JPS63154699A - バソプレシン拮抗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 良！Δ立吐 本発明は、強力なバソプレシン拮抗剤活性を示す環状オ
クタペプチド化合物に関する。本発明は、さらに、該環
状のへキサペプチド環に結合した中性および塩基性アミ
ノ酸の組合せに関する。

発明の背景 本発明の化合物は、Ｖｌおよび／またはＶ、バソプレシ
ン拮抗剤活性を示す。バソプレシンは、腎臓内にて抗利
尿作用機作に寄与することが知られている。これらの化
合物の作用は、天然の抗利尿ホルモン（ＡＤＨ）の作用
と拮抗し、身体から水を排泄させる。

エム・マニングら（Ｍ、　Ｍａｎｎｉｎｇ　ｅｔ　ａｌ
、Ｘ第９回アメリカン・ペプチド・ンンポンウム）、５
９９〜６０２頁は、全トリペプチド末端、すなわち、Ｐ
ｒｏ−Ａｒｇ−ＧＩｙＮＨｔ中のグリシンアミドをチロ
シンアミドに変換するとバソプレシン拮抗剤活性を示す
化合物が生成することを開示している。

米国特許第４４．８１１９３号および第４４８１１９４
号は、バソプレシン拮抗剤化合物の構造から７位のプロ
リンまたは７位および９位のプロリンおよびグリシンの
両方を除去しても、多少減少するが、実質的な拮抗剤活
性を保持した化合物が生成するということを開示してい
る。

米国特許出願第８７７５７１号は、環状ジスルフィドバ
ソプレシン様環に直接結合した、アルギニンまたはリジ
ンのような２つの塩基性アミノ酸単位を含有するバソプ
レシン様拮抗剤を開示している。

本発明は、強力なバソプレシン拮抗剤活性を示す環状オ
クタペプチドを提供する。これらのオクタペプチドの構
造は、チロシンおよびアルギニンのような中性および塩
基性アミノ酸単位の組合せからなり、かつ、ジスルフィ
ドバソプレシン様環のシスティン単位に直接結合したジ
ペプヂド末端を有していることにより識別される。

本発明の化合物は、式： ［式中、ＡはＡｒｇＳＬｙｓ、　ＨＡｒｇＳＭｅＡｒｇ
、　Ｏｒｎ。

ＭｅＬｙｓまたはＭｅＨＡｒｇのＤまたはＬ異性体、Ｂ
はＯＨＳＮ　ＨｔまたはＮＨＡｌに、ＺはＰｈｅ、４°
−ＡｌｋＰｈｅ、　０−ＡｌｋＴｙｒ、　　Ｉｌｅまた
はＴｙｒ、　ＸはＰ　ｈｅｓ　４°　Ａ　ｌｋＰ　ｈｅ
−、Ｖ　ａＩｓ　Ｎ　Ｖａ、　Ｌ　ｅｕ−、Ｉ　ｌｅ。

Ｐｂａ、　　Ｎｌｅ、　　Ｃｈａ、　　ＡｂｕＳＭｅｔ
、　　Ｃｈｇ、　　Ｔｙｒまたは０−ＡｌｋＴｙｒのＤ
またはＬ異性体、ＹはＶａＬＴ　ＩｅＳＡｂｕＳＡ　ｌ
ａ、　ｃｈｇ、　Ｇ　Ｉｎ、　Ｌｙｓｑ　Ｃｈａｓ＝７
− Ｎｌｅ、　Ｔｈｒ、　Ｐ　ｈｅ、　ＬｅｕまたはＧｌｙ
、ならびにＲ３およびＲ１は、それぞれ、水素、メチル
、エチルを意味し、または−緒になる場合、それらが結
合しているβ−炭素とともに４〜６員のシクロアルキレ
ン環を形成する］ で示される。

本発明の化合物の好ましい下位群は、ＰがＴｙｒ、Ａが
ＡｒｇおよびＢがＮＨｌである式■の化合物を包含する
。式ＩおよびＨにおいて、ＲＩおよびＲ７は、好ましく
は、それらが結合しているβ−炭素原子と一緒になって
シクロペンタメチレンを表わす。

ＢがＯＨである場合、本発明の付加塩、複合体またはエ
ステルのようなプロドラッグ、特に、医薬上許容される
非毒性酸付加塩も本発明に包含される。該酸付加塩は、
適当な溶媒中、粗化合物および過剰の塩酸、臭化水素酸
、硫酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸、エタン
ジスルホン酸またはメタンスルホン酸のような酸から常
法にて製造する。式■およびＨの最終生成物は、その構
＝８− 進中にて中性および塩基性アミノ酸基の組合せからなり
、したがって、その酸付加塩誘導体は、容易に製造され
る。メチル、エチルまたはベンジルエステルのような酸
形態の最終生成物のエステル誘導体は、公知のごとく製
造する。

本明細書においては、ペプチドおよびバソプレシン化学
の分野で慣用されている命名法を用いている。立体配置
の特記がない場合、そのアミノ酸単位はＬ体、すなわち
、天然に存在する形態である。一部の構造式では、明確
にするため、Ｃａｐ。

ＭｐａおよびＣｙｓ単位の硫黄を書き加えている。

本明細書で用いるペプチド分野の略号の例は以下に示す
とおりである：Ｃａｐ、β−メルカプトーβ、β−シク
ロアルキレンプロピオン酸；Ｐｍｐ。

β−メルカプト−β、β−シクロペンタメチレンプロピ
オン酸；　Ｍｐｒ、β−メルカプトプロピオン酸；ｄＰ
ｅｎ、β−メルカプト−β、β−ジメチルプａピオン酸
またはデスアミノペニシラミン；〇−ＡｌｋＴｙｒ、Ｏ
−アルキルチロシン；　Ａｂｕ、　ａ−アミノ−ｎ−酪
酸：　Ｃｈｇ、シクロへキシルグリシン；Ｃｈａ、シク
ロへキシルアラニン：Ｐｂａｌ　α−アミノフェニル酪
酸；Ｇｌｎ、グルタミン酸アミドまたはグルタミン；Ｇ
ｌｙ、グリシン；、Ｔｙｒ、ヂロシン；Ｐｈｅ、フェニ
ルアラニン；　ＭｅＰｈｅ、Ｎ−メチルフェニルアラニ
ン；　４’−ＡｌｋＰｈｅ、　４’−アルキルフェニル
アラニン：　ＭｅＡｌａＳＮ−メヂルアラニン；Ｖａｌ
、バリン；　ＭｅＶａｌ、　Ｎ−メチルバリン；Ｉｌｅ
、イソロイシン；Ｎｌｅ、ノルロイシン；　Ｌｅｕ、　
ロイシン；　ＭｅＬｅｕ、、Ｎ−メヂルロイシン；Ａｌ
ａ、アラニン；　Ａｒｇ、アルギニン；ＨＡｒｇ。

