JPH0232098A - Ｄ―ｃｙｓ↑６バソプレシン拮抗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明はバンブレシン拮抗剤活性を呈し、実質的にバン
ブレシン作動薬活性がなく、６位におけるＤ−Ｃｙｓユ
ニットによって特徴付けられる環状ペプチド化合物に関
する。さらに、本発明はそれを必要とする患者において
実質的に作動薬活性なくしてバンブレシン拮抗剤活性を
生じさせる組成物および方法に関する。

発明の背景 本発明の化合物は、実質的に作動薬活性のないＶ、およ
び／またはＶ、パップレシン拮抗剤活性を旦する１、バ
ンブレシンは腎臓内で抗利尿作用機構に寄与しているこ
とは公知である。これらの化合物の作用は体から水を排
…させるように天然の抗利尿ホルモン（ＡＤＨ）の作用
に拮抗する。

マニングら（Ｍａｎｎｉｎｇ　ｅｔ、　ａｌ、）は、ネ
イチャー（Ｎａｔｕｒｅ）３０８　：　６５２　（１９
８４）　、以下の化金物 式Ａ をすぐれたパップｌ−シン拮抗剤活性を有するものとし
て記載している。また、この化合物はラットにおいてｉ
ｎ　ｖｉｖｏで検出可能なパップレシン作動薬活性がな
いと報告されている。しかしながら、ヒトにおいては、
この化合物は作動薬活性のみを示した。ダブら（Ｄｕｂ
ｂ　ｅｔ、　ａｌ、）ｐキドニー・インターナショナル
（Ｋｉｄｎｅｙ　　Ｉｎｔ、）　３１　：　２６７　（
１９８７年１月）。イヌにおける新しいテストは、今回
、この化合物はまさに作動薬活性を生じることを示す。

本発明の化合物は、６位のシスティンユニットがＤ−異
性体であって、これらの化合物がパップレシン拮抗剤活
性は有するがイヌにおける試験によって示されるごとく
実質的に作動薬活性がない点で前記マニングら（Ｍａｎ
ｉｎｉｇ　ｅｔ　ａｌ）の化合物（Ａ）と区別される。

バンブレシン拮抗剤活性を有するある種の６−（Ｄ−Ｃ
ｙｓ）化合物が米国特許第４４９１５７７号においてマ
ニングら（Ｍａｎｉｎｉｇ　ｅｔ　ａｌ）によって記載
されている。それらの化合物のすべてはＰｒｏ−Ｚ−Ｇ
ｌｙ−ＮＨ２の末尾部分を有する。

本発明における化合物はトリペプチド末尾部分において
末端グリシンユニツー斗を有しない。

ペプチドの末尾部分におけるアミノ酸基の除去または置
換の効果が６位にシスティンのし一異性体を有する化合
物について報告されている。マニ〉グら（Ｍａｎｎｉｎ
ｇｅｔ　ａｌ）は、ネイチャ−（Ｎａｔｕｒｅ）３０８
：６５２　（１９８４）および米国特許第４４６９６７
９号、ある種のｌ−（β−メルカプ！・−β、β−シク
ロペンタメチレンプロピオン酸）パップレシン化合物の
９位における末端グリシンユニットが必ずしもパップレ
シン拮抗剤と１．ての活性に影響を与えることなく除去
できるかあるいはＬ−またはＤ−Ａｌａ、Ｓｅｒまたは
Ａｒｇによって置換できることを開示している。米国特
許第４４８１１９４号および第４４８１１９３号はバン
ブレシン拮抗剤化合物の構造からの７位のプロリンまた
は７位および９位のプロリンおよびグリシン双方の除去
により、実質的ではあるがいくくらか減少した拮抗剤活
性を保持する化合物を生じることを開示している。

本発明の６−（Ｄ−Ｃｙｓ）パップレシン拮抗剤の興味
ある活性は、イヌ試験が、これらの化合物は実質的な作
動薬活性を生じないことを示すのに利用できるようにな
った後になって初めて発見された。ラット試験はバンプ
レシン作動薬活性の不存在を試験するのに用いた。

褒肌Δ鼠氷 本発明の化合物は、以下の構造式： ［式中、ＡはＰｈｅ、Ｐｈｅ　（４”ＡＩｋ）ｐ１１　
ｅ、Ｃｈａ、Ｔｙ　ｒまたはＴｙ　ｒ　（０−Ａ　ｌ　
ｋ）のＤまたはＬ異性体； ＢはＰｈｅ、Ｐｈｅ　（４’−Ａｌｋ）ｐＴｙｒ（０−
Ａ　ｌ　ｋ）ｐＩｌｅまたはＴｙｒ；Ｅ　はＶａｌ　　
、　　夏　１ｅ、　　Ａｂｕ、　　Ｃｈｇ、　　Ｇｉｎ
。

Ｌｙｓ、Ｃｈａ％Ｎ１ｅＳＬｅｕ、ＡｌａまたはＧ　］
　ｙ　； ｎは４または５： ｍ、ｐおよびｑは各々０またはｌ； ＷはＰｒｏ、Ａｒｇ、ＨＡｒｇ、Ｎ−ＭｅＡｒｇｘＬＹ
ＳまたはＯｒｎのＤまたはＬ異性体；ＸはＡｒｇ、Ｌｙ
ｓ、ＯｒｎまたはＧ　ｌ　ｎのＤまたはＬ異性体：ある
いはｍおよびｑが１である場合、Ｘはｃｒｙであり得る
； ＹはＡｒｇｓ　Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｓｅｒ、ＧｌｎｘＴｙ
ｒまたはＡｌａのＤまたはＬ異性体；２はＮＨ−（ＣＨ
２）　ｌ　ＮＨＲ；Ａｒｇ−ＮＨｘ、Ｌ　ｙ　５−ＮＨ
Ｉまたは０ｒｎ−ＭＨＩのＤまたはＬ異性体、あるいは
ｍｓ　ｐおよびｑの少なくとも１つが１である場合、Ｚ
はＮＨＲ’またはＯＨであり得る； ＲはＨまたはＣ（−ＮＨ）−ＮＨ，。

Ｒ′はＨまたはＡｌｋ。

ｔは２−６；および Ａｌｋはｌ−４個の炭素原子を有するアルキルを意味す
る］ またはその医薬上許容される酸付加塩、またはその低級
アルキルまたはベンジルエステルによって示される。

本発明の化合物の下位群は式１： ［式中、ＡはＤ−ＴｙｒまたはＤ−Ｔｙ　ｒ（Ｅ　ｔ）
；ＢはＰｈｅ； ＥはＶａｌ； ｍおよびｐは１であってｑはｌ； Ｗｌ′ｉＰ　ｒ　ｏ、　Ａ　ｒ　ｇまたはＮ−ＭｅＡｒ
ｇのＤまたはＬ異性体； ＸはＡｒｇまたはＧｌｙのＤまたはＬ異性体；および ＺはＮＨＲまたはＡｒｇ−ＮＨ，のＤもしくはＬ異性体
］ の化合物である。

特別の（Ｗ）＋ａ−（Ｘ）ｐ−（Ｙ）ｐ−Ｚ末尾部分は
、Ｐ　ｒ　ｏ　−Ａ　ｒ　ｇ−ＮＨ２、Ｄ−Ａｒｇ−Ａ
ｒｇ−ＮＨ２、Ａ　ｒ　ｇ−Ａ　ｒ　ｇ−ＮＨ２、Ａｒ
ｇ−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ２、Ｄ−Ａ　ｒ　ｇ−Ｄ−Ａ　ｒ
　ｇ−ＮＨ，、およびＮ−ＭｅＡｒｇ−Ａｒｇ−ＭＨＩ
である。他の末尾部分は、Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＮＨ（ＣＨ
２）　２Ｎ　Ｈ２、Ｐ　ｒ　ｏ−ＮＨ（ＣＨｚ）　、Ｎ
ＨＣ（−Ｉｎり−ＮＨ！、Ａｒｇ−ＮＨ２およびＡｒｇ
−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＮＨ２である。

本発明の特別の化合物は、　［ｌ−（β−メルカ７’ｌ
−−β、β−シクロペンタメチレン−プロピオン酸）−
２−（０−エチル）−Ｄ−チロシン−４−バリン−６−
Ｄ−システィン−９−デスグリシン］　−バンプレシン
、 ［１（β−メルカプト−β、β−シクロペンタメチレン
プロピオン酸）−２−（０−エチル）−Ｄ−チロシン−
４−バリン−６−Ｄ−システィン−７−Ｄ−アルギニン
−９−デスグリシン］−バンプレシン、 ［１−（β−メルカプト−β、β−シクロペンタメチレ
ンプロピオン酸）−２−（０−エチル）−Ｄ−チロシン
−４−バリン−６−Ｄ−システィン−７−Ｎ−メチルア
ルギニン−９−デスグリシン］−パップレシン、 ［１−（β−メルカプト−β、β−シクロペンタメチレ
ンプロピオン酸）−２−（０−エチル）−Ｄ−チロシン
−４−バリン−６−Ｄ−システィン−７−アルギニン−
９−デスグリシン］−バンプレシン、 ［１−（β−メルカプト−β、β−シクロベンタメチレ
ンブロビオン酸）−２〜（０−エチル）−Ｄ−チロシン
−４−バリン−６−システィン−７−アルギニ”、＝−
１１Ｄ−アルギニン−９−デスグリシン］−パップレシ
ン、 ［１−（β−メルカプト−β、β−シクロペンタメチレ
ンプロピオン酸）−２−（０−エチル）−Ｄ−チロシン
−４−バリン−６−Ｄ−システィン−７−ゾスブロリン
ー９−デスグリシン］−パップレシンである。

また、本発明には、付加塩、２がＯＨである本発明の化
合物のエステルのごとき複合体またはプロドラッグ、お
よび特に無毒性の医薬上許容される酸付加塩が包含され
る。該酸付加塩は適当な溶媒中、親化合物および塩酸、
臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、コハク
酸、エタンジスルホン酸またはメタンスルホン酸のごと
き過剰の酸から標準的な方法で調製される。メチル、エ
チルマＩ；はベンジルエステルのごとき最終生成物の酸
形のエステル誘導体は当該分野で公知のごとくに調製さ
れる。

