JPH0789993A - 新規環状ペンタペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】一般式 ｃｙｃｌｏ（−Ｘ¹−Ｘ²−Ｘ³−Ｘ⁴−Ｘ⁵−） ［Ｉ］ ［式中、Ｘⁿ（ｎ＝１〜５）はそれぞれアミノ酸残基を
示し、Ｘ¹はＤＴｒｐ（２−Ｂｒ）等を示し、Ｘ²はＤＡ
ｓｐ等を示し、Ｘ³はＰｒｏ等を示し、Ｘ⁴はＤＶａｌ等
を示し、Ｘ⁵はＡｌａ等を示す］で表される環状ペンタ
ペプチド又はその製薬上許容される塩。 【効果】本発明の環状ペプチドは、エンドセリン拮抗作
用を有し、エンドセリンに関与する各種疾患の予防・治
療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、内在性の強力な生理活
性ペプチドである３種のエンドセリン（エンドセリン−
１、エンドセリン−２及びエンドセリン−３）に対する
拮抗作用を有する新規化合物、その製造法及びその用途
に関するものである。

【０００２】本発明の化合物は、エンドセリン受容体サ
ブタイプＥＴ_A及びＥＴ_Bの双方の受容体に対して高い親
和性を有し、エンドセリンの作用を阻害することによ
り、血管拡張作用及び気管支拡張作用を有し、医薬の分
野、特に高血圧、肺高血圧、レイノー病、急性腎不全、
心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳血管攣縮、動脈硬化症、
気管支喘息、胃潰瘍、糖尿病、エンドトキシンショッ
ク、エンドトキシンを起因とする多臓器不全や播種性血
管内凝固及び／又はシクロスポリン誘発の腎障害や高血
圧等の治療剤として利用できる。

【０００３】

【従来の技術】エンドセリンは２１個のアミノ酸から成
るポリペプチドであり、ヒト、ブタの内皮細胞より産生
され、強力な血管収縮作用及び持続的で強い昇圧作用を
有する［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、第３３２巻、第
４１１頁−第４１５頁（１９８８年）参照］。また、エ
ンドセリンには、構造の類似したファミリーペプチドと
して、３種のエンドセリン（エンドセリン−１，エンド
セリン−２，エンドセリン−３）が人を含む動物で存在
していることが知られ、これらのペプチドは、いずれも
血管収縮作用及び昇圧作用を有することが知られている
［プロシーディング・ナショナル・アカデミー・オブ・
サイエンス（Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．ＵＳＡ），８６，２８６３−２８６７（１９８９）
参照］。

【０００４】エンドセリンは、臨床上、本態性高血圧患
者、急性心筋梗塞患者、肺高血圧患者、レイノー病患
者、糖尿病患者、アテローム性動脈硬化症患者の血中及
び喘息患者の血中或は気道洗浄液中において正常人に比
べ明らかに増加していることが報告されている［日本高
血圧学会誌（Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏ
ｎ），第１２巻，第７９頁（１９８９年）、ジャーナル
・オブ・バスキュラー・メディシン・アンド・バイオロ
ジー（Ｊ．Ｖａｓｃｕｌａｒ ＭｅｄｉｃｉｎｅＢｉｏ
ｌｏｇｙ），第２巻，第２０７頁（１９９０年）、ダイ
アベトロジア（Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ），第３３
巻，第３０６頁−第３１０頁（１９９０年）、ジャーナ
ル・オブ・アメリカン・メディカル・アソシエーション
（Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ），第２
６４巻，第２８６８頁（１９９０年）及びザ・ランセッ
ト（Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ），第２巻，第７４７頁−第
７４８頁（１９８９年）及び第２巻，第１１４４頁−第
１１４７頁（１９９０年）参照］。

【０００５】また、実験的脳血管攣縮モデルにおいて、
脳血管のエンドセリンに対する感受性の増加［日本脳循
環代謝学会（Ｊａｐａｎ．Ｓｏｃ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏ
ｏｄＦｌｏｗ ＆ Ｍｅｔａｂｏｌ．）、第１巻、第７
３頁（１９８９年）］、急性腎不全モデルにおけるエン
ドセリン抗体による腎機能の改善［ジャーナル・オブ・
クリニカル・インベスティゲーション（Ｊ．Ｃｌｉｎ．
Ｉｎｖｅｓｔ．）、第８３巻、第１７６２頁−第１７６
７頁（１９８９年）］、及び胃潰瘍モデルにおけるエン
ドセリン抗体による胃潰瘍発生の抑制［第１９回 日本
実験潰瘍研究会抄録，第５０頁（１９９１年）］等が報
告されていることより、エンドセリンはクモ膜下出血後
の脳血管攣縮及び急性腎不全の原因物質のひとつとして
考えられている。

【０００６】更にエンドセリンは血管内皮細胞のみなら
ず、気管上皮細胞、或は腎実質細胞からも遊離されるこ
とが明らかとなっている［フェブス・レターズ（ＦＥＢ
ＳＬｅｔｔｅｒｓ）、第２５５巻、第１２９頁−第１３
２頁（１９８９年）及びフェブス・レターズ（ＦＥＢＳ
Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第２４９巻、第４２頁−第４６頁
（１９８９年）］。

【０００７】エンドセリンは、内因性生理活性ペプチド
であるレニン及び心房性ナトリウム利尿ホルモン、更に
は内皮細胞由来の血管弛緩因子（ＥＤＲＦ）、トロンボ
キサンＡ₂、プロスタサイクリン、ノルアドレナリン、
アンジオテンシンＩＩ及びサブスタンスＰ等の生理活性
物質の遊離を調節していることも見出された［バイオケ
ミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュ
ニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒ
ｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．）、第１５７巻、第１１６４頁−
第１１６８頁（１９８８年）、バイオケミカル・アンド
・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ
（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ
ｕｎ．）、第１５５巻、第１６７頁−第１７２頁（１９
８９年）、プロシーディング・オブ・ザ・ナショナル・
アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ユーエスエー
（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）、
第８５巻、第９７９７頁−第９８００頁（１９８９
年）、ジャーナル・オブ・カルジオバスキュラー・ファ
ーマコロジー（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．）、第１３巻、第Ｓ８９頁−第Ｓ９２頁（１
９８９年）、日本高血圧学会誌（Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｈｙ
ｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、第１２巻、第７６頁（１９８
９年）及びニューロサイエンス・レターズ（Ｎｅｕｒｏ
ｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第１０２巻、第１
７９頁−第１８４頁（１９８９年）］。その他、消化管
平滑筋及び子宮平滑筋をも収縮する作用を有する［フェ
ブス・レターズ（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第２４
７巻、第３３７頁−第３４０頁（１９８９年）、ヨーロ
ピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕ
ｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、第１５４巻、第２２
７頁−第２２８頁（１９８８年）及びバイオケミカル・
アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーシ
ョンズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃ
ｏｍｍｕｎ．）、第１５９巻、第３１７頁−第３２３頁
（１９８９年）参照］。

【０００８】またエンドセリンは、ラット血管平滑筋細
胞の増殖を促進することが見出され、動脈肥厚との関連
性が示唆されている［アテロスクレローシス（Ａｔｈｅ
ｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、第７８巻、第２２５頁−第
２２８頁（１９８９年）参照］。更に、エンドセリンの
受容体は末梢組織ばかりではなく中枢組織にも高濃度に
存在することが知られており、脳内に投与したエンドセ
リンが動物行動の変化をもたらすことから、エンドセリ
ンは神経機能の調節に対しても重要な役割を持っている
と考えられている［ニューロサイエンス・レターズ（Ｎ
ｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第９７
巻、第２７６頁−第２７９頁（１９８９年）参照］。特
に、エンドセリンは、痛覚のメディエーターの一種であ
ることが示唆されている［ライフ・サイエンシズ（Ｌｉ
ｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、第４９巻、第ＰＬ−６１頁
−第ＰＬ−６５頁（１９９１年）］。

【０００９】一方、エンドトキシンは内因性エンドセリ
ン遊離を促す有力な候補物質の一つである。エンドトキ
シンを外因的に動物に投与した際、或は培養血管内皮細
胞に添加した際に、血中或は培養上清中のエンドセリン
濃度が顕著に上昇することが見出されており、エンドセ
リンがエンドトキシンを起因とする疾患に関与する重要
なメディエーターのひとつであると考えられている［バ
イオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・
コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙ
ｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．）、第１６１巻、第１２２
０頁（１９８９年）及びアクタ・フィジオロジカ・スカ
ンジナビカ（Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎ
ｄ．）、第１３７巻、第３１７頁（１９８９年）］。

【００１０】更に、シクロスポリンを培養腎細胞（ＬＬ
Ｃ−ＰＫ１細胞）に添加した際に、エンドセリンの分泌
が著明に亢進されることが報告されている［ヨーロピア
ン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒ．
Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、第１８０巻、第１９１頁
−第１９２頁（１９９０年）］。また、シクロスポリン
をラットに投与すると、糸球体濾過量の減少及び血圧の
上昇が観察され、この時、循環中のエンドセリン量は顕
著な上昇を示していた。このシクロスポリン誘発の腎障
害はエンドセリンの抗体を投与することにより抑制され
る［キドニー・インターナショナル（Ｋｉｄｎｅｙ Ｉ
ｎｔ．）、第３７巻、第１４８７頁−第１４９１頁（１
９９０年）］。このように、エンドセリンがシクロスポ
リン誘発のこれら疾患に重要な役割を果たしていること
が示唆されている。

【００１１】これらのエンドセリンによるさまざまな作
用は、生体内に広く分布するエンドセリン受容体とエン
ドセリンとの結合により生じることが知られている［ア
メリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Ａｍ．
Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．）、第２５６巻、第Ｒ８５６頁−
第Ｒ８６６頁（１９８９年）参照］。

【００１２】エンドセリン受容体は今までの研究から少
なくとも２種類のサブタイプが存在し、エンドセリンに
よる血管収縮作用もこれら２種のエンドセリン受容体サ
ブタイプを介して引き起こされることが知られている
［ジャーナル・オブ・カルジオバスキュラー・ファーマ
コロジー（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．）、第１７（Ｓｕｐｐｌ．７）巻、第Ｓ１１９頁
−第Ｓ１２１頁（１９９１年）参照］。これらエンドセ
リン受容体サブタイプの一方は、エンドセリンファミリ
ーペプチドのＥＴ−３に比べＥＴ−１に選択性を有して
いるエンドセリン受容体（ＥＴ_A）であり、他方はＥＴ
−１とＥＴ−３でほぼ同等の活性を有するエンドセリン
受容体（ＥＴ_B）であり、これらそれぞれの受容体蛋白
はそれぞれ異なることが示されている［ネイチャー（Ｎ
ａｔｕｒｅ）、第３４８巻、第７３０頁−第７３５頁
（１９９０年）参照］。

【００１３】また、これらエンドセリンファミリーペプ
チド間の選択性の異なる２種のエンドセリン受容体サブ
タイプの組織内分布は異なっており、ＥＴ_A受容体は心
血管系に多いのに対して、ＥＴ_B受容体は脳、腎臓、
肺、心臓、血管など広範囲の組織に分布していることが
知られている。

【００１４】これらエンドセリン受容体へのエンドセリ
ンの結合を特異的に阻害する物質は、上に述べたエンド
セリンの種々の生理作用に拮抗し広範な分野で医薬品と
して有用であると考えられる。本発明者らは、先に環状
ペンタペプチドのＥＴ_A受容体を介するエンドセリンの
強力な拮抗作用を開示した［ヨーロッパ特許公開公報
（公開番号０４３６１８９Ａ１）］。しかしながら、エ
ンドセリンの作用は、ＥＴ_A受容体のみならずＥＴ_B受容
体を介しても発現しているため、さらに、効果的にさま
ざまな疾患でのエンドセリンの作用に拮抗するために
は、ＥＴ_A、ＥＴ_B両受容体に対して拮抗活性を有する物
質の発明が望まれている。

【００１５】

【発明が解決しようとする課題】エンドセリンは直接的
又は間接的（種々の内因性物質の遊離を調節）に血管性
及び非血管性の平滑筋を持続的に収縮させる内在性の生
理活性物質であり、その過剰生産や過剰分泌は高血圧
症、肺高血圧症、レイノー病、気管支喘息、胃潰瘍、糖
尿病、動脈硬化症、急性腎不全、心筋梗塞、狭心症、脳
血管攣縮及び脳梗塞の病因のひとつであると考えられ
る。また、エンドトキシンショック或はエンドトキシン
起因の多臓器不全、播種性血管内凝固等の疾患及びシク
ロスポリン誘発の腎障害や高血圧に対してエンドセリン
が重要なメディエーターとして働いていることが示唆さ
れている。エンドセリンの受容体としては、ＥＴ_A受容
体及びＥＴ_B受容体が知られており、ＥＴ_A受容体拮抗物
質とともに、ＥＴ_B受容体拮抗物質は、医薬として有用
である。本発明は、ＥＴ_A受容体、ＥＴ_B受容体双方に対
して強く拮抗活性を有する物質の発明により、上記の種
々の病態に対して従来にない新規な治療法を提供しよう
とするものである。