ホモアルギニン；　ＭｅＡｒｇ、Ｎ−メチルアルギニン
；　ＭｅＨＡｒｇ、Ｎ−メチルホモアルギニン；ＭｅＴ
ｙｒＳＮ−メチルチロシン；Ｍｅｔ、メヂオニン；Ａｓ
ｎ、アスパラギン；Ｓａｒ、サルコシン；Ｓｅｒ。

セリン；　Ｍｅｔｅｒ、Ｎ−メチルセリン；ｌｉｅ、イ
ソロイシン：　Ｍｅ　Ｔ　ｌｅ、　Ｎ−メチルイソロイ
シン：Ｔｒｐ、　　トリプトファン；　ＭｅＴｒｐｌＮ
−メチルトリプトファン；Ｏｒｎ、オルニチン；Ｎｖａ
、ノルバリン；　Ｌｙｓ、リジン；　Ｔｏｓ、　　トシ
レート；　ｃｉ２ｚ。

クロロ−２−ベンジルオキシカルボニル、ＢＨＡ。

ベンズヒドリルアミン；　ＤＭＡ、Ｐ、４−ジメヂルア
ミノビリジン、ＤｒＥＡ、、ジイソプロピルエチルアミ
ン、ＨＰ、フッ素水素：　４−ＭｅＢｚ！、４−メチル
ベンジル：ＴＦＡｌ　トリフルオロ酢酸：ＤＣＣ，ジシ
クロへキシルカルボジイミド；　Ｂｏａ。

ｔ−ブチルオキシカルボニル；Ｚ１ベンジルオキシカル
ボニル：　ｖｓｐ、バソプレシン；　ＨＢＴ。

ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＡＣＭ、アセトアミド
メチル：　Ｍｐａ、非環式β−メルカプトプロピオン酸
類Ｄ−Ｔ　ｙｒ（Ｅ　ｔ）、Ｄ−Ｐｈｅ（４’−〇　−
エチル）。前記のＭｅＡｒｇのような定義において、Ｍ
ｅは、関係するペプチド単位のアミド窒素に位置するメ
チルを表わす。

”Ａｌｋ”は炭素数■〜４の低級アルキルを意味する。

例えば、これらは、所望により、２−位のヂロシン単位
の酸素置換基、尾部のＮ−末端窒素または３位のＰｈｅ
単位の４゛−位に結合できる。そのようなアルキル置換
基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピルまたはブチルが挙げられる。好ましいアルキル置換
基は、エチル−１１＝ である。

本発明の最終生成物Ｉおよび■は、式：［式中、Ｘ、Ｚ
、Ｙ、Ｐ％ＡＳＢ、Ｒ，およびＲ２は前記式Ｉと同意義
である］ で示される鎖状オクタペプチドの酸化により製造する。

メルカプト基は、１位および６位の単位の構成成分であ
る。それぞれのＱは、水素またはアセトアミトメデル（
ＡＣＭ）のような置換可能な保護基である。式■のジチ
オールも８位のエステルまたはアミド誘導体の形態に酸
化できる。例えば、該アミドは、Ｂが−ＮＨＡｌｋまた
は−ＮＨ，である式■のペプチドでありうる。該エステ
ルは、Ｂが０〜ＡｌｋまたはＯ−ベンジルであるＢを包
含し＝１２− うる。

該酸化は、鎖状中間体■とともに、フェリシアン化カリ
ウムまたはフェリシアン化ナトリウムのようなアルカリ
金属のフェリシアン化塩を過剰に用いて行なう。適当な
不活性溶媒、好ましくは、約７〜約７．５の中性のｐ）
（にて水相溶性溶媒が用いられる。反応は、室温または
それ以下で反応が実質的に終了するまで行なわれる。鎖
状ペプチドジメルカプタンおよび酸化剤の濃度は低い方
が好ましく、例えば、数ｇの水性溶液に約０．Ｏ１〜約
０．１モル濃度の酸化剤を用いて約１〜約５ｇのジメル
カプタンを環化する。

フェリシアン化塩とほぼ同等な酸化力を有する他の温和
な酸化剤も環化反応に用いることができる。酸素を数日
間反応溶液に通じてもよく、メタノール中のヨウ素、過
酸化水素または第二銅塩存在下の酸化をその代わりに用
いてもよい。環化は、また、Ｐｍｐ単位のメルカプト基
の保護基などの置換可能なヂオール保護基が分子内置換
した時にも起こる。

特に有用なチオ保護基はアセトアミトメデル（八〇Ｍ）
である。ヨウ素／アルコールはビスーＡＣＭ−９−鎖状
ペブチドの直接的ワン・ポット環化反応に用いられる。

もちろん、式■の出発物質の構造中に反応を阻害する部
位が存在する場合、ある種の環化方法が不適当であるこ
とは当業者に自明である。鎖状メルカプタン出発物質は
、一時的に存在する公知の保護基を種々の鎖状単位に有
してよい。

該鎖状ペプチドのペプチド鎖は、通常、式ＩのＡ単位ま
たは式■のＰ単位から始まってＭｐａまたはＰｍｐ単位
まで段階的につないでいく。各単位は後記のようにペプ
チド分野において公知のごとく適宜保護する。一連の段
階的反応は、各中間体ペプチドの単離をせずにベックマ
ン９９０Ｂペプチド合成機またはそれと同等の装置中で
都合よく行なわれる。核力法の詳細は後記実施例に示す
。

