JPH0146507B2 - - Google Patents

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JPH0146507B2
JPH0146507B2 JP54116629A JP11662979A JPH0146507B2 JP H0146507 B2 JPH0146507 B2 JP H0146507B2 JP 54116629 A JP54116629 A JP 54116629A JP 11662979 A JP11662979 A JP 11662979A JP H0146507 B2 JPH0146507 B2 JP H0146507B2
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cyclopentylcarbonyl
benzoyl
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Uorutaa Ryuyan Jeemusu
Chungu Arufuretsudo
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University of Miami
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明の背景について説明する。アンギオテン
シン変換酵素（ペプチジルジペプチドハイドロラ
ーゼ、以降ACEと称する）は、高血圧の生理に
おいて中心的な役割を占めている。この酵素は、
配列 AspArg Val TyrIle HisProPheHisLeu
を有するデカペプチドアンギオテンシンよりカ
ルボキシ末端His Leuを除いてオクタペプチドア
ンギオテンシンとなしうる。種々の化学的単位
についての畧号をつぎに示す。 Ala＝Ｌ―アラニン Arg＝Ｌ―アルギニン Asp＝Ｌ―アスパラギン酸 ＜Glu＝ピロ―Ｌ―グルタミン酸 Gly＝グリシン Hip＝馬尿酸（ベンゾイル―グリシン） His＝Ｌ―ヒスチジン Ile＝Ｌ―イソロイシン Leu＝Ｌ―ロイシン Phe＝Ｌ―フエニルアラニン Pro＝Ｌ―プロリン △Pro＝Ｌ―３，４―デヒドロプロリン Ser＝Ｌ―セリン Trp＝Ｌ―トリプトフアン Tyr＝Ｌ―チロシン Val＝Ｌ―バリン ACE＝アンギオテンシン変換酵素 Hepes＝Ｎ―２―ヒドロキシエチルピペラジン
―N′―２―エタンスルホン酸 アンギオテンシンは酵素レニンにより生成す
る。レニンは、腎臓、他の組織および血しよう中
に見出だされ、血清α―２グロブリンに作用す
る。 血圧は血液中に存在するある種のペプチドで影
響される。それらのうちのひとつであるアンデオ
テンシンは強力なプレツサー（血圧上昇剤）で
ある。他方ブラジキニンは配列Arg Pro Pro
Gly Phe Ser Pro Phe Argを有するノナペプチ
ドで強力なデプレツサー（血圧降下剤）である。
直接的なプレツサー効果に加えて、アンギオテン
シンは、細胞外の塩および液体を留保さすこと
により血圧を上昇さす傾向を有するアルドステロ
ンの放出を刺激する。アンギオテンシンは、正
常のヒト血液中に測定しうる程度に存在する。し
かし、腎臓性の高血圧の患者の血液中には、それ
は高濃度に存在する。 ACE活性のレベルはふつうは過剰である。正
常および高血圧のヒトについて、アンギオテンシ
ンの観察されるレベルに保つに必要とする量を
超えている。しかし、ACE阻害剤で処理すると、
高血圧の患者に、顕著な血圧降下が達成されるこ
とが分つた。〔Gavras，I.等、New Engl.J.
Med.291、817（1974）〕。 つぎに本発明を詳細に説明する。本発明は、一
般式 （ただし式中、Ｒは水素、アセチル基、プロパ
ノイル基、ベンゾイル基、シクロペンチルカルボ
ニル基、tert―ブチルオキシカルボニル基、シク
ロペンチルカルボニル―Ｌ―リジル基、ピロ―Ｌ
―グルタミル―Ｌ―リジル基またはピロ―Ｌ―グ
ルタミル基を表し； ＡはＬ―フエニルアラニル
基、グリシル基、Ｌ―アラニル基、Ｌ―トリプト
フイル基、Ｌ―イソロイシル基、Ｌ―ロイシル基
またはＬ―バリル基を表し、それらのα―アミノ
基はＲとアミド結合しているとし； R1は水素またはメチル基であり； R2はＬ―プロリンまたはＬ―３，４―デヒド
ロプロリンを表し、そしてそれらのイミノ基は隣
りの【式】とイミド結合しているとし、 ｎは１である）。を有するACEの新規阻害剤に
関している。 本明細書に論議のアミノ酸はすべて、特に断わ
らぬ限りＬ―構造とする。本明細書に記載の化合
物はACEの阻害剤で、経口的に有効な抗高血圧
剤である。 本発明の化合物におけるACE阻害活性の発見
は、阻害化合物のデザインに独特のアプローチを
提供する。多くの従来法による阻害剤はプロリン
誘導体であるが、プロリンに代えて他のアミノ酸
を用いても強力な阻害剤を与える。アルギニン、
フエニルアラニンおよびアラニンはすべて、プロ
リンの有効な代替物となる。傾向は区別しえぬほ
どである。 プロリンに代えてＬ―３，４―デヒドロプロリ
ンを用いることもいくつかの系で調べられた。ブ
ラジキニンの７位をＬ―３，４―△Proでおき代
えると、生物活性の著しく減少した、ブラジキニ
ン誘導体を与える。Fisher，G.H.等、Arch.
Biochem.Biophys.189、81（1978）をみよ。他方、
ACE阻害剤BPP9a中の３，５または９位をＬ―
３，４―△Proでおき代えると、それの阻害活性
を強化する。しかし、現在の所、プロリンに代え
て、△プロをおきかえたことに伴なう、観察され
た結果の多様性を説明するのに、なんらの合理的
なものはない。同様に、ACE阻害剤の種種の場
所において置換された他のプロリン誘導体または
類縁体の効果について、明白な考え方は現われて
いない。 これまで、上記式中のイオウの左側のアミノ酸
の効果は、明らかにされていない。このアミノ酸
は、酵素に対する追加の認識部位として作用する
と考えられる。もしもこれが真実なら、ここにあ
るアミノ酸を有する化合物は、よりすぐれた阻害
剤となろう。もし存在するとして、この位置でど
のアミノ酸が有効か、そして、所与の化合物の阻
害活性を強めるかについては知られていない。本
出願人は、種々のアミノ酸が有効であること、そ
して、ヒドロキシプロリン、プロリン、Ｌ―およ
びＤ，Ｌ―３，４―デヒドロプロリンおよびチア
ゾリンジン誘導体がすべて抗高血圧剤として有効
でそしてACEに対する高い阻害活性を有するこ
とを見出だした。 本発明をさらにつぎに実施例を用いて説明す
る。これらの例で、シリカゲルを用いて薄層クロ
マトグラフイー（TLC）を行ない、TLCのため
の、溶媒は番号でつぎのようとする。(1)メタノー
ル：クロロホルム、１：１（容量部）。(2)ベンゼ
ン：水：酢酸、９：１：９（容量部）。(3)酢酸：
水：ｎ―ブタノール、26：24：150（容量部）。(4)
ｎ―ブタノール：ピリジン：酢酸：水、15：10：
３：12（容量部）。(5)クロロホルム：メタノール：
水酸化アンモニウム、60：45：20（容量部）。紙
電気泳動に用いる緩衝液はつぎのようである。PH
1.9―ギ酸：酢酸：水、３：２：25（容量部）；PH
5.0―ジエチレングリコール：酢酸：ピリジン：
水、100：６：8.5：885（容量部）。アミノ酸の３
級ブチルオキシカルボニル、ベンゾイル、アセチ
ル基、ホルミル基、プロパノイル、ブタノイル、
フエニルアセチルおよびフエニルプロパノイル誘
導体は、市販品として入手しうる。Sephadex
LH―20，Sephadex Ｇ―10、およびSephadex
Ｇ―25は、Pharmacia社、Uppsala，Swedenの
販売による商品名である。 次例において、例１および例91〜93は本発明化
合物の薬理学的評価に関する例であり、例13〜
33，35〜54，60〜70，73，76〜86，88および90は
本発明化合物の製造を例示するものであり、そし
て例２〜12，34，55〜59，71，72，74，75，87お
よび89は原料化合物およびその関連化合物の製造
を例示するものである。 例 １ ACE活性の分析。本明細書に記載の大部分の
実験について、酵素は、0.1モルのNaClおよび
