FI95272B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen sykloheksyylidifluoroepeptidin valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen sykloheksyylidifluoroepeptidin valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI95272B
FI95272B FI895109A FI895109A FI95272B FI 95272 B FI95272 B FI 95272B FI 895109 A FI895109 A FI 895109A FI 895109 A FI895109 A FI 895109A FI 95272 B FI95272 B FI 95272B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
alcohol
reaction
equivalents
inert
Prior art date
Application number
FI895109A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI95272C (fi
FI895109A0 (fi
Inventor
Daniel Schirlin
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of FI895109A0 publication Critical patent/FI895109A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI95272B publication Critical patent/FI95272B/fi
Publication of FI95272C publication Critical patent/FI95272C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/18—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Description

• 95272
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen sykloheksyyli-difluoropeptidin valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti 5 käyttökelpoisen sykloheksyylidifluoropeptidin valmistamiseksi, jolla on kaava
RjNHCHC (0) CF2CH2NH2 I
k 10 jossa
Rx on Iva-(0-metyyli)Tyr-nVal ja R2 on sykloheksyylimetyyli, tai farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi .
15 Edellä esitetyn kaavan mukainen yhdiste on renii- nin inhibiittori. Tässä kuvataan tiettyjen peptidaasisubs-traattien uusia analogeja, joissa helposti katkeavan ami-disidoksen typpiatomi on korvattu difluorometyleeniosalla ja jossa amidisidoksen viereinen karbonyyliosa on korvattu 20 terminaalisella amiinifunktiolla mainittujen uusien analogien kyetessä reniinin tuoton estämiseen ja ollessa käyttökelpoisia korkean verenpaineen hoidossa.
Ennen kuin kaavan I piiriin sisältyvät peptidaasi-inhibiittorit määritetään ja/tai kuvataan tarkemmin, voi 25 olla eduksi selostaa muutamia peptideihin liittyviä kä-: sitteitä, erityisesti koska se voi auttaa tämän tekstin ja tähän liittyvien kaavojen lukemista ja ymmärtämistä. Esimerkiksi, proliinia lukuun ottamatta, kaikilla proteiineista löytyvillä α-aminohapoilla on yhteisenä nimittäjänä 30 vapaa karboksyyliryhmä ja vapaa ei-substituoitu aminoryhmä a-hiiliatomissa (koska proliinin o-aminoryhmä on substi-·. tuoitu, se todellisuudessa on α-iminohappo, mutta tarkoi tuksenmukaisuuden vuoksi sitäkin kutsutaan a-aminoryhmäk-si). Lisäksi jokaisella α-aminohapolla on tyypillinen "R-35 ryhmä", joka on sivuketju tai jäännös liittyneenä a-amino- 2 95272 hapon α-hiiliatomiin. Esimerkiksi glysiinin R-ryhmä-sivu-ketju on vety, alaniinin metyyli ja valiinin olisi isopro-pyyli. Näin ollen kautta tämän patenttijulkaisun R2- ja R3-osa on jokaisen osoitetun α-aminohapon jäännös, a-amino-5 happojen spesifiset jäännökset tunnetaan tekniikassa hyvin.
Lisäksi kaavan I yleiskäsitteen piiriin kuuluvien yhdisteiden määrittelemiseksi kuten myös jokaiseen yksittäiseen tähän keksintöön kuuluvaan α-aminohappoon liitty-10 vien ala-yleiskäsitteiden määrittelemiseksi on tarkoituksenmukaista, että eri a-aminohapot on luokiteltu eri ryhmiksi, jotka ilmentävät samanlaisia toiminnallisia ominaisuuksia. Nämä ryhmät (D, E, F, G ja K) ja «-aminohappojen hyväksytyt lyhenteet on esitetty taulukoissa I ja 15 II, mainitussa järjestyksessä.
Taulukko I
C: Ser, Thr, Gin, Asn, Cys, His, (3-pyratsolyyli)-Ala ja (4-pyrimidinyyli)Ala ja niiden N-metyylijohdannai-set, 20 D: Pro, Ind, E: Ala, β-Ala, Leu, Ile, Vai, n-Val, β-Val, Met, n-Leu ja niiden N-metyylijohdannaiset, F: Phe, Tyr, O-metyyli-tyrosiini, (3-pyratsolyy li )Ala, (4-pyrimidinyyli)Ala, Trp, Nal(l) ja niiden 25 N-metyylijohdannaiset, : 1 G: Gly, Sar, K: asetyyli (Ac), sukkinyyli (Sue), bentsoyyli (Bz), t-butyylioksikarbonyyli (Boc), karbobentsoksi (CBZ), tosyyli (Ts), dansyyli (DNS), isovaleryyli (Iva), metoksi-30 sukkinyyli (MeOSuc), 1-adamantaanisulfonyyli (AdS02), 1- adamantaaniasetyyli (AdAc), 2-karboksibentsoyyli (2-CBZ), .. fenyyliasetyyli, t-butyyliasetyyli (Tba), bis[(1-naftyy li )metyyli] asetyyli (BNMA) tai -A-Rz, jossa A on 3 95272
0 0 0 O
1 I 1 II
-C-, -N-C-, -0-C-, tai -S- ;
I II
5 H 0 ja Rz on aryyliryhmä, joka sisältää 6, 10 tai 12 hiiltä, jotka on sopivalla tavalla substituoitu 1 - 3 jäsenellä, jotka on toisistaan riippumattomasti valittu ryh-10 mästä, johon kuuluvat fluoro, kloro, bromo, jodo, trifluo-rometyyli, hydroksi, alkyyli, joka sisältää 1-6 hiiltä, alkoksi, joka sisältää 1-6 hiiltä, karboksi, alkyylikar-bonyyliamino, jossa alkyyliryhmä sisältää 1-6 hiiltä, 5-tetratsolo ja asyylisulfoniamido (toisin sanoen asyyli-15 aminosulfonyyli ja sulfonyyliaminokarbonyyli), joka sisältää 1-15 hiiltä, edellyttäen, että kun asyylisulfoniamido sisältää aryylin, aryyli voidaan edelleen substituoida jäsenellä, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat fluoro, kloro, bromo, jodo ja nitro; ja muut sellaiset termi-20 naaliset aminosuojaryhmät, jotka ovat toiminnallisesti .. siihen verrattavia.
• t
Taulukko II
Alaniini Ala 25 Arginiini Arg
Asparagiini Asn
Asparagiinihappo Asp
Asn + Asp Asx
Kysteiini Cys 30 Glutamiini Glu
Gin + Glu Glx
Glysiini Gly
Histidiini His • ·
Isoleusiini Ile 35 Leusiini Leu
Lysiini Ly s 4 95272
Metioniini Met
Fenyylialaniini Phe
Proliini Pro
Seriini Ser 5 Treoniini Thr
Tryptofaani Trp
Tyrosiini Tyr Väliini Vai
Norvaliini n-Val 10 Norleusiini n-Leu 1- Naftyylialaniini Nal(l) 2- lndoliinikarboksyylihappo Ind
Sarkosiini Sar 15 Kautta tämän patenttijulkaisun spesifiset yhdisteet voidaan määritellä käyttämällä lyhennettyä ilmaisua RiR2[CF2R3NRaRb]. Lienee ilmeistä, että sulkeissa oleva CF2R3NRaRb-osa on P^-aseman muokattu α-aminohappo, jossa sen typpiatomi on korvattu CF2-osalla, sen karbonyyliosa on ·’ 20 korvattu NRaRb-osalla ja R3 edustaa substituentin jäännös tä, joka on liitetty tällä tavalla muokatun P' aminohapon a-hiiliatomiin (ei ole näytetty). Esimerkiksi yhdiste, jokakirjoitetaanCBZ-His-B-Val-Phe-n-Leu-Leu-[CF2-Gly-NHC-H3] on yhdiste, jossa Roosan (toisin sanoen histidiini) o-25 asemassa olevalla terminaalisella α-aminohapon aminoryh- mällä on karbobentsoksi-(CBZ)-suojaryhmä, P4-aseman a-ami-nohappo on β-Val, P2-aseman α-aminohappo on n-Leu, Leu on Pääsemän α-aminohappo ja P'^aseman o-aminohapon CF2GlyNH-CH3 -osa kuvaa tapausta, jossa typpiatomi on korvattu di-30 fluorometyleenillä ja NHCH3 on monometyyliamino-osa, jossa .. Ra on metyyli ja Rb on vety, joka on korvannut P'aseman *’ α-aminohapon, joka tässä tapauksessa on glysiini, karbo- nyyliosan. Kaavan I rakenteiden mukaisesti sama yhdiste kirjoitettaisiin toisin 35
II
5 95272 O 0-Val O «J“Leu O cly '""/Λ I™
His O Phe O Leu jossa esitetyt His-, -Vai-, Phe-, n-Leu-, Leu- ja Gly-osat tietysti edustavat R-ryhmäjäännöstä, joka on liittynyt a-10 aminohapon a-hiiliatomiin.