本明細書中の記載および特許請求の範囲に８いて、ペプ
チドおよびバンプレシン化学分野で通常の命名法を用い
る。立体配置が注記されていない場合、当該アミン酸ユ
ニッ］・はＬまたは天然に生じる形態である。ある種の
構造式において、チオ項を、例えばＣｙｓにおいて明瞭
性のために加える。

本明細書中に含まれるペプチド分野の表示法は以下のも
のを包含する：Ｐｍｐ、β−メルカプト−β、β−シク
ロペンタメチレンプロピオン酸；Ａｂｕ、σ−アミノー
ｎ−酪酸、Ｃｈｇ、シクロへキシルグリシン；　Ｃｈ　
ａ　ｓ　シクロへキシルアラニン；　ＣＹ　Ｓ　％　シ
スティン；Ｇｌｎ、グルタミン酸アミドまたはグルタミ
ン；ｃｒｙ、　グリシン；Ｔｙｒ、チロシン；Ｐｈｅ、
フェニルアラニン：Ｖａｌ、バリンＨＩＩｅ、イソロイ
シン；Ｎｌｅ。

ノルロイシン；Ｌｅｕ、ロイシン：ＡＩａ、アラニン；
Ｌｙｓ、　リジン；　Ａ　ｒ　ｇ、アルギニン；ＨＡｒ
ｇｓホモアルギニン；　Ｏｒ　ｎ、オルニチン；　Ｓ　
ｅ　ｒ　ｓセリン；ＰｒＯｘプロリン；Ｔｏｓ。

トシレー１−；Ｂｚｌ、ベンジル；ＭＢＺＩ、ｐ−メト
キシベンジルオキシ；Ｂｏａ％　ｔ−ブトキシカルボニ
ル；ＣＩＺ、２−タロロペンジルオキシ力ルポニル、Ｄ
ＭＡＰ、ジメチルアミノピリジン、ＤＤＣ，ジクロへキ
シルカルボジイミド；ＨＢＴ、　ヒドロキシベンゾトリ
アゾール、ＨＦ。

７ツ化水素；ＴＦＡ、　　トリプルオロ酢酸、ＤＭＦ。

ジメチルホルムアミド。

ｒＡｌ　ｋｌは１〜４個の炭素の低級アルキルを表す。

かかるアルキル置換基はメチル、エチル、ｎ−プロピル
、イソプロピルまたはブチルを包含する。好ましいアル
キル置換基はエチルである。

「パップレシン」なる語を用いる場合、Ｄ−アルギニン
、ロイシン等含有パップレシンを示すための他の修飾が
ない限りＬ−アルギニンパップレシンを意味する。

式Ｉの化合物は６位のシスティンユニットおよび１位の
β−メルカグトーβ、β−シクａペンタ（まｌ；はシク
ロテトラ）メチレンプロピオン酸における２個のメルカ
プト基によって線状ペプチドを環化させることによって
調製される。環化反応はメルカプタンをジスルフィドへ
酸化できる温和な酸化剤の存在下で起こる。かくして、
以下の式％式％） ［式中、Ｒ”はβ−メルカプト−β、β−シクロペンタ
（またはシクロテトラ）メチレンプロピオン酸、および
ＡＳＢ％　ＥＳＷ％　Ｌ　Ｙ、、ｚ、ｍ。

ｐおよびｑは式Ｉで定義したに同じであり、メルカプト
基はＲａおよびＤ−Ｃｙｓユニットの一員である］ の線状ペプチドを酸化する。

酸化は、例えばフェリシアン化カリウムもしくはナトリ
ウムのごとき過剰のアルカリ金属フェリシアン化物を用
いて行う。適当な非反応性溶媒、好ましくは中性１ｆ）
Ｈｓ約７〜７．５における水性溶媒を用いる。反応は反
応が実質的ｌこ完了するまで室温またはそれ以下で行う
。好ましくは、水性溶液数リットル中約０．０１ないし
０．１モル濃度の酸化剤のごとき低濃度の線状ベブチド
ジメルカグタンおよび酸化剤を用いて約１〜５ｚ゛ラム
のシフメルカプタンを環化する。

反応溶液に数日間酸素を通じるごときフェリシアン化物
におおまか等しい酸化能力を有する他の温和な酸化剤も
閉環反応に用いることができる。

加えて、メタノール中のヨウ素を非保護誘導体またはア
セトアミドメチル硫黄−保護誘導体に用いることができ
る。また、環化はＲ８ユニットのメルカプタン基のもの
のごとき置換可能なチオール−保護基を分子内置換する
場合に起こる。

もちろん、式■の出発物質の構造に妨害反応部位が存在
する場合には、線状メルカプタン出発物質ｔこ各種アミ
ノ酸ユニットにおいて通常の保護基を一時的に存在させ
得ることを当業者ならば認識するであろう。

以下の実施例に記載するごとく、ＺがＮＨ（ＣＨｚ）ｐ
ＮＨＲである式Ｉ： ｓ　　　　　　　、、　　　−一−−−ｓの化合物は、
都合よくは、以下の手順により調製される。該手順はカ
ラハンら（Ｃａｌｌａｈａｎ　ｅｔ　ａｌ）ｐ米国特許
第４５４３３４９号、によって記載されている。

式１のペプチドは、都合よくは、氷酢酸を用いるごとく
して水性酸化混合物を酸性化し、反応混合物をイオン交
換クロマトグラフィーカラム、例えば緩衝液を用いて溶
出する弱酸性のアクリル樹脂系カラムを通すか、あるい
はエピクロルヒドリンでデキストランを架橋させること
によって調製したビーズ状ゲルを通すゲル濾過によって
単離される。

遊離形または保護形である式■の中間体は、都合よくは
、マニングら（Ｍａｎｎｉｎｇ　ｅｔ　ａｌ）ｐジャー
ナル・オブ・メディシナル・ケミストリー２５：４６（
１９８２）に記載されているごときペプチド合成の固相
法を用いて調製される。市販されているベンズヒドリル
アミン支持樹脂（ＢＨＡ）を用いて式■のアミド目的生
成物を調製し、クロロメチル支持樹脂（ＣＭＲ）を用い
てＺがＯＨである式１の酸化合物を調製する。溶液また
は酵素合成法を用いることもできる。

線状ペプチドのペプチド鎖は、通常、（７，８，９また
は１０位において）最後のユニットから進行し、Ｒユニ
ットへ向けて実行し、段階的に組み立てる。各ユニット
は、適当には、ペプチド分野で公知であり、後記にて示
すごとく保護する。段階反応の列は、都合よくは、各中
間体ペプチドを単離することなく、ベックマン（Ｂｅｃ
ｋｍａｎ）９９０Ｂペプチド合成器またはそれと同等の
ものを用いて行う。手順の詳細は後記する実施例で示す
。

樹脂−支持鏡に順次加えられる各種アミノ酸は当該分野
で公知のごとく保護する。例えば、劃−ブトキシカルボ
ニル保護基はアミノ基に、特にα位において；所望によ
り置換されていてよいベンジルまたはアセトアミドメチ
ルをＲ１−またはＤ−Ｃｙｓユニットのメルカプト基に
；トシルをＡｒｇ、ＨＡｒｇまたはＮ−ＭｅＡｒＨ，：
１ニツトに；および所望により置換されていてよいベン
ジルオキシカルボニル トに用いることができる。保護基は、最も都合よくは、
温和な酸処理を用いることによっては容易に除去されな
いものである。ナトリウム−液体アンモニアを用いて除
去される保護基を用いるのが好ましい。ジェイ・エフ・
ダブリュー・マクオミイー（Ｊ．　Ｆ．　Ｗ．　ＭｃＯ
ｍｉｅ）によって「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔ
ｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｒｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　
Ｃ）＋ｅｍ−ｉｓｔｒｙ）Ｊ　（ブレナム（ｐｌｅｎｕ
ｍ））　　（　１　９　７　３　）に記載されているも
ののごとき他の保護基は当該分野で公知である。

保護されＩ；線状ペプチド中間体は担持樹脂マトリック
スから、例えば水混和性溶媒中のアンモニアを用いて切
断し、次いでナトリウム−液体アンモニアごときで処理
して保護基を除去する。この手順により、線状ペプチド
中間体のアミド誘導体を得る。

より都合よくは、アニソールのごとき適当なカルポニウ
ムイオンスカベンジャーを用いて樹脂支持ペプチドを無
水フッ化水素で処理して式■の線状ペプチド中間体を得
ることによって２つの工程を合わせる。

メルカプト基がベンジルで保護されたＲ′中間体は、β
−（Ｓ−ベンジルメルカプト）−β、β−シクロペンタ
メチレンプロピオン酸の調製についてイムおよびフッマ
ン（Ｙｉｍ　ａｎｄ　Ｈｕｆｆｍａｎ）ｐインターナシ
ョナル・ジャーナル・オブ・ベブタイド・アンド・プロ
ティン・リサーチ（Ｉｎｔ、　Ｊ、Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｐ
ｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅｓ、）２上：　５６８　（１９８３
）に記載されている手順に従って、エチルシクロヘキン
リジン（またはシクロペンチリジン）アセテートをベン
ジルメルカプタンと反応させることによって調製される
。この調製で得られる生成物はヘギザンのごとき適当な
溶媒からの再結晶によって精製される。

式Ｉの化合物はＶ、および／またはＶ２パップレシン拮
抗剤活性を有する。バンプレシンは腎臓内での抗利尿作
用機構に寄与していることは公知である。これらの化合
物の作用が天然の抗利尿ホルモン（ＡＤＨ）の作用に拮
抗すると、床細管の末端部分の透過性の増加により体は
水を排出する。

該作用機構はある種の腎上皮細胞の原形質膜に位置する
バンプレシンレセプター（Ｖ　２−レセプター）におけ
るものである。本発明のＡ　Ｄ　Ｈ拮抗剤の最も注目す
べき薬力学効果はヒドロクロロチアジドのごときナトリ
ウム利尿のものというよりむしろ水利法、または水排出
増進のものである。