0.75モルのNa2SO4を含有する、PH8.0の0.05モル
Hepes緩衝液で分析した。使用した基質は、最終
濃度１×10-4モル（Km２×10-4モル）とした
ベンゾイル―GlyHis Leuと約130000cpmの
〔3H〕ベンゾイルGlyHis Leu（25Ci1ミリモル）
とをあわせたものである。酵素は上記緩衝液中で
希釈して、40μの緩衝酵素が、37度Ｃのインキ
ユベーシヨンで15分で基質の13％を水解しうるよ
うにした。分析を開始するには、40μの酵素お
よび10μの水または阻害剤の水溶液を、37度Ｃ
で５分間プレインキユベーシヨンした。基質50μ
をついで加えて、反応を開始させ、溶液は、37
度Ｃに15分保つた。反応を終結さすために、１ml
の0.1モルHClを添加し、ついで１mlの酢酸エチ
ルを加えた。混合物はロータリーミキサー上で混
合し、短時間遠心して相を分離させた。 酢酸エチル層の50μ分を、Riafluor（New
England Nuclear社、Boston Massachusetts、
販売の商品名）の10mlを含有する液体シンチレー
シヨン管に移した。I50値測定のためには、一連
の濃度において、阻害剤の存在での酵素活性を、
阻害剤の存在しない場合の酵素活性と比較した。
阻害パーセントを阻害剤の濃度に対して目盛つて
I50値を得た。 例 ２ ３―アセチルチオプロパノイル―Ｌ―プロリン
―３級―ブチルエステルの合成 ３―アセチルチオプロパン酸の0.865ｇを２ml
の再蒸留テトラヒドロフラン（THF）に溶解し、
０度Ｃに冷却した。ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドの1.2031ｇを２mlのTHFに含有する冷溶液
を加え、それから、Ｌ―プロリン―３級ブチルエ
チル１ｇの冷溶液を添加した。反応混合物は０度
Ｃに１時間かきまぜ、ついで４度Ｃで１夜かくは
んした。ついで反応混合物は過し、沈殿は酢酸
エチルで洗つた。液の溶媒は、ロータリーエバ
ポレーターで減圧で除去した。残留物は酢酸エチ
ルに溶解し、ついで冷１規定くえん酸で３度洗つ
た。ついで、飽和食塩水で２度、冷１規定
NaHCO3で２度、そして飽和食塩水で３度洗つ
た溶液は無水MgSO4で乾燥し、過し、溶媒は
30度Ｃでロータリーエバポレーターで留去し、澄
明無色の油状生成物を得た。収率約87％。生成物
は、上記の５種の溶媒での薄層クロマトグラフイ
ーで単一スポツトとして移動した。 例 ３ ３―メルカプトプロパノイル―Ｌ―プロリンの
合成 例２の生成物である３―アセチルチオプロパニ
ル―Ｌ―プロリン―３級―ブチルエステル0.5ｇ
と5.5規定のメタノール性アンモニヤの4.5mlと
を、室温で窒素気流中で１時間混合し、アセチル
基を除去した。溶媒はついでロータリーエバポレ
ーターで25度Ｃで除去した。生成物をメタノール
に取り、ロータリーエバポレーターによる留去を
さらに２度くり返した。澄明な油状残留物はエチ
ルエーテルに溶解し、５％重硫酸カリウムで２
度、飽和NaClで１度洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥し、過した。残存する溶媒は減圧で除き、
澄明な油状生成物を得た。３個の溶媒系で、薄層
クロマトグラフイーで、単一スポツトとして移動
した。３級ブチル保護基は、アニソール中トリフ
ルオル酢酸と反応させて除いた。 例 ４―６ 例２の３―アセチルチオプロパン酸に代えて、
２―アセチルチオプロパン酸、３―アセチルチオ
―２―Ｄ―メチルプロパン酸または３―アセチル
チオ―２―Ｄ，Ｌ―メチルプロパン酸を用い、実
施例２および３の方法に実質的に準じて、つぎの
化合物を得た。第１段階として、アニソール中ト
リフルオル酢酸で保護基をはづし、ジシクロヘキ
シルアミン塩を生成させて、異性体を分けうる。
アセチル保護基は、例３のように、第２段階にお
いて、メタノール性アンモニヤを除去しうる。 例 化合物 ４ ２―メルカプトプロパノイル―Ｌ―プロリン ５ ３―メルカプト―２―Ｄ―メチルプロパノイ
ル―Ｌ―プロリン ６ ３―メルカプト―２―Ｄ，Ｌ―メチルプロパ
ノイル―Ｌ―プロリン 例 ７ ３―メルカプト―２―メチル―プロパノイル―
Ｌ―３，４―デヒドロプロリン Ｌ―３，４―デヒドロプロリン（△3Pro）の
１ミリモルをDMFに溶解し、溶液はマイナス15
度Ｃに冷却した。溶液は、１当量のＮ―エチルモ
ルホリンを加えて中和した。別の反応容器中にお
いて、マイナス10度Ｃにおいて、１当量の３―ア
セチルチオ―２―メチル―プロパン酸を等容量の
DMFに含有する溶液を、1.1当量の１，1′―カル
ボニルジイミダゾールと混合し、溶液は１時間か
くはんした。△3Proを含有する第１の溶液を、
マイナス10度Ｃでかくはんしながら、３―アセチ
ルチオ―２―メチルプロパン酸を含有する第２の
溶液と混合した。合併溶液はマイナス10度Ｃで１
時間かくはんした。溶液は放置して室温とした。
溶媒は40度Ｃの減圧でロータリーエバポレーター
で留去した。酢酸エチル（25ml）を加え、溶液は
０度Ｃに冷却した。１規定くえん酸の２mlを添加
し、２相を混合し、ついで、放置して分けた。２
相は分液斗で分け、有機相は２mlの１規定くえ
ん酸でさらに２度洗い、飽和NaClで２度洗い、
最後に無水MgSO4で乾燥した。MgSO4は去
し、溶媒はロータリーエバポレーターで除いた。
残留物は、ベンゼンのような非極性溶媒で再結し
３―アセチルチオ―２―Ｄ，Ｌ―メチルプロパノ
イル―Ｌ―３，４―デヒドロプロリンを得た。２
―Ｄ―メチル異性体を望む時には、残留物はアセ
トニトリル（約３ml）に溶解し、溶液は40度Ｃに
加温した。１当量のジシクロヘキシルアミンを添
加し、溶液は室温に１夜放置した。結晶を取
し、アセトニトリルで３度洗つた。さらに精製し
たい時には、物質をイソプロパノールより再結し
た。アセチル保護基は、例３のようにはづし得
た。 例 ８―11 例７のＬ―３，４―デヒドロプロリンに代え
て、Ｄ，Ｌ―３，４―デヒドロプロリン、Ｌ―３
―ヒドロキシプロリン、Ｌ―４―ヒドロキシプロ
リンまたはＬ―チアゾリジンを使用した。例７の
方法に実質的に準じてつぎの化合物を得た。 例 化合物 ８ ３―メルカプト―２―Ｄ―メチルプロパノイ
ル―Ｄ，Ｌ―３，４―デヒドロプロリン ９ ３―メルカプト―２―Ｄ―メチルプロパノイ
ル―Ｌ―３―ヒドロキシプロリン 10 ３―メルカプト―２―Ｄ―メチルプロパノイ
ル―Ｌ―４―ヒドロキシプロリン 11 ３―メルカプト―２―Ｄ―メチルプロパノイ
ル―Ｌ―チアゾリジン 例 12 同様にして、例７から11までの３―アセチルチ
オ―２―メチルプロパン酸に代えて、３―アセチ
ルチオプロパン酸または２―アセチルチオプロパ
ン酸を使用した。上記方法に実質的に準じ、Ｌ―
３，４―デヒドロプロリン、Ｄ，Ｌ―３，４―デ
ヒドロプロリン、Ｌ―３―ヒドロキシプロリン、
Ｌ―４―ヒドロキシプロリンおよびＬ―チアゾリ
ジン誘導体を得た。 例 13 N〓―〔３―（N〓―アセチル―Ｌ―フエニルア
ラニルチオ）―２―Ｄ―メチルプロパノイル〕
―Ｌ―プロリンの合成 41.5mgのN〓―アセチル―Ｌ―フエニルアラニン
を0.5mlの再蒸留ジメチルホルムアミド（DMF）
に含有する溶液をマイナス20度Ｃで氷―ドライア
イス―アセトン浴中でマイナス20度Ｃで冷却し
た。この溶液に、35mgの１，1′―カルボニルジイ
ミダゾールを1.0mlのDMF中に含有する溶液を添
加した。この溶液はマイナス10度Ｃで２時間かく
はんし、ついで48mgの３―メルカプト―２―Ｄ―
メチルプロパノイル―Ｌ―プロリンを１mlの
DMFに含有する溶液（Ｎ―エチルモルホリンで
中和）の冷溶液に加えた。反応混合物はマイナス
10度Ｃでさらに１時間かくはんし、ついで室温に
ゆつくり加温した。溶媒は減圧で40度Ｃで留去
し、酢酸エチルを残留物に加えた。混合物は氷浴
中において冷却し、0.1規定HClで洗い、そして
飽和NaCl溶液で３度洗つた。無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥したあと、ロータリエバポレーターで
有機溶媒を留去した。生成物は、1.2cm×95cmの
カラムを用いる。 Sephadex LH―20tmカラムクロマトグラフイ
