JPH06228192A - 持続性エンドセリン拮抗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】一般式 ｃｙｃｌｏ（−Ｘ¹−Ｘ²−Ｘ³−Ｘ⁴−Ｘ⁵−） ［Ｉ］ ［式中、Ｘⁿ（ｎは１〜５の整数を示す）はそれぞれア
ミノ酸残基を示し、Ｘ¹はＤＴｒｐ等を示し、Ｘ²はＤＡ
ｓｐ等を示し、Ｘ³は下記一般式 【化１】 で表される基を示し、Ｘ⁴はＤＡｌａ等を示し、Ｘ⁵はＡ
ｌａ等を示す］で表される環状ペプチド又はその製薬上
許容される塩 【効果】本発明の環状ペプチドは、エンドセリン拮抗作
用を有し、エンドセリンに関与する各種疾患の予防・治
療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、内在性の強力な生理活
性ペプチドである３種のエンドセリン（エンドセリン−
１、エンドセリン−２及びエンドセリン−３）に対する
拮抗作用を有する新規化合物、その製造法及びその用途
に関するものである。本発明の化合物は、エンドセリン
に対する拮抗作用を有し、エンドセリンの作用を阻害す
ることにより、血管拡張作用及び気管支拡張作用を有
し、医薬の分野、特に高血圧、肺高血圧、レイノー病、
急性腎不全、心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳血管攣縮、
動脈硬化症、気管支喘息、胃潰瘍、糖尿病、エンドトキ
シンショック、エンドトキシンを起因とする多臓器不全
や播種性血管内凝固及び／又はシクロスポリン誘発の腎
障害や高血圧等の治療剤として利用できる。

【０００２】

【従来の技術】エンドセリンは２１個のアミノ酸から成
るポリペプチドであり、ヒト、ブタの内皮細胞より産生
され、強力な血管収縮作用及び持続的で強い昇圧作用を
有する［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、第３３２巻、第
４１１頁−第４１５頁（１９８８年）参照］。また、エ
ンドセリンには、構造の類似したファミリーペプチドと
して、３種のエンドセリン（エンドセリン−１，エンド
セリン−２，エンドセリン−３）が人を含む動物で存在
していることが知られ、これらのペプチドは、いずれも
血管収縮作用及び昇圧作用を有することが知られている
［プロシーディング・ナショナル・アカデミー・オブ・
サイエンス（Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．ＵＳＡ），８６，２８６３−２８６７（１９８９）
参照］。

【０００３】エンドセリンは、臨床上、本態性高血圧患
者、急性心筋梗塞患者、肺高血圧患者、レイノー病患
者、糖尿病患者、アテローム性動脈硬化症患者の血中及
び喘息患者の血中或は気道洗浄液中において正常人に比
べ明らかに増加していることが報告されている［日本高
血圧学会誌（Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏ
ｎ），第１２巻，第７９頁（１９８９年）、ジャーナル
・オブ・バスキュラー・メディシン・アンド・バイオロ
ジー（Ｊ．Ｖａｓｃｕｌａｒ ＭｅｄｉｃｉｎｅＢｉｏ
ｌｏｇｙ），第２巻，第２０７頁（１９９０年）、ダイ
アベトロジア（Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ），第３３
巻，第３０６頁−第３１０頁（１９９０年）、ジャーナ
ル・オブ・アメリカン・メディカル・アソシエーション
（Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ），第２
６４巻，第２８６８頁（１９９０年）及びザ・ランセッ
ト（Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ），第２巻，第７４７頁−第
７４８頁（１９８９年）及び第２巻，第１１４４頁−第
１１４７頁（１９９０年）参照］。

【０００４】また、実験的脳血管攣縮モデルにおいて、
脳血管のエンドセリンに対する感受性の増加［日本脳循
環代謝学会（Ｊａｐａｎ．Ｓｏｃ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏ
ｏｄＦｌｏｗ ＆ Ｍｅｔａｂｏｌ．）、第１巻、第７
３頁（１９８９年）］、急性腎不全モデルにおけるエン
ドセリン抗体による腎機能の改善［ジャーナル・オブ・
クリニカル・インベスティゲーション（Ｊ．Ｃｌｉｎ．
Ｉｎｖｅｓｔ．）、第８３巻、第１７６２頁−第１７６
７頁（１９８９年）］、及び胃潰瘍モデルにおけるエン
ドセリン抗体による胃潰瘍発生の抑制［第１９回 日本
実験潰瘍研究会抄録，第５０頁（１９９１年）］等が報
告されていることより、エンドセリンはクモ膜下出血後
の脳血管攣縮及び急性腎不全の原因物質のひとつとして
考えられている。

【０００５】更にエンドセリンは血管内皮細胞のみなら
ず、気管上皮細胞、或は腎実質細胞からも遊離されるこ
とが明らかとなっている［フェブス・レターズ（ＦＥＢ
ＳＬｅｔｔｅｒｓ）、第２５５巻、第１２９頁−第１３
２頁（１９８９年）及びフェブス・レターズ（ＦＥＢＳ
Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第２４９巻、第４２頁−第４６頁
（１９８９年）］。

【０００６】エンドセリンは、内因性生理活性ペプチド
であるレニン及び心房性ナトリウム利尿ホルモン、更に
は内皮細胞由来の血管弛緩因子（ＥＤＲＦ）、トロンボ
キサンＡ₂、プロスタサイクリン、ノルアドレナリン、
アンジオテンシンＩＩ及びサブスタンスＰ等の生理活性
物質の遊離を調節していることも見出された［バイオケ
ミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュ
ニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒ
ｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．）、第１５７巻、第１１６４頁−
第１１６８頁（１９８８年）、バイオケミカル・アンド
・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ
（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ
ｕｎ．）、第１５５巻、第１６７頁−第１７２頁（１９
８９年）、プロシーディング・オブ・ザ・ナショナル・
アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ユーエスエー
（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）、
第８５巻、第９７９７頁−第９８００頁（１９８９
年）、ジャーナル・オブ・カルジオバスキュラー・ファ
ーマコロジー（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．）、第１３巻、第Ｓ８９頁−第Ｓ９２頁（１
９８９年）、日本高血圧学会誌（Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｈｙ
ｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、第１２巻、第７６頁（１９８
９年）及びニューロサイエンス・レターズ（Ｎｅｕｒｏ
ｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第１０２巻、第１
７９頁−第１８４頁（１９８９年）］。その他、消化管
平滑筋及び子宮平滑筋をも収縮する作用を有する［フェ
ブス・レターズ（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第２４
７巻、第３３７頁−第３４０頁（１９８９年）、ヨーロ
ピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕ
ｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、第１５４巻、第２２
７頁−第２２８頁（１９８８年）及びバイオケミカル・
アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーシ
ョンズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃ
ｏｍｍｕｎ．）、第１５９巻、第３１７頁−第３２３頁
（１９８９年）参照］。

【０００７】またエンドセリンは、ラット血管平滑筋細
胞の増殖を促進することが見出され、動脈肥厚との関連
性が示唆されている［アテロスクレローシス（Ａｔｈｅ
ｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、第７８巻、第２２５頁−第
２２８頁（１９８９年）参照］。更に、エンドセリンの
受容体は末梢組織ばかりではなく中枢組織にも高濃度に
存在することが知られており、脳内に投与したエンドセ
リンが動物行動の変化をもたらすことから、エンドセリ
ンは神経機能の調節に対しても重要な役割を持っている
と考えられている［ニューロサイエンス・レターズ（Ｎ
ｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第９７
巻、第２７６頁−第２７９頁（１９８９年）参照］。特
に、エンドセリンは、痛覚のメディエーターの一種であ
ることが示唆されている［ライフ・サイエンシズ（Ｌｉ
ｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、第４９巻、第ＰＬ−６１頁
−第ＰＬ−６５頁（１９９１年）］。

【０００８】一方、エンドトキシンは内因性エンドセリ
ン遊離を促す有力な候補物質の一つである。エンドトキ
シンを外因的に動物に投与した際、或は培養血管内皮細
胞に添加した際に、血中或は培養上清中のエンドセリン
濃度が顕著に上昇することが見出されており、エンドセ
リンがエンドトキシンを起因とする疾患に関与する重要
なメディエーターのひとつであると考えられている［バ
イオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・
コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙ
ｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．）、第１６１巻、第１２２
０頁（１９８９年）及びアクタ・フィジオロジカ・スカ
ンジナビカ（Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎ
ｄ．）、第１３７巻、第３１７頁（１９８９年）］。

【０００９】更に、シクロスポリンを培養腎細胞（ＬＬ
Ｃ−ＰＫ１細胞）に添加した際に、エンドセリンの分泌
が著明に亢進されることが報告されている［ヨーロピア
ン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒ．
Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、第１８０巻、第１９１
頁−第１９２頁（１９９０年）］。また、シクロスポリ
ンをラットに投与すると、糸球体濾過量の減少及び血圧
の上昇が観察され、この時、循環中のエンドセリン量は
顕著な上昇を示していた。このシクロスポリン誘発の腎
障害はエンドセリンの抗体を投与することにより抑制さ
れる［キドニー・インターナショナル（Ｋｉｄｎｅｙ
Ｉｎｔ．）、第３７巻、第１４８７頁−第１４９１頁
（１９９０年）］。このように、エンドセリンがシクロ
スポリン誘発のこれら疾患に重要な役割を果たしている
ことが示唆されている。

【００１０】これらのエンドセリンによるさまざまな作
用は、生体内に広く分布するエンドセリン受容体とエン
ドセリンとの結合により生じることが知られている［ア
メリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Ａｍ．
Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．）、第２５６巻、第Ｒ ８５６頁−
第Ｒ８６６頁（１９８９年）参照］。

【００１１】従って、エンドセリン受容体へのエンドセ
リンの結合を特異的に阻害する物質は、上に述べたエン
ドセリンの種々の生理作用に拮抗し広汎な分野で医薬品
として有用であると考えられる。本発明者らは、先に環
状ペプチドのエンドセリンの強力な拮抗作用を開示した
［ヨーロッパ特許公開公報（公開番号０４３６１８９Ａ
１）］。しかしながら、先に開示した環状ペプチドは、
生体に投与された時、速やかに排泄され、血中濃度の持
続性が無い。一般に、血中持続性の無い薬物を臨床応用
する場合、投与方法として点滴静注しなければならない
場合があり、又、高い血中濃度を維持する為には多量の
薬剤を投与する必要がある。しかし、血中持続性の薬剤
は、通常の単回静脈内投与で治療効果を示し、又、血中
持続性の無い薬剤に比較して低用量で同じ治療効果を示
す可能性がある。従って、生体に投与された時、血中濃
度が持続するエンドセリン受容体拮抗作用を有する物質
の発明が望まれている。

【００１２】

【発明が解決しようとする課題】エンドセリンは直接的
又は間接的（種々の内因性物質の遊離を調節）に血管性
及び非血管性の平滑筋を持続的に収縮させる内在性の生
理活性物質であり、その過剰生産や過剰分泌は高血圧
症、肺高血圧症、レイノー病、気管支喘息、胃潰瘍、糖
尿病、動脈硬化症、急性腎不全、心筋梗塞、狭心症、脳
血管攣縮及び脳梗塞の病因のひとつであると考えられ
る。また、エンドトキシンショック或はエンドトキシン
起因の多臓器不全、播種性血管内凝固等の疾患及びシク
ロスポリン誘発の腎障害や高血圧に対してエンドセリン
が重要なメディエーターとして働いていることが示唆さ
れている。従って、エンドセリン拮抗物質の発明によ
り、上記の種々の病態に対して従来にない新規な治療法
を提供しようとするものである。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記の課
題を解決するために、種々の環状ペプチドを合成し、そ
のエンドセリン拮抗活性及び生体内動態を調べた結果、
一般式 ｃｙｃｌｏ（−Ｘ¹−Ｘ²−Ｘ³−Ｘ⁴−Ｘ⁵−） ［Ｉ］ ［式中、Ｘⁿ（ｎは１〜５の整数を示す）はそれぞれア
ミノ酸残基を示し、Ｘ¹はＤＴｒｐ、ＤＴｒｐ（Ｒ¹）
（式中、Ｒ¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基又はＣ₁〜Ｃ₆アルコ
キシ基を示す）、ＤＴｒｐ（ＣＨＯ）、ＤＴｒｐ（ＣＯ
ＯＲ²）（式中、Ｒ²はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を示す）又は
ＤＴｒｐ（２−ｈａｌ）（式中、ｈａｌはハロゲン原子
を示す）を示し、Ｘ²はＤＡｓｐ、ＤＧｌｕ又はＤＣｙ
ｓ（Ｏ₃Ｈ）を示し、Ｘ³は下記一般式

