JPS62209096A - バソプレシン化合物 - Google Patents

バソプレシン化合物

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JPS62209096A
JPS62209096A JP62046636A JP4663687A JPS62209096A JP S62209096 A JPS62209096 A JP S62209096A JP 62046636 A JP62046636 A JP 62046636A JP 4663687 A JP4663687 A JP 4663687A JP S62209096 A JPS62209096 A JP S62209096A
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JP
Japan
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item
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meaa
arg
peptide
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JP62046636A
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English (en)
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ガーランド・ロス・マーシャル
マイケル・リー・ムーア
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SmithKline Beecham Corp
Original Assignee
SmithKline Beecham Corp
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/16—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、その構造が該４位または７位におけるα−メ
チル脂肪族アミノ酸単位によって特徴づけられるバソプ
レシン様ペプチドに関する。そのような化合物は強力な
バソプレシン拮抗剤活性を有しでいる。
発明の背景 多数のＡＶＰ拮抗剤が文献に報告されＣいる。
ｂＥ 例えば、デス−グリシン−ｄ（ＣＨ２）５ＶＡＶＰ化合
物は、完全な側鎖を有する他の化合物（エム・マニング
ら、ネイチャー（Ｍ、Ｍａｎｎｉｎｇ　　ｅｔａｌ、、
　Ｎａｔｕｒｅ　）、　３０８　、６５２（１９８４）
および米国特許第４４９１５７７号参照）と同様に強力
１１　Ｖ　Ｓ　Ｐ拮抗剤活性を有することが米国特許第
４４６９６７９号に記載されでいる。そのような構造の
７位のプロリンの欠失は、また５強力なＶ２−拮抗作用
を示す（米国特許第４４８１１９４号および第４４８１
１９３号参照）。
以前、その通常の対応物に対する立体的に込入ったアミ
ノ酸の導入の立体配座効果を研究するため、α−メチル
アミノ酸単位を生物学的に活性なペプチドに導入した。
得られたペプチドの生物学的活性は普通であった。その
ようなブラジキニンにおいて１作用剤活性の適度のまた
は完全な減少が観察された（アール・イー・ロンドンら
、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ペプチド・
リサーチ（Ｒ，Ｅ、Ｌｏｎｄｏｎ　　ｅｔ　　ａｌ、、
Ｉｎｔ。
Ｊ、Ｐｅｐｔｉｄｅ　　Ｒｅｓ、）、１９．　３３４〜
３４２（１９８２）　参照）。アンジオテンシンにおい
で、該ペプチド構造のいくつかの位置におけるα−Ｍｅ
単位により作用剤活性が失われたが、他の位置。
例えば、４位および８位での置換の場合は活性が保持さ
れる（ターフら、モレキュラー・ファーマコロジー（Ｔ
ｕｒｋ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｍｏ１．　Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ、）。
１２．２１７（１９７６）　、ジー・アール・マーシャ
ル。
サーキュレーション・リサーチ（Ｇ、　Ｒ，Ｍｏｒｓｈ
ａｌ　Ｉ　。
Ｃｅｒｃｕｌａｔｉｏｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　）　、　
ｎ巻、３０〜３１゜１４３（１９７２）参照）。したが
って、一般に。
α−メチルアミノ酸単位を含む構造を有する生物学的に
活性なペプチドの活性は、予測が不可能であることが判
明しでいる。
本明細書においでは、ペプチド、特にバソプレシン化学
の分野で慣用の命名法を用いている。立体配置の特記が
ない場合は、そのアミノ酸単位はＬ体、すなわち、天然
に存在する形態である。一部の構造式では、明確にする
ため、β−メルカプトプロピオン酸（１）およびシステ
ィン（６）単位の硫黄を書き加えている。
本明細書で用いたペプチド分野における略号の例は以下
に示すとおりである。Ｐｍｐ　、β−メルカプト−β、
β−シクロペンタメチレンプロピオン酸；α−ＭｅＡＡ
、後記のび−メチル脂肪族アミノ酸：Ａｉｂ、α−アミ
ノイソ酪酸またはα−メチルアラニン；α−ＭｅＶａｌ
、α−メチルバリン；α−ＭｅＰｒｏ、　　α−メ°チ
ルプロリン：α−ＭｅＬｙｓ　。
α−メチルリジン；α−ＭｅＡｒｇ　、α−メチルアル
ギニン：Ｔｙｒ、チロシン：　Ｔｙｒ　（Ａｌｋ　）　
、チロシンの炭素数１〜４のアルキルエーテル：　ｃｒ
ｙ　。
グリシ７　：　Ｇｌｙ　（ＮＨ２）、グリシンアミド：
Ａｒｇ。
アルギニン：　ＭｅＡｒｇ　、Ｎ−メチルアルギニン（
Ｎａ−メチル）：Ｃａｄ、カダベリン：　ＨＡｒｇ　。
ホモアルギニン：Ｐｈｅ、フェニルアラニン：４′−Ａ
ｌｋＰｈｅ　、　４’−アルキル（炭素数１〜４）フェ
ニルアラニン：Ｖａｌ、　　バＩ）ン：Ｃｈｇ、　　シ
クロへキシルグリシン＋ＧＩｎ、　　グルタミン酸アミ
ドまたはグルタミン：　Ｃｈａ　、　　シクロへキシル
アラニン：Ｌｙｓ、　　リジン：ｖｓｐ、バソプレシン
；ＡＶＰ、８−アルギニンバソプレシン：　　ＶＡＶＰ
。
４−バリン−８−アルギニンバソプレシン：　Ａｓｎ。
アスパラギン：Ｐｒｏ、プロリン：Ｃｙｓ、　　システ
ィン：Ｔｏｓ、）シレート：　ＢＨＡ　、ベンズヒドリ
ルアミン：ＤＩＥＡ、ジイソプロピルエチルアミン：４
−ＭｅＢｚｌ、４−メチルベンジル：ＴＦＡ。
トリフルオロ酢酸：ＤＣＣ，ジシクロへキシルカルボジ
イミド：ＨＯＢＴ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
：ＡＣＭ、アセトアミドメチル。
発明の開示 本発明は式（１）： 〔式中、ＺＴｉＣｙＳ　　のＤまたはＬ異性体；ＸはＶ
ａｌ、Ｃｈｇ、Ｇｌｎ、Ｃｈａ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓまたは
α−ＭｅＡＡ　：　ＹはＰｒｏ、　Ａｒｇ、　ＨＡｒｇ
またはＭｅＡｒｇ　　のＤまたはＬ−異性体、単結合ま
たはＸがＶａｌ　　である場合、α−ＭｅＡＡ、α−Ｍ
ｅＰｒｏ、α−ＭｅＬｙｓまたはα−ＭｅＡｒｇ：　　
ＡはＴｙｒ、Ｔｙｒ（Ａｌｋ　）、Ｐｈｅまたは４′−
ＡＩｋＰｈｅのＤまたはＬ−異性体；ＢはＡｒｇ。
（ＮＨ）、Ｃａｄ　、ＯＨまたはＮＨ２：　およびｎは
