한 바와 같고;

R⁸ 및 R⁹ 는 서로 독립적으로 알킬을 나타내며;

R⁷ 은 (C₁-C₄)-알킬렌을 갖는 페닐알킬-, 또는 페닐디알킬아미노 또는 페닐알킬옥시이고, 상기 페닐기는 임의로 할로겐, 알콕시카르보닐, 설파모일, 알킬카르보닐옥시, 카르바모일옥시, 시아노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 알킬, 알콕시, 페닐, 페녹시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬티오, 히드록시, 알킬카르보닐아미노, 1,3-디옥솔릴, 1,4-디옥솔릴, 아미노 및 벤질로 이루어진 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환될 수 있다).

원하는 경우, 화학식 (A) 의 화합물은 또한 WO 03/008378 에 기재된 바와 같이 또는 당업자에게 충분히 공지된 다른 방법을 사용하여 이의 약학적 허용염으로 전환시킬 수 있다.

본 발명의 또다른 구현예는 하기 a) 및 b) 에 의한, 화학식 (A-1) 의 화합물

의 제조를 위한 상기 정의한 바와 같은 방법이다:

a) 화학식 (1a) 의 화합물

을 3-(2-메틸아미노-에틸)-페놀과 반응시킨 후, 피롤리딘 N-원자에서 tert-부톡시카르보닐기를 해리시켜 화학식 (B-1) 의 화합물

을 산출하고;

b) 화학식 (B-1) 의 화합물을 화학식 (C-1) 의 화합물

과 추가로 반응시켜 화학식 (A-1) 의 화합물을 산출함.

본 발명의 또다른 구현예는 상기 정의한 바와 같은 화학식 (A) 의 화합물의 제조에서의 본 발명에 따른 방법의 용도이다.

본 발명의 또다른 구현예는 상기 정의한 바와 같은 화학식 (A-1) 의 화합물의 제조에서의 본 발명에 따른 방법의 용도이다.

본 발명의 다른 구현예에서, 화학식 (IV) 의 화합물이 제공된다:

(상기 식 중,

R¹ 및 R³ 은 서로 독립적으로 알킬을 나타내고;

R⁴ 및 R⁵ 는 독립적으로 시클로알킬 또는 알킬을 나타내며, 상기 알킬은 비치환되거나 또는 히드록시, 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아세톡시, 알킬카르보닐옥시, 카르바모일옥시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알킬카르바모일옥시, 할로겐, 시클로알킬 또는 페닐로 1 회, 2 회 또는 3 회 치환될 수 있다).

본 발명의 또다른 구현예에서,

R¹ 및 R³ 이 메틸이고;

⁺NH₂R⁴R⁵ 기가 디시클로헥실암모늄, 디이소프로필암모늄, (R)-α-페닐에틸암모늄, 벤질-(R)-α-페닐에틸암모늄 또는 (R)-α-시클로헥실에틸암모늄에서 선택되는 양이온을 나타내는 상기 정의한 바와 같은 화합물이 제공된다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 화학식 (VI) 의 화합물이 제공된다:

(상기 식 중,

R¹ 및 R³ 은 서로 독립적으로 알킬을 나타낸다).

본 발명의 또다른 구현예에서,

R¹ 및 R³ 이 메틸인 상기 정의한 바와 같은 화합물이 제공된다.

본 발명의 또다른 구현예는 화합물 (S)-2-((1R,2S)-2-카르복시-1-메틸설파닐-프로필)-피롤리딘-1-카르복실산 terf-부틸 에스테르 (1a) 이다.

따라서, 본 발명의 또다른 구현예는 상기 본원에 기재한 바와 같은 방법에서의 상기 정의한 바와 같은 화학식 (IV), (VI) 또는 (1a) 의 화합물의 용도이다.

본 발명의 또다른 구현예는 상기 본원에 정의한 바와 같은 화학식 (A) 의 화합물의 제조에서의 상기 정의한 바와 같은 화학식 (IV), (VI) 또는 (1a) 의 화합물의 용도이다.

본 발명의 또다른 구현예는 상기 본원에 정의한 바와 같은 화학식 (A-1) 의 화합물의 제조에서의 상기 정의한 바와 같은 화학식 (IV) (식 중, R¹ 및 R³ 은 메틸임) 또는 화학식 (1a) 의 화합물의 용도이다.

본 발명의 방법은 하기의 일반 반응 도식 (도식 1) 에 따라서 실행될 수 있다 (명백하게 달리 언급하지 않는 한, R¹, R³, R⁴ 및 R⁵ 는 상기 본원에 제시된 의미를 가짐). R¹⁰ 은 벤질, 치환된 벤질 또는 알킬, 바람직하게는 벤질 또는 tert-부틸이다.

단계 1: 이 단계는 일라이드 (VII) 와 함께 시판되는 tert-부톡시카르보닐 보호된 L-프롤리날 (Boc-L-프롤리날) 로부터 출발하며 당업자에게 공지된 방법을 이용하는 위티그 (Wittig) 반응을 나타낸다 (예를 들어, 문헌 [Heterocycles, 36 (9), 1993, 2073-2080] 및 WO 03/008378 참조). R¹ 이 메틸이고 R¹⁰ 이 벤질인 상기 일라이드는 문헌 [Y. Ito, M. Okano, R.Oda, Tetrahedron, 23, 1967, 2137] 에 기재된 합성에 따라서 수득할 수 있다.

R¹ 이 메틸이고 R¹⁰ 이 tert-부틸인 상기 일라이드는 문헌 [Y. Guindon, L. Murtagh, V. Caron, S.R. Landry, G. Jung, M. Bencheqroun, A.-M. Faucher, B. Guerin, J. Org. Chem., 66, 2001, 5427] 또는 [P.L. Stotter, K.A. Hill, Tetrahedron Lett., 16, 1975, 1679] 에 기재된 합성에 따라서 수득할 수 있다.

단계 2: 이 반응은 알킬-메르캅탄, 특히 메틸 메르캅탄의 β-첨가이며, 여기에서, 화학식 (III) 의 칼륨염은 있는 그대로 사용할 수 있거나, 또는 칼륨 염기, 특히 칼륨 에톡시드 존재하에서 화학식 (III-A) 의 화합물을 첨가함으로써 동일계 상에서 생성할 수 있다. 본 발명에 따르면, 상기 첨가 반응에서 부분입체이성질선택성의 향상은 시험한 기타 통상의 프로톤 공급원과 비교해서, 트리에틸암모늄 클로라이드 (Et₃N×HCl) 를 프로톤 공급원으로서 사용함으로써 달성된다 (표 1 참조).