【００１４】

【化２】 （式中、Ａはイオウ原子１個が介在していてもよいＣ₂
〜Ｃ₅アルキレン基を示し、式：−Ｙ−Ｑで表される基
はＡ上の置換基であり、Ｙは式：−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−で表
される基、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−で表される基、式：−
Ｏ−で表される基、式：−Ｓ（Ｏ）_m−（式中、ｍは０
〜２の整数を示す）で表される基、式：−Ｎ（Ｒ³）−
（式中、Ｒ³は水素原子又はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を示
す）で表される基、式：−Ｎ（Ｒ⁴）−Ｃ（Ｏ）−（式
中、Ｒ⁴は水素原子又はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を示す）で
表される基又は式：−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁵）−（式中、
Ｒ⁵は水素原子又はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を示す）で表さ
れる基を示し、Ｑは１〜６個の塩基性を呈する基で置換
されており、かつ、水酸基、ヒドロキシメチル基、フェ
ニル基、インドリル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基、メルカ
プト基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ
基、カルバモイル基、カルボキシル基、スルホ基及びホ
スホノ基よりなる群から選ばれる１〜５個の置換基で置
換されていてもよい、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₂〜Ｃ₆ア
ルケニル基、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル基、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロア
ルキル基、Ｃ₄〜Ｃ₁₂シクロアルキルアルキル基、テト
ラヒドロフリル基、ペルヒドロピラニル基、フェニル基
又はピリジル基を示す）で表されるアミノ酸残基を示
し、Ｘ⁴はＤＡｌａ、ＤαＡｂａ、ＤＶａｌ、ＤＮｖ
ａ、ＤＬｅｕ、ＤＩｌｅ、ＤａＩｌｅ、ＤＮｌｅ、Ｄｔ
ｅｒｔＬｅｕ、ＤγＭｅＬｅｕ、ＤＣｐｒｇ、ＤＣｐｅ
ｇ、ＤＣｈｇ、ＤＤｐｇ、ＤＰｈｅ、ＤＴｈａ、ＤＴｙ
ｒ、ＤＴｚａ、ＤＰｅｎ、ＤＰｅｎ（Ｍｅ）、Ａｉｂ、
Ａｃ₃ｃ、Ａｃ₄ｃ、Ａｃ₅ｃ、Ａｃ₆ｃ、Ａｃ₇ｃ、又は
α位の水素原子がＣ₁〜Ｃ₃アルキル基で置換されていて
もよいＤＰｈｇ、ＤＴｈｇ、ＤＦｕｇ、ＤＴｚｇ若しく
はＤＩｔｇを示し、Ｘ⁵はα−アミノ基上の水素原子が
Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基で置換されていてもよい、Ａｌａ、
αＡｂａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、ａＩｌ
ｅ、Ｎｌｅ、γＭｅＬｅｕ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、
Ｔｈａ、Ｔｒｐ、Ｔｚａ、Ｃｐｒｇ、Ｃｐｅｇ、Ｃｈ
ｇ、Ｃｐｒａ、Ｃｐｅａ若しくはＣｈａを示す］で表さ
れる環状ペプチド又はその製薬上許容される塩が強いエ
ンドセリン拮抗作用を有し、かつ、生体に投与された
時、血中濃度が持続することを見出し、本発明を完成し
た。

【００１５】次に、この明細書に記載されている各種略
号の意味を以下に示す。略号 略号の意味 αＡｂａ Ｌ−α−アミノブタン酸 ＤαＡｂａ Ｄ−α−アミノブタン酸 Ａｃ₃ｃ １−アミノシクロプロパンカ
ルボン酸 Ａｃ₄ｃ １−アミノシクロブタンカル
ボン酸 Ａｃ₅ｃ １−アミノシクロペンタンカ
ルボン酸 Ａｃ₆ｃ １−アミノシクロヘキサンカ
ルボン酸 Ａｃ₇ｃ １−アミノシクロヘプタンカ
ルボン酸 Ａｉｂ ２−アミノ−２−メチルプロ
ピオン酸 Ａｌａ Ｌ−アラニン ＤＡｌａ Ｄ−アラニン Ａｒｇ Ｌ−アルギニン Ａｓｎ Ｌ−アスパラギン Ａｓｐ Ｌ−アスパラギン酸 ＤＡｓｐ Ｄ−アスパラギン酸 ＤＡｓｐ（ＯＮａ） Ｄ−アスパラギン酸ナトリウ
ム塩 ＤＣｈｇ Ｄ−２−シクロヘキシルグリ
シン ＤＣｐｒｇ Ｄ−２−シクロプロピルグリ
シン ＤＣｐｅｇ Ｄ−２−シクロペンチルグリ
シン Ｃｈｇ Ｌ−２−シクロヘキシルグリ
シン Ｃｐｒｇ Ｌ−２−シクロプロピルグリ
シン Ｃｐｅｇ Ｌ−２−シクロペンチルグリ
シン Ｃｈａ Ｌ−２−シクロヘキシルアラ
ニン Ｃｐｒａ Ｌ−２−シクロプロピルアラ
ニン Ｃｐｅａ Ｌ−２−シクロペンチルアラ
ニン Ｃｙｓ Ｌ−システイン ＤＣｙｓ（Ｏ₃Ｈ） Ｄ−システイン酸 ＤＣｙｓ（Ｏ₃Ｎａ） Ｄ−システイン酸ナトリウム
塩 ＤＣｙｓ（Ｏ₃Ｂｕ₄Ｎ） Ｄ−システイン酸テトラブチ
ルアンモニウム塩 ＤＤｐｇ Ｄ−２−（１，４−シクロヘ
キサジエニル）グリシン ＤＺ−Ｌｙｓ Ｎ¹ ，Ｎ⁶ −ジカルボベンゾキ
シ−Ｌ−リジン ＭＭＬｙｓ Ｎ¹ ，Ｎ⁶ −ジメチル−Ｌ−リ
ジン ＤＺ−ＭＭＬｙｓ Ｎ¹ ，Ｎ⁶ −ジカルボベンゾキ
シ−Ｎ¹ ，Ｎ⁶ −ジメチル−Ｌ−リジン ＤＦｕｇ Ｄ−２−（２−フリル）グリ
シン Ｇｌｕ Ｌ−グルタミン酸 ＤＧｌｕ Ｄ−グルタミン酸 Ｇｌｎ Ｌ−グルタミン Ｇｌｙ グリシン Ｈｉｓ Ｌ−ヒスチジン Ｈｙｐ ４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリ
ン Ｉｌｅ Ｌ−イソロイシン ａＩｌｅ Ｌ−アロイソロイシン ＤＩｌｅ Ｄ−イソロイシン ＤａＩｌｅ Ｄ−アロイソロイシン ＤＩｔｇ Ｄ−２−（イソチアゾリル）
グリシン Ｌｅｕ Ｌ−ロイシン ＤＬｅｕ Ｄ−ロイシン ＤｔｅｒｔＬｅｕ Ｄ−２−アミノ−３，３−ジ
メチルブタン酸 Ｌｙｓ Ｌ−リジン ＭｅＡｌａ Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン ＭｅＬｅｕ Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン γＭｅＬｅｕ γ−メチル−Ｌ−ロイシン ＤγＭｅＬｅｕ γ−メチル−Ｄ−ロイシン ＭｅＭｅｔ Ｎ−メチル−Ｌ−メチオニン Ｍｅｔ Ｌ−メチオニン Ｎｌｅ Ｌ−ノルロイシン ＤＮｌｅ Ｄ−ノルロイシン Ｎｖａ Ｌ−ノルバリン ＤＮｖａ Ｄ−ノルバリン Ｏｒｎ Ｌ−オルニチン ＤＰｅｎ Ｄ−ペニシラミン ＤＰｅｎ（Ｍｅ） Ｓ−メチル−Ｄ−ペニシラミ
ン Ｐｈｅ Ｌ−フェニルアラニン ＤＰｈｅ Ｄ−フェニルアラニン ＤＰｈｇ Ｄ−フェニルグリシン Ｐｉｐ Ｌ−ピペコリン酸 Ｐｒｏ Ｌ−プロリン Ｓｅｒ Ｌ−セリン Ｔｈａ Ｌ−３−（２−チエニル）ア
ラニン ＤＴｈａ Ｄ−３−（２−チエニル）ア
ラニン ＤＴｈｇ Ｄ−２−（２−チエニル）グ
リシン Ｔｈｒ Ｌ−トレオニン ＤＴｈｒ Ｄ−トレオニン Ｔｈｚ Ｌ−チアゾリジン−４−カル
ボン酸 Ｔｒｐ Ｌ−トリプトファン ＤＴｒｐ Ｄ−トリプトファン ＤＴｒｐ（ＣＨＯ） Ｎⁱⁿ−ホルミル−Ｄ−トリプ
トファン ＤＴｒｐ（ＣＯＯＲ²） インドール環１位が−ＣＯＯ
Ｒ²基で置換されているＤ−トリプトファン ＤＴｒｐ（Ｒ¹） インドール環１位が−Ｒ¹基で
置換されているＤ−トリプトファン ＤＴｒｐ（Ｍｅ） Ｎⁱⁿ−メチル−Ｄ−トリプト
ファン ＤＴｒｐ（２−ｈａｌ） インドール環２位がハロゲン
原子で置換されているＤ−トリプトファン Ｔｙｒ Ｌ−チロシン ＤＴｙｒ Ｄ−チロシン Ｔｚａ Ｌ−３−（２−チアゾリル）
アラニン ＤＴｚａ Ｄ−３−（２−チアゾリル）
アラニン ＤＴｚｇ Ｄ−２−（チアゾリル）グリ
シン Ｖａｌ Ｌ−バリン ＤＶａｌ Ｄ−バリン Ｂｕ ブチル Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル Ｚ ベンジルオキシカルボニル Ｆｍｏｃ ９−フルオレニルメトキシカ
ルボニル^ｔ Ｂｕ ｔｅｒｔ−ブチル Ｂｚｌ ベンジル Ｐａｃ フェナシル Ｐｆｐ ペンタフルオロフェニル ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ １−ヒドロキシ−１Ｈ−ベン
ゾトリアゾール・一水和物 ＤＣＣ Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル
カルボジイミド ＤＩＰＣ Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカ
ルボジイミド ＥＤＣＩ・ＨＣｌ １−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩 ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＥＡ トリエチルアミン ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン ＥＤＴ １，２−エタンジチオール ｐ−ＴｏｓＯＨ ｐ−トルエンスルホン酸 Ｐｄ／Ｃ パラジウム−炭素 ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＭＯＰＳ ３−モルホリノプロパンスル
ホン酸 ＨＥＰＥＳ ２−［４−（２−ヒドロキシ
エチル）−１−ピペラジニル］エタンスルホン酸 Ｔｒｉｓ トリス（ヒドロキシメチル）
アミノメタン ＰＭＳＦ フェニルメタンスルホニルフ
ルオリド 次に、この明細書において用いられる各種用語の定義を
説明する。

【００１６】本明細書において、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基と
は、炭素数が１〜６個の直鎖又は分枝状のアルキル基を
意味し、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ
−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペ
ンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１
−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメ
チルプロピル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、
イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペ
ンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブ
チル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチル
ブチル基、１−エチルブチル基、１，１，２−トリメチ
ルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１
−エチル−２−メチルプロピル基、１−エチル−１−メ
チルプロピル基等が挙げられる。

【００１７】Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル基とは、炭素数が２〜
６個の直鎖又は分枝状のアルケニル基を意味し、具体的
には、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプ
ロペニル基、３−ブテニル基、２−ブテニル基、１−ブ
テニル基、１−メチル−２−プロペニル基、１−メチル
−１−プロペニル基、１−エチル−１−エテニル基、２
−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−１−プロペ
ニル基、４−ペンテニル基、５−ペンテニル基等が挙げ
られる。