Kaavan I mukainen yhdiste voi olla vapaassa muodossa, esim. amfoteerisessä muodossa, tai suolana, esim. happoadditio-, alkalimetalli- tai anionisuolamuodossa (esim. ammonium). Vapaassa muodossa oleva yhdiste voidaan 15 muuttaa suolamuodoksi tekniikassa tunnetulla tavalla ja päinvastoin. Esimerkkejä suolamuodosta ovat trifluoroase-taatti-, hydrokloridi-, natrium-, kalium- ja ammoniummuod-ot. Ellei toisin ole mainittu näiden peptidaasisubstraat-tianalogien α-aminohapporakenneosat edullisimmin ovat 20 L-konfiguraatiossaan.
Niissä tapauksissa, joissa normaali a-aminohapon R-ryhmäjäännös sisältää -OH-radikaalin (esim. seriini, treoniini ja tyrosiini), on ymmärrettävissä, että sellainen radikaali voidaan muuttaa. Esimerkiksi jokaisessa , 25 edellä mainitussa tapauksessa -OH-radikaali voidaan muut taa eetteriksi. Tällä tavoin muutettuina, kuten esimerkiksi metyylieettereikseen, näitä radikaaleja kutsutaan 0-metyy-liseriiniksi, O-metyylitreoniiniksi ja O-metyylity-rosiiniksi, mainitussa järjestyksessä. Näitä metyylieette-30 rin sisältäviä sivuketjuja voidaan myös kuvata CH20Me-, ·· H3CHC-0Me- ja CH20-OMe(p)-muotona, mainitussa järjestyk sessä. Samalla tavalla myös muun tyyppisiä johdannaisia (esim. N-alkyylijohdannaisia) voidaan analogisesti kuvata.
35 Tässä yhteydessä käytettynä termi "alkyyli" käsit tää sen suorat ja haaroittuneet ketjumuodot sekä sykliset 6 95272 muodot, erityisesti sellaiset ryhmät kuin metyyli, etyyli, n-butyyli, t-butyyli, syklopropyyli, n-propyyli, pentyyli, syklopentyyli, n-heksyyli, sykloheksyyli ja sykloheksyy-limetyyli.
5 Kaavan I mukaiset yhdisteet inhiboivat reniiniä ja sen vuoksi niitä käytetään verenpainetta alentavina aineina niiden sopiessa korkean verenpaineen hoitoon. Niiden lopullisen käyttösovellutuksen selvittämiseksi kaavan I mukaisten yhdisteiden entsyymiä inhiboivien ominaisuuksien 10 tehokkuus ja muut biokemialliset parametrit voidaan helposti varmistaa tavanomaisilla biokemiallisilla tekniikoilla, jotka alalla tunnetaan hyvin. Niiden spesifisen, tehokkaan käytön edellyttämät annosmäärät tietysti riippuvat hoidettavan potilaan tai eläimen sairauden luontees-15 ta ja vakavuudesta hoitodiagnostisesti määritettyinä. On oletettavissa, että yleinen tehokas terapeuttinen käyttö-annosväli on 0,01 - 10 mg/kg päivässä edullisimmin 0,1 -10 mg/kg päivässä. Edullinen yhdiste on hydrokloridi.
Nyt kun yhdistealue on määritelty tämän keksinnön 20 yleisestä näkökulmasta ja eri alaryhmien samoin kuin edullisten spesifisten yhdisteiden osalta, tapa, jolla ne voidaan valmistaa kuvataan seuraavin yleisin ja spesifisin selostuksin.
Yleisesti ottaen kaavan I mukaiset yhdisteet voi- , , 25 daan valmistaa käyttämällä analogisia kemiallisia standar- » · direaktioita, jotka tunnetaan tekniikassa. Avainvälituot-teet, jotka tarvitaan käytettäessä peptidisidosten valmistuksen standarditekniikoita, voidaan esittää kaavan Va muodossa 30 JL Fv-F ____.-NRaP,
OH
tl 35 jossa 7 95272 R2 on kuten aikaisemmin on kuvattu, Ra on vety ja Pg ja Pg' ovat molemmat suojaryhmiä, mieluimmin toisistaan poikkeavia helpottaen täten tarvittavien reaktioiden paikasta, luonteesta ja järjestyksestä riippuvaa se-5 lektiivistä poistoa valmistettaessa lopullisia yhdisteitä näistä välituotteista; selektion perustuessa periaatteisiin, jotka alan asiantuntijat hyvin tuntevat.
Välituotteiden (Va) valmistus on kuvattu reaktio-kaavalla A.
10 Reaktiokaavio A
R2 Zn R2 I F F OEt CF2BrC02Et
PgNH CHO -=-=► PgNH [ | VI °H 0 15 Vl
R VII
K2 I F F NHRa NH2Ra
P*NH III
OH o (1)BH3(CH3)2S; hci/ch3oh ^ yiH (2)Emäs, Pg':n mukaan "ottaminen joissa P„ on amiinisuojaryhmä ja R2 ja Ra ovat kuten aikaisemmin on kuvattu.
Reaktiokaavan A vaiheiden toteutuksessa on edulli-. . 25 sinta aloittaa kaavan VI aldehydillä, jossa suojaryhmä on • 4 karbamaatti Pg:n ollessa edullisimmin bentsyylioksikarbo-nyyli (CBZ). Tämä näin suoj attu aldehydi altistetaan kon-densaatioreaktiolle bromodifluoroetikkahapon esterin kanssa, mieluiten etyyliesterin kanssa, sinkin läsnäollessa.
30 Edullisimmin reaktio toteutetaan vedettömässä aproottises-·. sa liuottimessa, esim. tetrahydro£uraanissa, eetterissä, dimetoksietaanissa ja muissa sen kaltaisissa typpi- tai argonikehässä. Reaktioseosta kuumennetaan varovasti palautus jäähdyttäen edullisimmin noin 60 eC:seen 1-12 tunnin 35 ajan. Esteri (VII) muutetaan amidikseen (VIII) sopivalla 8 95272 amiinilla tai nestemäisellä ammoniakilla vedettömissä olosuhteissa edullisimmin käyttäen vedettömän dietyylieette-rin kaltaisia liuottimia. Amidoiminen aloitetaan -78°C:ssa ja ammoniakilla kyllästämisen jälkeen reaktioseoksen läm-5 pötilan annetaan hitaasti nousta huoneenlämpöön tai RaNH2-amiinin lisäämisen jälkeen seoksen annetaan virrata takaisin tetrahydrofurääniin. Tällä tavalla valmistettu amidi pelkistetään kemiallisesti antamalla amidin reagoida dibo-raanin kanssa, edullisimmin diboraa-ni/dimetyylisulfidi-10 kompleksina, typpikehässä vedettömässä aproottisessa liuottimessa (esim. THF) palautusjäähdyttäen. Pelkistyksen tuloksena on toivottu amiini happo- (esim. HC1) suolan muodossa, joka (tavanomaisten toimintojen jälkeen) pH:n säädöllä antaa tuloksena emäksen, joka voidaan sopivalla 15 tavalla suojata N-suojaryhmällä, esim. P91 on t-butoksikar-bonyyli käytettäessä standardireaktio-olosuhteita (esim. (B0C)20, tetrahydrofuraani huoneenlämmössä) amiinin suojaamiseen.
Kun kaavan V avainvälituotteet on tuotettu, voi-20 daan toteuttaa α-aminohappo- tai peptidisidosliitäntä kaavan 1 mukaisten eri yhdisteiden valmistamiseksi. Nämä reaktiosarjat voidaan kuvata yleisesti reaktiokaavalla C.
II
4 9 95272
Reaktiokaavio C
R2 JL /CF,\^NRaR"b _ PgNH^Y^ 2
OH
Va 1) Pg-.n katkaisu 2) R^OHsn liittäminen 10 *2
JL ^CF,\ ^NRaR'’b OH
15 VI
1) Hapetus 2) Pg’:n katkaisu ' r 20 R2 JL ^CFj \ /NRaRb RjNH ^ir 2 0 25 jossa R2, R2, Ra ja P, ovat samat kuin aikaisemmin on kuvattu ja R-lOH on ekvivalenttinen RC02H:n kanssa ja Rb' ' on C^-alkyyli tai Pg/ Pg:n ollessa kuten aikaisemmin on määritelty.