０または１を意味する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしく
はエステルプロドラッグを提供するものである。
ＶＳＰ分野において明らかなように、ＸおよびＹにおけ
る単位は１本発明のＶＳＰ拮抗剤の化学構造の特徴点で
ある。
式（Ｉ）の化合物の下位群は、その構造中のＸまたはＹ
のいずれかがＡｉｂの化合物である。また、本発明には
、付加塩、エステル形のプロドラッグおよび複合体のよ
うな式（ＩＪの化合物の種々の誘導体も包含される。付
加塩は、ＣがＧｌｙ　またはＯＨが存在する場合のよう
な末端酸基のＮＨ”４　ゝ Ｃａ＋＋、に＋またはＮａ＋のような医薬上許容される
カチオンとの塩またはＣａｄもしくはＡｒｇ単位におけ
るようなペプチドの塩基性中心における医薬上許容され
る酸付加塩のいずれかであってよい。塩酸塩、臭化水素
酸塩および他の強酸との塩も有用であるが酢酸塩形態が
特に有用である。
実施例に概要を示した単離法においで、該ペプチド生成
物は通常酢酸塩として単離される。該化合物はまた遊離
末端カルボキシル基が存在する場合。
内填または双性イオンを形成する。
プロドラッグとはｉｎ　　ｖｉｖｏ　　で本発明化合物
に分解する式［ＩＪで示される化合物の誘導体である。
該エステルプロドラッグ形態は、例えば５式［ＩＪの酸
の、アルキル基の炭素数１〜８の低級アルキルエステル
または種々のベンジルエステルのようなアラルキル基の
炭素数６〜１２のアラルキルエステルである。そのよう
なエステル誘導体は公知の方法により製造される。式（
ＩＪの化合物の他の有用な誘導体は当業者にとって明ら
かである。
「複合体」には水和物またはアルコレートのような種々
の溶媒和物またはメリーフィールド樹脂のような担持樹
脂を有するものが含まれる。
「α−ＭｅＡＡＪ　　なる語は１式： ％式％ 〔式中、Ａｌｋ　　は炭素数１〜４のアルキルを意味す
る〕 で示されるα−メチル脂肪族アミノ酸単位を意味するの
に用いられる。これらは、所望により分岐しでいでもよ
い。該α−ＭｅＡＡ　　単位は、不斉炭素が存在する場
合光学異性体を包含しうる。例えば、Ａｌｋ　は、メチ
ル、エチル、イソプロピルまたはイソブチルであってよ
い。代表的な脂肪族アミノ酸単位としては、アラニン、
バリン、ロイシン、イソロイシンが挙げられる。したが
って、該α−ＭｅＡＡ　単位は、炭素数４〜７のα−メ
チル脂肪族アミノ酸からなる。また、Ａｌｋ　　は１本
明細書においで、チロシンのアルキル（炭素数１〜４）
エーテル部分、フェニルアラニンのフェニル環のアルキ
ル（炭素数１〜４）置換基または常に本発明のペプチド
に示されているＮ−末端置換基を意味する。
式ＣＩ）の化合物は、６位のシスティン単位および１位
のＰｍｐ単位単位上れぞれ存在する２つのメルカプト基
によって本発明の鎖状ペプチド中間体を環化することに
よって製造される。該環化反応は、高希釈においで、該
ジメルカプタンをジスルフィドに分子内酸化することが
可能な温和な酸化剤の存在下で起る。
式〔■〕： 〔式中、Ｚ、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ａ、ＢおよびＣは前記と同意
義である〕 で示される鎖状ペプチドの酸化は、前記のようにしで実
施される。例えば、フェリシアン化カリウムまたはフェ
リシアン化ナトリウムなどのアルカリ金属フェリシアン
化塩を過剰に用いる。該鎖状中間体は、約７〜７．５の
中性ｐＨにで適当な不活性溶媒、好ましくは水性溶媒に
溶解させる。該反応は室温またはそれ以下の温度にで実
質的に終了するまで行なう。メタノールのような低級ア
ルコールを添加しでもよい。鎖状ペプチドジメルカプタ
ンおよび酸化剤の濃度は低い方が好ましく、例えば、数
リットルの水性溶液に０．０１モル濃度の酸化剤を用い
て１〜６ｇのジメルカプタンを環化する。
フェリシアン化塩とはゾ同等な酸化力を有する他の温和
な酸化剤も環化反応に用いることができる。酸素、ヨウ
素、ショートエタン、過酸化水素または第二銅触媒酸素
を用いることもできる。もちろん１式（ＩＩ）の出発物
質の構造中に反応を阻害する部位が存在する場合、ある
種の環化方法が不適当であることは当業者に自明である
。鎖状メルカプタン出発物質は１種々のアミノ酸単位ま
たはメルカプト位に通常の保護基を有していてもよく。
有しでいなくてもよい。前者の場合、保護基は環化後に
除去する。Ａ　Ｇ　Ｍ−Ｓ　Ｈ保護基の場合、保護基の
除去および環化は１両方とも水性メタノール中ヨウ素を
用いて行なうことができる。しかし。
通常は、遊離鎖状ペプチドを環化する。
式［ＩＪで示されるペプチドは１例えば、氷酢酸を用い
て水性酸化混合物を酸性化し、反応混合物をイオン交換
クロマトグラフィーカラム、例えば。
弱酸性アクリル樹脂カラムに付し緩衝した塩基で溶出す
るか、またはエピクロルヒドリンでデキストランを架橋
することによって調製したビーズ状ゲル上でゲル沖過す
ることによって都合よく単離される。通常、酢酸塩が本
方法によって単離される。
遊離または保護形態の式［ＩＩＪで示される重要な中間
体は、エム・マニングら、ジャーナル・オブ・メデイシ
ナル・ケミストリー（Ｍ、　Ｍａｎｎｉｎｇｅｔ　ａｌ
、　、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　）　、　２５　
　、４６（１９８２）に記載されでいるようなペプチド
固相合成法を用いて都合よく調製される。市販のベンズ
ヒドリルアミン担体樹脂（ＢＨＲ）を用いで１例えばＣ
がＮＨ２またはＧｕｙ（ＮＨ２）（アミド）である式Ｃ
Ｉ、ｌで示されるアミド末端生成物を調製し、クロロメ
チル担体樹脂（ＣＭＲ’）を用いて１例えばＣがＯＨま
たはｃｒｙ　　（酸）である式［ＩＪで示される酸化合
物を調製する。溶液合成法または酵素的合成法を用いる
こともできる。
式〔…〕で示される鎖状ペプチドのペプチド鎖は。
Ｃ−末端単位から始まって、１位のプロピオン酸単位ま
で段階的につないでいく。各単位は後記のようにペプチ
ド分野においで公知の方法で適宜保護する。一連の段階
的反応は、各中間体ペプチドの単離をせずにベックマン
９９０−Ｂペプチド合成機中で都合よく行なわれる。全
合成方法の詳細は後記実施例に示す。
樹脂担持鎖に連続的に添加される種々のアミノ酸は公知
の方法で保護される。例えば、Ｂｏｃ保護基はアミン基
、特にアミノ酸のα−位のアミノ基に用いられ、エチル
カルバモイル、アダマンチル％　ｔ−ブチル、アセトア
ミドメチル、トリチルまたは所望により置換されたベン
ジルはＰｍｐ　およびＣｙｓ単位のメルカプト基に用い
られ、ニトロ、カルボベンゾキシ、メチレン−２−スル
ホニルまたはトシルはＡｒｇ、ＭｅＡｒｇまたはＨＡ　
ｒｇ単位に用いられ、エチルオキシカルボニルまたは所
望により置換されたカルボベンゾキシ（Ｚ）はア最も好
都合には容易に除去されるものであるべきで１例えば、
　　ｔｅｒｔ、−ブチルオキシカルボニル（　Ｂｏｃ　
）基についでは酸処理を用いで、ベンジル基またはカル
ボベンゾキシ基についではナトリウム−液体アンモニア
または修正接触水素添加を用いで除去する。
脱保護したペプチドは，アニソールなどの適当なカルボ
ニウムイオンスカベンジャーを用いて無水弗化水素で樹
脂に担持されたペプチドを処理することにより得られ，
式（Ｉｌｌの鎖状ペプチド中間体が収率よく得られる。
式〔■〕の化合物のもう１つの製造法としては。
１または２以上の側鎖単位（Ａ、ＢまたはＣ）と酸形態
の隣接するより低級なペプチドの結合が挙げられる。例