ーで、イソプロパノールで溶出精製した。ピーク
分画を集め溶媒を減圧で留去し、35.5mgの標記化
合物を得た。このものは、溶媒系１，２，３およ
び５を用いるTLCで均一であつた。 例 14―21 例13のN〓―アセチル―フエニルアラニンに代
えて、N〓―アセチル―グリシン、N〓―アセチル
―アラニン、N〓―アセチル―トリプトフアン、
N〓―アセチル―チロシン、N〓―アセチル―イソ
ロイシン、N〓―アセチル―ロイシン、N〓―アセ
チル―ヒスチジン、またはN〓―アセチル―バリ
ンを用い、例13の方法に実質的に準じて、つぎの
化合物を得た。例 化合物 14 N〓―〔３―（N〓―アセチルグリシルチオ）
―２―Ｄ―メチルプロパノイル〕―Ｌ―プロリ
ン 15 N〓―〔３―（N〓―アセチル―Ｌ―トリプト
フイルチオ）―２―Ｄ―メチルプロパノイル〕
―Ｌ―プロリン 16 N〓―〔３―（N〓―アセチル―Ｌ―チロシル
チオ）―２―Ｄ―メチルプロパノイル〕―Ｌ―
プロリン 17 N〓―〔３―（N〓―アセチル―Ｌ―イソロイ
シルチオ）―２―Ｄ―メチルプロパノイル〕―
Ｌ―プロリン 18 N〓―〔３―（N〓―アセチル―Ｌ―ロイシル
チオ）―２―Ｄ―メチルプロパノイル〕―Ｌ―
プロリン 19 N〓―〔３―（N〓―アセチル―Ｌ―ヒスチジ
ルチオ）―２―Ｄ―メチルプロパノイル〕―Ｌ
―プロリン 20 N〓―〔３―（N〓―アセチル―Ｌ―バリルチ
オ）―２―Ｄ―メチルプロパノイル〕―Ｌ―プ
ロリン 21 N〓―〔３―（N〓―アセチル―Ｌ―アラニル
チオ）―２―Ｄ―メチルプロパノイル〕―Ｌ―
プロリン 例 22 同様に例13―21中の３―メルカプト―２―Ｄ―
メチルプロパノイル―Ｌ―プロリンに代えて例３
―12の生成物を用いて、例13の方法に実質的に準
じて、Ｌ―３，４―デヒドロプロリン、Ｄ，Ｌ―
３，４―デヒドロプロリン、Ｌ―３―ヒドロキシ
プロリン、Ｌ―４―ヒドロキシプロリンおよびＬ
―チアゾリジン誘導体を得た。 例 23 例13から22のN〓―アセチル誘導体に代えてＬ
−Phe，Gly，Ｌ−Ala，Ｌ−Trp，Ｌ−Tyr，Ｌ
−Ile，Ｌ−Leu，Ｌ−HisそしてＬ−ValのN〓―
ホルミル、N〓―プロパノイル、N〓―ブタノイル、
N〓―フエニルアセチルまたはN〓―フエニルプロ
パノイル誘導体をおき代えて、ホルミル、プロパ
ノイル、ブタノイル、フエニルアセチルおよびフ
エニルプロパノイル誘導体を得た。 例 24 N〓―〔３―（N〓―３級―ブチルオキシカルボ
ニル―Ｌ―フエニルアラニルチオ）―２―Ｄ―
メチルプパノイル〕―Ｌ―プロリンの合成 133mgのN〓―３級―ブチルオキシカルボニル―
Ｌ―フエニルアラニン（N〓―Boc―Ｌ―Phe）を
0.5mlの再蒸留DMFに含有する溶液を氷―ドライ
アイス―アセトン浴中でマイナス20度Ｃに冷却し
た。この溶液に、87mgの１，1′―カルボニルジイ
ミダゾールを1.0mlのDMFに含有する冷溶液を添
加した。この溶液はマイナス10度Ｃで２時間かく
はんし、ついで、119.5mgの３―メルカプト―２
―Ｄ―メチルプロパノイル―Ｌ―プロリンを１ml
のDMFに含有する冷溶液（Ｎ―エチルモルホリ
ンで中和してある）に添加した。反応混合物はＮ
―エチルモルホリンで中和した。反応混合物は、
さらに１時間マイナス10度Ｃにかくはんし、つい
でゆつくりと室温に戻した。溶媒は40度Ｃで減圧
で留去した。残留物には酢酸エチルを添加した。
混合物は氷浴で冷却し、0.1規定HClで洗い、つ
いで飽和NaCl溶液で３度洗つた。溶媒は無水
MgSO4で乾燥後ロータリーエバポレーターで除
いた。生成物は1.2cm×95cmのカラムを用いる
Sephadex Ｇ―10tmの液体クロマトグラフイーで
精製し、THF：イソプロパノール、３：７（容量
部による）で溶出した。ピーク分画をプールし、
溶媒を減圧留去し、165mgの標記生成物を得た。
この生成物は、溶媒系１，２および３を用いる
TLCおよびPH5.0の電気泳動で均一であつた。 例 25―32 例24のN〓−Boc−Pheに代えて、N〓−Boc―グ
リシン、N〓−Boc―アラニン、N〓−Boc―トリ
プトフアン、N〓−Boc―チロシン、N〓−Boc―
イソロイシン、N〓−Boc―ロイシン、N〓−Boc
―ヒスチジンまたはN〓−Boc―バリンを用い、
つぎの化合物を得た。例 化合物 25 N〓―〔３―（N〓―３級―ブチルオキシカル
ボニルグリシルチオ）―２―Ｄ―メチルプロパ
ノイル〕―Ｌ―プロリン 26 N〓―〔３―（N〓―３級―ブチルオキシカル
ボニル―Ｌ―トリプトフイルチオ）―２―Ｄ―
メチルプロパノイル〕―Ｌ―プロリン 27 N〓―〔３―（N〓―３級―ブチルオキシカル
ボニル―Ｌ―チロシルチオ）―２―Ｄ―メチル
プロパノイル〕―Ｌ―プロリン 28 N〓―〔３―（N〓―３級―ブチルオキシカル
ボニル―Ｌ―イソロイシルチオ）―２―Ｄ―メ
チルプロパノイル〕―Ｌ―プロリン 29 N〓―〔３―（N〓―３級―ブチルオキシカル
ボニル―Ｌ―ロイシルチオ）―２―Ｄ―メチル
プロパノイル〕―Ｌ―プロリン 30 N〓―〔３―（N〓―３級―ブチルオキシカル
ボニル―Ｌ―ヒスチジルチオ）―２―Ｄ―メチ
ルプロパノイル〕―Ｌ―プロリン 31 N〓―〔３―（N〓―３級―ブチルオキシカル
ボニル―Ｌ―バリルチオ）―２―Ｄ―メチルプ
ロパノイル〕―Ｌ―プロリン 32 N〓―〔３―（N〓―３級―ブチルオキシカル
ボニル―Ｌ―アラニルチオ）―２―Ｄ―メチル
プロパノイル〕―Ｌ―プロリン 例 33 例24―32の３―メルカプト―２―Ｄ―メチルプ
ロパノイル―Ｌ―プロリンに代えて、例３から12
の生成物を用いて、例24の方法に従い同様にし
て、Ｌ―３，４―デヒドロプロリン、Ｄ，Ｌ―
３，４―デヒドロプロリン、Ｌ―３―ヒドロキシ
プロリン、Ｌ―４―ヒドロキシプロリンおよびＬ
―チアゾリジン誘導体を得た。 例 34 N〓―シクロペンチルカルボニル―Ｌ―フエニ
ルアラニンの合成 2.06ｇのジシクロヘキシルカルボジイミドを10
mlのジクロルメタンに含有する冷溶液を、1.4114
ｇのシクロペンタンカルボン酸を５mlのジクロル
メタンに含有する溶液にマイナス５度Ｃで添加し
た。ついで4.28ｇのＬ―フエニルアラニンベンゾ
イルエステルトルエンスルホン酸塩を10mlの
DMFを含有する溶液（1.36mlのＮ―エチルモル
ホリンで中和）を添加した。反応混合物は、１時
間０度Ｃでかくはんした。ついで、室温で３時間
かくはんした。反応混合物は１時間０度Ｃでかく
はんしついで室温で３時間かくはんした。ジシク
ロヘキシル尿素は去し、液には50mlの酢酸エ
チルを添加した。有機相は洗つて中性とし、無水
MgSO4で乾燥し、過した。溶媒はロータリー
エバポレーターで留去した。残留物はイソプロパ
ノールおよびヘキサンより再結し、融点88から89
度Ｃの白色結晶2.35mgを得た。結晶の分析値はつ
ぎのようである。 計算値：Ｃ＝75.19；Ｈ＝7.17；Ｎ＝3.9855 実験値：Ｃ＝74.96；Ｈ＝7.17；Ｎ＝4.09 無水アルコール中10％パラジウム炭の２ｇで加
水素分解してベンジルエステルを除去した。触媒
を去し、エタノールはロータリーエバポレータ
ーで留去した。残留物はエーテルおよびヘキサン
より結晶化し、標記生成物の白色生成物1.15ｇを
えた。結晶の元素分析値はつぎのようである。 計算値：Ｃ＝68.94；Ｈ＝7.33；Ｎ＝5.36 実験値：Ｃ＝68.90；Ｈ＝7.32；Ｎ＝５，34 生成物は、PH1.9および5.0の紙電気泳動、お
よび、溶媒系１，２および３を用いるTLCで均
一である。標記生成物はN〓−cpc−Ｌ−Pheと略
記する。 例 35 N〓―〔３―（N〓―シクロペンチルカルボニル
―Ｌ―フエニルアラニルチオ）―２―Ｄ―メチ
ルプロパノイル〕―Ｌ―プロリンの合成 例34の化合物の52.5mgを0.5mlの再蒸留DMFに
含有する溶液を、マイナス20度Ｃで氷―ドライア
イス―アセトン中で冷却した。この溶液に34mgの
１，1′カルボニルジイミダゾールを1.0mlのDAF
に含有する冷溶液を添加した。溶液はマイナス10
度Ｃでは２時間かくはんし、ついで45.6mgの３―
メルカプト―２―Ｄ―メチルプロパノイル―Ｌ―
プロリンを１mlのDMFに含有する溶液（Ｎ―エ
チルモルホリンで中和してある）の冷溶液と混合
した。反応混合物はマイナス10度Ｃでさらに１時