Suojaryhmien katkaisu voidaan toteuttaa millä ta-30 hansa alan tekniikasta tunnetulla standarditekniikalla, kuten niillä, jotka on kuvattu jäljempänä spesifisissä esimerkeissä. Samalla tavalla liitäntämenetelmät Pg-suo-jaryhmän katkaisun jälkeen voidaan toteuttaa standardi-menetelmin, jotka tunnetaan tekniikassa hyvin.
l 35 10 95272
Hapetus voidaan toteuttaa hyvin tunnetulla Swernin hapetusmenetelmällä tai muunnetulla Jonesin reaktiolla käyttämällä pyridiinidikromaattia tai kromi-anhydridi-py-ridiinikompleksia tai 1,1,l-triasetoksi-2,1-bentsoksiodo-5 lilla. Tietysti jos α-aminohapporakenneosien jäännöksissä on suojaryhmiä, ne voidaan poistaa hapetuksen jälkeen.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi on tunnusomaista, että hapetetaan yhdiste, jolla on kaava 10 0
»iHN \yA-CF2 /V NHR»b H
R2 15 jossa R' 'b:n on C^-alkyyli tai P'g, P'g:n ollessa suoja-ryhmä, ja hapetetaan hapetusmenetelmän (a), (b), (c) tai (d) mukaisesti, jolloin (a) valmistetaan in situ -sulfoniumadditiotuote antamalla noin 2-6 ekvivalentin dimetyylisulfoksidia 20 reagoida 1-3 ekvivalentin (CF3C0)20:ia tai (C0Cl)2:ta kanssa, reaktion tapahtuessa inertissä liuottimessa vedettömissä olosuhteissa lämpötilavälillä -80 - -50 eC, saatetaan sulfoniumadditiotuote kosketukseen noin 1 ekvivalentin kanssa kaavan II mukaista alkoholia, alkoholin ollessa . . 25 liuotettuna inerttiin liuottimeen tai minimimäärään dime- • « tyylisulfoksidia, annetaan reagoivien aineiden reagoida noin -50 °C:ssa noin 10 - 30 minuuttia ja lopetetaan reaktio lisäämällä noin 3-10 ekvivalenttia tertiääristä amiinia, 30 (b) annetaan kaavan II mukaisen alkoholin reagoida ·. pyridiniumdikromaatin kanssa saattamalla reagoivien ai- ·· neiden kosketukseen toistensa kanssa jauhemaisessa vettä sitovassa molekyylisiivilässä jääetikkahapon läsnä ollessa noin 0-50 °C:ssa, 35 il 11 95272 (c) annetaan kaavan II mukaisen alkoholin reagoida 1-5 ekvivalentin kanssa kromianhydridi-pyridiini-kompleksia, kompleksin muodostuessa in situ inertissä liuot-timessa inertissä kaasukehässä käyttämällä vedettömiä olo- 5 suhteita, alkoholin reaktion tapahtuessa kromianhydridi-pyridiini-kompleksi-reaktioseoksessa noin 1-15 tunnin kuluessa, (d) annetaan kaavan II mukaisen alkoholin reagoida 1,1,l-triasetoksi-2,l-bentsoksijodol-3(3H)-onin kanssa, 10 mainitun reaktion tapahtuessa inertissä liuottimessa vedettömissä olosuhteissa inertissä kaasukehässä noin 1-48 tunnin kuluessa, minkä jälkeen reaktiota (a), (b), (c) tai (d) tarvittaessa seuraa ryhmän R”b poisto.
15 Yleisesti kuvattuna Swernin hapetus (a) toteutetaan antamalla 2-10 ekvivalentin dimetyylisulfoksidia (DMSO) reagoida 1-6 ekvivalentin kanssa trifluorometyylietikka-anhydridiä [(CF2C0)20] tai oksalyylikloridia [(C0C1)2], reagoivien aineiden ollessa liuotettuina inerttiin liuotti-20 meen, esim. metyleenikloridiin (CH2C12), reaktion tapahtuessa inertissä kaasukehässä (esim. typessä tai vastaavalla tavalla toimivassa kaasussa) vedettömissä olosuhteissa lämpötiloissa noin -80 - -50 °C in situ -sulfoniad-ditiotuotteen muodostamiseksi, johon lisätään noin 1 ekvi-, 25 valentti sopivia alkoholeja (VI/II).
Edullista on, että alkoholit on liuotettu inerttiin liuottimeen, esim. CH2Cl2:iin tai minimimääriin DMSO:ia ja reaktioseoksen annetaan lämmetä noin -50 eC:seen (noin 10 - 20 minuuttia) ja sen jälkeen reaktio viedään loppuun 30 lisäämällä noin 3-10 ekvivalenttia tertiääriamiinia, ·. esim. trietyyliamiinia, N-metyylimorfoliinia jne.
Yleisesti ottaen muunnettu Jonesin hapetusmenetelmä (b)-(c) voidaan helposti toteuttaa antamalla alkoholien (VI/II) reagoida pyridiinidikromaatin kanssa diklorometaa- 95272 ----- ττζ 12 nissa saattamalla reagoivat aineet toistensa yhteyteen vettä sitovassa molekyyliseulapulverissa, esim. jauhetussa 3 Angströmin siivilässä, jossa mainittu kontakti tapahtuu jääetikkahapon läsnä ollessa noin 0-50 °C:ssa mieluimmin 5 huoneenlämpötilassa, mitä seuraa eristäminen ja sen jälkeen mahdollinen amiinin suojaryhmien poisto.
Vaihtoehtoisesti 1-5 ekvivalenttia kromianhydri-di-pyridiini-kompleksia (toisin sanoen Sarett'n reagens-sia, joka on valmistettu in situ (katso Fieser ja Fieser 10 "Reagents for Organic Synthesis", voi. 1, s. 145 ja Sa-rett ym., J.A.C.S. 25, 422 (1953)), kompleksin ollessa valmistettu in situ inertissä liuottimessa (esim. CH2C12) inertissä kaasukehässä vedettömissä olosuhteissa 0 -50 °C:ssa, johon kompleksiin lisätään 1 ekvivalentti al-15 koholeja (VI/II) ja annetaan sitten reagoivien aineiden reagoida keskenään noin 1 - 15 tuntia, mitä seuraa eristäminen ja mahdollinen amiinia suojaavien ryhmien poisto.
Toinen vaihtoehtoinen menetelmä alkoholien muuttamiseksi toivotuiksi ketoneiksi tapahtuu hapetusreaktion 20 (d) avulla, jossa käytetään perijodaania (toisin sanoen I, 1,l-triasetoksi-2,1-bentsoksijodolia (kts. Dess Martin, J. Org. Chem., 48, 4155 (1983)). Tämä hapetus toteutetaan yhdistämällä noin 1 ekvivalentti alkoholeja (VI/II) 1-5 ekvivalenttiin perijodaania (edullinen määrä on 1,5 ekvi- .. 25 valenttia), reagenssin ollessa suspensiossa inertissä liuottimessa (esim. metyleenikloridissä) inertissä kaasu-kehäs-sä (mieluiten typessä) vedettömissä olosuhteissa 0 -50 °C:ssa (mieluiten huoneenlämmössä) ja sitten reagoivien aineiden annetaan olla vuorovaikutuksessa noin 1-48 tun-30 tia. Valinnainen amiinin suojaryhmän poisto voidaan to-·. teuttaa halutulla tavalla sen jälkeen, kun ketonit on eristetty.
Seuraavat spesifiset esimerkit kuvaavat kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden analogien valmistamista.
13 95272
Esimerkki 1 (vertailuesimerkki) 4-bentsyylioksikarbonyyliamino-2,2-difluoro-3-hyd-roksi-6-metyyliheptaanihappo, etyyliesteri 2,080 g:n (8,3 mmol) L-N-bentsyylioksikarbonyyli-5 leusinaalin ja 2,230 g:n (11 mmol) etyylibromofluoroase-taatin seos kuivassa tetrahydrofuraanissa (15 ml) lisättiin pisaroittain kuivassa tetrahydrofuraanissa (10 ml) olevan painoltaan 0,710 g:n aktivoidun sinkkivillan palautus jäähdy tyssuspensioon typpikehässä. Lisäysvauhti oli 10 säädetty niin, että seoksen lievä palautusjäähdytys voitiin säilyttää. Sen jälkeen kun lisääminen oli suoritettu loppuun, liuosta sekoitettiin 3 tuntia huoneenlämmössä.
Seos jäähdytettiin lisäämällä 20 ml etyyliasetaattia, suolavettä ja 1 M KHS04:ia (20 ml). Vesikerros kuivattiin ve-15 dettömän MgS04:n päällä, haihdutettiin ja puhdistettiin flash-kromatografialla (silikageeli, etyyliasetaatti/syk-loheksaani: 1:9). 1,130 g oletettua esteriä eristettiin (saanto: 36 %) (väritön öljy).
Rf: 0,57 (etyyliasetaatti/sykloheksaani, 1:1).
20 Esimerkki 2 (vertailuesimerkki) 4-bentsyylioksikarbonyyliamino-2,2-difluoro-3-hyd-roksi-6-metyyliheptaaniamidi
Kuivan ammoniakkivirran annettiin kuplia 78 °C:ssa 0,820 g:n (2,2 mmol) 4-bentsyylikarbonyyliamino-2,2-di-25 fluoro-3-hydroksi-6-metyyliheptanohappoliuoksen läpi, ety- * « yliesteri vedettömässä dietyylieetterissä (10 ml). Kyllästymisen jälkeen lämpötilan annettiin nousta huoneenlämpötilaan sekoittamalla. Ammoniakin ylimäärä poistettiin ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös poistet-30 tiin pentaanissa niin, että lopputuloksena saatiin ole-tettu amidi kvantitatiivisena saantona kiinteässä muodossa.