【００１８】Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル基とは、炭素数が２〜
６個の直鎖又は分枝状のアルキニル基を意味し、具体的
には、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル
基、３−ブチニル基、２−ブチニル基、１−ブチニル
基、１−メチル−２−プロピニル基、１−メチル−２−
プロピニル基、４−ペンチニル基、等が挙げられる。

【００１９】Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基とは、シクロプ
ロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロ
ヘキシル基等を意味する。

【００２０】Ｃ₄〜Ｃ₁₂シクロアルキルアルキル基と
は、炭素数が３〜６個のシクロアルキル基で置換された
炭素数が１〜６個のアルキル基を意味し、具体的にはシ
クロプロピルメチル基、１−シクロプロピルエチル基、
２−シクロプロピルエチル基、１−シクロプロピルプロ
ピル基、２−シクロプロピルプロピル基、３−シクロプ
ロピルプロピル基、シクロペンチルメチル基、２−シク
ロペンチルエチル基、シクロヘキシルメチル基、２−シ
クロヘキシルエチル基、３−シクロヘキシルプロピル基
等が挙げられる。

【００２１】Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基とは、炭素数が１〜
６個の直鎖又は分枝状のアルコキシ基を意味し、具体的
には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプ
ロポキシ基等が挙げられる。

【００２２】ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。

【００２３】Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ基とは、炭素数が１
〜６個の直鎖又は分枝状のアルキルチオ基を意味し、具
体的には、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ
基、イソプロピルチオ基等が挙げられる。

【００２４】製薬上許容される塩としては、例えばナト
リウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ又はアルカ
リ土類金属の塩、例えばリジン、アルギニン等の塩基性
アミノ酸との付加塩、例えば塩酸、硫酸等の鉱酸との酸
付加塩、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性
アミノ酸との酸付加塩、例えばマレイン酸、フマル酸、
酒石酸、リンゴ酸、クエン酸等の有機酸との酸付加塩を
例示することができる。

【００２５】次に、一般式［Ｉ］において用いられてい
る符号の意味を具体例を挙げて説明することにより本発
明を更に詳細に説明する。

【００２６】Ｘ¹はＤＴｒｐ、ＤＴｒｐ（Ｒ¹）（式中、
Ｒ¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基又はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ基を
示す）、ＤＴｒｐ（ＣＨＯ）、ＤＴｒｐ（ＣＯＯＲ²）
（式中、Ｒ²はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を示す）又はＤＴｒ
ｐ（２−ｈａｌ）（ｈａｌはハロゲン原子を示す）を示
すが、ここに、ＤＴｒｐ（Ｒ¹）の具体例としては、Ｄ
Ｔｒｐ（メチル）、ＤＴｒｐ（エチル）、ＤＴｒｐ（プ
ロピル）、ＤＴｒｐ（イソプロピル）、ＤＴｒｐ（ブチ
ル）、ＤＴｒｐ（イソブチル）、ＤＴｒｐ（ペンチ
ル）、ＤＴｒｐ（ヘキシル）、ＤＴｒｐ（メトキシ）、
ＤＴｒｐ（エトキシ）、ＤＴｒｐ（プロポキシ）、ＤＴ
ｒｐ（イソプロポキシ）等が挙げられ、ＤＴｒｐ（ＣＯ
ＯＲ²）の具体例としては、ＤＴｒｐ（ＣＯＯ−メチ
ル）、ＤＴｒｐ（ＣＯＯ−エチル）、ＤＴｒｐ（ＣＯＯ
−プロピル）、ＤＴｒｐ（ＣＯＯ−イソプロピル）、Ｄ
Ｔｒｐ（ＣＯＯ−ブチル）、ＤＴｒｐ（ＣＯＯ−イソブ
チル）、ＤＴｒｐ（ＣＯＯ−ペンチル）、ＤＴｒｐ（Ｃ
ＯＯ−ヘキシル）等が挙げられ、ＤＴｒｐ（２−ｈａ
ｌ）の具体例としては、ＤＴｒｐ（２−Ｆ）、ＤＴｒｐ
（２−Ｃｌ）、ＤＴｒｐ（２−Ｂｒ）等が挙げられる。

【００２７】Ｘ²はＤＡｓｐ、ＤＧｌｕ又はＤＣｙｓ
（Ｏ₃Ｈ）を示す。

【００２８】Ｘ³は、一般式

【００２９】

【化３】 で表されるアミノ酸残基を示し、ここに、Ａはイオウ原
子１個が介在していてもよい（Ｃ₂〜Ｃ₅）アルキレン基
を示し、Ａの具体例としては、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、
−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ
Ｈ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｓ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｓ−、−
ＣＨ₂ＳＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＳＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＳＣ
Ｈ₂ＣＨ₂−等が挙げられる。

【００３０】Ｙは式：−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−で表される基、
式：−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−で表される基、式：−Ｏ−で表さ
れる基、式：−Ｓ（Ｏ）_m−（式中、ｍは０〜２の整数
を示す）で表される基、式：−Ｎ（Ｒ³）−（式中、Ｒ³
は水素原子又はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を示す）で表される
基、式：−Ｎ（Ｒ⁴）−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ⁴は水素原
子又はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を示す）で表される基又は
式：−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁵）−（式中、Ｒ⁵は水素原子又
はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を示す）で表される基を示し、
式：−Ｓ（Ｏ）_m−で表される基の具体例は、−Ｓ−、
−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−であり、式：−Ｎ（Ｒ³）
−で表される基の具体例は、−ＮＨ−、−Ｎ（メチル）
−、−Ｎ（エチル）−、−Ｎ（プロピル）−、−Ｎ（イ
ソプロピル）−、−Ｎ（ブチル）−、−Ｎ（イソブチ
ル）−、−Ｎ（ペンチル）−、−Ｎ（ヘキシル）−等が
挙げられ、式：−Ｎ（Ｒ⁴）−Ｃ（Ｏ）−で表される基
の具体例としては、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（メチ
ル）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（エチル）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ
（プロピル）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（イソプロピル）−Ｃ
（Ｏ）−、−Ｎ（ブチル）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（イソブ
チル）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ペンチル）−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｎ（ヘキシル）−Ｃ（Ｏ）−等が挙げられ、式：−Ｃ
（Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁵）−で表される基の具体例としては、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（メチル）−、−
Ｃ（Ｏ）−Ｎ（エチル）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（プロピ
ル）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（イソプロピル）−、−Ｃ
（Ｏ）−Ｎ（ブチル）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（イソブチ
ル）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ペンチル）−、−Ｃ（Ｏ）−
Ｎ（ヘキシル）−等が挙げられる。

【００３１】Ｑで示される基は１〜６個の塩基性を呈す
る基で置換されており、かつ、水酸基、ヒドロキシメチ
ル基、フェニル基、インドリル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ
基、メルカプト基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ基、ニトロ
基、シアノ基、カルバモイル基、カルボキシル基、スル
ホ基及びホスホノ基よりなる群から選ばれる１〜５個の
置換基で置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ
₂〜Ｃ₆アルケニル基、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル基、Ｃ₃〜Ｃ₆
シクロアルキル基、Ｃ₄〜Ｃ₁₂シクロアルキルアルキル
基、テトラヒドロフリル基、ペルヒドロピラニル基、フ
ェニル基、又はピリジル基を意味する。

【００３２】その際、塩基性を呈する基とは例えばアミ
ノ基、低級アルキルアミノ基、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル
アミノ基、Ｃ₄〜Ｃ₁₂シクロアルキルアルキルアミノ
基、ジ低級アルキルアミノ基、アミジノ基、グアニジノ
基、イミダゾリル基およびピリジル基等の一酸塩基、又
は、例えばアミノ低級アルコキシ基、低級アルキルアミ
ノ低級アルコキシ基、ジ低級アルキルアミノ低級アルコ
キシ基、ジアミノ低級アルコキシ基、トリアミノ低級ア
ルコキシ基、アミノ低級アルキルチオ基、低級アルキル
アミノ低級アルキルチオ基、ジ低級アルキルアミノ低級
アルキルチオ基、ジアミノ低級アルキルチオ基、トリア
ミノ低級アルキルチオ基、アミノ低級アルキルアミノ
基、低級アルキルアミノ低級アルキルアミノ基、ジ低級
アルキルアミノ低級アルキルアミノ基、ジアミノ低級ア
ルキルアミノ基、トリアミノ低級アルキルアミノ基、ア
ミノ低級アルキル（低級アルキル）アミノ基、低級アル
キルアミノ低級アルキル（低級アルキル）アミノ基、ジ
低級アルキルアミノ低級アルキル（低級アルキル）アミ
ノ基、ビス（アミノ低級アルキル）アミノ基、ビス（低
級アルキルアミノ低級アルキル）アミノ基およびビス
（ジ低級アルキルアミノ低級アルキル）アミノ基、アミ
ジノ低級アルコキシ基、グアニジノ低級アルキルチオ
基、イミダゾリル低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低
級アルキルアミノ基、ビス（ヒドロキシ低級アルキル）
アミノ基等の基全体として一酸塩基若しくは多酸塩基を
形成する基を意味する。

【００３３】ここに、「低級」なる語は、炭素数１〜６
個の置換基であることを示すために用いている。

【００３４】この様な塩基性を呈する基の具体例として
は、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、２−
ヒドロキシエチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプ
ロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ
基、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、
シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、ジ
メチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ビス（２−ヒドロ
キシエチル）アミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプ
ロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミ
ノ基、エチル（メチル）アミノ基、ジシクロプロピルア
ミノ基、ジシクロペンチルアミノ基、ジシクロヘキシル
アミノ基、１−ピロリジニル基、２−ピロリジニル基、
３−ピロリジニル基、ピペリジノ基、２−ピペリジル
基、３−ピペリジル基、４−ピペリジル基、アミジノ
基、グアニジノ基、１−イミダゾリル基、２−イミダゾ
リル基、３−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、２
−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−
アミノエトキシ基、２−メチルアミノエトキシ基、２−
ジメチルアミノエトキシ基、２−アミジノエトキシ基、
２−グアニジノエトキシ基、２−（１−イミダゾリル）
エトキシ基、２−（２−ピリジル）エトキシ基、２−ピ
ペリジノエトキシ基、３−アミノプロポキシ基、４−ア
ミノブトキシ基、３，４−ジアミノブトキシ基、３−ア
ミノ−２−ヒドロキシプロポキシ基、１，３−ジアミノ
−２−プロポキシ基、２−アミノエチルチオ基、２−ア
ミジノエチルチオ基、２−グアニジノエチルチオ基、２
−（１−イミダゾリル）エチルチオ基、２−（２−ピリ
ジル）エチルチオ基、２−ピペリジノエチルチオ基、２
−メチルアミノエチルチオ基、２−ジメチルアミノエチ
ルチオ基、３−アミノプロピルチオ基、４−アミノブチ
ルチオ基、３，４−ジアミノブチルチオ基、３−アミノ
−２−ヒドロキシプロピルチオ基、１，３−ジアミノ−
２−プロピルチオ基、２−アミノエチルアミノ基、２−
メチルアミノエチルアミノ基、２−ジメチルアミノエチ
ルアミノ基、２−アミジノエチルアミノ基、２−グアニ
ジノエチルアミノ基、２−（１−イミダゾリル）エチル
アミノ基、２−（２−ピリジル）エチルアミノ基、２−
ピペリジノエチルアミノ基、２−（４−メチルピペラジ
ノ）エチルアミノ基、２−アミノプロピルアミノ基、３
−アミノプロピルアミノ基、２，３−ジアミノプロピル
アミノ基、１，３−ジアミノ−２−プロピルアミノ基、
ビス（２−アミノエチル）アミノ基、２−アミノエチル
（２−ヒドロキシエチル）アミノ基等が挙げられる。