β-첨가의 부분입체이성질선택성: 프로톤 공급원의 영향
프로톤 공급원 (X-H)	AcSMe/KOEt/XH 당량	3a/3b^a ⁾
프로톤 공급원 (X-H)	AcSMe/KOEt/XH 당량	2h
페놀	6/6/3	70:30
숙신이미드	6/6/3	83:17
N-히드록시숙신이미드	6/6/3	85:15
Et₃N×HCl	6/6/3	85:15
Et₃N×HCl	3/3/1.5	90:10
CH₃SH	6/3^b)	88:12
Et₃N×HCl	3/1.5/1.0^c)	89:11

a) GC 분석으로 측정한 비율.

b) S-메틸 티오아세테이트 (III-A, 도식 1) 대신 메틸 메르캅탄 (6 당량) 사용, 추가의 프로톤 공급원 없음.

c) S-메틸 티오아세테이트 (III-A, 도식 1) 대신 메틸 메르캅탄 (3 당량) 사용; 추가의 프로톤 공급원으로서 Et₃N×HCl (1.0 당량).

단계 3:

반응 서열 A) 에 관하여, 미정제 에스테르 (화학식 VIII a, b, c 및 d 의 혼합물, 도식 1, R¹⁰ 은 벤질 또는 치환된 벤질임) 를 이제 바람직하게는 에탄올 중에서 20% Pd-C (30% w/w) 존재하에 수소화분해시킨다. 본 발명에 따르면, tert-부틸 메틸 에테르 중에서 상기 본원에 언급한 아민, 특히 디시클로헥실아민으로 추가로 처리함으로써, 각각의 암모늄염이 양호한 부분입체이성질체 순도 및 고수율로 제공된다.

반응 서열 B) 에 관하여, 미정제 에스테르 (화학식 VIII a, b, c 및 d 의 혼합물, 도식 1, R¹⁰ 은 알킬, 바람직하게는 tert-부틸임) 를 또한 실온에서 에틸 아세테이트 중에서 건조 염산으로 처리할 수 있다. 원하는 부분입체이성질체의 히드로클로라이드가 높은 부분입체이성질체 순도 및 수율로 반응 혼합물로부터 직접 석출된다.

단계 4: 단계 3a) 로부터 수득한 염의 표준 분해 방법에 의하거나 또는 단계 3b) 로부터 수득한 염의 N-보실화에 의해서 화학식 (I) 의 화합물을 최종적으로 수득할 수 있다. 이러한 분해 및 보실화 방법은 당업자에게 충분히 공지되어 있다.

반응 서열 A) 의 단계 3 으로부터 수득한 바와 같은 화학식 (IV) 의 염을 비제한적인 예인 알칼리 금속 수산화물, -탄산수소염 또는 -탄산염과 같은 무기 염기 존재하에서, 바람직하게는 탄산나트륨 존재하에서 분해시키고; 이어서 유기 용매로 추출하여 아민 염기를 제거하고; 이어서 잔존하는 수성상에 무기산, 바람직하게는 황산을 첨가하고, 유기 용매 중으로 화학식 (I) 의 화합물을 추출할 수 있다. 대안적으로는, 상기 무기산을 화학식 (IV) 의 화합물을 함유하는 반응 혼합물에 직접 첨가하여 상기 분해를 달성한 후, 유기 용매 중으로 화학식 (I) 의 화합물을 추출할 수 있다.

또한 반응 서열 B) 의 단계 3 으로부터 수득한 바와 같은 화학식 (VI) 의 염을 바람직하게는 비제한적 예인 알칼리 금속 수산화물 또는 -탄산염과 같은 무기 염기 존재하에서, 더욱 바람직하게는 탄산나트륨 존재하에서, 당업자에게 충분히 공지된 방법을 사용하여 N-보실화시킨 후, 디-tert-부틸 디카보네이트와; 또는 대안적으로는 디클로로메탄 중에서 트리에틸아민과 같은 아민 염기 존재하에 디-tert-부틸 디카보네이트와 추가로 반응시킬 수 있다.

상기 언급한 각 절차에 후속해서, 화학식 (I) 의 화합물을 최종적으로 수득할 수 있고/있거나 유기 용매로부터, 바람직하게는 헥산 또는 헵탄으로부터 결정화에 의해 정제할 수 있다.

하기의 실시예가 본 발명을 이해하는데 일조하기 위해서 제공된다. 본 발명의 의도를 벗어나지 않는 한 변경이 이루어질 수 있는 것으로 생각된다.

명백하게 달리 언급하지 않는 한, 하기의 약어가 사용된다:

min 분

h 시간

rt 실온

NMR 핵 자기 공명

GC 기체 크로마토그래피

TLC 박층 크로마토그래피

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

dr 부분입체이성질체 비율

er 거울상이성질체 비율

ee 거울상이성질체 과잉

mp 융점

반응 서열 A)

실시예 1

(S)-2-(2-벤질옥시카르보닐-프로페닐)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2) 의 합성 (미리형성한 위티그 일라이드를 이용한 합성)

a) 위티그 일라이드 (벤질 2-(트리페닐포스포르아닐리덴)프로피오네이트) 는 문헌 [Y. Ito, M. Okano, R. Oda, Tetrahedron, 23, 1967, 2137] 에 기재된 합성에 따라서 수득할 수 있다.