樹脂担持鎖に連続的に添加される種々のアミノ酸（ＡＡ
）は公知のごとく保護される。例えば、Ｂｏｃ保護基は
アミノ基、特に、α−位のアミノ基に用いられ、所望に
より置換されたベンジルはＰ　ｍｐＳＭｐａまたはＣｙ
ｓ単位のメルカプト基に用いられ、トシルはＡｒｇ、Ｈ
ＡｒｇまたはＭｅＡｒｇ単位に用いられ、所望により置
換されたベンジルオキシカルボニル（Ｚ）はＴｙｒ単位
に用いられる。保護基は、最も好都合には、Ｂｏｃ基の
除去のような穏和な酸処理を用いることにより容易に除
去されないものである。むしろ、ＨＦ、ナトリウム−液
体アンモニアを用いるのが好ましく、ベンジルまたはベ
ンジルオキシカルボニル基については接触還元を用いる
のが好ましい。

樹脂担持ペプチドを、アニソールなどの適当なスカベン
ジャー化合物とともに過剰の無水フッ化水素で処理して
弐■または■の鎖状ペプチド中間体を好収率で得ること
ができる。

式Ｉの化合物は、また、いずれかの標準的ペプチド合成
法にてアルギニンアミド（Ａ　ｒｇＮ　Ｈ２）とＰの保
護形を反応させることにより製造できる。

弐■は、また、いずれかの標準的ペプチド合成法にてヂ
ロシンアミド（Ｔ　ｙｒＮ　ＨＪとＡの保護形を反応さ
せることにより製造する。

Ａが前記のようなアルギニン様単位である式■の化合物
のような７−アルギニン酸出発物質は、前記のように樹
脂担持または溶液反応により製造する。

本発明の最終化合物はｖｌおよび／またはＶ、バソプレ
シン拮抗剤活性を有する。バソプレシンは腎臓における
抗利尿作用機作に寄与することが知られている。これら
の化合物の作用が天然の抗利尿ホルモン（ＡＤＨ）作用
と拮抗とすると、尿細管の末端部分の浸透性が増大する
ため水分が排泄される。該作用機作はある種の腎臓の上
皮細胞の細胞膜上にあるバソプレシン受容体（Ｖｔ−受
容体）にて起こる。本発明のＡＤＨ拮抗剤の最も顕著な
薬力学的作用は、ヒドロクロロチアジドのようなナトリ
ウム尿排泄剤の薬力学的作用よりむしろ水利原剤または
利水剤の薬力学的作用である。

天然の抗利尿ホルモン（抗ＡＤＨ活性）に対する■、−
拮抗活性は、ブタまたはヒト腎臓の髄質組織にてｉｎ　
ｖｉｔｒｏで、および水欠乏症ラットにてｉｎ　ｖｉｖ
ｏで測定する。バソプレシン刺激アデニレートサイクラ
ーゼ活性またはバソプレシン結合活性についての　ｉｎ
　ｖｉｔｒｏ　　検定法は、エフ・スタツセンら、ジャ
ーナル・オン・ファーマコロジー・アンド・エクスペリ
メンタル・セラビューティックス（Ｆ、　５ｔａｓｓｅ
ｎ　ｅｔ　ａｌ、、　　Ｊ　、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｙａｎｄ　　Ｅｘｐｅｒｆｅｎｔａｌ　　Ｔｈｅｒａ
ｐｅｕｔｉｃｓ）、　２２３　。

５０〜５４（１９８２）ｉ：記載されティる。Ｖ、−拮
抗活性は、ラット胸部大動脈組織およびラット肝臓の細
胞膜を用いる方法により測定される。これらの方法は、
前記スタッセン（Ｓ　ｔａｓｓｅｎ）の文献およびファ
ースト・インターナショナル・コンフェレンス・オン・
ダイニレティックス、マイアミ、フロリダ、３月（ｔｈ
ｅ　　Ｉ　ｓｔ　　Ｉ　ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＣｏ
ｎｆｅｒｅｎｃｅ　ｏｎ　　Ｄｉｕｒｅｔｉｃｓ、　Ｍ
ｉａｍｉ、　Ｆｌｏｒｉｄａ。

ＭａｒｃｈＸ　１９８４　）の文献に記載されている。

オキシトシン拮抗作用は、ダブりニー・ソーヤ−ら、エ
ンドクリノロジー（Ｗ、　Ｓａｗｙｅｒ　ｅｔ　ａｌ、
。

Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、　　１０６　、　８１
　（１９７９）に記載された方法と同様にして測定する
。

不適切な抗利尿ホルモン分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）また
は好ましくない水腫症状に罹病している患者が本発明化
合物の対象である。本発明の化合物が用いられ得る臨床
的症状の例としては、高血圧症、肝硬変、低ナトリウム
血症、うつ血性心不全または重傷もしくは重病により生
じるいずれもの外傷が挙げられる。Ｒ８およびＲ３が、
それらが結合するβ−炭素原子と一緒になって５または
６員環を形成する式■および■の化合物は、特に強力な
Ｖ、−拮抗剤である。

バソプレシン受容体部位の第２群は、心血管系自体にあ
る血管昇圧部位（Ｖ＋−受容体）である。

これらも本発明の化合物によって拮抗され得る。

Ｒ８およびＲｔが水素またはメチルである式Ｉまたは■
の同族体は強力なＶ、−拮抗剤である。これらの化合物
も実質的な抗子宮収縮活性を有している。

したがって、本発明の化合物は、かかる治療の必要な患
者に、特に、抗高血圧活性、抗子宮収縮活性または利尿
活性を誘発させるために用いられる。後者は、好ましく
は医薬担体中に分散した非毒性有効量の選択した化合物
の内用、非経口、バッカルまたは吸入による投与からな
る。活性成分の投写単位は７０ｋｇの患者につき、約０
．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０　、１〜約
１＋９／ｋｇの塩基の範囲から選択される。投与単位は
１日につき約１〜約５回、ヒトまたは動物の患者に投与
する。

式Ｉまたは■で示される活性拮抗剤成分を含有する医薬
組成物は、等張生理食塩水などの標準的液体担体に溶解
または懸濁させた投与単位からなり、静脈内、皮下また
は筋肉的投与用などの非経口注射に適したアンプルまた
は複用量バイアルに含有した投与単位からなることを特
徴とする。吸入用組成物は同様であるが、通常、計量投
与アプリケータまたは吸入器にて投与される。粉砕した
粉末組成物は、また、油状製剤、ゲル、等張製剤用緩衝
剤、バッカルロゼンジ、経皮パッチおよびエマルジョン
またエアロゾルとともに用いることができる。