【００１６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記の課
題を解決するために、種々の環状ペンタペプチドを合成
し、そのエンドセリン拮抗活性を調べた結果、一般式 ｃｙｃｌｏ（−Ｘ¹−Ｘ²−Ｘ³−Ｘ⁴−Ｘ⁵−） ［Ｉ］ ［式中、Ｘⁿ（ｎ＝１〜５）はそれぞれアミノ酸残基を
示し、Ｘ¹はＤＴｒｐ（２−Ｆ）、ＤＴｒｐ（２−Ｃ
ｌ）、ＤＴｒｐ（２−Ｂｒ）、ＤＴｒｐ（２−Ｉ）又は
ＤＴｒｐ（２−Ｍｅ）を示し、Ｘ²はＤＡｓｐ、ＤＧｌ
ｕ又はＤＣｙｓ（Ｏ₃Ｈ）を示し、Ｘ³はＰｒｏ、Ｈｙ
ｐ、Ｐｉｐ、Ｔｈｚ又はα−アミノ基上の水素原子が、
イミダゾリル基、カルボキシル基、スルホ基、水酸基か
らなる群より選ばれる任意の基を有していてもよいＣ ₁
〜Ｃ₆アルキル基若しくはＣ₃〜Ｃ₇シクロアルキル基で
置換されていてもよい、Ｇｌｙ、Ａｌａ、αＡｂａ、Ａ
ｉｂ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、ａＩｌｅ、Ｎ
ｌｅ、Ｃｐｒｇ、Ｃｐｅｇ、Ｃｈｇ、Ｃｐｒａ、Ｃｐｅ
ａ、Ｃｈａ、Ｍｅｔ、Ｍｅｔ（Ｏ）、Ｍｅｔ（Ｏ₂）、
Ｐｈｅ、Ｔｚａ、Ｔｈａ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ａ
ｒｇ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（ＣＨＯ）、Ｏｒｎ、Ｏｒｎ（Ｃ
ＨＯ）、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｃｙｓ（Ｏ
₃Ｈ）、Ｃｙｓ、Ｓｅｒ若しくはＴｈｒを示し、Ｘ⁴はＤ
Ａｌａ、ＤαＡｂａ、ＤＶａｌ、ＤＮｖａ、ＤＬｅｕ、
ＤＩｌｅ、ＤａＩｌｅ、ＤＮｌｅ、ＤｔｅｒｔＬｅｕ、
ＤγＭｅＬｅｕ、ＤＣｐｒｇ、ＤＣｐｅｇ、ＤＣｈｇ、
ＤＤｐｇ、ＤＰｈｅ、ＤＴｈａ、ＤＴｙｒ、ＤＴｚａ、
ＤＰｅｎ、ＤＰｅｎ（Ｍｅ）、Ａｉｂ、Ａｃ₃ｃ、Ａｃ₄
ｃ、Ａｃ₅ｃ、Ａｃ₆ｃ、Ａｃ₇ｃ、又はα位の水素原子
がＣ₁〜Ｃ₃アルキル基で置換されていてもよいＤＰｈ
ｇ、ＤＴｈｇ、ＤＦｕｇ、ＤＴｚｇ若しくはＤＩｔｇを
示し、Ｘ⁵はα−アミノ基上の水素原子がＣ ₁〜Ｃ₆アル
キル基で置換されていてもよい、Ａｌａ、αＡｂａ、Ｖ
ａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、ａＩｌｅ、Ｎｌｅ、γ
ＭｅＬｅｕ、Ｍｅｔ、Ｐｈｇ、Ｔｈｇ、Ｆｕｇ、Ｔｚ
ｇ、Ｉｔｇ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｈａ、Ｔｒｐ、Ｔｚ
ａ、Ｃｐｒｇ、Ｃｐｅｇ、Ｃｈｇ、Ｃｐｒａ、Ｃｐｅａ
又はＣｈａを示す］で表される環状ペンタペプチド又は
その製薬上許容される塩が強いＥＴ_A受容体、ＥＴ_B受容
体双方に対して強い拮抗活性を有することを見出し、本
発明を完成した。

【００１７】次に、この明細書に記載されている各種略
号の意味を以下に示す。略号 略号の意味 αＡｂａ Ｌ−α−アミノブタン酸 ＤαＡｂａ Ｄ−α−アミノブタン酸 Ａｃ₃ｃ １−アミノシクロプロパンカルボン酸 Ａｃ₄ｃ １−アミノシクロブタンカルボン酸 Ａｃ₅ｃ １−アミノシクロペンタンカルボン酸 Ａｃ₆ｃ １−アミノシクロヘキサンカルボン酸 Ａｃ₇ｃ １−アミノシクロヘプタンカルボン酸 Ａｉｂ ２−アミノ−２−メチルプロピオン酸 Ａｌａ Ｌ−アラニン ＤＡｌａ Ｄ−アラニン Ａｒｇ Ｌ−アルギニン Ａｓｎ Ｌ−アスパラギン Ａｓｐ Ｌ−アスパラギン酸 ＤＡｓｐ Ｄ−アスパラギン酸 ＤＡｓｐ（ＯＭｅ） Ｄ−アスパラギン酸 βメチルエステル ＤＣｈｇ Ｄ−２−シクロヘキシルグリシン ＤＣｐｒｇ Ｄ−２−シクロプロピルグリシン ＤＣｐｅｇ Ｄ−２−シクロペンチルグリシン Ｃｈｇ Ｌ−２−シクロヘキシルグリシン Ｃｐｒｇ Ｌ−２−シクロプロピルグリシン Ｃｐｅｇ Ｌ−２−シクロペンチルグリシン Ｃｈａ Ｌ−２−シクロヘキシルアラニン Ｃｐｒａ Ｌ−２−シクロプロピルアラニン Ｃｐｅａ Ｌ−２−シクロペンチルアラニン Ｃｙｓ Ｌ−システイン Ｃｙｓ（Ｏ₃Ｈ） Ｌ−システイン酸 ＤＣｙｓ（Ｏ₃Ｈ） Ｄ−システイン酸 ＤＣｙｓ（Ｏ₃Ｎａ） Ｄ−システイン酸ナトリウム塩 ＤＤｐｇ Ｄ−２−（１，４−シクロヘキサジエニル） グリシン ＤＦｕｇ Ｄ−２−（２−フリル）グリシン Ｆｕｇ Ｌ−２−（２−フリル）グリシン Ｇｌｕ Ｌ−グルタミン酸 ＤＧｌｕ Ｄ−グルタミン酸 Ｇｌｎ Ｌ−グルタミン Ｇｌｙ グリシン Ｈｉｓ Ｌ−ヒスチジン Ｈｙｐ ４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン Ｉｌｅ Ｌ−イソロイシン ａＩｌｅ Ｌ−アロイソロイシン ＤＩｌｅ Ｄ−イソロイシン ＤａＩｌｅ Ｄ−アロイソロイシン ＤＩｔｇ Ｄ−２−（イソチアゾリル）グリシン Ｉｔｇ Ｌ−２−（イソチアゾリル）グリシン Ｌｅｕ Ｌ−ロイシン ＤＬｅｕ Ｄ−ロイシン ＤｔｅｒｔＬｅｕ Ｄ−２−アミノ−３，３−ジメチルブタン酸 γＭｅＬｅｕ γ−メチル−Ｌ−ロイシン ＤγＭｅＬｅｕ γ−メチル−Ｄ−ロイシン Ｌｙｓ Ｌ−リジン Ｌｙｓ（ＣＨＯ） Ｎε−ホルミル−Ｌ−リジン Ｍｅｔ Ｌ−メチオニン Ｍｅｔ（Ｏ） Ｌ−メチオニン スルホキシド Ｍｅｔ（Ｏ₂） Ｌ−メチオニン スルホン Ｎｌｅ Ｌ−ノルロイシン ＤＮｌｅ Ｄ−ノルロイシン Ｎｖａ Ｌ−ノルバリン ＤＮｖａ Ｄ−ノルバリン Ｏｒｎ Ｌ−オルニチン Ｏｒｎ（ＣＨＯ） Ｎ⁵−ホルミル−Ｌ−オルニチン ＤＰｅｎ Ｄ−ペニシラミン ＤＰｅｎ（Ｍｅ） Ｓ−メチル−Ｄ−ペニシラミン Ｐｈｅ Ｌ−フェニルアラニン ＤＰｈｅ Ｄ−フェニルアラニン Ｐｈｇ Ｌ−フェニルグリシン ＤＰｈｇ Ｄ−フェニルグリシン Ｐｉｐ Ｌ−ピペコリン酸 Ｐｒｏ Ｌ−プロリン Ｓｅｒ Ｌ−セリン Ｔｈａ Ｌ−３−（２−チエニル）アラニン ＤＴｈａ Ｄ−３−（２−チエニル）アラニン ＤＴｈｇ Ｄ−２−（２−チエニル）グリシン Ｔｈｇ Ｌ−２−（２−チエニル）グリシン Ｔｈｒ Ｌ−トレオニン Ｔｈｚ Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸 Ｔｒｐ Ｌ−トリプトファン ＤＴｒｐ Ｄ−トリプトファン ＤＴｒｐ（２−Ｆ） ２−フルオロ−Ｄ−トリプトファン ＤＴｒｐ（２−Ｃｌ） ２−クロロ−Ｄ−トリプトファン ＤＴｒｐ（２−Ｂｒ） ２−ブロモ−Ｄ−トリプトファン ＤＴｒｐ（２−Ｉ） ２−ヨード−Ｄ−トリプトファン ＤＴｒｐ（１−Ｂｏｃ，２−Ｃｌ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ク ロロ−Ｄ−トリプトファン ＤＴｒｐ（１−Ｂｏｃ，２−Ｂｒ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ブ ロモ−Ｄ−トリプトファン ＤＴｒｐ（２−Ｍｅ） ２−メチル−Ｄ−トリプトファン Ｔｙｒ Ｌ−チロシン ＤＴｙｒ Ｄ−チロシン Ｔｚａ Ｌ−３−（２−チアゾリル）アラニン ＤＴｚａ Ｄ−３−（２−チアゾリル）アラニン Ｔｚｇ Ｌ−２−（チアゾリル）グリシン ＤＴｚｇ Ｄ−２−（チアゾリル）グリシン Ｖａｌ Ｌ−バリン ＤＶａｌ Ｄ−バリン Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル Ｚ ベンジルオキシカルボニル Ｆｍｏｃ ９−フルオレニルメトキシカルボニル Ｍｅ メチル ｔＢｕ ｔｅｒｔ−ブチル Ｂｚｌ ベンジル Ｐａｃ フェナシル Ｐｆｐ ペンタフルオロフェニル ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ １−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾー ル・一水和物 ＤＣＣ Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミ ド ＤＩＰＣ Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド ＥＤＣＩ・ＨＣｌ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ ロピル）カルボジイミド塩酸塩 ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン ＴＥＡ トリエチルアミン ＥＤＴ １，２−エタンジチオール ｐ−ＴｏｓＯＨ ｐ−トルエンスルホン酸 Ｐｄ／Ｃ パラジウム−炭素 ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＭＯＰＳ ３−モルホリノプロパンスルホン酸 ＨＥＰＥＳ ２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１− ピペラジニル］エタンスルホン酸 Ｔｒｉｓ トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタ ン ＰＭＳＦ フェニルメタンスルホニルフルオリド 次に本発明の新規環状ペンタペプチドの製造法について
説明する。

【００１８】本発明の環状ペンタペプチドは、必要に応
じてアミノ酸側鎖官能基が保護された対応する線状ペン
タペプチド、又は一般式［Ｉ］においてアミノ酸残基Ｘ
¹がＤＴｒｐである線状ペンタペプチド若しくは必要に
応じてそのアミノ酸側鎖官能基が保護された対応する線
状ペンタペプチドを環化して、その後必要に応じて、
１）側鎖保護基の除去、２）トリプトファンのインドー
ル環２位のハロゲン化、３）リジン又はオルニチンの側
鎖アミノ基のホルミル化、４）メチオニンのメチオニン
スルホキシド又はメチオニン スルホンへの酸化、の
うちいずれかひとつ以上の反応を行い、更にまた場合に
よりその製薬上許容される塩を形成せしめることにより
製造される。線状ペンタペプチドは、アミノ酸を１個ず
つ縮合せしめる方法、複数のアミノ酸からなる縮合物同
士を縮合せしめる方法又はこれらを組み合わせた方法に
より製造できる。この様な縮合は、例えばアジド法、混
合酸無水物法、ＤＣＣ法、活性エステル法等の公知の方
法［例えばエム・ボダンスキー（Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｋ
ｙ）及びエム・エイ・オンデッティ（Ｍ．Ａ．Ｏｎｄｅ
ｔｔｉ）著、ペプチド・シンセシス、インターサイエン
ス、ニューヨーク（Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ，Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）１
９６６年；エフ・エム・フィン（Ｆ．Ｍ．Ｆｉｎｎ）及
びケイ・ホフマン（Ｋ．Ｈｏｆｍａｎｎ）著、ザ・プロ
テインズ（Ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ）、第２巻、エイ
チ・ネンラス（Ｈ．Ｎｅｎｒａｔｈ）及びアール・エル
・ヒル（Ｒ．Ｌ．Ｈｉｌｌ）編集、アカデミック・プレ
ス・インコーポレイテッド、ニューヨーク（Ａｃａｄｅ
ｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）１
９７６年；泉屋信夫他著、ペプチド合成、丸善（株）１
９７５年等に記載されている］により液相や固相におい
て行うことができる。