天然の抗利尿ホルモンに対するｖ２−拮抗剤活性（抗−
ＡＤＨ活性）はブタまたはヒト腎臓の髄質組織において
ｉｎ　ｖｉｔｒｏで、水欠乏ラットにおいてｉｎ　ｖｉ
ｖｏで測定される。バンブレシン刺激アデニレートシク
ラーゼ活性化またはバンブレシン結合活性についての該
ｉｎ　　ｖｉｔｒｏアッセイ手順はエフ・スタナンら（
Ｆ、　５ｔａｓｓｅｎ　ａｔ　ａｔ）ｐジャーナル・オ
ブ・ファルマコロジー・アンド・エクスベリメンタル・
セラビーテックス（Ｊ、　Ｐｇａｍａｅｏｌｏｇｙ　ａ
ｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ
ｉｃｓ）２　２　３　　：　　５　０　−　５　４（１
９８２）によって記載されている６ＶＩ−拮抗剤活性は
ラット胸部大動脈組織およびラット肝臓の原形質膜を用
いる手法によって測定される。

これらの手法は注記したスタナンの文献および利尿剤に
ついての第１回国際会議、マイアミ、フロリダ州、３月
（１９８４）における文献に記載されている。オキシト
シン拮抗作用はダブリュー・ソーイヤーら（Ｗ、Ｓａｗ
ｙｅｒ　ｅｔ　ａｌ、）ｐエンドクリノロジー（Ｅｎｄ
ｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）　ｌ　Ｏ６：　８１　（１９７
９）によって記載されているこ゛とくに測定される。

不適当な抗利尿ホルモン疾患の症候群または望ましくな
い浮腫疾患に罹った患者は本発明の化合物の適用範囲で
ある。本発明の化合物を用いることができる臨床疾患の
例は高血圧、肝硬変、低ナトリウム血症、浮腫のごとき
うつ血性心疾患もしくは成分、またはひどい負傷または
病気に由来するいずれの外傷性疾患も包含する。

パップレシンレセプタ一部位の第２の群は心血管系そね
自体内の血管昇圧部位（Ｖ＋−レセプター）である。こ
れらも、まｔ；、本発明の化合物によって拮抗され得る
。

本発明の化合物はオキシトシン拮抗作用もあり、それ自
体早期陣痛を防ぐのに、および第−一次月経困難症の治
療において宵月である。

従って、本発明の化合物は、特に、抗高血圧、抗オキシ
トンンまたは利尿活性を誘導するのに、かかる治療を要
する患者で用いる。該化合物は体内投与、非経口投与、
バッカル投与、非毒性であるが有効な量で、好ましくは
医薬担体に分散させて吸入によって投与する。活性成分
の投与単位は約０．０１ないし約１０ｍｇ／ｋｇ、好ま
しくは約０．１ない１．約１ｍｇ／ｋｇの範囲から選択
される。該投与単位は１日約１回ないし約５回ヒトまた
は動物患者に投与する。

式Ｉの活性拮抗剤成分を含有する医薬組成物は等張食塩
水のごとき標準的な液体担体中に溶解または懸濁しｔ；
投与単位よりなり、静脈内、皮下または筋肉内投与のご
とき非経口注射に適当なアンプルまたは多数回用量バイ
アルに含有させる。吸入用組成物は同様のものでもよい
が、通常、計量用量アプリケーターまたは吸入器で投与
する。まＩ；、微粉砕粉末を油状製剤、ゲル、等張製剤
用緩衝液、バッカルロゼンジ、経皮バッチおよびエマル
ジョンまたはエアロゾルとともに用いることもできる。

本発明の化合物について、天然抗利泳ホルモ／に対する
拮抗活性（抗−ＡＤＨ活性）を水欠乏ラットにおいてｉ
ｎ　ｖｉｖｏで、ブタ腎臓の髄質組織において、ｉｎ　
ｖｉｔｒｏで測定する。水欠乏うットスクリニングおよ
びブタ腎臓アッセイは当該分野で公知である。フッマン
ら（Ｈｕｆｆｍａｎ　ｅｔ　ａｌ）ｐ米国特許第４４６
９６７９号。

第１表 Ｐｍｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｅｔ）−Ｐｈｓ−Ｖａｌ〜Ａｓｎ
−（Ｄ−Ｃｙｓ）ぺＴａ１ｌ）蟇 化合物 （末尾） −Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＮＨ。

−Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｎ）ｌ。

−Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｎ）１２ ラフトｉｎ　　ｖｉｖ。

ＥＤ３゜。（μｇ／ｋｇ） ブタｉｎ　　ｖｉｔｒ。

Ｋ（結合ＸｎＭ） −Ｎ−ＭｅＡｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２９４８−Ａｒｇ−Ａ
ｒｇ−ＮＨ，１８＜３０ −Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ：　　　　　　　１９　　
　　　　　　　　　　＜３０−Ａｒｇ−ＮＨｚ　　　　
　　＞ｓｏｏ　　　　　　約３０化合物は以下の手順に
より部分的作動薬活性についてテストした。

部分的作動薬スクリーニング 成熟した雌雑種イヌをテストに先立って１８時間絶食さ
せる。試験は、５％体重の水負荷および３％デキストロ
ース潅流によって開始した定常状態の水利床下で行った
。０時間において、インドメタシン、シクロオキシゲナ
ーゼ抑制剤奢投与する（２ｍｇ／ｋｇ静脈内ポーラスお
よび３ｍｇ／ｋｇ／時間静脈内注入）ａ２０分後、テス
ト化合物を静脈内投与する。厚の容量および重量オスモ
ル濃度を１０分毎に４時間測定する。

第■表 化合物　　　　　　　００１モル）　　容量　動物のＧ
Ｆ　　　　　　　　　　（ミリオスモル／ｋｇ）　　　
（ｍＱ／分）　　番号Ｄ−Ｃｙｓ　　Ｐｒｏ−Ａｒｇ−
ＮＪ　　　　１０３土２３　　　１．９７ｆＯ，６３（
３）Ｌ−Ｃｙｓ　　Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＮＨｚ　　　１６
０６±１６７　　０．０７士０．０１　　（６）Ｄ−Ｃ
ｙｓ　　Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ２１１２１，６（１
）Ｌ−Ｃｙｓ　　Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨｚ　　４２
９±２２１　　０．７±０．２　　　　（６）Ｄ−Ｃｙ
ｓ　　Ａｒｇ−ＮＩＬ　　　　　　　　　８１　　　　
　　２．２５　　　　　　　（１）Ｌ−Ｃｙｓ　　Ａｒ
ｇ−ＮＨ２９４６±３７０　　１．１±０．７　　　　
（３）インドメタシン（対照）　　　　　　　１１０土
３３　　　２．５±０．６　　　　（６）ＡＶＰ（３ｎ
ｇ／ｋｇ）　　　　　　　　　　９３９ｉ７６　　　１
．４±０．３　　　　（３）インドメタシンなし： Ｌ−Ｃｙｓ　　Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｎｌ（２２９４土１０
６　　０．９６±０．２　　　（５）ＡＶＰ（３ｎｇ／
ｋｇ）　　　　　５９９±１１７　０．４７±０．１３
　（５）ＡＶＰ−アルギニンパップレジシン 第■表 前記で提示した生物学的テスト結果の表は、インドメタ
シンでの処理はＡＤＨの抗利尿活性を増強しくすなわち
、泳浸透圧を増加させ、および容量を減少させる）ｐＬ
−Ｃｙｓ化合物の部分的作動薬活性を、それが結果とし
て作働薬として挙動するように増強させることを示す。

この知見は臨界的である。なぜならば、ヒトにおいては
、Ｌ−Ｃｙｓ化合物は作動薬活性（ドゥブら（Ｄｕｂｂ
　ｅｔａｌ）ｐキドニー・インターナショナル（Ｋｉｄ
ｎｅｙ　Ｉｎｔ、）３１：２２６７．１９８７年１月）
ｐ以前テストされたすべての動物モデルにおいて観察さ
れていない特性のみを示すからである。該インドメタシ
ン・イヌ・モデルはヒトにおける化合物の作動薬活性を
予見させ得る。Ｄ−Ｃｙｓ異性体がこの敏感なバイオア
ッセイ系で作動薬活性の大きな減少を示したという知見
は、Ｌ−Ｃｙｓ化合物と比較して、Ｄ−Ｃｙｓ化合物の
予期せぬ有利な特性を示す。

哀裏町 以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが
、本発明はそれらに限定されるものではない。すべての
温度は摂氏単位である。

実施例１ バンブレシン拮抗剤化合物［１−（β−メルカブドーβ
、β−７クロベンタメチレンブロビオン酸−２−（０−
エチル）−Ｄ−チロシン−４−バリン−６−Ｄ−ンステ
インー７−Ｄ−アルギニン−９−デスグリシン１−バン
プレシンは以下の構造式： によって表される。

ベンズヒドリルアミン樹脂（約０．５ミリモル）を用い
、自動合成器ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）９９０Ｂ上
の固相法によって、保護されたペプチド−樹脂中間体、
Ｐｍｐ　（Ｍｅ　Ｂ　ｚ　１）　−Ｄ−Ｔｙ　ｒ　（Ｅ
ｔ）−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｃｙｓ　（ＭｅＢ
ｚ　Ｉ）−Ｄ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）−Ａｒｇ　（Ｔｏ　
５）−ＢＨＡを合成した。すべてのアミノ酸をアミノ基
についてｔ−ブトキシカルボニルとして保護し、引き続
いてのカップリングのためにＤＣＣ／ＨＢ　Ｔによって
活性化した。ＤＣＣ／ＤＭＡＰを用い、該Ｐｍｐ　（Ｍ
ｅＢｚ　＋）をカップリングした。０℃にてアニソール
（２ｍｇ）の存Ｆ（Ｅ下で無水液体ＨＦ（２０ｍｆｆ）
で１時間剋理することによって保護基を除去し、該ペプ
チドを該樹脂から切断した。、０°Ｃ１真空下でＨＦを
除去した後、該樹脂をエーテルで洗浄した。次いで、該
樹脂を、抽出物が直ちに水１．５Ｑ中に希釈さＪするよ
うに、ＴＦＡ　（ｌ　０ｍ１２　）　、ＤＭＦ　（３ｘ
　ｌ　Ｏｍ（２）および氷酢酸ＨＯＡｃ　（３ｘ　ｌ　
ＯｍＱ　）で抽出した。水性抽出物のｐＨを濃Ｎ　Ｈ、
ＯＨで７゜２に調整し、薄い黄色が消えなくなるまで該
溶液をＯ−０１Ｍ　ＫｓＦｅ　（ＣＮ）ａで滴定した（
４０ｍＱ、理論の８０％）。次いで、ｐＨを氷酢酸で４
．５に調整し、溶液を濾過し、次いで、５Ｍ−２カラム
（５ｘ１８ｃｍ）を通した。該カラムを水（５００ｍ＜
１）で洗浄し、次いで、７０％ＣＨ。