水欠乏症ラット・スクリーニング ｉｎ　ｖｉｖｏでの抗ＡＤＨ活性の分析法は、以下の実
施例に記載した水欠乏症ラット実験法である。

試験の約１８時間前から、試験に用いる雄性ラットにエ
ザおよび水を与えない。該ラットを代謝ケージに４匹づ
つ入れる。

０時間口に試験群に試験化合物を腹腔内注射により投与
し、また、同容量のビヒクルを両対照群（絶食群および
非絶食群）に投与する。試験群および対照群の尿の容量
およびオスモル濃度を１時間ごとに４時間測定する。試
験値は、排泄された尿のｘＱｃ累積）、排泄された電解
質のｍＥｇ／ラット、排泄された尿の０／ラツトおよび
ミリオスモル／Ｋ　ｇ　Ｈｔ　Ｏのオスモル濃度として
記録する。有意差の測定に公差テストを用いた。Ｅ　Ｄ
　ｓ。。は尿のオスモル濃度を３００ミリオスモル／に
９に低下させるのに必要な化合物の用量（μ９７に９）
と定義する。

次の表１は、チロシンおよびアルギニンのような中性お
よび塩基性アミノ酸単位の組合せからなるジペプチド末
端を有する本発明のオクタパッチドの強力なバソプレシ
ン拮抗剤活性を示している。

表−上 バソプレシン類似化合物の生物活性 （Ｖ、受容体）４ ＩＭ Ｉ　　　Ｔｙｒ−ＡｒｇＮＨｔ　　　１４　　２．１　
　　５．６　　−２　　　Ａｒｇ−ＴｙｒＮＨ，２３４
，２６ｇ、６　　１．８３　　　Ａｒｇ−ＡｒｇＮＨｔ
　　　２．７　　２．０　　　６．３　　１．２７４　
　　Ｌｙｓ−ＡｒｇＮＨ，８，８４，２７，９−５Ａｒ
ｇＮＨ，１，１１，４１８，８１，２６Ａｒｇ−Ｇｌｙ
ＮＨ，１７２，７１１，４−’４’　Ｋ結合は、ブタ腎
臓髄質膜の受容体に対するリガンドの親和力の測定値で
ある。それは、拮抗的抑制についての式：　Ｋｂ＝　Ｉ
　Ｃ５ｏ／（＋＋Ｌ　／ＫＤ）（式中、ＩＣ６゜は［３
Ｈ］−ＬＶＰ結合の５０％抑制に対するリガンドの濃度
、Ｌはリガンドの濃度およびＫＤは［３Ｈ］　−ｔ、ｖ
ｐの解離定数から得られる。

ｂ：Ｋｉは、ブタ腎臓髄質膜のＬＶＰ刺激アデニレート
サイクラーゼの抑制について測定した抑制定数であり、
前記の拮抗的抑制についての式から得られる。

隻：　ＥＤ３００は、ラットの尿オスモル濃度を水欠乏
症濃度（１５００ｍ０５ｍ／ｋｇＨ，Ｏ）から５００ｍ
ｏｓｍ／＆９Ｈ，Ｏまで減少させるのに必要な用量（ｇ
／＆９）である。

４：に結合は、ヒト肝臓膜活性に関する。

寒監匹 次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、
これらに限定されるものではない。

実施例１ バソプレシン拮抗剤化合物である［ｌ−（β−メルカプ
ト−β、β−シクロペンタメチレンプロピオン酸）−２
−（Ｏ−エチル）−Ｄ−チロシン−４−バリン−７−チ
ロシン−８−アルギニン−９−デスグリシン］バソプレ
シンは、以下の式：により示される。

保護ペプチド樹脂中間体Ｐｍｐ（４−ＭｅＢｚｌ）　−
Ｄ　−Ｔｙｒ（Ｅｔ）　−Ｐｈｅ　−Ｖａｌ　−Ａｓｎ
　−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）−Ｔｙｒ−Ａｒｇ（Ｔｏ
ｓ）−ＢＨＡは、１，０９のベンズヒドリルアミン樹脂
（約０．４５ミリモル）を用いて自動合成機ベックマン
９９０Ｂにて固相法により合成する。全てのアミノ酸を
窒素雰囲気下ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏ
ｃ）として保護し、その後のカップリングのためＤＣＣ
／ＨＢＴにより活性化する。ＤＭＡＰを用いて該Ｐｍｐ
（４−ＭｅＢｚｌ）をカップリングする。０℃にて６０
分間、アニソール３．０畦の存在下にて無水１（Ｆ３０
ｍＱを用い、該ペプチドを該樹脂から開裂し、同時に側
鎖保護基の脱保護を行う。減圧下にて蒸発乾固後、ペプ
チド含有残渣を無水エーテルで洗浄する。５０％酢酸（
ＨＯＡｃ）１００ｘＱにて該粗べプチドを抽出し、ＰＨ
４、５に調製した脱気水３゜５ρ中Ｚことる。ｐＨ７，
２にて、３０ｚ（ｌのフェリシアン化カリウムＣＫｓＰ
ｅ（ＣＮ）ｅＸＯ，０１Ｍ）を用いて希薄ジスルフヒド
リルオクタペプチド混合物水溶液を酸化的環化に付す。

氷酢酸（ＨＯＡ　ｃ）を用いて該溶液のｐＨを４．５に
調製する。該溶液を弱酸性アクリル樹脂（パイオーレッ
クス（Ｂｉｏ−Ｒｅｘ）７０）カラムに通す。該カラム
をピリジン−酢酸塩緩衝液（３０：４二６６、ピリジン
／氷酢酸／水、ｖ／ｖ）にて溶出する。該ピリジン酢酸
塩を減圧蒸留により除去する。該残渣を希酢酸から凍結
乾燥しである程度精製した粗ペプチド３５１１ｇを得る
。得られた低収量は、残留樹脂のアミノ酸分析から明ら
かなように樹脂からのペプチドの不完全抽出に起因する
。

精１ｕ １）分配カラム 試料：３５ｍｇ、ｎ−ブタノール／酢酸／水（ｎ　−Ｂ
　ｕ　ＯＨ／　ＨＯＡ　ｅ　／　Ｈｖ　Ｏ）、４：１：
５ｖ／ｖ（ａ）　１８．７ｍｇ （ｂ）７．２１ ２）高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）：試料１
８．０麓９、Ｉ−（ａ）から、アルテックス・ウルトラ
スフイア（Ａ　１ｔｅｘ　　Ｕ　１ｔｒａｓｐｈｅｒｅ
）ＯＤ　９１０ｉｉｘ　２５ｃｍ、　５　μ、流速４ｊ
ｌ１２／分、０．１％ＴＦＡ水溶液：　ＣＨ３ＣＮ（５
５：４５）、等濃度、２２９ｎｍ（２，０ＡＵＰＳ）、
純粋試料１３ｉ１２を得る。