えば、Ｃがカダベリンである式〔工〕の化合物は、米国
特許第４５４３３４９号に記載された方法により製造さ
れる。縮合は１通常。
ＨＯＢＴまたはＤＭＡＰととも１：ＤＣＣ（７）存在下
。
酸形態のポリペプチドおよび酸または第２塩基中心が保
護された側鎖単位の縮合を包含する。
本発明の化合物は強力ｒｘｖ、、−ｖ、　　バソプレシ
ン桔抗剤活性を有する。バソプレシンは腎臓における抗
利尿作用機序に寄与することが知られている。本発明の
化合物の作用が天然の抗利尿ホルモン（ＡＤＨ）の作用
と拮抗すると、尿細管の末端るバソプレシン受容体（Ｖ
２−受容体）で起こる。
Ｖ２−受容体は、血管（および子宮）の平滑筋組織に影
響を及ぼす。これらは１通常、昇圧部位と称せられる。
これらの化合物の作用は、本来、拮抗剤的であって作用
剤的ではない。
不適切な抗利尿ホルモン分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）また
は好ましくない水腫症状に罹病しているいずれもの患者
が本質的にＶ２−拮抗剤活性を有する化合物の対象であ
る。本発明の化合物の対象となる臨床的症状の例として
は、高血圧症、肝硬変、うつ血性心不全または重傷もし
くは重病により生じた外傷があげられる。
したがって、本発明の化合物は、Ｖ１／Ｖ２−受容体部
位にて強力な拮抗剤であり、そのような作用を必要とす
るヒトまたは動物患者ζこ強力な水利原剤または抗高血
圧症活性を有する。
したがって、本発明の化合物は、そのような拮抗剤治療
を必要とする患者に対し内用投与、特に非経口投与また
は吸入投与することにより該患者に前記の水利尿拮抗作
用を誘発させるために用いられる。選択した非毒性かつ
有効量の化合物を好ましくは医薬担体と組み合せる。投
与単位は、７０即の患者につき０．０５〜５０μｇ／に
９　、好ましくは１〜１５μｇ　／　Ｋ９の範囲から選
択された非毒性有効量の活性成分を含有する。該投与単
位は１日につき１〜５回投与するか継続的静脈点滴で投
与する。
式（Ｉ）で示される活性成分を含有する本発明の医薬組
成物は、標準的液体担体に溶解または懸濁させた前記の
投与単位量からなることを特徴とする。かかる担体とし
て等張食塩水がある。該組成物は、通常、静脈内、皮下
または筋肉内投与など非経口注入に適したアンプルまた
は複用量バイアルで使用する。吸入用組成物は同様であ
るが１通常、計量投与アプリケーターまたは吸入器に入
れて投与される。粉砕した粉末組成物は油状製剤。
ゲル、等張製剤用緩衝剤、エマルジョンまたはエアロゾ
ルとともに用いることができる。
Ｖ２−バソプレシン受容体番こ＄ける拮抗剤活性は、ブ
タ組織におけるｉｎ　ｖｉｔｒｏ　　活性または水欠乏
症ラットにおけるｉｎ　ｖｉｖｏ水利尿活性（ＥＤ３ｏ
ｏμｇ／ＫＳＪ）を測定する実験方法にで測定する。こ
の方法は次の文献：エフ・スタッセンら、ザ・ファース
ト・インターナショナル・カンファレンス・オン・ダイ
ニレティックス、マイアミ。
フロリダ（Ｆ、　５ｔａｓｓｅｎ　ｅｔ　ａｔ、　、　
　１５ｔＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　　Ｃｏｎｆｅｒ
ｅｎｃｅ　　ｏｎ　　Ｄｉｕｒｅｔｉｃｓ。
Ｍｉａｍｉ、　Ｆｌｏｒｉｄａ）、　１９８４年４月に
記載されでいる。
ｖｌ−バソプレシン受容体番こおける拮抗剤活性は、ラ
ット胸部大動脈組織のバソプレシン誘発収縮の逆転を測
定する実験方法にで調べる。これは、後記の表にでＫＢ
　（ｍＭ）として表わされでいる。
そのような抗昇圧活性は、ラット肝臓の細胞膜を用いる
同様なｉｎ　ｖｉｔｒｏ　　実験方法にで確認されでい
る。ｖ２−バソプレシン拮抗作用は、３Ｈ−ＬＶＰ結合
の抑制（ＫＢ、ｎＭとして）またはブタ腎臓の髄質組織
番こおけるバソプレシンによるアデニレートサイクラー
ゼ活性の抑制（Ｋｉ、ｎＭとして）もしくは水欠乏症ラ
ット実験方法においｒｉｎ　　ｖｉｖｏ　　にでバソプ
レシンによるアデニレートサイクラーゼ活性の抑制（Ｅ
Ｄ３００μｇ／ｋｇ）により測定した受容体結合能とし
て決定される。
これらの方法は、エフ・スタッセンら、ジャーナル・オ
ン・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・
セラビューティクス（Ｆ　、　　５ｔａｓｓｅｎｅｔ　
ａｔ、、　　Ｊ、　　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　　ａ
ｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ
ｉｃｓ　）、２２３．５０（１９８２）に記載されでい
る。
表１ 代表的拮抗剤活性 表１の化合物の構造は、以下のとおりである。
Ａ、（１−（β、β−シクロペンタメチレン−β−メル
カプトプロピオン酸）−２−（Ｏ−エチル−Ｄ−チロシ
ン）−４−バリン−７−α−アミノイソ酪酸−８−アル
ギニン〕バソプレシンＢ、（１−（β、β−シクロペン
タメチレン−β−メルカブトプロビオン酸）−２−（Ｏ
−エチル−Ｄ−チロシン）−４−α−アミノイソ酪酸−
８−アルギニン−９−デスグリシン〕バソプレシンＣ，
（１−（β、β−シクロペンタメチレン−β−メルカプ
トプロピオン酸）−２−（Ｏ−エチ、レーＤ−チロシン
）−４−α−メチルバリン−８−アルギニン〕バソプレ
シン Ｄ、（１−（β、β−シクロペンタメチレン−β−メル
カプトプロピオン酸）−２−（Ｏ−メチル−Ｌ−チロシ
ン）−４−α−メチルバリン−８−アルギニン〕バソプ
レシン Ｅ、（１−（β、β−シクロペンタメチレン−β−メル
カプトプロピオン酸）−２−（Ｏ−エチル−Ｄ−チロシ
ン）−４−バリン−７−α−アミノ１イソ酪酸−８−ア
ルギニン−９−デスグリシンクバソプレシン Ｆ、（１−（β、β−シクロペンタメチレン−β−メル
カプトプロピオン酸）−２−（Ｏ−メチル−Ｌ−チロシ
ン）−４−バリン−８−アルギニン〕バソプレシン Ｇ、［１−（β、β−シクロペンタメチレン−β−メル
カプトプロピオン酸）−２−（Ｏ−エチル−Ｄ−チロシ
ン）−４−バリン−８−アルギニン〕バソプレシン 表１の結果は、該構造が天然にないα−メチルアミノ酸
単位を有する本発明の代表的化合物の拮抗剤活性を示し
でいる。化合物ＦおよびＧは、公知の代表的化合物であ
る。そのデスメチル７−Ａｌａ　　同族体と比べｆｉ７
−Ａｉｂ　化合物の予期しない有用性が化合物Ａによっ
て示されている。
実施例 つぎに実施例を挙げＣ本発明をさらに詳しく説明する。
実施例１ 保護α−メチルアミノ酸の製造 Ａ、　　Ａｉｂ　５　　ｇ　（４８ミリモル）を水酸化
ナトリウム２．０ｇ（１当量）を含有する水１５ｍｆお
よびｔ−ブタノール２５耐中に溶解する。この溶液にｔ
−プチルジカーボネー）１１．５ｇ（１，１当量）を３
０分かけで滴下する。反応混合物を一夜攪拌する。濁っ
た反応混合物を水２５ｍ１で希釈し。
ヘキサン５０ｍ（で３回抽出する。ついで、水層を固体
硫酸水素ナトリウム７．１ｇでｐＨ２〜３の酸性にする
。酢酸エチル抽出液を合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、ｉ発させでＢｏｃ　−Ａｉｂ　４．９　ｇ（５１％
）を得る。融点１１７〜１１８℃（真空下で乾燥後）。
元素分析 理論値（％）：Ｃ，５３，１９：Ｈ，８，４３：Ｎ、６
．８９実測値（％）：　Ｃ，５３，３０：Ｈ，８，２６
；Ｎ、７．１０Ｂ、Ｌ−α−ＭｅＶａ１１　ｇ　（７，
６３ミリモル）をジメチルホルムアミド３０ｍｆｆ１中