【００１９】固相法による本発明化合物の製造は以下の
ようにして行うことができる。線状ペンタペプチドは例
えばクロロメチル樹脂［バイオケミストリー（Ｂｉｏｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ），３，１３８５（１９６４）］、オ
キシメチル樹脂［ケミストリー・アンド・インダストリ
ー（Ｃｈｅｍ．Ｉｎｄ．（Ｌｏｎｄｏｎ）），１９６
６，１５９７］、ｐ−アルコキシベンジルアルコール樹
脂［ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソ
サエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．），９５，１
３２８（１９７３）］、官能化されたポリアミド樹脂
［バイオオーガニック・ケミストリー（Ｂｉｏｏｒｇａ
ｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），８，３５１−３７０
（１９７９）］等の不溶性担体上で逐次的に縮合反応を
行うことにより得られる。まず線状ペンタペプチドにお
けるＣ末端アミノ酸に選択されたアミノ酸のα−アミノ
基を保護し、もし側鎖に反応性官能基が存在する場合に
はその側鎖官能基をも保護した後、公知の方法に従いカ
ルボン酸エステルとして不溶性担体に共有結合させる。
次いで、α−アミノ保護基を除去した後、次の配列順の
アミノ保護誘導体（必要ならば側鎖官能基も保護する）
を例えば、ＤＣＣ又はＤＩＰＣ等の縮合剤及び必要なら
ばＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ等の添加剤と同時に加えて縮合させ
る。このアミノ保護誘導体はペンタフルオロフェニルエ
ステル、酸アジド等のようなカルボキシル活性化アミノ
酸の形で使用してもよい。このような脱保護及び縮合を
繰り返して目的の線状ペンタペプチドを得る。アミノ保
護基としては通常当業界でよく知られているもの、例え
ばＺ基、Ｂｏｃ基、Ｆｍｏｃ基、ｐ−メトキシベンジル
オキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル基等のようなウレタン型保護基から選択される。α
−アミノ基の保護に関してはＦｍｏｃ基又はＢｏｃ基の
使用が好適である。Ｆｍｏｃ基は該縮合反応の後に比較
的緩和な塩基の作用、例えば２０％ピペリジンのＤＭＦ
溶液により容易に除去することができ、一方、Ｂｏｃ基
は比較的緩和な酸の作用、例えばＴＦＡにより容易に除
去することができる。α−アミノ基の保護にＦｍｏｃ基
を使用する場合には、アスパラギン酸及びグルタミン酸
等のカルボキシル基はｔｅｒｔ−ブチルエステル又はト
リチルエステルとして、チロシン、セリン及びトレオニ
ン等の水酸基はｔｅｒｔ−ブチルエーテルとして、リジ
ン及びオルニチン等のアミノ基及びヒスチジンのイミダ
ゾリル基はＢｏｃ基で、システインのメルカプト基はト
リチル基で、アルギニンのグアニジノ基はペンタメチル
クロマンスルホニル基で保護すればこれらの保護基はＦ
ｍｏｃ除去条件下では安定であり、線状ペンタペプチド
を環化後に緩和な酸の作用、例えばＴＦＡにより全ての
保護基を同時に除去することができる。一方、α−アミ
ノ基の保護にＢｏｃ基を使用する場合には、アスパラギ
ン酸、グルタミン酸等のカルボキシル基をベンジルエス
テルとして、チロシン、セリン及びトレオニン等の水酸
基をベンジルエーテルとして、リジン及びオルニチン等
のアミノ基及びヒスチジンのイミダゾリル基をＺ基で保
護すればこれらの保護基はＢｏｃ基除去条件下では安定
であり、線状ペンタペプチド環化後には接触水素添加処
理、フッ化水素処理、トリフルオロメタンスルホン酸ト
リメチルシリル−チオアニソール−ＴＦＡ処理［ケミカ
ル・アンド・ファ−マシューティカル・ブレチン（Ｃｈ
ｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．），３５，３４４７−５
２（１９８７）］等により全ての保護基を同時に除去す
ることができる。

【００２０】Ｎ末端保護基を除去した後の線状ペンタペ
プチドの樹脂からの脱離は、当業者によく知られた種々
の方法により行うことができる。例えば、ペプチドをヒ
ドラジンにより樹脂から切り出すと対応するヒドラジド
が得られ、ヒドラジドは次にアジドを経て目的の環状ペ
ンタペプチドへ環化させることができる。ヒドラジドは
系内で亜硝酸を供給する試薬との反応により対応するア
ジドに変換される。この目的に適した試薬としては塩
酸、硫酸等のような強酸存在下の亜硝酸低級アルキルエ
ステル（例えば、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル、亜硝酸イソ
アミル）又は亜硝酸アルカリ金属塩（例えば亜硝酸ナト
リウム、亜硝酸カリウム）が挙げられる。この反応は約
−４０℃〜２０℃の間の温度で水及び／又はＤＭＦ、Ｔ
ＨＦ、１，４−ジオキサン等の非水系溶媒存在下に行う
ことができる。一方、固相樹脂としてｐ−アルコキシベ
ンジルアルコール樹脂等を用いて固相合成を行った場合
には、ＴＦＡ等の緩和な酸の作用によりＣ末端がカルボ
キシル基（側鎖官能基は必要に応じて保護されている）
の線状ペプチドを得ることができる。この様な線状ペン
タペプチドは、約−４０℃〜２０℃の間の温度でＤＭ
Ｆ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ジ
クロロメタン、クロロホルム等の溶媒の存在下に例えば
ＤＣＣ（又はＥＤＣＩ・ＨＣｌ）−ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ、
ジフェニルホスホリルアジド等の縮合剤を作用させるこ
とにより環状ペンタペプチドへ環化させることができ
る。このような環化反応は分子間反応が分子内反応に競
争しておこる可能性があるので高度希釈条件下に行うこ
とが望ましい。以上のようにして得られた環状ペンタペ
プチドが側鎖に保護基を有する場合には適切な方法によ
り保護基を除去することができる。こうして得られた環
状ペンタペプチドは、更に場合により、例えばナトリウ
ム、カリウム、カルシウム等のアルカリ又はアルカリ土
類金属の塩、例えばリジン、アルギニン等の塩基性アミ
ノ酸との付加塩、例えば塩酸、硫酸等の鉱酸との酸付加
塩、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミ
ノ酸との酸付加塩、例えばマレイン酸、フマル酸、酒石
酸、リンゴ酸、クエン酸等の有機酸との酸付加塩に導く
ことができる。

【００２１】一方、線状ペンタペプチドは液相法により
アミノ酸を１個ずつ縮合せしめる方法、複数のアミノ酸
からなる縮合物どうしを縮合せしめる方法、又はこれら
を組み合わせた方法により製造することもできる。

【００２２】線状ペンタペプチドのＮ末端アミノ酸のα
−アミノ基、Ｃ末端アミノ酸のα−カルボキシル基及び
側鎖反応性官能基の保護基は、線状ペンタペプチドの環
化方法を考慮して選択すべきである。

【００２３】例えば、線状ペンタペプチドをヒドラジド
に導き、その後アジドを経て環化させるいわゆるアジド
法の場合には、Ｎ末端アミノ酸のα−アミノ基をＺ基
で、Ｃ末端アミノ酸のα−カルボキシル基をメチルエス
テル、エチルエステル、ベンジルエステル等のエステル
として、側鎖反応性官能基、例えばアスパラギン酸及び
グルタミン酸等のカルボキシル基はｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル又はトリチルエステルとして、チロシン、セリン
及びトレオニン等の水酸基はｔｅｒｔ−ブチルエーテル
として、リジン及びオルニチン等のアミノ基はＢｏｃ基
で、ヒスチジンのイミダゾリル基及びシステインのメル
カプト基はトリチル基で、アルギニンのグアニジノ基は
ペンタメチルクロマンスルホニル基で保護するのが好適
である。即ち、縮合後に得られる保護された線状ペンタ
ペプチドにヒドラジンを作用させてヒドラジドとし、Ｎ
末端アミノ酸のα−アミノ基の保護基であるＺ基を接触
水素添加により除去する時には側鎖官能基のこれらの保
護基は除去されない。そして、環化反応を行った後に例
えばＴＦＡ等の緩和な酸の作用によりこれら全ての側鎖
保護基を除去することができる。また、ペプチドが側鎖
に反応性官能基を持たない場合には、本アジド法におい
てもＮ末端アミノ酸のα−アミノ基の保護基としてＢｏ
ｃ基を選択することができる。

【００２４】液相法により得たＮ末端保護基が除去され
た線状ペンタペプチドヒドラジドは固相法により得たも
のと同様な方法によりアジドを経て環化反応を行い環状
ペンタペプチドを得ることができる。

【００２５】また、線状ペンタペプチドをＮ末端アミノ
酸のα−アミノ基の保護基とＣ末端アミノ酸のα−カル
ボキシル基の保護基を除去した後、例えばＤＣＣ（又は
ＥＤＣＩ・ＨＣｌ）−ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ、ジフェニルホ
スホリルアジド等の縮合剤を作用させることにより環化
させる場合には、Ｎ末端アミノ酸のα−アミノ基をＢｏ
ｃ基で、Ｃ末端アミノ酸のα−カルボキシル基をｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル又はフェナシルエステルとして、側
鎖反応性官能基はアスパラギン酸及びグルタミン酸等の
カルボキシル基はメチルエステル、エチルエステル等の
低級アルキルエステル又はベンジルエステルとして、チ
ロシン、セリン及びトレオニン等の水酸基はベンジルエ
ーテルとして、リジン及びオルニチン等のアミノ基、ヒ
スチジンのイミダゾリル基及びトリプトファンのインド
リル基はＺ基で保護するのが好適である。即ち、縮合後
に得られる保護された線状ペンタペプチドのＣ末端がｔ
ｅｒｔ−ブチルエステルの場合は、例えばＴＦＡ等の緩
和な酸の作用により、側鎖保護基を除去することなくＮ
末端のＢｏｃ基及びＣ末端のｔｅｒｔ−ブチルエステル
の両方を同時に除去することができる。Ｃ末端がフェナ
シルエステルの場合は、側鎖保護基を除去することな
く、例えばＴＦＡ等の緩和な酸の作用によりＮ末端のＢ
ｏｃ基を、亜鉛−酢酸の作用によりＣ末端のフェナシル
エステルを除去することができる。いずれの場合も環化
反応を行った後に、例えばアルカリ加水分解、接触水素
添加又はこれらの組み合わせ等の方法によりこれら全て
の側鎖保護基を同時に、又は段階的に除去することがで
きる。また、Ｎ末端アミノ酸のα−アミノ基をＺ基で、
Ｃ末端アミノ酸のα−カルボキシル基をベンジルエステ
ル又はフェナシルエステルとした場合には、側鎖反応性
官能基は、アスパラギン酸及びグルタミン酸等のカルボ
キシル基はｔｅｒｔ−ブチルエステル又はトリチルエス
テルとして、チロシン、セリン及びトレオニン等の水酸
基はｔｅｒｔ−ブチルエーテルとして、リジン及びオル
ニチン等のアミノ基及びヒスチジンのイミダゾリル基は
Ｂｏｃ基で保護すればＮ末端アミノ酸のα−アミノ基の
保護基及びＣ末端アミノ酸のα−カルボキシル基の保護
基を除去する条件下では、これらの側鎖保護基は除去さ
れることなく、環化後には例えばＴＦＡ等の緩和な酸の
作用によりこれら全ての側鎖保護基を除去することがで
きる。

【００２６】この様にして得られた線状ペンタペプチド
は固相法により得たものと同様な方法により縮合剤を作
用させることにより環化反応を行い環状ペンタペプチド
を得ることができる。或は該線状ペンタペプチドは、Ｎ
末端アミノ酸のα−アミノ基が保護された状態で、例え
ばｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシサクシ
ンイミドエステル等の活性エステルに導き、その後α−
アミノ基の保護基を除去して環化せしめることもでき
る。

【００２７】上記の如くして得られる、保護されていて
もよい環状ペンタペプチド又はその塩は、更に必要に応
じて、トリプトファンのインドール環２位のハロゲン
化、リジン又はオルニチンの側鎖アミノ基のホルミル
化、メチオニンのメチオニン スルホキシド又はメチオ
ニン スルホンへの酸化等を行うこともできるを行うこ
ともできる。

【００２８】トリプトファンのインドール環２位のハロ
ゲン化は、環状ペプチドを例えば酢酸、四塩化炭素等の
溶媒中、例えばＮ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロ
コハク酸イミド等のＮ−ハロコハク酸イミドを、必要に
応じて２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）等の
存在下に作用させることにより、インドール環２位をハ
ロゲン化することができる。リジン又はオルニチンの側
鎖アミノ基のホルミル化は、例えばリジン又はオルニチ
ンを含む環状ペンタペプチドをＤＭＦ、アセトニトリル
等の溶媒中で、氷冷下から室温にて、１〜１０当量のギ
酸ピバリン酸無水物で処理することにより行うことがで
きる。一方、メチオニンのメチオニンスルホキシド又は
メチオニン スルホンへの変換は、例えばメチオニンを
含む環状ペンタペプチド（但し、該メチオニン以外の酸
化を受けやすい側鎖官能基を有するアミノ酸残基を含む
場合は、それらの側鎖官能基は適切な保護基で保護され
ていることが望ましい）を、酢酸等の溶媒中で、０〜８
５℃で過酸化水素、又は過酢酸等の過酸で処理すること
により行うことができる。この時、酸化剤の使用量、反
応温度及び反応時間を適切にコントロールすることによ
り、メチオニンスルホキシド又はメチオニン スルホン
のいずれか一方を選択的に得ることができる。また、メ
チオニン スルホンは、メチオニン スルホキシドを更
に上記の反応条件で処理することによっても得られる。