物理データ Ｍ、Ｆ、：　Ｃｓ５ＨｙｅＮ、ｅｏ＋＋ｓｔＭ、Ｗｔ：
　　１１４４．５０５ ＦＡＢ：　（Ｍ＋Ｈ）”１１４５、（Ｍ−Ｈ）−１１４
３ＡＡＡ：　Ａｓｐ（１，００）、Ｃｙｓ（Ｏ，４２）
、Ｖａｌ（Ｏ，９６）、Ｔｙｒ（２，０５）、Ｐｈｅ（
Ｏ，９２）、Ａｒｇ（１，０３） ペプチド含量：５６，７％ クロマトグラフィーデータ ■、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（ａ）　ｎ−ブ
タノール／酢酸／水／酢酸エチル（Ｂ／Ａ／Ｗ／ＥＸＩ
　：Ｉ：１：Ｌ　ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．７（ｂ）　ｎ−
ブタノール／酢酸／水（Ｂ／Ａ／ＷＸ４：１；５以上）
、ｒ（ｆ＝０．５２ ２、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、アルテ
ックス・ウルトラスフイアＯＤＳ、５μ、０．４５１１
Ｘ　２５ｃ更 （ａ）濃度勾配法、０．１％ＴＦＡ水溶液／ＣＨ。

ＣＮＳ　１５分間に８０＋２０から５０：５０、Ｋ。

＝ＩＯ，３２ （ｂ）等濃度法、０，１％ＴＦＡ水溶液／　ＣＨｓ　Ｃ
Ｎ、５５：４５、Ｋ’−４，９３ 実施例２ バソプレシン拮抗剤化合物である［ｌ−（β−メルカプ
ト−β、β−シクロペンタメチレンプロピオン酸）−２
−（Ｏ−エチル）−Ｄ−チロシン−４−バリン−７−ア
ルギニン−８−チロシン−９−デスグリシンコバソプレ
シンは、以下の式：により示される。

保護ペプチド樹脂中間体Ｐｍｐ（４，−ＭｅＢｚｌ）　
−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｅｔ）−Ｐｈｅ−Ｖａｔ−Ａｓｎ−Ｃｙ
ｓ（４−ＭｅＢｚｌ）−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｔｙｒ−Ｂ
ＨＡは、１．０９のベンズヒドリルアミン樹脂（約０．
３ミリモル）を用いて自動合成機ベックマン９９０Ｂに
て固相法により合成する。全てのアミノ酸を窒素雰囲気
下ｔｅｒｔ−ブヂルブチシカルボニル（Ｂｏｃ）として
保護し、その後のカップリングのためＤＣＣ／ＨＢＴに
より活性化する。ＤＭＡＰを用いて咳Ｐｍｐ（４−Ｍｅ
Ｂ　ｚｌ）をカップリングする。０℃にて６０分間、ア
ニソール３，０肩ρの存在下にて無水１−（Ｆ２Ｏ順を
用い、該ペプチドを該樹脂から開裂し、同時に側鎖保護
基の脱保護を行う。減圧下にて蒸発乾固後、ペプチド含
有残渣を無水エーテルで洗浄する。ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）１００酎および４０％酢酸（Ｉ−Ｔ　ＯＡ
ｃ）　Ｉ　００　ｒｔｔ（ｌにて該粗ペプヂドを抽出し
、ｐＨ４，５に調製した脱気水３．５ｅ中にとる。ｐｌ
−１７，２にて、３６酎のフェリシアン化カリウム（Ｋ
　３　Ｆ　ｅ（ＣＮ）−Ｘ　０　、０１　Ｍ）を用いて
希薄ジスルフヒドリルオクタペブチド混合物水溶液を酸
化的環化に付す。氷酢酸（ＨＯＡ　ｃ）を用いて該溶液
のｐＨを４．５に調製する。咳溶液を弱酸性アクリル樹
脂（バイオ−レックス（Ｂｉｏ−Ｒｅｘ）７０）カラム
に通す。該カラムをピリジン−酢酸塩緩衝液（３０：４
：６６、ピリジン／氷酢酸／水、ｖ／ｖ）にて溶出する
。該ピリジン酢酸塩を減圧蒸留により除去する。該残渣
を希酢酸から凍結乾燥しである程度精製した粗ペプチド
１２８＋９（４５％）を得る。

檀舅二 ｌ）分配カラム 試料：　１２８朽、ｎ−ブタノール／酢酸／水（ｎ−Ｂ
ｕＯＨ／ＨＯＡｃ／Ｈ，Ｏ）、４：１：５ｖ／ｖ（ａ）
　８．２７１！ｇ（試料（ａ）は試験用の純度であった
） （ｂ）８５．２２肩９ （ｃ）　　１０．４４ｚｙ 物理データ Ｍ、Ｆ、：Ｃｓ５Ｈ７ｅＮ＋ｚＯ１重Ｓ５＝、Ｗｔ：　
　１　１４４．５０５ ＦＡＢ：　（Ｍ＋Ｈ）”　１１４５、（Ｍ−１（）１１
４３ＡＡＡ：　Ａ、５ｐ（１，０２）、Ｃｙｓ（Ｏ，３
９）、Ｖａｔ（１，０２６）、Ｔｙｒ（１，８４，）、
Ｐｈｅ（Ｏ，９４）、Ａｒｇ（１，００） ペプチド含量＋６９．８％ クロマトグラフィーデータ １、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（ａ）　ｎ−ブ
タノール／酢酸／水／酢酸エチル（Ｂ／Ａ／Ｗ／Ｅ）（
１：　Ｉ　：　ｌ　：　Ｉ　、　ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．
７（ｂ）　ｎ−ブタノール／酢酸／水（Ｂ／Ａ／ＷＸ４
：ｌ：５以上）、Ｒｆ＝０．５６ ２、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、アルテ
ックス・ウルトラスフイアＯＤＳ、５μ、０．４５肩肩
×２５Ｃ次 （ａ）　８度勾配法、０．１％ＴＦＡ水溶液／　ＣＨｓ
ＣＮ、１５分間に８０：２０から５０＋　５０、Ｋ゛＝
１１．９ （ｂ）等濃度法、０．１％ＴＦＡ水溶液／　ＣＨ３ＣＮ
、６０：４０、Ｋ’−１０，１３ 実施例３ 実施例１のペプチド合成の第２単位のＢｏｃ−Ｄ−Ｔ　
ｙｒ（Ｅ　ｔ）を化学量論量のＢｏａ−Ｌ−Ｔｙｒ（Ｅ
ｔ）に代えて環状 を得る。