b) tert-부틸 메틸 에테르 440 ㎖ 중의 벤질 2-(트리페닐포스포르아닐리덴)프로피오네이트 135.7 g (320 mmol) 용액에 tert-부틸 메틸 에테르 62 ㎖ 중의 Boc-L-프롤리날 45.5 g (228.4 mmol) 용액을 실온에서 첨가하였다. 황색 용액을 환류하에서 1.5 h 동안 가열하였으며, 그 때, 트리페닐포스핀 옥사이드의 백색 침전물이 형성되었다. 현탁액으로부터, 딘-스타크 트랩 (Dean-Stark trap) 을 이용한 증류에 의해 tert-부틸 메틸 에테르 용매 230 ㎖ 를 제거하였다. 이어서, 헵탄 360 ㎖ 를 환류 온도에서 한방울씩 첨가하여 트리페닐포스핀 옥사이드의 침전을 더욱 촉진시켰다. 현탁액을 rt 로 냉각시키고, rt 에서 하룻밤 동안 교반한 후, 0-5 ℃ 로 냉각시키고, 상기 온도에서 30 min 동안 교반하였다. 현탁 액을 미리 냉각시킨 (0-5 ℃) G3 유리 필터 깔때기로 여과하고, 필터 케이크를 미리 냉각시킨 (0-5 ℃) 헵탄 250 ㎖ 로 일부씩 세정하였다. 황색 여과액과 세정액을 합하고 증발시켜 (40 ℃/10 mbar) 황색 오일 86.8 g 을 미정제 생성물로서 제공하였다. GC: 4.67 % Z-2, 91.55 % E-2, 3.78 % 트리페닐포스핀 옥사이드; E/Z = 95.15 : 4.85. 상기 물질 중 86.6 g 을, 용출액으로서 약 3 ℓ 헥산/에틸 아세테이트 (2:1) 를 사용하여 434 g 실리카 겔 상에서 여과하여, 진공하에서 증발 및 건조시킨 후에, 표제 화합물 (2) 81.38 g (103 % w/w) 을 담황색 오일로서 제공하였다. GC 분석에 의하면 상기 물질은 4.59 % Z-2, 90.58 % E-2, 및 1.12 % 트리페닐포스핀 옥사이드; E/Z = 95.2 : 4.8 을 함유하였다. 키랄 HPLC 분석에 의하면 상기 물질은 4.19 % Z-2, 0.31 % ent-E-2, 및 95.50 % E-2; er = 99.7 : 0.3; E/Z = 95.7 : 4.3 을 함유하였다.

실시예 2

(S)-2-(2-벤질옥시카르보닐-프로페닐)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2) 의 합성; (위티그 일라이드의 동일계 상에서의 형성을 이용한 합성)

디클로로메탄 1.45 ℓ 중의 (l-벤질옥시카르보닐-에틸-트리페닐포스포늄 브 로마이드 378 g (82.9 %, 619.9 mmol) 용액을, 디클로로메탄 1.20 ℓ 를 첨가하여 부피를 일정하게 유지시키면서 공비혼합 증류시켰다. 이 용액에, 테트라히드로푸란 640 ㎖ 중의 칼륨 tert-부톡시드 71.0 g (98 %, 620 mmol) 용액을 10-12.5℃ 의 내부 온도에서 서서히 첨가하였다. 누른빛을 띤 탁한 용액을 rt 에 도달하게 하고, 이것을 rt 에서 75 분간 교반하였다. 이어서, 테트라히드로푸란 640 ㎖ 중의 Boc-L-프롤리날 127.4 g (97 %, 620.3 mmol) 용액을 첨가하고, 반응 온도를 25 ℃ 로 상승시켰다. 황색 용액을 환류하에서 18 h 동안 가열하였으며, 그 때, 트리페닐포스핀 옥사이드의 백색 침전물이 형성되었다. 테트라히드로푸란/디클로로메탄 용매 혼합물을 3.6 ℓ 헵탄으로 교체하였다. 이어서, 현탁액을 0℃ 로 냉각시키고, 0℃ 에서 1 h 동안 교반하고, 트리페닐포스핀 옥사이드를 여과한 다음, 1 ℓ 헵탄 (0℃ 에서 미리 냉각시킴) 으로 세정하였다. 합쳐진 황색 여과액 및 세정액을 2×2.5 ℓ, 총 5 ℓ 의 물로 세정하고 증발시켜 (40 ℃/100 mbar), 표제 화합물 (2) 의 미정제 생성물 233.9 g 을 황색 오일로서 제공하였다. HPLC 분석에 의하면 상기 물질은 89.6 % E-2 및 5.4 % Z-2; E/Z = 94.3 : 5.7 을 함유하였다. 키랄 HPLC 분석에 의하면 상기 물질은 5.5 % Z-2, 0.0 % ent-E-2, 및 94.50 % E-2; er = 100 : 0; E/Z = 94.5 : 5.5 를 함유하였다.

실시예 3

(S)-2-((1R,2R)-2-벤질옥시카르보닐-1-메틸설파닐-프로필-피롤리딘-1-카르복 실산 tert-부틸 에스테르 (3b) 및 부분적 미확인 구성의 (S)-2-(2-벤질옥시카르보닐-1-메틸설파닐-프로필)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 2 개의 또다른 부분입체이성질체 (3c 및 3d) 와 혼합된 (S)-2-((1R,2S)-2-벤질옥시카르보닐-1-메틸설파닐-프로필)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3a) 의 합성

S-메틸 티오아세테이트 (64.09 g, 703 mmol) 를 아르곤 하에서 테트라히드로푸란 700 ㎖ 에 교반하면서 용해시켰다. 이 투명 무색 용액에, 유리 깔때기의 도움으로 칼륨 에톡시드 (59.16 g, 703 mmol) 를 고체로서 첨가하고, 깔때기를 테트라히드로푸란 100 ㎖ 로 헹궜다. 이어서, 41 ℃ 로 상승한 황색-오렌지색 현탁액의 온도를 30 min 내에 rt 로 되돌렸다. 현탁액을 rt 에서 2.75 h 동안 교반하였다. 3.25 h 의 총 반응 시간 후, 트리에틸아민 히드로클로라이드 48.39 g (351.5 mmol) 을 한번에 첨가하고, 이어서 테트라히드로푸란 344 ㎖ 중의 (S)-2-(2-벤질옥시카르보닐-프로페닐)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 1 로부터의 2) 80.97 g 용액을 적하하였다. 황색-오렌지색 현탁액을 rt 에서 5 h 동안 교반하였다. 반응 마무리를 위해 에틸 아세테이트 344 ㎖ 및 5 M 염화암모늄 용액 690 ㎖ 를 rt 에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 2 상 시스템을 rt 에서 2 분간 교반한 후, 분리 깔때기내로 이동시켰다. 상을 분리한 후, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 (40 ℃/10 mbar) 미정제 생 성물 93.91 g 을 황색 오일로서 산출하였다. 이어서, 미정제 생성물 93.0 g 을 약 2 ℓ 헵탄/에틸 아세테이트 1:1 혼합물로 실리카 겔 465 g 상에서 여과하였다. 진공하에서 증발 및 여과하여 표제 화합물 (3) 91.8 g 을 투명 황색 오일로서 산출하였다. GC 분석에 의하면 상기 물질은 1.2 % (E)-2, 84.1 % 3a, 1.4 % 3c, 1.5 % 3d 및 8.7 % 3b; dr 3a/3b/3c/3d = 87.8 : 9.1 : 1.5 : 1.6 을 함유하였다.

