JPS61143399A - 塩基性v↓1‐バソプレシン拮抗剤 - Google Patents
塩基性v↓1‐バソプレシン拮抗剤Info
- Publication number
- JPS61143399A JPS61143399A JP60262325A JP26232585A JPS61143399A JP S61143399 A JPS61143399 A JP S61143399A JP 60262325 A JP60262325 A JP 60262325A JP 26232585 A JP26232585 A JP 26232585A JP S61143399 A JPS61143399 A JP S61143399A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phe
- alk
- tyr
- formula
- ala
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/16—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/15—Oxytocin or vasopressin; related peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明はvo−バソプレシンおよびオキシトシン拮抗剤
であるある種の塩基性環状ペプチドに関する。さらに詳
しくは、塩基性構造のこれらの環状ペプチドは1位に非
環式β−メルカプトプロピオン酸を有し、システィン単
位に由来する硫黄およびプO1d’オン酸単位に由来す
る硫黄によって6ス単位環に環化した5個のアミノ酸単
位を有する。
であるある種の塩基性環状ペプチドに関する。さらに詳
しくは、塩基性構造のこれらの環状ペプチドは1位に非
環式β−メルカプトプロピオン酸を有し、システィン単
位に由来する硫黄およびプO1d’オン酸単位に由来す
る硫黄によって6ス単位環に環化した5個のアミノ酸単
位を有する。
鎖環は、直接または他のアミノ酸を介してのいずれかに
より環の6−システィン単位にアミド結合を介して結合
した特徴的な塩基性アミノ−アルキルまたはグアニジノ
アルキル末端を有する。
より環の6−システィン単位にアミド結合を介して結合
した特徴的な塩基性アミノ−アルキルまたはグアニジノ
アルキル末端を有する。
発明の背景
多数のバソプレシンおよびオキシトシン構造の合成誘導
体が拮抗剤活性を有することが報告されている。そのよ
うな構造は、天然物の構造の1位がシスティン単位で置
換されたβ−メルカプトプロピオン酸、例えば、デスア
ミノ−ペニシラミンまたはβ−メルカプトプロピオン酸
などに由来する単位を含んでいる〔ジエイ・ロウリッジ
ら、ジャーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー(
J、 Lowridge eL al、、 J、 Me
d、、Chem、 ) 、 22 。
体が拮抗剤活性を有することが報告されている。そのよ
うな構造は、天然物の構造の1位がシスティン単位で置
換されたβ−メルカプトプロピオン酸、例えば、デスア
ミノ−ペニシラミンまたはβ−メルカプトプロピオン酸
などに由来する単位を含んでいる〔ジエイ・ロウリッジ
ら、ジャーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー(
J、 Lowridge eL al、、 J、 Me
d、、Chem、 ) 、 22 。
565(1979);エム・マンニングら、ジャーナル
・オブ・メデイシナル・ケミストリー(M。
・オブ・メデイシナル・ケミストリー(M。
Manning et al、、 J、 Med、Ch
em、 ) 、 20.122B(1977);ケイ・
パンコラスキーら、ジャーナル・オブ・メデイシナル・
ケミストリー(K。
em、 ) 、 20.122B(1977);ケイ・
パンコラスキーら、ジャーナル・オブ・メデイシナル・
ケミストリー(K。
Bankowski et al、、 J、 Med、
Chem、) 、 21 、350(1978);エ
ッチ・シュルツら、ジャーナル・オブ・メデイシナル・
ケミストリー(H,5chulzet al、、 J、
Med、Chem、)、 9 、647 (1966
))。
Chem、) 、 21 、350(1978);エ
ッチ・シュルツら、ジャーナル・オブ・メデイシナル・
ケミストリー(H,5chulzet al、、 J、
Med、Chem、)、 9 、647 (1966
))。
ニー・ビー・フエリング(Ferring 、 A、
B、)はヨーロッパ特許出願公開第112809号であ
る種のMpr’オキシトシン誘導体がオキシトシン拮抗
剤活性を有することを開示している。
B、)はヨーロッパ特許出願公開第112809号であ
る種のMpr’オキシトシン誘導体がオキシトシン拮抗
剤活性を有することを開示している。
エム・マニングら、ジャーナル・オブ・メデイシナル・
ケミストリー(MoManning et al 、、
J 。
ケミストリー(MoManning et al 、、
J 。
Med、 Chem、 ) 、 25 、408 (1
982) bよびエム・マニングら、ペプチド:ケミス
トリー、ストラフチャー・アンド・バイオロジー(アン
・アーバー・サイエンシーズ) (M、 Mannin
g et al 、、 Peptides :Chem
istry、 5tructure and Biol
ogy (Ann ArborSciences )
) 737 (1975)による最近の研究から、拮抗
剤活性の増加または減少の明確な一貫したパターンはこ
の分野における研究から明らかにされていないが、一連
の研究の大部分において、1位のβ、β−ジエチルおよ
びβ、β−シクロペンタメチレンプロピオン酸単位がよ
り低級の同族体よりもさら°に活性である(エム・マン
ニングら、ジャーナル・オブ・メデイシナル・ケミスト
リー(M、 Manning et al、、 JlM
ed、Chem、) 、 25.(1982)の41
1頁第1行参照)ことを示している。
982) bよびエム・マニングら、ペプチド:ケミス
トリー、ストラフチャー・アンド・バイオロジー(アン
・アーバー・サイエンシーズ) (M、 Mannin
g et al 、、 Peptides :Chem
istry、 5tructure and Biol
ogy (Ann ArborSciences )
) 737 (1975)による最近の研究から、拮抗
剤活性の増加または減少の明確な一貫したパターンはこ
の分野における研究から明らかにされていないが、一連
の研究の大部分において、1位のβ、β−ジエチルおよ
びβ、β−シクロペンタメチレンプロピオン酸単位がよ
り低級の同族体よりもさら°に活性である(エム・マン
ニングら、ジャーナル・オブ・メデイシナル・ケミスト
リー(M、 Manning et al、、 JlM
ed、Chem、) 、 25.(1982)の41
1頁第1行参照)ことを示している。
本明細書においては、ペプチド、特にバソプレシン化学
の分野で慣用の命名法を用いている。立体配置の特記が
ない場合け、そのアミノ酸単位はL体、すなわち天然に
存在する形態である。一部の構造式では、明確にする。
の分野で慣用の命名法を用いている。立体配置の特記が
ない場合け、そのアミノ酸単位はL体、すなわち天然に
存在する形態である。一部の構造式では、明確にする。
ため、β−メルカプトプロピオン酸(11およびシステ
ィン(6)単位の硫黄を書き加えている。
ィン(6)単位の硫黄を書き加えている。
本明細書で用いるペプチドの分野の略号の例は以下に示
すとおりである: dPen、β−メルカプト−β、β
−ジメチルプロピオン酸;Put、プトレッシン; C
ad、カダベリン;Mpr、β−メルカプトプロピオン
酸;Trp、)リプトファン;Thr、スレオニン;O
XT、オキシトシン;Abu、α−アミノ酪酸; Ch
g、シクロへキシルグリシン;Cha。
すとおりである: dPen、β−メルカプト−β、β
−ジメチルプロピオン酸;Put、プトレッシン; C
ad、カダベリン;Mpr、β−メルカプトプロピオン
酸;Trp、)リプトファン;Thr、スレオニン;O
XT、オキシトシン;Abu、α−アミノ酪酸; Ch
g、シクロへキシルグリシン;Cha。
シクロへキシルアラニン; Pha、α−アミノフェニ
ル酪酸; Gin、グルタミン:GILグリシン;Ty
r、チo シフ ; Tyr(Alk)、チロシンのア
ルキルエーテル(アルキルの炭素数1〜4 ) ; P
he、フェニルアラニン; Phe (4’−Al k
)、4’ −7)Lt −1−/L/フェニルアラニ
ン(アルキルの炭素数1〜4);Val、バリン;11
e1インロイシン;N1e、ノルロイシン;Leu、ロ
イシン;Ala、アラニン;Lys、リシン;Asn、
アスパラギア ; Tos、トシレート; Sar、サ
ルコシン; BHA1ベンズヒドリルアミン、DIEA
、ジイソプロピルエチルアミン;4−MeBzl、4−
メチルヘンジ/l/ ; TFA、 ) IJフルオロ
酢酸;DCC,ジシクロへキシルカルボジイミド; H
BT、l−ヒドロキシベンゾトリアゾール; ACM、
アセトアミドメチル;Mpa、本発明のβ−メルカプト
プロピオン酸類。
ル酪酸; Gin、グルタミン:GILグリシン;Ty
r、チo シフ ; Tyr(Alk)、チロシンのア
ルキルエーテル(アルキルの炭素数1〜4 ) ; P
he、フェニルアラニン; Phe (4’−Al k
)、4’ −7)Lt −1−/L/フェニルアラニ
ン(アルキルの炭素数1〜4);Val、バリン;11
e1インロイシン;N1e、ノルロイシン;Leu、ロ
イシン;Ala、アラニン;Lys、リシン;Asn、
アスパラギア ; Tos、トシレート; Sar、サ
ルコシン; BHA1ベンズヒドリルアミン、DIEA
、ジイソプロピルエチルアミン;4−MeBzl、4−
メチルヘンジ/l/ ; TFA、 ) IJフルオロ
酢酸;DCC,ジシクロへキシルカルボジイミド; H
BT、l−ヒドロキシベンゾトリアゾール; ACM、
アセトアミドメチル;Mpa、本発明のβ−メルカプト
プロピオン酸類。
発明の開示
本発明の塩基性■、−拮抗剤化合物は式(I):〔式中
、Aは−NR−(CH2)n−NR2またはNH −NR−(CH2)n−NH−C−NR2; PはPh
e、 lie。
、Aは−NR−(CH2)n−NR2またはNH −NR−(CH2)n−NH−C−NR2; PはPh
e、 lie。
Phe(4’−Alk)、TyrまたはTyr(Alk
) ; XはVal、Nva、 Leu、Ile、 P
ba、 PheSPhe(4’−Alk)、Trp%N
1e、 Cha%Abu、 Met、ChglTyrま
たはTy r (Al k ) ノDまたはL異性体;
YはVal、 Ile。
) ; XはVal、Nva、 Leu、Ile、 P
ba、 PheSPhe(4’−Alk)、Trp%N
1e、 Cha%Abu、 Met、ChglTyrま
たはTy r (Al k ) ノDまたはL異性体;
YはVal、 Ile。
Abu、Ala、Chg、Gin、Lys、Cha、T
hr、Nle。
hr、Nle。
Phe、 LeuまたはGly;ZはGly、 Sar
、単結合または、Pro、Δ−Pho、AlaまたはN
−Me Al a (y)DまたはL異性体、R1は
それぞれ水素またはメチル;nは2〜8までの整数;お