【００３５】この様な時、Ｑで示される基の具体例とし
ては、アミノメチル基、１−アミノエチル基、２−アミ
ノエチル基、３−アミノプロピル基、５−アミノペンチ
ル基、６−アミノヘキシル基、１，４−ジアミノブチル
基、１，５−ジアミノペンチル基、メチルアミノメチル
基、１−ジメチルアミノエチル基、２−メチルアミノエ
チル基、３−ジメチルアミノプロピル基、５−メチルア
ミノペンチル基、６−ジメチルアミノヘキシル基、１，
４−ビス（ジメチルアミノ）ブチル基、１，５−ビス
（メチルアミノ）ペンチル基、１，５−ビス（ジメチル
アミノ）ペンチル基、１−アミノ−４−グアニジノブチ
ル基、１−アミノ−４−アミジノブチル基、１−アミノ
−２−（４−イミダゾリル）エチル基、１−アミノ−２
−（２−ピリジル）エチル基、１−アミノ−２−フェニ
ルエチル基、１−アミノ−２−（３−インドリル）エチ
ル基、１−アミノ−２−ヒドロキシエチル基、１−アミ
ノ−２−ヒドロキシプロピル基、１−アミノ−２−メル
カプトエチル基、１−アミノ−２−カルバモイルエチル
基、１−アミノ−２−カルボキシエチル基、１−アミノ
−３−カルバモイルプロピル基、１−アミノ−３−カル
ボキシプロピル基、３−アミノ−３−カルボキシプロピ
ル基、１−アミノ−２−（１，３−ジアミノ−２−プロ
ピルチオ）エチル基、５−アミノ−１−（２−アミノエ
チルアミノ）ペンチル基、２，６−ジアミノヘキシル
基、２，６−ビス（メチルアミノ）ヘキシル基、６−ア
ミノ−２−（２−アミノエチルアミノ）ヘキシル基、３
−アミノ−４，５−ジヒドロキシ−６−ヒドロキシメチ
ル−ペルヒドロピラン−２−イル基等が挙げられる。

【００３６】この様な時、Ｘ³で表されるアミノ酸残基
の具体例としては、４−（２−アミノアセトキシ）−Ｌ
−プロリン、４−（２−アミノプロポキシ）−Ｌ−プロ
リン、４−（３−アミノプロポキシ）−Ｌ−プロリン、
４−（４−アミノブチリルオキシ）−Ｌ−プロリン、４
−（６−アミノヘキサノイルオキシ）−Ｌ−プロリン、
４−（７−アミノヘプタノイルオキシ）−Ｌ−プロリ
ン、４−（２，５−ジアミノペンタノイルオキシ）−Ｌ
−プロリン、４−（２，６−ジアミノヘキサノイルオキ
シ）−Ｌ−プロリン、４−（２−メチルアミノアセトキ
シ）−Ｌ−プロリン、４−（２−ジメチルアミノアセト
キシ）−Ｌ−プロリン、４−（２−メチルアミノプロポ
キシ）−Ｌ−プロリン、４−（４−ジメチルアミノブチ
リルオキシ）−Ｌ−プロリン、４−（６−メチルアミノ
ヘキサノイルオキシ）−Ｌ−プロリン、４−（７−ジメ
チルアミノヘプタノイルオキシ）−Ｌ−プロリン、４−
（２，５−ビス（ジメチルアミノ）ペンタノイルオキ
シ）−Ｌ−プロリン、４−（２，６−ビス（メチルアミ
ノ）ヘキサノイルオキシ）−Ｌ−プロリン、４−（２−
アミノ−５−グアニジノペンタノイルオキシ）−Ｌ−プ
ロリン、４−（２−アミノ−５−アミジノペンタノイル
オキシ）−Ｌ−プロリン、４−（２−アミノ−３−（４
−イミダゾリル）プロピオニルオキシ）−Ｌ−プロリ
ン、４−（２−アミノ−３−（２−ピリジル）プロピオ
ニルオキシ）−Ｌ−プロリン、４−（２−アミノ−３−
フェニルプロピオニルオキシ）−Ｌ−プロリン、４−
（２−アミノ−３−（３−インドリル）プロピオニルオ
キシ）−Ｌ−プロリン、４−（２−アミノ−３−ヒドロ
キシプロピオニルオキシ）−Ｌ−プロリン、４−（２−
アミノ−３−ヒドロキシブチリルオキシ）−Ｌ−プロリ
ン、４−（２−アミノ−３−メルカプトプロピオニルオ
キシ）−Ｌ−プロリン、４−（２−アミノ−３−カルバ
モイルプロピオニルオキシ）−Ｌ−プロリン、４−（２
−アミノ−３−カルボキシプロピオニルオキシ）−Ｌ−
プロリン、４−（２−アミノ−４−カルバモイルブチリ
ルオキシ）−Ｌ−プロリン、４−（２−アミノ−４−カ
ルボキシブチリルオキシ）−Ｌ−プロリン、４−（４−
アミノ−４−カルボキシブチリルオキシ）−Ｌ−プロリ
ン、４−（２−アミノ−３−（１，３−ジアミノ−２−
プロピルチオ）プロピオニルオキシ）−Ｌ−プロリン、
４−（５−アミノ−１−（２−アミノエチルアミノ）ヘ
キサノイルオキシ）−Ｌ−プロリン、４−（２，６−ジ
アミノヘキシルチオ）−Ｌ−プロリン、４−（２，６−
ビス（メチルアミノ）ヘキシルチオ）−Ｌ−プロリン、
４−（６−アミノ−２−（２−アミノエチルアミノ）ヘ
キシルチオ）−Ｌ−プロリン、４−（３−アミノ−４，
５−ジヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−ペルヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）−Ｌ−プロリン、５−（２−
アミノアセトキシ）−Ｌ−ピペコリン酸、５−（２−ア
ミノプロポキシ）−Ｌ−ピペコリン酸、５−（３−アミ
ノプロポキシ）−Ｌ−ピペコリン酸、５−（４−アミノ
ブチリルオキシ）−Ｌ−ピペコリン酸、５−（６−アミ
ノヘキサノイルオキシ）−Ｌ−ピペコリン酸、５−（７
−アミノヘプタノイルオキシ）−Ｌ−ピペコリン酸、５
−（２，５−ジアミノペンタノイルオキシ）−Ｌ−ピペ
コリン酸、５−（２，６−ジアミノヘキサノイルオキ
シ）−Ｌ−ピペコリン酸、５−（２−メチルアミノアセ
トキシ）−Ｌ−ピペコリン酸、５−（２−ジメチルアミ
ノアセトキシ）−Ｌ−ピペコリン酸、５−（２−メチル
アミノプロポキシ）−Ｌ−ピペコリン酸、５−（４−ジ
メチルアミノブチリルオキシ）−Ｌ−ピペコリン酸、５
−（６−メチルアミノヘキサノイルオキシ）−Ｌ−ピペ
コリン酸、５−（７−ジメチルアミノヘプタノイルオキ
シ）−Ｌ−ピペコリン酸、５−（２，５−ビス（ジメチ
ルアミノ）ペンタノイルオキシ）−Ｌ−ピペコリン酸、
５−（２，６−ビス（メチルアミノ）ヘキサノイルオキ
シ）−Ｌ−ピペコリン酸、５−（２−アミノ−５−グア
ニジノペンタノイルオキシ）−Ｌ−ピペコリン酸、５−
（２−アミノ−５−アミジノペンタノイルオキシ）−Ｌ
−ピペコリン酸、５−（２−アミノ−３−（４−イミダ
ゾリル）プロピオニルオキシ）−Ｌ−ピペコリン酸、５
−（２−アミノ−３−（２−ピリジル）プロピオニルオ
キシ）−Ｌ−ピペコリン酸、５−（２−アミノ−３−フ
ェニルプロピオニルオキシ）−Ｌ−ピペコリン酸、５−
（２−アミノ−３−（３−インドリル）プロピオニルオ
キシ）−Ｌ−ピペコリン酸、５−（２−アミノ−３−ヒ
ドロキシプロピオニルオキシ）−Ｌ−ピペコリン酸、５
−（２−アミノ−３−ヒドロキシブチリルオキシ）−Ｌ
−ピペコリン酸、５−（２−アミノ−３−メルカプトプ
ロピオニルオキシ）−Ｌ−ピペコリン酸、５−（２−ア
ミノ−３−カルバモイルプロピオニルオキシ）−Ｌ−ピ
ペコリン酸、５−（２−アミノ−３−カルボキシプロピ
オニルオキシ）−Ｌ−ピペコリン酸、５−（２−アミノ
−４−カルバモイルブチリルオキシ）−Ｌ−ピペコリン
酸、５−（２−アミノ−４−カルボキシブチリルオキ
シ）−Ｌ−ピペコリン酸、５−（４−アミノ−４−カル
ボキシブチリルオキシ）−Ｌ−ピペコリン酸、５−（２
−アミノ−３−（１，３−ジアミノ−２−プロピルチ
オ）プロピオニルオキシ）−Ｌ−ピペコリン酸、５−
（５−アミノ−１−（２−アミノエチルアミノ）ヘキサ
ノイルオキシ）−Ｌ−ピペコリン酸、５−（２，６−ジ
アミノヘキシルチオ）−Ｌ−ピペコリン酸、５−（２，
６−ビス（メチルアミノ）ヘキシルチオ）−Ｌ−ピペコ
リン酸、５−（６−アミノ−２−（２−アミノエチルア
ミノ）ヘキシルチオ）−Ｌ−ピペコリン酸、５−（３−
アミノ−４，５−ジヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル
−ペルヒドロピラン−２−イルオキシ）−Ｌ−ピペコリ
ン酸、４−（２，５−ビス（ジメチルアミノ）ペントキ
シカルボニル）−Ｌ−ピペコリン酸、５−（２，５−ビ
ス（ジメチルアミノ）ペントキシカルボニル）−Ｌ−ピ
ペコリン酸、６−（２，５−ビス（ジメチルアミノ）ペ
ントキシカルボニル）−Ｌ−ピペコリン酸等が挙げられ
る。

【００３７】Ｘ⁴はＤＡｌａ、ＤαＡｂａ、ＤＶａｌ、
ＤＮｖａ、ＤＬｅｕ、ＤＩｌｅ、ＤａＩｌｅ、ＤＮｌ
ｅ、ＤｔｅｒｔＬｅｕ、ＤγＭｅＬｅｕ、ＤＣｐｒｇ、
ＤＣｐｅｇ、ＤＣｈｇ、ＤＤｐｇ、ＤＰｈｅ、ＤＴｈ
ａ、ＤＴｙｒ、ＤＴｚａ、ＤＰｅｎ、ＤＰｅｎ（Ｍ
ｅ）、Ａｉｂ、Ａｃ３ｃ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、Ａｃ６
ｃ、Ａｃ７ｃ、又はα位の水素原子がＣ₁〜Ｃ₃アルキル
基で置換されていてもよいＤＰｈｇ、ＤＴｈｇ、ＤＦｕ
ｇ、ＤＴｚｇ若しくはＤＩｔｇを示し、ここに、α位の
置換基としてのＣ₁〜Ｃ₃アルキル基とは、具体的には、
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基を意
味する。

【００３８】Ｘ⁵はα−アミノ基上の水素原子がＣ₁〜Ｃ
₆アルキル基で置換されていてもよい、Ａｌａ、αＡｂ
ａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、ａＩｌｅ、Ｎｌ
ｅ、γＭｅＬｅｕ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｈａ、
Ｔｒｐ、Ｔｚａ、Ｃｐｒｇ、Ｃｐｅｇ、Ｃｈｇ、Ｃｐｒ
ａ、Ｃｐｅａ若しくはＣｈａを示し、ここに、α−アミ
ノ基上の置換基としてのＣ₁〜Ｃ₆アルキル基とは、具体
的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピ
ル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ
ｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等を例示す
ることができる。

【００３９】次に本発明の新規環状ペプチドの製造法に
ついて説明する。

【００４０】本発明の環状ペプチドは、必要に応じてア
ミノ酸側鎖官能基が保護された対応する線状ペプチド、
又は一般式［Ｉ］におけるアミノ酸残基Ｘ³においてＡ
上の置換基が−Ｙ−Ｑではなく後に置換基−Ｙ−Ｑに変
換できる置換基Ｖである必要に応じてアミノ酸側鎖官能
基が保護された対応する線状ペプチドを環化して、その
後必要に応じて、１）側鎖保護基の除去、２）置換基Ｖ
の置換基−Ｙ−Ｑへの変換、３）トリプトファンのイン
ドール環１位のホルミル化、アルコキシカルボニル化、
アルキル化又はアルコキシ化、４）トリプトファンのイ
ンドール環２位のハロゲン化、のうちいずれかひとつ以
上の反応を行い、更にまた場合によりその製薬上許容さ
れる塩を形成せしめることにより製造される。