실시예 4

(S)-2-((1R,2S)-2-카르복시-1-메틸설파닐-프로필)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1a) 의 합성

a) (S)-2-((1R,2R)-2-카르복시-1-메틸설파닐-프로필)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1b) 및 부분적 미확인 구성의 (S)-2-(2-카르복시-1-메틸설파닐-프로필)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 2 개의 또다른 부분입체이성질체 (1c 및 1d) 와 혼합된 (S)-2-((1R,2S)-2-카르복시-1-메틸설파닐-프로필)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1a) 의 합성

(S)-2-(2-벤질옥시카르보닐-1-메틸설파닐-프로필)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3, 부분입체이성질체 혼합물, 실시예 3 참조; Boc-L-프롤리날 224.5 mmol 로부터 유도됨) 91.8 g 을 삼각 플라스크 내에서 아르곤 하에 에탄올 920 ㎖ 에 용해시키고, 라니-Ni 46.0 g 으로 처리하였다. 현탁액을 rt 에서 1 h 동안 교반하고, 이어서 여과한 후, 필터 케이크를 에탄올 360 ㎖ 로 철저히 세정하였다. 합쳐진 여과액 및 세정액을 대략 동일한 부피 (약 640 ㎖) 의 두 부분으로 분할한 후, 10 bar 의 압력 및 30℃ 에서 18 h 동안 각각 13.75 g, 총 27.5 g 의 20% Pd/활성탄 상에서 수소로 개별적으로 수소화시켰다. 수소 흡수량은 2.74 ℓ 및 2.41 ℓ (이론치 2×2.82 ℓ) 였다. 2 가지 진행의 검정 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 각각 300 ㎖, 총 600 ㎖ 의 에탄올로 세정하였다. 2 가지 진행의 여과액 및 세정액을 합하고, 그 용액을 정확하게 동일한 부피의 두 부분으로 분할하였다. 한 부분을 증발시켜 (40℃/10 mbar/4 h), 진공하에서 건조시킨 후에, 담황색 오일 33.85 g 을 제공하였다. 다른 한 부분은 약 150 ㎖ 의 부피로 농축시키고, 여과하여 다소 미량의 활성탄을 제거한 후, 증발시켜, 진공하에서 건조시킨 후에, 담황색 오일 33.13 g 을 제공하였다. 합쳐서 미정제 산 1 (부분입체이성질체 혼합물) 66.98 g 을 산출하였다. GC 분석에 의하면 상기 물질은 84.4 % 1a, 1.4 % 1c, 8.8 % 1b 및 1.65 % 1d; dr 1a/1b/1c/1d = 87.7 : 9.2 : 1.5 : 1.6 을 함유하였다. 내부 표준물질을 이용한 HPLC 에 의해 78.1 % 1a 및 7.1 % 1b 의 분석값이 측정되었다.

b) (S)-2-((1R,2S)-2-카르복시-1-메틸설파닐-프로필)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 형성; 디시클로헥실아민을 갖는 화합물 (1a×Cy₂NH)

33.5 g 양의 미정제 산 [1, a) 로부터의 부분입체이성질체 혼합물, Boc-L-프롤리날 112.3 mmol 로부터 유도됨] 을 tert-부틸 메틸 에테르 170 ㎖ 에 용해시켰다. 용액을 여과하여 약간의 잔여 고체 (활성탄) 를 제거한 후, 디시클로헥실아민 23.73 ㎖ (119 mmol) 로 처리하였다. 용액을 교반하에서 0-5℃ 로 냉각시켰으며, 이에 의해 약 8 ℃ 에서 백색 고체가 침전되기 시작하였다. 현탁액을 0-5℃ 에서 3 h 동안 교반하였다. 미리 냉각시킨 유리 필터 깔때기로 여과하여 고체를 수집하고, 미리 냉각시킨 (0-5℃) tert-부틸 메틸 에테르 100 ㎖ 로 세정한 후, 건조시켜 (4O℃/10 mbar/4 h) 표제 화합물 (1a×Cy₂NH) 38.55 g (Boc-L-프롤리날 기준으로 70.8 %) 을 백색 분말로서 제공하였다; m.p. 141-142 ℃; [α]_D ²⁰ -20.56 (c 1.04, 에탄올). GC 분석으로부터 얻은 상기 물질의 조성은 44.6 % Cy₂NH, 54.1 % 1a, 0.33 % 1c, 0.69 % 1b 및 0.13 % 1d; dr 1a/1b/1c/1d = 97.9 : 1.25 : 0.6 : 0.25 였다. 내부 표준물질을 이용한 HPLC 에 의해 61 % 1a (이론치 62.6 %) 의 분석값이 측정되었다. 키랄 HPLC 분석은 1a 가 거울상이성질체 적으로 순수함을 나타냈다 (ent-1a 는 검출되지 않음).

c) (S)-2-(1R,2S)-2-카르복시-1-메틸설파닐-프로필)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1a) 의 단리 및 결정화

38.5 g 양의 1a×Cy₂NH (Boc-L-프롤리날 112.1 mmol 로부터 유도됨) 를 tert-부틸 메틸 에테르 160 ㎖ 및 1 M 탄산나트륨 용액 160 ㎖ 로 처리하였다. 유기상을 분리하고, 1 M 탄산나트륨 용액 160 ㎖ 로 추출하였다. 합쳐진 수성상을 2 M 황산 175 ㎖ 를 첨가하여 pH 2 로 산성화시키고, 생성 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르 175 ㎖ 로 3 회 (총 525 ㎖) 추출하였다. 합쳐진 추출물을 황산나트륨 약 90 g 으로 건조시키고_, 여과한 후, 증발시켜 (40 ℃/10 mbar/0.5 h) 미정제 산 1a 24.16 g 을 무색 점성 오일로서 제공하였다. 내부 표준물질을 이용한 HPLC 에 의해 95.2 % 1a 및 1.2 % 1b 의 분석값이 측정되었다. 미정제 산 1a 를 rt 에서 헥산 120 ㎖ 에 용해시키고, 용액을 -20℃ 에서 16 h 동안 교반하였다. 백색 침전물을 미리 냉각시킨 (-20℃) 유리 필터 깔때기로 여과하고, 헥산 60 ㎖ (-20℃ 에서 미리 냉각시킴) 로 일부씩 세정한 후, 건조시켜 (40 ℃/10 mbar/2 h) 표제 화합물 (1a) 19.94 g (Boc-L-프롤리날 기준으로 58.5 %) 을 백색 결정으로서 제공하였다; m.p. 64.5-66 ℃. GC 분석에 의하면 상기 물질은 97.9 % 1a, 0.53 % 1c, 0.98 % 1b 및 0.13 % 1d; dr 1a/1b/1c/1d = 98.4 : 1.0 : 0.5 : 0.1 을 함유하였다. 키랄 HPLC 분석은 1a 가 거울상이성질체적으로 순수함을 나타냈다 (ent-1a 는 검출되지 않음).