間かきまぜ、ゆつくりと室温に戻した。溶媒は40
度Ｃで減圧で留去し、残留物に酢酸エチルを添加
した。混合物は冷却し0.1規定HClで洗い、つい
で飽和NaClで３度洗つた。溶媒は、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥したあとロータリーエバポレー
ターで除去した。生成物は1.2cm×95cmのカラム
で、イソプロパノールで溶出する方法で
Sephadex LH―20tmカラムクロマトグラフイー
で精製した。ピーク分画は集め、溶媒を減圧で留
去し、標記生成物の60.5mgを得た。生成物は、溶
媒系１，２，３および５を用いるTLCで均一で
あつた。 例 36―43 例34のＬ−Phe塩に代えて、グリシン、Ｌ―ア
ラニン、Ｌ―トリプトフアン、Ｌ―チロシン、Ｌ
―イソロイシン、Ｌ―ロイシン、Ｌ―ヒスチジ
ン、またはＬ―バリンのベンゾイルエステルトル
エンスルホネート塩を用い、例34および35の方法
に実質的に準じて、つぎの化合物を得た。例 化合物 36 N〓―〔３―（N〓―シクロペンチルカルボニ
ルグリシルチオ）―２―Ｄ―メチルプロパノイ
ル〕―Ｌ―プロリン 37 N〓―〔３―（N〓―シクロペンチルカルボニ
ル―Ｌ―トリプトフイルチオ）―２―Ｄ―メチ
ルプロパノイル〕―Ｌ―プロリン 38 N〓―〔３―（N〓―シクロペンチルカルボニ
ル―Ｌ―チロシルチオ）―２―Ｄ―メチルプロ
パノイル〕―Ｌ―プロリン 39 N〓―〔３―（N〓―シクロペンチルカルボニ
ル―Ｌ―イソロイシルチオ）―２―Ｄ―メチル
プロパノイル〕―Ｌ―プロリン 40 N〓―〔３―（N〓―シクロペンチルカルボニ
ル―Ｌ―ロイシルチオ）―２―Ｄ―メチルプロ
パノイル〕―Ｌ―プロリン 41 N〓―〔３―（N〓―シクロペンチルカルボニ
ル―Ｌ―ヒスチジルチオ）―２―Ｄ―メチルプ
ロパノイル〕―Ｌ―プロリン 42 N〓―〔３―（N〓―シクロペンチルカルボニ
ル―Ｌ―バリルチオ）―２―Ｄ―メチルプロパ
ノイル〕―Ｌ―プロリン 43 N〓―〔３―（N〓―シクロペンチルカルボニ
ル―Ｌ―アラニルチオ）―２―Ｄ―メチルプロ
パノイル〕―Ｌ―プロリン 例 44 例35から43における３―メルカプト―２―Ｄ―
メチルプロパノイル―Ｌ―プロリンに代えて、例
３から12までの生成物を使用し、例35の方法に実
質的に準じて、同様に、Ｌ―３，４―デヒドロプ
ロリン、Ｄ，Ｌ―３，４―デヒドロプロリン、Ｌ
―３―ヒドロキシプロリン、Ｌ―４―ヒドロキシ
プロリン、およびＬ―チアゾリジン誘導体を得
た。 例 45 N〓―（３―Ｌ―フエニルアラニルチオ―２―
Ｄ―メチルプロパノイル）―Ｌ―プロリンの合
成 例24の生成物の30mgと、アニソールの50μと
無水トリフルオル酢酸（TFA）の200μとの混
合物を室温で１時間かくはんして、保護基をはづ
した。アニソールおよびTFAは35度Ｃで減圧で
留去した。残留物に無水エーテルとこねた。白色
残留物は、1.2cm×95cmのカラムで５％酢酸で溶
出することにより、Sephadex Ｇ―10tmの液体ク
ロマトグラフイーで精製した。ピーク分画はプー
ルし凍結乾燥して標記化合物の17.5mgを得た。こ
の生成物は、系４および５の溶媒系を用いる
TLCおよびPH1.9および5.0の紙電気泳動で均一
であつた。 例46から53 例45の方法に実質的に準じ、例25から32の生成
物より保護基をはづして、つぎの化合物を得た。 例 化合物 46 N〓―（３―グリシルチオ―２―Ｄ―メチル
プロパノイル）―Ｌ―プロリン 47 N〓―（３―Ｌ―トリプトフイルチオ―２―
Ｄ―メチルプロパノイル）―Ｌ―プロリン 48 N〓―（３―Ｌ―チロシルチオ―２―Ｄ―メ
チルプロパノイル）―Ｌ―プロリン 49 N〓―（３―Ｌ―イソロイシルチオ―２―Ｄ
―メチルプロパノイル）―Ｌ―プロリン 50 N〓―（３―Ｌ―ロイシルチオ―２―Ｄ―メ
チルプロパノイル）―Ｌ―プロリン 51 N〓―（３―Ｌ―ヒスチジルチオ―２―Ｄ―
メチルプロパノイル）―Ｌ―プロリン 52 N〓―（３―Ｌ―バリルチオ―２―Ｄ―メチ
ルプロパノイル）―Ｌ―プロリン 53 N〓―（３―Ｌ―アラニルチオ―２―メチル
プロパノイル）―Ｌ―プロリン 例 54 例33記載の化合物より保護基をはづし、同様に
して、Ｌ―３，４―デヒドロプロリン、Ｄ，Ｌ―
３，４―デヒドロプロリン、Ｌ―３―ヒドロキシ
プロリン、Ｌ―４―ヒドロキシプロリンおよびＬ
―チアゾリジン誘導体を得た。この保護基ははづ
すには、例45の操作に実質的に準じた。 例 55 シクロペンタンカルボン酸のＮ―ヒドロキシス
クシンイミドの合成 11.4mgのジシクロヘキシルカルボジイミドを
DMFに含有する冷溶液を5.71ｇのシクロペンタ
ンカルボン酸と5.76ｇのＮ―ヒドロキシスクシン
イミドをDMF中に含有する混合物に０度Ｃで滴
加した。反応混合物は、０度Ｃで30分、ついで４
度Ｃで１夜かくはんした。結晶状のジシクロヘキ
シル尿素を去し、沈殿は酢酸エチルで洗つた。
合併液は、減圧で留去し、残留物はベンゼンお
よびヘキサンより結晶化して5.77ｇの白色結晶を
得た。融点は72.5から73度Ｃ。クロロホルム中の
赤外線吸収スペクトルは、Ｎ―ヒドロキシスクシ
ンイミドエステルの代表的スペクトルを与えた。
結晶の元素分析値はつぎのようである。 計算値：Ｃ＝56.85；Ｈ＝6.20；Ｎ＝6.63 実験値：Ｃ＝56.77；Ｈ＝6.07；Ｎ＝6.66 例 56 N〓―シクロペンチルカルボニル―N〓―３級―
ブチルカルボニル―Ｌ―リジンの合成 1.2316ｇのN〓―３級―ブチルオキシカルボニル
―Ｌ―リジンおよび420mgのNaHCO3を10mlの水
および５mlのTHFに含有する溶液をかくはんし
ながら、氷浴中で冷却した。この溶液に例55の生
成物の1.19ｇを10mlのTHFに含有する冷溶液を
添加した。THFは、室温で１夜かくはんした反
応混合物より、35度Ｃでロータリーエバポレータ
ーで留去した。約20mlの水を反応混合物に添加
し、PHは、NaHCO3固体で９に調整した。水相
は酢酸エチルで３度抽出し、有機相はすてた。水
溶液は氷浴中で冷却し、酢酸エチルの存在で１規
定HClでPH２の酸性とした。有機相は氷水で２度
洗い、ついで飽和NaCl溶液で２度洗つた。有機
溶液は無水MgSO4で乾燥し過した。溶媒はロ
ータリーエバポレーターで留去し、残留物はエー
テルおよびヘキサンより結晶化し、白色結晶の
1.135ｇを得た。融点は104.5から105.5度Ｃ。結晶
の元素分析値はつぎのようである。 計算値：Ｃ＝59.63；Ｈ＝8.83；Ｎ＝8.18 実験値：Ｃ＝59.74；Ｈ＝8.85；Ｎ＝8.24 生成物は、PH1.9およびPH5.0の紙電気泳動お
よび溶媒系１，２および３でTLCを用いて均一
である。 例 57 N〓―シクロペンチルカルボニル―N〓―３級―
ブチルオキシカルボニル―Ｌ―リジン―Ｎ―ヒ
ドロキシスクシンイミドエステル 例56の生成物の1.027ｇおよびＮ―ヒドロキシ
スクシンイミドの346mgをCH2Cl2の10mlに含有す
る溶液をマイナス５度Ｃに冷却した。この溶液に
は、680mgのジシクロヘキシルカルボジイミドを
５mlのCH2Cl2に含有する溶液をかくはん添加し
た。反応混合物は０度Ｃで30分かくはんしついで
４度Ｃで１夜かくはんした。結晶状のジシクロヘ
キシル尿素を去し酢酸エチルで洗つた。液を
合併し１規定NaHCO3で２度、水で２度、そし
て最後に飽和NaCl溶液で洗つた。有機相は無水
MgSO4で乾燥し、過した。溶媒はロータリー
エバポレーターで留去した。残留物はイソプロパ
ノールより結晶化し0.844ｇの白色結晶を得た。
融点140.5度Ｃ。赤外線吸収スペクトル（クロロ
ホルム中）は、典型なＮ―ヒドロキシスクシンイ
ミドエステルのスペクトルである。元素分析値は
つぎのようである。 計算値：Ｃ＝57.39；Ｈ＝7.57；Ｎ＝9.56 実験値：Ｃ＝57.10；Ｈ＝7.57；Ｎ＝9.61 例 58 N〓―シクロペンチルカルボニル―N〓―３級―
ブチル―オキシカルボニル―Ｌ―リジル―Ｌ―
フエニルアラニンの合成 例57より生成物の220mgを２mlのジオキサンに
含有する溶液を、２mlの水および１mlのDMFの
混合物に99.1mgのＬ―フエニルアラニンおよび51