に懸濁し、ｔ−ブチルジカーボネート２．１４ｇ（９，
８０ミリモル）およびテトラメチルグアニジン（ＴＭＧ
　）　１．１３ｇとともに２０時間攪拌する。カーボネ
ートおよびＴＭＧをさらに加え、該混合物をもう１日攪
拌する。
溶媒を蒸発除去し、残渣を水１５０ｄにとり、エーテル
で洗浄し、ついで、希硫酸でｐＨ〜２．５の酸性にする
。該混濁物質を酢酸エチルで抽出し、水で２回洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固しＣ明色面状物０．
６４ｇを得る。該物質は。
徐々に固体Ｂｏｃ−α−ＭｅＶａｌになる。
実施例２ 鎖状ペプチド担持ＢＨＡ出発物質の固相合成表記ペプチ
ド担持樹脂の固相合成のために、７．８または９位単位
樹脂物質１例えば、　Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ　）ＢＨ
Ａ樹脂またはＢｏｃ　−Ｇｌｙ　−ＢＨＡ　　樹脂（樹
脂１．００ミＩＪモル／ｇ）を出発物質として用いる。
それは、　Ｂｏｃ−アミノ酸（要すればＴｏｓ　）３ミ
リモルと該ベンズヒドリルアミン樹脂１．０ミリモルを
ジメチルホルムアミド中で２時間反応させることによっ
て製造する。遊離塩基としＣの該ベンズヒドリルアミン
樹脂を一夜塩化メチレン中で膨潤させる。それを塩化メ
チレジ９フついで、塩化メチレンで洗浄しく１分間．６
回）、最後に予備乾燥したジメチルホルムアミドで洗浄
した（１分間、２回）。Ｂｏｃ−アミノ酸の該樹脂への
担持は，１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ
）３ミリモルおよびジシクロへキシルカルボジイミド（
ＤＣＣ）３ミリモルまたは他のカップリング剤を用いて
振盪機上で２回行なう。
担持後，定量ニンヒドリン試験およびアミノ酸分析を常
法により行ない，該樹脂上への担持百分率を測定する。
ベックマンペプチド合成機９９０−Ｂまたは手動振盪機
を用いて，好適に保護したアミノ酸を該Ｂｏｃーアミノ
酸−樹脂に順次カップリングする。
Ｂｏｃ−ＡｓｎおよびＰｍｐ　（４　−　Ｍｅ　Ｂｚ　
ｌ　）を除く各カップリング番ご用いた手順は以下のと
おりである。
１）塩化メチレンにで洗浄する（３回，１分間）。
２）塩化メチレン中５０％トリフルオロ酢酸番こで予備
洗浄する（１回、１分間）。
３）　塩化メチレン中５０％トリフルオロ酢酸にで脱保
護する（３０分間）。
４）塩化メチレンにて洗浄する（３回、１分間）。
５）塩化メチレン中７％ＤＩＥＡにて予備洗浄する（１
回，１分間）。
６）塩化メチレン中７％ＤＩＥＡにで中和する（１回，
１０分間）。
７）塩化メチレンにで洗浄する（３回，１分間）。
８）アミノ酸３ミリモルを塩化メチレン中で保護し，つ
いで０．３ＭのＤＣＣの塩化メチレン中溶液１　０ｎＱ
（　３　ミ’）モル）を添加し，２時間力゛７プリング
する。
９）塩化メチレンにで洗浄する（３回．１分間）。
１０）エタノール／塩化メチレン（１：１）にで洗浄す
る（３回，１分間）。
１１）塩化メチレンにで洗浄する（３回，１分間）。
Ａｓｎ　基をカップリングする場合，０．６Ｍのジメチ
ルホルムアミド中１ーヒドロキシベンゾトリアゾール（
ＨＯＢＴ　）１　０ｎＱ（　３ミリモル）を用いる。４
−ジメチルアミノピリジン（ＤＡＰ）３ミリモルを用い
てＰｍｐ　　（４−　ＭｅＢｚｌ　）を該ペプチド樹脂
にカップリングさせる場合にも、乾燥ジメチルホルムア
ミドを溶媒として用いる。各カップリング反応の終了は
ニンヒドリン試験でモニターする。該ｐ−メチルベンジ
ル基は，しばしば。
Ｃｙｓ　　およびＰｍｐ残基のチオール基を保護するの
に用いられる。
該ベンズヒドリルアミン樹脂は，窒素分析により分析さ
れ、通常，Ｉｇ当り０．７２〜１．０３ミリモルの範囲
内にある。各保護アミノ酸単位は，前記の公知方法によ
って合成され．商業源から購入される。カップリングが
順調に行なわれると最初のアミノ酸１ｇ当り０．４〜０
．７３２ミリモルが組み込まれる。
実施例３ ［Ｐｍｐ’−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｅｔ）２−Ａｉｂ’−Ａｒｇ
８ｄｅｓＧＩｙＪＶＳＰ １ミリモルスケールでカップリング剤としてジインプロ
ピルカルボジイミド／ＨＯＢｊ　を用いる以外前記実施
例２と同様のＢＨＡ樹脂上標準固相法を用いる。無水フ
ッ化水素を用いて該ペプチドを該樹脂から開裂し、ｐＨ
７．２にでフェリシアン化カリウムを用いて希薄水溶液
中で環化する。該酸化ペプチドをＨＰ−２０ポリスチレ
ン上に付し。
水で洗浄し、ついで１％トリフルオロ酢酸含有５゜％ア
セトニトリル水溶液で溶出する。該溶出液を蒸発乾固し
、残渣を１％酢酸から凍結乾燥して表記の粗ペプチド３
０３■を得る。
該粗ペプチドをｎ−ＢｕＯＨ／ＨＯＡｃ／Ｈ２０（４：
１：５）系中、移行回数２４０にで向流分配により精製
し、溶媒を蒸発させ、残渣を凍結乾燥した後部分的に精
製したペプチド１５７ηを得る。
ついで、この部分的に精製したペプチド１００７１ＩＰ
を１％酢酸中Ｐ−２ゲルｒ過カラムに付しテア３ηの精
製ペプチドを得る。
ｔｉｃ　およびｈｐｌｃ　　にて均質：　ＦＡＢＭＳ％
／Ｚ１０６５　（Ｍ＋Ｈ＋）　：　　アミノ酸分析’＋
ｉ　Ａｓｐ　１．０２　。
Ｐｒｏｏ、９２、Ｃｙｓ　、　０．７２　、　Ｔｙｒ、
０．９５　、　Ｐｈｅ　。
０．９７、Ａｒｇ、１．００：ペプチド含量７３％。
実施例４ （Ｐｍｐ’　−Ｄ−Ｔｙ　ｒ　（Ｅ　ｔ　）　２−Ｖａ
　Ｉ’−Ａｉｂ７−Ａｒｇ８ＪＳＰ １ミリモルスケールでカップリング剤とじでＤ　ＣＣ／
ＨＯＢｔを用い、ＢＨＡ樹脂樹脂上標準法用法りペプチ
ド合成を行なう。無水フッ化水素を用いて該樹脂からペ
プチドを開裂した後、ｐＨ７，２にでフェリシアン化カ
リウムを用いて希薄水溶液中で酸化する。該酸化ペプチ
ドをＨＰ−２０ポリスチレンカラム上に付し、ついで水
で洗浄し。
１％トリフルオロ酢酸含有５０％アセトニトリル水溶液
で溶出する。該溶出溶を蒸発乾固し、残渣を水から凍結
乾燥する。
÷ 該粗ペプ、ドをｎ　−Ｂｕ、ＯＨ／　ＨＯＡｃ　／　Ｈ
２０（４・：１：５）系中、移行回数２４０にで向流分
配置こより精製し１部分的に精製したペプチド４２３〜
を得る。部分的に精製した該ペプチド１００ηを１％酢
酸中Ｇ−１５ゲル沖過カラムに付し′Ｃ７８■の表記精
製ペプチドを得る。
ｔｉｃおよびｈｐｌｃにで均質：　Ｆ　ＡＢＭＳ　ｒｒ
ｖ’ｚ１１２４　（Ｍ＋Ｈ＋）　：　　アミノ酸分析、
　Ａｓｐ　Ｏ，９７゜Ｇｌｙ　１．００　、　　Ａｉｂ
　Ｏ，８９、Ｃｙｓ　Ｏ，６３、Ｖａ　１０．８５　、
　Ｔｙｒ　Ｏ，７８、Ｐｈｅ　Ｏ，８５、Ａｒｇ　Ｏ，
８６：ペプチド含１１６０％。
実施例５ （Ｐｍｐ’−Ｔｙｒ（Ｍｅ）２−α−Ｍｅ　Ｖａ　Ｉ　
’−Ａｒｇ８ＪＶ　Ｓ　Ｐ９９０Ｂ合成器中に２．５６
ｇ（Ｏ，３９ミリモル／ｇ）のＢｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＣＨ
２Ｃ６Ｈじ樹脂を入れ。
ＤＣＣおよびＨＯＢｔ　　を用いて各Ｂｏｃ−保護アミ
ノ酸３ミリモルと反応させる。該保護α−ＭｅＶａｌ　
およびＰｍｐ単位をカップリングするためにＤＭＡＰを
加える。該ＰｍｐおよびＣｙｓ単位中のＳを保護するた
めにＢｚｌ　　を用い、　Ａｒｇ窒素を保護するために
Ｔｏｓを用いる。前記と同様にして該ノナペプチド樹脂
をアンモノリシスしで１．Ｏｇの保護アミドを得る。前
記と同様にして不純生成物を部分的に精製して４０〜の
生成物を得る。