실시예 5

(S)-2-((1R,2S)-2-카르복시-1-메틸설파닐-프로필)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; (R)-1-페닐-에틸아민을 갖는 화합물 (1a×(PhEt)NH₂)

실시예 4b) 에 기재된 염 형성과 유사하게, (R)-1-페닐에틸-암모늄염을 수득하였다:

30.34 g 양의 미정제 산 1 [부분입체이성질체 혼합물, dr 1a/1b/1c/1d = 87.7 : 9.2 : 1.5 : 1.6, 실시예 4a) 참조, Boc-L-프롤리날 101.7 mmol 로부터 유도됨] 을 헵탄 166.9 ㎖ 에 용해시켜, 약간 탁한, 초록빛을 띤 용액을 생성시켰다. 이어서, (R)-(+)-1-페닐-에틸아민 12.98 g (105 mmol) 을 시린지로부터 한번에 주입하고, 온도를 25 내지 35 ℃ 로 상승시켰다. 반응 혼합물을 rt 에서 하룻밤 (16 h) 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과에 의해서 분리하고, 헵탄으로 세정한 후, 실온에서 진공 건조시켜 1a 의 미정제 (R)-1-페닐에틸암모늄염 31.43 g 을 산출하였다. 미정제 생성물을 디이소프로필 에테르로부터의 재결정화에 의해서 정제하여 백색 결정 27.4 g (Boc-L-프롤리날 기준으로 63 %) 을 산출하였다; m.p. 99-100℃. GC 분석에 의하면 상기 물질은 97.7 % 1a, 0.9 % 1b, 및 0.2 및 0.1 % 의 소량의 부분입체이성질체 1c 및 1d 를 함유하였다. 추가의 재결정화에 의해서 분석용 시료를 수득하였다, 백색 결정; m.p. 103-104℃; [α]_D ²⁰ -22.4 (c 1.04, 에탄올).

실시예 4c) 에 기재한 내용과 비슷하게 1a 의 단리 및 결정화를 수행하였다.

실시예 6

(S)-2-((1R,2S)-2-카르복시-1-메틸설파닐-프로필)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 디이소프로필-아민을 갖는 화합물 (1a×(1Pr)₂NH)

실시예 4b) 또는 5 에 기재된 염 형성과 유사하게, 디이소프로필-암모늄염을 수득하였다.

1.10 g 양의 미정제 산 1 [내부 표준물질을 이용한 HPLC 로 측정한 69.9 % 1a 및 8.0 % 1b 의 분석값을 갖는 부분입체이성질체 혼합물; 실시예 4a) 참조] 및 디이소프로필아민 370 mg (3.62 mmol) 을 6O℃ 에서 시클로헥산 10 ㎖ 에 용해시켰다. 고온 용액을 교반하면서 하룻밤 동안 실온으로 냉각시켰다. 침전된 백색 결정을 여과에 의해서 수집하고, 시클로헥산으로 세정한 후, 진공하에 rt 에서 건조시켜 1a 의 디이소프로필 암모늄염 700 mg (68.5 %) 을 백색 결정으로서 산출하였다; m.p. 125-128℃; [α]_D ²⁰ -26.9 (c 1.98, 에탄올).

실시예 7

(S)-2-((1R,2S)-2-카르복시-1-메틸설파닐-프로필)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; (R)-1-시클로헥실-에틸아민을 갖는 화합물 (1a×(CyEt)NH₂)

및

(S)-2-((1R,2S)-2-카르복시-1-메틸설파닐-프로필)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 벤질-((R)-1-페닐-에틸)-아민을 갖는 화합물 (1a×(Bn)(PhEt)NH)

실시예 4b), 5 및 6 에 기재된 염 형성과 유사하게, 각각의 (R)-1-시클로헥실-에틸암모늄염 또는 벤질-((R)-1-페닐-에틸)-암모늄염을 수득할 수 있다. 이들 염은 각각의 아민을 순수한 산 (1a) 에 첨가하고, 이것을 아르곤 하에서 tert-부틸 메틸 에테르와 헵탄의 혼합물 (1:1) 에 용해시켜 참조예로서 수득하였다. rt 에서 18 h 동안 교반하여 결정질 암모늄염을 산출하고, 이것을 여과에 의해서 분리하고, 헵탄으로 세정한 후, 약 4 h 동안 진공하에서 건조시켰다.

a) 각각의 (R)-1-시클로헥실-에틸암모늄염을 백색 결정으로서 수득하였다; m.p. 132-133℃; [α]_D ²⁰ -23.2 (c 1.06, 에탄올).

b) 각각의 벤질-((R)-1-페닐-에틸)-암모늄염을 백색 결정으로서 수득하였다; m.p. 71-73℃; [α]_D ²⁰ -5.1 (c 1.09, 에탄올).

반응 서열 B)

실시예 8

(S)-2-(2-tert-부톡시카르보닐-프로페닐)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4) 의 합성 (미리형성한 위티그 일라이드를 이용한 합성)

a) 위티그 일라이드 ((2-트리페닐포스포르아닐리덴)-프로피온산 tert-부틸 에스테르) 는 문헌 [Y. Guindon, L. Murtagh, V. Caron, S.R. Landry, G. Jung, M. Bencheqroun, A.-M. Faucher, B. Guerin, J. Org. Chem., 66, 2001, 5427] 또는 [P.L Stotter, K.A. Hill, Tetrahedron Lett., 16, 1975, 1679] 에 기재된 합성에 따라서 수득할 수 있다.