よびKはそれぞれ水素またはメチルを意味する〕 で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、複
合体またはプロドラッグである。
、単結合または、Pro、Δ−Pho、AlaまたはN
−Me Al a (y)DまたはL異性体、R1は
それぞれ水素またはメチル;nは2〜8までの整数;お
よびKはそれぞれ水素またはメチルを意味する〕 で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、複
合体またはプロドラッグである。
式(I)および以下の[AlkJは、所望により、2位
もしくは3位のPheのようなアミノ酸単位のフェニル
または2位もしくは3位に存在するような場合のチロシ
ン単位の酸素置換基などの酸素置換基のいずれかに結合
した置換基である炭素数1〜4の低級アルキルを意味す
る。このようなアルキル置換基としてはメチル、エチル
、n−プロピル、イソプロピルまたはブチルなどが挙げ
られる。
もしくは3位のPheのようなアミノ酸単位のフェニル
または2位もしくは3位に存在するような場合のチロシ
ン単位の酸素置換基などの酸素置換基のいずれかに結合
した置換基である炭素数1〜4の低級アルキルを意味す
る。このようなアルキル置換基としてはメチル、エチル
、n−プロピル、イソプロピルまたはブチルなどが挙げ
られる。
好ましくは、Alkはメチルまたはエチルである。
「BzlJはベンジルを意味する。
「パップレシン」または「■SP」という語を用いた場
合、修飾の記載がなければ、L−アルギニンパップレシ
ン(AVP)を意味する。オキシトシン(OXT)と関
連した環構造を有するある種の拮抗剤も本発明に包含さ
れる。
合、修飾の記載がなければ、L−アルギニンパップレシ
ン(AVP)を意味する。オキシトシン(OXT)と関
連した環構造を有するある種の拮抗剤も本発明に包含さ
れる。
式(I)で示される化合物において、1位にdPen、
2位にL単位および7位にProを有する構造の化合物
は選択的■□−拮抗剤活性の点で好ましい。選択的v0
−拮抗剤活性は特殊な血管拡張を許容できる心血管疾患
の治療に有効な結果をもたらす。
2位にL単位および7位にProを有する構造の化合物
は選択的■□−拮抗剤活性の点で好ましい。選択的v0
−拮抗剤活性は特殊な血管拡張を許容できる心血管疾患
の治療に有効な結果をもたらす。
1位のβ−メルカプトプロピオン酸単位Mpa’は無置
換同族体、β、β−ジメチル同族体ならびにβ−モノメ
チル同族体を包含する。β−モノメチル同族体は分離し
た光学異性体の形態または異性体の混合物であってよい
。
換同族体、β、β−ジメチル同族体ならびにβ−モノメ
チル同族体を包含する。β−モノメチル同族体は分離し
た光学異性体の形態または異性体の混合物であってよい
。
本発明の化合物の下位群のものとしては、PがPhe、
XがD−TyrまたはD−Tyr(Alk)、YがI
leまたはGin、Rがそれぞれ水素およびZがPro
、D−Pro または単結合である式(I)の化合物が
含まれる。
XがD−TyrまたはD−Tyr(Alk)、YがI
leまたはGin、Rがそれぞれ水素およびZがPro
、D−Pro または単結合である式(I)の化合物が
含まれる。
また本発明には、本発明の化合物の塩および複合体、特
に、非毒性の医薬上許容される塩も包含される。酸付加
塩は、適当、な溶媒中常法にて鋭化合物および過剰の酸
、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、マ
レイン酸、コハク酸、エタンジスルホン酸またはメタン
スルホン酸などから製造される。式(I)の最終生成物
はその構造中に付加的な強い塩基性基を有しているから
、その酸付加塩化合物は容易に製造される。通常、最終
生成物は精製の間に形成する酢酸塩として単離される。
に、非毒性の医薬上許容される塩も包含される。酸付加
塩は、適当、な溶媒中常法にて鋭化合物および過剰の酸
、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、マ
レイン酸、コハク酸、エタンジスルホン酸またはメタン
スルホン酸などから製造される。式(I)の最終生成物
はその構造中に付加的な強い塩基性基を有しているから
、その酸付加塩化合物は容易に製造される。通常、最終
生成物は精製の間に形成する酢酸塩として単離される。
式CI)で示される化合物は次の反応:→式(I)で示
される化合物 〔式中、X、Z、Y、n、P、MpaおよびRは前記と
同意義である〕 により製造される。Mpaはもちろん式(I)の構造の
1位のβ−メルカプトプロピオン酸単位である。
される化合物 〔式中、X、Z、Y、n、P、MpaおよびRは前記と
同意義である〕 により製造される。Mpaはもちろん式(I)の構造の
1位のβ−メルカプトプロピオン酸単位である。
式(n)で示される化合物は重要な新規中間体であり本
発明の一部である。
発明の一部である。
二塩基性化合物(II)は、要すれば、2つの塩基性中
心の1つを保護した形態で化学反応に用1.Thる。
心の1つを保護した形態で化学反応に用1.Thる。
例えば、アミン(NH2)または2級アミン(−NHK
)を有する構造の化合物はBoc化合物として都合よ
く反応する。構造中にグアニジノが存在する場合、反応
物(II)は公知のトシレート化合物として反応させる
。公知の他のアミノ保護基も用いることができる。
)を有する構造の化合物はBoc化合物として都合よ
く反応する。構造中にグアニジノが存在する場合、反応
物(II)は公知のトシレート化合物として反応させる
。公知の他のアミノ保護基も用いることができる。
出発物質であるカルボン酸(II)と、要すれば保護し
た、塩基(ffl)の反応はペプチド分野で公知のいず
れかのアミド形成反応を用いて行なわれる。
た、塩基(ffl)の反応はペプチド分野で公知のいず
れかのアミド形成反応を用いて行なわれる。
例えば、実質的に等モル量の2つの出発物質をジシクロ
ヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミドおよび1
−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、有機溶媒中
室温にて反応が終了するまで反応させる。
ヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミドおよび1
−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、有機溶媒中
室温にて反応が終了するまで反応させる。
ついで保護基は、要すれば、公知の方法、例えば、トシ
レート(グアニジン)についてはトリフルオロメタンス
ルホン酸およびトリフルオロ酢酸/アニソールの存在下
室温での反応により、またはBoc (アミン)保護基
については冷却下トリフルオロ酢酸を用いる反応によっ
て除去される。
レート(グアニジン)についてはトリフルオロメタンス
ルホン酸およびトリフルオロ酢酸/アニソールの存在下
室温での反応により、またはBoc (アミン)保護基
については冷却下トリフルオロ酢酸を用いる反応によっ
て除去される。
以上のように、前記の反応における出発物質(II)も
本発明の一部である。それらの化合物は、式(I)の化
合物よりもつと高用量でしか活性を示さなくとも、やは
りvsp拮抗剤活性を有する新規な中間化合物である。
本発明の一部である。それらの化合物は、式(I)の化
合物よりもつと高用量でしか活性を示さなくとも、やは
りvsp拮抗剤活性を有する新規な中間化合物である。
これらの化合物は、別法による式(I)の最終生成物と
同様に式(■):〔式中、X、 Z、 Y、 Mpaお
よびPは前記、特に、式(I)と同意義、およびAはO
Hまたは前記式(1)と同意義である〕 で示される鎖状ペプチドの酸化により製造される。
同様に式(■):〔式中、X、 Z、 Y、 Mpaお
よびPは前記、特に、式(I)と同意義、およびAはO
Hまたは前記式(1)と同意義である〕 で示される鎖状ペプチドの酸化により製造される。
メルカプト基はMpa単位およびCys単位の一部であ
る。Qはそれぞれ水素または置換可能な基、例えば、ア
セトアミドメチル(ACM)などである。
る。Qはそれぞれ水素または置換可能な基、例えば、ア
セトアミドメチル(ACM)などである。
式(IV)のジチオールは、また、所望により、6位ま
たは7位においてアミド化合物の単位の形態に酸化され
る。例えば、該アミドは−N)IRl−NF2またはA
−含有アミド化合物であってよい。式(1)と同意義の
A−含有アミドは、環化後直液にまたはいずれの保護基
の除去後に最終生成物を生じる。
たは7位においてアミド化合物の単位の形態に酸化され
る。例えば、該アミドは−N)IRl−NF2またはA
−含有アミド化合物であってよい。式(1)と同意義の
A−含有アミドは、環化後直液にまたはいずれの保護基
の除去後に最終生成物を生じる。
該酸化は、鎖状中間体(IV)とともに、例えば、フェ
リシアン化カリウムまたはフェリシアン化ナトリウムな
どのアルカリ金属のフェリシアン化塩を過剰に用いて行
なう。適当な不活性溶媒、好ましくは、中性のpH1約
7〜7.5にて水相溶性溶媒が用いられる。反応は、室
温またはそれ以下で実質的に終了するまで行なわれる。
リシアン化カリウムまたはフェリシアン化ナトリウムな
どのアルカリ金属のフェリシアン化塩を過剰に用いて行
なう。適当な不活性溶媒、好ましくは、中性のpH1約
7〜7.5にて水相溶性溶媒が用いられる。反応は、室
温またはそれ以下で実質的に終了するまで行なわれる。
鎖状ペプチドジメルカプ゛クンおよび酸化剤の濃度は低
い方が好ましく、例えば、数lの水性溶液に0.01〜
0.1モル濃度の酸化剤を用いて1〜51のジメルカプ
タンを環化する。
い方が好ましく、例えば、数lの水性溶液に0.01〜
0.1モル濃度の酸化剤を用いて1〜51のジメルカプ
タンを環化する。
フェリシアン化塩とほぼ同等な酸化力を有する他の温和
な酸化剤も環化反応に用いることができる。酸素を数日
間反応溶液に通じてもよく、メタノール中のヨウ素を、
その代わりに用いてもよい。
な酸化剤も環化反応に用いることができる。酸素を数日
間反応溶液に通じてもよく、メタノール中のヨウ素を、
その代わりに用いてもよい。
環化は、また、Mpa単位のノルカプト基の保護基など
の置換可能なチオール保護基が分子内置換した時にも起
こる。
の置換可能なチオール保護基が分子内置換した時にも起
こる。
特に有用なチオール保護基はアセトアミドメチル(AC
M)である。ヨウ素/アルコールはビスACM−8−鎖
状ペプチドの直接的ワン・ポット環化反応に用いられる
。もちろん式QV)の出発物質の構造中に反応を阻害す
る部位か存在する場合、ある種の環化方法が不適当であ
ることは当業者に自明である。鎖状メルカプタン出発物
質は、一時的に存在する公知の保護基を種々の鎖状単位
に有してよい。
M)である。ヨウ素/アルコールはビスACM−8−鎖
状ペプチドの直接的ワン・ポット環化反応に用いられる
。もちろん式QV)の出発物質の構造中に反応を阻害す
る部位か存在する場合、ある種の環化方法が不適当であ
ることは当業者に自明である。鎖状メルカプタン出発物
質は、一時的に存在する公知の保護基を種々の鎖状単位
に有してよい。
式(IV)の中間体は固相または液体方法のペプチドの
合成のいずれかを用いて都合よく製造される。
合成のいずれかを用いて都合よく製造される。
該鎖状ペプチドのペプチド鎖は、通常、2単位から始ま
ってMpa単位まで段階的につないでいく。
ってMpa単位まで段階的につないでいく。