実施例１において、第２単位のＢｏａ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｅ
　ｔ）をＢｏｃ−Ｄ−１１ｅに代えてを得る。

実施例の合成機配列反応において、第３単位のアミノ酸
をＢｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）に代え、第４単位を
Ｂｏａ−Ｎｌｅに代えて を得る。

実施例１の第４単位をＢｏａ−Ｃｈａに代えてを得る。

実施例１の第４単位を未保護Ｇｉｎに代え、ＨＢＴを用
いて を得る。

実施例１の詳細な反応式の第２単位をＢｏａ−Ｄ−Ｐｂ
ａに代え、第４単位をＢｏＣ−Ｃｈｇな代えてを得る。

実施例４ 実施例２のペプチド合成の第２単位のＢｏｃ−Ｄ−Ｔ　
ｙｒ（Ｅ　ｔ）の化学量論量のＢｏａ−Ｌ−Ｔｙｒ（Ｅ
ｔ）？こ代えて環状 を得る。

実施例２において、第２単位のＢｏａ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｅ
　ｔ）をＢｏａ−Ｄ−１１ｅに代えてを得る。

実施例２の合成機配列反応において、第３単位のアミノ
酸をＢｏｃ−Ｌ　−Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）に代え、第４単
位をＢｏｃ−Ｎｌｅに代えて ＝３３− を得る。

実施例２の第４単位をＢｏＣ−Ｃｈａに代えてを得る。

実施例２の第４単位を未保護Ｇｌｎに代え、ＨＢＴを用
いて を得る。

実施例２の詳細な反応式の第２単位をＢｏａ−Ｄ−Ｐｂ
ａに代え、第４単位をＢｏｃ−Ｃｈｇに代えてを得る。

実施例５ 式Ｉおよび■の合成配列の適当な保護環単位を代えて以
下に示す代表的なオクタペプチドまたはその塩を得る： ａ、［Ｉ−デスアミノペニシラミン−２−（Ｏ−エチル
）−Ｄ−チロシン−３−（４°−メチルフェニルアラニ
ン）−７−チロシン−８−アルギニン−９−デスグリシ
ン］バソプレシン酢酸塩；ｂ、［ｌ−（β−メルカプト
プロピオン酸）−２−（Ｏ−エチル）−Ｄ−チロシン−
４−（α−アミノ酪酸）−７−チロシン−８−アルギニ
ン−９−デスグリシン］バソプレシン： ｃ、［１−（β−メルカプトプロピオン酸）−２−バリ
ン−４−シクロへキシルグリシン−７−チロシン−８−
アルギニン−９−デスグリシンコバソプレシン塩酸塩： ｄ、［１−（β−メルカプトプロピオン酸）−４＝グル
タミン−７−チロシン−８−ホモアルギニン−９−デス
グリシン］バソプレシン； ｅ、［Ｉ−−デスアミノベニンラミンー２−フェニルア
ラニン−７−チロシン−８−ホモアルギニン−９−デス
グリノンコバソプレシン； １’、ＣＩ−デスアミノペニシラミン−２−Ｄ−α−ア
ミノフェニル酪酸−４−イソロイシン−７−ヂロソンー
８−アルギニンー９−デスグリシンアミド］バソプレシ
ン； ｇ、［１−デスアミノペニシラミン−２−トリプトファ
ン−４−グルタミン−７−チロシン−８−Ｄ−アルギニ
ン−９−デスグリシン］バソプレシン； ｈ、［＋、（β−メルカプト−β、β−シクロペンタメ
チレンプロピオン酸）−２−チロシン−３−（４°−メ
チルフェニルアラニン）−７−チロシン−８−アルギニ
ン−９−デスグリシン］バソプレシン： ｉ、［Ｉ−（β−メルカプトプロピオン酸）−２−（Ｏ
−エチル）−Ｄ−チロシン−３−イソロイシン−４−ス
レオニン−７−チロシン−８−アルギニン＝９−デスグ
リシン］バソプレシン酢酸塩。

３５一 実施例６ バソプレシン拮抗剤化合物［１−（β−メルカプト−β
、β−シクロペンタメチレンプロピオン酸）−２−（Ｏ
−エチル）−Ｄ−チロシン−４−バリン−７−ドリプト
フアンー８−アルギニン−９−デスグリシン］バソプレ
シンは、式： により示される。

保護ペプチド樹脂中間体Ｐｍｐ（４−ＭｅＢｚｌ）　−
Ｄ　−Ｔｙｒ（Ｅｔ）　−Ｐｈｅ　−Ｖａｌ−Ａｓｎ−
Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）−Ｔｒｐ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）
−ＢＨＡは、１，０９のベンズヒドリルアミン樹脂を用
い自動合成機ベックマン９９０Ｂにて固相法により合成
する。全アミノ酸は、窒素雰囲気下ｔｅｒｔ−ブチルオ
キシカルボニル（Ｂｏｃ）として保護し、その後のカッ
プリングのためにＤＣＣ／Ｉ（ＢＴにより活性化する。

ＤＭＡＰを用いてＰ　ｍｐ（４−ＭｅＢ　ｚｌ）をカッ
プリングする。スカベンジャー・インドールとともにト
リフルオロ酢酸を用いてＢＯＣ基を脱保護して合成の間
Ｔｒｐの副生を避ける。０℃にて６０分間、アニソール
３．０蛙の存在下にて無水ＨＦ、３０ｘ（７を用い、該
ペプチドを該樹脂から開裂し、同時に側鎖保護基の脱保
護を行う。減圧下にて蒸発乾固後、ペプチド含有残渣を
無水エーテルで洗浄する。