mgのNaHCO3に含有する混合物に滴加した。反
応混合物は室温で１夜かくはんし、ジオキサン
は、35度Ｃでロータリーエバポレーターで留去し
た。反応混合物に酢酸エチル（10ml）を添加し、
冷却し、0.1規定HClでPH２の酸性とし、水溶液
はすてた。有機相は氷水で洗い、飽和NaClの溶
液で洗い、無水MgSO4で乾燥した。溶媒はロー
タリーエバポレーターで留去した。残留物はエー
テルおよび石油エーテル（沸点30から60度Ｃ）よ
り結晶化し、95mgの白色固型物を得た。融点90か
ら92度Ｃ。生成物は、PH1.9およびPH5.0の紙電
気泳動および溶媒系１，２，３および４を用いる
TLCで均一である。元素分析値はつぎのようで
ある。 計算値：Ｃ＝63.78；Ｈ＝8.03；Ｎ＝8.58 実験値：Ｃ＝63.40；Ｈ＝8.07；Ｎ＝8.34 例 59 N〓―〔３―（N〓―シクロペンチルカルボニル
―N〓―３級―ブチルオキシカルボニル―Ｌ―
リジル―フエニルアラニルチオ）―２―Ｄ―メ
チルプロパノイル〕―Ｌ―プロリン 73.5mgの例58の生成物を0.5mlの再蒸留DMFに
含有する溶液を、マイナス20度Ｃに、氷―ドライ
アイス―アセトン浴中で冷却した。溶液には、26
mgの１，1′―カルボニルジイミダゾールを1.0ml
のDMFに含有する溶液を添加した。溶液は、マ
イナス10度Ｃで２時間かくはんした。ついで36mg
の３―メルカプト―２―Ｄ―メチルプロパノイル
―Ｌ―プロリンを１mlのDMFに含有する溶液を
Ｎ―エチルモルホリンで中和した冷溶液と混合し
た。反応混合物はマイナス10度Ｃでさらに１時間
かきまぜついでゆつくりと室温に加温した。溶媒
は40度Ｃで減圧で留去し、残留物に酢酸エチルを
添加した。混合物は、氷水浴中で冷却し、１規定
くえん酸で洗い、ついで飽和NaCl溶液で３度洗
つた。溶媒は無水MgSO4で乾燥したロータリー
エバポレーターで留去した。生成物は、1.2cm×
95cmのカラムを用い、THF：イソプロパノール、
３：７容量部を用いる。Sephadex LH―20tmカ
ラムクロマトグラフイーで精製した。ピーク分画
をプールし、溶媒は減圧で留去し、標記化合物を
得た。これは、N〓―〔３―（N〓―cpc―N〓−Boc
−Ｌ−Lys−Ｌ−Phe―チオ）―２―Ｄ―メチル
プロパノイル〕―Ｌ―プロリンと畧記しうる。 例 60 N〓―〔３―（N〓―シクロペンチルカルボニル
―Ｌ―リジル―Ｌ―フエニルアラニルチオ）―
２―Ｄ―メチルプロパノイル〕―Ｌ―プロリン
の合成 例59よりの生成物の30mgと、50μのアニソー
ルと、200μの無水トリフルオル酢酸（TFA）
との混合物を室温で１時間かくはんすることによ
り、N〓―Boc基をリジンより除去した。アニソ
ールおよびTFAは35度Ｃで減圧で除去し、残留
物は無水エーテルとこねた。残留物は、1.2cm×
95cmのカラムを用い５％酢酸で溶出することによ
り、Sephadex Ｇ―10tmで液体クロマトグラフイ
ーで精製した。ピーク分画をプールし凍結乾燥し
て、標記化合物を得た。これはN〓―〔３―（N〓
―cpc―Ｌ―Lys―Ｌ―Phe―チオ）―２―Ｄ―メ
チルプロパノイル〕―Ｌ―プロリンと畧記しう
る。 例 61―68 例58のＬ―フエニルアラニンに代えて、グリシ
ン、Ｌ―アラニン、Ｌ―トリプトフアン、Ｌ―チ
ロシン、Ｌ―イソロイシン、Ｌ―ロイシン、Ｌ―
ヒスチジン、またはＬ―バリンを使用し、例58，
59および60の操作に実質的に従つて、つぎの化合
物を得た。 例 化合物 61 N〓―〔３―（N〓―シクロペンチルカルボニ
ル―Ｌ―リジル―グリシルチオ）―２―Ｄ―メ
チルプロパノイル〕―Ｌ―プロリン 62 N〓―〔３―（N〓―シクロペンチルカルボニ
ル―Ｌ―リジル―Ｌ―トリプトフイルチオ）―
２―Ｄ―メチルプロパノイル〕―Ｌ―プロリン 63 N〓―〔３―（N〓―シクロペンチルカルボニ
ル―Ｌ―リジル―Ｌ―チロシルチオ）―２―Ｄ
―メチルプロパノイル〕―Ｌ―プロリン 64 N〓―〔３―（N〓―シクロペンチルカルボニ
ル―Ｌ―リジル―Ｌ―イソロイシルチオ）―２
―Ｄ―メチルプロパノイル〕―Ｌ―プロリン 65 N〓―〔３―（N〓―シクロペンチルカルボニ
ル―Ｌ―リジル―Ｌ―ロイシルチオ）―２―Ｄ
―メチルプロパノイル〕―Ｌ―プロリン 66 N〓―〔３―（N〓―シクロペンチルカルボニ
ル―Ｌ―リジル―Ｌ―ヒスチジルチオ）―２―
Ｄ―メチルプロパノイル〕―Ｌ―プロリン 67 N〓―〔３―（N〓―シクロペンチルカルボニ
ル―Ｌ―リジル―Ｌ―バリルチオ）―２―Ｄ―
メチルプロパノイル〕―Ｌ―プロリン 68 N〓―〔３―（N〓―シクロペンチルカルボニ
ル―Ｌ―リジル―Ｌ―アラニルチオ）―２―Ｄ
―メチルプロパノイル〕―Ｌ―プロリン 例 69 同様にして、例59および61―68の３―メルカプ
ト―２―Ｄ―メチルプロパノイル―Ｌ―プロリン
に代えて例３―12の生成物を用い、例59および60
の操作に実質的に準じて、Ｌ―３，４―デヒドロ
プロリン、Ｄ，Ｌ―３，４―デヒドロプロリン、
Ｌ―３―ヒドロキシプロリン、Ｌ―４―ヒドロキ
シプロリンおよびＬ―チアゾリジン誘導体を得
た。 例 70 例55中のシクロペンタンカルボン酸に代えポリ
―Ｌ―グルタミン酸を用い、例55から57の操作に
実質的に準じて、N〓―ピロ―Ｌ―グルタミル―
N〓―３級ブチルオキシカルボニル―Ｌ―リジン
―Ｎ―ヒドロキシスクシンイミドエステルを得
た。例58のN〓―cpc―N〓−Boc−Ｌ−Lys−Ｎ−
ヒドロキシスクシンイミドエステルに代えて、こ
の生成物を用い、例58―69の操作に実質的に準じ
て、ピロ―Ｌ―グルタミル誘導体を得た。 例 71 ピロ―Ｌ―グルタミル―Ｌ―フエニルアラニン
ベンジルエステルの製造 0.52ｇのピロ―Ｌ―グルタミン酸と、1.72ｇの
Ｌ―フエニルアラニンベンジルエステルトルエン
スルホン酸と0.55mlのＮ―エチルモルホリンと
を、５mlのDMFおよび20mlのジクロルメタンに
含有する溶液を、かくはんしながら氷浴中で冷却
した。0.826ｇのジシクロヘキシルカルボジイミ
ドを２mlのジクロルメタンに含有する溶液を上記
の反応混合物に添加した。反応混合物は氷水浴中
で１時間、ついで室温で１夜かくはんした。ジシ
クロヘキシル尿素を去し、塊は酢酸エチルで
洗つた。液を合併し、40度Ｃでロータリーエバ
ポレーターで減圧で留去した。残留物に酢酸エチ
ル（25ml）を加え、有機溶液は中性まで洗浄し
た。有機相は、無水MgSO4で乾燥し、過し、
溶媒をロータリーエバポレーターで留去した。こ
のものは、イソプロパノールおよびエーテルより
再結した。収量：白色針状晶1.01ｇ。融点103−
104.5度Ｃ。このものは、全溶媒系によるTLCお
よび電気泳動で均一である。元素分析値はつぎの
ようである。 計算値：Ｃ＝68.84；Ｈ＝6.05；Ｎ＝7.64 実験値：Ｃ＝68.58；Ｈ＝6.05；Ｎ＝7.56 例 72 ピロ―Ｌ―グルタミル―Ｌ―フエニルアラニン
の製造 例71の化合物（1.0ｇ）のベンゾイルエステル
保護基を、0.15mlの氷酢酸および15mlのエタノー
ル中で、20psiのH2で10％（重量）Pd炭末の150
mgを用いて、接触的加水素分解で除去した。触媒
は去した。溶媒はロータリーエバポレーターで
留去した。イソプロパノールおよびベンゼンより
再結した。全量で402mgの白色結晶を得た。融点
147−149度Ｃ。このものは、PH1.9およびPH5.0で
の電気泳動および溶媒系１，２および３を用いる
TLCで均一である。元素分析値はつぎのようで
ある。 計算値：Ｃ＝60.86；Ｈ＝5.84；Ｎ＝10.14 実験値：Ｃ＝60.37；Ｈ＝5.85；Ｎ＝9.98 例 73 N〓―〔３―（ピロ―Ｌ―グルタミル―Ｌ―フ
エニルアラニルチオ）―２―Ｄ―メチルプロパ
ノイル〕―Ｌ―プロリン 87mgの１，1′―カルボニルジイミダゾールを
1.0mlのDMFに含有する溶液を、例72の生成物の
139mgを0.5mlのDMFに含有する溶液にマイナス
15度Ｃで添加した。反応混合物はマイナス10度Ｃ
で１時間かくはんし、ついで119.5mgの３―メル
カプト―２―メチルプロパノイル―Ｌ―プロリン
と0.072mlのＮ―エチルモルホリンとを１mlの
DMFに含有する溶液を添加した。反応混合物は
マイナス10度Ｃでさらに１時間かくはんし、そし