【００４１】線状ペプチドは、アミノ酸を１個ずつ縮合
せしめる方法、複数のアミノ酸からなる縮合物どうしを
縮合せしめる方法、又はこれらを組み合わせた方法によ
り製造できる。この様な縮合は、例えばアジド法、混合
酸無水物法、ＤＣＣ法、活性エステル法等の公知の方法
［例えばエム・ボダンスキー（Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｋｙ）
及びエム・エイ・オンデッティ（Ｍ．Ａ．Ｏｎｄｅｔｔ
ｉ）著、ペプチド・シンセシス、インターサイエンス、
ニューヨーク（Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，
Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）１９６
６年； エフ・エム・フィン（Ｆ．Ｍ．Ｆｉｎｎ）及び
ケイ・ホフマン（Ｋ．Ｈｏｆｍａｎｎ）著、ザ・プロテ
インズ（Ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ）、第２巻、エイチ
・ネンラス（Ｈ．Ｎｅｎｒａｔｈ）及びアール・エル・
ヒル（Ｒ．Ｌ．Ｈｉｌｌ）編集、アカデミック・プレス
・インコーポレイテッド、ニューヨーク（Ａｃａｄｅｍ
ｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）１９
７６年；泉屋信夫他著、ペプチド合成、丸善（株）１９
７５年等に記載されている］により液相や固相において
行うことができる。

【００４２】固相法による本発明化合物の製造は以下の
ようにして行うことができる。線状ペプチドは例えばク
ロロメチル樹脂［バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ），３，１３８５（１９６４）］、オキシメ
チル樹脂［ケミストリー・アンド・インダストリー（Ｃ
ｈｅｍ．Ｉｎｄ．（Ｌｏｎｄｏｎ）），１９６６，１５
９７］、ｐ−アルコキシベンジルアルコール樹脂［ジャ
ーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ
（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．），９５，１３２８
（１９７３）］、官能化されたポリアミド樹脂［バイオ
オーガニック・ケミストリー（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），８，３５１−３７０（１９７
９）］等の不溶性担体上で逐次的に縮合反応を行うこと
により得られる。まず線状ペプチドにおけるＣ末端アミ
ノ酸に選択されたアミノ酸のα−アミノ基を保護し、も
し側鎖に反応性官能基が存在する場合にはその側鎖官能
基をも保護した後、公知の方法に従いカルボン酸エステ
ルとして不溶性担体に共有結合させる。次いで、α−ア
ミノ保護基を除去した後、次の配列順のアミノ保護誘導
体（必要ならば側鎖官能基も保護する）を例えば、ＤＣ
Ｃ又はＤＩＰＣ等の縮合剤及び必要ならばＨＯＢＴ・Ｈ
₂Ｏ等の添加剤と同時に加えて縮合させる。このアミノ
保護誘導体はペンタフルオロフェニルエステル、酸アジ
ド等のようなカルボキシル活性化アミノ酸の形で使用し
てもよい。このような脱保護及び縮合を繰り返して目的
の線状ペプチドを得る。アミノ保護基としては通常当業
界でよく知られているもの、例えばＺ基、Ｂｏｃ基、Ｆ
ｍｏｃ基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等のようなウレ
タン型保護基から選択される。α−アミノ基の保護に関
してはＦｍｏｃ基又はＢｏｃ基の使用が好適である。Ｆ
ｍｏｃ基は該縮合反応の後に比較的緩和な塩基の作用、
例えば２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液により容易に除去
することができ、一方、Ｂｏｃ基は比較的緩和な酸の作
用、例えばＴＦＡにより容易に除去することができる。
α−アミノ基の保護にＦｍｏｃ基を使用する場合には、
アスパラギン酸及びグルタミン酸等のカルボキシル基は
ｔｅｒｔ−ブチルエステル又はトリチルエステルとし
て、チロシン、セリン及びトレオニン等の水酸基はｔｅ
ｒｔ−ブチルエーテルとして、リジン及びオルニチン等
のアミノ基及びヒスチジンのイミダゾリル基はＢｏｃ基
で、システインのメルカプト基はトリチル基で、アルギ
ニンのグアニジノ基はペンタメチルクロマンスルホニル
基で保護すればこれらの保護基はＦｍｏｃ除去条件下で
は安定であり、線状ペプチドを環化後に緩和な酸の作
用、例えばＴＦＡ により全ての保護基を同時に除去す
ることができる。一方、α−アミノ基の保護にＢｏｃ基
を使用する場合には、アスパラギン酸、グルタミン酸等
のカルボキシル基をベンジルエステルとして、チロシ
ン、セリン及びトレオニン等の水酸基をベンジルエーテ
ルとして、リジン及びオルニチン等のアミノ基及びヒス
チジンのイミダゾリル基をＺ基で保護すればこれらの保
護基はＢｏｃ基除去条件下では安定であり、線状ペプチ
ド環化後には接触水素添加処理、フッ化水素処理、トリ
フルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル−チオアニ
ソール−ＴＦＡ処理［ケミカル・アンド・ファ−マシュ
ーティカル・ブレチン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌ
ｌ．），３５，３４４７−５２（１９８７）］等により
全ての保護基を同時に除去することができる。

【００４３】Ｎ末端保護基を除去した後の線状ペプチド
の樹脂からの脱離は、当業者によく知られた種々の方法
により行うことができる。例えば、ペプチドをヒドラジ
ンにより樹脂から切り出すと対応するヒドラジドが得ら
れ、ヒドラジドは次にアジドを経て目的の環状ペプチド
へ環化させることができる。ヒドラジドは系内で亜硝酸
を供給する試薬との反応により対応するアジドに変換さ
れる。この目的に適した試薬としては塩酸、硫酸等のよ
うな強酸存在下の亜硝酸低級アルキルエステル（例え
ば、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル、亜硝酸イソアミル）又は
亜硝酸アルカリ金属塩（例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝
酸カリウム）が挙げられる。この反応は約−４０℃〜２
０℃の間の温度で水及び／又はＤＭＦ、ＴＨＦ、１，４
−ジオキサン等の非水系溶媒存在下に行うことができ
る。一方、固相樹脂としてｐ−アルコキシベンジルアル
コール樹脂等を用いて固相合成を行った場合には、ＴＦ
Ａ 等の緩和な酸の作用によりＣ末端がカルボキシル基
（側鎖官能基は必要に応じて保護されている）の線状ペ
プチドを得ることができる。この様な線状ペプチドは、
約−４０℃〜２０℃の間の温度でＤＭＦ、ＴＨＦ、１，
４−ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ク
ロロホルム等の溶媒の存在下に例えばＤＣＣ（又はＥＤ
ＣＩ・ＨＣｌ）−ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ、ジフェニルホスホ
リルアジド等の縮合剤を作用させることにより環状ペプ
チドへ環化させることができる。このような環化反応は
分子間反応が分子内反応に競争しておこる可能性がある
ので高度希釈条件下に行うことが望ましい。以上のよう
にして得られた環状ペプチドが側鎖に保護基を有する場
合には適切な方法により保護基を除去することができ
る。こうして得られた環状ペプチドは、更に場合によ
り、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム等のアル
カリ又はアルカリ土類金属の塩、例えばリジン、アルギ
ニン等の塩基性アミノ酸との付加塩、例えば塩酸、硫酸
等の鉱酸との酸付加塩、例えばアスパラギン酸、グルタ
ミン酸等の酸性アミノ酸との酸付加塩、例えばマレイン
酸、フマル酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸等の有機酸
との酸付加塩に導くことができる。

【００４４】一方、線状ペプチドは液相法によりアミノ
酸を１個ずつ縮合せしめる方法、複数のアミノ酸からな
る縮合物どうしを縮合せしめる方法、又はこれらを組み
合わせた方法により製造することもできる。

【００４５】線状ペプチドのＮ末端アミノ酸のα−アミ
ノ基、Ｃ末端アミノ酸のα−カルボキシル基及び側鎖反
応性官能基の保護基は、線状ペプチドの環化方法を考慮
して選択すべきである。

【００４６】例えば、線状ペプチドをヒドラジドに導
き、その後アジドを経て環化させるいわゆるアジド法の
場合には、Ｎ末端アミノ酸のα−アミノ基をＺ基又はｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル基で、Ｃ末端アミノ
酸のα−カルボキシル基をメチルエステル、エチルエス
テル、ベンジルエステル等のエステルとして、側鎖反応
性官能基、例えばアスパラギン酸及びグルタミン酸等の
カルボキシル基はｔｅｒｔ−ブチルエステル又はトリチ
ルエステルとして、チロシン、セリン及びトレオニン等
の水酸基はｔｅｒｔ−ブチルエーテルとして、リジン及
びオルニチン等のアミノ基はＢｏｃ基で、ヒスチジンの
イミダゾリル基及びシステインのメルカプト基はトリチ
ル基で、アルギニンのグアニジノ基はペンタメチルクロ
マンスルホニル基で保護するのが好適である。即ち、縮
合後に得られる保護された線状ペプチドにヒドラジンを
作用させてヒドラジドとし、Ｎ末端アミノ酸のα−アミ
ノ基の保護基であるＺ基又はｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル基を接触水素添加により除去する時には側鎖
官能基のこれらの保護基は除去されない。そして、環化
反応を行った後に例えばＴＦＡ等の緩和な酸の作用によ
りこれら全ての側鎖保護基を除去することができる。ま
た、ペプチドが側鎖に反応性官能基を持たない場合に
は、本アジド法においてもＮ末端アミノ酸のα−アミノ
基の保護基としてＢｏｃ基を選択することができる。

【００４７】液相法により得たＮ末端保護基が除去され
た線状ペプチドヒドラジドは固相法により得たものと同
様な方法によりアジドを経て環化反応を行い環状ペプチ
ドを得ることができる。

【００４８】また、線状ペプチドをＮ末端アミノ酸のα
−アミノ基の保護基とＣ末端アミノ酸のα−カルボキシ
ル基の保護基を除去した後、例えばＤＣＣ（又はＥＤＣ
Ｉ・ＨＣｌ）−ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ、ジフェニルホスホリ
ルアジド等の縮合剤を作用させることにより環化させる
場合には、Ｎ末端アミノ酸のα−アミノ基をＢｏｃ基
で、Ｃ末端アミノ酸のα−カルボキシル基をｔｅｒｔ−
ブチルエステル又はフェナシルエステルとして、側鎖反
応性官能基はアスパラギン酸及びグルタミン酸等のカル
ボキシル基はベンジルエステル又はｐ−ニトロベンジル
エステルとして、チロシン、セリン及びトレオニン等の
水酸基はベンジルエーテル又はｐ−ニトロベンジルエー
テルとして、リジン及びオルニチン等のアミノ基、ヒス
チジンのイミダゾリル基及びトリプトファンのインドリ
ル基はＺ基又はｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基
で、アルギニン等のグアニジノ基はニトロ基で保護する
のが好適である。即ち、縮合後に得られる保護された線
状ペプチドのＣ末端がｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合
は、例えばＴＦＡ等の緩和な酸の作用により、側鎖保護
基を除去することなくＮ末端のＢｏｃ基及びＣ末端のｔ
ｅｒｔ−ブチルエステルの両方を同時に除去することが
できる。Ｃ末端がフェナシルエステルの場合は、側鎖保
護基を除去することなく、例えばＴＦＡ等の緩和な酸の
作用によりＮ末端のＢｏｃ基を、亜鉛−酢酸の作用によ
りＣ末端のフェナシルエステルを除去することができ
る。いずれの場合も環化反応を行った後に、例えば接触
水素添加等の方法によりこれら全ての側鎖保護基を除去
することができる。また、Ｎ末端アミノ酸のα−アミノ
基をＺ基又はｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基
で、Ｃ末端アミノ酸のα−カルボキシル基をベンジルエ
ステル、ｐ−ニトロベンジルエステル又はフェナシルエ
ステルとした場合には、側鎖反応性官能基は、アスパラ
ギン酸及びグルタミン酸等のカルボキシル基はｔｅｒｔ
−ブチルエステル又はトリチルエステルとして、チロシ
ン、セリン及びトレオニン等の水酸基はｔｅｒｔ−ブチ
ルエーテルとして、リジン及びオルニチン等のアミノ基
及びヒスチジンのイミダゾリル基はＢｏｃ基で保護すれ
ばＮ末端アミノ酸のα−アミノ基の保護基及びＣ末端ア
ミノ酸のα−カルボキシル基の保護基を除去する条件下
では、これらの側鎖保護基は除去されることなく、環化
後には例えばＴＦＡ等の緩和な酸の作用によりこれら全
ての側鎖保護基を除去することができる。