５０％酢酸（ＨＯＡｃ）１００ｙ、（ｌにて該粗ペプチ
ドを抽出し、ｐＨ４，、５に調整した脱気水３．５ρ中
にとる。ｐＨ７，２にて、フェリシアン化カリウム（Ｋ
３ＦｅＸＣＮ）ｅＸｏ、０１Ｍ）を用いて希薄ジスルフ
ヒドリルオクタペプチド混合物水溶液を酸化的環化に付
す。氷酢酸（ＨＯＡｃ）を用いて該溶液の１）Ｉ（を４
．５に調整する。該溶液を弱酸性アクリル樹脂（パイオ
ーレックス７０）カラムに通す。該カラムをピリジン−
酢酸塩緩衝液（３０：４二６６、ピリジン／氷酢酸／水
、ｖ／ｖ）にて溶出する。該ピリジン酢酸塩を減圧蒸留
により除去する。該残渣を希酢酸から凍結乾燥しである
程度精製した粗ベプヂドの生成物を得る。

実施例７ 次のバソプレシン拮抗剤化合物： ［ｌ−（β−メルカプト−β、β−シクロペンタメチレ
ンプロピオン酸）−２−（Ｏ−エチル）−Ｄ−チロシン
−４−バリン−７−バリン−８−アルギニン−９−デス
グリシンコバソプレシン［Ｉ−（β−メルカプト−β、
β−シクロペンタメチレンプロピオン酸）−２−（Ｏ−
エチル）−Ｄ−チロシン−４−バリン−７−フェニルア
ラニン−８−アルギニン−９−デスグリシン］バソプレ
シン ［１−（β−メルカプト−β、β−シクロペンタメチレ
ンプロピオン酸）−２−（Ｏ−エチル）−Ｄ−チロシン
−４−バリン−７−イソロイシン−８−アルギニン−９
−デスグリシン］バソプレシン［■−（β−メルカプト
−β、β−シクロペンタメチレンプロピオン酸）−２−
（Ｏ−エチル）−Ｄ−チロシン−４−バリン−７−ロイ
シン−８−アルギニン−９−デスグリシン］バソプレシ
ン［１−（β−メルカプト−β、β−シクロペンタメチ
レンプロピオン酸）−２−（Ｏ−エチル）−Ｄ−チロシ
ン−４−バリン−７−サルコシン−８−アルギニン−９
−デスグリシン］バソプレシン［１−（β−メルカプト
−β、β−シクロペンタメチレンプロピオン酸）−２−
（Ｏ−エチル）−Ｄ−チロシン−４−バリン−７〜セリ
ン−８−アルキニン−９−デスグリシン］バソプレシン
［１−（β−メルカプト−β、β−シクロペンタメチレ
ンプロピオン酸）−２−（Ｏ−エチル）−Ｄ−チロシン
−４−バリン−７−チロシン−８−才ルニチン−９−デ
スグリシン］バソプレシン［１−（β−メルカプト−β
、β−シクロペンタメチレンプロピオン酸）’−２−（
Ｏ−エチル）−Ｄ−チロシン−４−バリン−７−チロシ
ン−８−リジン−９−デスグリシン］バソプレシンは、
前記のようなそれぞれの保護ペプチド樹脂中間体ｐｍｐ
（４−ＭｅＢｚｌ）　−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｅｔ）−、Ｐｈｅ
　−４Ｏ− Ｖａｌ　−Ａｓｎ　−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）　−Ｖ
ａｌ　−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）　−Ｂ　ＨＡ、　　Ｐｍｐ（
４−ＭｅＢｚｌ）　−Ｄ　−Ｔｙｒ（Ｅｔ）　−Ｐｈｅ
　−Ｖａｌ　−Ａｓｎ　−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）　
−Ｐｈｅ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＢＨＡ、　　Ｐｍｐ（４
−ＭｅＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｅｔ）−Ｐｈｅ−Ｖａｌ
−Ａｓｎ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）　−１１ｅ−Ａｒ
ｇ（Ｔｏｓ）−ＢＨＡＳＰｍｐ−（４−ＭｅＢｚｌ）−
Ｄ−Ｔｙｒ（Ｅｔ）　−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｃｙ
ｓ（４−ＭｅＢｚｌ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｂ
ＨＡＳＰｍｐ（４−ＭｅＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｅｔ）
−Ｐｈｅ　−Ｖａｌ−Ａｓｎ　−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚ
ｌ）　−Ｓａｒ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＢＨＡＳ　Ｐｍｐ
（４−ＭｅＢｚｌ）＝Ｄ−Ｔｙｒ（Ｅｔ）　−Ｐｈｅ　
−Ｖａｌ　−Ａｓｎ　−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）−８
ｅｔ（ＯＢｚｌ）−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）　−ＢＨＡ、　　
Ｐｍｐ（４−ＭｅＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｅｔ）　−Ｐ
ｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ　−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）−
Ｔｙｒ−Ｏｒｎ（ＣＩＺ）−ＢＨＡおよびＰｍｐ（４−
ＭｅＢｚｌ）　−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｅｔ）−Ｐｈｅ−Ｖａｌ
　−Ａｓｎ　−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）　−Ｔｒｙ　
−Ｌｙｓ（ＣＩＺＸＴｏｓ）　−Ｂ　ＨＡの調製、つい
でカップリング、環化および凍結乾燥により実施例６の
方法に記載したように調製する。

実施例８ 非経口投与単位組成物 実施例１のペプチドの滅菌乾燥粉末０．ｌ０ＩＩｉ＋を
含有する非経口投与用注射調製物は以下のようにして製
造する。ペプチド０　、５　ｚ９をマンニトール２０Ｈ
の水溶液ｌ好に溶解する。該溶液を滅菌条件下で濾過し
て２ｍρアンプルに入れ凍結乾燥する。必要に応じて、
バソプレシン拮抗剤治療を必要とする患者に復元した溶
液を１日につき１〜５回注射で投与するかまたは同量を
継続的に静脈内点滴注射で投与する。

経鼻膣投与単位組成物： 実施例２の生成物などの本発明の微粉末ペプチド２　、
５　ｘｇをベンジルアルコール７５ｘｇおよび市販の高
級脂肪酸の半合成グリセリドの混合物などの懸濁剤１．
３９５ｇの混合物中に懸濁させる。該懸濁液は計量バル
ブを有する１０酎のエアロゾル容器に入れ、エアロゾル
噴射剤を充填する。該内容物は１００単位投与量からな
り、１日につき１〜６回それを必要とする患者に鼻腔的
投与する。