各単位は後記のようにペプチド分野において公知の方法
で適宜保護する。一連の段階的反応は、各中間体ペプチ
ドの単離をせずにベックマン990Bペプチド合成器中
で都合よく行なわれる。該方法の詳細は後記実施例に示
す。
で適宜保護する。一連の段階的反応は、各中間体ペプチ
ドの単離をせずにベックマン990Bペプチド合成器中
で都合よく行なわれる。該方法の詳細は後記実施例に示
す。
樹脂担持銀に連続的に添加される種々のアミノ酸(AA
)は公知の方法で保護されている。例えば、Boc保護
基はアミノ基、特にアミノ酸単位のα−位のアミン基に
用いられ、所望により置換されたベンジルまたはアセト
アミドメチルはMpaおよびCys単位のメルカプト基
に用いられ、所望により置換されたカルボベンゾキシ(
Z)はTyr単位のヒドロキシに用いられる。保護基は
最も好都合には容易に除去されるものであるべきで、す
なわち、Boc基については酸処理を用い、ベンジルま
。
)は公知の方法で保護されている。例えば、Boc保護
基はアミノ基、特にアミノ酸単位のα−位のアミン基に
用いられ、所望により置換されたベンジルまたはアセト
アミドメチルはMpaおよびCys単位のメルカプト基
に用いられ、所望により置換されたカルボベンゾキシ(
Z)はTyr単位のヒドロキシに用いられる。保護基は
最も好都合には容易に除去されるものであるべきで、す
なわち、Boc基については酸処理を用い、ベンジルま
。
たはカルボベンゾキシ基についてはナトリウム−液体ア
ンモニアまたは修正接触還元を用いて除去する。
ンモニアまたは修正接触還元を用いて除去する。
樹脂担持ペプチド血、アニソールなどの適当なスカベン
ジャー化合物を用いて過剰の無水フッ化水素で処理する
と式QV)の鎖状ペプチド中間体がよい収率で得られる
。
ジャー化合物を用いて過剰の無水フッ化水素で処理する
と式QV)の鎖状ペプチド中間体がよい収率で得られる
。
本発明の化合物は、■、−■2生物学的スペクトルのう
ち■、−受容体の方にシフトした強い■、−■2パップ
レシンまたはオキシトシン拮抗剤活性を有する。バソプ
レシンは主として腎臓における抗利尿作用機序に寄与す
ることが知られている。
ち■、−受容体の方にシフトした強い■、−■2パップ
レシンまたはオキシトシン拮抗剤活性を有する。バソプ
レシンは主として腎臓における抗利尿作用機序に寄与す
ることが知られている。
これらの化合物の作用が天然の抗利尿ホルモン(ADH
)作用と拮抗すると、尿細管の末端部分の浸透性が増大
するため水分が排泄される。この作用機序はある種の腎
臓の上皮細胞の細胞膜上にあるバソプレシン受容体(V
2−受容体)で起こる。
)作用と拮抗すると、尿細管の末端部分の浸透性が増大
するため水分が排泄される。この作用機序はある種の腎
臓の上皮細胞の細胞膜上にあるバソプレシン受容体(V
2−受容体)で起こる。
不適切な抗利尿ホルモン分泌症候群(SIADH)また
は好ましくない水腫症状に重病しているいずれもの患者
がv2−拮抗剤として作用する本発明化合物の対象であ
る。本発明の化合物の対象となる臨床的症状の例として
は、高血圧症、肝硬変、うつ血性心不全または重傷もし
くは重病により生じた外傷があげられる。該化合物は他
の同様な公知化合物と比較して弱い■2−拮抗剤活性を
有する。
は好ましくない水腫症状に重病しているいずれもの患者
がv2−拮抗剤として作用する本発明化合物の対象であ
る。本発明の化合物の対象となる臨床的症状の例として
は、高血圧症、肝硬変、うつ血性心不全または重傷もし
くは重病により生じた外傷があげられる。該化合物は他
の同様な公知化合物と比較して弱い■2−拮抗剤活性を
有する。
本発明のより重要な対象であるバソプレシン受容体の第
2群は、血管または子宮の平滑筋組織に影響をおよぼす
受容体である。バソプレシンまたはオキシトシンは、そ
れぞれ、心臓血管系の昇圧効果および子宮の刺激を生ぜ
しめるこれらのエフェクターの天然刺激物である。本明
細書に開示した化合物は両方の活性を有するので、これ
らの受容体を本明細書において■、受容体と総称する。
2群は、血管または子宮の平滑筋組織に影響をおよぼす
受容体である。バソプレシンまたはオキシトシンは、そ
れぞれ、心臓血管系の昇圧効果および子宮の刺激を生ぜ
しめるこれらのエフェクターの天然刺激物である。本明
細書に開示した化合物は両方の活性を有するので、これ
らの受容体を本明細書において■、受容体と総称する。
さらに詳しくは、バソプレシン■、−拮抗剤は、血管床
で天然バソプレシンにより誘発された昇圧活性と拮抗す
る。したがって、これらの拮抗剤は特異的血管拡張剤で
ある。■□−拮抗剤の活性は、例えば、高血圧症、ショ
ツ久冠または他の虚血などの種々の異常な心血管症状の
治療の際に明らかになる。これらの化合物は、所望によ
り、ACE阻害剤、β−遮断剤またはα−遮断剤ととも
に用いられるa一 本発明の化合物は、したがって、■、受容体部位におい
ても拮抗剤である。実際は、本発明の化合物の活性のV
I VZ比はより高い相対V工拮抗作用の方に移行し
ている。特に活性な■、拮抗剤は、XがL−アミノ酸残
基であり、Yがグルタミン残基である式(I)の化合物
である。これらの化合物は、したがって、前記に詳述し
たような有効な選択的血管拡張活性を有してル)る。
で天然バソプレシンにより誘発された昇圧活性と拮抗す
る。したがって、これらの拮抗剤は特異的血管拡張剤で
ある。■□−拮抗剤の活性は、例えば、高血圧症、ショ
ツ久冠または他の虚血などの種々の異常な心血管症状の
治療の際に明らかになる。これらの化合物は、所望によ
り、ACE阻害剤、β−遮断剤またはα−遮断剤ととも
に用いられるa一 本発明の化合物は、したがって、■、受容体部位におい
ても拮抗剤である。実際は、本発明の化合物の活性のV
I VZ比はより高い相対V工拮抗作用の方に移行し
ている。特に活性な■、拮抗剤は、XがL−アミノ酸残
基であり、Yがグルタミン残基である式(I)の化合物
である。これらの化合物は、したがって、前記に詳述し
たような有効な選択的血管拡張活性を有してル)る。
1位以外にオキシトシンのアミノ酸単位に類似したアミ
ノ酸゛単位を有する式(I)の化合物は特に強い抗子宮
収縮活性を有している。したがって、このような化合物
は、特に、子宮組織を弛緩させるのに有用である。該活
性はオキシトシンの活性と逆である。典型的なこのよう
な化合物は、2がプロリンまたは単結合、XがD−0−
アルキルチロシン、Pがフェニルアラニンまたはイソロ
イシン、Yがグルタミンまたはスレオニンである式(I
)の塩基性化合物である。一般に、本発明の化合物は予
期したよりもさらに強い抗子宮収縮活性を有する。
ノ酸゛単位を有する式(I)の化合物は特に強い抗子宮
収縮活性を有している。したがって、このような化合物
は、特に、子宮組織を弛緩させるのに有用である。該活
性はオキシトシンの活性と逆である。典型的なこのよう
な化合物は、2がプロリンまたは単結合、XがD−0−
アルキルチロシン、Pがフェニルアラニンまたはイソロ
イシン、Yがグルタミンまたはスレオニンである式(I
)の塩基性化合物である。一般に、本発明の化合物は予
期したよりもさらに強い抗子宮収縮活性を有する。
本発明の化合物は、したがって、主に、選択的血管拡゛
張または抗子宮収縮活性を誘発させるために、また、よ
り低頻度ではあるが、水腫の治療のため、そのような拮
抗処理を必要としている患者や動物に該化合物を内用投
与、特に非経口投与することにより、または吸入させる
ことにより用いられる。非毒性、かつ有効量の選択した
化合物は、好ましくは、医薬担体と組み合せる。活性成
分の投与単位は7(lの患者につき、10μy〜10■
/ Kp、好ましくは15μg〜ll1v/時の範囲か
ら選択される。投与単位は1日につき1〜5回または継
続的に静脈内点滴することによって投与する。
張または抗子宮収縮活性を誘発させるために、また、よ
り低頻度ではあるが、水腫の治療のため、そのような拮
抗処理を必要としている患者や動物に該化合物を内用投
与、特に非経口投与することにより、または吸入させる
ことにより用いられる。非毒性、かつ有効量の選択した
化合物は、好ましくは、医薬担体と組み合せる。活性成
分の投与単位は7(lの患者につき、10μy〜10■
/ Kp、好ましくは15μg〜ll1v/時の範囲か
ら選択される。投与単位は1日につき1〜5回または継
続的に静脈内点滴することによって投与する。
式(I)で示される活性成分を含有する本発明の医薬組
成物は、等張生理食塩水などの標準的液体担体に溶解ま
たは懸濁させ、静脈内、皮下または筋肉内投与用などの
非経口注入に適したアンプルまたは複用量バイアルに含
有した前記の投与単位からなることを特徴とする。吸入
用組成物は同様であるが、通常、計量投与アプリケータ
ーまたは吸入器に入れて投与される。粉砕した粉末組成
物は、また、油状製剤、ゲル、等張製剤用緩衝剤、エマ
ルジョン、またtヨエアロゾルとともに用いることもで
きる。経鼻腔製品中の活性成分の量は非経口投与用製品
中の活性成分の量より3〜7倍多い。
成物は、等張生理食塩水などの標準的液体担体に溶解ま
たは懸濁させ、静脈内、皮下または筋肉内投与用などの
非経口注入に適したアンプルまたは複用量バイアルに含
有した前記の投与単位からなることを特徴とする。吸入
用組成物は同様であるが、通常、計量投与アプリケータ
ーまたは吸入器に入れて投与される。粉砕した粉末組成
物は、また、油状製剤、ゲル、等張製剤用緩衝剤、エマ
ルジョン、またtヨエアロゾルとともに用いることもで
きる。経鼻腔製品中の活性成分の量は非経口投与用製品
中の活性成分の量より3〜7倍多い。
■、−バソプレシン受容体での拮抗剤活性はラット胸部
大動脈組織のバソプレシン−誘発収縮ノ反転を測定する
実験方法で測定する。これは以下の表でK n (n
M )で表わす。このような抗昇圧活性はラット肝臓の
細胞膜への結合を用いる同様の1nvitro実験方法
で確認される。v2−バソプレシン拮抗作用は、3H−
LVP結合の阻害(nMとしてのKB)によりまたはブ
タ腎臓の髄質組織においてバソプレシンによるアデニレ
ートサイクラーゼ活性の阻害(nMとしてのKi)によ
り測定された受容体結合能として、またはin viv
oでは水欠乏症ラット実験方法(ED3ooμy/Kq
)において測定される。これらの方法は次の文献に記
載されている:エフ・スタツセンら、ジャーナル・オン
・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セ
ラビューティック、X (F、5tassen et
al、。
大動脈組織のバソプレシン−誘発収縮ノ反転を測定する
実験方法で測定する。これは以下の表でK n (n
M )で表わす。このような抗昇圧活性はラット肝臓の
細胞膜への結合を用いる同様の1nvitro実験方法
で確認される。v2−バソプレシン拮抗作用は、3H−
LVP結合の阻害(nMとしてのKB)によりまたはブ
タ腎臓の髄質組織においてバソプレシンによるアデニレ
ートサイクラーゼ活性の阻害(nMとしてのKi)によ
り測定された受容体結合能として、またはin viv
oでは水欠乏症ラット実験方法(ED3ooμy/Kq
)において測定される。これらの方法は次の文献に記
載されている:エフ・スタツセンら、ジャーナル・オン
・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セ
ラビューティック、X (F、5tassen et
al、。
J、Pharmacology and Experi
mental Therapeutics)、223.