ＣＮ／３０％水１０．１％ＴＦＡで溶出した。溶出物を
蒸発させ、残渣を氷酢酸に溶解し、水で希釈し、凍結乾
燥し、粗製環状ペプチド２３０ｍｇを得た。

該粗製ペプチドを０．２ＭＨＯＡｅに溶解し、セファデ
ックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）　（商品名）Ｇ−１５でゲ
ル濾過した。適当な画分をプールし、凍結乾燥し、ＨＰ
ＬＣ（アルテックス・ウルトラスフイア（Ａｌｔｅｘ　
Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ）ＯＤ　Ｓカラム、３０分間に
わたりグラジェント溶出８０％Ａ　（０，１％ＴＦＡ）
ｐ２０％Ｂ　（ＣＨ，ＣＮＮＯ３１％ＴＦＡ）ないし５
０％Ａ、５０％Ｂ１液速１．５ｍＱ／分、ｋ’　−１１
，０３）によると均一な精製ペプチド５０．８ｍｇを得
ｊ二。ＦＡＢマススペクトルｍ／ｚ　ｌ　１３８　　（
Ｍ＋Ｈ）” 実施例２ バンプレシン拮抗剤化合物［ｌ−（β−メルカプト−β
、β−シクロペンタメチレンプロピオン酸−２−（０−
エチル）−Ｄ−チロシン−４−バリン−６−Ｄ−システ
ィン−７−Ｄ−アルギニン−８−Ｄ−アルギニン−９−
デスグリシン］−ハソプレシンは以下の構造式： によって表される。

８位におけるＡｒｇ（Ｔｏｓ）の代わりにＤＡｒｇ（Ｔ
ｏｓ）で置き換え、実施例１に記載した手順によって、
０．５ミリモルの規模にて、保護線状ペプチドＰｍｐ（
ＭｅＢｚ　Ｉ）　−Ｄ−Ｔｙ　ｒ（Ｅｔ）−Ｐｈｅ−Ｖ
ａｔ−Ａｓｒ＋−Ｄ−Ｃｙｓ（ＭｅＢｚ　Ｉ）　−Ｄ−
Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）−ＤＡｒ　ｇ　（Ｔｏ　ｓ）　−Ｂ
ＨＡを調製したａ　０℃１７：てアニソール（２ｍｆｆ
）の存在下で無水液体ＨＦ　（２０ｍＱ）で１時間処理
することによって保護基を除去し、該ペプチドを樹脂か
ら切断した。０℃、真空下でＨＦを除去した後、該樹脂
をエーテルで洗浄した。次いで、該樹脂を、抽出物が直
ちに水１．５Ｑ中に希釈されるように、ＴＦＡ（ｌｏｍ
Ｑ）ｐＤＭＦ　（３ｘ　ｌ　０ｍ＋２　）および木酢＃
ＨＯＡｃ（３ｘｌＯｍａ）で抽出した。水性抽出物のｐ
Ｈを濃ＮＨ，ＯＨで７．２に調整し、薄い黄色が消えな
くなるまで該溶液を０−０１Ｍ　ＫｓＦｅ（ＣＮ）ｓで
滴定した（３５ｍ１２．理論の７０％）。次いで、ｐＨ
を氷酢酸で４．５に調整し、溶液を濾過し、次いで、５
Ｎ４−２カラム（５ｘ１８ｃｍ）を通しｊ−０該カラム
を水（５００ｍ（１）で洗浄し、次いで、６０％ｃ　Ｈ
ｓ　ＣＮ　／　３０％水１０，１％ＴＦＡで溶出した。

溶出物を蒸発させ、残渣を氷酢酸に溶解し、水で希釈し
、凍結乾燥し、粗製環状ペプチド２９４ｍｇを得た。

溶媒系＋ｉ　　Ｂ　ｕ　ＯＨ／　ＨＯＡ　ｅ　／水４：
１：５を用い、該粗製ペプチドを向流分配法によって精
製した。適当な両分をプールし、凍結乾燥し、不完全に
精製されたペプチド９６ｍｇを得た。０゜２Ｍ酢酸を溶
出液として用い、該ペプチドをセファデックスＧ−１５
上でのゲル濾過によってさらに精製した。適当な両分を
プールし、凍結乾燥し、ＨＰＬＣ（アルテックス・ウル
トラスフイア（ＡＩ−ｔｅｘ　Ｕｌｔｒａｓｐｌ＞ｅｒ
ｅ）ＯＤ　Ｓカラム、３０分間にわたりグラジェント溶
出８０％Ａ　（０，１％ＴＦＡ）ｐ２０％Ｂ　（ＣＨ，
ＣＮＮＯ３１％ＴＦＡ）ないし５０％Ａ１５０％Ｂ１液
速１．５ｍＱ／分、ｋ’　−１１，５）によると均一な
精製ペプチド３０ｒｒ＋ｇを得た。ＦＡＢマススペクト
ルｍ／ｚｌ１３８（Ｍ十Ｈ）” 実施例３ バンブレシン拮抗剤化合物［１（β−メルカプト−β、
β−ンクロペンタメチ１／ンブロビオン酸−２−（０−
エチル）−Ｄ−チロシン−４−バリン−６−Ｄ−システ
ィン−７−Ｎ−メチルアルギニン−９−デスグリシン］
−バンプレシンは以下の構造式： によって表される。

実施例１の手順により、ベンズヒドリルアミン樹脂（０
，５ミリモル）を用い、自動合成器ベックマン９９０Ｂ
での固相法によって、保護されたペプチド−樹脂中間体
Ｐｍｐ　（ＭｅＢｚ　１）−Ｄ−Ｔｙｒ　（Ｅｔ）−Ｐ
ｈｅ−Ｖａ　１−Ａ５ｎ−Ｄ−Ｃｙｓ　（ＭｅＢｚ　ｌ
）−ＭｅＡｒｇ　（Ｔｏｓ）−Ａ　ｒ　ｇ　（Ｔｏ　５
）−ＢＨＡを合成した。

０℃にてアニソール（２ｍ（２）の存在下で無水液体１
（Ｆ（２０ｍＱ）で１時間地理することによって保護基
を除去し、該ペプチドを該樹脂から切断した。０°Ｃ１
真空下でＨＦを除去した後、該樹脂をエーテルで洗浄し
た。次いで、該樹脂を、抽出物が直ちに水１．Ｆｌ中に
希釈されるように、ＴＦＡ　（１０ｍＱ）　、ＤＭＦ　
（３ｘ　ｌ　Ｏｍ（２）および氷酢酸ＨＯＡｃ　（３ｘ
　１０ｍ（１）で抽出した。

水性抽出物のｐＨを濃ＮＨ，ＯＨで７，２に調整し、薄
い黄色が消えなくなるまで該溶液を０．０１ＭＫｘＦｅ
（ＣＮ）ａで滴定した（３５ｍ！２．理論の７０％）。

次いで、ｐＨを氷酢酸で４．５に調整し、溶液を濾過し
、次いで、５Ｍ−２カラム（５ｘ１８ｃｍ）を通した。

該カラムを水（５００ｍ＊）で洗浄し、次いで、６０％
ＣＨ，ＣＮ／４０％水１０．１％ＴＦＡで溶出した。溶
出液を蒸発させ、残渣を氷酢酸に溶解し、水で希釈し、
凍結乾燥し、粗製環状ペプチド１３７ｍｇを得た。

溶媒系ｎ−ＢｕＯＨ／ＨＯＡｃ／水４：１＋５を用い、
該粗製ペプチドを向流分配法によって精製した。適当な
画分をプールし、凍結乾燥し、不完全に精製されたペプ
チド６０ｍｇを得ｆ：、、４０％ＣＨ，ＣＮ、６０％水
、０．１％ＴＦＡを溶出液として、およびアルテックス
・ウルトラスフイアＯＤＳカラム（９，４ｍｍｘ　３０
ｃｍ）を用い、該ペプチドを分取用ＨＰＬＣよってさら
に精製した。適当な画分をプールし、蒸発乾固し、１％
酢酸に溶解し、凍結乾燥し、ＨＰｌ、、、Ｃ（アルテッ
クス中ウルトラスフイア（ＡＩｔｅｘ　ｔｌＨ，ｒａｓ
ｐｈｅｒｅ）ＯＤＳカラム、３０分間にわたりグラジェ
ント溶出８０％Ａ　（０，１％ＴＦＡ）ｐ２０％Ｂ　（
ＣＨ，ＣＮＮＯ３１％ＴＦＡ）ないし５０％Ａ１５０％
Ｂ１液速１．５ｍＱ／分、ｋ’−１１，４６）によると
均一な精製ペプチドを得た。ＦＡＢマススペクトルｍ／
　ｚ　ｌ　１５２　（Ｍ＋Ｈ）”実施例４ バンプレシン拮抗剤化合物［１−（β−メルカプト−β
、β−シクロペンタメチレンプロピオン酸−２−（０−
エチル）−Ｄ−チロシン−４−バリン−６−Ｄ−システ
ィン−７−アルギニン−９−デスグリシン１−パップレ
シンは以下の構造式によって表される。

実施例１に記載した手順により、０．５ミリモルの規模
にて、保護された線状ペプチドＰｍｐ（ＭｅＢｚ　ｌ）
　−Ｄ−Ｔｙｒ　（Ｅｔ）　−Ｐｈｅ−Ｖａ　Ｉ−Ａｓ
ｎ−Ｄ−Ｃｙｓ　（ＭｅＢｚ　ｌ）−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ
）−Ａｒｇ−（Ｔｏｓ）−ＢＨＡを調製した。０℃にて
アニソール（２ｍｇ）の存在下で無水液体ＨＦ（２０ｍ
（りで１時間処理することによって保護基を除去し、該
ペプチドを該樹脂かも切断した。０°Ｃ１真空下でＨＦ
を除去した後、該樹脂をエーテルで洗浄した。次いで、
該樹脂を、抽出物が直ちに水１．５Ｑ中に希釈されるよ
うに、ＴＦＡ　（１０ｍ（２）ｐＤＭＦ　（３ｘｌＯｍ
Ｑ）および氷酢酸ＨＯＡｃ　（３ｘ　１０ｍ１２　）で
抽出した。水性抽出物のｐＨを濃ＮＨ４ＯＨで７．２に
調整し、薄い黄色が消えなくなるまで該溶液を０．０１
Ｍ　Ｋ３Ｆｅ　（ＣＮ）ａで滴定１２だ（４ＱｍＱ、理
論の８０％）。次いで、ｐＨを氷酢酸で４．５に調整し
、溶液を濾過し、次いで、５Ｍ−２カラム（５ｘ１８ｃ
ｍ）を通した。該カラムを水（５００ｒｒＪ）で洗浄し
、次いで、６０％ＣＨｓｃ　Ｎ／　３０％水１０．１％
ＴＦＡで溶出した。