b) 56.0 g 양의 (2-트리페닐포스포르아닐리덴)-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (143.4 mmol) 를 아르곤 하에서 교반하면서 tert-부틸 메틸 에테르 160 ㎖ 에 현탁시켰다. tert-부틸 메틸 에테르 50 ㎖ 중의 Boc-L-프롤리날 21.0 g (105.4 mmol) 용액을 한방울씩 첨가하였다. 누른빛을 띤 현탁액을 50℃ 에서 3.5 h 동안 교반하였다. 완전 전환 후, 현탁액을 디클로로메탄으로 1 ℓ 둥근 바닥 플라스크로 이동시켰다. 용매를 증발시켜 제거하고, 진공하에서 최종 건조시켰다 (0.1 mbar/rt/15 min). 잔류물을 헵탄 400 ㎖ 에 녹이고, 생성된 누른빛을 띤 현탁액을 rt 에서 30 min 동안 교반한 후, 트리페닐포스핀 옥사이드의 백색 침전물을 약 20 g 데칼리트 스피드 플러스 (decalite speed plus) (규조토 충전제 보조) 로 여과하여 제거하였다. 필터 잔류물을 50 ㎖ 의 헵탄으로 3 회 (총 150 ㎖) 세정하고, 합쳐진 여과액 및 세정액을 증발시켰다. 잔류물을 건조시켜 (0.1 mbar/rt/2 h) 미정제 생성물 34.4 g 을 제공하였다. GC 분석에 의하면 상기 물질은 5.5 % (Z)-4, 91.7 % (E)-4 및 1.8 % 트리페닐포스핀을 함유하였다. 미정제 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 (9:1 혼합물) 약 20 ㎖ 에 용해시키고, 약 0.5 bar 의 압력을 사용하여 실리카 겔 150 g 으로 플래시 여과하였다.

생성물을 약 2 ℓ 헥산/에틸 아세테이트 9:1 혼합물로 용출시켰다. 이것을 증발시켜 여과 생성물로서 표제 화합물 (4) 32.4 g (Boc-L-프롤리날 기준으로 98.7 %) 을 연한 누른빛을 띤 오일로서 제공하였다. GC 분석에 의하면 상기 물질은 5.6 % (Z)-4, 92.8 % (E)-4 및 1.4 % 트리페닐포스핀; E/Z = 94:6 을 함유하였다. 키랄 HPLC 분석에 의하면 상기 물질은 0.05 % (R,E)-4 및 99.95 % (S,E)-4; ee = 99.9 % 를 함유하였다.

실시예 9

(S)-2-((1R,2R)-2-tert-부톡시카르보닐-1-메틸설파닐-프로필-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5b) 및 부분적 미확인 구성의 (S)-2-(2-tert-부톡시카르보닐-1-메틸설파닐-프로필)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 2 개의 또다른 부분입체이성질체 (5c 및 5d) 와 혼합된 (S)-2-((1R,2S)-2-tert-부톡시카르보닐-1-메틸설파닐-프로필)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5a) 의 합성

S-메틸 티오아세테이트 54.6 g (606 mmol) 을 아르곤 하에서 테트라히드로푸란 310 ㎖ 에 교반하면서 용해시켰다. 이 투명 무색 용액에, 유리 깔때기의 도움으로 칼륨 에톡시드 50.4 g (599 mmol) 을 황색 고체로서 한번에 첨가하였다. 깔때기를 테트라히드로푸란 50 ㎖ 로 헹구었다. 현탁액을 rt 에서 추가의 4 h 동안 교반하였다. 5 h 의 총 반응 시간 후, 트리에틸아민 히드로클로라이드 41.3 g 을 한번에 첨가하고, 이어서 테트라히드로푸란 160 ㎖ 중의 (S)-2-(2-tert-부톡시카르보닐-프로페닐)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 31.1 g (100 mmol, 실시예 8 참조) 용액을 적하하였다. 황색 현탁액을 rt 에서 22 h 동안 교반하였다. 22 h 후, 에틸 아세테이트 120 ㎖ 및 5 M 염화암모늄 용액 350 ㎖ 를 반응 혼합물에 첨가하였다. 2 상 시스템을 rt 에서 10 min 동안 교반한 후, 분리 깔때기내로 이동시키고, 상을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 100 ㎖ 로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 황산나트륨 약 40 g 으로 건조시킨 후, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물 37.7 g 을 산출하였다. GC 분석에 의하면 상기 물질은 1.3 % (Z)-4, 3.3 % (E)-4, 81.8 % 5a, 2.0 % 5c 및 9.5 % 의 공-용출 5b 및 5d 를 함유하였다. 미정제 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 (9:1 혼합물) 20 ㎖ 에 용해시키고, 약 0.5 bar 의 압력을 사용하여 실리카 겔 100 g 으로 플래시 여과하였다. 생성물을 약 2 ℓ 헥산/에틸 아세테이트 9:1 혼합물로 용출시켰다. 이것을 증발 및 건조시켜 (0.1 mbar/rt/2 h) 여과 생성물로서 표제 생성물 5 를 35.5 g (Boc-L-프롤리날 기준으로 99 %) 투명한 황색 오일로서 제공하였다. GC 분석에 의하면 상기 물질은 1.3 % (Z)-4, 2.6 % (E)-4, 82.5 % 5a, 2.2 % 5c, 7.5 % 5b 및 2.2 % 5d; dr 5a/5b/5c/5d = 87.4: 8.0 : 2.3 : 2.3 으로 이루어졌다.

실시예 10

(S)-2-((1R,2S)-2-카르복시-1-메틸설파닐-프로필)-피롤리디늄 클로라이드 (6a×HCl) 의 합성

33.5 g 양의 (S)-2-(2-tert-부톡시카르보닐-1-메틸설파닐-프로필)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 9 로부터의 5, 93.3 mmol; 부분입체이성질체 혼합물, 5a/5b/5c/5d = 87.4 : 8.0 : 2.3 : 2.3) 를 아르곤 하에서 교반하면서 에틸 아세테이트 (821 mmol) 중의 건조 염산 4.44 M 용액 185 ㎖ 에 용해시켰다. 용액을 rt 에서 30 min 동안 교반한 후, 종 결정을 첨가하여 결정화를 시작하였다. 현탁액을 rt 에서 2 h 동안 그리고 0℃ 에서 2 h 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해서 단리하고, 10 ㎖ 의 저온 에틸 아세테이트 (0℃ ) 로 2 회 (총 20 ㎖) 세정한 후, rt 에서 약 18 h 동안 진공 (0.1 mbar) 건조시켜 표제 화합물 (1a×HCl) 15.5 g (5 기준으로 69 %) 을 백색 결정으로서 제공하였다; m.p. 169-170℃.