【００２９】こうして得られた、環状ペンタペプチド
は、更に必要に応じて保護基を除去し、そして場合によ
り、塩の形成又は塩交換を行うことにより、本発明の環
状ペンタペプチド又はその製薬上許容される塩に導くこ
とができる。

【００３０】上記製法における反応中間体及び目的物
は、それ自体は公知の精製方法（例えば再結晶、再沈
殿、分配操作、順相若しくは逆相のクロマトグラフィー
又はイオン交換クロマトグラフィー等）により精製する
ことができる。

【００３１】上記の製造法中に用いられる原料化合物と
しては、市販の化合物を使用することができるが、以下
の原料化合物はそれぞれ公知の方法で製造したものを使
用した。

【００３２】Ｄ−シクロプロピルグリシン［ジャーナル
・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ−
（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．），１１１，６３５４
（１９８９）］ Ｄ−シクロペンチルグリシン［ジャーナル・オブ・オー
ガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），
３０，１３２０（１９６５）］ α−Ｎ−（トリフルオロアセチル）−２−クロロ−Ｄ−
トリプトファン メチルエステル、α−Ｎ−（トリフル
オロアセチル）−２−ブロモ−Ｄ−トリプトファン メ
チルエステル及びα−Ｎ−（トリフルオロアセチル）−
１−メチル−２−クロロ−Ｄ−トリプトファン［ジャー
ナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー
（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．），１０８，２０２３
（１９８６）に準じて合成した。］ α−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−メチル−Ｄ−
トリプトファン メチルエステル［テトラヘドロン・レ
ターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．），３
０，４０７３（１９８９）に準じて合成した。］ 次に、本発明の環状ペンタペプチドのエンドセリン拮抗
作用について述べる。

【００３３】ＥＴ_A受容体へのエンドセリン結合阻害試験 ブタ大動脈平滑筋組織を４℃にて１０ｍＭ ＭＯＰＳ
ｐＨ７．４緩衝液中でポリトロンによりホモジェナイズ
した。ホモジネートにショ糖を２０％になるように加
え、１０００×ｇにて１５分間遠心し、更に上澄を１０
０００×ｇにて１５分間遠心した。この上澄を更に、９
００００×ｇにて４０分間遠心し、得られた沈澱を５ｍ
Ｍ ＨＥＰＥＳ／Ｔｒｉｓ ｐＨ７．４緩衝液中に懸濁
させ２５ｍｇ／ｍｌになるように膜分画を調製した。

【００３４】この膜分画１６μｌを５０ｍＭ Ｔｒｉｓ
／ＨＣｌ ｐＨ７．４緩衝液Ａ（１０μＭ 塩化カルシ
ウム、１０μＭ 塩化マグネシウム、０．１ｍＭ ＰＭ
ＳＦ、 １μＭ ペプスタチンＡ、２μＭ ロイペプチ
ン、１ｍＭ １，１０−フェナンスロリン、０．１％
牛血清アルブミンを含む）３４０μｌ中に懸濁させた。
この懸濁液に、（Ａ）最終濃度が０．２μＭとなる非標
識エンドセリン−１（非特異的結合用）、（Ｂ）緩衝液
Ａ（全結合用）、又は（Ｃ）最終濃度が１．１μＭとな
る試験化合物各々４μｌを加え、更にそれぞれに ¹²⁵
Ｉ−エンドセリン−１（１２０００〜１８０００ｃｐ
ｍ）４０μｌを加えた。これらの混合物を２５℃にて４
時間インキュベーションし、グラスフィルターＧＦ／Ｃ
にて濾過を行い、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ／Ｔｒｉｓ ｐＨ
７．４（０．３％牛血清アルブミンを含む）にて洗浄後
グラスフィルター上の放射能量の測定より本発明化合物
１．１μＭにおける ¹²⁵Ｉ−エンドセリン−１結合阻
害率Ｄ（％）を次式により求めた。

【００３５】

【数１】 これらの検定はすべて３重に行った。

【００３６】第１表に示すように、本発明化合物はＥＴ
_A受容体へのエンドセリン結合に対して極めて強い阻害
活性を示した。尚、試験化合物は実施例番号で示した。

【００３７】

【表１】 ＥＴ_B受容体へのエンドセリン結合阻害試験 ブタ小脳を４℃にて１０ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．４緩
衝液中でポリトロンによりホモジェナイズした。ホモジ
ネートにショ糖を２０％になるように加え、１０００Ｘ
ｇにて１５分間遠心し、更に上澄を１００００Ｘｇにて
１５分間遠心した。この上澄を更に、９００００Ｘｇに
て４０分間遠心し、得られた沈澱を５ｍＭ ＨＥＰＥＳ
／Ｔｒｉｓ ｐＨ７．４緩衝液中に懸濁させ３．３ｍｇ
／ｍｌになるように膜分画を調製した。

【００３８】この膜分画１６μｌを５０ｍＭ Ｔｒｉｓ
／ＨＣｌ ｐＨ７．４緩衝液Ａ（１０μＭ 塩化カルシ
ウム、１０μＭ 塩化マグネシウム、０．１ｍＭ ＰＭ
ＳＦ、１μＭ ペプスタチンＡ、２μＭ ロイペプチ
ン、１ｍＭ １，１０−フェナンスロリン、０．１％
牛血清アルブミンを含む）３４０μｌ中に懸濁させた。
この懸濁液に、（Ａ）最終濃度が０．２μＭとなる非標
識エンドセリン−１（非特異的結合用）、（Ｂ）緩衝液
Ａ（全結合用）、又は（Ｃ）最終濃度が１．１μＭとな
る試験化合物各々４μｌを加え、更にそれぞれに ¹²⁵
Ｉ−エンドセリン−１（１２０００〜１８０００ｃｐ
ｍ）４０μｌを加えた。これらの混合物を２５℃にて４
時間インキュベーションし、グラスフィルターＧＦ／Ｃ
にて濾過を行い、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ／Ｔｒｉｓ ｐＨ
７．４（０．３％牛血清アルブミンを含む）にて洗浄後
グラスフィルター上の放射能量の測定より本発明化合物
１．１μＭにおける ¹²⁵Ｉ−エンドセリン−１結合阻
害率Ｄ（％）を次式により求めた。

【００３９】

【数２】 これらの検定はすべて３重に行った。

【００４０】第２表に示すように、本発明化合物はＥＴ
_B受容体へのエンドセリン結合に対して極めて強い阻害
活性を示した。尚、試験化合物は実施例番号で示した。

【００４１】

【表２】 これに対して、ヨーロッパ特許公開公報（公開番号０４
３６１８９Ａ１）に記載されているエンドセリン拮抗性
環状ペンタペプチドの代表的化合物（参考化合物１、
２、３）は、１．１μＭの濃度において、ＥＴ_A受容体
の多いブタ大動脈膜画分への ¹²⁵Ｉ−ＥＴ−１結合を
それぞれ８５、８５、８２％阻害するのに対して、本試
験のブタ小脳膜画分ＥＴ_B受容体への ¹²⁵Ｉ−ＥＴ−１
結合については、同濃度においてそれぞれ１０、０．
６、１１％しか阻害しなかった。

【００４２】参考化合物１ ｃｙｃｌｏ（−ＤＴｒｐ−
ＤＡｓｐ−Ｐｒｏ−ＤＶａｌ−Ｌｅｕ−） 参考化合物２ ｃｙｃｌｏ（−ＤＴｒｐ−ＤＣｙｓ（Ｏ
₃Ｎａ）−Ｐｒｏ−ＤＶａｌ−Ｌｅｕ−） 参考化合物３ ｃｙｃｌｏ（−ＤＴｒｐ−ＤＡｓｐ−Ｐ
ｒｏ−ＤＴｈｇ−Ｌｅｕ−）ブタ摘出冠状動脈標本におけるエンドセリン収縮（ＥＴ
_A受容体を介した収縮）に対する作用 ブタの冠状動脈を摘出後、幅１ｍｍ、長さ１０ｍｍのラ
セン状標本を作製した。内皮細胞を剥離した標本を９５
％Ｏ₂、５％ＣＯ₂の混合ガスで飽和したクレブス・ヘン
ゼライト液を満たした５のマグヌス管に懸垂し、張力の
変化を等尺性に測定記録した。

【００４３】エンドセリン−１を累積的にマグヌス管内
に加えることにより得られた用量反応曲線に対する本発
明化合物の影響を検討した。尚、本発明化合物は最終濃
度が１０μＭとなる様にエンドセリン−１添加２０分前
にマグヌス管内に加えた。

【００４４】第１図に示すように、実施例９の化合物は
エンドセリン−１の用量反応曲線を顕著に右方向へ移動
し、その最大反応には影響を与えなかった。また、本発
明化合物は単独では上記血管標本に対し何ら作用を示さ
なかった。以上のように、本発明化合物は上記血管標本
におけるエンドセリン収縮に対し顕著な拮抗作用を示し
た。

【００４５】モルモット摘出気管支標本におけるエンド
セリン収縮（ＥＴ_B受容体を介した収縮）に対する作用 モルモットの気管支を摘出後、外径２ｍｍ、幅４ｍｍの
リング標本を作製し、９５％Ｏ₂、５％ＣＯ₂の混合ガス
で飽和したクレブス・ヘンゼライト液を満した５ｍｌの
マグヌス管に懸垂した。張力の変化は等尺性に測定し記
録した。

【００４６】エンドセリン−１を累積的にマグヌス管内
に加えることにより得られた用量反応曲線に対する本発
明化合物の影響を検討した。尚、本発明化合物は最終濃
度が１０μＭとなる様にエンドセリン添加２０分前にマ
グヌス管内に加えた。

【００４７】第２図に示すように、実施例９の化合物は
摘出気管支筋標本におけるエンドセリン−１の用量反応
曲線を顕著に右方へ移動した。また、本発明化合物は単
独では上記標本に対し何ら作用を示さなかった。以上の
ように、本発明化合物は上記標本におけるエンドセリン
収縮に対し顕著な拮抗作用を示した。

【００４８】ウサギ摘出肺動脈標本におけるエンドセリ
ン収縮（ＥＴ_B受容体を介した収縮）に対する作用 ウサギの肺動脈を摘出後、幅１ｍｍ、長さ１０ｍｍのラ
セン状標本を作製した。内皮細胞を剥離した標本を９５
％Ｏ₂、５％ＣＯ₂の混合ガスで飽和したクレブス・ヘン
ゼライト液を満たした５ｍｌのマグヌス管に懸垂し、張
力の変化を等尺性に測定記録した。

【００４９】エンドセリン−１を累積的にマグヌス管内
に加えることにより得られた用量反応曲線に対する本発
明化合物の影響を検討した。尚、本発明化合物はエンド
セリン添加２０分前にマグヌス管内に加えた。

【００５０】第３図に示すように、実施例９の化合物は
摘出肺動脈標本におけるエンドセリン−１の用量反応曲
線を顕著に右方へ移動した。また、本発明化合物は単独
では上記血管標本に対し何ら作用を示さなかった。以上
のように、本発明化合物は上記血管標本におけるエンド
セリン収縮に対し顕著な拮抗作用を示した。

【００５１】このように本発明化合物はＥＴ_A、ＥＴ_B両
受容体に対して優れたエンドセリン拮抗作用を有し、医
薬品の分野で血管拡張剤及び気管支拡張剤として有用で
あり、高血圧症、肺高血圧症、レイノ−病、急性腎不
全、心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳血管攣縮、動脈硬化
症、気管支喘息、胃潰瘍、糖尿病、エンドトキシンショ
ック、エンドトキシンを起因とする多臓器不全や播種性
血管内凝固及び／又はシクロスポリン誘発の腎障害や高
血圧等の治療薬となり得る。このような疾患の治療剤と
して使用する場合、本発明化合物は単独或は他の治療薬
と組み合わせて使用することもできる。

【００５２】本発明化合物は、当分野で公知の固体又は
液体の賦形剤担体と混合し、非経口投与、経口投与又は
外部投与に適した医薬製剤の形で使用することができ
る。医薬製剤としては、例えば注射剤、吸入剤、シロッ
プ剤若しくは乳剤等の液剤、例えば錠剤、カプセル剤若
しくは粒剤等の固形剤又は例えば軟膏、座剤等の外用剤
等が挙げられる。また、これらの製剤には必要に応じて
助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、吸収促進剤又は界面活
性剤等の通常使用される添加剤が含まれていてもよい。
添加剤としては注射用蒸留水、リンゲル液、グルコー
ス、ショ糖シロップ、ゼラチン、食用油、カカオ脂、エ
チレングリコール、ショ糖、とうもろこし澱粉、ステア
リン酸マグネシウム又はタルク等が挙げられる。

【００５３】エンドセリン拮抗物質としての本発明化合
物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、及び治療
する患者の容態等に応じて異なるが、成人に対する代表
的な投与方法は経口投与又は非経口投与であり、成人患
者に対して経口投与の場合１日あたり０．１〜１００ｍ
ｇ／Ｋｇ体重であり、非経口投与の場合１日あたり０．
０１〜１０ｍｇ／Ｋｇ体重である。