溶出液を蒸発させ、残渣を氷酢酸に溶解１〜、水で希釈
し、凍結乾燥し、粗製環状ペプチド１８５ｍｇを得た。

溶媒系ｎ　−Ｂ　ｕ　ＯＨ／　ＨＯＡ　Ｃ／水４：１：
５を用い、該粗製ペプチドを向流分配法によって精製し
た。適当な画分をプールし、凍結乾燥し、不完全に精製
されＩ；ペプチド９５ｍｇを得た。０゜２Ｍ氷酢酸を溶
出液として用い、セファデックスＧ−１５上のゲル濾過
によって該ペプチドをさらに精製した。適当な画分をプ
ールし、凍結乾燥し、ＨＰＬＣ（アルテックス・ウルト
ラスフイア（Ａｌ−ｔｅｘ　Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ）
ＯＤ　Ｓカラム、３０分間にわたりグラジェント溶出８
０％Ａ　（０，１％ＴＦＡ）ｐ２０％Ｂ　（ＣＨ，ＣＮ
ＮＯ３１％ＴＦＡ）ないし５０％Ａ、５０％Ｂ、液速１
．５ｒｒｌ／分、ｋ’　−１３，７６）に」：ると均一
な精製ペプチド５０ｍｇを得た。ＦＡＢマススペクトル
ｍ／ｚｌ１３８（Ｍ＋Ｈ）” 絆貫ｉ バンブレシン拮抗剤化合物［１−（β−メルカプト−β
、β−シクロペンタメチレンプロピオン酸−２−（０−
エチル）−Ｄ−チロシン−４−バリン−６−Ｄ−システ
ィン−７−アルギニン−８−Ｄ〜アルギニン−９−デス
グリンン］−パップレシンは以下の構造式： によって表される。

実施例１に記載した手順により、０．５ミリモルの規模
にて、保護されｔ；線状ペプチドＰｍｐ　（ＭｅＢｚ　
１）−Ｄ−Ｔｙ　ｒ　（Ｅ　ｔ）−Ｐｈｅ−Ｖａ　１−
Ａｓｎ−Ｄ−Ｃｙｓ　（ＭｅＢｚ　１）−Ａ　ｒ　ｇ（
Ｔｏ　５）−Ｄ−Ａ　ｒ　ｇ　（Ｔｏ　ｓ）　−ＢＨＡ
を調製した。０°ＣＩ：てアニソール（２ｍｇ）の存在
下で無水液体ＨＦ（２０ｍＱ）で１時間処理することに
よって保護基を除去し、該ペプチドを該樹脂から切断し
た。０℃、真空下でＨＦを除去した後、該樹脂をエーテ
ルで洗浄した。次いで、該樹脂を、抽出物が直ちに水１
．５０．中に希釈されるように、ＴＦＡ　（１０ｍｌ２
）　、　ＤＭＦ　（３ｘ　１０ｍＱ）および氷酢酸ＨＯ
Ａｃ　（３ｘ　ｌ　０ｍｆｆ　）で抽出した。水性抽出
物のｐＨを濃ＮＨ，ＯＨで７．２に調整し、薄い黄色が
消えなくなるまで該溶液を０．０１Ｍ　ＫｓＦｅ　（Ｃ
Ｎ）＊で滴定した（４０ｍＱ、理論の８０％）。次いで
、ｐＨを氷酢酸で４．５に調整し、溶液を濾過し、次い
で、５Ｍ−２カラム（５ｘ１８ｃｍ）を通した。該カラ
ムを水（５００ｍ１２）で洗浄し、次いで、６０％ＣＨ
ｓＣＮ／　３０％水１０．１％ＴＦＡで溶出した。

溶出液を蒸発させ、残渣を氷酢酸に溶解し、水で希釈し
、凍結乾燥し、粗製環状ペプチド２１Ｏｒｎｇを得た。

溶媒系ｎ−ＢｕＯＨ／ＨＯＡｃ／水４：１：５を用い、
該粗製ペプチドを向流分配法によって精製した。適当な
両分をプールし、凍結乾燥し、不完全に精製されたペプ
チド１００ｍｇをＡだ。０゜２Ｍ氷酢酸を溶出液として
用い、セファデックスＧ−１５上のゲル濾過によって該
ペプチドをさらに精製した。適当な画分をプールし、凍
結乾燥し、ＨＰＬＣ（アルテックス・ウルトラスフイア
（ＡＩ−ｔｅｘ　ｔｌｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ）ＯＤ　Ｓ
カラム、３０分間にわたりグラシュンｉ・溶出８０％Ａ
　（０，１％ＴＦＡ）ｐ２０％Ｂ　（ＣＨ，ＣＮＮＯ３
１％ＴＦＡ）ないし５０％Ａ、５０％Ｂ１液速１．５ｍ
＋２／分、ｋ’　−Ｊ３．７６）ｌこよると均一な精製
ペプチド５４ｍｇを得た。ＦＡＢマススペクトルｍ／ｚ
ｌ１３８（Ｍ＋Ｈ）” 実施例６ バンブレシン拮抗剤化合物［ｌ−（β−メルカプト−β
、β−シクロペンタメチレンプロピオン酸−２〜（０−
エチル）−Ｄ−チロシン−４−バリン−６−Ｄ−システ
ィン−７−ゾスブロリンー９−デスグリシン］−パップ
レシンは以下の構造式： によって表される。

前記したごとくにして、０．５ミリモルの規模にて、固
相法により、保護線状ペプチドＰｍｐ　（ＭｅＢｚ　＋
）　−Ｄ−Ｔｙ　ｒ　（Ｅ　１）−Ｐｈｅ−Ｖａ　１−
Ａｓｎ−Ｄ−Ｃｙｓ　（ＭｅＢｚ　ｌ）　−Ｄ−Ａ　ｒ
　ｇ　（Ｔｏ　ｓ）　−Ａ　ｒ　ｇ　（Ｔｏ　ｓ）　−
ＢＨＡを調製した。０°Ｃにてアニソール（２ｍ（ｉ）
の存在下で無水液体ＨＦ（２０ｒｎ１２）で１時間処理
することによって保護基を除去し、該ペプチドを該樹脂
から切断した。０℃、真空下でＨＦを除去した後、該樹
脂をエーテルで洗浄した。次いで、該樹脂を、抽出物が
直ちに水１．５Ｑ中に希釈されるように、ＴＦＡ　（ｌ
　０ｒｎＱ）　、ＤＭＦ　（３ｘ　１０ｍ（＋）および
氷酢酸ＨＯＡｃ　（３ｘｌＯｍ０．）で抽出した。水性
抽出物のｐＨを濃ＮＨ，（］（で７．２に調整し、薄い
黄色が消えなくなるまで該溶液をに３Ｆｅ　（ＣＮ）＊
で滴定したＣ４０ｍ（！、理論の８０％）。次いで、ｐ
Ｈを氷酢酸で４．５に調整し、溶液を濾過し、次いで、
５Ｍ−２カラム（５ｘ１８ｃｍ）を通した。該カラムを
水（５００ｍ＋２）で洗浄し、次いで、６０％ＣＨ，Ｃ
Ｎ／３０％水１０．１％ＴＦＡで溶出しＩ；。溶出液を
蒸発させ、残渣を氷酢酸に溶解し、水で希釈し、凍結乾
燥し、粗製環状ペプチド１２０ｍｇを得た。

溶媒系ｎ−ＢｕＯＨ／ＨＯＡｅ／水４：１：５を用い、
該粗製ペプチドを向流分配法によって精製した。適当な
画分をプールし、凍結乾燥し、不完全に精製されたペプ
チド４０ｍｇを得た。０゜２Ｍ氷酢酸を溶出液として用
い、セファデックスＧ−１５上のゲル濾過によって該ペ
プチドをさらに精製した。適当な画分をプールし、凍結
乾燥し、ＨＰＬＣ（アルテックス・ウルトラスフイア（
ＡＩ−ｔｅｘ　ｔｌｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ）ＯＤＳカラ
ム、３０分間にわたりグラジェント溶出８０％Ａ　（０
，１％ＴＦＡ）ｐ２０％Ｂ　（ＣＨ，ＣＮＮＯ３１％Ｔ
ＦＡ）ないし５０％Ａ、５０％Ｂ、液速１．５ｍ０．／
分、ｋ’　−１２，６７）によると均一な精製ペプチド
２１ｍｇヲ？１１　ｆ二。ＦＡＢマススペクトルｍ／ｚ
９８２（Ｍ＋Ｈ）” 実施例７ バンプレシン拮抗剤化合物［１−（β−メルカプト−β
、β−シクロペンタメチレンプロピオン酸−２〜（０−
エチル）−Ｄ−チロシン−４−バリン−６−Ｄ−システ
ィン−９−デスグリシン］−バソプレシンは以下の構造
式： によって表される。

実施例１に記載したごとく、２，０ミリモルの規模にて
、固相法により、保護された線状ペプチドＰｍｐ　（Ｍ
ｅＢｚ　＋）−Ｄ−Ｔｙ　ｒ　（Ｅ　ｔ）−Ｐｈｅ−Ｖ
ａｌ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｃｙｓ（ＭｅＢｚり−Ｐｒｏ−Ａｒ
ｇ　（Ｔｏｓ）−Ａｒｇ−ＢＨＡを調製した。０℃にお
けるアニソールＣ２ｍＱ）の存在下でのＨＦ切断、樹脂
からの抽出および常法にての０．０１Ｍ　Ｋ３Ｆｅ　（
ＣＮ）ａでの酸化の後、該ペプチドを３インチｘ２８イ
ンチのＣＩ８逆相開放カラムに吸着させた。該ペプチド
を３０％ＣＨ，ＣＮ１０．１％ｒｐＡ（ＩＱ）ないし６
０％ＣＨ３ＣＮ１０．１％ＴＦＡ　（Ｈ２”）の直線グ
ラジェントで溶出した。適当な画分をプールし、蒸発乾
固し、０．２Ｍ氷酢酸から凍結乾燥し、ＨＰＬＣ（アル
テックス・ウルトラスフイア（Ａｌｔｅｘ　Ｕｌｔｒ−
ａｓｐｈｅｒｅ）ＯＤ　Ｓカラム、２０分間にわたりグ
ラジェント溶出８０％Ａ　（０，１％ＴＦＡ）ｐ２０％
Ｂ　（ＣＨ，ＣＮＮＯ３１％ＴＦＡ）ないし５０％Ａ１
５０％Ｂ１液速１−５ｍＱ／分、ｋ′−４，６８）によ
ると均一な精製ペプチド５２８ｍｇを得た。