てゆつくりと室温に戻した。DMFは、40度Ｃで
ロータリーエバポレーターで減圧留去し、ついで
７mlの酢酸エチルおよび２mlの１規定くえん酸を
添加した。有機相を１規定くえん酸で２度そして
飽和NaCl水溶液で２度洗つた。有機相を無水
MgSO4で乾燥し、過した。溶媒はロータリー
エバポレーターを用い留去した。残留物は、ｎ―
ブタノール：酢酸：水（４：１：５容量比）を用
い、Sephadex Ｇ―25tm（1.2×99cm）の分配クロ
マトグラフイーで精製した。生成物はTLC（系
１，２および３）およびPH5.0の電気泳動で均一
であつた。 例 74 ピロ―Ｌ―グルタミン酸に代えて、N〓，N〓―
ビス―３級―ブチルオキシカルボニル―Ｌ―リジ
ン（以降ビス―Boc−Ｌ−Lysと称する）または
N〓，N〓，N〓―トリアダマンチルオキシカルボニ
ル―Ｌ―アルギニン（以降トリ―Adoc―Ｌ―ア
ルギニンと称する）を用い、例71の操作に実質的
に準じて、相当するＬ−Phe―ベンジルエステル
のビス―Boc−Ｌ−Lysまたはトリ―Adoc−Ｌ−
Arg誘導体を合成した。Bis−Boc−Ｌ−Lysは市
販品として入手しうる。Tri−Adoc−Ｌ−Arg
は、Jager，ＧおよびGeiger，R.，Chem．Ber．
103，1727（1970）に準じて製造される。 例 75 例71および74の操作において、Gly，Ala，
Trp，Tyr，Ile，Leu，HisまたはValのベンジル
エステルを置換して相当するピロ―Ｌ―グルタミ
ル、ビス―Boc−Ｌ−Lysおよびトリ―Adoc−Ｌ
−Arg誘導体を得た。上記のベンジルエステルは
市販品として入手しうるベンジルエステル保護基
は、例72の記載に本質的に準じて除去した。 例 76 例73に本質的に準じて、例72，74および75で生
ずる化合物と例３―12の操作で生ずる化合物のい
ずれかと反応させて、相当するビス―Boc−Ｌ−
Lysおよびトリ―Adoc−Ｌ−Arg誘導体とした。 アニソール中トリフルオル酢酸で処理して、ビ
ス―Bocおよびトリ―Adocを除去した。 例２―12および71―76に記載の操作および方法
に準じて、つぎに示す一般式の１群のチオールエ
ステル化合物を得た。 （ただし式中、 Ｒは、Ｌ―アルギニル基、Ｌ―リジル基、また
はピロ―Ｌ―グルタミル基を表わし； ＡはＬ―フエニルアラニル基、グリシル基、Ｌ
―アラニル基、Ｌ―トリプトフイル基、Ｌ―チロ
シル基、Ｌ―イソロイシル基、Ｌ―ロイシル基、
Ｌ―ヒスチジル基、またはＬ―バリル基を表わ
し、ここでα―アミノ基はＲとアミド結合してい
るとし； R1は水素またはメチル基とし； R2はＬ―プロリン、Ｌ―３，４―デヒドロプ
ロリン、Ｄ，Ｌ―３，４―デヒドロプロリン、Ｌ
―３―ヒドロキシプロリン、Ｌ―４―ヒドロキシ
プロリンまたはＬ―チアゾリジンを表わし、それ
らのイミノ基は、【式】とイミド結合している とし；ｎは０または１で、ｎ＝０の時にR1はメ
チル基となる）。 例 77 N〓―〔３―（N〓―ベンゾイル―Ｌ―トリプト
フイルチオ）―２―Ｄ―メチルプロパノイル〕
―Ｌ―プロリン 62mgのN〓―ベンゾイル―Ｌ―トリプトフアン
を0.5mlの再蒸留ジメチルホルムアミド（DMF）
に含有する溶液を、マイナス20度Ｃに氷―ドライ
アイス―アセトン浴で冷却した。この溶液に35mg
の１，1′―カルボニルジイミダゾールを1.0mlの
DMFに含有する冷溶液を添加した。この溶液は
マイナス10度Ｃで２時間かくはんし、48mgの３―
メルカプト―２―Ｄ―メチルプロパノイル―Ｌ―
プロリンを１mlのDMFに含有する溶液をＮ―エ
チルモルホリンで中和した冷溶液添加した。反応
混合物はマイナス10度Ｃでさらに１時間かくはん
し、ついでゆつくりと室温に戻した。溶媒は40度
Ｃで減圧で留去した。酢酸エチルを残留物に添加
した。混合物は氷浴中で冷却し、0.1規定HClで
ついて飽和NaCl溶液で３度洗つた。溶媒は無水
MgSO4で乾燥してからロータリーエバポレータ
ーで留去した。生成物は、1.2cm×95cmのカラム
を用い、イソプロパノールで溶出するSephadex
LH―20tm液体クロマトグラフイーで精製した。
ピーク分画をプールし、溶媒は減圧で留去し、泡
状物として、60.5mgの標記生成物を得た。このも
のは、溶媒系１，２，３および５を用いるTLC
で均一であつた。 例 78―85 例77のN〓―ベンゾイル―Ｌ―トリプトフアン
に代えて、N〓―ベンゾイル―Ｌ―チロシン、N〓
―ベンゾイル―Ｌ―ヒスチジン、N〓―ベンゾイ
ル―Ｌ―フエニルアラニン、N〓―ベンゾイル―
グリシン、N〓―ベンゾイル―Ｌ―アラニン、N〓
―ベンゾイル―Ｌ―イソロイシン、N〓―ベンゾ
イル―Ｌ―ロイシンまたはN〓―ベンゾイル―Ｌ
―バリンを使用し、例77の方法に実質的に準じ
て、つぎの化合物を得た。例 化合物 78 N〓―〔３―（N〓―ベンゾイル―Ｌ―チロシ
ルチオ）―２―Ｄ―メチルプロパノイル〕―Ｌ
―プロリン 79 N〓―〔３―（N〓―ベンゾイル―Ｌ―ヒスチ
ジルチオ）―２―Ｄ―メチルプロパノイル〕―
Ｌ―プロリン例 化合物 80 N〓―〔３―（N〓―ベンゾイル―Ｌ―フエニ
ルアラニルチオ）―２―Ｄ―メチルプロパノイ
ル〕―Ｌ―プロリン 81 N〓―〔３―（N〓―ベンゾイル―グリシルチ
オ）―２―Ｄ―メチルプロパノイル〕―Ｌ―プ
ロリン 82 N〓―〔３―（N〓―ベンゾイル―Ｌ―アラニ
ルチオ）―２―Ｄ―メチルプロパノイル〕―Ｌ
―プロリン 83 N〓―〔３―（N〓―ベンゾイル―Ｌ―イソロ
イシルチオ）―２―Ｄ―メチルプロパノイル〕
―Ｌ―プロリン 84 N〓―〔３―（N〓―ベンゾイル―Ｌ―ロイシ
ルチオ）―２―Ｄ―メチルプロパノイル〕―Ｌ
―プロリン 85 N〓―〔３―（N〓―ベンゾイル―Ｌ―バリル
チオ）―２―Ｄ―メチルプロパノイル〕―Ｌ―
プロリン 例 86 同様にして、例77―85の３―メルカプト―２―
Ｄ―メチルプロパノイル―Ｌ―プロリンに代えて
例３―12の生成物を用い、Ｌ―３，４―デヒドロ
プロリン、Ｄ，Ｌ―３，４―デヒドロプロリン、
Ｌ―３―ヒドロキシプロリン、Ｌ―４―ヒドロキ
シプロリンおよびＬ―チアゾリジンン誘導体を得
た。 N〓―〔３―（N〓―ベンゾイル―Ｌ―フエニルア
ラニルチオ）―２―Ｄ―メチルプロパノイル〕―
Ｌ―プロリンを製造する別法を、つぎの２つの例
で示す。 例 87 N〓―ベンゾイル―Ｌ―フエニルアラニン―Ｎ
―ヒドロキシスクシンイミドエステルの製造 1.347ｇのベンゾイル―フエニルアラニンと
0.576ｇのＮ―ヒドロキシスクシンイミドとを、
THFとDMFとの１：１容量比混合物中に混合し
た。混合物は、1.133ｇのジシクロヘキシルカボ
ジイミドの存在で４度Ｃで１夜インキユベートし
た。 反応混合物は過し、溶媒は30度Ｃで減圧で留
去した。白色残留物が残るので、これをTHF―
イソプロピルアルコールより再結した。白色固型
物の1.194ｇ（65.2％）を得た。融点156−157度
Ｃ。クロロホルム中赤外吸収スペクトルは、3440
cm-1（NH基）、1818cm-1、1790cm-1および1744cm
-1（Ｎ―カルボキシスクシンイミドに特徴的）お
よび1669cm-1（Ｎ―ベンゾイル結合に特徴的）に
吸収帯を有する。 例 88 N〓―〔３―N〓―ベンゾイル―Ｌ―フエニルア
ラニルチオ）―２―Ｄ―メチルプロノイル〕―
Ｌ―プロリン 93.3mgの２―Ｄ―メチル―３―メルカプトプロ
パノイル―Ｌ―プロリンと、62mgの１―ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（HOBt）と、165mgのＮ
―ベンゾイル―フエニルアラニル―Ｎ―ヒドロキ
シスクシンイミドエステル（例87で製造）とを含
有する反応混合物を、約０度Ｃで氷浴中で冷却し
た。そのあとで、0.0544mlのＮ―エチルモルホリ
ンを加えた。反応混合物は３時間氷浴中でかくは
んし、４度Ｃで１夜インキユベートし、ついで室
温で20時間かくはんした。25μのＮ，Ｎ―ジメ
チル―１，３―プロパンジアミンを加えて反応を
止め、さらに２時間かくはんした。反応混合物に
酢酸エチルを加え、ついで冷0.1規定HClで抽出
し、ついで水で２度そして飽和NaCl水で３度洗
つた。混合物は無水MgSO4で乾燥し、過した。