【００５４】

【実施例】 以下に実施例を挙げて本発明をより具体的
に説明するが、もとより本発明はこれらの実施例のみに
限定されるものではない。 実施例１ｃｙｃｌｏ（−ＤＴｒｐ（２−Ｃｌ）−ＤＡｓｐ−Ｐｒ
ｏ−ＤｔｅｒｔＬｅｕ−Ｌｅｕ−） （１−ａ） α−Ｎ，１−ビス（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−α−Ｎ−トリフルオロアセチル−２−クロロ−Ｄ
−トリプトファン メチルエステル フィリップス・ア−ル・エス（Ｒ．Ｓ．Ｐｈｉｌｌｉｐ
ｓ）らの方法［ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサエテー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．）、１０８、２０２３（１９８６）］に準じて合成
したα−Ｎ−トリフルオロアセチル−２−クロロ−Ｄ−
トリプトファン メチルエステル２８３ｍｇをアセトニ
トリル５ｍｌに溶解し、二炭酸ジ−ｔ−ブチル０．８９
ｇ及びＤＭＡＰ２０ｍｇを加え室温にて２３時間攪拌し
た。反応液を減圧濃縮し、残渣を中圧液体クロマトグラ
フィー（メルク社製 ローバーカラム リクロプレップ
ＳＩ６０／ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製
し、目的物２６５ｍｇを得た。

【００５５】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｆ₃Ｃ
ｌＮ₂Ｏ₇）⁺として）：５４８，５５０ （１−ｂ） α−Ｎ，１−ビス（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−２−クロロ−Ｄ−トリプトファン （１−ａ）で得たα−Ｎ，１−ビス（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−α−Ｎ−トリフルオロアセチル−２−クロロ
−Ｄ−トリプトファン メチルエステル２５５ｍｇをメ
タノール５ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
１．０３ｍｌを加え室温にて７時間攪拌した。反応液に
水（５０ｍｌ）を加えて希釈し、１０％クエン酸水溶液
を加えて酸性にした後、酢酸エチル（３０ｍｌ×３）に
て抽出した。有機層は合わせて飽和食塩水（３０ｍｌ）
にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減
圧下に溶媒を留去し、目的物２０６ｍｇを得た。

【００５６】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₁Ｈ₂₇ＣｌＮ
₂Ｏ₆）⁺として）：４３８，４４０ （１−ｃ） Ｂｏｃ−ＤＴｒｐ（１−Ｂｏｃ，２−Ｃ
ｌ）−ＤＡｓｐ（ＯＭｅ）−ＯｔＢｕ （１−ｂ）で得たα−Ｎ，１−ビス（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−２−クロロ−Ｄ−トリプトファン２０５ｍｇ
及びＨ−ＤＡｓｐ（ＯＭｅ）−ＯｔＢｕ １３４ｍｇを
ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かし、氷冷下にＮＭＭ
６２μｌ、ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ ８６ｍｇ及びＥＤＣＩ
・ＨＣｌ １０７ｍｇを加え、氷冷下にて１時間、室温
にて１４時間攪拌した。反応液にジクロロメタン（２０
ｍｌ）を加えて希釈し、この溶液を飽和重曹水（３０ｍ
ｌ）、１０％クエン酸水溶液（３０ｍｌ）及び飽和食塩
水（３０ｍｌ）にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
にて乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（メルク社製 シリカゲル６
０／クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製
し、目的物２４７ｍｇを得た。 （１−ｄ） Ｈ−ＤＴｒｐ（１−Ｂｏｃ，２−Ｃｌ）−
ＤＡｓｐ（ＯＭｅ）−ＯｔＢｕ （１−ｃ）で得たＢｏｃ−ＤＴｒｐ（１−Ｂｏｃ，２−
Ｃｌ）−ＤＡｓｐ（ＯＭｅ）−ＯｔＢｕ ２４５ｍｇを
蟻酸（１０ｍｌ）に溶解し、室温にて１時間攪拌した
後、減圧下に溶媒を留去した。残査を酢酸エチルに溶か
し、飽和重曹水（５０ｍｌ×２）及び飽和食塩水（５０
ｍｌ）にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した
後、減圧下に溶媒を留去し、目的物１７４ｍｇを得た。 （１−ｅ） Ｂｏｃ−ＤｔｅｒｔＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＯＢ
ｚｌ Ｂｏｃ−ＤｔｅｒｔＬｅｕ−ＯＨ ８．２２ｇ及びＨ−
Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ・ｐ−ＴｏｓＯＨ １４．０ｇをＤＭ
Ｆ ７０ｍｌに溶解し、氷冷下にてＮ−メチルモルホリ
ン３．９０ｍｌ、ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ ５．９８ｇ及びＥ
ＤＣＩ・ＨＣｌ７．４９ｇを加え、氷冷下にて１．５時
間、室温にて３．５時間撹拌した。反応液に水（６００
ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２００ｍｌ×３）にて抽出
した。有機層は合わせて１０％クエン酸水溶液（１５０
ｍｌ×２）、飽和重曹水（１５０ｍｌ×２）及び飽和食
塩水（１５０ｍｌ）にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム
にて乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残渣を酢酸エチ
ル−ヘキサンから結晶化し、目的物を無色結晶として
９．８５ｇ得た。

【００５７】融点：１０９−１１１℃ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₄Ｈ₃₈Ｎ₂Ｏ₅＋Ｈ）⁺とし
て）：４３５ （１−ｆ） Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＤｔｅｒｔＬｅｕ−Ｌｅ
ｕ−ＯＢｚｌ （１−ｅ）で得たＢｏｃ−ＤｔｅｒｔＬｅｕ−Ｌｅｕ−
ＯＢｚｌ ８．６９ｇをＴＦＡ ２０ｍｌに溶解し、室
温にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣
をＤＭＦ ４０ｍｌに溶解し、氷冷下にてＮ−メチルモ
ルホリンを加えてＴＦＡを中和した。この混合物に、Ｂ
ｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ ４．７４ｇ、ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ
３．３７ｇ及びＥＤＣＩ・ＨＣｌ ４．２２ｇを加えて
氷冷下にて１時間、室温にて一晩撹拌した。反応液に水
（３００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）
にて抽出した。有機層は合わせて１０％クエン酸水溶液
（１００ｍｌ）、飽和重曹水（１００ｍｌ）及び飽和食
塩水（１００ｍｌ）にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム
にて乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残渣を酢酸エチ
ル−ヘキサンから結晶化し、目的物を無色結晶として
９．８４ｇ得た。

【００５８】融点：１６２−１６３℃ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₉Ｈ₄₅Ｎ₃Ｏ₆＋Ｈ）⁺とし
て）：５３２ （１−ｇ） Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＤｔｅｒｔＬｅｕ−Ｌｅ
ｕ−ＯＨ （１−ｆ）で得たＢｏｃ−Ｐｒｏ−ＤｔｅｒｔＬｅｕ−
Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ １．０ｇを９５％エタノール（２０
ｍｌ）に溶解し、１０％ Ｐｄ／Ｃ １００ｍｇを加え
１気圧の水素圧下、室温にて一晩撹拌した。触媒を濾去
し、濾液は減圧下に溶媒を留去し、目的物７８３ｍｇを
得た。 （１−ｈ） ｃｙｃｌｏ（−ＤＴｒｐ（２−Ｃｌ）−Ｄ
Ａｓｐ（ＯＭｅ）−Ｐｒｏ−ＤｔｅｒｔＬｅｕ−Ｌｅｕ
−） （１−ｇ）で得たＢｏｃ−Ｐｒｏ−ＤｔｅｒｔＬｅｕ−
Ｌｅｕ−ＯＨ ９１ｍｇと（１−ｄ）で得たＨ−ＤＴｒ
ｐ（１−Ｂｏｃ，２−Ｃｌ）−ＤＡｓｐ（ＯＭｅ）−Ｏ
ｔＢｕ ９０ｍｇをＤＭＦ ５ｍｌに溶解し、氷冷下に
てＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ ４０ｍｇ及びＥＤＣＩ・ＨＣｌ
５０ｍｇを加えて、氷冷下にて１時間、室温にて一晩攪
拌した。反応液に５０ｍｌの酢酸エチルを加え、飽和重
曹水（３０ｍｌ）、１０％クエン酸水溶液（３０ｍｌ）
及び飽和食塩水（３０ｍｌ）にて洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残渣に
ＴＦＡ ５ｍｌを加え、室温にて１．５時間攪拌した。
ＴＦＡを減圧留去後、ジエチルエーテル２０ｍｌを加え
て、析出した白色沈殿を濾取し、Ｈ−Ｐｒｏ−Ｄｔｅｒ
ｔＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＤＴｒｐ（２−Ｃｌ）−ＤＡｓｐ
（ＯＭｅ）−ＯＨ・ＴＦＡ塩１０６ｍｇを得た。このう
ち１０４ｍｇをＤＭＦ ２．５ｍｌに溶解し、氷冷下で
ＮＭＭ １４μｌを加えて中和した溶液を、ＨＯＢＴ・
Ｈ₂Ｏ ３０ｍｇ及びＥＤＣＩ・ＨＣｌ ３７ｍｇのＤ
ＭＦ（１０ｍｌ）溶液中へ、氷冷下で攪拌しながら１５
分かけて滴下し、その後、同温で３時間、室温にて一晩
攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチル５０ｍ
ｌを加えて、飽和重曹水（３０ｍｌ）、１０％クエン酸
水溶液（３０ｍｌ）及び飽和食塩水（３０ｍｌ）にて洗
浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒
を留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（メル
ク社製 シリカゲル６０Ｆ₂₅₄／ヘキサン：酢酸エチル
＝１：３）にて精製し、目的物を無色アモルファスとし
て３５ｍｇ得た。

【００５９】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₃₃Ｈ₄₅ＣｌＮ
₆Ｏ₇＋Ｈ）⁺として）：６７３ （１−ｉ） ｃｙｃｌｏ（−ＤＴｒｐ（２−Ｃｌ）−Ｄ
Ａｓｐ−Ｐｒｏ−ＤｔｅｒｔＬｅｕ−Ｌｅｕ−） ｃｙｃｌｏ（−ＤＴｒｐ（２−Ｃｌ）−ＤＡｓｐ（ＯＭ
ｅ）−Ｐｒｏ−ＤｔｅｒｔＬｅｕ−Ｌｅｕ−）３２ｍｇ
をメタノール２ｍｌに溶解し、氷冷下にて１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液０．３ｍｌを加えて、同温で２時間、室
温にて一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に１Ｎ
塩酸１０ｍｌを加えて、析出した白色沈殿を濾取乾燥
し、表題化合物を、無色粉末として２６ｍｇ得た。

【００６０】融点：１８８−１９４℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３２９１，２９６０，１６５
２，１５３５，１４５４，１２４０，１１０８，７４４ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₃₂Ｈ₄₃ＣｌＮ₆Ｏ₇
＋Ｈ）⁺として）： 計算値：６５９．２９６０ 測定値：６５９．２９６２¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，δｐｐ
ｍ）：０．６０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．８
６（９Ｈ，ｓ），０．８０−０．９８（１Ｈ，ｍ），
１．０２−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．５３−１．８０
（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．
２２−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．３６（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝３．７Ｈｚ，１６．２Ｈｚ），２．８４（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１６．２Ｈｚ），２．９５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１４．７Ｈｚ），３．０
２−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．３９（２
Ｈ，ｍ），３．９０−４．０１（１Ｈ，ｍ），４．１９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），４．３０−４．４１
（１Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），４．９０−５．００（１Ｈ，ｍ），６．９７（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），７．
６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．
７Ｈｚ），８．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１
１．６２（１Ｈ，ｓ），１２．３４（１Ｈ，ｂｒｓ） 以下の実施例２及び３の各化合物は実施例（１−ｈ）に
おけるＢｏｃ−Ｐｒｏ−ＤｔｅｒｔＬｅｕ−Ｌｅｕ−Ｏ
Ｈに換えて、対応するＮ端がＢｏｃ基で保護されたトリ
ペプチドを用いて、実施例（１−ｈ）及び（１−ｉ）と
同様な操作を行なうことにより得られた。 実施例２ｃｙｃｌｏ（−ＤＴｒｐ（２−Ｃｌ）−ＤＡｓｐ−Ｐｒ
ｏ−ＤＶａｌ−Ｌｅｕ−） 融点：１８１−１８４℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４０４，３２９０，３０５
７，２９３３，１６５９，１５３５，１４５２，１２３
０，１０９２，７４４ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₃₁Ｈ₄₁ＣｌＮ₆Ｏ₇
＋Ｈ）⁺として）： 計算値：６４５．２８０３ 測定値：６４５．２８３１¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，δｐｐ
ｍ）：０．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．６
０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．８４（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），０．９２−１．２２（３Ｈ，ｍ），１．５８
−１．７９（３Ｈ，ｍ），１．８７−１．９３（１Ｈ，
ｍ），２．２１−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．３７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１６．３Ｈｚ），２．８３
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１６．３Ｈｚ），
２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１４．２Ｈ
ｚ），３．０８−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．２６（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１４．２Ｈｚ），３．３０
−３．４１（１Ｈ，ｍ），３．９３−３．９８（１Ｈ，
ｍ），４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１０．
０Ｈｚ），４．３６−４．４１（１Ｈ，ｍ），４．７５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９１−４．９７
（１Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈ
ｚ），８．３５−８．４２（２Ｈ，ｍ），１１．６１
（１Ｈ，ｓ），１２．３３（１Ｈ，ｂｒｓ） 実施例３ｃｙｃｌｏ（−ＤＴｒｐ（２−Ｃｌ）−ＤＡｓｐ−Ｐｒ
ｏ−ＤＰｅｎ（Ｍｅ）−Ｌｅｕ−） 融点：１８５−１９０℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３２９２，２９６０，１６５
５，１５３５，１４５０，７４６，６０９ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₃₂Ｈ₄₃ＣｌＮ₆Ｏ₇
Ｓ＋Ｈ）⁺として）： 計算値：６９１．２６８１ 測定値：６９１．２６６０¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，δｐｐ
ｍ）：０．６１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．８
０−０．９２（１Ｈ，ｍ），１．０８−１．２９（２
Ｈ，ｍ），１．１７（３Ｈ，ｓ），１．２３（３Ｈ，
ｓ），１．５５−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．８７−
１．９９（１Ｈ，ｍ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．２
１−２．４３（２Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１０．４Ｈｚ，１６．４Ｈｚ），２．９５（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１４．４Ｈｚ），３．０４−
３．１５（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．５０（２Ｈ，
ｍ），３．９１−４．０１（１Ｈ，ｍ），４．２８−
４．４０（１Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
０．３Ｈｚ），４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ），４．９０−５．００（１Ｈ，ｍ），６．９７（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ），８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈ
ｚ），１１．６３（１Ｈ，ｓ） 実施例４ｃｙｃｌｏ（−ＤＴｒｐ（２−Ｂｒ）−ＤＡｓｐ−Ｐｒ
ｏ−ＤｔｅｒｔＬｅｕ−Ｌｅｕ−） 実施例１におけるα−Ｎ−トリフルオロアセチル−２−
クロロ−Ｄ−トリプトファン メチルエステルに換えて
フィリップス・アール・エス（Ｒ．Ｓ． Ｐｈｉｌｌｉ
ｐｓ）らの方法［ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・
ケミカル・ソサエテー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．）、１０８、２０２３（１９８６）］に準じて合成
したα−Ｎ−トリフルオロアセチル−２−ブロモ−Ｄ−
トリプトファン メチルエステルを出発原料として用い
て実施例１と同様な操作を行ない表題化合物を得た。