50(1982);エフ・・スタッセンら、ファースト
・インターナショナル・コンフエレンス・オン・ダイニ
レティックス、マイアミ、フロリダ(F、 5tass
en et al、、 1 st Internati
onalConference on Diureti
cs、 Miami、 Florida )4月(19
84)。オキシトシン受容体での拮抗剤活性は摘出した
ラット子宮実験方法で測定される:ダブリウー・ソーヤ
−ら、エンドクリノロジー(W、Sawyer et
al 、、Endocrinology ) l Q
5 。
mental Therapeutics)、223.
50(1982);エフ・・スタッセンら、ファースト
・インターナショナル・コンフエレンス・オン・ダイニ
レティックス、マイアミ、フロリダ(F、 5tass
en et al、、 1 st Internati
onalConference on Diureti
cs、 Miami、 Florida )4月(19
84)。オキシトシン受容体での拮抗剤活性は摘出した
ラット子宮実験方法で測定される:ダブリウー・ソーヤ
−ら、エンドクリノロジー(W、Sawyer et
al 、、Endocrinology ) l Q
5 。
81 (1979); ピー・メリンら、ジャーナル
・オンーx7ドクリノロジー(P、 Melin et
al、。
・オンーx7ドクリノロジー(P、 Melin et
al、。
J、of Endocrinology ) 88 、
173 (1981)。
173 (1981)。
第1表
代表的拮抗剤活性
化合物 ブタ■3 ラットvb ラットvc ラットo
x”r(’ ラットveKn(riM) KB(nM)
Kn(nM) Kn(nM) p−D300(j’7
−、)A 8B−00−1,215,9−i
702.9 − − −C
5700−−1,6>591 D 4100 − − 17.7
>5018E 1600 − −
11.4 〜2037a)ブタ腎臓髄質組織 b)ラット肝臓膜 C)ラット大動脈環組織 d)ラット子宮 e)水欠乏症ラット A、 dPen−Tyr(Me)−Phe−Gin−
Asn−Cys−Pro−PutCoMpr−D−Ty
r(Et)−11e−Thr−Asn−Cys−Pro
−PutE、 Mpr−Tyr(Et)−11e−T
hr−Asn−Cys−Arg(NH2)第1表のデー
タは、代表的なdes−Proまたはトリペプチド末端
化合物により示される拮抗作用から強いV工および増強
されたOXT拮抗剤活性へのシフトを示している。しか
しながら、弱い■2−拮抗作用が依然として本発明の化
合物によって示されている。
x”r(’ ラットveKn(riM) KB(nM)
Kn(nM) Kn(nM) p−D300(j’7
−、)A 8B−00−1,215,9−i
702.9 − − −C
5700−−1,6>591 D 4100 − − 17.7
>5018E 1600 − −
11.4 〜2037a)ブタ腎臓髄質組織 b)ラット肝臓膜 C)ラット大動脈環組織 d)ラット子宮 e)水欠乏症ラット A、 dPen−Tyr(Me)−Phe−Gin−
Asn−Cys−Pro−PutCoMpr−D−Ty
r(Et)−11e−Thr−Asn−Cys−Pro
−PutE、 Mpr−Tyr(Et)−11e−T
hr−Asn−Cys−Arg(NH2)第1表のデー
タは、代表的なdes−Proまたはトリペプチド末端
化合物により示される拮抗作用から強いV工および増強
されたOXT拮抗剤活性へのシフトを示している。しか
しながら、弱い■2−拮抗作用が依然として本発明の化
合物によって示されている。
実施例
つぎに実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明する。
実施例1
環状酸中間体(II)の一般的合成法:セシウム塩性を
用いてBoc−Proをメリーフィールド樹脂にカップ
リングしてBoc −Pro−メリーフィールド樹脂を
製造し、合成用出発物質として用いられるBoc −P
ro−0CR2C6H4−樹脂を得る。
用いてBoc−Proをメリーフィールド樹脂にカップ
リングしてBoc −Pro−メリーフィールド樹脂を
製造し、合成用出発物質として用いられるBoc −P
ro−0CR2C6H4−樹脂を得る。
次の実験方法を用いベックマン990Bペプチド合成器
で合成を行なう。該アミノ酸3当量を適当な溶媒C4−
MeBzl −Cys 、Val 、 Phe オよび
4−Me Bzl −Mpa (y) Boc誘導体は
塩化メチレン、Asnはジメチルホルムアミド、 D−
Tyr(Et)またはBrZ−D−Tyrは塩化メチレ
ン/ジメチルホルムアミド(1:l):)に溶解し、1
.0当量のジメチルアミノピリジンを触媒として用いる
4−MeBzl−Mpaのカップリング以外は当モル量
のジシクロへキシルカルボジイミド(DCC)および1
−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HBT)を用いてカ
ップリングする。カップリングの程度はそれぞれ等量の
サンプルの定性ニンヒドリン分析によって決定し、要す
ればカップリングを繰り返す。トリフルオロ酢酸/塩化
メチレン(1:1)を用いてBoc基を除去し、洗浄後
5%ジイソプロピルエチルアミン/塩化メチレンを用い
て遊離アミンを生成させる。該ペプチド配列は、4−M
eBzl −Mpaのカップリング前に固相シークエネ
ーターを用いて調べ、その均一性を確認する。最終カッ
プリング後、該ペプチドを乾燥させ、そのものを環化に
用いる。
で合成を行なう。該アミノ酸3当量を適当な溶媒C4−
MeBzl −Cys 、Val 、 Phe オよび
4−Me Bzl −Mpa (y) Boc誘導体は
塩化メチレン、Asnはジメチルホルムアミド、 D−
Tyr(Et)またはBrZ−D−Tyrは塩化メチレ
ン/ジメチルホルムアミド(1:l):)に溶解し、1
.0当量のジメチルアミノピリジンを触媒として用いる
4−MeBzl−Mpaのカップリング以外は当モル量
のジシクロへキシルカルボジイミド(DCC)および1
−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HBT)を用いてカ
ップリングする。カップリングの程度はそれぞれ等量の
サンプルの定性ニンヒドリン分析によって決定し、要す
ればカップリングを繰り返す。トリフルオロ酢酸/塩化
メチレン(1:1)を用いてBoc基を除去し、洗浄後
5%ジイソプロピルエチルアミン/塩化メチレンを用い
て遊離アミンを生成させる。該ペプチド配列は、4−M
eBzl −Mpaのカップリング前に固相シークエネ
ーターを用いて調べ、その均一性を確認する。最終カッ
プリング後、該ペプチドを乾燥させ、そのものを環化に
用いる。
1−Mpaルミペプチド0.5ミ一リモルをアニソール
3dとともに無水液体フッ化水素(HF) 25 *中
0℃(水浴)にて60分間攪拌する。ついで0℃にて減
圧下でHFを除去する。残渣をエチルエーテル20dで
4回洗浄しく洗液は廃棄)、該ペプチドをジメチルホル
ムアミド10M1で3回、20%酢酸lO−で3回およ
び0.3Nアンモニア10dで3回溶出する。
3dとともに無水液体フッ化水素(HF) 25 *中
0℃(水浴)にて60分間攪拌する。ついで0℃にて減
圧下でHFを除去する。残渣をエチルエーテル20dで
4回洗浄しく洗液は廃棄)、該ペプチドをジメチルホル
ムアミド10M1で3回、20%酢酸lO−で3回およ
び0.3Nアンモニア10dで3回溶出する。
脱気した水21に該r液を加え、濃アンモニアでpHを
7.1に調整する。
7.1に調整する。
ついで淡黄色が持続するまで0.01Mフェリシアン化
カリウム溶液(41gi)を滴下する。
カリウム溶液(41gi)を滴下する。
ついで得られた溶液をシリカゲル(〜40μm)に結合
したオクタデシルシラン(C,8)を充填したフラッシ
ュカラム(5(ml X 15 al+ )に通す。つ
いで該カラムを水350#dで洗浄し、該ペプチドをア
セトニトリル/水(1:1)(0,1%トリフルオロ酢
酸)500−で20.fのフラクションずつに溶出させ
る。生成物含有溶出液からの残渣を濃酢酸に溶解し、水
で希釈して凍結乾燥し環化した酸中量体を得る。これを
さらに精製することなく塩基性末端修飾ペプチドの合成
を用いる。
したオクタデシルシラン(C,8)を充填したフラッシ
ュカラム(5(ml X 15 al+ )に通す。つ
いで該カラムを水350#dで洗浄し、該ペプチドをア
セトニトリル/水(1:1)(0,1%トリフルオロ酢
酸)500−で20.fのフラクションずつに溶出させ
る。生成物含有溶出液からの残渣を濃酢酸に溶解し、水
で希釈して凍結乾燥し環化した酸中量体を得る。これを
さらに精製することなく塩基性末端修飾ペプチドの合成
を用いる。
A、[1−デスアミノペニシラミン−2−(。
−メチル)−L−チロシン−8−デスアルギニン−9−
デスグリシンアミド〕パップレシンの同定前記と同様に
して1ミリモルの実験から全部で183svの純粋な表
記7−プロリン中間体が得られる。
デスグリシンアミド〕パップレシンの同定前記と同様に
して1ミリモルの実験から全部で183svの純粋な表
記7−プロリン中間体が得られる。
1、C18−フラッシュカラムクロマトグラフィー2、
C0D 3、ゲル濾過 により精製を行なう。
C0D 3、ゲル濾過 により精製を行なう。
分析”41H56N9°1052(分子量898)1、
高速原子衝撃(FAB)、マススペクトル二899(M
十H)+(観測された陽イオン); 897(M−H)
−(観測された陰イオン、)。
高速原子衝撃(FAB)、マススペクトル二899(M
十H)+(観測された陽イオン); 897(M−H)
−(観測された陰イオン、)。
2、アミノ酸分析(A A A ) : A8 P +
L 03 s Pro+0、97 ; P”、0.9
5 ; ””、1.00 + TV’、0.79 rC
ys、−; ペプチド含量90% 3、高速液体クロマトグラフィー(HPLC):5μ・
018カラム: 溶媒A:0.1%トリフルオロ酢酸/水溶媒B:O,1
%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル 30分間で20%Bから50%B、33.01分にて溶
出。
L 03 s Pro+0、97 ; P”、0.9
5 ; ””、1.00 + TV’、0.79 rC
ys、−; ペプチド含量90% 3、高速液体クロマトグラフィー(HPLC):5μ・
018カラム: 溶媒A:0.1%トリフルオロ酢酸/水溶媒B:O,1
%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル 30分間で20%Bから50%B、33.01分にて溶
出。
B、〔1−メルカプトプロピオン酸−2−(0−エチル
)−D−チロシン−3−インロイシン−4−スレオニン