MS(CI/NH3 ):345 (MH+).
14 95272
Esimerkki 3 (vertailuesimerkki) N?-bent syy 1 ioksikarbonyyl i -N1 - tert-butokslkarbonyy-li-2,2-difluoro-3-hydroksi-6-metyyli-l,4-heptaani-diamiini 5 1 ml 1 M BH3/(CH3)2S -liuosta diklorometaanissa li sättiin typpikehässä seokseen, joka sisälsi 0,185 g (0,53 mmol) 4-bentsyylioksikarbonyyliamino-2,2-difluoro-3-hyd-roksi-6-metyyliheptaaniamidia vedettömässä tetrahydrofu-raanissa (10 ml). Seosta kuumennettiin palautusjäähdyt-10 täen 3 tuntia. Huoneenlämpöön jäähdyttämisen jälkeen lisättiin metanolia (3 ml) ja 1 N HC1 dietyylieetterissä (6 ml). Liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös poistetttiin vedessä ja vesikerros pestiin dietyylieetterissä. Vesifaasin pH säädettiin 10:een. Dietyylieetteriuutoksen tulok-15 sena oli välituoteamiini, joka muutettiin suoraan N-BOC-suojamuodokseen [1,5 eq(B0C)20); tetrahydrofuraani; huoneenlämpö]. Oletettu tert.-butyylikarbamaatti puhdistettiin kromatografisesti (silikageeli, etyyliasetaatti/syk-loheksaani, 1:1), 0,180 g (79 %:n saanto).
20 Rf: 0,63 (etyyliasetaatti/sykloheksaani, (1:1).
Esimerkki 4 (vertailuesimerkki) 4-bentsyyliokslkarbonyyliamino-2,2-difluoro-3-hyd-roksi-5-fenyyllpentanohappo, etyyliesteri Otsikon yhdiste valmistettiin L-N-bentsyylioksikar-25 bonyylifenyylialaniinista ja etyylibromodifluoroasetaatis-ta esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä (etyyliasetaatti/sykloheksaani, 1:1).
Rf: * 0,5 (etyyliasetaatti/sykloheksaani, 1:1). C21H23N05F2: lie laskettu analyysi 30 C %: 61,91; H %: 5,69; N %: 3,44
Saanto C %: 62,19; H %: 5,75; N %: 3,55 Esimerkki 5 (vertailuesimerkki) 4-bentsyylikarbonyyliamino-2,2-dif luoro-3-hydrok-sl-5-fenyylipentaaniamidi 35 Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 4 esteris tä esimerkissä 2 kuvatulla menetelmällä (saanto 98 %).
15 95272
Esimerkki 6 (vertailuesimerkki) N^-bentsyyllokslkarbonyyli-NStert-butoksikarbonyy-li-2,2-difluoro-3-hydroksi-5-fenyyli-l,4-pentaani-diamiini 5 Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 5 amidista esimerkissä 3 kuvatun menetelmän mukaan (saanto 64 %). Esimerkki 7 (vertailuesimerkki) N*-tert-butoksikarbonyyli-2,2-difluoro-3-hydroksi- 5-fenyyli-l,4-pentaanidiamiini 10 I^-bentsyylioksikarbonyyli-i^-tert-butoksikarbonyy- li-2,2-dif luoro-3-hydroksi-5-f enyyli-1,4-pentaanidiamiinin (0,464 g, 1 mmol) liuosta etanolissa (20 ml) sekoitettiin huoneenlämmössä 10-%:isen palladiumin läsnäollessa puuhiilellä (0,020 g) vetykehässä 5 tuntia. Vetykehä vaihdet-15 tiin sen jälkeen typpikehään ja katalyytti suodatettiin. Liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin lopputuloksena oli 0,030 g odotettua tuotetta (saanto 98 %).
Esimerkki 8 (vertailuesimerkki) 4-bentsyylloksikarbonyyliamino-2,2-difluoro-3-hyd-20 roksi-5-metyyliheksanohappo, etyyliesteri
Otsikon yhdiste valmistettiin L-N-bentsyylioksikar-bonyylivalinaalista ja etyylibromofluoroasetaatista esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaisesti. (Saanto 40 %). Esimerkki 9 (vertailuesimerkki) ; 25 4-bentsyylioksikarbonyyliamino-2,2-difluoro-3-hyd- roksi-5-metyyliheksaaniamidi
Otsikon yhdiste valmistettiin kvantitatiivisena saantona esimerkin 8 esteristä esimerkissä 2 kuvatulla menetelmällä.
30 Esimerkki 10 (vertailuesimerkki) • N4-bentsyylloksikarbonyyll-N1-tert-butoksikarbonyy- li-2,2-difluoro-3-hydroksi-5-metyyli-l,4-heksaa-nidiamiini
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 9 amidista 35 esimerkissä 3 kuvatulla menetelmällä (saanto: 40 %).
ORf: 0,50 (etyyliasetaatti/sykloheksaani, 1:1).
16 95272
Esimerkki 11 (vertailuesimerkki) N1-ter't-butoksikarbonvvli-2.2-dif luoro-3-hvdroksi- 5-metwli-l. 4-heksaanidiamiini
Otsikon yhdiste valmistettiin kvantitatiivisena 5 saantona esimerkin 10 dikarbamaatista esimerkissä 7 kuvatulla menetelmällä.
Esimerkki 12 (vertailuesimerkki)
Etwli-4-bentswlioksikarbonwliamino-2.2-dif luoro- 3- hvdroksibutanoaattl 10 Otsikon yhdiste valmistettiin 33-%:isena saantona N-bentsyylioksikarbonyyliglysinaalista, etyyli-bromodi-fluoroasetaatista ja sinkistä esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä.
Rf: 0,45 (silikageeli, etyyliasetaatti/sykloheksaa-15 ni 1:1).
Esimerkki 13 (vertailuesimerkki) 4- bentswlioksikarbonwliamino-2.2-dif luoro-3-hvd-roksibutaaniamidi
Otsikon yhdiste valmistettiin 95-%:isena saantona 20 esimerkin 12 esteristä esimerkissä 2 kuvatulla menetelmäl lä.
Rf: 0,49 (silikageeli; etyyliasetaatti/sykloheksaa-ni 1:1).
Esimerkki 14 (vertailuesimerkki) 25 F^-bentswlioksikarbonvvli-N1- (tert-butoksikarbo- nwll)-2.2-difluoro-3-hvdroksi-1.4-butaanidiamiini Otsikon yhdiste valmistettiin 48 %:n saantona esimerkin 13 amidista esimerkissä 3 kuvatulla menetelmällä.
Rf: 0,42 (silikageeli; etyyliasetaatti/sykloheksaa-30 ni 1:1).
MS(DCI/CI+/NH3): 392(MNH*„, 59); 375(MH*,20); 258(15); 241(100).
Esimerkki 15 (vertailuesimerkki)
Etwli-4-bentswlioksikarbonwliamino-2.2-dif luoro-35 3-hvdroksipentanoaatti
Otsikon yhdiste valmistettiin 50-%:isena saantona
II
17 95272 N-bentsyylioksikarbonyylialaninaalista, etyylibromofluoro-asetaatista ja sinkistä esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä.
Rf: 0,49 (silikageeli; etyyliasetaatti/sykloheksaa-5 ni 1:1).
Esimerkki 16 (vertailuesimerkki) 4-bentswlioksikarbonwliamino-2.2-difluoro-3-hvd-roksipentaaniamidi
Otsikon yhdiste valmistettiin 90-%:isena saantona 10 esimerkin 15 esteristä esimerkissä 2 kuvatulla menetelmällä.
Rf: 0,50 (silikageeli; etyyliasetaatti/sykloheksaa-ni 1:1).
MS(DCI/CI+/NH3): 392(MNH*4,100); 303(MH*,13); 15 212(19); 169(100)
Esimerkki 17 (vertailuesimerkki) N4 -bentswlioksikarbonwli -N1- (tert-butoksikarbonvv-li)-2.2-difluoro-3-hvdroksi-l.4-pentaanidiamiini Otsikon yhdiste valmistettiin 53-%:isena saantona 20 esimerkin 16 amidista esimerkissä 3 kuvatulla menetelmäl lä.
Rf: 0,47 (silikageeli; etyyliasetaatti/sykloheksaa-ni 1:1).
MS(DCI/CI+/NH3): 406(MNH*„, 94); 389(MH*, 23); 25 298(20); 255(100).
Esimerkki 18 (lähtöaine) N-bentswlioksikarbonwli-3-svklohekswlialaniini 3-sykloheksyylialaniinihydrokloridi-liuokseen (4,75, 22,8 mmol) 2 N natriumhydroksidissa (11,4 ml) li-30 sättiin 0 °C:ssa samanaikaisesti bentsyylikloroformaat-.. tiliuos (3,2 ml, 36 mmol) tetrahydrofuraanissa (10 ml) ja *' 2 N natriumhydroksidi (11,4 ml). (Seoksen pH pidettiin tasolla noin 9-10 lisäämällä 2 N natriumhydroksidia.)