【００６１】融点：１９６．５−２００℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４１０，３２９２，２９５
８，１６８０，１６５１，１５３７，１４５０，１２４
０，１１８６，７４４，６０９ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₃₂Ｈ₄₃ＢｒＮ₆Ｏ₇
＋Ｈ）⁺として）： 計算値：７０３．２４５５ 測定値：７０３．２４６２¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，δｐｐ
ｍ）：０．６０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．８
６（９Ｈ，ｓ），０．８１−０．８９（１Ｈ，ｍ），
１．０７−１．２２（２Ｈ，ｍ），１．５７−１．６４
（１Ｈ，ｍ），１．６７−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．
８７−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．２４−２．３２（１
Ｈ，ｍ），２．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１
６．３Ｈｚ），２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５Ｈ
ｚ，１６．３Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
０．７Ｈｚ，１４．７Ｈｚ），３．０６−３．１０（１
Ｈ，ｍ），３．２３−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．９２
−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
０．３Ｈｚ），４．３１−４．３７（１Ｈ，ｍ），４．
７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９１−４．９
７（１Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．７Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈ
ｚ），８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．８
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），１１．６１（１Ｈ，
ｓ），１２．３４（１Ｈ，ｂｒｓ） 以下の実施例５〜９の各化合物は実施例４におけるＢｏ
ｃ−Ｐｒｏ−ＤｔｅｒｔＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＯＨに換え
て、対応するＮ端がＢｏｃ基で保護されたトリペプチド
を用いて、実施例４と同様な操作を行なうことにより得
られた。 実施例５ｃｙｃｌｏ（−ＤＴｒｐ（２−Ｂｒ）−ＤＡｓｐ−Ｐｒ
ｏ−ＤＶａｌ−Ｌｅｕ−） 融点：１８８−１９２℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４１３，３２９４，２９６
０，１６５５，１５３５，１４５０，１２３０，１０８
８，７４４，６０９ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₃₁Ｈ₄₁ＢｒＮ₆Ｏ₇
＋Ｈ）⁺として）： 計算値：６８９．２２９８ 測定値：６８９．２３２５¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，δｐｐ
ｍ）：０．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．５
９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．８１（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
４Ｈｚ），０．８７−０．９５（１Ｈ，ｍ），１．０３
−１．１０（１Ｈ，ｍ），１．１４−１．２２（１Ｈ，
ｍ），１．５７−１．７９（３Ｈ，ｍ），１．８７−
１．９３（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．３２（１Ｈ，
ｍ），２．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１６．
４Ｈｚ），２．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，
１６．４Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５
Ｈｚ，１４．４Ｈｚ），３．０７−３．１２（１Ｈ，
ｍ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１４．
４Ｈｚ），３．２９−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．９２
−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ，１０．３Ｈｚ），４．３４−４．４０（１
Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），
４．９０−４．９７（１Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），
７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），７．６７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈ
ｚ），８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１１．
６０（１Ｈ，ｓ），１２．３３（１Ｈ，ｂｒｓ） 実施例６ｃｙｃｌｏ（−ＤＴｒｐ（２−Ｂｒ）−ＤＡｓｐ−Ｐｒ
ｏ−ＤＰｅｎ（Ｍｅ）−Ｌｅｕ−） 融点：１９５−２００℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３２８２，２９６０，１６５
５，１５３５，１４４６，１２３６，１０９９，７４
６，６０９ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₃₂Ｈ₄₃ＢｒＮ₆Ｏ₇
Ｓ＋Ｈ）⁺として）： 計算値：７３５．２１７６ 測定値：７３５．２１３４¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，δｐｐ
ｍ）：０．６１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．８
０−０．９２（１Ｈ，ｍ），１．０８−１．２９（２
Ｈ，ｍ），１．１７（３Ｈ，ｓ），１．２３（３Ｈ，
ｓ），１．５５−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．８７−
１．９９（１Ｈ，ｍ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．２
１−２．４３（２Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１０．４Ｈｚ，１６．４Ｈｚ），２．９５（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１４．４Ｈｚ），３．０４−
３．１５（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．５０（２Ｈ，
ｍ），３．９１−４．０１（１Ｈ，ｍ），４．２８−
４．４０（１Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
０．３Ｈｚ），４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ），４．９０−５．００（１Ｈ，ｍ），６．９５（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．６
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．７Ｈｚ），８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈ
ｚ），１１．６２（１Ｈ，ｓ） 実施例７ｃｙｃｌｏ（−ＤＴｒｐ（２−Ｂｒ）−ＤＡｓｐ−Ｐｒ
ｏ−ＤＣｐｅｇ−Ｌｅｕ−） 融点：１９５−２０２℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３２８２，２９５６，２９２
４，２８５２，１６４９，１５４３，１４５０，１３４
０，１２３４，１０８６，７４３，６０９ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₃₃Ｈ₄₃ＢｒＮ₆Ｏ₇
＋Ｈ）⁺として）： 計算値：７１５．２４５５ 測定値：７１５．２４８５¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，δｐｐ
ｍ）：０．６１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．８
３−０．９７（２Ｈ，ｍ），１．０３−１．３５（６
Ｈ，ｍ），１．４０−２．００（７Ｈ，ｍ），２．１７
−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
３．７Ｈｚ，１６．４Ｈｚ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１６．４Ｈｚ），２．９６（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１４．５Ｈｚ），３．１０−
３．５０（３Ｈ，ｍ），３．９２−３．９９（１Ｈ，
ｍ），４．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．３
４−４．４６（１Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ），４．９０−４．９９（１Ｈ，ｍ），６．
９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
７Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），
７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．８１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈ
ｚ），１１．６３（１Ｈ，ｓ） 実施例８ｃｙｃｌｏ（−ＤＴｒｐ（２−Ｂｒ）−ＤＡｓｐ−Ｐｒ
ｏ−Ａｃ₆ｃ−Ｌｅｕ−） 融点：２０１−２０５℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３２６９，２９３５，１６６
６，１６４３，１５２９，１４９０，１２４０，１０８
６，７４４，６０９ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₃₃Ｈ₄₃ＢｒＮ₆Ｏ₇
＋Ｈ）⁺として）： 計算値：７１５．２４５５ 測定値：７１５．２４５９¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，δｐｐ
ｍ）：０．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），０．６
１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．００−１．９９
（１６Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈ
ｚ，１６．５Ｈｚ），２．５３−２．５８（１Ｈ，
ｍ），２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１
６．５Ｈｚ），２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５Ｈ
ｚ，１４．４Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．
６Ｈｚ，１４．４Ｈｚ），３．３０−３．４２（２Ｈ，
ｍ），３．９６−４．０１（１Ｈ，ｍ），４．３０−
４．３４（１Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ），４．８３−４．８８（１Ｈ，ｍ），６．９７
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．７Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．２
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１１．６５（１Ｈ，
ｓ） 実施例９ｃｙｃｌｏ（−ＤＴｒｐ（２−Ｂｒ）−ＤＡｓｐ−Ｐｒ
ｏ−ＤＣｐｅｇ−Ｃｐｒｇ−） 融点：１９７℃ ｄｅｃ． ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３６０，３２８４，２９５
６，１８７１，１７１４，１６５０，１５３５，１４５
０，１３４０，１２３０，１０８３，７４６，６０９ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₃₂Ｈ₃₉ＢｒＮ₆Ｏ₇
＋Ｈ）⁺として）： 計算値：６９９．２１４２ 測定値：６９９．２１４１¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，δｐｐ
ｍ）：−０．１３−０．０３（３Ｈ，ｍ），０．３０−
０．４０（１Ｈ，ｍ），０．７６−０．８８（１Ｈ，
ｍ），１．１９−１．７０（９Ｈ，ｍ），１．７０−
１．８７（１Ｈ，ｍ），１．８７−２．００（２Ｈ，
ｍ），２．１９−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．３２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１６．１Ｈｚ），２．７６
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１６．１Ｈｚ），
３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１４．７Ｈ
ｚ），３．０８−３．５１（４Ｈ，ｍ），４．２４（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），４．３０−４．４０（１
Ｈ，ｍ），４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
４．９０−５．０１（１Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），
７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．６８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．３Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），９．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），１１．
６４（１Ｈ，ｓ），１２．３０（１Ｈ，ｂｒｓ） 実施例１０ｃｙｃｌｏ（−ＤＴｒｐ（２−Ｍｅ）−ＤＡｓｐ（ＯＭ
ｅ）−Ｐｒｏ−ＤＣｐｅｇ−Ｃｐｒｇ−） （１０−ａ） Ｈ−ＤＴｒｐ（２−Ｍｅ）−ＤＡｓｐ
（ＯＭｅ）−ＯｔＢｕ Ｚ−ＤＴｒｐ（２−Ｍｅ）−ＯＨ １００ｍｇ及びＨ−
ＤＡｓｐ（ＯＭｅ）−ＯｔＢｕ・ＨＣｌ ７５ｍｇをＤ
ＭＦ（３ｍｌ）に溶かし、氷冷下にＮＭＭ（３５μ
ｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ ５３ｍｇ及びＥＤＣＩ・ＨＣ
ｌ ６６ｍｇを加え、氷冷下にて１時間、室温にて１時
間攪拌した。反応液を酢酸エチル（３０ｍｌ）にて希釈
し、この溶液を飽和重曹水（３０ｍｌ）、１０％クエン
酸水溶液（３０ｍｌ）及び飽和食塩水（３０ｍｌ）にて
順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減
圧下に溶媒を留去した。残渣をメタノール（１０ｍｌ）
に溶かし、１０％ Ｐｄ／Ｃ ３７ｍｇを加え１気圧の
水素圧下、室温にて一晩撹拌した。触媒を濾去し、濾液
は減圧下に溶媒を留去し、目的物１１４ｍｇを得た。

【００６２】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₁Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₅
＋Ｈ）⁺として）：４０４ （１０−ｂ） Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＤＣｐｅｇ−Ｃｐｒｇ
−ＤＴｒｐ（２−Ｍｅ）−ＤＡｓｐ（ＯＭｅ）−ＯｔＢ
ｕ 実施例（１−ｅ）、（１−ｆ）及び（１−ｇ）と同様に
して合成したＢｏｃ−Ｐｒｏ−ＤＣｐｅｇ−Ｃｐｒｇ−
ＯＨ ５０ｍｇ及び実施例（１０−ａ）で得たＨ−ＤＴ
ｒｐ（２−Ｍｅ）−ＤＡｓｐ（ＯＭｅ）−ＯｔＢｕ ５
０ｍｇをＤＭＦ（３ｍｌ）に溶かし、氷冷下にＨＯＢＴ
・Ｈ₂Ｏ ２１ｍｇ及びＥＤＣＩ・ＨＣｌ ２７ｍｇを
加え、氷冷下にて１時間、室温にて２時間攪拌した。反
応液を酢酸エチル（３０ｍｌ）にて希釈し、この溶液を
飽和重曹水（３０ｍｌ）、１０％クエン酸水溶液（３０
ｍｌ）及び飽和食塩水（３０ｍｌ）にて順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下に溶媒を留
去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（メルク社
製 シリカゲル６０Ｆ₂₅₄／クロロホルム：メタノール
＝２０：１）にて精製し、目的物６１ｍｇを得た。