−8−デスアルギニン−9−デスグリシンアミド〕バソ
プレシンの同定 前記と同様にして1ミリモルの実験から全部で290q
の純粋な表記へブタペプチド中間体を得る。
)−D−チロシン−3−インロイシン−4−スレオニン
−8−デスアルギニン−9−デスグリシンアミド〕バソ
プレシンの同定 前記と同様にして1ミリモルの実験から全部で290q
の純粋な表記へブタペプチド中間体を得る。
前記と同様にして精製する。
分析:C36H53N70□、S2(分子量、823)
FAB−MS : s 24 (観測された陽イオン)
CM+H)+; 822 (観測された陰イオン)(M
−H)− 2、AAA : Asp、 1.00 ; Pro、
1.05 ; Ile。
FAB−MS : s 24 (観測された陽イオン)
CM+H)+; 822 (観測された陰イオン)(M
−H)− 2、AAA : Asp、 1.00 ; Pro、
1.05 ; Ile。
0.91 ; Thr、 0.97 ; (1,0,3
0;Tyr、 0.91;ペプチド含量、95% 3、HPLC,5μ、018カラム: 溶媒A:0.1%TFA/水 溶媒B : 0.1 y; T F A / CHa
CN線型濃度勾配法、30分間で20%Bから50%B
、27.6分にて溶出。
0;Tyr、 0.91;ペプチド含量、95% 3、HPLC,5μ、018カラム: 溶媒A:0.1%TFA/水 溶媒B : 0.1 y; T F A / CHa
CN線型濃度勾配法、30分間で20%Bから50%B
、27.6分にて溶出。
実施例2
1.5−ジアミノペンタン14.0m(120ミリモル
)をtert、−ブタノ−ttt70dに溶解し、10
分間で滴下してジーtert−ブチルジカーボネート9
.2m (40ミIJモル)と処理する。添加終了後、
反応混合物を室温で16.5時間攪拌する。ついで、反
応混合物をIN水酸化ナトリウム水溶液90.tで処理
し、1時間攪拌してから最後にクロロホルムで抽出する
。クロロホルム抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し真空
下で濃縮する。残渣を水に溶解し、0℃で3N塩酸を滴
下してPH2の酸性にし、エーテル洗浄して該二保護ジ
アミンを除去する。
)をtert、−ブタノ−ttt70dに溶解し、10
分間で滴下してジーtert−ブチルジカーボネート9
.2m (40ミIJモル)と処理する。添加終了後、
反応混合物を室温で16.5時間攪拌する。ついで、反
応混合物をIN水酸化ナトリウム水溶液90.tで処理
し、1時間攪拌してから最後にクロロホルムで抽出する
。クロロホルム抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し真空
下で濃縮する。残渣を水に溶解し、0℃で3N塩酸を滴
下してPH2の酸性にし、エーテル洗浄して該二保護ジ
アミンを除去する。
水層を5%炭酸ナトリウム溶液でpH10の塩基性とし
酢酸エチルで抽出してモノ−Boc−1,5−ジアミノ
ペンタンx、6g(20%)を得−る。該構造は’H−
NMRおよびCI−MSで確認する。プトレシンおよび
他の七バーB6c誘導体も同様にして調製する。
酢酸エチルで抽出してモノ−Boc−1,5−ジアミノ
ペンタンx、6g(20%)を得−る。該構造は’H−
NMRおよびCI−MSで確認する。プトレシンおよび
他の七バーB6c誘導体も同様にして調製する。
ジメチルホルムアミド2−中の実施例IAからのプロリ
ン中間体40 Tnl(0,0,44ミIJモル)およ
びモノ−Boc −1,4−ジアミノブタン40■(0
゜212ミリモル)の溶液へジシクロへキシルカルボジ
イミド14.Omf(0,07ミリモル)および1−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール水化物9.0■(0,07
ミIJモル)を加える。反応混合物を室温で90時間攪
拌する。ついで、ジメチルホルムアミドを真空下で除去
する。残渣を室温にてトリフルオロ酢酸6−で2時間処
理する。この後、トリフルオロ酢酸を真空下で除去し、
1%酢酸中の残渣をバイオレックス70 ()l+)イ
オン交換カラムに通す。塩基性生成物をピリジン緩衝液
(水/ピリジン/酢酸、66:30:4)でイオン交換
カラムから洗い流し蒸発させる。調製HPLC(5μ超
球面0DS)およびゲルp過クロマトグラフィー(G−
15)にて引き続き精製して純粋な〔1−デスアミノペ
ニシラミン−2−(0−メチル−L−チロシン−8−(
1,4−ジアミノブタン)−9−デスグリシンアミド〕
バソプレシン11.7■を得る。該生成物の構造をFA
B、MSC(M+H)”=969 、(M−H)=96
7)にて確認する。純度はHPLC(5μ超球面ODS
、4.6X250囮)で確認する。水/アセトニトリル
10.1%TFA(7’0:30 :0.1)、11.
−’1分にて溶出、濃度勾配法、0.1%TFAととも
に水/アセトニトリル(80: 20から50:50)
、16.0分にて溶出。
ン中間体40 Tnl(0,0,44ミIJモル)およ
びモノ−Boc −1,4−ジアミノブタン40■(0
゜212ミリモル)の溶液へジシクロへキシルカルボジ
イミド14.Omf(0,07ミリモル)および1−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール水化物9.0■(0,07
ミIJモル)を加える。反応混合物を室温で90時間攪
拌する。ついで、ジメチルホルムアミドを真空下で除去
する。残渣を室温にてトリフルオロ酢酸6−で2時間処
理する。この後、トリフルオロ酢酸を真空下で除去し、
1%酢酸中の残渣をバイオレックス70 ()l+)イ
オン交換カラムに通す。塩基性生成物をピリジン緩衝液
(水/ピリジン/酢酸、66:30:4)でイオン交換
カラムから洗い流し蒸発させる。調製HPLC(5μ超
球面0DS)およびゲルp過クロマトグラフィー(G−
15)にて引き続き精製して純粋な〔1−デスアミノペ
ニシラミン−2−(0−メチル−L−チロシン−8−(
1,4−ジアミノブタン)−9−デスグリシンアミド〕
バソプレシン11.7■を得る。該生成物の構造をFA
B、MSC(M+H)”=969 、(M−H)=96
7)にて確認する。純度はHPLC(5μ超球面ODS
、4.6X250囮)で確認する。水/アセトニトリル
10.1%TFA(7’0:30 :0.1)、11.
−’1分にて溶出、濃度勾配法、0.1%TFAととも
に水/アセトニトリル(80: 20から50:50)
、16.0分にて溶出。
実施例3
モノーBoc−1,4−ジアミノブタンのグアニジン化
: 実施例2と同様にしてプトレシンから調製したジオキサ
ン2−および水6.,5−中のモノ−Boc −1,4
−ジアミノブタン1.25 y (6,6ミリモル)を
0−メチルインウレア硫酸塩1.25y(7,26ミリ
モル)および2N水酸化ナトリウム水溶液3.75−と
室温にて処理する。得られた溶液を6日間攪拌する。溶
媒を減圧下にて除去し、2N水酸化す) IJウムを加
えて残渣をpH12の塩基性にする。残渣を再び蒸発さ
せ、酢酸エチルにとり、沖過および蒸発を行なう。該粗
グアニジンをトルエンから蒸発乾固し、さらに精製する
ことなく用いる。
: 実施例2と同様にしてプトレシンから調製したジオキサ
ン2−および水6.,5−中のモノ−Boc −1,4
−ジアミノブタン1.25 y (6,6ミリモル)を
0−メチルインウレア硫酸塩1.25y(7,26ミリ
モル)および2N水酸化ナトリウム水溶液3.75−と
室温にて処理する。得られた溶液を6日間攪拌する。溶
媒を減圧下にて除去し、2N水酸化す) IJウムを加
えて残渣をpH12の塩基性にする。残渣を再び蒸発さ
せ、酢酸エチルにとり、沖過および蒸発を行なう。該粗
グアニジンをトルエンから蒸発乾固し、さらに精製する
ことなく用いる。
2N水酸化ナトリウム水溶液2tnlおよび水2−中の
該粗グアニジン410■(1,78ミリモル)をp−)
ルエンスルホニルクロリドa4o+++y(1,78ミ
IJモル)と室温にて18時間処理する。
該粗グアニジン410■(1,78ミリモル)をp−)
ルエンスルホニルクロリドa4o+++y(1,78ミ
IJモル)と室温にて18時間処理する。
5%炭酸す) IJウム溶液でpHを8に調整する。
該混合物を酢酸エチルで抽出し、蒸発させて粗生成物4
37哩を得る。フラッシュクロマトグラフィー(3X1
5(!I11シリカゲル床、80%酢酸エチル/ヘキサ
ン)で精製して所望のトシル化生成物265〜(39%
)を得、’H−NMRおよびCI−マススペクトルで同
定する。
37哩を得る。フラッシュクロマトグラフィー(3X1
5(!I11シリカゲル床、80%酢酸エチル/ヘキサ
ン)で精製して所望のトシル化生成物265〜(39%
)を得、’H−NMRおよびCI−マススペクトルで同
定する。
塩化メチレンld中のBoc −)シル−グアニジノジ
アミン108IIv(0,281ミリモル)を0℃にて
40分間トリフルオロ酢酸1−で処理する。
アミン108IIv(0,281ミリモル)を0℃にて
40分間トリフルオロ酢酸1−で処理する。
反応物を真空下で蒸発乾固し、5%炭酸す) IJウム
溶液を用いて残渣のpHを8に調整し、蒸発乾固する。
溶液を用いて残渣のpHを8に調整し、蒸発乾固する。
残渣を酢酸エチルにとり、を過および蒸発を行なう。ト
ルエンから蒸発乾固して粗デスー13oc生成物66■
(82%)を得る。 H−NMRにて同定し、さらに精
製することなく用いる。
ルエンから蒸発乾固して粗デスー13oc生成物66■
(82%)を得る。 H−NMRにて同定し、さらに精
製することなく用いる。
実施例IAと同様にして調製したジメチルホルムアミド
0.5d中の〔1−デスアミノペニシラミン−2−L−
(0−メチル)−チロシン−8−デスアルギニン−9−
デスグリシンアミド〕バソプレシンassy(o、oa
9ミリモル)ヲ該トシルグアニジノアミン33s+y(
0,114ミリモル)、DCC12■(0,057ミリ
モル)およびHBT8−9(0,057ミIJモル)と
室温にて処理する。混合物を43時間攪拌する。減圧下
で溶媒を除去し、残渣をトリフルオロ酢酸2−に溶解し
、ついで攪拌下室温にてトリフルオロメタンスルホン酸
150μz(1,7ミリモル)およびアニソール37μ
lト2時間処理する。反応混合物を蒸発乾固し、10%
酢酸に溶解し、沖過し、バイオレックス−70カラムに
通す。粗グアニジノペプーチドをピリジン緩衝液(ピリ
ジン/水/酢酸、30:66:4.)を用いてカラムか
ら溶出し、蒸発させて残渣を調製HPLC(5μ、OD
S、水/アセトニトリル/TFA、60 : 40 :
0.1 )にて精製して(1−デスアミノペニシラミ
ン−2−L−(0−エチル)−チロシン−8−(1−ア
ミノ−4−グアニジノブタン)−9−デスグリシンアミ
ド)ノくツブレシンを得る。