Seosta sekoitettiin 1,5 tuntia. Liuos pestiin dietyyli-35 eetteriin (3x20 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kui- 18 95272 vattlin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Suodatuksen ja liuottimen tyhjössä poiston jälkeen jäljelle jäi 4,80 g oletettua tuotetta (keltainen öljy, saanto 69 %).
Rf: 0,75 (silikageeli; Ac0H/Bu0H/H20 2:6:2).
5 Esimerkki 19 (välituote) 2-bentsyylioksikarbonyyllamlno-3-sykloheksyyli-N,0- dimetyylipropaanihydroksamaatti N-bentsyylioksikarbonyyli-3-sykloheksyylialaniini-liuokseen (4,60 g, 15 mmol) vedettömässä metyleeniklori-10 dissa (60 ml) lisättiin 0 eC:ssa disykloheksyylikarbodi-imidiä (3,09 g, 15 mmol) ja 1-hydroksibentsotriatsolihyd-raattia (2,29 g, 15 mmol). 0,25 tunnin sekoituksen jälkeen 0 eC:ssa N,0,-dimetyylihydroksyyliamiinihydrokloridia (1,46 g, 15 mmol) ja N-metyylimorfoliinia (1,51 g, 15 15 mmol) lisättiin seokseen. Seosta sekoitettiin 20 tuntia samalla kun lämpötilan annettiin nousta huoneenlämpöön. Saostuma suodatettiin pois. Liuotin poistettiin tyhjössä ja seos puhdistettiin kromatografisesti (silikageeli; etyyliasetaatti/sykloheksaani 2/8) antaen lopputuloksena 20 3,60 g oletettua hydroksamaattia (saanto 69 %).
Rf: 0,38 (silikageeli; etyyliasetaatti/sykloheksaani 1:1, UV, I2).
Esimerkki 20 (välituote) N-bentsyylioksikarbonyyli-3-sykloheksyylialaninaali . . 25 2-bentsyylioksikarbonyyliamino-3-sykloheksyyli-N,0- dimetyylipropaanihydroksamaatin (3,58 g, 10,3 mmol) ja litiumalumiinihydridin (0,44 g, 11,6 mmol) seosta vedettömässä dietyylieetterissä (100 ml) sekoitettiin 0 eC:ssa 1 tunti. 1 M kaliumhydrogeenisulfaattia (25 ml) lisättiin.
30 Seosta sekoitettiin 0,5 tuntia ja uutettiin dietyylieette- rillä (2x25 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 2 N HCl:lla (3x20 ml), vedellä (1x20 ml), natriumbikarbonaatin kyllästetyllä liuoksella (1x20 ml), suolavedellä (20 ml) ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin pääl- 35 lä. Suodatuksen ja liuottimen tyhjössä poiston jälkeen tl 19 95272 Jäljelle jäi 2,52 g oletettua aldehydiä (85 %, kellertävä öljy), jota käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman lisä-puhdistusta.
Esimerkki 21 (välituote) 5 4-bentsyylioksikarbonyyliamino-5-sykloheksyyli-2,2- difluoro-3-hydroksivalerlaanahappo, etyyliesteri Otsikon yhdiste valmistettiin 37 %:n saannolla N-bentsyyliQksikarbonyyli-3-sykloheksyylialaninaalista, etyylibromodifluoroasetaatista ja sinkistä esimerkissä 1 10 kuvatulla menetelmällä.
Rf: 0,57 (silikageeli; etyyliasetaatti/sykloheksaa-ni 1:1).
Esimerkki 22 (välituote) 4-bentsyylioksikarbonyyliamino-5-sykloheksyyli-2,2-15 difluoro-3-hydroksipentaaniamidi
Otsikon yhdiste valmistettiin 97-%:isella saannolla esimerkin 21 esteristä esimerkissä 2 kuvatulla menetelmällä.
Rf: 0,53 (silikageeli; etyyliasetaatti).
20 MS(DCI/CI+/NH3): 402(MNH%, 86); 385(MH*,13); 294(23); 169(40); 126(100).
Esimerkki 23 (välituote)
Nl-bentsyylloksikarbonyyll-N*-( tert-butoksikarbonyy-li)-5-sykloheksyyli-2,2-difluoro-3-hydroksi-l,4-.. 25 pentaanidiamiini
Otsikon yhdiste valmistettiin 51-%:isella saannolla esimerkin 22 amidista esimerkissä 3 kuvatulla menetelmällä.
Rf: 0,59 (silikageeli; etyyliasetaatti/sykloheksaa-30 ni 1:1).
Esimerkki 24 (välituote) N*-(tert-butoksikarbonyyli )-5-sykloheksyyli-2,2-difluoro-3-hydroksi-l,4-pentaanidiamiini Otsikon yhdiste valmistettiin 86-%:isella saannolla 35 esimerkin 23 dikarbamaatista esimerkissä 7 kuvatulla me netelmällä.
20 95272
Esimerkki 25 (välituote) N*-( tert-butokslkarbonyyli )-5-sykloheksyyli-2,2-dlfluoro-3-hydroksl-Nl-[N-isovaleryyli-L-(0-metyy-11)tyrosyyli-L-n-valyyli]-1,4-pentaanidlamilni 5 Sekoitettuun 0,325 g:n (0,86 mmol) N-isovaleryyli- L-(0-metyyli)tyrosyyli-L-n-valiiniliuokseen kuivassa ase-tonitriilissä (8 ml), typpikehässä, lisättiin 0,090 g N-metyylimorfoliinia. Tuloksena ollut liuos jäähdytettiin -20 eC:seen. Isobutyylikloroformaatti (0,117 g, 0,86 mmol) 10 lisättiin pisaroittain jäähdytettyyn reaktioseokseen. 10 minuutin kuluttua 0,300 g:n (0,89 mmol) liuos ^-(tert-butoksikarbonyyli)-5-sykloheksyyli-2,2-difluoro-3-hydrok-si-1,4-pentaanidiamiinia kuivassa asetonitriilissä (3 ml) lisättiin jäähdytettyyn seokseen. 4 tunnin sekoituksen 15 jälkeen -20 °C:ssa seoksen lämpötilan annettiin nousta huoneenlämpöön. Sekoitusta jatkettiin 15 tuntia huoneenlämmössä. Liuotin poistettiin sen jälkeen tyhjössä ja lopputuloksena ollut jäännös käsiteltiin kromatografisesti (silikageeli; etyyliasetaatti/sykloheksaani 1:1), jolloin 20 lopputuloksena oli otsikon yhdiste 61-%:isena saantona.
Rf: 0,16 (silikageeli; etyyliasetaatti/sykloheksaa-ni 1:1).
C36H58N4°7F2: He laskettu analyysi C %: 62,05; H %: 8,39; N %: 8,04 25 saanto C %: 62,06; H %: 8,30; N %: 8,00
Esimerkki 26 (välituote) N*-(tert-butoksikarbonyyli)-5-sykloheksyyli-2,2-dif-luoro-Nl-[N-isovaleryyli-L-(Q-metyyli)tyrosyyll-L-n-valyyli]-3-oksl-l,4-pentaanidiamiinl 30 0,330 g:n (0,47 mmol) esimerkin 25 alkoholia mety- leenikloridissa (5 ml) lisättiin seokseen, joka sisälsi pyridiinidikromaattia (0,314 g), 3Ä-molekyyliseulamateri-aalia (0,573 g) ja jääetikkahappoa (0,010 ml) metyleeni-kloridissa (10 ml). Sekoitusta jatkettiin 15 tuntia huoli 21 95272 neenlämpötilassa. Raakaseos puhdistettiin kromatografi-sesti (silikageeli: etyyliasetaatti/sykloheksaani 1:1), jolloin tuloksena oli otsikon yhdiste 76-%:isena saantona valkoisena kiintänä aineena.
5 Rf: 0,67 (silikageeli; etyyliasetaatti) C36H56N407F2: lie laskettu analyysitulos C %: 62,23; H %: 8,12; N %: 8,06 saanto C %: 62,31; H %: 8,06; N %: 8,16 Esimerkki 27 (kaavan 1 mukainen yhdiste) 10 5-sykloheksyyll-2,2-difluoro-Nl-[N-lsovaleryyli-L- (0-metyyli)-tyrosyyli-L-n-valyyli]-3-okso-l,4-pen-taanidiamiini, hydrokloridi
Seosta, joka sisälsi 0,207 g (0,3 mmol) esimerkin 26 ketonia kyllästetyssä vetykloridiliuoksessa dietyyli-15 eetterissä (10 ml) ja tetrahydrofuraanissa (1 ml), sekoitettiin huoneenlämmössä 15 tuntia. Tänä aikana syntyi valkoinen saostuma. Liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös poistettiin dietyylieetterissä ja haihdutettiin kuivaksi (kolme kertaa). Jäännös kiteytettiin uudelleen etanoli/di-20 etyylieetteristä, jolloin tuloksena oli 0,128 g otsikon yhdistettä (saanto 68 %).