溶媒は減圧で、ロータリーエバポレーターで留去
した。澄明な、油状生成物。 生成物は、1.2cm×96cmのSephadex LH―20tm
のカラムクロマトグラフイーで精製した。カラム
はTHFで溶出し、2.5ml宛分画を集めた。分画30
および31をプールし、高真空で溶媒を留去し、
110mgの生成物を得た。無水エーテルを加え、白
色ゴム状物を得た。エーテルをけいしやし、白色
ゴム状物はTHFに溶解しびんに移し、窒素気流
中で乾燥し、さらにP2O5上で１夜乾燥した。泡
状生成物82mgを得た。 分画29，32および33は、同じ条件で再クロマト
グラフした。第２のクロマトグラフの33から36ま
での分画をプールし、前記のように処理し、さら
に追加の生成物51mgを得た。全収率は71％であつ
た。 N〓―〔２―（N〓―ベンゾイル―Ｌ―フエニル
アラニルチオ）―プロパノイル〕―Ｌ―３，４―
デヒドロプロリンおよび類似の誘導体を製造する
別法を、つぎの２つの例に記載する。 例 89 ２―ベンゾイルフエニルアラニルチオプロパン
酸の合成 ベンゾイル―フエニルアラニンを30mlの再蒸留
ジメチルホルムアミド（DMF）に含有する溶液
をマイナス20度Ｃに冷却した。１，1′―カルボニ
ルジイミダゾールを10mlの再蒸留DMFに含有す
る溶液を、激しくかきまぜながら滴加した。温度
はマイナス40度Ｃを超えぬようにした。添加のあ
と、溶液は、マイナス10度Ｃで２時間かきまぜ
た。再蒸留DMF中Ｄ，Ｌ―チオ乳酸を含有する
溶液はあらかじめ再蒸留Ｎ―エチルモルホリンで
中和しておいて、１時間にわたり、絶えずかきま
ぜながらマイナス10度Ｃで添加した。溶液はゆつ
くりと室温に戻した。ほぼ等容量の酢酸エチルを
添加した。ついで混合物は冷却し、飽和NaCl中
濃HClで中和した。ついで有機相は、飽和濃度よ
りやや低いNaCl溶液、つまり、１容量の水で飽
和NaCl溶液５容量を希釈したもので３度洗つた。
ある場合には３層系となつた。この場合には中層
を取り下層の水相と合併した。有機相は無水
MgSO4で乾燥し、過し、ロータリーエバポレ
ーター中で溶媒を除いた。水相と中央相を合併
し、濃塩酸で０度ＣでPH２の酸性とした。有機相
は飽和NaClで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、過し、ロータリーエバポレーターで溶媒
を留去した。澄明な油を得た。 例 90 N〓―〔２―（N〓―ベンゾイル―Ｌ―フエニル
アラニルチオ）―プロパノイル〕―Ｌ―３，４
―デヒドロプロリンの合成 Boc―Ｌ―３，４―デヒドロプロリン（213mg、
１ミリモル）を無水トリフルオル酢酸１mlで１時
間処理して保護基をはづした。無水エチルエーテ
ル３mlを加えた。30度Ｃでロータリーエバポレー
ターで溶媒を留去した。残留物をエーテルで３度
洗い、NaOH上減圧デシケーター中で乾燥した。 例89よりの生成物358mg（１ミリモル）を３ml
の再蒸留DMFに含有する溶液を、ドライアイス
アセトン浴中でマイナス20度ｃに冷却した。１，
1′―カルボニルジイダゾールの171mg（1.05ミリ
モル）を１mlの再蒸留DMFに含有する溶液滴下
した。反応混合物の温度はマイナス10からマイナ
ス15度Ｃに保つた。反応混合物は２時間かくはん
した。Ｌ―３，４―デヒドロプロリントリフルオ
ルアセテートを２mlのDMF（トリエチルアミンで
中和）に含有する冷溶液を添加した。反応混合物
はゆつくりと室温に加温した。35度Ｃで高度の減
圧でロータリーエバポレーターで溶媒を留去し
た。残留物は10mlの酢酸エルおよび２mlのH2O
に溶解した。混合物は１規定HClで０度ＣでPH２
の酸性とし、混合した。有機相を分けて保存し、
水相は５mlの酢酸エチルでさらに３度抽出した。 有機相を合併し、H2Oで２度、飽和NaCl溶液
で３度洗い、炭末で脱色した。有機相は無水
MgSO4で乾燥し過した。液はロータリーエ
バポレータで蒸発乾こし、油状生成物366mgを得
た。このものは、メタノールと平衡させた
Sephadex LH―20tm（1.2×98cm）上のクロマト
グラフイーで精製し、メタノールで溶出した。
150滴（2.9ml）宛の分画を集めた。望む化合物は
分画24−29に溶出された。溶媒はロータリーエバ
ポレーターで留去した。 第２回目のSephadex LH−20tm上のクロマト
グラフイーでさらに精製した。第２のカラムは、
イソプロパノールと平衡させイソプロパノールで
溶出した。ピークの分画をプールし、溶媒をロー
タリーエバポレーターで留去した。生成物は溶媒
系２および３を用いる薄層クロマトグラフイーで
約95％純粋であつた。 前記例の生成物および中間体化合物を含む本発
明による化合物の物理的性質をその中のいくつか
の化合物についてはそれらの生物学的活性ととも
に下記に示す。 第Ａ表および第Ｂ表において、Rf値の測定は
薄層クロマトグラフイによりシリカゲルプレート
および下記の溶剤系を用いて行なつた： 系１〔Rf(1)〕＝メタノール：クロロホルム１：１
（容量部） 系２〔Rf(2)〕＝ベンゼン：水：ｎ―ブタノール
９：１：９（容量部） 系３〔Rf(3)〕＝酢酸：水：ｎ―ブタノール26：
24：150（容量部） 系４〔Rf(4)〕＝ｎ―ブタノール：ピリジン：酢
酸：水15：10：３：12（容量部） 系５〔Rf(5)〕＝ｎ―ブタノール：酢酸：酢酸エチ
ル：水１：１：１：１（容量部） 系６〔Rf(6)〕＝クロロホルム：メタノール：酢酸
２：１：0.003（容量部） 系７〔Rf(7)〕＝ｎ―ブタノール：酢酸：水４：
１：１（容量部） 系８〔Rf(8)〕＝酢酸エチル：酢酸38：２（容量部） NMRスペクトル分析は60MHzで行なつた。 I50値はアンギオテンシン変換酵素に対する50
％阻害活性を示す被験化合物の濃度を表わす。こ
れらの活性値の測定に使用された概要は次のとお
りである： 評価システム：ホウ酸塩緩衝液0.6ml、ベンゾ
イル―Gly−His−Leuホウ酸塩緩衝液、被験化
合物ホウ酸塩緩衝溶液および酵素溶液よりなるイ
ンキユベーシヨン混合物１mlを37℃で60分間イン
キユベートする； ホウ酸塩緩衝液：0.8M NaCl含有0.1Mホウ酸
と0.8M NaCl含有0.1M Na2CO3とを混合し、PH
8.3に調製する； ACE：ウサギ肺のアセトン粉末； 測定：酢酸エチルによりベンゾイル―Glyを抽
出した後に228nmでの紫外線吸収値による。 【表】 【表】 グリシン
【表】 アラニン
〓α〓Ｄ〓
〓37.9
【表】 【表】 ン
〓α〓Ｄ〓
〓37.3
【表】 【表】 【表】 次の第Ｃ表および第Ｄ表では下記の略語を用い
る： gly＝グリシニル trp＝トリプトフアニル sq＝2D―メチルプロパノイル―Ｌ≠プロリン Phe＝フエニルアラニル Boc＝第３ブチルオキシカルボニル ＜Glu＝ピログルタミル Lys＝リジル cpc＝シクロペンチルカルボニル Ac＝アセチル Bz＝ベンゾイル Pro＝プロリン tlc＝薄層クロマトグラフイ 【表】 【表】 例 91 上記合成の種々の化合物のイン ビトローでの
阻害活性を例１記載の分析システムで測定した。
酵素調製物は、Ryan.J.W.等、Tissue and
Cell10，555（1978）に記載のようにヒト尿より精
製した。表１は、種々の化合物についてのI50値
を示す。I50値は、Kmより実質的に低いレベルで、
基質を含有する標準アツセイシステムで酵素を50
％阻害するのに必要な阻害剤の濃度である。 表 １ 化合物 I50 例13 2.6×10-8モル 例24 3.4×10-8モル 例35 7.5×10-9Mモル 例45 8.8×10-9モル 例59 2.5×10-8Mモル 例60 1.5×10-8モル 例77 9.4×10-9モル 例80 2.5×10-8モル 化合物 I50 例81 7.5×10-9モル 例90（ラセミ体） ３×10-9モル 例 92 種々の化合物の経口的効果 ラツト（210−290ｇ体重）を１夜絶食させ、つ
いで50から60mg／Kgのフエノバルビタールを腹腔
注射して麻酔させた。気管切開し、動物には機械
的に空気を供給した。大たい部静脈にカニユール
をさし込み、アンギオテンシンＩの注入に使用し
た。別のカヌールを、頚動脈にさし込み、血圧を
測定した。ヘパリンの1000単位を大たい部静脈を