ＦＡＢマススペクトルｍ／ｚ　１０７９　（Ｍ＋Ｈ）　
”アミノ酸分析：Ａｒｇｓ　　１．０４　；Ａｓｐ、０
．９７；Ｐｒｏ、０．９８；Ｃｙｓ、０．３３；Ｖａｔ
。

０．９７；Ｔｙｒ、０．８２；Ｐｈｅ、１．１６実施例
８ バンブレシン拮抗剤化合物Ｅｌ（β−メルカプト−β、
β−シクロペンタメチレンズロピオン＠−２−Ｃｏ−エ
チル）−Ｄ−チロシン−４−バリン−６−Ｄ−ンステイ
ンー７−アルギニンー８−グリシン−９−グリシン−１
Ｏ−アルギニン］−パップレシンは以下の構造式： によって表される。

ベンズヒドリルアミン樹脂１．０ｇを用い、自動合成器
ベックマン（Ｂｅｅｋｍａｎ）９９０　Ｂ上の固相法に
よって、保護ペプチド−樹脂中間体、Ｐｍｐ（ＭｅＢｚ
　ｌ）　−Ｄ−Ｔｙ　ｒ　（Ｅ　ｔ）−Ｐｈｅ−Ｖａｌ
−Ａｓｎ−Ｄ−Ｃｙｓ　（ＭｅＢｚｌ）−Ａｒｇ　（Ｔ
ｏｓ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ　（Ｔｏ　５）−ＢＨ
Ａを合成する。すべてのアミノ酸を窒素についてｔ−ブ
トキシカルボニルとして保護し、引き続いてのカップリ
ングのためにＤＣＣ／ＨＢＴによって活性化する。ＤＭ
ＡＰ／ＤＣＣを用い、該Ｐｍｐ　（Ｍｅ　Ｂ　ｚ　＋）
をカップリングするａＯ℃にてアニソール（３ｍ１２）
の存在下で無水液体ＨＦ（２０ｍ１２）を１時間用い、
同時に側鎖保護基を脱保護し、該ペプチドを馳樹脂から
切断する。真空中で蒸発乾固した後、ペプチドを含有す
る樹脂をエーテルで洗浄する。粗製ペプチドをジメチル
ホルムアミド（１００ｍ１２）および４０％酢酸（ｌｏ
ｏｍＱ）で抽出し、抽出物を脱気した水３．５リットル
に添加する。水性の希釈したジスルフヒドリルデ力ベプ
チド混合物をｐＨ７゜２にてフェリシアン化カリウム（
０，０１Ｍ）１１０ｍＱで酸化的に環化する。溶液のＰ
Ｈを氷酢酸を用いて４．５に調整する。溶液を弱酸性の
アクリル樹脂（Ｂｉｏ−Ｒｅｘ７０）カラムに通す。

該カラムをピリジン−酢酸緩衝液（３０：４＝６６、ピ
リジン／氷酢酸／水ｖ／ｖ）で溶出する。

酢酸ピリジンを真空中での蒸発によって除去する。

残渣を希酢酸から凍結乾燥して不完全に精製された粗製
ペプチドの生成物を得る。

実施例９ の調製。

セシウム魔法を用い、メリーフィールド（Ｍｅｒｒ−ｉ
ｆｉｅｌｄ）樹脂へＢｏｃ−Ｐｒｏをカップリングする
ことによりＢｏｃ−Ｐｒｏ−メリーフィールド樹脂を組
立て、Ｂｏａ−Ｐｒｏ−ＯＣＨ，Ｃ，Ｈ。

−樹脂を得、これを合成用の出発物質として用いる。以
下のプロトコルを用い、ベックマン９９０Ｂペプチド合
成器にて該合成を行う。３当量のアミノ酸をそれらの適
当な溶媒（Ｄ−Ｃｙｓ（ＭｅＢｚ　ｌ）　、Ｖａ　１％
ＰｈｅおよびＰｍｐ（ＭｅＢｚｌ）は塩化メチレンに、
Ａｓｎはジメチルホルムアミドに、Ｄ−Ｔｙｒ（Ｅｔ）
まｔ；はＢｒＺ−Ｄ−ＴｙｒのごときＸは１：１塩化メ
チレン／ジメチルホルムアミドに］に溶解し、１．０当
量のジメチルアミノピリジンを触媒として用いるＰｍｐ
−（ＭｅＢｚ　Ｉ）のカップリング以外は、等モル量の
ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）およびｌ−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＢＴ）を用いてカッ
プリングする。カップリングの程度は一部を分取した各
試料の定性的なニンヒ１リン分析によって判断し、要す
れば、カップリングを繰り返す。ｌ　：　１１−リフル
オロ酢酸／塩化メチレンを用い、Ｂｏｃ基を除去し、洗
浄の後、５％ジイソプロピルエチルアミン／塩化メチレ
ンを用いて遊離アミンを生成する。ペプチドの配列はＰ
ｍｐ　（ＭｅＢｚ　＋）のカップリングの前に固相配列
決定法を用いてチエツクし、その均一性を確認する。

保護へブタペプチド樹脂１．１グラム（０，５ミリモル
）をアニソール３ｍＱとともに０℃（水浴）にて無水液
体フッ化水素（ＨＦ）２ＳｍＱ中で６０分間攪拌する。

次いで、０℃にて減圧下で該Ｉ（Ｆを除去する。残渣を
エチルエーテル（４ｘ２０ｍθ、捨てる）で洗浄し、ペ
プチドをジメチルホルムアミド（３ｘｌＯｍ４）ｐ２０
％酢酸（３ｘ１０ｍＬ）および０．３Ｎ水酸化アンモニ
ウム（３ｘｌｏｍｆｆ）で抽出する。

該抽出物を脱気した水２ｏに添加１２、濃水酸化アンモ
ニウムでｐＨを７　、１　＋：調整する。次いで、薄い
黄色が消えなくなるまで、攪拌しながら０２０１Ｍフェ
リシアン化カリウム溶液を滴下する。

溶液をｐＨ４，５に調整する。

次いで、得られた溶液をＣ−１８シランでコートしたシ
リカゲル充填のフラッシュカラム（５ｃｍｘ１５ｅｒｎ
）を通す。次いで、該カラムを水３４０ｍＱで洗浄し、
ペプチドを２０ｍＱずつの画分にて１：ｌアセトニトリ
ル／水（０，２５％ｌ・リフルオロ酢酸）で溶出する。

適当な画分を合し、濃縮する。残渣を濃酢酸に溶解し、
水で希釈し、凍結乾燥して表記ペプチドを得、これをさ
らに精製することなく末尾修飾ペプチドの合成に用いる
。

実施例１０ の調製 １．５−ジアミノペンタン（１４，０ｍ０１１２０ミリ
モル）をｔｅｒｔ−ブタノール（７０ｍ１２）に溶解し
、ジーｔｅｒｔ−プチルジカルボネート（９゜２ｍ＋２
．４０ミリモル）で１０分間にわたって滴下処理する。

滴下完了の後、反応混合物を室温で１６．５時間攪拌す
る。次いで、反応物をＩＮＮ水化化トリウム溶液（水性
）（９０ｍｆｆ）で処理し、１時間攪拌し、最終的にク
ロロホルムで抽出する。りｏｏホルム抽出物を乾燥しく
Ｍ　ｇ　Ｓ　０４）ｐ真空下で濃縮する。残渣を水に溶
解し、０℃での３Ｎ塩酸の滴下によって酸性（ｐＨ−２
）とし、エーテルで洗浄してジ保護ジアミンを除去する
。

水性部分を５％炭酸ナトリウム溶液で塩基性（ｐＨ１ｏ
）とし、酢酸エチルで抽出して千ノーＢｏｅｌ、５−ジ
アミノペンタンを得る。ＨＮＭＲおよびＣＩ−ＭＳによ
って構造を確認する。

実施例９で調製したヘプタペプチドおよびモノーＢｏｃ
−１，５−ジアミノペンタンのジメチルホルムアミド中
溶液にジシクロへキシルカルボジイミドおよびｌ−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール水和物を添加する。反応混合
物を室温で１９時間攪拌する。次いで、ジメチルホルム
アットな真空下で除去する。残渣を０℃にてトリフルオ
ロ酢酸で２時間処理する。その後、真空下でトリフルオ
ロ酢酸を除去１２．１％酢酸中の残渣をＢｉｏ−Ｒｅｘ
７０（Ｈ”）イオン交換カラムに通す。塩基性生成物を
ピリジン緩衝液（水／ピリジン／酢酸、６６：３０：４
）でイオン交換カラムから洗い出し、蒸発させて粗製生
成物を得る。

実施例１１ の調製 ジオキサン（２ｍ１２）および水（６，５ｒｎ１２）中
の、プトレシンから調製した七ノーＢｏａ−１゜４−ジ
アミノブタン（１，２５ｇ、６．６ミリモル）を室温に
て硫酸水素Ｏ−メチルイソウレア（１゜２５ｇ、７．２
６ミリモル）および２Ｎ水酸化すトリウム（水性）（３
，７５ｍ（ｉ　）で処理した。

得られた溶液を６日間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し
、残渣を２Ｎ水酸化ナトリウムの添加によって塩基性（
ｐＨ−１２）とした。残渣を再度蒸発させ、酢酸エチル
中にとり、濾過し、蒸発さセる。