실시예 11

(S)-2-(1R,2S)-2-카르복시-1-메틸설파닐-프로필)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1a) 의 합성

15.2 g 양의 (S)-2-((1R,2S)-2-카르복시-1-메틸설파닐-프로필)-피롤리디늄 클로라이드 (실시예 10 으로부터의 6a×HCl, 63.4 mmol) 를 아르곤 하에서 교반하면서 디옥산 280 ㎖ 에 현탁시켰다. 탈이온수 205 ㎖ 중의 탄산나트륨 9.4 g (89 mmol) 용액을 첨가하였다. 상기 부피의 대략 1/2 첨가시, 투명한 용액이 형성되었으며, 첨가 완료후에 유백색 용액으로 변화하였다. 이어서, 디-tert-부틸 디카보네이트 17.3 g (79.3 mmol) 을 첨가하고, 약간 탁한 용액을 rt 에서 5.5 h 동안 교반하였다. 다음에, tert-부틸 메틸 에테르/헵탄 1:1 혼합물 100 ㎖ 를 첨가하고, 2 개의 상을 분리하였다. 유기상을 증발시켜 TLC 및 HPLC 에 의한 무색 오일 함유 생성물 4.4 g 을 제공하였다. 수성상에 tert-부틸 메틸 에테르 150 ㎖ 를 첨가하고, 교반하에 2 N 염산 57.5 ㎖ 로 pH 2 로 산성화시켰다. 상 분리 후, 수상을 40 ㎖ 의 tert-부틸 메틸 에테르로 3 회 (총 120 ㎖) 추출하였다. 합쳐진 유기상을 40 ㎖ 의 포화 염화나트륨 용액으로 2 회 (총 80 ㎖) 세정하고, 황산나트륨 약 40 g 으로 건조시킨 후, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 소량의 디클로로메탄에 녹이고, 상기 수득한 물질 4.4 g 과 합쳤다. 용액을 증발시키고, 잔류물을 70℃ 의 온도에서 2 h 동안 진공 (0.1 mbar) 건조시켜 미정제 생성물 21.5 g 을 진한 무색 오일로서 산출하였다. GC 분석에 의하면 상 기 물질은 96.0 % 1a, 0.35 % 1c, 0.43 % 1b 및 0.17 % 1d; dr 1a/1b/1c/1d = 99.0 : 0.5 : 0.4 : 0.1 로 이루어졌다. 내부 표준물질을 이용한 HPLC 분석은 85.0 w% 1a 의 분석값을 나타냈다. 결정화를 위해서 미정제 물질을 70 ℃ 에서 헵탄 60 ㎖ 에 용해시켰다. 투명한 용액을 교반하고, rt 로 냉각시킴으로써, 약 20 min 후에 결정화가 시작되었다. 현탁액을 O℃ 에서 3h 동안 교반하고, 생성된 진한 현탁액을 24 h 동안 4 ℃ 냉장고에, 마지막으로 72 h 동안 -18℃ 냉동기에 놓았다. 침전물을 여과에 의해서 단리하고, 10 ㎖ 의 저온 헵탄으로 2 회 (총 20 ㎖) 세정한 후, rt 에서 2 h 동안 진공 (0.1 mbar) 건조시켜 제 1 수확 생성물로서 1a 15.6 g (81 %) 을 백색 결정으로서 제공하였다; m.p. 71-72 ℃. GC 분석에 의하면 상기 물질은 98.9 % 1a, 0.25 % 1c, 0.04 % 1b 및 0.00 % 1d; dr 1a/1b/1c/1d = 99.7 : 0.05 : 0.25 : 0.0 으로 이루어졌다.

C ₁₄ H ₂₅ NO ₄ S (303.42) 에 대한 미량분석: C 55.42, H 8.30, N 4.62, S 10.57; 실측치: C 55.34/55.25, H 7.88/7.88, N 4.64/4.64, S 10.56/10.59.

모액 (4.3 g, 무색 오일) 으로부터의 잔류물을 둥근 바닥 플라스크에서 70 ℃ 헵탄 9 ㎖ 에 용해시키고, 용액을 rt 로 냉각시켰다. 제 1 수확물로부터의 종 결정을 첨가하고, 플라스크를 -18 ℃ 냉동기에 48 h 동안 놓았다. 상기 기재한 바와 같이 여과 및 건조시켜 제 2 수확 생성물로서 1a 1.04 g (5.4 %) 을 백 색 결정으로서 제공하였다; m.p. 70-71 ℃. GC 분석에 의하면 상기 물질은 98.2 % 1a, 0.60 % 1c, 0.13 % 1b 및 0.10 % 1d; dr 1a/1b/1c/1d = 99.2 : 0.1 : 0.6 : 0.1 로 이루어졌다.

¹ H- NMR (300 ㎒, CDCl₃): 제 1 수확 물질의 ¹H-NMR 과 동일. 조합 수율: 1a 16.64 g (86.5 %)

Claims

하기 A) 또는 B) 에 의한 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법:

A) 화학식 (II) 의 화합물

을 적합한 용매 중에서 트리에틸암모늄 클로라이드 존재하에 화학식 (III) 의 화합물

과 반응시키고 (상기 화학식 (III) 의 화합물은 있는 그대로 사용하거나 또는 칼륨 염기 존재하에서 화학식 (III-A) 의 화합물을 반응시켜 동일계상에서 생성할 수 있음

),

-COOR² 에스테르기의 R² 를 해리시킨 후, 생성된 카르복실산에 화학식 NHR⁴R⁵ 의 아민을 첨가하여 화학식 (IV) 의 암모늄염

을 형성시키고, 상기 화학식 (IV) 의 염을 분해함으로써 화학식 (I) 의 화합물을 수득함;

또는

B) 화학식 (V) 의 화합물

을 상기 언급한 칼륨 염기와 함께 화학식 (III) 또는 (III-A) 의 화합물과 반응시키고,

반응 생성물에 염산을 첨가하여 화학식 (VI) 의 화합물

을 형성시킨 후, tert-부톡시카르보닐-전달제와 반응시켜 N-원자를 재보호시킴으로써 화학식 (I) 의 화합물을 수득함

(상기 식 중,

R¹, R³ 및 R⁶ 은 서로 독립적으로 알킬을 나타내고;

R² 는 벤질 또는 치환된 벤질이며;

R⁴ 및 R⁵ 는 시클로알킬 또는 알킬에서 독립적으로 선택되고, 상기 알킬은 비치환되거나 또는 히드록시, 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아세톡시, 알킬카르보닐옥시, 카르바모일옥시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알킬카르바모일옥시, 할로겐, 시클로알킬 또는 페닐로 1 회, 2 회 또는 3 회 치환될 수 있다).
제 1 항에 있어서, 화학식 (II-A) 의 화합물