Rf: 0,65 (silikageeli; Ac0H/Bu0H/H20, 2:6:2) C3iH48N405F2:lle ja HCl:lle (1,25 H20) laskettu analyysitulos ..25 C %: 56,96; H %: 7,94; N %: 8,57 saanto C %: 56,89; H %: 7,99; N %: 8,51 Esimerkki 28 (vertailuesimerkki) 4-bentsyylioksikarbonyyliamino-5-sykloheksyyll-2,2-difluoro-3-hydroksi-N-isoamyylipentaaniamldi 30 Seosta, joka sisälsi 4-bentsyylioksikarbonyyliami- no-5-sykloheksyyli-2,2-dif luoro-3-hydroksivaleriaanahap-poa etyyliesterinä (0,207 g; 0,5 mmol) ja isoamyyliamiinia (0,087 g; 1 mmol) tetrahydrofuraanissa (5 ml), kuumennettiin takaisinvirtausolosuhteissa 15 tuntia typpikehässä. 35 Dietyylieetteriä lisättiin. Orgaaninen liuos pestiin 0,1 22 95272 N HCl:lla ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Suodatuksen ja liuottimen tyhjössä poiston jälkeen jäljelle jäi jäännös, joka puhdistettiin kromatogra-fisesti (silikageeli; etyyliasetaatti/sykloheksaani 1:1).
5 Oletettua amidia eristettiin 0,170 g (saanto 75 %). Esimerkki 29 (vertailuesimerkki) l^-bentsyylikarbonyyli-N1- (tert-butoksikarbonyyli) - 5-sykloheksyyli-2,2-dlfluoro-3-hydroksi-N1;-isoamyy-li-1,4-pentaanidiamiini 10 Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 28 amidista esimerkissä 3 kuvatulla menetelmällä.
Esimerkki 30 (vertailuesimerkki) N*-( tert-butoksikarbonyyli )-5-sykloheksyyll-2,2-di-f luoro-S-hydroksl-I^-isoamyyli-l, 4-pentaanidiamiini 15 Otsikon yhdiste valmistettiin kvantitatiivisena saantona esimerkin 29 dikarbamaatista esimerkissä 7 kuvatulla menetelmällä.
Esimerkki 31 (vertailuesimerkki) N1-(tert-butoksikarbonyyli )-5-sykloheksyyli-2,2-20 difluoro-S-hydroksi-t^-isoamyyll-N4- [N-isovaleryy- ll-L-(Q-metyyli)tyrosyyli-L-n-valyyli]-l,4-pentaanidiamiini
Otsikon yhdiste valmistettiin 60-%:isella saannolla N-isovaleryyli-L-(0-metyyli)tyrosyyli-L-n-valiinista esi-25 merkin 30 amiinista esimerkissä 25 kuvatulla menetelmällä. Esimerkki 32 (vertailuesimerkki) N1;- (tert-butoksikarbonyyli )-5-sykloheksyyli-2,2-dif luoro-N*-isoamyyli-N4-[N-isovaleryyli-L-(0-me-tyyli )tyrosyyli-L-n-valyyli] -3-okso-l, 4-pentaani-30 diamiini • Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 31 alkoho lista esimerkissä 26 kuvatulla menetelmällä.
li 23 95272
Esimerkki 33 (vertailuesimerkki) 5-sykloheksyyli-2,2-difluoro-Nj;-isoamyyli-Nl- [N-isovaleryyli-L-(Q-me tyyli )tyrosyyli-L-n-valyyli] - 3- okso-l,4-pentaanidiamiini, hydrokloridi 5 Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 32 karba- maatista esimerkissä 27 kuvatulla menetelmällä.
Esimerkki 34 (vertailuesimerkki) 4- bentsyylioksikarbonyyliamino-5-sykloheksyyli-2,2-difluoro-3-hydrokslvaleriaanahappo 10 0,023 g:n (0,55 mmol) LiOH, H20 -liuos vedessä (1 ml), lisättiin 0 eC:ssa seokseen, joka sisälsi 4-bent-syylioksikarbonyyli-amino-5-sykloheksyyli-2,2-difluoro-3-hydroksivaleriaanahappoa etyyliesterinä (0,206 g, 0,5 mmol) dimetoksietaanissa (DME) (3 ml). Lämpötilan annet-15 tiin nousta hitaasti huoneenlämpöön ja seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 15 tuntia. Seos liuotettiin sen jälkeen vedellä (5 ml), pestiin dietyylieetterillä (10 ml). Vesi-kerros tehtiin happamaksi laskemalla pH noin 2:ksi 0,1 N HCltlla, uutettiin dietyylieetterillä (2x10 ml). Yhdiste-20 tyt orgaaniset £aasit pestiin suolavedellä ja kuivattiin vedettömän MgS04:n päällä. Suodatuksen ja liuottimen tyhjössä poiston jälkeen jäljelle jäi oletettu happo, joka oli uudelleen kiteytetty dietyylieetteri/pentaanista. Esimerkki 35 (vertailuesimerkki) , , 25 7-bentsyylioksikarbonyyliamino-8-sykloheksyyli-5,5- difluoro-6-hydroksi-4-oktanoni
Voimakkaasti sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi n-propyylimagnesiumbromidia (9 mmol) vedettömässä dietyy-lieetterissä (20 ml), lisättiin pisaroittain liuosta, joka 30 sisälsi 0,641 g (2,25 mmol) 4-bentsyylioksikarbonyyliami-no-5-sykloheksyyli-2,2-difluoro-3-hydroksivaleriaanahap-poa vedettömässä dietyylieetterissä (10 ml). Seosta keitettiin palautusjäähdyttäen typpikehässä kaksi tuntia sen jälkeen, kun hapon lisäys oli saatu päätökseen. Raakaseos 35 kaadettiin sen jälkeen jää- ja 0,2 N HCl- (50 ml) seoksen 95272 24 päälle. Kerrokset erotettiin ja vesifaasi uutettiin di-etyylieetterillä (3x20 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja suolavedellä. Orgaaninen faasi kuivattiin vedettömän mag-5 nesiumsulfaatin päällä. Suodatus ja liuottimen tyhjössä poiston jälkeen jäljelle jäi öljy. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti (silikageeli, etyyliasetaatti/syklohek-saani 1:1), jolloin tuloksena oli oletettu ketoni.
Esimerkki 36 (vertailuesimerkki) 10 N*- (tert-butoksikarbonyyli ) -N2-bentsyylioksikarbo- nyyli-l-sykloheksyyli-4,4-difluoro-3-hydroksi-2,5-oktaanidiamiini 7 -bent syy 1 ioksikarbonyy liamino- 8 - sykloheksyyli- 5,5 -difluoro-6-hydroksi-4-oktanonin (0,235 g, 0,46 mmol), am-15 moniumasetaatin (0,354 g, 4,6 mmol) ja natriumsyanoboro-hydridin (0,020 g, 0,32 mmol) seosta metanolissa (7 ml) sekoitettiin huoneenlämmössä typpikehässä 20 tuntia. Seos tehtiin happamaksi lisäämällä 1 N HC1 (4 ml) ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös poistettiin vedessä. Vesi-20 faasi pestiin dietyylieetterillä. Vesifaasin pH säädettiin 10:ksi. Dietyylieetteriuutoksen tuloksena syntyi vapaa amiini, joka muutettiin suoraan N-BOC-suojatuksi muodok-seen. [(B0C)20, 1,5 eq; tetrahydrofuraani, huoneenlämpö]. Oletettu dikarbamaatti puhdistettiin kromatografisesti 25 (silikageeli; etyyliasetaatti/sykloheksaani 1:1).
Esimerkki 37 (vertailuesimerkki) N*- (tert-butoksikarbonyyli )-l-sykloheksyyli-4,4-difluoro-3-hydroksi-2,5-oktaanidiamiini Otsikon yhdiste valmistettiin kvantitatiivisena 30 saantona esimerkin 36 dikarbamaatista esimerkissä 7 kuvatulla menetelmällä.
Esimerkki 38 (vertailuesimerkki) N!-(tert-butoksikarbonyyli )-l-sykloheksyyli-4,4-dif luoro-3-hydroksi-N!- [N-isovaleryyli-L-(Q-metyy-35 li)tyrosyyli-L-n-valyylij-2,5-oktaanidiamiini
Otsikon yhdiste valmistettiin N-isovaleryyli-l-(0-
II
25 95272 metyyli)tyrosyyli-L-n-valiinista ja esimerkin 37 amiinista esimerkissä 25 kuvatulla menetelmällä.
Esimerkki 39 (vertailuesimerkki)
Ns-( tert-butoksikarbonvvli )-l-svkloheksvvli-4.4-5 difluoro-N2-rN-isovalerwli-L-( 0-metwli )tvroswli- L-n-valwlil -3-okso-2,5-oktaanidiamiini Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 38 alkoholista esimerkissä 26 kuvatulla menetelmällä.