粗製グアニジンをトルエンからの蒸発によって乾燥し、
さらに精製することなく用いた。

２Ｎ水酸化ナトリウム（水性）（２ｍｇ）および水（２
ｍｇ）中の粗製グアニジン（４１０ｍｇ、。

１．７８ミリモル）を室温にて塩化ｐ−トルエンスルホ
ニル（３４０ｍｇ％　ｌ、７８ミリモル）で１８８時間
処理た。５％炭酸ナトリウム溶液でｐＨを８に調整した
。混合物を酢酸エチルで抽出して、蒸発により、粗製生
成物４３７ｍｇを得た。

フラッシュクロマトグラフィー（３ｘ１５ｃｍンリカベ
ッド、８０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製により
、所望のトシル化生成物２６５　ｍ　ｇ（３９％）を得
、その同一性を’　ＨＮＭＲおよびＣＩ−マススペクト
ロスコピーによって確認しＩこ。

塩化メチレン（１ｍ＋２）中のＴｏｓ−ＮＨＣ（＝ＮＨ
）ＮＩ４　（ＣＨ２）ａ　　ＮＨＢｏｅ　（１０８ｍｇ
、０．２８１ミリモル）を０℃にてトリフルオロ酢酸（
１ｍｇ）で４０分間処理した。反応物を真空下で蒸発さ
せ、残渣を５％炭酸ナトリウム溶液でｐＨ８に調整し、
蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル中にとり、濾過し、蒸
発させた。粗製デス−・Ｂｏａ生成物をトルエンからの
蒸発によって乾燥して６６ｍｇ（８２％）を得た。同一
性はＨＮＭＲで確認し、さらに精製することなく用いた
。

実施例９におけるごとく調製したジメチルホルムアミド
中のＥｌ−（β−メルカプト−β、β−シクロペンタメ
チレンープロピオン酸）−２−Ｄ−（０−エチル）チロ
シン−４−バリン−６−Ｄ−システィン−８−デスアル
ギニン−９−デスグリシンアミド］−パップレシンを室
温にてトシルグアニジノブチルアミンで処理する。混合
物を４３時間攪拌する。減圧下で溶媒を除去し、残渣を
トリフルオロ酢酸に溶解し、次いで、室温でトリフルオ
ロメタンスルホン酸およびアニソールで攪拌しながら２
時間処理する。反応混合物を蒸発乾固し、１０％酢酸に
溶解し、濾過し、Ｂｉｏ−Ｒｅｘ７０カラムに通す。ピ
リジン緩衝液（ピリジン／水／酢酸、３０・６６：４）
で粗製グアニジンをカラムから溶出さゼ、蒸発させて粗
製ペプチドを得る。

実施例１２−４ 実施例７のペプチド合成の第２ユニツトにおけるＢｏ　
ｃ−Ｄ−Ｔｙ　ｒ　（Ｅ　ｔ）の代わりにＢｏｃＬ−Ｔ
ｙｒ（Ｅｔ）の化学量論量で置き換えて環化した： を得る。

実施例７の合成器での順次の反応において第３ユニツト
におけるアミノ酸および第４ユニツトにおけるＢｏｃ−
Ｎｌｅの代わりにＢ　ｏ　ｃ　−Ｌ　−Ｐｈｅ（４−Ｍ
ｅ）で置き換えて： を得る。

第４ユニツトにおいてＢｏｃ−Ｃｈａで置き換えて： を得る。

実施例７において、第２ユニツトにおいてＢｏｃ　−Ｄ
−Ｔｙ　ｒ　（Ｅ　ｔ）の代わりにＢｏｃ−Ｄ−１１ｅ
で置き換えて： を得る。

ＨＢＴを用い、第４ユニツトにおいて保護されていない
Ｇｌｎで置き換えて： を得る。

実施例１３ 実施例の合成順序において適当な保護環ユニ・ントで置
き換え、適当な酸を用いて、以下の各ペプチド塩を得る
。

ｔｉ−ｃβ−メルカプト−β、β−シクロベンタメチレ
ンズロビオン酸）−２−チロシン−３−（４′−メチル
フェニルアラニン）−６−Ｄ−システィン−７−Ｄ−ア
ルギニン−８−アルギニン−９−デスグリシン−１−バ
ンプレシン酢酸塩；［ｌ−（β−メルカプト−β、β−
シクロペンタメチレンプロピオン酸）−２−Ｄ−フェニ
ルアラニン−４−イソロイシン−６−Ｄ−システィン−
７−Ｄ−アルギニン−８−アルギニン−９−デスグリシ
ン〕−パップレシン　リン酸塩：［１−（β−メルカプ
ト−β、β−シクロベンタメチレンズロビオン酸）　−
２−Ｄ−イソロイシン−４−シクロへキシルグリシン−
６−Ｄ−システィン−７−Ｄ−アルギニン−８−アルギ
ニン−９−デスグリシン］−バンブレシン塩酸塩実施例
１４− パップレシン拮抗剤化合物［１−（β−メルカプト−β
、β−シクロペンタメチレンプロピオン酸）−２−（０
−エチル）−Ｄ−チロシン−４−バリンー６−Ｄ−シス
ティン−７−オルニチン−８−オルニチン−９−オルニ
チン〕−パップレシンは以下の構造式： ％式％ ベンズヒドリルアミン樹脂１．０ｇを用い、自動合成器
ベックマン９９０Ｂでの固相法によって、保護ペプチド
−樹脂中間体、Ｐｍｐ　（ＭｅＢｚ　Ｉ）−Ｄ−Ｔｙｒ
　（Ｅｔ）−Ｐｈｅ−Ｖａｔ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｃｙｓ　（
ＭｅＢｚ　１）−０ｒｎ　（ＣＩＺ）−Ｏｒｎ　（ＣＩ
Ｚ）−０ｒｎ　（ＣＩＺ）−ＢＨＡを合成する。すべて
のアミノ酸を窒素についてｔ−ブトキシカルボニルとし
て保護し、続いてのカップリングのためｌ：Ｄｃｃ／Ｈ
ＢＴによって活性化する。ＤＭＡＰ／ＤＣＣを用い、該
Ｐｍｐ（ＭｅＢｚ　ｌ）をカップリングする。０℃にて
アニソール（３，Ｏｍｆｆ）の存在下で無水ＨＦ（３０
ｍ＋２）を６０分間用い、ペプチドを樹脂から切断し、
同時に側鎖保護基を脱保護する。真空中での蒸発乾固の
後、ペプチドを含有する残渣を無水エーテルで洗浄する
。粗製ペプチドをジメチルホルムアミド（１００ｍ（１
）および４０％酢酸（ｌｏｏｍ（２）で抽出し、抽出物
を脱気した水３．５リットルに添加する。水性の希釈し
ｔ；ジスルフヒドリルノナヘフチド混合物をｐＨ７，２
のフェリシアン化カリウム（０，１０１Ｍ）１１．０ｍ
（２で酸化的に環化する。溶液のｐＨを氷酢酸（ＨＯＡ
ｃ）を用いて４．５に調整する。溶液を弱酸性のアクリ
ル樹脂（Ｂｉｏ−Ｒｅｘ７０）カラムを通す。該カラム
をピリジン−酢酸緩衝液（３０：４：６６、ピリジン／
氷酢酸／水ｖ　／　ｖ　）で溶出する。酢酸ピリジンを
真空中での蒸留によって除去する。残渣を希酢酸から凍
結乾燥して不完全精製の粗製ペプチドの生成物を得る。

里裏匹１１ バンプレシン拮抗剤化合物［１−（β−メルカプト−β
、β−シクσベンタメチレンズロピオン酸）−？（０−
エチル）−Ｄ−チロシン−４−バリン−６−Ｄ−システ
ィン−７−リジン−８−リジン−９−リジン１−パップ
レシンは以下の構造式： によって表される。

ベンズヒドリルアミン樹脂１．０ｇを用い、自動合成器
ベックマン９９０Ｂでの固相法によって、保護ペプチド
−樹脂中間体Ｐｒｎｐ　（ＭｅＢｚ　＋）−Ｄ−Ｔｙｒ
　（Ｅｔ）−Ｐｈｅ−Ｖａｔ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｃｙ　ｓ　
（ＭｅＢｚ　＋）　−Ｌｙ　ｓ　（ＣＩ　Ｚ）−Ｌｙｓ
　（ＣＩＺ）−Ｌｙｓ　（ＣＩＺ）−ＢＨＡを合成する
。すべてのアミノ酸を窒素についてｔブチルオキシカル
ボ二元として保護し、引き続いてのカップリングのため
にＤＣＣ／ＨＢＴによって活性化する。ＤＭＡＰ／ＤＣ
Ｃを用いて該ＭｅＰｍｐ　（ＭｅＢｚ　ｌ）をカップリ
ングする。０°Ｃにてアニソール（３゜０ｍ＋２）の存
在下で無水ＨＦ（３０ｍ１２）を６０分間用い、ペプチ
ドを樹脂から切断し、同時に側鎖保護基を脱保護する。

真空中での蒸発乾固の後、ペプチドを含有する残渣を無
水エーテルで洗浄する。粗製ペプチドをジメチルホルム
アミド（１００ｍＩ２）および４０％酢酸（１００ｍＱ
、）で抽出し、抽出物を脱気した水３．５リツトルに冷
加する。水性の希釈したジスルフヒドリルノナペプチド
混合物をｐＨ７，２のフェリシアン化カリウム（０，０
１Ｍ）　　ｌ　ｌ　０ｍ＋２で酸化的に環化する。溶液
のｐＨを氷酢酸を用いて４．５に調整する。溶液を弱酸
性樹脂（Ｂ　ｉ　。

−Ｒｅｘ７０）カラムに通す。該カラムをピリジン−酢
酸緩衝液（３０：４：６６、ピリジン／氷酢酸／水ｖ　
／　ｖ　）で溶出する。酢酸ピリジンを真空中での蒸留
によって除去する。残渣を希酢酸から凍結乾燥して不完
全精製の粗製ペプチドを得る。

実施例１６ バンプレシン拮抗剤化合物［ｉ（β−）ルヵブトーβ、
β−シクロペンタメチレンプロピオン酸）−２−（０−
エグール）−Ｄ−チロシン−４バリン−６−Ｄ−システ
ィン−８−アルギニン−９−アルギニン〕−パップレシ
ンは以下の構造式％式％ ベンズヒドリルアミン樹脂１．０ｇを用い、自動合成器
ベックマン９９０Ｂでの固相法よって、保護ペプチド−
樹脂中間体、Ｐｍｐ　（ＭｅＢｚ　１）−Ｄ−Ｔｙｒ　
（Ｅｔ）−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｃｙｓ　（Ｍ
ｅＢｚｌ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ　（Ｔｏ　５）−Ａｒ　ｇ
　（Ｔｏ　５）−ＢＨＡを合成する。