0.5d中の〔1−デスアミノペニシラミン−2−L−
(0−メチル)−チロシン−8−デスアルギニン−9−
デスグリシンアミド〕バソプレシンassy(o、oa
9ミリモル)ヲ該トシルグアニジノアミン33s+y(
0,114ミリモル)、DCC12■(0,057ミリ
モル)およびHBT8−9(0,057ミIJモル)と
室温にて処理する。混合物を43時間攪拌する。減圧下
で溶媒を除去し、残渣をトリフルオロ酢酸2−に溶解し
、ついで攪拌下室温にてトリフルオロメタンスルホン酸
150μz(1,7ミリモル)およびアニソール37μ
lト2時間処理する。反応混合物を蒸発乾固し、10%
酢酸に溶解し、沖過し、バイオレックス−70カラムに
通す。粗グアニジノペプーチドをピリジン緩衝液(ピリ
ジン/水/酢酸、30:66:4.)を用いてカラムか
ら溶出し、蒸発させて残渣を調製HPLC(5μ、OD
S、水/アセトニトリル/TFA、60 : 40 :
0.1 )にて精製して(1−デスアミノペニシラミ
ン−2−L−(0−エチル)−チロシン−8−(1−ア
ミノ−4−グアニジノブタン)−9−デスグリシンアミ
ド)ノくツブレシンを得る。
実施例4
実施例IAと同様にして調製したジメチルホルムアミド
0ヘキシルカルボジイミドiasv(0.065ミリモ
ル)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水化物9
1(0.065ミリモル)と攪拌下室温にて43時間処
理する。ついで、減圧下でジメチルホルムアミドを除去
する。残渣をトリフルオロ酢酸と0℃にて1時間処理す
る。この後、減圧下でトリフルオロ酢酸を除去し、1%
酢酸に溶解した残渣をバイオレックス7 0 (H”)
イオン交換カラムに通す。塩基性生成物をピリジン緩衝
液(水/ピリジン/酢酸,66 :30 :4)を用い
てカラムから洗い流し、蒸発させる。調製HP LC
( 5μ超球面ODS)で最終精製し純粋な〔1−デス
アミノペニシラミン−2−(0−メチル−L −、チロ
シン〕°コ8−(1.5−ジアミノペンタン−9−デス
グリシンアミド〕バソプレシンを得る。
ル)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水化物9
1(0.065ミリモル)と攪拌下室温にて43時間処
理する。ついで、減圧下でジメチルホルムアミドを除去
する。残渣をトリフルオロ酢酸と0℃にて1時間処理す
る。この後、減圧下でトリフルオロ酢酸を除去し、1%
酢酸に溶解した残渣をバイオレックス7 0 (H”)
イオン交換カラムに通す。塩基性生成物をピリジン緩衝
液(水/ピリジン/酢酸,66 :30 :4)を用い
てカラムから洗い流し、蒸発させる。調製HP LC
( 5μ超球面ODS)で最終精製し純粋な〔1−デス
アミノペニシラミン−2−(0−メチル−L −、チロ
シン〕°コ8−(1.5−ジアミノペンタン−9−デス
グリシンアミド〕バソプレシンを得る。
実施例5
ジメチルホルムアミド3−中の実施例IBの該プロリン
酸80−y(0.097ミリモル)および七ノー< −
Boc − 1.4−ジアミノブタン63■(0、33
5ミリモル)の溶液をジシクロへキシルカルボジイミド
30−w(0.146ミリモル)および1−ヒドロキシ
ベンゾトリ、アゾール水化物39岬(0.291ミリモ
ル)で処理し、ついで室温にて48時間攪拌する一減圧
下でジメチルホルムアミド温にて2時間処理する。真空
下でトリフルオロ酢酸を除去し、残渣をバイオレックス
7 0 (H+)イオン交換カラムに通す。塩基性生成
物をピリジン緩衝液(水/ピリジン/酢酸、66 :3
0 :4)を用いてイオン交換カラムから洗い流し、蒸
発させると〔1−(β−メルカプトプロピオン酸)−2
−(〇ーエチルーDーチロシン)−3−インロイシン−
4−スレオニン−8−(1.4−ジアミノブタン〕ー9
ーデスグリシンアミド〕バソプレシンが得られる。調製
HPLC(5μ超球面ODS)により最終精製して純粋
な生成物12*を得る。
酸80−y(0.097ミリモル)および七ノー< −
Boc − 1.4−ジアミノブタン63■(0、33
5ミリモル)の溶液をジシクロへキシルカルボジイミド
30−w(0.146ミリモル)および1−ヒドロキシ
ベンゾトリ、アゾール水化物39岬(0.291ミリモ
ル)で処理し、ついで室温にて48時間攪拌する一減圧
下でジメチルホルムアミド温にて2時間処理する。真空
下でトリフルオロ酢酸を除去し、残渣をバイオレックス
7 0 (H+)イオン交換カラムに通す。塩基性生成
物をピリジン緩衝液(水/ピリジン/酢酸、66 :3
0 :4)を用いてイオン交換カラムから洗い流し、蒸
発させると〔1−(β−メルカプトプロピオン酸)−2
−(〇ーエチルーDーチロシン)−3−インロイシン−
4−スレオニン−8−(1.4−ジアミノブタン〕ー9
ーデスグリシンアミド〕バソプレシンが得られる。調製
HPLC(5μ超球面ODS)により最終精製して純粋
な生成物12*を得る。
生成物の構造はFAB−MS[(M+H)+=894、
(M−u)−=892]で確認する。H P L C
( 5 It超球面ODS,4,6X250M;水/ア
セトニトリル/TFA(70 :30 :0.1)、1
5.4分にて溶出;濃度勾配法、80:20から50:
50、水/アセトニトリル10.1%TFA1 18.
2分にて溶出)で純度を確認する。
(M−u)−=892]で確認する。H P L C
( 5 It超球面ODS,4,6X250M;水/ア
セトニトリル/TFA(70 :30 :0.1)、1
5.4分にて溶出;濃度勾配法、80:20から50:
50、水/アセトニトリル10.1%TFA1 18.
2分にて溶出)で純度を確認する。
前記の化学的方法でα−アミノ酪酸を用いると〔1−(
β−メルカプトプロピオン酸)−2−(α−アミノ酪酸
)−3−インロイシン−4−不しオニンー8−(1.4
−ジアミノブタン)−9−デスグリシンアミド〕バソプ
レシンが得られる。同様に実施例1および5の方法でM
prの代わりに保護したβ−(S−メチルベンジルメル
カプト)−β−メチルプロピオン酸を用いると〔1−(
β−メルカプト−β−メチルプロピオン酸)−2−(0
−エチル−D−チロシン)−3−インロイシン−4−芥
しオニンー8−(1.4−ジアミノブタン)−9−7’
スゲリシンアミド〕パンプレシンカ得られる。前記のB
oc−プトレシンの代わりにN,N−ジメチルエチレン
ジアミンを用いると〔1−(β−メルカプトプロピオン
酸)−2−(0−エチル−D−チロシン)−3−インロ
イシン−4−スレオニン−8 − ( 2 − ( N
.N−ジメチルアミノ)−1−アミノ−エタン)−9−
デスグリシンアミド〕バソプレシンが得られる。前記の
代わりにモノホルミルカダベリンを用い、ついでホルミ
ル基の蟻酸還元を行なうとN−メチルカダベリン誘導体
が得られる。
β−メルカプトプロピオン酸)−2−(α−アミノ酪酸
)−3−インロイシン−4−不しオニンー8−(1.4
−ジアミノブタン)−9−デスグリシンアミド〕バソプ
レシンが得られる。同様に実施例1および5の方法でM
prの代わりに保護したβ−(S−メチルベンジルメル
カプト)−β−メチルプロピオン酸を用いると〔1−(
β−メルカプト−β−メチルプロピオン酸)−2−(0
−エチル−D−チロシン)−3−インロイシン−4−芥
しオニンー8−(1.4−ジアミノブタン)−9−7’
スゲリシンアミド〕パンプレシンカ得られる。前記のB
oc−プトレシンの代わりにN,N−ジメチルエチレン
ジアミンを用いると〔1−(β−メルカプトプロピオン
酸)−2−(0−エチル−D−チロシン)−3−インロ
イシン−4−スレオニン−8 − ( 2 − ( N
.N−ジメチルアミノ)−1−アミノ−エタン)−9−
デスグリシンアミド〕バソプレシンが得られる。前記の
代わりにモノホルミルカダベリンを用い、ついでホルミ
ル基の蟻酸還元を行なうとN−メチルカダベリン誘導体
が得られる。
実施例6
(1−fスアミノペニシラミーンー2−(o−メチル)
−チロシン−7−ゾスプロリンー8−デスアルギニン−
9−デスグリシンアミド〕パンプレシンの合成 りoc−Cys−メリーフィールド樹脂を用いる以外は
実施例1に記載したように固相により適当なりoc−ア
ミノ酸で順次カップリングし、つぎにフッ化水素脱保護
し、同時に樹脂から開裂させ、ついで酸化的環化を行な
い、実施例1の記載と同様にして精製を行ない表記化合
物を調製する。
−チロシン−7−ゾスプロリンー8−デスアルギニン−
9−デスグリシンアミド〕パンプレシンの合成 りoc−Cys−メリーフィールド樹脂を用いる以外は
実施例1に記載したように固相により適当なりoc−ア
ミノ酸で順次カップリングし、つぎにフッ化水素脱保護
し、同時に樹脂から開裂させ、ついで酸化的環化を行な
い、実施例1の記載と同様にして精製を行ない表記化合
物を調製する。
実施例7
実施例6と同様にして調製したシスティン酸0.043
ミリモルおよびモノ−t −BOC−1,5−ジアミノ
ペンタン26■(0,129ミリモル)のジメチルホル
ムアミド中d中の溶液をジシクロへキシルカルボジイミ
ド13sv(0,065ミリモル)およびl−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール水化物9q(0,065ミリモル
)で処理し、室温にて48時間攪拌する。ついで減圧下
にてジメチルホルムアミドを除去する。残渣をトリフル
オロ酢酸5mと室温にて3時間処理する。この後、減圧
下でトリフルオロ酢酸を除去し、ついで残渣を10%酢
酸に溶解し、ついでバイオレックス70(H)イオン交
換カラムに通す。ピリジン緩衝液(水/ピリジン/酢酸
、66:30:4)を用いて塩基性生成物をイオン交換
カラムから洗い流し、蒸発乾固して〔1−β−デスアミ
ノペニシラミン−2−(O−メ)ル〕−チロシン−7−
”(1,5−ジアミノペンタン)−8−デスアルギニン
−9−デスグリシンアミド〕バソプレシンを得る 実施例8 ジアミノへブタン13.(1(100ミリモル)を塩化
メチレン100−に溶解する。これに塩化ジ メチレンIO,f中のジづ一ブチツマーボネート8.7
2y(40ミリモル)を1時間かけて加える。
ミリモルおよびモノ−t −BOC−1,5−ジアミノ
ペンタン26■(0,129ミリモル)のジメチルホル
ムアミド中d中の溶液をジシクロへキシルカルボジイミ
ド13sv(0,065ミリモル)およびl−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール水化物9q(0,065ミリモル
)で処理し、室温にて48時間攪拌する。ついで減圧下
にてジメチルホルムアミドを除去する。残渣をトリフル
オロ酢酸5mと室温にて3時間処理する。この後、減圧
下でトリフルオロ酢酸を除去し、ついで残渣を10%酢
酸に溶解し、ついでバイオレックス70(H)イオン交
換カラムに通す。ピリジン緩衝液(水/ピリジン/酢酸
、66:30:4)を用いて塩基性生成物をイオン交換