Esimerkki 40 (vertailuesimerkki) 10 l-svkloheksvvli-4.4-difluoro-Nz- ΓΝ-isovalerwli-L- (0-metwli )tvroswli-L-n-valwli1 -3-okso-2.5-oktaanidiamiini. hvdroklorldi
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 39 karba-maatista esimerkissä 27 kuvatulla menetelmällä.
15 Edellä kuvattuja tekniikoita noudattaen samoin kuin käyttämällä muita tunnettuja tekniikoita sekä vertaamalla yhdisteisiin, joiden tiedetään olevan käyttökelpoisia edellä kuvattujen sairauksien hoidossa, uskotaan, että tässä on käytettävissä sopiva materiaali, jota käyttäen 20 alan asiantuntija voi hyödyntää keksintöä. Tietysti tässä kuvattujen yhdisteiden lopullisessa käyttösovelluksessa yhdisteet mieluiten muokataan sopiviksi farmaseuttisiksi valmisteiksi, kuten tableteiksi, kapseleiksi tai eliksiireiksi suun kautta annettaviksi tai steriileiksi liuoksik-25 si tai suspensioiksi parenteraalisesti annettaviksi. Tässä kuvattuja yhdisteitä voidaan antaa tällaisen hoidon tarpeessa oleville potilaille (eläimille tai ihmiselle) jaettuina annoksina, joita annetaan useita kertoja päivässä. Kuten edellä on mainittu annos voi vaihdella riippuen tau-30 din vaikeudesta, potilaan painosta ja muista tekijöistä, jotka alan asiantuntija osaa ottaa huomioon.
Tyypillisesti edellä kuvatut yhdisteet muokataan farmaseuttisiksi seoksiksi kuten edellä on kerrottu.
Tarvittava määrä yhdistettä tai kaavan I mukaisten 35 yhdisteiden seoksia tai fysiologisesti hyväksyttävää suo- 26 95272 laa yhdistetään fysiologisesti hyväksyttävään apuaineeseen, kantajaan, täyteaineeseen, sitoja-aineeseen, säilöntäaineeseen, stabilointiaineeseen, makuaineeseen jne. yk-sikköannosmuodossa, jota hyväksyttävä farmaseuttinen käyt-5 tö edellyttää. Aktiivisen aineen määrä näissä seoksissa tai valmisteissa on sellainen, että sopiva annos osoitetulla vaikutusalueella saavutetaan.
Esimerkkejä apuaineista, jotka voidaan sisällyttää tabletteihin, kapseleihin ja sen kaltaisiin, ovat seuraa-10 vat: sitoja-aine, kuten traganttikumi, akaasia, maissi- tärkkelys tai gelatiini; täyteaine kuten hienokiteinen selluloosa; hajotusaine kuten maissitärkkelys, esihyyte-löity tärkkelys, algiinihappo ja muut sen kaltaiset; liu-kastusaine kuten magnesiumstearaatti; makeutusaine kuten 15 sakkaroosi, laktoosi tai sakkariini; makuaine kuten piparminttu, talvikkiöljy tai kirsikka. Kun annosyksikkö on kapselin muodossa, se voi sisältää edellä kuvattujen aineiden lisäksi nestemäisen kantaja-aineen kuten rasvaöl-jyn. Erilaisia muitakin aineita voi olla mukana päällys-20 teinä tai jollakin muulla tavalla annosyksikön fysikaalista muotoa muokkaavina tekijöinä. Esimerkiksi tabletit voidaan päällystää sellakalla, sokerilla tai molemmilla. Siirappi tai eliksiiri voi sisältää aktiivisen yhdisteen, sakkaroosin makeutusaineena, metyyli- ja propyyliparabee-25 neja säilöntäaineina, väriaineen ja aromiaineen kuten kir sikan tai appelsiinin aromiaineen.
Injektointia varten valmistetut steriilit seokset voidaan muokata tavanomaisen farmaseuttisen käytännön mukaisesti liuottamalla tai suspendoimalla aktiivinen aine-30 osa apuaineeseen kuten veteen injektointia varten, luonnossa esiintyvään kasviöljyyn kuten seesamiöljyyn, kookos-öljyyn, pähkinäöljyyn, puuvillasiemenöljyyn jne., tai synteettiseen rasva-apuaineeseen kuten etyylioleaattiin tai muihin sen kaltaisiin. Puskureita, säilöntäaineita, an-35 tioksidantteja ja sen kaltaisia voidaan lisätä tarpeen mukaan.
Il 27 95272
Vaikka keksintö on kuvattu sen spesifisten toteutusmuotojen yhteydessä, on selvä, että sitä voidaan muokata muillakin tavoilla, ja tämän patenttijulkaisun tarkoitus onkin kattaa kaikki keksinnön muunnelmat, käyttöta-5 vat tai sovellukset seuraten, yleisesti, keksinnön periaatteita ja sisältäen sellaiset poikkeamat esillä olevasta kuvauksesta, jotka käsittävät tunnetun tai tapana olevan käytännön siinä tekniikassa, jonka alaan keksintö kuuluu, ja jotka kuuluvat aikaisemin kuvattuihin olennaisiin tun-10 nusmerkeihin ja jotka kuuluvat seuraavassa esitettävän patenttivaatimuksen piiriin.

Claims (3)

  1. 95272 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen syklohek-syylidifluoropeptidin valmistamiseksi, jolla on kaava 5 RjNHCHC (O) CF2CH2NH2 I k jossa Rx on iva-(0-metyyli)Tyr-nVal ja 10 R2 on sykloheksyylimetyyli, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että hapetetaan yhdiste, jolla on kaava 0
  2. 15 NHR"b II *2 jossa R' 'b:n on C^-alkyyli tai P'g, P’g:n ollessa suoja-ryhmä, ja hapetetaan hapetusmenetelmän (a), (b), (c) tai 20 (d) mukaisesti, jolloin (a) valmistetaan in situ -sulfoniumadditiotuote antamalla noin 2-6 ekvivalentin dimetyylisulfoksidia reagoida 1-3 ekvivalentin (CF3C0)20:ia tai (C0Cl)2:ta kanssa, reaktion tapahtuessa inertissä liuottimessa vedettömissä 25 olosuhteissa lämpötilavälillä -80 - -50 eC, saatetaan sulfoniumadditiotuote kosketukseen noin 1 ekvivalentin kanssa kaavan II mukaista alkoholia, alkoholin ollessa liuotettuna inerttiin liuottimeen tai minimimäärään dimetyylisulfoksidia, annetaan reagoivien aineiden reagoida noin -50 30 °C:ssa noin 10 - 30 minuuttia ja lopetetaan reaktio lisää-mällä noin 3-10 ekvivalenttia tertiääristä amiinia, (b) annetaan kaavan II mukaisen alkoholin reagoida pyridiniumdikromaatin kanssa saattamalla reagoivien aineiden kosketukseen toistensa kanssa jauhemaisessa vettä si- 35 tovassa molekyylisiivilässä jääetikkahapon läsnä ollessa noin 0-50 °C:ssa, II 95272 (c) annetaan kaavan II mukaisen alkoholin reagoida 1-5 ekvivalenttin kanssa kromianhydridi-pyridiini-kom-pleksia, kompleksin muodostuessa in situ inertissä liuot-timessa inertissä kaasukehässä käyttämällä vedettömiä olo- 5 suhteita, alkoholin reaktion tapahtuessa kromianhydridi-pyridiini-kompleksi-reaktioseoksessa noin 1-15 tunnin kuluessa, (d) annetaan kaavan II mukaisen alkoholin reagoida 1,1,l-triasetoksi-2,l-bentsoksijodol-3(3H)-onin kanssa, 10 mainitun reaktion tapahtuessa inertissä liuottimessa vedettömissä olosuhteissa inertissä kaasukehässä noin 1-48 tunnin kuluessa, minkä jälkeen reaktiota (a), (b), (c) tai (d) tarvittaessa seuraa ryhmän R"b poisto. äo 95272 Förfarande för framställning av en terapeutiskt an-vändbar cyklohexyldif luoropeptid med forxneln 5 R1NHCHC(0)CF2CH2NH2 I k i vilken Rj är Iva-(0-metyl)Tyr-nVal och 10 R2 är cyklohexylmetyl, eller ett farmaceutlskt godtagbart sait av denna, kännetecknat därav, att en förenlng med for-meln r1HN\JL-CF2/Ns NHR"b