【００６３】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₄₃Ｈ₆₂Ｎ₆Ｏ
₁₀）⁺として）：８２２ （１０−ｃ） ｃｙｃｌｏ（−ＤＴｒｐ（２−Ｍｅ）−
ＤＡｓｐ（ＯＭｅ）−Ｐｒｏ−ＤＣｐｅｇ−Ｃｐｒｇ
−） 実施例（１０−ｂ）で得たＢｏｃ−Ｐｒｏ−ＤＣｐｅｇ
−Ｃｐｒｇ−ＤＴｒｐ（２−Ｍｅ）−ＤＡｓｐ（ＯＭ
ｅ）−ＯｔＢｕ ５７ｍｇをＥＤＴ（０．１ｍｌ）及び
ＴＦＡ（３ｍｌ）に溶かし室温にて１．５時間攪拌した
後、この溶液を減圧下に乾固した。残渣をＤＭＦ（１４
ｍｌ）に溶かし、ＮＭＭ（２９μｌ）を加えて中和し、
氷冷下にてＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ １６ｍｇ及びＥＤＣＩ・
ＨＣｌ ２０ｍｇを加え、氷冷下にて２時間、室温にて
一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル
（５０ｍｌ）に溶かし、飽和重曹水（３０ｍｌ）、１０
％クエン酸水溶液（３０ｍｌ）及び飽和食塩水（３０ｍ
ｌ）にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減
圧下に溶媒を留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフ
ィー（メルク社製 シリカゲル６０Ｆ₂₅₄／ヘキサン：
酢酸エチル＝１：４）にて精製し、表題化合物を無色ア
モルファスとして３２．６ｍｇ得た。

【００６４】ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３７４５，３２
９５，２９５２，１７２９，１６４６，１５３３，１４
４４，１３７１，１３０３，１２２８，１０８７，７４
８，６０５ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₃₄Ｈ₄₄Ｎ₆Ｏ₇＋
Ｈ）⁺として）： 計算値：６４９．３３５０ 測定値：６４９．３３６９¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
０．０８−０．１８（２Ｈ，ｍ），０．４９−０．６４
（２Ｈ，ｍ），１．０７−２．２３（１４Ｈ，ｍ），
２．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１６．３Ｈ
ｚ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．７６−２．８２（１
Ｈ，ｍ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，
１６．３Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈ
ｚ，１４．９Ｈｚ），３．３３−３．５０（２Ｈ，
ｍ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１４．
９Ｈｚ），３．６６（３Ｈ，ｓ），４．０２（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），４．６７−４．７７（１Ｈ，
ｍ），４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．０
９−５．２０（１Ｈ，ｍ），６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈ
ｚ），７．０７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６
Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．
６Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），
７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈ
ｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６
Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．
９５（１Ｈ，ｓ） 実施例１１ｃｙｃｌｏ（−ＤＴｒｐ（２−Ｍｅ）−ＤＡｓｐ−Ｐｒ
ｏ−ＤＣｐｅｇ−Ｃｐｒｇ−） 実施例１０で得たｃｙｃｌｏ（−ＤＴｒｐ（２−Ｍｅ）
−ＤＡｓｐ（ＯＭｅ）−Ｐｒｏ−ＤＣｐｅｇ−Ｃｐｒｇ
−）２６．２ｍｇをメタノール（１ｍｌ）に溶かし、氷
冷下に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加
え、同温で２時間、室温にて一晩攪拌した。減圧下にメ
タノールを留去し、残渣に１Ｎ塩酸を加え析出晶を濾取
乾燥し表題化合物を無色粉末として１９．０ｍｇ得た。

【００６５】融点：１９２−１９６℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３９２，３３０３，２９５
４，１４６８，１５３７，１４５７，１４３８，１３０
１，１２３２，１１０８，１０８５，７４６，６９９，
６０９ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₃₃Ｈ₄₂Ｎ₆Ｏ₇＋Ｈ）⁺とし
て）：６３５¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，δｐｐ
ｍ）：−０．０９−０．２１（３Ｈ，ｍ），０．３４−
０．４８（１Ｈ，ｍ），０．７８−０．９５（１Ｈ，
ｍ），１．１７−２．００（１３Ｈ，ｍ），２．１７−
２．４０（１Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．７
３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１６．３Ｈｚ），
２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１４．５Ｈ
ｚ），３．０５−３．５３（４Ｈ，ｍ），４．１９−
４．３０（２Ｈ，ｍ），４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ），４．９１−５．０５（１Ｈ，ｍ），６．８９
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），７．
５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
５Ｈｚ），９．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），１
０．７１（１Ｈ，ｓ），１２．３０（１Ｈ，ｂｒｓ） 実施例１２ｃｙｃｌｏ（−ＤＴｒｐ（２−Ｍｅ）−ＤＡｓｐ−Ｐｒ
ｏ−ＤＣｐｅｇ−Ｌｅｕ−） （１２−ａ） Ｂｏｃ−ＤＡｓｐ（ＯＭｅ）−Ｐｒｏ−
ＤＣｐｅｇ−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ 実施例（１−ｅ）及び（１−ｆ）と同様にして合成した
Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＤＣｐｅｇ−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ １０
３ｍｇを４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン（３ｍｌ）
に溶かし、室温にて１．５時間攪拌した後、減圧下に溶
媒を留去した。残渣をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶かし、氷冷
下にＢｏｃ−ＤＡｓｐ（ＯＭｅ）−ＯＨ７１ｍｇ、ＮＭ
Ｍ ２６μｌ、ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ ４４ｍｇ及びＥＤＣ
Ｉ・ＨＣｌ ５５ｍｇを加えて、氷冷下にて１時間、室
温にて一晩攪拌した。反応液に５０ｍｌの酢酸エチルを
加え、飽和重曹水（３０ｍｌ）、１０％クエン酸水溶液
（３０ｍｌ）及び飽和食塩水（３０ｍｌ）にて洗浄し、
無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去
した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社
製 シリカゲル６０／クロロホルム：メタノール＝１
０：１）にて精製し、目的物１２７ｍｇを得た。

【００６６】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₃₅Ｈ₅₂Ｎ₄Ｏ₉
＋Ｈ）⁺として）：６７３ （１２−ｂ） Ｚ−ＤＴｒｐ（２−Ｍｅ）−ＤＡｓｐ
（ＯＭｅ）−Ｐｒｏ−ＤＣｐｅｇ−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ 実施例（１２−ａ）で得たＢｏｃ−ＤＡｓｐ（ＯＭｅ）
−Ｐｒｏ−ＤＣｐｅｇ−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ １２５ｍｇ
を４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に溶か
し、室温にて１．５時間攪拌した後、減圧下に溶媒を留
去し、無色粉末１２７ｍｇを得た。このもの６５ｍｇを
ＤＭＦ（３ｍｌ）に溶かし、氷冷下にＺ−ＤＴｒｐ（２
−Ｍｅ）−ＯＨ ３７ｍｇ、ＮＭＭ ２３μｌ、ＨＯＢ
Ｔ・Ｈ₂Ｏ ２２ｍｇ及びＥＤＣＩ・ＨＣｌ ２７ｍｇ
を加えて、氷冷下にて１時間、室温にて一晩攪拌した。
反応液に５０ｍｌの酢酸エチルを加え、飽和重曹水（３
０ｍｌ）、１０％クエン酸水溶液（３０ｍｌ）及び飽和
食塩水（３０ｍｌ）にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム
にて乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残渣を分取薄層
クロマトグラフィー（メルク社製 シリカゲル６０Ｆ
₂₅₄／ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）にて精製し、目
的物６２ｍｇを得た。

【００６７】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₅₀Ｈ₆₂Ｎ₆Ｏ
₁₀＋Ｈ）⁺として）：９０７ （１２−ｃ） ｃｙｃｌｏ（−ＤＴｒｐ（２−Ｍｅ）−
ＤＡｓｐ（ＯＭｅ）−Ｐｒｏ−ＤＣｐｅｇ−Ｌｅｕ−） 実施例（１２−ｂ）で得たＺ−ＤＴｒｐ（２−Ｍｅ）−
ＤＡｓｐ（ＯＭｅ）−Ｐｒｏ−ＤＣｐｅｇ−Ｌｅｕ−Ｏ
Ｂｚｌ ６０ｍｇをＤＭＦ（３ｍｌ）に溶かし、１０％
Ｐｄ／Ｃ ４０ｍｇを加え１気圧の水素圧下、室温に
て１．５時間撹拌した。触媒を濾去し、ＤＭＦ（１０ｍ
ｌ）にて洗浄した。濾液と洗液を合わせて氷冷し、ＨＯ
ＢＴ・Ｈ₂Ｏ １５ｍｇ及びＥＤＣＩ・ＨＣｌ １９ｍ
ｇを加えて、氷冷下にて１時間、室温にて一晩攪拌し
た。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル３０ｍｌに
溶かし、飽和重曹水（３０ｍｌ）、１Ｎ塩酸（３０ｍ
ｌ）及び飽和食塩水（３０ｍｌ）にて洗浄し、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残
渣を分取薄層クロマトグラフィー（メルク社製 シリカ
ゲル６０Ｆ／ヘキサン：酢酸エチル＝１：７）にて精製
し、目的物１９ｍｇを得た。

【００６８】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₃₅Ｈ₄₈Ｎ₆Ｏ₇
＋Ｈ）⁺として）：６６５ （１２−ｄ） ｃｙｃｌｏ（−ＤＴｒｐ（２−Ｍｅ）−
ＤＡｓｐ−Ｐｒｏ−ＤＣｐｅｇ−Ｌｅｕ−） 実施例（１２−ｃ）で得たｃｙｃｌｏ（−ＤＴｒｐ（２
−Ｍｅ）−ＤＡｓｐ（ＯＭｅ）−Ｐｒｏ−ＤＣｐｅｇ−
Ｌｅｕ−）１５．５ｍｇをメタノール（１ｍｌ）に溶か
し、氷冷下に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍ
ｌ）を加え、室温にて４時間攪拌した。減圧下にメタノ
ールを留去し、残渣に１Ｎ塩酸を加え析出晶を濾取乾燥
し表題化合物を無色粉末として１２．７ｍｇ得た。

【００６９】融点：１７９−１８４℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３０７，３０５６，２９５
６，２８７１，１６４８，１５３７，１４６１，１４３
８，１３０１，１２４１，１１８７，１１１２，１０８
３，７４４，６０７ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₃₄Ｈ₄₆Ｎ₆Ｏ₇＋
Ｈ）⁺として）： 計算値：６５１．３５０６ 測定値：６５１．３５１４¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，δｐｐ
ｍ）：０．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．６
９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．９８−２．０２
（１５Ｈ，ｍ），２．１７−２．５０（２Ｈ，ｍ），
２．３２（３Ｈ，ｓ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
０．５Ｈｚ，１６．０Ｈｚ），２．８８（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１４．７Ｈｚ），３．０５−３．５
０（３Ｈ，ｍ），３．９２−４．０５（１Ｈ，ｍ），
４．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．２７−
４．３９（１Ｈ，ｍ），４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ），４．９１−５．０３（１Ｈ，ｍ），６．８７
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ），８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），１
０．６７（１Ｈ，ｓ） 以下の実施例１３〜１５の各化合物は実施例１２におけ
るＢｏｃ−ＤＣｐｅｇ−ＯＨ又はＨ−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ
に換えて各々対応するＮ保護又はカルボキシル保護アミ
ノ酸を用いて、実施例１２と同様な操作を行なうことに
より得られた。 実施例１３ｃｙｃｌｏ（−ＤＴｒｐ（２−Ｍｅ）−ＤＡｓｐ（ＯＭ
ｅ）−Ｐｒｏ−ＤＶａｌ−Ｌｅｕ−） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３００，２９６０，１７３
８，１６５３，１５３５，１４３９，１２５９，１０９
２，８０２，７４６，６０８ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₃₃Ｈ₄₆Ｎ₆Ｏ₇＋
Ｈ）⁺として）： 計算値：６３９．３５０６ 測定値：６３９．３４８７¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
０．７３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．７４（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ），０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），１．２３−１．３１（１Ｈ，ｍ），１．４８（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６０−２．３０（５
Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１
６．５Ｈｚ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．８７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１６．５Ｈｚ），３．２
２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１５．０Ｈｚ），
３．３９−３．７０（４Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，
ｓ），３．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．６
８−４．８５（１Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ），５．１０−５．１９（１Ｈ，ｍ），６．
１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，
ｂｒｓ），７．０３−７．１５（３Ｈ，ｍ），７．３１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈ
ｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ） 実施例１４ｃｙｃｌｏ（−ＤＴｒｐ（２−Ｍｅ）−ＤＡｓｐ−Ｐｒ
ｏ−ＤＶａｌ−Ｌｅｕ−） 融点：１７３−１７５℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３２９８，２９６２，１７３
０，１６５２，１５４３，１４６２，１２３２，１０７
８，７５０，６０６ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₃₂Ｈ₄₄Ｎ₆Ｏ₇＋
Ｈ）⁺として）： 計算値：６２５．３３５０ 測定値：６２５．３３３９¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，δｐｐ
ｍ）：０．６２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），０．７
０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），０．８２（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
５Ｈｚ），１．０２−１．０９（２Ｈ，ｍ），１．２２
−１．２４（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．８１（３Ｈ，
ｍ），１．８８−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．２１−
２．３０（１Ｈ，ｍ），２．３２−２．３９（１Ｈ，
ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．８２（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝９．４Ｈｚ，１５．３Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１３．５Ｈｚ），３．１２−３．
３８（３Ｈ，ｍ），３．９８−４．０５（１Ｈ，ｍ），
４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１０．０Ｈ
ｚ），４．２９−４．３９（１Ｈ，ｍ），４．７６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．９３−５．０５（１
Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），
６．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈ
ｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．６
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１０．６８（１Ｈ，ｓ） 実施例１５ｃｙｃｌｏ（−ＤＴｒｐ（２−Ｍｅ）−ＤＡｓｐ−Ｐｒ
ｏ−ＤＶａｌ−Ｃｐｒｇ−） 融点：１７８−１８２℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３０２，３０５９，２９６
４，１７１６，１６４９，１５３５，１４４１，１３０
０，１２３２，１０８６，７４６，６０８ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₃₁Ｈ₃₉Ｎ₆Ｏ₇＋
Ｈ）⁺として）： 計算値：６０９．３０３７ 測定値：６０９．３０６５¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，δｐｐ
ｍ）：−０．０４−０．０２（１Ｈ，ｍ），０．０７−
０．１７（２Ｈ，ｍ），０．４０−０．４５（１Ｈ，
ｍ），０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．８
６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．８０−０．９０
（１Ｈ，ｍ），１．５７−２．２７（５Ｈ，ｍ），２．
３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１６．２Ｈｚ），
２．３７（３Ｈ，ｓ），２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
０．７Ｈｚ，１６．２Ｈｚ），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝９．５Ｈｚ，１４．６Ｈｚ），３．０９−３．４０
（３Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ，１０．２Ｈｚ），４．２３−４．３０（１Ｈ，
ｍ），４．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．９
６−５．０３（１Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），
９．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１０．７２
（１Ｈ，ｓ），１２．３０（１Ｈ，ｂｒｓ） 参考例１Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｓ−メチル−Ｄ−ペニシ
ラミン Ｄ−ペニシラミン１．４９ｇをエタノール（１０ｍｌ）
及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１１ｍｌ）の混合溶
液に溶かし、ヨウ化メチル０．６８ｍｌを加え、アルゴ
ン雰囲気下に室温にて一晩攪拌した。反応液に、二炭酸
ジ−ｔ−ブチル２．５３ｍｌ及び１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液（１１ｍｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。
減圧下にエタノールを留去し、残渣をジエチルエーテル
（３０ｍｌ）にて抽出した。水層に１０％クエン酸水溶
液を加えて酸性にした後、酢酸エチル（１０ｍｌ×３）
にて抽出した。酢酸エチル抽出層は、飽和食塩水（１０
ｍｌ）にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した後、
減圧下に溶媒を留去し表題化合物２．４７ｇを得た。