カラムから洗い流し、蒸発乾固して〔1−β−デスアミ
ノペニシラミン−2−(O−メ)ル〕−チロシン−7−
”(1,5−ジアミノペンタン)−8−デスアルギニン
−9−デスグリシンアミド〕バソプレシンを得る 実施例8 ジアミノへブタン13.(1(100ミリモル)を塩化
メチレン100−に溶解する。これに塩化ジ メチレンIO,f中のジづ一ブチツマーボネート8.7
2y(40ミリモル)を1時間かけて加える。
−夜室温にて攪拌後生成した沈殿をt過して集める。I
Nアンモニアに溶解し酢酸エチルで抽出する。該酢酸エ
チルを水洗し蒸発乾固させる。残液をIN硫酸水素す)
IJウムに溶解し、酢酸エチルで抽出し、ついでアンモ
ニアでPH8〜9の塩基性にする。この溶液を酢酸エチ
ルで抽出する。該酢酸エチルを硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発乾固して淡黄色油状物を得る。該油状物は放置
しておくと固化する。該固体をヘキサンでトリチュレー
トし、沖過して集め、風乾してBoc−ジアミノヘプタ
ン350q(2%)を得る。融点55〜58℃。FAB
−MSおよびプロトンNMRはBoc−ジアミノへブタ
ンの構造と一致。
Nアンモニアに溶解し酢酸エチルで抽出する。該酢酸エ
チルを水洗し蒸発乾固させる。残液をIN硫酸水素す)
IJウムに溶解し、酢酸エチルで抽出し、ついでアンモ
ニアでPH8〜9の塩基性にする。この溶液を酢酸エチ
ルで抽出する。該酢酸エチルを硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発乾固して淡黄色油状物を得る。該油状物は放置
しておくと固化する。該固体をヘキサンでトリチュレー
トし、沖過して集め、風乾してBoc−ジアミノヘプタ
ン350q(2%)を得る。融点55〜58℃。FAB
−MSおよびプロトンNMRはBoc−ジアミノへブタ
ンの構造と一致。
実施例IAのPro−OHペプチド254 (0,02
8ミリモル)をジメチルホルムアミド5−に溶解する。
8ミリモル)をジメチルホルムアミド5−に溶解する。
これにBoc−ジアミノヘプタン31q(0,135ミ
リモル)、HBT1g岬(0,135ミリモル)および
ジ−イソプロピルカルボジイミド21μl(0,135
ミリモル)を加える。室温にて一夜攪拌後減圧下にて溶
媒番除去する。残渣をクロロホルムに溶解し、該溶液を
IN硫酸水素ナトリウム引き続き食塩水で洗浄し、つい
でクロロホルムから数回蒸発乾固する。残渣を4N塩酸
/ジオキサンに溶解し、室温にて30分間攪拌する。溶
媒を蒸発後、残渣をクロロホルムから数回蒸発させ、水
に溶解し、氷酢酸を用いてpHを3.5に調整し、バイ
オレックス70カラム(H+)に付す。カラムを水で洗
い、ついでピリジン酢酸塩緩衝液(30%ピリジン、6
%酢酸)で溶出させる。該緩衝液を蒸発乾固し、残渣を
水から凍結乾燥させる。ペプチドであるC1−(β−デ
スアミノペニシラミン)−2−(0−メチル−チロシン
)−s−(1゜7−ジアミノへブタン)−9−デスグリ
シンアミド〕バソプレシンを1%酢酸中ゲルを過クロマ
トグラフィーにより、ついで調製HPLCにより精製す
る。
リモル)、HBT1g岬(0,135ミリモル)および
ジ−イソプロピルカルボジイミド21μl(0,135
ミリモル)を加える。室温にて一夜攪拌後減圧下にて溶
媒番除去する。残渣をクロロホルムに溶解し、該溶液を
IN硫酸水素ナトリウム引き続き食塩水で洗浄し、つい
でクロロホルムから数回蒸発乾固する。残渣を4N塩酸
/ジオキサンに溶解し、室温にて30分間攪拌する。溶
媒を蒸発後、残渣をクロロホルムから数回蒸発させ、水
に溶解し、氷酢酸を用いてpHを3.5に調整し、バイ
オレックス70カラム(H+)に付す。カラムを水で洗
い、ついでピリジン酢酸塩緩衝液(30%ピリジン、6
%酢酸)で溶出させる。該緩衝液を蒸発乾固し、残渣を
水から凍結乾燥させる。ペプチドであるC1−(β−デ
スアミノペニシラミン)−2−(0−メチル−チロシン
)−s−(1゜7−ジアミノへブタン)−9−デスグリ
シンアミド〕バソプレシンを1%酢酸中ゲルを過クロマ
トグラフィーにより、ついで調製HPLCにより精製す
る。
実施例9
式1で示される塩基性最終生成物の固相合成法:DCC
/HOBTを用い、塩化メチレン中でBoc−5−(p
−メチルベンジル)−L−システィンとカルボベンゾキ
シカダベリンを縮合させる。
/HOBTを用い、塩化メチレン中でBoc−5−(p
−メチルベンジル)−L−システィンとカルボベンゾキ
シカダベリンを縮合させる。
Bocを4N塩酸/ジオキサンで除去し、該塩酸塩ヲト
リエチルアミンで中和する。ついで、DCC/HBTを
用いジメチルホルムアミド中で5−(P−メチルベンジ
ル)−L−システイニル−カルボベンゾキシカダベリン
とフルーオレニルメチルオキシカルボニルーβ−t −
フチルーム−アスパラギン酸を縮合させる。該【−ブチ
ルエステルを50%TFA/塩化メチレンで除去し、D
CC/DMAPを用いて、得られたFmoc −Asp
−”Cys (MeBzl)−Cad−Zヲベンズヒ
ドリルアミン樹脂にカップリングする。ピペリジンを用
いてFmoc基を除去した後、実施例1と同様にして標
準的固相法により該ペプチドを延長させる。該ペプチド
樹脂を無水液体フッ化水素で処理して完全に脱保護した
7−(1,5−ジアミノペンタン)−へキサペプチドQ
V)を得、ついで前記と同様にしてこれを希薄水溶液中
フェリシアン化カリウムを用いて環状ジスルフィド最終
生成物に酸化する。
リエチルアミンで中和する。ついで、DCC/HBTを
用いジメチルホルムアミド中で5−(P−メチルベンジ
ル)−L−システイニル−カルボベンゾキシカダベリン
とフルーオレニルメチルオキシカルボニルーβ−t −
フチルーム−アスパラギン酸を縮合させる。該【−ブチ
ルエステルを50%TFA/塩化メチレンで除去し、D
CC/DMAPを用いて、得られたFmoc −Asp
−”Cys (MeBzl)−Cad−Zヲベンズヒ
ドリルアミン樹脂にカップリングする。ピペリジンを用
いてFmoc基を除去した後、実施例1と同様にして標
準的固相法により該ペプチドを延長させる。該ペプチド
樹脂を無水液体フッ化水素で処理して完全に脱保護した
7−(1,5−ジアミノペンタン)−へキサペプチドQ
V)を得、ついで前記と同様にしてこれを希薄水溶液中
フェリシアン化カリウムを用いて環状ジスルフィド最終
生成物に酸化する。
実施例10
前記の合成配列において適当な保護アミノ酸に代えて次
のようなそれぞれのシスティン酸またはプロリン酸、塩
基性ペプチド最終生成物またはその塩が得られる。
のようなそれぞれのシスティン酸またはプロリン酸、塩
基性ペプチド最終生成物またはその塩が得られる。
a、(1−デスアミノペニシラミン−2−(。
−エチル−一〇−チロシン)−3−(4’−メチルフェ
ニルアラニン) −7−D−プロリン−8−(1゜5−
ジアミノペンタン)−9−デスグリシンアミド〕バソプ
レシン硫酸塩 す、〔1−メルカプトプロピオン酸−2−(0−エチル
−D−チロシン)−4−(α−アミノ酪酸)−7−(N
−メチルアラニン)−8−(1,6−ジアミアへブタン
)−9−デスグリシンアミド〕バソプレシン C,C1−(β−メルカプトプロピオン酸)−2−バリ
ン−4−シクロへキシルグリシン−7−サルコシン−8
−(1,5−ジアミノへブタン)−9−デスグリシンア
ミド〕バソプレシン塩酸塩d。〔1−(β−メルタプト
プロピオン酸)−4−グルタミン−5−(i、s−ジア
ミノペンタン)−9−デスグリシンアミド〕バソプレシ
ンe、〔1−デスアミノペニシラミン−2−フェニルア
ラニン−7−(1−アミノ−5−グアニジノペンタン〕
−8−デスアルギニン−9−デスグリシンアミド〕バソ
プレシン f、(1−デスアミノペニシラミン−2−D−α−アミ
ノフェニル酪酸−4−インロイシン−7−D−プロリン
−8−(1−アミノ−4−N−メチルアミノブタン)−
9−デスグリシンアミド〕バソプレシン g、〔1−デスアミノペニシラミン−2−トリプトファ
ン−4−グルタミン−7−(1−メチルアミノ−5−N
−プロピルアミノペンタン)−8−デスアルギニン−9
−デスグリシンアミド〕ハンプレシン 実施例11 ゛非経口
投与単位組成物: 実施例2または5のへブタペプチドの滅菌乾燥粉末0.
1■を含有する非経口投与用注射剤調製物は以下のよう
にして製造する:該ペプチド0.11IIfをマニトー
ル20svの水溶液1dに溶解する。該溶液を滅菌条件
下で濾過して2meアンプルに入れ凍結乾燥する。該粉
末を、昇圧効果を患っていて、抗−ADH作用機序を許
容し得る患者に対して筋肉内または静脈内投与いずれか
を行なう前に復元させる。必要に応じて、1日につき1
〜5回注射を繰り返すか、または継続的に静脈内点滴を
行なう。
ニルアラニン) −7−D−プロリン−8−(1゜5−
ジアミノペンタン)−9−デスグリシンアミド〕バソプ
レシン硫酸塩 す、〔1−メルカプトプロピオン酸−2−(0−エチル
−D−チロシン)−4−(α−アミノ酪酸)−7−(N
−メチルアラニン)−8−(1,6−ジアミアへブタン
)−9−デスグリシンアミド〕バソプレシン C,C1−(β−メルカプトプロピオン酸)−2−バリ
ン−4−シクロへキシルグリシン−7−サルコシン−8
−(1,5−ジアミノへブタン)−9−デスグリシンア
ミド〕バソプレシン塩酸塩d。〔1−(β−メルタプト
プロピオン酸)−4−グルタミン−5−(i、s−ジア
ミノペンタン)−9−デスグリシンアミド〕バソプレシ
ンe、〔1−デスアミノペニシラミン−2−フェニルア
ラニン−7−(1−アミノ−5−グアニジノペンタン〕
−8−デスアルギニン−9−デスグリシンアミド〕バソ
プレシン f、(1−デスアミノペニシラミン−2−D−α−アミ
ノフェニル酪酸−4−インロイシン−7−D−プロリン
−8−(1−アミノ−4−N−メチルアミノブタン)−
9−デスグリシンアミド〕バソプレシン g、〔1−デスアミノペニシラミン−2−トリプトファ
ン−4−グルタミン−7−(1−メチルアミノ−5−N
−プロピルアミノペンタン)−8−デスアルギニン−9
−デスグリシンアミド〕ハンプレシン 実施例11 ゛非経口
投与単位組成物: 実施例2または5のへブタペプチドの滅菌乾燥粉末0.
1■を含有する非経口投与用注射剤調製物は以下のよう
にして製造する:該ペプチド0.11IIfをマニトー
ル20svの水溶液1dに溶解する。該溶液を滅菌条件
下で濾過して2meアンプルに入れ凍結乾燥する。該粉
末を、昇圧効果を患っていて、抗−ADH作用機序を許
容し得る患者に対して筋肉内または静脈内投与いずれか
を行なう前に復元させる。必要に応じて、1日につき1
〜5回注射を繰り返すか、または継続的に静脈内点滴を
行なう。
経鼻膣投与単位組成物:
実施例4の生成物などの本発明のへブタペプチドの微粉
末2.5岬をベンジルアルコール75〜および市販の高
級脂肪酸の半合成グリセリドの混合物などの懸濁剤1.