을 테트라히드로푸란 중에서 트리에틸암모늄 클로라이드 존재하에 상기 정의한 바와 같은 칼륨 염기와 함께 화학식 (III) 또는 (III-A) 의 화합물과 반응시키고;

상기 반응 생성물로부터 벤질-에스테르 해리후, 생성된 카르복실산에 화학식 NHR⁴R⁵ 의 아민을 첨가하고, 또한 염기 첨가후, 무기산을 첨가하여 화학식 (I) 의 화합물을 수득하는 방법

(상기 식 중, R¹, R⁴ 및 R⁵ 는 상기에 제시한 의미를 가진다).
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 화학식 NHR⁴R⁵ 의 아민이 디시클로헥실아민, 디이소프로필아민, (R)-α-페닐에틸아민, 벤질-(R)-α-페닐에틸아민 및 (R)-α-시클로헥실에틸아민에서 선택되는 방법.
제 3 항에 있어서, 화학식 (2) 의 화합물

을 테트라히드로푸란 중에서 트리에틸암모늄 클로라이드 존재하에 칼륨 에톡시드와 함께 S-메틸 티오아세테이트와 반응시키고;

상기 반응 생성물로부터 벤질-에스테르 해리 후, 디시클로헥실아민을 첨가하고, 또한 탄산나트륨 첨가 후, 황산을 첨가하여 화학식 (1a) 의 화합물

을 수득하는 방법.
제 1 항에 있어서, 화학식 (V-A) 의 화합물

(상기 식 중, R¹ 은 상기 정의한 바와 같다)

을 테트라히드로푸란 중에서 트리에틸암모늄 클로라이드 존재하에 상기 정의한 바와 같은 칼륨 염기와 함께 화학식 (III) 또는 (III-A) 의 화합물과 반응시키고,

상기 반응 생성물을 에틸 아세테이트 중에서 건조 염산과 추가로 반응시킨 후, 탄산나트륨을 첨가하고, 이어서 디-tert-부틸 디카보네이트와 반응시켜 화학식 (I) 의 화합물을 수득하는 방법.
제 5 항에 있어서, 화학식 (4) 의 화합물

을 테트라히드로푸란 중에서 트리에틸암모늄 클로라이드 존재하에 칼륨 에톡시드와 함께 S-메틸 티오아세테이트와 반응시키고,

상기 반응 생성물을 에틸 아세테이트 중에서 건조 염산과 추가로 반응시킨 후, 탄산나트륨을 첨가하고, 이어서 디-tert-부틸 디카보네이트와 반응시켜 화학식 (1a) 의 화합물

을 수득하는 방법.
제 1 항에 있어서,

a) 화학식 (I) 의 화합물을 알코올 또는 아민과 반응시킨 후, 피롤리딘 N-원자에서 tert-부톡시카르보닐기를 해리시켜 화학식 (B) 의 화합물

을 산출하고;

b) 화학식 (B) 의 화합물을 화학식 (C) 의 화합물

과 추가로 반응시켜 화학식 (A) 의 화합물

을 산출하는, 화학식 (I) 의 화합물을 추가로 반응시켜 화학식 (A) 의 화합물을 산출하는 방법

(상기 식 중,

R¹ 및 R³ 은 제 1 항에 정의한 바와 같고;

R⁸ 및 R⁹ 는 서로 독립적으로 알킬을 나타내며;

R⁷ 은 (C₁-C₄)-알킬렌을 갖는 페닐알킬-, 또는 페닐디알킬아미노 또는 페닐알 킬옥시이고, 상기 페닐기는 임의로 할로겐, 알콕시카르보닐, 설파모일, 알킬카르보닐옥시, 카르바모일옥시, 시아노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 알킬, 알콕시, 페닐, 페녹시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬티오, 히드록시, 알킬카르보닐아미노, 1,3-디옥솔릴, 1,4-디옥솔릴, 아미노 및 벤질로 이루어진 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환될 수 있다).
제 7 항에 있어서,

a) 화학식 (1a) 의 화합물

을 3-(2-메틸아미노-에틸)-페놀과 반응시킨 후, 피롤리딘 N-원자에서 tert-부톡시카르보닐기를 해리시켜 화학식 (B-1) 의 화합물

을 산출하고,

b) 화학식 (B-1) 의 화합물을 화학식 (C-1) 의 화합물

과 추가로 반응시켜 화학식 (A-1) 의 화합물

을 산출하는 화학식 (A-1) 의 화합물의 제조 방법.
제 7 항에 따른 화학식 (A) 의 화합물의 제조에서의 제 1 항에 따른 방법의 용도.
제 8 항에 따른 화학식 (A-1) 의 화합물의 제조에서의 제 1 항에 따른 방법의 용도.
화학식 (IV) 의 화합물:

(상기 식 중,

R¹ 및 R³ 은 서로 독립적으로 알킬을 나타내고;

R⁴ 및 R⁵ 는 독립적으로 시클로알킬 또는 알킬에서 선택되며, 상기 알킬은 비치환되거나 또는 히드록시, 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아세톡시, 알킬카르보닐옥시, 카르바모일옥시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알킬카르바모일옥시, 할로겐, 시클로알킬 또는 페닐로 1 회, 2 회 또는 3 회 치환될 수 있다).
제 11 항에 있어서,

R¹ 및 R³ 이 메틸이고;

⁺NH₂R⁴R⁵ 기가 디시클로헥실암모늄, 디이소프로필암모늄, (R)-α-페닐에틸암모늄, 벤질-(R)-α-페닐에틸암모늄 또는 (R)-α-시클로헥실에틸암모늄에서 선택되는 양이온을 나타내는 화합물.
화학식 (VI) 의 화합물:

(상기 식 중,

R¹ 및 R³ 은 서로 독립적으로 알킬을 나타낸다).
제 13 항에 있어서,

R¹ 및 R³ 이 메틸인 화합물.
화합물 (S)-2-((1R,2S)-2-카르복시-1-메틸설파닐-프로필)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
제 1 항에 따른 방법에서의 제 11 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
제 7 항에 따른 화학식 (A) 의 화합물의 제조에서의 제 11 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
제 8 항에 따른 화학식 (A-1) 의 화합물의 제조에서의 제 12 항 또는 제 15 항에 따른 화합물의 용도.
상기 본원에 충분히 기재한 바와 같은 신규 방법, 화합물 및 용도.