−４３＝

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは基ＰＡまたはＡＰ、ＰはＴｙｒ、ＭｅＴｙ
   ｒ、Ｏ−ＡｌｋＴｙｒ、Ｔｒｐ、ＭｅＴｒｐ、Ｖａｌ、
   ＭｅＶａｌ、Ｐｈｅ、ＭｅＰｈｅ、Ｉｌｅ、ＭｅＩｌｅ
   、Ｌｅｕ、ＭｅＬｅｕ、Ｓａｒ、ＳｅｒまたはＭｅＳｅ
   ｒのＤまたはＬ異性体、ＡはＡｒｇ、Ｌｙｓ、ＨＡｒｇ
   、ＭｅＡｒｇ、Ｏｒｎ、ＭｅＬｙｓまたはＭｅＨＡｒｇ
   のＤまたはＬ異性体、ＢはＯＨ、ＮＨ＿２またはＮＨＡ
   ｌｋ、ＺはＰｈｅ、４′−ＡｌｋＰｈｅ、Ｏ−ＡｌｋＴ
   ｙｒ、ＩｌｅまたはＴｙｒ、ＸはＰｈｅ、４′−Ａｌｋ
   Ｐｈｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｂａ、Ｎ
   ｌｅ、Ｃｈａ、Ａｂｕ、Ｍｅｔ、Ｃｈｇ、Ｔｙｒまたは
   Ｏ−ＡｌｋＴｙｒのＤまたはＬ異性体、ＹはＶａｌ、Ｉ
   ｌｅ、Ａｂｕ、Ａｌａ、Ｃｈｇ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｃｈ
   ａ、Ｎｌｅ、Ｔｈｒ、Ｐｈｅ、ＬｅｕまたはＧｌｙ、な
   らびにＲ＿１およびＲ＿２は、それぞれ、水素、メチル
   またはそれらが結合しているβ−炭素とともに一緒にな
   る場合、４〜６員のシクロアルキレン環、Ａｌｋは炭素
   数１〜４のアルキル基を意味する］で示される化合物ま
   たはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。
2. （２）Ｒ＿１およびＲ＿２が、それらが結合している炭
   素原子と一緒になってスピロペンタメチレン環を形成す
   る前記第（１）項の化合物。
3. （３）Ｒ−ＢがＴｙｒ−Ａｒｇ（ＮＨ＿２）である前記
   第（１）項の化合物。
4. （４）Ｒ−ＢがＡｒｇ−Ｔｙｒ（ＮＨ＿２）である前記
   第（１）項の化合物。
5. （５）［１−（β−メルカプト−β，β−シクロペンタ
   メチレンプロピオン酸）−２−（Ｏ−エチル）−Ｄ−チ
   ロシン−４−バリン−７−チロシン−８−アルギニン−
   ９−デスグリシン］バソプレシン、［１−（β−メルカ
   プト−β，β−シクロペンタメチレンプロピオン酸）−
   ２−（Ｏ−エチル）−Ｄ−チロシン−４−バリン−７−
   アルギニン−８−チロシン−９−デスグリシン］バソプ
   レシン、［１−（β−メルカプト−β，β−シクロペン
   タメチレンプロピオン酸）−２−（Ｏ−エチル）−Ｄ−
   チロシン−４−バリン−７−Ｄ−アルギニン−８−チロ
   シン−９−デスグリシン］バソプレシン、［１−（β−
   メルカプト−β，β−シクロペンタメチレンプロピオン
   酸）−２−（Ｏ−エチル）−Ｌ−チロシン−４−バリン
   −７−アルギニン−８−Ｄ−チロシン−９−デスグリシ
   ン］バソプレシン、［１−（β−メルカプト−β，β−
   シクロペンタメチレンプロピオン酸−２−（Ｏ−エチル
   ）−Ｄ−チロシン−４−バリン−７−Ｎ−メチルアルギ
   ニン−８−チロシン−９−デスグリシン］バソプレシン
   、［１−（β−メルカプト−β，β−シクロペンタメチ
   レンプロピオン酸）−２−（Ｏ−エチル）−Ｄ−チロシ
   ン−４−バリン−７−Ｄ−チロシン−８−アルギニン−
   ９−デスグリシン］バソプレシン、［１−（β−メルカ
   プト−β，β−シクロペンタメチレンプロピオン酸）−
   ２−（Ｏ−エチル）−Ｄ−チロシン−４−バリン−７−
   リジン−８−チロシン−９−デスグリシン］バソプレシ
   ン、［１−（β−メルカプト−β，β−シクロペンタメ
   チレンプロピオン酸）−２−（Ｏ−エチル）−Ｄ−チロ
   シン−４−バリン−７−チロシン−８−リジン−９−デ
   スグリシン］バソプレシン、［１−（β−メルカプト−
   β，β−シクロペンタメチレンプロピオン酸）−２−（
   Ｏ−エチル）−Ｄ−チロシン−４−バリン−７−Ｄ−チ
   ロシン−８−Ｄ−アルギニン−９−デスグリシン］バソ
   プレシンからなる群から選ばれる化合物またはその医薬
   上許容される酸付加塩。
6. （６）前記第（１）〜（５）項のいずれか１つの化合物
   およびその医薬上許容される担体からなることを特徴と
   する医薬組成物。
7. （７）医薬に用いられる前記第（１）〜（５）項のいず
   れか１つの化合物。
8. （８）バソプレシン拮抗剤として用いられる前記第（１
   ）〜（５）項のいずれか１つの化合物。
9. （９）肝硬変、高血圧症、低ナトリウム血症およびうつ
   血性心不全症から選ばれる症状の治療に用いられる前記
   第（１）〜（５）項のいずれか１つの化合物。
10. （１０）（ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ、Ｘ、Ｚ、Ｙ、Ｐ、Ａ、Ｂ、Ｒ＿１およびＲ
    ＿２は前記と同意義ならびにＱは水素または置換可能な
    保護基を意味する］ で示される化合物またはエステルもしくはアミド誘導体
    の環化、または（ｂ）ペプチド合成のいずれかの標準的
    方法における、それぞれ、ＡｒｇＮＨ＿２またはＴｙｒ
    ＮＨ＿２と式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは前記と同意義である］ で示される適当な保護化合物の反応、および、ついで（
    ｃ）所望により、製造した化合物の医薬上許容される塩
    への変換からなることを特徴とする前記第（１）〜（５
    ）項のいずれか１つの化合物の製造法。