実施例６ ［Ｐｍｐ　１−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｅｔ）２−Ａｉｂ’−ｄｅ
ｓ　Ｐｒｏ７−Ａｒｇ８−Ａｒｇ　）　ＶＳＰ ベンズヒドリルアミン樹脂（ＢＨＡ　）上置相法により
保護ペプチド中間体樹脂Ｐｍｐ（４−ＭｅＢｚｌ）−Ｄ
−Ｔｙｒ（Ｅｔ）−Ｐｈｅ−Ａｉｂ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ（
４−ＭｅＢｚｌ　）−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）−Ａｒｇ（Ｔ
ｏｓ）−ＢＨＡを合成する。振＠機上、１．ＯミｌＪモ
ルのＢＨＡ樹脂を用いる。全てのアミノ酸は、該α−ア
ミンにおいでｔｅｒｔ　、−ブチルオキシカルボニル（
Ｂｏｃ）として保護し、ついで引き続きＤＣＣ／ＨＢＴ
を用いてカップリングする。Ｄ　ＣＣ／ｌ）ＭＡＰを用
いて該Ｐｍｐ（４−ＭｅＢｚｌ　）をカップリングする
。０℃にで６０分間、アニソール３．０　ｍＱの存在下
に無水ＨＦ３０ｍＱを用いることにより該樹脂から該ペ
プチドを開裂するとともに該側鎖保護基の脱保護を行な
う。真空下で蒸発乾固後、残渣を無水エーテルで洗浄す
る。該粗ペプチドをジメチルホルムアミド５０ｍｆｆ１
および４０％酢酸５０ｍＱで抽出し、予めｐＨ４，５に
調製した水３．５ｊ中にとる。該ジスルフヒドリルオク
タペプチド混合物希薄水溶液を、淡黄色溶液が１５分間
持続するまで。
ｐＨ７，２にで０．０１Ｍフェリシアン化カリウムで酸
化的に環化する。氷酢酸を用いて該溶液のｐＨを４．５
に調整する。それを弱酸性アクリル樹脂（Ｂｉｏ−Ｒｅ
ｘ７０）　　カラムに付す。該カラムをピリジン酢酸塩
緩衝液（３０：４：６６％ピリジン／氷酢酸／水／ＶＶ
）で溶出する。真空蒸留により該ピリジン酢酸塩を除去
する。残渣を希酢酸から凍結乾燥して部分的に精製した
表記ペプチドを得る。精製は前記と同様である。
実施例７ （Ｐｍｐｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｅｔ）２−Ｖａｌ’−Ａｉｂ
７−Ａｒｇ８−Ｇｌｙ９〕ＶＳＰ ベンズヒドリルアミン樹脂（ＢＨＡ）上固相法番こより
保護ペプチド中間体樹脂Ｐｍｐ　（４−ＭｅＢｚ　１）
−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｅｔ）−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｃｙ
ｓ　（４−ＭｅＢｚｌ）−Ａｉｂ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−
Ｇｌｙ−ＢＨＡを合成する。振盪機上、１．０ミｌＪモ
ルの該ＢＨＡ樹脂を用いる。全てのアミノ酸は、該α−
アミンにおいでｔｅｒｔ、−ブチルオキシカルボニル（
Ｂｏｃ）として保護し、ついで引き続きＤ　ＣＣ／ＨＢ
　Ｔを用いＣカップリングする。ＤＣＣ／ＤＭＡＰを用
いＣ該Ｐｍｐ　（４−Ｍｅ　Ｂｚ　Ｉ　）をカップリン
グする。
０℃にで６０分間、アニソール３．　ＯｒｎＱの存在下
に無水ＨＦ３０ｍｆｆ１を用いることにより該樹脂から
該ペプチドを開裂するとともに該側鎖保護基の脱保護を
行なう。真空下で蒸発乾固後、残渣を無水エーテルで、
洗浄する。該粗ペプチドをジメチルホルムアミド５０ｍ
Ｑおよび４０％酢酸５０ｍＱで抽出し、予めｐＨ４，５
に調整した水３．５ｔ！中にとる。該ジスルフヒドリル
オクタペプチド混合物希薄水溶液を、淡黄色溶液が１５
分間持続するまで、　ｐＨ７，２に″ｃｏ、ｏＩＭフェ
リシアン化カリウムで酸化的１こ環化する。氷酢酸を用
いて該溶液のｐＨを４．５に調整する。それを弱酸性ア
クリル樹脂（Ｂｉｏ−Ｒｅｘ　７０　）カラムに付す。
該カラムをピリジン酢酸塩緩衝液（３０：　４　：　６
６、ピリジン／氷酢酸／水／ＶＶ）で溶出する。真空蒸
留により該ピリジン酢酸塩を除去する。残渣を希酢酸か
ら凍結乾燥しＣ部分的に精製した表記ペプチドを得る。
精製は前記と同様である。
実施例８ ［Ｐｍｐｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｅｔ）２−Ａｉｂ’−Ｐｒｏ
７７Ａｒｇ８〕ＶＰ ベンズヒドリルアミン樹脂（ＢＨＡ）上置相法により保
護ペプチド中間体樹脂Ｐｍｐ　（４−ＭｅＢｚ　１）−
Ｄ−Ｔｙｒ（Ｅｔ）−Ｐｈｅ−Ａｉｂ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ
（４−ＭｅＢｚｌ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＢＨ
Ａを合成する。振盪機上、１．０ミリモルのＢＨＡ樹脂
を用いる。全てのアミノ酸は、該α−アミンにおいでｔ
ｅｒｔ、−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）（！：し
で保護し、ついで引き続きＤ　ＣＣ／ＨＢ　Ｔを用いて
カップリングする。ＤＣＣ／ＤＭＡＰを用いて該Ｐｍｐ
（４−ＭｅＢｚＩ　）をカップリングする。０℃にで６
０分間、アニソール３．０　ｍＱの存在下に無水ＨＦ３
０ｍＱを用いることにより該樹脂から該ペプチドを開裂
するとともに該側鎖保護基の脱保護を行なう。真空下で
蒸発乾固後、残渣を無水エーテルで洗浄する。該粗ペプ
チドをジメチルホルムアミド５０ｍ１および４ＯＮ酢酸
５０ｍＱで抽出し、予めｐＨ４，５に調整した水３．５
ｊ中にとる。該ジスルフヒドリルオクタペプチド混合物
希薄水溶液を、淡黄色溶液が１５分間持続するまで、ｐ
Ｈ７，２にで０．０１Ｍフェリシアン化カリウムで酸化
的に環化する。氷酢酸を用いて該溶液のｐＨを４．５に
調整する。それを弱酸性アクリル樹脂（Ｂｉｏ−Ｒｅｘ
７０）カラムに付す。該カラムをピリジン酢酸塩緩衝液
（３０：　４　：　６６、　ピリジン／氷酢酸／水／Ｖ
Ｖ）で溶出する。真空蒸留により該ピリジン酢酸塩を除
去する。残渣を希酢酸から凍結乾燥して部分的に精製し
た表記ペプチドを得る。精製は前記と同様である。
実施例９ （Ｐｍｐ’　−Ｄ、−Ｔｙ　ｒ　（Ｅ　ｔ　）２−α−
ＭｅＶａｌ　−Ｐｒｏ７−Ａｒｇ　−Ｇｌｙ　）ＶＳＰ ベンズヒドリルアミン樹脂（ＢＨＡ）上置相法により保
護ペプチド中間体樹脂Ｐｍｐ（４−ＭｅＢｚＩ）−Ｄ−
Ｔｙｒ（Ｅｔ）−Ｐｈｅ−α−ＭｅＶａＩ−Ａｓｎ−Ｃ
ｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−
Ｇｌｙ−ＢＨＡを合成する。振盪機上、１．０ミ１，１
モルのＢＨＡ樹脂を用いる。全てのアミノ酸は、該α−
アミンにおいでｔｅｒｔ　、−ブチルオキシカルボニル
（Ｂｏｃ）として保護し、ついで引き続いでＤＣＣ／Ｈ
ＢＴを用いてカップリングする。ＤＣＣ／ＤＭＡＰを用
いて該Ｐｍｐ　（４−ＭｅＢｚ　ｌ　）をカップリング
スル。０℃（こで６０分間、アニソール３．０　ｍＱの
存在下に無水ＨＦ３０−を用いることにより該樹脂から
該ペプチドを開裂するとともに該側鎖保護基の脱保護を
行なう。真空下で蒸発乾固後、残渣を無水エーテルで洗
浄する。該粗ペプチドをジメチルホルムアミド５０ｍ（
！および４０％酢酸５０ｍＱで抽出し、予めｐＨ４，５
に調整した水３．５１中にとる。該ジスルフヒドリルオ
クタペプチド混合物希薄水溶液を、淡黄色溶液が１５分
間持続するまで。
ｐＨ７，２にて０．０１Ｍフェリシアン化カリウムで酸
化的に環化する。氷酢酸を用いて該溶液のｐＨを４．５