395yの混合物中に懸濁させる。該懸濁液は計量バル
ブを有するlOdエアロゾル容器に入れ、ニーアロゾル
噴射剤を充填する。
末2.5岬をベンジルアルコール75〜および市販の高
級脂肪酸の半合成グリセリドの混合物などの懸濁剤1.
395yの混合物中に懸濁させる。該懸濁液は計量バル
ブを有するlOdエアロゾル容器に入れ、ニーアロゾル
噴射剤を充填する。
この内容物は100単位投与量からなり、1日につき1
〜6回心血管疾患患者に体腔内投与する。
〜6回心血管疾患患者に体腔内投与する。
特肝出願人 スミスクライン・ベックマン・コーポレイ
ション 代理 人 弁理士 青 山 葆ほか2名□ イ、イム ドウプルツク・f・/シルニ
ア州19063.メディア、ニス・リート417番 /シルニア州19002、アムブラー、ミーベニュ−6
6幡
ション 代理 人 弁理士 青 山 葆ほか2名□ イ、イム ドウプルツク・f・/シルニ
ア州19063.メディア、ニス・リート417番 /シルニア州19002、アムブラー、ミーベニュ−6
6幡
Claims (8)
- (1)式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Aは−NR−(CH_2)_n−NR_2また
は▲数式、化学式、表等があります▼;PはPhe、I
le、Phe(4′−Alk)、TyrまたはTyr(
Alk);XはVal、Nva、Leu、、Ile、P
ba、Phe、Phe(4′−Alk)、Trp、Nl
e、Cha、Abu、Met、Chg、TyrまたはT
yr(Alk)のDまたはL異性体;YはVal、Il
e、Abu、Ala、Chg、Gln、Lys、Cha
、Thr、Nle、Phe、LeuまたはGly; ZはGly、Sar、単結合または、Pro、Δ^3−
Pro、AlaまたはN−Me−AlaのDまたはL異
性体;R^1はそれぞれ水素またはメチル; nは2〜8の整数;およびRはそれぞれ水素またはメチ
ルを意味する〕 で示されるポリペプチド化合物またはその医薬上許容さ
れる塩。 - (2)〔1−デスアミノペニシラミン−2−(O−メチ
ル)−L−チロシン−8−(1,4−ジアミノブタン)
−9−デスグリシンアミド〕バソプレシンである前記第
(1)項の化合物。 - (3)〔1−β−メルカプトプロピオン酸)−2−(O
−エチル)−D−チロシン−3−イソロイシン−4−ス
レオニン−8−(1,4−ジアミノブタン)−9−デス
グリシンアミド〕バソプレシンである前記第(1)項の
化合物。 - (4)〔1−デスアミノペニシラミン−2−(O−エチ
ル)−D−チロシン−3−(4′−メチルフエニルアラ
ニン−7−D−プロリン−8−(1,5−ジアミノペン
タン)−9−デスグリシンアミド〕バソプレシンである
前記第(1)項の化合物。 - (5)〔1−デスアミノペニシラミン−2−(O−エチ
ル)−L−チロシン−8−(1−アミノ−4−グアニジ
ノブタン)−9−デスグリシンアミド〕バソプレシンで
ある前記第(1)項の化合物。 - (6)医薬担体と、その中に分散された有効、かつ、非
毒性量の前記第(1)項の化合物からなることを特徴と
するバソプレシン拮抗剤活性を有する医薬組成物。 - (7)所望により保護された式(II): ▲数式、化学式、表等があります▼(II) 〔式中、P、X、YおよびZは前記と同意義; Q^1およびQ^2はそれぞれ水素または置換可能な基
;および AはOHまたは前記と同意義である〕 で示される化合物を環化し、所望により、次いで、適宜
の順序で、 (a)いずれの保護基も除去し、 (b)該Cys(OH)^6またはZ(OH)^7化合
物が存在する時は、これを所望により保護された形態の
ジアミンと反応させ、 (c)その医薬上許容される塩を形成させることを特徴
とする式( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中、Aは−NH−(CH_2)_n−NH_2また
は▲数式、化学式、表等があります▼; PはPhe、Ile、Phc(4′−Alk)、Tyr
またはTyr(Alk);XはVal、Nva、Leu
、Ile、Pba、Phe、Phe(4′−Alk)、
Trp、Nle、Cha、Abu、Met、Chg、T
yrまたはTyr(Alk)のDまたはL異性体; YはVal、Ile、Abu、Ala、Chg、Gln
、Lys、Cha、Thr、Nle、Phe、Leuま
たはGly; ZはGly、Sar、単結合またはPro、Δ^3−P
ro、AlaまたはN−Me−AlaのDまたはL異性
体; R^1はそれぞれ水素またはメチル; nは2〜8の整数;および Rはそれぞれ水素またはメチルを意味する〕 で示される化合物の製造法。 - (8)式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、PはPhe、Ile、Phe(4′−Alk)
、TyrまたはTyr(Alk); XはVal、Nva、Leu、Ile、Pba、Phe
、Phe(4′−Alk)、Trp、Nle、Cha、
Abu、Met、Chg、TyrまたはTyr(Alk
); YはVal、Ile、Abu、Ala、Chg、Gln
、Lys、Cha、Thr、Nle、Phe、Leuま
たはGly; ZはGly、Sarまたは単結合または、Pro、Δ^
3−Pro、AlaまたはN−Me−AlaのDまたは
L異性体;および R^1はそれぞれ水素またはメチルを意味する〕 で示されるポリペプチド化合物またはその許容される塩
。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US673829 | 1984-11-21 | ||
US06/673,829 US4604378A (en) | 1984-11-21 | 1984-11-21 | Basic V1 -vasopressin antagonists |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS61143399A true JPS61143399A (ja) | 1986-07-01 |
Family
ID=24704277
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60262325A Pending JPS61143399A (ja) | 1984-11-21 | 1985-11-20 | 塩基性v↓1‐バソプレシン拮抗剤 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4604378A (ja) |
EP (1) | EP0182627A3 (ja) |
JP (1) | JPS61143399A (ja) |
AU (1) | AU579205B2 (ja) |
CA (1) | CA1249398A (ja) |
DK (1) | DK538985A (ja) |
ES (1) | ES8701785A1 (ja) |
FI (1) | FI854580A (ja) |
GR (1) | GR852779B (ja) |
NO (1) | NO854645L (ja) |
PT (1) | PT81522B (ja) |
ZA (1) | ZA858892B (ja) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4684621A (en) * | 1984-11-21 | 1987-08-04 | Smithkline Beckman Corporation | Methods of producing vasodilation or antioxytocic activity |
PT83455B (en) * | 1985-10-02 | 1988-10-20 | Smithkline Beckman Corp | Vasopressin compounds |
US4687758A (en) * | 1985-11-19 | 1987-08-18 | Smithkline Beckman Corporation | Des-proline-N-methylarginine vasopressins |
US5486596A (en) * | 1989-08-07 | 1996-01-23 | Ceskoslovenska Akademie Ved | Analogues of 8-D-homoarginine vasopressin |
SE9002384D0 (sv) * | 1990-07-09 | 1990-07-09 | Ferring Ab | Derivat av baklobshormoner |
US9937223B2 (en) | 2015-01-30 | 2018-04-10 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
US9744239B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-08-29 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
US9925233B2 (en) | 2015-01-30 | 2018-03-27 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
US9750785B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-09-05 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
US9687526B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-06-27 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
US9744209B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-08-29 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4491577A (en) * | 1981-11-16 | 1985-01-01 | The Medical College Of Ohio | Antagonists of the antidiuretic action of arginine vasopressin |
US4543349A (en) * | 1983-09-22 | 1985-09-24 | Smithkline Beckman Corporation | Basic heptapeptide vasopressin antagonists |
CA1238314A (en) * | 1983-09-22 | 1988-06-21 | James F. Callahan | Process for preparing basic heptapeptide vasopressin antagonists |
-
1984
- 1984-11-21 US US06/673,829 patent/US4604378A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-11-14 CA CA000495291A patent/CA1249398A/en not_active Expired
- 1985-11-14 AU AU49901/85A patent/AU579205B2/en not_active Ceased
- 1985-11-15 EP EP85308326A patent/EP0182627A3/en not_active Withdrawn
- 1985-11-18 GR GR852779A patent/GR852779B/el unknown
- 1985-11-19 PT PT81522A patent/PT81522B/pt unknown
- 1985-11-20 JP JP60262325A patent/JPS61143399A/ja active Pending
- 1985-11-20 ES ES549078A patent/ES8701785A1/es not_active Expired
- 1985-11-20 NO NO854645A patent/NO854645L/no unknown
- 1985-11-20 FI FI854580A patent/FI854580A/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-11-20 ZA ZA858892A patent/ZA858892B/xx unknown
- 1985-11-21 DK DK538985A patent/DK538985A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES8701785A1 (es) | 1986-12-01 |
AU4990185A (en) | 1986-05-29 |
EP0182627A3 (en) | 1988-10-05 |
ZA858892B (en) | 1986-10-29 |
FI854580A (fi) | 1986-05-22 |
NO854645L (no) | 1986-05-22 |
PT81522B (en) | 1987-09-18 |
CA1249398A (en) | 1989-01-24 |
GR852779B (ja) | 1986-03-14 |
EP0182627A2 (en) | 1986-05-28 |
DK538985A (da) | 1986-05-22 |
FI854580A0 (fi) | 1985-11-20 |
PT81522A (en) | 1985-12-01 |
AU579205B2 (en) | 1988-11-17 |
ES549078A0 (es) | 1986-12-01 |
DK538985D0 (da) | 1985-11-21 |
US4604378A (en) | 1986-08-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4469679A (en) | Octapeptide vasopressin antagonists | |
IL106060A (en) | YPN neuropeptide Y antagonists and pharmaceutical preparations containing them | |
JPS63154699A (ja) | バソプレシン拮抗剤 | |
US4724229A (en) | Arg-arg-arg-vasopressin antagonists | |
US4490364A (en) | CCK Agonists II | |
JPS61143399A (ja) | 塩基性v↓1‐バソプレシン拮抗剤 | |
CN101379076A (zh) | 新化合物 | |
US4684622A (en) | Compositions and methods for producing vasodilation and antioxytocic activity | |
US4599324A (en) | V1-vasopressin antagonists | |
US4876243A (en) | Vasopressin compounds | |
US4760052A (en) | 1,6-dicarba-vasopressin compounds | |
US4684621A (en) | Methods of producing vasodilation or antioxytocic activity | |
US4742154A (en) | GLN- or ASN-vasopressin compounds | |
JPS6094997A (ja) | 塩基性ヘプタペプチド・バソプレシン拮抗物質 | |
US4658015A (en) | Polypeptide intermediates | |
US4826813A (en) | 4'-Methyl-β-mercapto-β,β-cyclopentamethylenepropionic acid vasopressin antagonists | |
JPS62209096A (ja) | バソプレシン化合物 | |
AU595506B2 (en) | Aromatic basic-tailed vasopressin antagonists | |
US4908475A (en) | Intermediates for preparing 1,6-dicarba-vasopressin compounds | |
US4687758A (en) | Des-proline-N-methylarginine vasopressins | |
US4810778A (en) | Intermediates for preparing 1,6-dicarba-vasopressin compounds | |
JPH0232098A (ja) | D―cys↑6バソプレシン拮抗剤 | |
AU8225191A (en) | Derivatives of pituitary posterior lobe hormones | |
JPS6267100A (ja) | バソプレシン化合物 | |
Callahan et al. | Basic V 1-vasopressin antagonists |