【００４９】この様にして得られた線状ペプチドは固相
法により得たものと同様な方法により縮合剤を作用させ
ることにより環化反応を行い環状ペプチドを得ることが
できる。或は該線状ペプチドは、Ｎ末端アミノ酸のα−
アミノ基が保護された状態で、例えばｐ−ニトロフェニ
ルエステル、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドエステル等
の活性エステルに導き、その後α−アミノ基の保護基を
除去して環化せしめることもできる。

【００５０】上記の如くして得られる、保護されていて
もよい環状ペプチド又はその塩のアミノ酸残基Ｘ³に相
当する位置のアミノ酸残基が

【００５１】

【化４】 である場合には置換基Ｖを置換基−Ｙ−Ｑに変換する必
要がある。

【００５２】置換基Ｖが水酸基、メルカプト基、式：−
Ｎ（Ｒ³）Ｈで表される基、又はこれらの保護体である
場合には、そのまま又は保護基を除去した後、式：Ｙ¹
−Ｑ¹（ここに、Ｑ¹は前記のＱ、又はＱが官能基を有す
る場合にこれを保護した置換基を意味し、Ｙ¹は−Ｃ
（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｕ（ここに、Ｕは脱離基を示
す）又は脱離基）で表される化合物を反応させ、必要に
応じて保護基を除去することにより、一般式［Ｉ］で表
される本発明化合物の中、Ｙが−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ
Ｒ³−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−又は−Ｓ−である化合物が製
造でき、またＹが−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）₂−であ
る化合物は対応するＹが−Ｓ−である化合物を酸化する
ことにより製造することができる。

【００５３】置換基Ｖが−Ｃ（Ｏ）−Ｕ（ここに、Ｕは
前記の意味を有する）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ又はこの保護
体である場合には、そのまま又は保護基を除去した後、
式：Ｙ²−Ｑ¹（ここに、Ｑ¹は前記の意味を有し、Ｙ²は
水酸基、式：−Ｎ（Ｒ³）Ｈ（ここに、Ｒ³は前記の意味
を有する）で表される基を示す）で表される化合物を反
応させ、必要に応じて保護を除去することにより、一般
式［Ｉ］で表される本発明化合物の中、Ｙが−Ｃ（Ｏ）
−Ｏ−又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ³）−である化合物を製
造することができる。

【００５４】上記の如くして得られる、保護されていて
もよい環状ペプチド又はその塩は、更に必要に応じて、
トリプトファンのインドール環１位のホルミル化、アル
コキシカルボニル化、アルキル化若しくはアルコキシ
化、トリプトファンのインドール環２位のハロゲン化等
を行なうこともできる。

【００５５】トリプトファンのインドール環１位のホル
ミル化は、例えばトリプトファンを含む環状ペンタペプ
チドを、−２０℃〜室温で、塩化水素で飽和されたギ酸
で処理することにより行うことができる。インドール環
１位のアルコキシカルボニル化又はアルキル化は環状ペ
プチドを、文献記載の相関移動触媒を用いる方法［シン
セシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第３８７頁（１９７９
年）］や、触媒としてＤＭＡＰを用いる方法［ジャーナ
ル・オブ・ケミカルソサイティー、ケミカル・コミュニ
ケーションズ（Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．，Ｃｈｅ
ｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．）、第１６９９頁（１９８４
年）］により相当する酸ハロゲン化物、酸無水物、ハロ
ゲン化アルキル等と反応させることにより行うことがで
きる。トリプトファンのインドール環１位のアルコキシ
化は、環状ペプチドを酢酸等の溶媒中シアノ水素化ホウ
素ナトリウムを作用させ、インドリン誘導体とし、次い
でメタノール、水若しくはこれらの混合溶媒中、過酸化
水素を作用させ、インドール環１位をヒドロキシル化
し、更に得られたヒドロキシル誘導体にジアゾメタン、
ジアゾエタン等を作用させてアルキル化することにより
行なうことができる。トリプトファンのインドール環２
位のハロゲン化は、環状ペプチドを例えば酢酸、四塩化
炭素等の溶媒中、例えばＮ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ
−クロロコハク酸イミド等のＮ−ハロコハク酸イミド
を、必要に応じて２，２’−アゾビス（イソブチロニト
リル）等の存在下に作用させることにより、インドール
環２位をハロゲン化することができる。

【００５６】こうして得られた、環状ペプチドは、更に
必要に応じて保護基を除去し、そして場合により、塩の
形成又は塩交換を行うことにより、本発明の環状ペプチ
ド又はその製薬上許容される塩に導くことができる。

【００５７】次に、本発明の環状ペプチドのエンドセリ
ン拮抗作用について述べる。

【００５８】エンドセリン結合阻害試験 ブタ大動脈平滑筋組織を４℃にて１０ ＭＯＰＳ ｐＨ
７．４緩衝液中でポリトロンによりホモジェナイズし
た。ホモジネートにショ糖を２０％になるように加え、
１０００×ｇにて１５分間遠心し、更に上澄を１０００
０×ｇにて１５分間遠心した。この上澄を更に、９００
００×ｇにて４０分間遠心し、得られた沈澱を５ｍＭ
ＨＥＰＥＳ／Ｔｒｉｓ ｐＨ７．４緩衝液中に懸濁させ
２５ｍｇ／ｍｌになるように膜分画を調製した。

【００５９】この膜分画１６を５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／Ｈ
Ｃｌ ｐＨ７．４緩衝液Ａ（１０μＭ 塩化カルシウ
ム、１０μＭ 塩化マグネシウム、０．１ｍＭ ＰＭＳ
Ｆ、１μＭ ペプスタチンＡ、２μＭ ロイペプチン、
１ｍＭ １，１０−フェナンスロリン、０．１％ 牛血
清アルブミンを含む）３４０μｌ中に懸濁させた。この
懸濁液に、（Ａ）最終濃度が０．２μＭとなる非標識エ
ンドセリン−１（非特異的結合用）、（Ｂ）緩衝液Ａ
（全結合用）、又は（Ｃ）最終濃度が１．１μＭとなる
試験化合物各々４μｌを加え、更にそれぞれに ¹²⁵Ｉ
−エンドセリン−１（１２０００〜１８０００ｃｐｍ）
４０μｌを加えた。これらの混合物を２５℃にて４時間
インキュベーションし、グラスフィルターＧＦ／Ｃにて
濾過を行い、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ／Ｔｒｉｓ ｐＨ７．
４（０．３％牛血清アルブミンを含む）にて洗浄後グラ
スフィルター上の放射能量の測定より本発明化合物１．
１μＭにおける ¹²⁵Ｉ−エンドセリン−１結合阻害率
Ｄ（％）を次式により求めた。

【００６０】

【数１】 これらの検定はすべて３重に行った。

【００６１】第１表に示すように、本発明化合物は極め
て強いエンドセリン結合阻害活性を有することがわかっ
た。尚、試験化合物は実施例番号で示した。

【００６２】

【表１】 ラットにおける静脈内投与時の血漿中濃度 ＳＤ系雄性ラット（８週令、各群ｎ＝３）に予め頚動脈
および大腿静脈にカニュレーションを施し、実施例２の
化合物を生理食塩水に溶解し、これを大腿静脈カニュー
レよりマイクロインフュージョンポンプを用いて０．１
ｍｇ／ｋｇ／ｍｉｎで３０分間持続注入した。注入開始
後２、５、１５、および３０分後、ならびに注入終了後
２、５、１５、３０、および６０分後に頚動脈カニュー
レより全血１００μｌをヘパリン採取し、これを冷却遠
心分離（６０００ｒｐｍ、１０分、４℃）して血漿５０
μｌを得た。これにエタノール２００μｌを加え除蛋白
し、その遠心分離上清２００μｌに０．３％トリフルオ
ロ酢酸（ＴＦＡ）５０μｌを加えて混和し、これをＨＰ
ＬＣで分析して実施例２の化合物の濃度を測定した。測
定条件は次のとおりであった。分析カラム：Ｓｐｈｅｒ
ｉｓｏｒｂ ３Ｃ１８（Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｉ
ｏｎｓ）、移動相：０．１％ ＴＦＡ−水／０．１％Ｔ
ＦＡ−アセトニトリル＝６０／４０、流速：０．８ｍｌ
／ｍｉｎ、カラム温度：４０℃、注入量：２０μｌ、検
出：蛍光（ＥＸ ２８７ｎｍ，ＥＭ３４８ｎｍ）。

【００６３】対照として、ヨーロッパ特許公開公報（公
開番号０４３６１８９Ａ１）に記載されているエンドセ
リン拮抗性環状ペプチドの代表的化合物（参考化合物：
ｃｙｃｌｏ（―ＤＴｒｐ―ＤＡｓｐ―Ｐｒｏ―ＤＶａｌ
―Ｌｅｕ―））を同様な条件でラットに投与し、血漿中
濃度を測定した。

【００６４】第２表に示すように、実施例２の化合物は
参考化合物に比べて約３倍大きい血漿中濃度下面積を示
し、また消失半減期は約３．５倍であり優れた持続性を
有することが示された。

【００６５】

【表２】 このように本発明化合物は優れたエンドセリン拮抗作用
及び優れた生体内持続性を有し、医薬品の分野で血管拡
張剤及び気管支拡張剤として有用であり、高血圧症、肺
高血圧症、レイノ−病、急性腎不全、心筋梗塞、狭心
症、脳梗塞、脳血管攣縮、動脈硬化症、気管支喘息、胃
潰瘍、糖尿病、エンドトキシンショック、エンドトキシ
ンを起因とする多臓器不全や播種性血管内凝固及び／又
はシクロスポリン誘発の腎障害や高血圧等の治療薬とな
り得る。このような疾患の治療剤として使用する場合、
本発明化合物は単独或は他の治療薬と組み合わせて使用
することもできる。

【００６６】本発明化合物は、当分野で公知の固体又は
液体の賦形剤担体と混合し、非経口投与、経口投与又は
外部投与に適した医薬製剤の形で使用することができ
る。医薬製剤としては、例えば注射剤、吸入剤、シロッ
プ剤若しくは乳剤等の液剤、例えば錠剤、カプセル剤若
しくは粒剤等の固形剤又は例えば軟膏、座剤等の外用剤
等が挙げられる。また、これらの製剤には必要に応じて
助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、吸収促進剤又は界面活
性剤等の通常使用される添加剤が含まれていてもよい。
添加剤としては注射用蒸留水、リンゲル液、グルコー
ス、ショ糖シロップ、ゼラチン、食用油、カカオ脂、エ
チレングリコール、ショ糖、とうもろこし澱粉、ステア
リン酸マグネシウム又はタルク等が挙げられる。

【００６７】エンドセリン拮抗物質としての本発明化合
物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、及び治療
する患者の容態等に応じて異なるが、成人に対する代表
的な投与方法は経口投与又は非経口投与であり、成人患
者に対して経口投与の場合１日あたり０．１〜１００ｍ
ｇ／Ｋｇ体重であり、非経口投与の場合１日あたり０．
０１〜１０ｍｇ／Ｋｇ体重である。

【００６８】

【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に
説明するが、もとより本発明はこれらの実施例のみに限
定されるものではない。 実施例１

【００６９】

【化５】 （１−ａ） Ｈ−ＤＴｒｐ−ＤＡｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｏ
^ｔＢｕ Ｈ−ＤＡｓｐ（ＯＢｚｌ）Ｏ^ｔＢｕ ７４０ｍｇ及びＢ
ｏｃ−ＤＴｒｐ−ＯＨ８０６ｍｇをジクロロメタン２０
ｍｌに溶解し、氷冷下にてＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ４４７ｍｇ
及びＥＤＣＩ・ＨＣｌ ５５９ｍｇを加えて、氷冷下に
て１時間、室温にて２時間攪拌した。反応液に５０ｍｌ
のジクロロメタンを加えて希釈し、飽和重曹水（３０ｍ
ｌ）、１０％クエン酸水溶液（３０ｍｌ）及び飽和食塩
水（３０ｍｌ）にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて
乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（メルク社製 シリカゲル６０／ヘキ
サン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、無色アモルフ
ァスのＢｏｃ−ＤＴｒｐ−ＤＡｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｏ^ｔ
Ｂｕを１．４５ｇ得た。このうち７９２ｍｇを９８％蟻
酸１２ｍｌに溶解し、室温にて１時間攪拌した。反応混
合物を減圧留去後、残渣を酢酸エチル ６０ｍｌに溶解
し、飽和重曹水（３０ｍｌ×２）にて洗浄し、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去し目的物
を無色油状物として６１３ｍｇ得た。