すべてのアミノ酸を窒素についてｔ−ブトキシカルボニ
ルとして保護し、続いてのカップリングのためにＤＣＣ
／ＨＢＴによって活性化する。ＤＭＡＰ／ＤＣＣを用い
、該Ｐｍｐ　（ＭｅＢｚ　Ｉ）をカップリングする。０
℃にてアニソール（３゜Ｏｍｏ、）の存在下で無水ＨＦ
（３０ｍＱ）を６０分間用い、ペプチドを樹脂から切断
し５、同時に側鎖保護基を脱保護する。真空中での蒸発
乾固の後、ペプチドを含有する残渣を無水エーテルで洗
浄する。粗製ペプチドをジメチルホルムアミド（１００
ｍ１２）および４０％酢酸（１００ｍＩ２）で抽出し、
抽出物を脱気した水３．５リットルに添加する。水性の
希釈したジスルフヒドリルノナベブチド混合物をｐＨ７
，２のフェリシアン化カリウム（０，１０１Ｍ）　１１
０ｍＯ，で酸化的に環化する。

溶液のｐＨを氷酢酸（ＨＯＡｃ）を用いて４．５に調整
する。溶液を弱酸性アクリル樹脂（Ｂ　ｉ　。

Ｒｅｘ７０）カラムに通す。該カラムをピリジン−酢酸
緩衝液（３０：４：６６、ピリジン／氷酢酸／水ｖ　／
　ｖ　）で溶出する。酢酸ピリジンを真空中での蒸留に
よって除去する。残渣を希酢酸から凍結乾燥して不完全
精製粗製ペプチドの生成物を得る。

実施例１７ 実施例７の手順において、シクロペンタメチレン化合物
の代わりにβ−メルカプト−β、β−シクロテＩ・ラメ
チレンブロビオン酸を用い、　［１（β−メルカプト−
β、β−シクロテトラメチレンプロピオン酸）−２−（
０−エチル）−Ｄ−チロシン−４−バリン−６−Ｄ−シ
スティン−７−Ｄ−アルギニン−９−デスグリシン］−
パップレシンを得るが、それは以下の構造式： によって表される。

実施例１８ 非経口投与形態組成物 実施例７のペプチド０．１０ｍｇを非経口注射用滅菌乾
燥粉末として含有する製剤を以下のごとく調製する：ベ
グチド０．５ｍｇをマンニト−ル２０ｍｇの水性溶液１
ｍＱに溶解する。滅菌条件下で溶液を濾過して２ｍρア
ンプルに入れ、凍結乾燥する。復元溶液を、必要に応じ
、１日ｌ−５回注射によって、または同等の連続的静脈
内点滴によって、バンブレシン拮抗剤治療を要する患者
に投与する。

鼻孔内投与単位組成物 実施例１の生成物のごとき本発明の微粉砕したペプチド
２．５ｍｇをベンジルアルコール７５ｍｇおよび高級脂
肪酸の半合成グリセリドの市販混合物のごとき懸濁化剤
１．３９５ｇの混合物に懸濁する。計量バルブで閉じ、
エアロゾルプロペラントを充填したエアロゾルｌｏｍ（
！容器に該懸濁液を入れる。内容物は１日１−６回それ
を必要とする患者に鼻孔内投与する１００単位用量より
なる。

特許出願人　スミスクライン・ベックマン・コーポレイ
ション 代理人弁理士青山　葆　ほか１名

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＡはＰｈｅ、Ｐｈｅ（４’−Ａｌｋ）、Ｉｌｅ
   、Ｃｈａ、Ｔｙｒ、またはＴｙｒ（Ｏ−Ａｌｋ）のＤま
   たはＬ異性体； ＢはＰｈｅ、Ｐｈｅ（４’−Ａｌｋ）、Ｔｙｒ（Ｏ−Ａ
   ｌｋ）、ＩｌｅまたはＴｙｒ； ＥはＶａｌ、Ｉｌｅ、Ａｂｕ、Ｃｈｇ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ
   、Ｃｈａ、Ｎｌｅ、Ｌｅｕ、ＡｌａまたはＧｌｙ； ｎは４または５； ｍ、ｐおよびｑは各々０または１； ＷはＰｒｏ、Ａｒｇ、ＨＡｒｇ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、Ｌｙ
   ｓまたはＯｒｎのＤまたはＬ異性体； ＸはＡｒｇ、Ｌｙｓ、ＯｒｎまたはＧｌｎのＤまたはＬ
   異性体；あるいはｍおよびｑが１である場合、ＸはＧｌ
   ｙであり得る； ＹはＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、Ｔｙｒ
   またはＡｌａのＤまたはＬ異性体； ＺはＮＨ−（ＣＨ＿２）＿ｔ−ＮＨＲ；Ａｒｇ−ＮＨ＿
   ２、Ｌｙｓ−ＮＨ＿２またはＯｒｎ−ＮＨ＿２のＤまた
   はＬ異性体；あるいはｍ、ｐおよびｑの少なくとも１つ
   が１である場合、ＮＨＲ’またはＯＨ； ＲはＨまたはＣ（＝ＮＨ）−ＮＨ＿２； Ｒ’はＨまたはＡｌｋ； ｔは２−６；および Ａｌｋは１−４個の炭素原子を有するアルキルを意味す
   る］ で示される化合物またはその医薬上許容される酸付加塩
   、またはその低級アルキルもしくはベンジルエステル。
2. （２）ＡがＤ−ＴｙｒまたはＤ−Ｔｙｒ（Ｅｔ）；Ｂが
   Ｐｈｅ；ＣがＶａｌ；ｍおよびｐが１であってｑが０；
   ＷがＰｒｏ、Ａｒｇまたは Ｎ−ＭｅＡｒｇのＤまたはＬ異性体；ＸがＡｒｇまたは
   ＧｌｙのＤまたはＬ異性体；およびＺがＮＨＲまたはＡ
   ｒｇ−ＮＨ＿２のＤまたはＬ異性体で請求項第（１）記
   載の化合物。
3. （３）（Ｗ）＿ｍ−（Ｘ）＿ｐ−（Ｙ）＿ｑ−ＺがＰｒ
   ｏ−Ａｒｇ−ＮＨ＿２、Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ＿２
   、Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ＿２、Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｎ
   Ｈ＿２、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ＿２、またはＮ
   −ＭｅＡｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ＿２である請求項第（１）
   または第（２）記載の化合物。
4. （４）（Ｗ）＿ｍ−（Ｘ）＿ｐ−（Ｙ）＿ｑ−ＺがＰｒ
   ｏ−ＮＨ（ＣＨ＿２）＿４ＮＨＣ（＝ＮＨ）−ＮＨ＿２
   、Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＮＨ（ＣＨ＿２）＿２ＮＨ＿２、Ａ
   ｒｇ−ＮＨ＿２またはＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＮＨ＿
   ２である請求項第（１）記載の化合物。
5. （５）（Ｗ）＿ｍ−（Ｘ）＿ｐ−（Ｙ）＿ｑ−ＺがＰｒ
   ｏ−Ａｒｇ−ＮＨ＿２、Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ＿２
   またはＡｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ＿２である請求項第（
   ２）記載の化合物。
6. （６）［１−（β−メルカプト−β，β−シクロペンタ
   メチレレンプロピオン酸）−２−（Ｏ−エチル）−Ｄ−
   チロシン−４−バリン−６−Ｄ−システイン−７−Ｄ−
   アルギニン−９−デスグリシン］バソプレシン； ［１−（β−メルカプト−β，β−シクロペンタメチレ
   ンプロピオン酸）−２−（Ｏ−エチル）−Ｄ−チロシン
   −４−バリン−６−Ｄ−システイン−９−デスグリシン
   ］バソプレシン；または［１−（β−メルカプト−β，
   β−シクロペンタメチレンプロピオン酸）−２−（Ｏ−
   エチル）−Ｄ−チロシン−４−バリン−６−Ｄ−システ
   イン−７−アルギニン−８−Ｄ−アルギニン−９−デス
   グリシン］バソプレシンである請求項第（１）記載の化
   合物。
7. （７）医薬品として用いる請求項第（１）〜第（６）い
   ずれか１つに記載の化合物。
8. （８）請求項第（１）〜第（６）いずれか１つに記載の
   化合物と医薬担体よりなることを特徴とする医薬組成物
   。
9. （９）ａ）（ｉ）ＺがＮＨ−（ＣＨ＿２）＿ｔ−ＮＨＲ
   以外である化合物については、 所望により保護されていてもよい式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＾ａはβ−メルカプト−β，β−シクロペン
   タ（またはシクロテトラ）メチレンプロピオン酸、およ
   びＡ、Ｂ、Ｅ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｐおよびｑは請求
   項第（１）で定義したに同じ、メルカプト基はＲ＾ａお
   よびＤ−Ｃｙｓユニットの一員である］ の化合物を２個のメルカプト基によって環化し；または （ｉｉ）ＺがＮＨ−（ＣＨ＿２）＿ｔ−ＮＨＲである化
   合物については、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾ａは前記で定義したに同じ、およびＡ、Ｂ
   、Ｅ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｐ、ｑ、ｔおよびＲは請求項第
   （１）で定義したに同じ］ で示される化合物を式： ＮＨ＿２−（ＣＨ＿２）＿ｔ−ＮＨＲ ［式中ｔは請求項第（１）で定義したに同じ］で示され
   る化合物と反応させ、 （ｂ）要すれば、いずれの保護基も除去し、（ｃ）所望
   により、低級アルキルまたはベンジルエステルを形成し
   てもよく；次いで （ｄ）所望により、医薬上許容される酸付加塩を形成し
   てもよいことを特徴とする請求項第（１）記載の式（
   I ）の化合物またはその医薬上許容される酸付加塩の製
   法。
10. （１０）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾ａはβ−メルカプト−β，β−シクロペン
    タ（またはシクロテトラ）−メチレンプロピオン酸であ
    ってＡ、Ｂ、Ｅ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｐおよびｑは請
    求項第（１）で定義したに同じ］で示される中間体化合
    物。