  3. 15. II R2 ± vilken R' 'b är en Cj^-alkyl eller P'g, varvld P*9 är en skyddsgrupp, oxlderas enligt oxidationsförfarande (a), (b), (c) eller (d), varvld 20 (a) en In sltu -sulfoniumadditionsprodukt f rein stalls genom att ca 2 - 6 ekvlvalenter dlmetylsulfoxld fär reagera med 1-3 ekvlvalenter (CF3C0)20 eller (C0C1)2, varvld reaktionen sker 1 ett Inert lösnlngsmedel under vat-tenfrla förhällanden 1 ett temperaturomräde av -80 - -50 25 °C, sulfonlumaddltlonsprodukten brlngas 1 kontakt med ca 1 ekvlvalent av en alkohol med formel II, varvld alkoholen är löst 1 ett Inert lösnlngsmedel eller 1 en minimimängd av dlmetylsulfoxld, de reagerande ämnena fär reagera vld ca -50 °C ca 10 - 30 minuter och reaktionen avsluts genom 30 att ca 3 - 10 ekvlvalenter av en tertiär amin tillsätts, .. (b) en alkohol med formel II fär reagera med pyri- * diniumdikromat genom att de reagerande ämnena brlngas 1 kontakt med varandra 1 ett pulverformigt vattenbindande molekylsäll i närvaro av isättiksyra vid ca 0 - 50 °C, II 95272 (c) en alkohol med formel II f&r reagera med 1-5 ekvlvalenter kromanhydrid-pyridin -komplex, vilket komplex bildas In situ 1 ett Inert lösningsmedel 1 Inert gasatmos-fär under vattenfrla förhällanden, varvld alkoholens reak- 5 tion förlöper 1 kromanhydrid-pyridin -komplex-reaktions-blandningen under ca 1 - 15 timmar, (d) en alkohol med formel II fär reagera med 1,1,1-triacetoxi-2,l-bensoxijodol-3(3H)-on, varvid reaktionen sker i ett inert lösningsmedel i inert gasatmosfär under 10 vattenfrla förhällanden under ca 1 - 48 timmar, varefter reaktionen (a), (b), (c) eller (d) vid behov följs av avldgsnandet av gruppen R"b. 6 ·
FI895109A 1988-10-28 1989-10-27 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen sykloheksyylidifluoroepeptidin valmistamiseksi FI95272C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP88402735 1988-10-28
EP88402735A EP0371179A1 (en) 1988-10-28 1988-10-28 Novel analogs of peptidase substrates

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI895109A0 FI895109A0 (fi) 1989-10-27
FI95272B true FI95272B (fi) 1995-09-29
FI95272C FI95272C (fi) 1996-01-10

Family

ID=8200435

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI895109A FI95272C (fi) 1988-10-28 1989-10-27 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen sykloheksyylidifluoroepeptidin valmistamiseksi

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5114927A (fi)
EP (2) EP0371179A1 (fi)
JP (1) JP2899327B2 (fi)
CN (1) CN1031880C (fi)
AT (1) ATE147405T1 (fi)
AU (1) AU622723B2 (fi)
CA (1) CA2001265C (fi)
DE (1) DE68927630T2 (fi)
DK (1) DK537589A (fi)
ES (1) ES2099072T3 (fi)
FI (1) FI95272C (fi)
GR (1) GR3023027T3 (fi)
HU (1) HU209311B (fi)
IL (1) IL92102A (fi)
NO (1) NO301074B1 (fi)
PH (1) PH27239A (fi)
PT (1) PT92140B (fi)
ZA (1) ZA898026B (fi)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0356595A1 (en) * 1988-09-01 1990-03-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel peptidase inhibitors
ZA905737B (en) * 1989-07-26 1991-05-29 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
IL95380A0 (en) * 1989-09-05 1991-06-30 Abbott Lab Peptidyl difluorodiol renin inhibitors
US5714470A (en) 1991-08-22 1998-02-03 Merrell Pharmaceuticals, Inc. Orally-active elastase inhibitors
US5478811A (en) * 1991-08-22 1995-12-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Orally-active elastase inhibitors
KR100367389B1 (ko) * 1994-06-02 2003-07-18 메렐 파마슈티칼스 인크. 엘라스타제억제제의프로드러그로서아실화에놀유도체
NZ284766A (en) * 1994-06-02 1998-06-26 Merrell Pharma Inc Perfluoro amino ketones; medicaments as elastase inhibitors
US6172044B1 (en) 1995-12-01 2001-01-09 Aventis Pharmaceuticals Inc. Acylated enol derivative of α-ketoesters and α-ketoamides
US5948886A (en) * 1996-11-20 1999-09-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. Acylated enol derivatives of α-ketoesters and α-ketoamides
AP1019A (en) 1996-10-18 2001-10-16 Vertex Pharma Inhibitors of serinre proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease.
UY28500A1 (es) 2003-09-05 2005-04-29 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas de serina, en particular proteasa ns3-ns4a del vhc.
FR2914920B1 (fr) 2007-04-11 2011-09-09 Clariant Specialty Fine Chem F Procede de deacetalisation d'alpha-aminoacetals.

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4518528A (en) * 1983-05-19 1985-05-21 Rasnick David W α Amino fluoro ketones
CA1341029C (en) * 1985-02-04 2000-06-20 Michael Kolb Peptidase inhibitors
DE3674131D1 (de) * 1985-04-19 1990-10-18 Upjohn Co Substituierte dihalo-statin-reninhemmungsmittel.
EP0204571B1 (en) * 1985-06-07 1992-01-22 Ici Americas Inc. Selected difluoro derivatives
JPS63503380A (ja) * 1986-01-16 1988-12-08 アボット・ラボラトリーズ ペプチド類似体
ES2052560T3 (es) * 1986-06-05 1994-07-16 Ici America Inc Compuestos difluorcetonicos.
NZ223148A (en) * 1987-01-16 1989-10-27 Merrell Dow Pharma Peptide derivatives having peptidase inhibition activity

Also Published As

Publication number Publication date
GR3023027T3 (en) 1997-07-30
PT92140B (pt) 1996-03-29
AU622723B2 (en) 1992-04-16
ATE147405T1 (de) 1997-01-15
PT92140A (pt) 1990-04-30
EP0371179A1 (en) 1990-06-06
PH27239A (en) 1993-05-04
CN1043504A (zh) 1990-07-04
ZA898026B (en) 1990-07-25
JP2899327B2 (ja) 1999-06-02
FI95272C (fi) 1996-01-10
HUT51649A (en) 1990-05-28
DE68927630D1 (de) 1997-02-20
DK537589D0 (da) 1989-10-27
JPH02172961A (ja) 1990-07-04
AU4386789A (en) 1990-05-03
FI895109A0 (fi) 1989-10-27
IL92102A0 (en) 1990-07-12
HU895473D0 (en) 1990-01-28
IL92102A (en) 1994-07-31
EP0368719A3 (en) 1991-10-02
CN1031880C (zh) 1996-05-29
DE68927630T2 (de) 1997-06-12
NO894300L (no) 1990-04-30
ES2099072T3 (es) 1997-05-16
EP0368719B1 (en) 1997-01-08
HU209311B (en) 1994-04-28
US5114927A (en) 1992-05-19
CA2001265A1 (en) 1990-04-28
CA2001265C (en) 2001-05-01
EP0368719A2 (en) 1990-05-16
NO301074B1 (no) 1997-09-08
DK537589A (da) 1990-04-29
NO894300D0 (no) 1989-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI108113B (fi) Menetelmä HIV-proteaasi-inhibiittoreiden valmistamiseksi
EP0517589B1 (fr) Dérivés de tachykinines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2410662C (en) Novel peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus
FR2575753A1 (fr) Nouveaux derives peptidiques a structure polycyclique azotee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1989003820A1 (en) Branched backbone renin inhibitors
FI95272B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen sykloheksyylidifluoroepeptidin valmistamiseksi
EP0362002A1 (en) HIV protease inhibitors
EP0538366A1 (en) Retroviral protease inhibitors
JP4083118B2 (ja) 製造方法
JPH0354957B2 (fi)
US6329502B1 (en) β-amino-α-hydroxycarboxylic acid derivatives and HIV protease inhibitors
CH646415A5 (fr) Tetrapeptides homologues des enkephalines, leur preparation et composition pharmaceutique les contenant.
KR0139535B1 (ko) 신규 펩티다제 억제제
EP0562659B1 (fr) Procédé de synthèse peptidique et nouveaux intermédiaires de synthèse
FR2467198A1 (fr) Derives de mercaptoacyl amino-acides, substitues sur l'atome de soufre par un groupement a-amino ou a-imino a atome d'azote protege
FR2616663A1 (fr) Nouveaux tripeptides a structure polycyclique azotee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2530238A1 (fi)
KR890004365B1 (ko) 디플루오로사이클로스타틴 함유 폴리펩티드 유도체의 제조방법
JP3254238B2 (ja) ホモキラルα−アミノアルデヒドのジアステレオ選択的な還元的ピナコールカップリング法
KR0144864B1 (ko) 신규한 펩티다제 기질 유사체
EP1440977B1 (fr) Procédé de synthèse amélioré de dérivés diamides du tripeptide KPV
CA2250583C (en) Process for the preparation of n-methyl-d-phenylalanyl-n-[1-[3-[(aminoiminomethyl)amino]propyl]-3,3-difluoro-2-oxohexyl]-l-prolinamide
BE859026A (fr) Composes analgesiques
JPH0789993A (ja) 新規環状ペンタペプチド

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
FG Patent granted

Owner name: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC.

MA Patent expired