１こ調整する。それを弱酸性アクリル樹脂（Ｂｉｏ−Ｒ
ｅｘ　７０）　　カラムに付す。該カラムをピリジン酢
酸塩緩衝液（３０：４：６６．ピリジン／氷酢酸／水／
ＶＶ）で溶出する。真空蒸留により該ピリジン酢酸塩を
除去する。残渣を希酢酸から凍結乾燥して部分的に精製
した表記ペプチドを得る。精製は前記と同様である。
実施例１０ ［Ｐｍｐ’−Ｔｙｒ（Ｍｅ）２−α−ＭｅＶａＩ’−Ｐ
ｒｏ７−Ａｒｇ　　−Ｇｌｙ　　）ＶＳＰ ベンズヒドリルアミン樹脂（ＢＨＡ）上置相法により保
護ペプチド中間体樹脂Ｐｍｐ（４−ＭｅＢｚｌ）−Ｔｙ
ｒ（Ｍｅ）−Ｐｈｅ−α−ＭｅＶａｌ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ
（４−ＭｅＢｚｌ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇｌ
ｙ−ＢＨＡを合成する。振盪機上、１．ＯミｌＪモルの
ＢＨＡ樹脂を用いる。全てのアミノ酸は、該α−アミン
においｒ　ｔｅｒｔ、−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏ
ｃ）として保護し、ついで引き続きＤ　ＣＣ／ＨＢ　Ｔ
を用いてカップリングする。ＤＣＣ／ＤＭＡＰを用いて
該Ｐｍｐ（４−ＭｅＢｚｌ　）をカップリングする。
０℃にて６０分間、アニソール３．０　ｍｌの存在下に
無水ＨＦ３０ｍｊ２を用いることにより該樹脂から該ペ
プチドを開裂するとともに該側鎖保護基の脱保護を行な
う。真空下で蒸発乾固後、残渣を無水エーテルで洗浄す
る。該粗ペプチドをジメチルホルムアミド５０ｍＱおよ
び４０％酢酸５０ｍＱで抽出し、予めｐＨ４，５に調整
した水３．５ｊ中にとる。該ジスルフヒドリルオクタペ
プチド混合物希薄水溶液を、淡黄色溶液が１５分間持続
するまで、ｐＨ７，２にｒＯ，０１Ｍフェリシアン化カ
リウムで酸化的に環化する。氷酢酸を用いて該溶液のｐ
Ｈを４．５に調整する。それを弱酸性アクリル樹脂（Ｂ
ｉｏ−Ｒｅｘ　　７０）　　カラムに付す。該カラムを
ピリジン酢酸塩緩衝液（３０：４：６６．ピリジン／氷
酢酸／水／ＶＶ）で溶出する。真空蒸留により該ピリジ
ン酢酸塩を除去する。残渣を希酢酸から凍結乾燥して部
分的に精製した表記ぺ°プチドを得る。
精製は前記と同様である。
実施例１１ （Ｐｍｐ’−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｅｔ）２−Ｖａ１４−Ａｉｂ
７−Ａｒｇ８）ｖｓｐ ベンズヒドリルアミン樹脂（ＢＨＡ）上置相法により保
護ペプチド中間体樹脂Ｐｍｐ（４−ＭｅＢｚＩ）−Ｄ−
Ｔｙｒ（Ｅｔ）−Ｐｈｅ−Ｖａｔ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ（４
−ＭｅＢｚｌ）−Ａｉｂ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＢＨＡを
合成する。振盪機上、１．ＯミｌＪモルのＢＨＡ樹脂を
用いる。全てのアミノ酸は、該α−アミンにおいてｔｅ
ｒｔ、−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）として保護
し、ついで引き続いてＤＣＣ／ＨＢＴを用いてカップリ
ングする。ＤＣＣ／ＤＭＡＰ　　を用いて該Ｐｍｐ　（
４−ＭｅＢｚ　１　）をカップリングする。
０℃にて６０分間、アニソール３．０ｍＱの存在下に無
水ＨＦ　３０　ｍＱを用いることにより該樹脂から該ペ
プチドを開裂するとともに該側鎖保護基の脱保護を行な
う。真空下で蒸発乾固後、残渣を無水エーテルで洗浄す
る。該粗ペプチドをジメチルホルムアミド５０ｄおよび
４０％酢酸５０ｍＭで抽出し、予めｐＨ４，５に調整し
た水３．５ｊ中にとる。該ジスルフヒドリルオクタペプ
チド混合物希薄水溶液を、淡黄色溶液が１５分間持続す
るまで、ｐＨ７，２にて０．０１Ｍフェリシアン化カリ
ウムで酸化的に環化する。氷酢酸を用いて該溶液のｐＨ
を４．５に調整する。それを弱酸性アクリル樹脂（Ｂｉ
ｏ　−Ｒｅｘ　７０　）カラムに付す。該カラムをピリ
ジン酢酸塩緩衝液（３０：　４　：　６６、ピリジン／
氷酢酸／水／ＶＶ）で溶出する。真空蒸留により該２１
Ｊジン酢酸塩を除去する。残渣を希酢酸から凍結乾燥し
て部分的に精製した表記ペプチドを得る。精製は前記と
同様である。
実施例１２ （Ｐｍｐ　’　−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｅｔ）２−α−Ｍｅ　Ｖ
ａ　ｌ　’　−ｄ　ｅｓ　Ｐｒｏ７−Ａ１″−Ａｒｇ（
ＯＨ））ＶＳＰ 用いる保護ペプチド中間体Ｐｍｐ（４−ＭｅＢｚＩ）−
Ｄ−Ｔｙｒ（Ｅｔ）−Ｐｈｅ−α−Ｍｅ　Ｖａ　ｌ　−
Ａｓ　ｎ　−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）−Ａｒｇ（Ｔｏ
ｓ）−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−〇ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−樹脂をｉ
、ｏミリモルのＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−〇−Ｂｚｌ
−樹脂（ペニンスラ・ラボラトリーズ（Ｐｅｎｉｎｓｕ
ｌａ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ　）から購入）上にて
合成する。前記と同様にＨＦ開裂および０．０１Ｍフェ
リシアン化塩を用いる酸化を行なう。Ｃ−１８逆相カラ
ムに付して希薄溶液を部分的に精製する。表記ペプチド
を０．１％トリフルオロ酢酸含有５０％アセトニトリル
水溶液にて溶出する。前記と同様にして調製ＨＰＬＣに
よりさらに精製する。
実施例１３ （Ｐｍｐ’　−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｅｔ）−Ａｉｂ’−Ｃａｄ
８−ｄｅｓＧｌｙ（ＮＨ２））ＶＳＰ 前記米国特許第４５４３３４９号および実施例２と同様
にして製造したＰｍｐ　　−プロリン　へブタペプチド
およびモノ−Ｂｏｃ−Ｌ５　−ジアミノペンタン２０．
２ｍ９（Ｏ，０９９６ミリモル）のジメチルホルムアミ
ド４００ｍＮ中溶液にジシクロへキシルカルボジイミド
１０．３η（Ｏ，０５ミリモル）および１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール水和物１３．４＃ｖ（Ｏ，１ミＩＪ
モル）を加える。反応混合物を室温にて１９時間攪拌す
る。ついで、真空下でジメチルホルムアミドを除去する
。残渣を０℃にて２時間トリフルオロ酢酸で処理する。
この後、トリフルオロ酢酸を真空下で除去し、１％酢酸
中の残渣をＢｉｏ−Ｒｅｘ　７０　（Ｈ＋）　　イオン
交換カラムに付す。ピリジン緩衝液（水／ピリジン／酢
酸。
６６：３０：４）を用いて塩基性生成物をイオン交換カ
ラムから洗い出し、蒸発させる。調製ＨＰＬＣ（５超球
面０ＤＳ）ｉこより最終精製して表記化合物を得る。
実施例１４ （Ｐｍｐｌ、Ｄ−Ｔｙｒ（Ｅｔ）２．ＶａＩ４．Ｄ−Ｃ
ｙｓ６．Ａｉｂ７゜Ａｒｇ８．ｄｅｓＧＩｙ　）　ＶＳ
Ｐ 前記実施例２０標準固相法により保護ペプチド中間体樹
脂Ｐｍｐ　（４−ＭｅＢｚ　Ｉ　）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｅｔ
）　−Ｐｈｅ−ＶａＩ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｃｙｓ（４−Ｍｅ
ＢｚＩ　）−Ａｉｂ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＢＨＡ　　を
製造する。無水フッ化水素を用いて該樹脂から該ペプチ
ドを開裂し。
ついで、希薄水溶液中フェリシアン化カリウムを用いて
ｐＨ７，２にて環化する。酸化ペプチドをＨＰ−２０ポ
リスチレンカラムに付し、ついで、水で洗浄し、１％ト
リフルオロ酢酸含有５０％アセトニ）　ＩＪル水溶液に
て溶出する。溶出液を蒸発乾固し、残渣を１％酢酸から
凍結乾燥して粗ペプチドを得る。
該粗ペプチドをｎ　−Ｂ　ｕＯＨ／　ＨＯＡｃ　／　Ｈ
２０（４：１：５）系中向流分配し、ついで、セファデ
ックスＧ−１５上ゲル沖過に付し、１％酢酸を用いて溶
出することによって精製し、精製ペプチドを得る。
実施例、１５ ［Ｐｍｐｌ、Ｄ−Ｔｙｒ（Ｅｔ）”、　Ｖａ　Ｉ’　、
α−Ｍ　ｅ　Ｐ　ｒ　Ｏ７＋Ａｒｇ　　、ｄｅｓＧＩｙ
　　）ＶＳＰ前記実施例２の標準固相法により保護ペプ
チド中間体樹脂Ｐｍｐ（４−ＭｅＢｚｌ　）−Ｄ−Ｔｙ
ｒ（Ｅｔ）−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ（４−Ｍ
ｅＢｚｌ　）−α−ＭｅＰｒｏ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）ＢＨ
Ａを製造する。無水フッ化水素を用いて該樹脂から該ペ
プチドを開裂し、ついで、希薄水溶液中フェリシアン化
カリウムを用いてｐＨ７，２にて環化する。酸化ペプチ
ドをＨＰ−２０ポリスチレンカラムに付し、ついで。
水で洗浄し、１％トリフルオロ酢酸含有５０％アセトニ
トリル水溶液にて溶出する≦溶出液を蒸発乾固し、残渣
を１％酢酸から凍結乾燥して粗ペプチドを得る。
該粗ペプチドをｎ　−Ｂ　ｕＯＨ／　ＨＯＡ（／　Ｈ２
０（４：１：５）系中向流分配し、ついで、セファデッ
クスＧ−１５上ゲル沖過に付し、１％酢酸を用いて溶出
することによって精製し、精製ペプチドを得る。
実施例１６ 前記にて詳しく述べた合成法を用いて１次の代表的化合
物を製造する。
ａ、（１−（β、β−シクロテトラメチレンーβ−メル
カプトプロピオン酸）　−２−（４’−エチルフェニル
アラニン）　＋　４−　バリン−７−α−アミノイソ酪
酸−８−アルギニン〕バソプレシンｂ、（１−（β、β
−シクロペンタメチレン−β−メルカプトプロピオン酸
）−２−（Ｏ−エチル−Ｄ−チロシン）−４−α−メチ
ルインロイシン−７−ゾスプロリンー８−ホモアルギニ
ン−９−デスグリシン〕バソプレシン ｃ、（１−（β、β−シクロペンタメチレン−β−メル
カプトプロピオン酸）−２−（Ｏ−エチル−Ｄ−チロシ
ン）−４−バリン−７−α−アミノイソ酪酸−８−Ｎ−
メチルアルギニンＪバソプレシン ｄ、（１−（β、β−シクロペンタメチレン−β−メル
カプトプロピオン酸）−２−Ｄ−チロシン＋　４−　／
＜　ＩＪンー７−α−メチルロイシン−８−アルギニン
〕バソプレシン ｅ、（１−（β、゛β−シクロペンタメチレン−β−メ
ルカプトプロピオン酸）−２−（Ｏ−エチル゛−〇−チ
ロシン）−４−α−アミノイソ酪酸−８−Ｄ−アルギニ
ン〕バソプレシン ｆ、（１−（β、β−シクロペンタメチレン−β−メル
カプトプロピオン酸）−２−（Ｏ−エチル−Ｄ−チロシ
ン）−４−バリン−７−ｄ−アミノイン酪酸−８−アル
ギニン−９−デスグリシンアミド〕バソプレシン ｇ、（１，−（β、β−シクロペンタメチレン−β−メ
ルカプトプロピオン酸）−２−（Ｏ−エチル−Ｄ−チロ
シン）−４−バリン−７−σ−アミノイソ酪酸−８−ア
ルギニン−９−デスクリシン〕バソプレシン 実施例１７ 非経口投与単位組成物 実施例４のペプチドの滅菌乾燥粉末０．０１ｍ９を含有
する非経口投与用注射剤調製物は以下のようにして製造
する。０．５　Ｎｉのペプチドをマンニトール２０■の
水溶液１ｍ１２に溶解する。該溶液を滅菌条件下で濾過
して２ｍＱのアンプルに入れ凍結乾燥する。復元溶液を
バソプレシンｖ２　−拮抗剤治療を必要とする患者に必
要に応じて１日につき１〜５回注射によりまた同様の継
続的静脈内点滴により投与する。
経鼻腔投与単位組成物 実施例４の生成物のような本発明のペプチドの微粉末２
，５ｑをベンジルアルコール７５ηおよび市販の高級脂
肪酸の半合成グリセリドの混合物などの懸濁剤１．３９
５ｇの混合物中に懸濁させる。
該懸濁液は計量バルブを有する１０ｍＮエアロゾル容器
に入れ、エアロゾル噴射剤を充填する。この内容物は１
００単位投与量からなり、１日１こつき１〜６回利水利
水剤治療要とする患者に鼻腔内投与する。
時計出願人　スミスクツイン・ベックマン・コーポレイ
ション 代理人弁理士青　山　葆ほか２名

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＺはＣｙｓのＤまたはＬ異性体；ＸはＶａｌ、
    Ｃｈｇ、Ｇｌｎ、Ｃｈａ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓまたはα−Ｍ
    ｅＡＡ；ＹはＰｒｏ、Ａｒｇ、ＨＡｒｇまたはＭｅＡｒ
    ｇのＤまたはＬ−異性体、単結合またはＸがＶａｌであ
    る場合、α−ＭｅＡＡ、、α−ＭｅＰｒｏ、α−ＭｅＬ
    ｙｓまたはα−ＭｅＡｒｇ；ＡはＴｙｒ、Ｔｙｒ（Ａｌ
    ｋ）、Ｐｈｅまたは４′−ＡｌｋＰｈｅのＤまたはＬ−
    異性体；ＢはＡｒｇ、ＭｅＡｒｇまたはＨＡｒｇのＤま
    たはＬ−異性体またはＣがＣａｄである場合単結合；Ｃ
    はＧｌｙ、Ｇｌｙ（ＮＨ＿２）、Ｃａｄ、、ＯＨまたは
    ＮＨ＿２；およびｎは０または１を意味する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしく
    はエステルプロドラッグ。
  2. （２）Ｘがα−ＭｅＡＡおよびＣがＮＨ＿２である前記
    第（１）項の化合物。
  3. （３）Ｙがα−ＭｅＡＡおよびＣがＧｌｙ（ＮＨ＿２）
    である前記第（１）項の化合物。
  4. （４）α−ＭｅＡＡがＡｉｂである前記第（２）項の化
    合物。
  5. （５）α−ＭｅＡＡがＡｉｂである前記第（３）項の化
    合物。
  6. （６）ＹおよびＢがともにＡｒｇである前記第（１）項
    の化合物。
  7. （７）〔１−（β，β−シクロペンタメチレン−β−メ
    ルカプトプロピオン酸）−２−（Ｏ−エチル−Ｄ−チロ
    シン）−４−バリン−７−α−アミノイゾ酪酸−８−ア
    ルギニン〕バソプレシンまたはその医薬上許容される塩
    である前記第（１）項の化合物。
  8. （８）〔１−（β，β−シクロペンタメチレン−β−メ
    ルカプトプロピオン酸）−２−（Ｏ−エチル−Ｄ−チロ
    シン）−４−α−アミノイソ酪酸−３−アルギニン−９
    −デスグリシン〕バソプレシンまたはその医薬上許容さ
    れる塩である前記第（１）項の化合物。
  9. （９）〔１−（β，β−シクロペンタメチレン−β−メ
    ルカプトプロピオン酸）−２−（Ｏ−エチル−Ｄ−チロ
    シン）−４−α−メチルバリン−８−アルギニン〕バソ
    プレシンまたはその医薬上許容される塩である前記第（
    １）項の化合物。
  10. （１０）前記第（１）〜（９）項のいずれかの化合物お
    よび医薬上許容される担体からなることを特徴とする医