【００７０】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₁₁Ｈ₂₁ＮＯ₄
Ｓ＋Ｈ）⁺として）：２６４ 参考例２α−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−メチル−Ｄ−
トリプトファン （２Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−アジリ
ジンカルボン酸 メチル３．２８ｇ、２−メチルインド
ール３．２９ｇ及びトリフルオロメタンスルホン酸亜鉛
１０．１４ｇをクロロホルム（４２ｍｌ）中で混合し７
８℃にて１９時間攪拌した。放冷後、反応液に水（１５
０ｍｌ）を加えクロロホルム（５０ｍｌ×３）にて抽出
した。クロロホルム抽出層は合わせて無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥したのち減圧下に溶媒を留去した。残渣を
中圧液体クロマトグラフィー（メルク社製 ローバーカ
ラム リクロプレップ ＳＩ６０／クロロホルム：メタ
ノール＝１００：１）にて精製し、α−Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−２−メチル−Ｄ−トリプトファン メ
チルエステルを２．８４ｇ得た。このもの２．１ｇをジ
オキサン（２０ｍｌ）に溶かし、１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液１７．２ｍｌを氷冷下に加え、その後同温で３０
分間、室温にて４．５時間攪拌した。減圧下にジオキサ
ンを留去し、残渣に水（１５０ｍｌ）を加え、１０％ク
エン酸水溶液を加え酸性にした後、酢酸エチル（８０ｍ
ｌ×３）にて抽出した。酢酸エチル抽出層は合わせて無
水硫酸マグネシウムにて乾燥したのち減圧下に溶媒を留
去し、表題化合物１．９１ｇを得た。

【００７１】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₁Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₄
＋Ｈ）⁺として）：３６７

【００７２】

【発明の効果】本発明の環状ペンタペプチドは、内在性
の生理活性ペプチドであるエンドセリンに対して強い拮
抗作用を有することから、エンドセリンが関与する血管
及び気管筋収縮作用に拮抗する薬剤として、ひいてはヒ
トの高血圧症、肺高血圧症、レイノー病、気管支喘息、
動脈硬化症、急性腎不全、心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、
脳血管攣縮、胃潰瘍及び糖尿病の治療薬として有用であ
る。また、エンドトキシンショック、エンドトキシン起
因の多臓器不全若しくは播種性血管内凝固更にシクロス
ポリン誘発の腎障害及び高血圧等の治療薬としても有用
である。

【図面の簡単な説明】

【図１】第１図は実施例９の化合物１０μＭ（●）及び
薬物非存在下（○）のブタ摘出冠状動脈標本におけるエ
ンドセリン−１収縮に対する作用を示す。

【図２】第２図は実施例９の化合物１０μＭ（●）及び
薬物非存在下（○）のモルモット摘出気管支標本におけ
るエンドセリン−１収縮に対する作用を示す。

【図３】第３図は実施例９の化合物１０μＭ（●）及び
薬物非存在下（○）のウサギ肺動脈標本におけるエンド
セリン−１収縮に対する作用を示す。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＢＳ ＡＢＵ ＡＢＸ ＡＣＤ ＡＣＶ // Ｃ０７Ｋ 99:00 Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＢＳ ＡＢＵ ＡＢＸ ＡＣＤ ＡＣＶ (72)発明者 錦辺 優 茨城県つくば市大久保３番 萬有製薬株式 会社つくば研究所内 (72)発明者 矢野 光夫 茨城県つくば市大久保３番 萬有製薬株式 会社つくば研究所内

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 ｃｙｃｌｏ（−Ｘ¹−Ｘ²−Ｘ³−Ｘ⁴−Ｘ⁵−） ［Ｉ］ ［式中、Ｘⁿ（ｎ＝１〜５）はそれぞれアミノ酸残基を
   示し、Ｘ¹はＤＴｒｐ（２−Ｆ）、ＤＴｒｐ（２−Ｃ
   ｌ）、ＤＴｒｐ（２−Ｂｒ）、ＤＴｒｐ（２−Ｉ）又は
   ＤＴｒｐ（２−Ｍｅ）を示し、Ｘ²はＤＡｓｐ、ＤＡｓ
   ｐ（ＯＭｅ）、ＤＧｌｕ又はＤＣｙｓ（Ｏ₃Ｈ）を示
   し、Ｘ³はＰｒｏ、Ｈｙｐ、Ｐｉｐ、Ｔｈｚ又はα−ア
   ミノ基上の水素原子が、イミダゾリル基、カルボキシル
   基、スルホ基、水酸基からなる群より選ばれる任意の基
   を有していてもよいＣ ₁〜Ｃ₆アルキル基若しくはＣ₃〜
   Ｃ₇シクロアルキル基で置換されていてもよい、Ｇｌ
   ｙ、Ａｌａ、αＡｂａ、Ａｉｂ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅ
   ｕ、Ｉｌｅ、ａＩｌｅ、Ｎｌｅ、Ｃｐｒｇ、Ｃｐｅｇ、
   Ｃｈｇ、Ｃｐｒａ、Ｃｐｅａ、Ｃｈａ、Ｍｅｔ、Ｍｅｔ
   （Ｏ）、Ｍｅｔ（Ｏ₂）、Ｐｈｅ、Ｔｚａ、Ｔｈａ、Ｔ
   ｙｒ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（ＣＨ
   Ｏ）、Ｏｒｎ、Ｏｒｎ（ＣＨＯ）、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａ
   ｓｐ、Ｇｌｕ、Ｃｙｓ（Ｏ₃Ｈ）、Ｃｙｓ、Ｓｅｒ若し
   くはＴｈｒを示し、Ｘ⁴はＤＡｌａ、ＤαＡｂａ、ＤＶ
   ａｌ、ＤＮｖａ、ＤＬｅｕ、ＤＩｌｅ、ＤａＩｌｅ、Ｄ
   Ｎｌｅ、ＤｔｅｒｔＬｅｕ、ＤγＭｅＬｅｕ、ＤＣｐｒ
   ｇ、ＤＣｐｅｇ、ＤＣｈｇ、ＤＤｐｇ、ＤＰｈｅ、ＤＴ
   ｈａ、ＤＴｙｒ、ＤＴｚａ、ＤＰｅｎ、ＤＰｅｎ（Ｍ
   ｅ）、Ａｉｂ、Ａｃ₃ｃ、Ａｃ₄ｃ、Ａｃ₅ｃ、Ａｃ₆ｃ、
   Ａｃ₇ｃ、又はα位の水素原子がＣ₁〜Ｃ₃アルキル基で
   置換されていてもよいＤＰｈｇ、ＤＴｈｇ、ＤＦｕｇ、
   ＤＴｚｇ若しくはＤＩｔｇを示し、Ｘ⁵はα−アミノ基
   上の水素原子がＣ ₁〜Ｃ₆アルキル基で置換されていても
   よい、Ａｌａ、αＡｂａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉ
   ｌｅ、ａＩｌｅ、Ｎｌｅ、γＭｅＬｅｕ、Ｍｅｔ、Ｐｈ
   ｇ、Ｔｈｇ、Ｆｕｇ、Ｔｚｇ、Ｉｔｇ、Ｐｈｅ、Ｔｙ
   ｒ、Ｔｈａ、Ｔｒｐ、Ｔｚａ、Ｃｐｒｇ、Ｃｐｅｇ、Ｃ
   ｈｇ、Ｃｐｒａ、Ｃｐｅａ又はＣｈａを示す］で表され
   る環状ペンタペプチド又はその製薬上許容される塩。
2. 【請求項２】一般式 ｃｙｃｌｏ（−Ｘ¹−Ｘ²−Ｘ³−Ｘ⁴−Ｘ⁵−） ［Ｉ］ ［式中、Ｘⁿ（ｎ＝１〜５）はそれぞれアミノ酸残基を
   示し、Ｘ¹はＤＴｒｐ（２−Ｃｌ）、ＤＴｒｐ（２−Ｂ
   ｒ）、ＤＴｒｐ（２−Ｉ）又はＤＴｒｐ（２−Ｍｅ）を
   示し、Ｘ²はＤＡｓｐ、ＤＡｓｐ（ＯＭｅ）、ＤＧｌｕ
   又はＤＣｙｓ（Ｏ₃Ｈ）を示し、Ｘ³はＰｒｏ、Ｈｙｐ、
   Ｐｉｐ又はＴｈｚを示し、Ｘ⁴はＤＡｌａ、ＤαＡｂ
   ａ、ＤＶａｌ、ＤＮｖａ、ＤＬｅｕ、ＤＩｌｅ、ＤａＩ
   ｌｅ、ＤＮｌｅ、ＤｔｅｒｔＬｅｕ、ＤγＭｅＬｅｕ、
   ＤＣｐｒｇ、ＤＣｐｅｇ、ＤＣｈｇ、ＤＰｅｎ、ＤＰｅ
   ｎ（Ｍｅ）、Ａｉｂ、Ａｃ₃ｃ、Ａｃ₄ｃ、Ａｃ₅ｃ、Ａ
   ｃ₆ｃ又はＡｃ₇ｃを示し、Ｘ⁵はＡｌａ、αＡｂａ、Ｖ
   ａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、ａＩｌｅ、Ｎｌｅ、γ
   ＭｅＬｅｕ、Ｍｅｔ、Ｃｐｒｇ、Ｃｐｅｇ、Ｃｈｇ、Ｃ
   ｐｒａ、Ｃｐｅａ又はＣｈａを示す］で表される環状ペ
   ンタペプチド又はその製薬上許容される塩。
3. 【請求項３】一般式 ｃｙｃｌｏ（−Ｘ¹−Ｘ²−Ｘ³−Ｘ⁴−Ｘ⁵−） ［Ｉ］ ［式中、Ｘⁿ（ｎ＝１〜５）はそれぞれアミノ酸残基を
   示し、Ｘ¹はＤＴｒｐ（２−Ｃｌ）、ＤＴｒｐ（２−Ｂ
   ｒ）又はＤＴｒｐ（２−Ｍｅ）を示し、Ｘ²はＤＡｓｐ
   又はＤＡｓｐ（ＯＭｅ）を示し、Ｘ³はＰｒｏを示し、
   Ｘ⁴はＤＶａｌ、ＤｔｅｒｔＬｅｕ、ＤＣｐｅｇ、ＤＰ
   ｅｎ（Ｍｅ）又はＡｃ₆ｃを示し、Ｘ⁵はＬｅｕ又はＣｐ
   ｒｇを示す］で表される環状ペンタペプチド又はその製
   薬上許容される塩。
4. 【請求項４】請求項１記載の一般式［Ｉ］で表される環
   状ペンタペプチド又はその製薬上許容される塩を有効量
   含有することを特徴とする高血圧、肺高血圧、レイノー
   病、急性腎不全、心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳血管攣
   縮、動脈硬化症、気管支喘息、胃潰瘍、糖尿病、エンド
   トキシンショック、エンドトキシンを起因とする多臓器
   不全や播種性血管内凝固及び／又はシクロスポリン誘発
   の腎障害や高血圧等の治療剤。
5. 【請求項５】請求項１記載の一般式［Ｉ］で表される環
   状ペンタペプチド又はその製薬上許容される塩の有効量
   を投与することによって、高血圧、肺高血圧、レイノー
   病、急性腎不全、心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳血管攣
   縮、動脈硬化症、気管支喘息、胃潰瘍、糖尿病、エンド
   トキシンショック、エンドトキシンを起因とする多臓器
   不全や播種性血管内凝固及び／又はシクロスポリン誘発
   の腎障害や高血圧等を治療する方法。