【００７０】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₅
＋Ｈ）⁺として）：４６６ （１−ｂ） Ｂｏｃ−Ｈｙｐ−ＤＶａｌ−Ｌｅｕ−ＤＴ
ｒｐ−ＤＡｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｏ^ｔＢｕ Ｂｏｃ−Ｈｙｐ−ＤＶａｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ ５５６ｍｇ
とＨ−ＤＴｒｐ−ＤＡｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｏ^ｔＢｕ ６
１０ｍｇをＤＭＦ １０ｍｌに溶解し、氷冷下にてＨＯ
ＢＴ・Ｈ₂Ｏ ２３０ｍｇ及びＥＤＣＩ・ＨＣｌ ２８
７ｍｇを加えて、氷冷下にて１時間、室温にて４時間攪
拌した。反応液に１００ｍｌの酢酸エチルを加え、飽和
重曹水（５０ｍｌ）、１０％クエン酸水溶液（５０ｍ
ｌ）及び飽和食塩水（５０ｍｌ）にて洗浄し、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残
渣を中圧液体クロマトグラフィー（メルク社製 ローバ
ーカラム リクロプレップＳＩ６０／ヘキサン：酢酸エ
チル＝１：３）にて精製し、目的物を無色アモルファス
として７７３ｍｇ得た。

【００７１】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₄₇Ｈ₆₆Ｎ₆Ｏ
₁₁＋Ｈ）⁺として）：８９１ （１−ｃ） ｃｙｃｌｏ（−ＤＴｒｐ−ＤＡｓｐ（ＯＢ
ｚｌ）−Ｈｙｐ−ＤＶａｌ−Ｌｅｕ−） Ｂｏｃ−Ｈｙｐ−ＤＶａｌ−Ｌｅｕ−ＤＴｒｐ−ＤＡｓ
ｐ（ＯＢｚｌ）−Ｏ^ｔＢｕ ７７０ｍｇをＥＤＴ（１ｍ
ｌ）―ＴＦＡ（１９ｍｌ）に溶かして１時間攪拌した。
溶媒を減圧留去後、ジエチルエーテル３０ｍｌを加え
て、析出した白色沈殿を濾取し、Ｈ−Ｈｙｐ−ＤＶａｌ
−Ｌｅｕ−ＤＴｒｐ−ＤＡｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＯＨ・Ｔ
ＦＡ塩 ６９３ｍｇを得た。このうち６９０ｍｇをＤＭ
Ｆ １５ｍｌに溶解し、氷冷下でＮＭＭ ９０μｌを加
えて中和した溶液を、ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ １８７ｍｇ及
びＥＤＣＩ・ＨＣｌ ２３４ｍｇのＤＭＦ（６０ｍｌ）
溶液中へ、氷冷下で攪拌しながら１時間かけて滴下し、
その後、同温で３時間、室温にて一晩攪拌した。反応液
を減圧濃縮し、残渣に水５０ｍｌを加えて酢酸エチル
（３０ｍｌ×２）にて抽出した。有機層は合わせて、飽
和重曹水（５０ｍｌ）、１０％クエン酸水溶液（５０ｍ
ｌ）及び飽和食塩水（５０ｍｌ）にて洗浄し、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製 シリ
カゲル６０／ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）にて精製
し、目的物を無色アモルファスとして４７４ｍｇ得た。

【００７２】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₃₈Ｈ₄₈Ｎ₆Ｏ₈
＋Ｈ）⁺として）：７１７ （１−ｄ）

【００７３】

【化６】 ｃｙｃｌｏ（−ＤＴｒｐ−ＤＡｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｈｙ
ｐ−ＤＶａｌ−Ｌｅｕ−） ７２ｍｇとＤＺ−ＭＭＬｙ
ｓ−ＯＨ ２４０ｍｇ及びＤＭＡＰ ３ｍｇをアルゴン
雰囲気下にて無水ＴＨＦ ２ｍｌに溶解し、氷冷下でＥ
ＤＣＩ・ＨＣｌ４８ｍｇを加えて、その後、同温で２時
間、室温にて一晩攪拌した。反応液に５０ｍｌの酢酸エ
チルを加え、飽和重曹水（３０ｍｌ）、１０％クエン酸
水溶液（３０ｍｌ）及び飽和食塩水（３０ｍｌ）にて洗
浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒
を留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（メル
ク社製 シリカゲル６０Ｆ₂₅₄／クロロホルム：メタノ
ール＝２０：１）にて精製し、目的物を無色アモルファ
スとして１０６ｍｇ得た。

【００７４】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₆₂Ｈ₇₆Ｎ₈Ｏ
₁₃＋Ｈ）⁺として）：１１４１ （１−ｅ）

【００７５】

【化７】 実施例（１−ｄ）の生成物 ９７ｍｇをＤＭＦ ３ｍｌ
に溶解し、１０％ Ｐｄ／Ｃ ３０ｍｇを加え、１気圧
の水素雰囲気下、室温にて一晩攪拌した。触媒を濾去
し、濾液を減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテル １
０ｍｌを加え、析出した白色沈殿を濾取し、表題化合物
を、無色粉末として５９ｍｇ得た。

【００７６】融点：１８３−１８７℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３０５，３０５２，２９６
０，１７２７，１６５８，１５３５，１５０２，１４４
０，１３９０，１１７８，７４４ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₃₉Ｈ₅₈Ｎ₈Ｏ₉＋
Ｈ）⁺として）： 計算値 ７８３．４４０５ 測定値 ７８３．４４１３¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，δｐｐ
ｍ）：０．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．７
３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．８３（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），０．９２−１．０５（１Ｈ，ｍ），１．０５
−１．７６（９Ｈ，ｍ），１．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ，１５．１Ｈｚ），２．０１（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝３．１Ｈｚ，１５．５Ｈｚ），２．２２（３Ｈ，
ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．５２−２．７３（３
Ｈ，ｍ），２．７７−２．９１（２Ｈ，ｍ），３．０２
−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．３７（１Ｈ，
ｍ），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），３．
９４−４．０３（１Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝９．２Ｈｚ），４．１７−４．２６（１Ｈ，ｍ），
４．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，９．０Ｈ
ｚ），４．９７−５．０７（１Ｈ，ｍ），５．１３−
５．２１（１Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），
７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈ
ｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），８．６
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１０．７９（１Ｈ，ｂｒｓ） 以下の実施例２から８までの各化合物は、実施例（１―
ｄ）におけるＤＺ−ＭＭＬｙｓ−ＯＨの替わりに、対応
する必要に応じて官能基の保護されたアミノ酸誘導体を
用い実施例（１―ｄ）、（１―ｅ）と同様の操作を行な
うことにより得られた。 実施例２

【００７７】

【化８】 融点：２０２−２０９℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３２７０，３０５８，２９６
０，１７４１， １６５８，１５４６，１４４０，１３
９０，１２１８，７４２ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₃₇Ｈ₅₄Ｎ₈Ｏ₉＋
Ｈ）⁺として）： 計算値 ７５５．４０９２ 測定値 ７５５．４１０８¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，δｐｐ
ｍ）：０．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．７
２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．８２（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），０．９２−１．０６（１Ｈ，ｍ），１．０６
−１．６８（８Ｈ，ｍ），１．６８−１．７９（１Ｈ，
ｍ），１．８３−１．９８（１Ｈ，ｍ），１．９８−
２．１０（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．９５（５Ｈ，
ｍ），３．０９−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．２３−
３．４１（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．７８（１Ｈ，
ｍ），３．９１−４．０６（１Ｈ，ｍ），４．０６−
４．１８（１Ｈ，ｍ），４．１８−４．３１（１Ｈ，
ｍ），４．７９−４．８９（１Ｈ，ｍ），４．９２−
５．０７（１Ｈ，ｍ），５．１０−５．２２（１Ｈ，
ｍ），６．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０
３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
４Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），
７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５．４Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），１０．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ） 実施例３

【００７８】

【化９】 融点：２０８−２１５℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３２９７，２９６２，２８７
３，１７３７，１６６４，１５４６，１４４０，１３９
２，１２１６，１１０３，７４３ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ３７Ｈ５４Ｎ₁₀Ｏ
₉＋Ｈ）⁺として）： 計算値 ７８３．４１５４ 測定値 ７８３．４１７０¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，δｐｐ
ｍ）：０．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．７
２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．８３（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），０．９７−１．０５（１Ｈ，ｍ），１．０５
−２．０５（７Ｈ，ｍ），２．４０−２．５５（２Ｈ，
ｍ），２．５５−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．７０−
２．９２（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．０７（１Ｈ，
ｍ），３．１３−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．６０−
３．６８（１Ｈ，ｍ），３．９３−４．０５（１Ｈ，
ｍ），４．０５−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．１６−
４．２８（１Ｈ，ｍ），４．７５−４．８３（１Ｈ，
ｍ），４．８３−４．９６（１Ｈ，ｍ），４．９６−
５．０６（１Ｈ，ｍ），５．０６−５．１２（１Ｈ，
ｍ），６．８４（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ），７．４５−７．６０（２Ｈ，ｍ），
７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），８．６３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．３Ｈｚ），１０．７８（１Ｈ，ｓ），１０．８
８（１Ｈ．ｂｒｓ） 実施例４

【００７９】

【化１０】 融点：２１２−２１６℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３８２，３２５７，２９６
０，１７３４，１６５４，１５４０，１４５７，１２２
０，１０９５，１０５６，７４４ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₃₆Ｈ₅₂Ｎ₈Ｏ₉＋
Ｈ）⁺として）： 計算値 ７４１．３９３６ 測定値 ７４１．３９１３¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，δｐｐ
ｍ）：０．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．７
３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．８３（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
４Ｈｚ），０．９４−１．２７（３Ｈ，ｍ），１．３６
−２．００（６Ｈ，ｍ），２．３４−２．３９（１Ｈ，
ｍ），２．６４−２．９５（６Ｈ，ｍ），３．１６−
３．５２（２Ｈ，ｍ），３．９３−４．０２（１Ｈ，
ｍ），４．０４−４．１６（２Ｈ，ｍ），４．１８−
４．２７（１Ｈ，ｍ），４．９０−５．１０（２Ｈ，
ｍ），５．２８−５．３８（１Ｈ，ｍ），６．９５（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．
４２（５Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．７
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１０．８３（１Ｈ，ｓ） 実施例５

【００８０】

【化１１】 融点：２０５−２１２℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３２７２，２９６０，１７４
９，１６５２，１５４０，１４５７，１２１８，１０９
７，１０５４，７４４ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₃₇Ｈ₄₉Ｎ₉Ｏ₉＋
Ｈ）⁺として）： 計算値 ７６４．３７３１ 測定値 ７６４．３６９８¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，δｐｐ
ｍ）：０．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．７
２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．８３（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），０．９４−１．２７（３Ｈ，ｍ），１．６４
−１．７９（２Ｈ，ｍ），２．２８−２．３９（１Ｈ，
ｍ），２．６３−３．０３（６Ｈ，ｍ），３．０５−
３．６０（２Ｈ，ｍ），３．９３−４．０３（１Ｈ，
ｍ），４．０７−４．１７（２Ｈ，ｍ），４．１７−
４．３０（１Ｈ，ｍ），４．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
４．１Ｈｚ，８．５Ｈｚ），４．９５−５．０５（１
Ｈ，ｍ），５．１８−５．２８（１Ｈ，ｍ），６．９０
（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１
４（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），７．
５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，
ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．７
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１０．８１（１Ｈ，ｓ） 実施例６