    薬組成物。
  11. （１１）バソプレシン拮抗剤として用いる前記第（１）
    〜（９）項のいずれか１つの化合物。
  12. （１２）水利尿剤として用いる前記第（１）〜（９）項
    のいずれか１つの化合物。
  13. （１３）抗高血圧症剤として用いる前記（１）〜（９）
    項のいずれか１つの化合物。
  14. （１４）要すれば好適に保護された式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｚ、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ａ、ＢおよびＣは後記と同意
    義である〕 で示される鎖状ペプチド化合物を環化し、ついで適宜の
    順序で、（ａ）いずれの保護基も除去し、（ｂ）該Ｐｒ
    ｏ（ＯＨ）化合物が存在する場合、酸保護形またはアミ
    ド形のいずれかの後記Ｂと反応させ、（ｃ）その医薬上
    許容される塩もしくはプロドラッグまたはＢがＯＨであ
    る場合そのエステルを形成することを特徴とする式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＺはＣｙｓのＤまたはＬ異性体；ＸはＶａｌ、
    Ｃｈｇ、Ｇｌｎ、Ｃｈａ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓまたはα−Ｍ
    ｅＡＡ；ＹはＰｒｏ、Ａｒｇ、ＨＡｒｇまたはＭｅＡｒ
    ｇのＤまたはＬ−異性体、単結合またはＸがＶａｌであ
    る場合、α−ＭｅＡＡ、α−ＭｅＰｒｏ、α−ＭｅＬｙ
    ｓまたはα−ＭｅＡｒｇ；ＡはＴｙｒ、Υｙｒ（Ａｌｋ
    ）、Ｐｈｅまたは４′−ＡｌｋＰｈｅのＤまたはＬ−異
    性体；ＢはＡｒｇ、ＭｅＡｒｇまたはＨＡｒｇのＤまた
    はＬ−異性体またはＣがＣａｄである場合単結合；Ｃは
    Ｇｌｙ、Ｇｌｙ（ＮＨ＿２）、Ｃａｄ、ＯＨまたはＮＨ
    ＿２：およびｎは０または１を意味する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしく
    はそのエステルプロドラッグの製造法。
  15. （１５）Ｘがα−ＭｅＡＡおよびＣがＮＨ＿２である前
    記第（１４）項の製造法。
  16. （１６）Ｙがα−ＭｅＡＡおよびＣがＧｌｙ（ＮＨ＿２
    ）である前記第（１４）項の製造法。
  17. （１７）ＹおよびＢがともにＡｒｇである前記第（１４
    ）項の製造法。
  18. （１８）酸化的環化からなることを特徴とする前記第（
    １４）項の製造法。
  19. （１９）α−ＭｅＡＡがＡｉｂである前記第（１５）項
    の製造法。
  20. （２０）α−ＭｅＡＡがＡｉｂである前記第（１６）項
    の製造法。
  21. （２１）アルカリ金属フェリシアン化塩の存在下に実施
    される前記第（１８）項の製造法。
  22. （２２）該アルカリ金属フェリシアン化塩がフェリシア
    ン化カリウムまたはフェリシアン化ナトリウムである前
    記第（２１）項の製造法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09502424A (ja) * 1993-06-29 1997-03-11 フエリング ビー ヴイ 安定化製薬性ペプチド組成

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ216417A (en) * 1985-06-18 1990-12-21 Smithkline Beckman Corp Vasopressin antagonists, preparation thereof and pharmaceutical compositions
US4687758A (en) * 1985-11-19 1987-08-18 Smithkline Beckman Corporation Des-proline-N-methylarginine vasopressins
DK268889A (da) * 1988-06-07 1989-12-08 Smithkline Beckman Corp Cykliske d-cys6-peptidforbindelser, fremgangsmaader til fremstilling heraf samt farmaceutiske midler indeholdende disse

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4399125A (en) * 1981-03-24 1983-08-16 Maurice Manning Novel antagonists of the antidiuretic action of arginine vasopressin
US4491577A (en) * 1981-11-16 1985-01-01 The Medical College Of Ohio Antagonists of the antidiuretic action of arginine vasopressin
US4469680A (en) * 1983-07-06 1984-09-04 Smithkline Beckman Corporation Iodinated vasopressin antagonists
US4551445A (en) * 1983-10-14 1985-11-05 The Medical College Of Ohio Derivatives of arginine vasopressin antagonists
US4714696A (en) * 1984-01-26 1987-12-22 Medical College Of Ohio Novel derivatives of arginine vasopressin antagonists
PH21037A (en) * 1984-03-07 1987-06-30 Smithkline Beckman Corp Des-proline vasopressin antagonists
US4599324A (en) * 1984-11-21 1986-07-08 Smithkline Beckman Corporation V1-vasopressin antagonists
US4597901A (en) * 1984-12-14 1986-07-01 Smithkline Beckman Corporation β-indolylalanyl or β-indolylglycinyl vasopressin antagonists
NZ216417A (en) * 1985-06-18 1990-12-21 Smithkline Beckman Corp Vasopressin antagonists, preparation thereof and pharmaceutical compositions

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09502424A (ja) * 1993-06-29 1997-03-11 フエリング ビー ヴイ 安定化製薬性ペプチド組成

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