【００８１】

【化１２】 融点：１８５−１９５℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）： ３２７６，３０５４，２９
６０，１７３０，１６５８，１５３７，１３９０，１２
６３，１２３４，１１７８，１１０３，７４４ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₃₇Ｈ₅₃Ｎ₇Ｏ₉＋
Ｈ）⁺として）： 計算値 ７４０．３９８３ 測定値 ７４０．３９５０¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，δｐｐ
ｍ）：０．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．７
２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．８２（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ），０．９３−１．０５（１Ｈ，ｍ），１．１１
−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．２４−１．８０（７Ｈ，
ｍ），１．８８−２．００（１Ｈ，ｍ），２．０２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１５．４Ｈｚ），２．２３
−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．９５（６Ｈ，
ｍ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１２．
５Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１
５．７Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈ
ｚ），４．０１−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．２０−
４．３０（１Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
６．１Ｈｚ，８．５Ｈｚ），４．９０−５．００（１
Ｈ，ｍ），５．１１−５．２０（１Ｈ，ｍ），６．９５
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈ
ｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．
８Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），
８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１０．７９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ） 実施例７

【００８２】

【化１３】 融点：１９９−２０１℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３２９０，２９６０，１６４
３，１５４０，１４５７，１４３６，１３４６，１２１
８，１１８０，７４０ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₃₆Ｈ₄₉Ｎ₇Ｏ₁₁＋
Ｈ）⁺として）： 計算値 ７５６．３５６９ 測定値 ７５６．３５８８¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，δｐｐ
ｍ）：０．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．７
２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．８３（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
７Ｈｚ），０．９１−１．０５（１Ｈ，ｍ），１．１０
−１．３４（２Ｈ，ｍ），１．６５−２．１０（４Ｈ，
ｍ），２．２２−２．６２（３Ｈ，ｍ），２．６２−
２．８２（２Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
１．４Ｈｚ，１４．６Ｈｚ），３．１４−３．６８（３
Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），
３．９９−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．２０
（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．３０（１Ｈ，ｍ），４．
８１−５．０６（２Ｈ，ｍ），５．１０−５．２０（１
Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，
７．５Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２Ｈ
ｚ，７．５Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈ
ｚ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，７．５
Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，７．
５Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），
７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），８．６７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ），１０．８０（１Ｈ，ｂｒｓ） 実施例８

【００８３】

【化１４】 融点：２１５℃ ｄｅｃ． ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）： ３２４７，２９６２，１７
４９，１６５２，１５５６，１４０３，１２２４，１０
９９，１０６０，７４２ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₃₃Ｈ₄₅Ｎ₇Ｏ₉＋
Ｈ）⁺として）： 計算値 ６８４．３３５７ 測定値 ６８４．３３６５¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，δｐｐ
ｍ）：０．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．７
２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．８２（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ），０．９４−１．０５（１Ｈ，ｍ），１．１０
−１．２７（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．８０（１Ｈ，
ｍ），１．８０−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．１２−
２．２２（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．９６（４Ｈ，
ｍ），３．１０−３．９０（４Ｈ，ｍ），４．００−
４．１８（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．３０（１Ｈ，
ｍ），４．８１−４．９５（２Ｈ，ｍ），５．１５−
５．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．７Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．７Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈ
ｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ），１０．７９（１Ｈ，ｓ） 実施例９

【００８４】

【化１５】 実施例（１−ａ）におけるＢｏｃ−ＤＴｒｐ−ＯＨに替
えてＢｏｃ−ＤＴｒｐ（Ｍｅ）−ＯＨを、実施例（１−
ｂ）におけるＢｏｃ−Ｈｙｐ−ＤＶａｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ
に替えてＢｏｃ−Ｈｙｐ−ＤＣｐｅｇ−Ｌｅｕ−ＯＨを
用いて、実施例（１−ａ）、（１−ｂ）、（１−ｃ）と
同様な操作を行なうことによりｃｙｃｌｏ（−ＤＴｒｐ
（Ｍｅ）−ＤＡｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｈｙｐ−ＤＣｐｅｇ
−Ｌｅｕ−）を得た。この化合物を原料として実施例
（１−ｄ）におけるＤＺ−ＭＭＬｙｓに替えてＤＺ−Ｌ
ｙｓ−ＯＨを用いて実施例（１−ｄ）、（１−ｅ）と同
様な操作を行ない表題化合物を得た。

【００８５】融点：２２８−２３２℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３２９１，３０５４，２９５
４，２８６９，１７３４，１６５２，１５４０，１４５
６，１３９４，１２５１，１０５８，７４０ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₄₀Ｈ₅₈Ｎ₈Ｏ₉＋
Ｈ）⁺として）： 計算値 ７９５．４４０５ 測定値 ７９５．４３９８¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，δｐｐ
ｍ）：０．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．７
０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．９３−１．０５
（１Ｈ，ｍ），１．１０−１．７４（１６Ｈ，ｍ），
１．８４−２．０５（３Ｈ，ｍ），２．４５−３．０２
（５Ｈ，ｍ），３．０６−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．
２５−３．３７（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．７３（１
Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．９１−４．０４
（１Ｈ，ｍ），４．１３−４．３１（２Ｈ，ｍ），４．
８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，８．７Ｈｚ），
４．９５−５．０７（１Ｈ，ｍ），５．１０−５．２３
（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．７Ｈｚ），７．２４−７．４４（５Ｈ，ｍ），
７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．８Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈ
ｚ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），

【００８６】

【発明の効果】本発明の環状ペプチドは、内在性の生理
活性ペプチドであるエンドセリンに対して強い拮抗作用
を有することから、エンドセリンが関与する血管及び気
管筋収縮作用に拮抗する薬剤として、ひいてはヒトの高
血圧症、肺高血圧症、レイノー病、気管支喘息、動脈硬
化症、急性腎不全、心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳血管
攣縮、胃潰瘍及び糖尿病の治療薬として有用である。ま
た、エンドトキシンショック、エンドトキシン起因の多
臓器不全若しくは播種性血管内凝固更にシクロスポリン
誘発の腎障害及び高血圧等の治療薬としても有用であ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 37/24 ＡＣＤ ＡＣＬ ＡＣＶ ＡＤＤ ＡＤＰ // Ｃ０７Ｋ 99:00 (72)発明者 矢野 光夫 茨城県つくば市大久保３番 萬有製薬株式 会社つくば研究所内

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 ｃｙｃｌｏ（−Ｘ¹−Ｘ²−Ｘ³−Ｘ⁴−Ｘ⁵−） ［Ｉ］ ［式中、Ｘⁿ（ｎは１〜５の整数を示す）はそれぞれア
   ミノ酸残基を示し、Ｘ¹はＤＴｒｐ、ＤＴｒｐ（Ｒ¹）
   （式中、Ｒ¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基又はＣ₁〜Ｃ₆アルコ
   キシ基を示す）、ＤＴｒｐ（ＣＨＯ）、ＤＴｒｐ（ＣＯ
   ＯＲ²）（式中、Ｒ²はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を示す）又は
   ＤＴｒｐ（２−ｈａｌ）（式中、ｈａｌはハロゲン原子
   を示す）を示し、Ｘ²はＤＡｓｐ、ＤＧｌｕ又はＤＣｙ
   ｓ（Ｏ₃Ｈ）を示し、Ｘ³は下記一般式 【化１】 （式中、Ａはイオウ原子１個が介在していてもよいＣ₂
   〜Ｃ₅アルキレン基を示し、式：−Ｙ−Ｑで表される基
   はＡ上の置換基であり、Ｙは式：−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−で表
   される基、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−で表される基、式：−
   Ｏ−で表される基、式：−Ｓ（Ｏ）_m−（式中、ｍは０
   〜２の整数を示す）で表される基、式：−Ｎ（Ｒ³）−
   （式中、Ｒ³は水素原子又はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を示
   す）で表される基、式：−Ｎ（Ｒ⁴）−Ｃ（Ｏ）−（式
   中、Ｒ⁴は水素原子又はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を示す）で
   表される基又は式：−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁵）−（式中、
   Ｒ⁵は水素原子又はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を示す）で表さ
   れる基を示し、Ｑは１〜６個の塩基性を呈する基で置換
   されており、かつ、水酸基、ヒドロキシメチル基、フェ
   ニル基、インドリル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基、メルカ
   プト基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ
   基、カルバモイル基、カルボキシル基、スルホ基及びホ
   スホノ基よりなる群から選ばれる１〜５個の置換基で置
   換されていてもよい、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₂〜Ｃ₆ア
   ルケニル基、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル基、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロア
   ルキル基、Ｃ₄〜Ｃ₁₂シクロアルキルアルキル基、テト
   ラヒドロフリル基、ペルヒドロピラニル基、フェニル
   基、又はピリジル基を示す）で表されるアミノ酸残基を
   示し、Ｘ⁴はＤＡｌａ、ＤαＡｂａ、ＤＶａｌ、ＤＮｖ
   ａ、ＤＬｅｕ、ＤＩｌｅ、ＤａＩｌｅ、ＤＮｌｅ、Ｄｔ
   ｅｒｔＬｅｕ、ＤγＭｅＬｅｕ、ＤＣｐｒｇ、ＤＣｐｅ
   ｇ、ＤＣｈｇ、ＤＤｐｇ、ＤＰｈｅ、ＤＴｈａ、ＤＴｙ
   ｒ、ＤＴｚａ、ＤＰｅｎ、ＤＰｅｎ（Ｍｅ）、Ａｉｂ、
   Ａｃ３ｃ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、Ａｃ６ｃ、Ａｃ７ｃ、
   又はα位の水素原子がＣ₁〜Ｃ₃アルキル基で置換されて
   いてもよいＤＰｈｇ、ＤＴｈｇ、ＤＦｕｇ、ＤＴｚｇ若
   しくはＤＩｔｇを示し、Ｘ⁵はα−アミノ基上の水素原
   子がＣ₁〜Ｃ₆アルキル基で置換されていてもよい、Ａｌ
   ａ、αＡｂａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、ａＩ
   ｌｅ、Ｎｌｅ、γＭｅＬｅｕ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙ
   ｒ、Ｔｈａ、Ｔｒｐ、Ｔｚａ、Ｃｐｒｇ、Ｃｐｅｇ、Ｃ
   ｈｇ、Ｃｐｒａ、Ｃｐｅａ若しくはＣｈａを示す］で表
   される環状ペプチド又はその製薬上許容される塩。
2. 【請求項２】Ｑで表される置換基中の塩基性を呈する基
   が、式：Ｒ⁶Ｒ⁷Ｎ−（ＣＨ₂）_l−（式中、ｌは０〜６の
   整数を示し、Ｒ⁶及びＲ⁷は各々独立に水素原子を示す
   か、又は水酸基、アミジノ基、グアニジノ基、イミダゾ
   リル基、ピリジル基及び式：Ｒ⁸Ｒ⁹Ｎ−（式中、Ｒ⁸及
   びＲ⁹は各々独立に水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₃
   〜Ｃ₆シクロアルキル基又はＣ₄〜Ｃ₁₂シクロアルキルア
   ルキル基を示すか、或はＲ⁸及びＲ⁹の両者が結合して窒
   素原子、酸素原子又はイオウ原子が介在してもよい炭素
   数２〜６個のアルキレン基を形成する基を示す）で表さ
   れる基よりなる群（以下、置換基群Ｗという）から選ば
   れる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ₁〜
   Ｃ₆アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基若しくはＣ₄
   〜Ｃ₁₂シクロアルキルアルキル基を示すか、或は、Ｒ⁶
   及びＲ⁷の両者が結合して置換基群Ｗから選ばれる１〜
   ３個の置換基で置換されていてもよく、かつ、窒素原
   子、酸素原子又はイオウ原子が介在してもよい炭素数２
   〜６個のアルキレン基を形成する基を示す）で表される
   基、アミジノ基、グアニジノ基、イミダゾリル基、ピリ
   ジル基又は置換基群Ｗから選ばれる１〜５個の置換基で
   置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ基若しくはＣ₁〜Ｃ₆アル
   キルチオ基（但し、置換基が１個の場合は置換基群Ｗか
   ら選ばれる置換基は水酸基ではない）である請求項１記
   載の環状ペプチド又はその製薬上許容される塩。
3. 【請求項３】請求項１記載の一般式［Ｉ］で表される環
   状ペプチド又はその製薬上許容される塩を含有すること
   を特徴とする高血圧、肺高血圧、レイノー病、急性腎不
   全、心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳血管攣縮、動脈硬化
   症、気管支喘息、胃潰瘍、糖尿病、エンドトキシンショ
   ック、エンドトキシンを起因とする多臓器不全や播種性
   血管内凝固及び／又はシクロスポリン誘発の腎障害や高
   血圧等の治療薬。