通して注入して、凝固を防止した。血圧はポリグ
ラフに接続した圧力トランスジユーサーで測定し
た。ラツトには、0.9ｇ％のNaClの20μ中に加
えた160から400nｇ／Kgのアンギオテンシンを注
射した。アンギオテンシンは、平均して血圧を27
から50mmHg上昇さす量とする。アンギオテンシ
ンＩに対するラツトの反応が確立されたら、胃チ
ユーブを通して、それぞれの化合物の5.5―23μモ
ル／Kg（薬剤は、10μの１規定のNaHCO3を加
えた0.15mlのH2Oに溶解した）を投与した。ある
時間間隔で、平均血圧におよぼす160−400ng／
Kgのアンギオテンシンを測定した。結果は表２に
示した。それぞれの化合物の投与量は、化合物番
号のあとに、かつこ内に示した。結果は表２に示
した。特定の化合物の投与量は、化合物番号のあ
とにかつこ内に示してある。たとえば、13（13.6）
は、例13の化合物の13.6μモル／Kgを経口投与す
ることを示す。それぞれの化合物を経口投与した
あとの時間は分で表わし、“抑制％”のあとのか
つこ内に示した。 【表】 例 93 種々の化合物の静注による効果 例92記載のように麻酔ラツトを用意した。ラツ
トのアンギオテンシンに対する反応の確立したあ
とで、15μの0.01規定重炭酸ナトリウムに加え
た2μモル／Kgのそれぞれの化合物を、大たい部
静脈を経由して注入した。時間間隔をおいて、平
均血圧に及ぼす400ng／Kgのアンギオテンシンの
効果を測定した。結果は表３に示す。表３の様式
は表２と同じである。 【表】 【表】 本発明は、特殊の具体例を用いて説明して来た
が、さらに変法が可能で、本発明の原則を準ず
る、本発明の関連する技術において知られふつう
に実施されている範囲内での本発明の記載から逸
脱を含めた、そして、特許請求の範囲記載の本質
的な特徴および範囲内にあるような、変法、用途
または適用のすべてを包含するとする。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （ただし式中、Ｒは水素、アセチル基、プロパ
    ノイル基、ベンゾイル基、シクロペンチルカルボ
    ニル基、tert―ブチルオキシカルボニル基、シク
    ロペンチルカルボニル―Ｌ―リジル基、ピロ―Ｌ
    ―グルタミル―Ｌ―リジル基またはピロ―Ｌ―グ
    ルタミル基を表し； ＡはＬ―フエニルアラニル基、グリシル基、Ｌ
    ―アラニル基、Ｌ―トリプトフイル基、Ｌ―イソ
    ロイシル基、Ｌ―ロイシル基またはＬ―バリル基
    を表し、それらのα―アミノ基はＲとアミド結合
    しているとし； R1は水素またはメチル基であり； R2はＬ―プロリンまたはＬ―３，４―デヒド
    ロプロリンを表し、それらのイミノ基は隣りの
    【式】とイミド結合しているとし、 ｎは１である）を有する化合物を含むアンギオ
    テンシン変換酵素阻害剤。 ２ Ｒがベンゾイル基である、特許請求の範囲１
    項記載の阻害剤。 ３ Ｒが水素である、特許請求の範囲１項記載の
    阻害剤。 ４ Ｒがアセチル基またはプロパノイル基であ
    る、特許請求の範囲１項記載の阻害剤。 ５ Ｒがシクロペンチルカルボニル基またはtert
    ―ブチルオキシカルボニル基である、特許請求の
    範囲１項記載の阻害剤。 ６ Ｒがシクロペンチルカルボニル―Ｌ―リジル
    基またはピロ―Ｌ―グルタミル―Ｌ―リジル基で
    ある、特許請求の範囲１項記載の阻害剤。 ７ Ｒがピロ―Ｌ―グルタミル基である、特許請
    求の範囲１項記載の阻害剤。 ８ Ｒがベンゾイル基で、ＡがＬ―フエニルアラ
    ニル基で、R1がメチル基で、R2がＬ―プロリン
    で、ｎ＝１である、特許請求の範囲１項記載の阻
    害剤。 ９ (1) 【式】を有する 化合物とR2とを反応させ（ただし式中、R3
    はアセチル基で、R1は水素またはメチル基で、
    R2はＬ―プロリンまたはＬ―３，４―デヒド
    ロプロリンであり、ｎは１である）、 式【式】（ただし 式中、R1，R2，R3，ｎは上記定義の通りとす
    るが、R2はそのイミノ基が隣りの【式】と イミド結合しているとする）を有する化合物と
    し、 (2) 段階(1)の生成物よりR3を除き、式
    【式】（ただし式中、 R1，R2，ｎは上記定義の通りとする）の化合
    物とし、 (3) 段階(2)の生成物とＲ−Ａ（ただし式中、Ａは
    Ｌ―フエニルアラニル基、グリシル基、Ｌ―ア
    ラニル基、Ｌ―トリプトフイル基、Ｌ―イソロ
    イシル基、Ｌ―ロイシル基またはＬ―バリル基
    とし、それらのα―アミノ基はＲとイミド結合
    しているとする） とを反応させて、式
    【式】 （ただし式中、Ｒ，Ａ，ｎ，R1，R2は上記定
    義の通りとする）の化合物とすることを特徴とす
    る式【式】（ただし 式中、Ｒ，Ａ，R1，R2，ｎは上記定義の通りと
    する）を有する化合物の製造方法。 １０ 段階(1)に記載の反応を、１，1′―カルボニ
    ルジイミダゾールまたはジシクロヘキシルカルボ
    ジイミドの存在の下で行い、段階(3)に記載の反応
    を、１，1′―カルボニルジイミダゾールの存在の
    下で行なう、特許請求の範囲９項記載の方法。 １１ 段階(1)のR2がカルボキシル基の保護基を
    有し、段階(2)においてこれを脱離する特許請求の
    範囲１０項記載の方法。 １２ Ｒがベンゾイル基である、特許請求の範囲
    １０項記載の方法。 １３ Ｒがアセチル基またはプロパノイル基であ
    る、特許請求の範囲１０項記載の方法。 １４ Ｒがシクロペンチルカルボニル基または
    tert―ブチルオキシカルボニル基である、特許請
    求の範囲１０項記載の方法。 １５ Ｒがシクロペンチルカルボニル―Ｌ―リジ
    ルまたはピロ―Ｌ―グルタミル―Ｌ―リジル基で
    ある、特許請求の範囲１０項記載の方法。 １６ Ｒがピロ―Ｌ―グルタミル基である、特許
    請求の範囲１０項記載の方法。 １７ 【式】 （ただし式中、Ａ，R1，R2およびｎは上記定義の
    通りとする）から保護基を分離して、式 （ただし式中、Ａ，R1，R2およびｎは上記定
    義の通りとする）を有する化合物とする、特許請
    求の範囲１４項記載の方法。 １８ Ｒがベンゾイル基で、ＡがＬ―フエニルア
    ラニル基で、R1がメチル基で、R2がＬ―プロリ
    ンで、ｎ＝１である、特許請求の範囲１０項記載
    の方法。 １９ 式 （ただし式中、Ｒは水素、アセチル基、プロパ
    ノイル基、ベンゾイル基、シクロペンチルカルボ
    ニル基、tert―ブチルオキシカルボニル基、シク
    ロペンチルカルボニル―Ｌ―リジル基、ピロ―Ｌ
    ―グルタミル―Ｌ―リジル基またはピロ―Ｌ―グ
    ルタミル基を表し； ＡはＬ―フエニルアラニル基、グリシル基、Ｌ
    ―アラニル基、Ｌ―トリプトフイル基、Ｌ―イソ
    ロイシル基、Ｌ―ロイシル基またはＬ―バリル基
    を表し、それらのα―アミノ基はＲとアミド結合
    しているとし； R1は水素またはメチル基であり； R2はＬ―プロリンまたはＬ―３，４―デヒド
    ロプロリン を表し、それらのイミノ基は隣りの【式】とイ ミド結合しているとし； ｎは１である）で表される化合物。 ２０ Ｒがベンゾイル基である、特許請求の範囲
    １９項記載の化合物。 ２１ Ｒが水素である、特許請求の範囲１９項記
    載の化合物。 ２２ Ｒがアセチル基またはプロパノイル基であ
    る、特許請求の範囲１９項記載の化合物。 ２３ Ｒがシクロペンチルカルボニル基または
    tert―ブチルオキシカルボニル基である、特許請
    求の範囲１９項記載の化合物。 ２４ Ｒがシクロペンチルカルボニル―Ｌ―リジ
    ル基またはピロ―Ｌ―グルタミル―Ｌ―リジル基
    である、特許請求の範囲１９項記載の化合物。 ２５ Ｒがピロ―Ｌ―グルタミル基である、特許
    請求の範囲１９項記載の化合物。 ２６ Ｒがベンゾイル基で、ＡがＬ―フエニルア
    ラニル基で、R1がメチル基で、R2がＬ―プロリ
    ンで、ｎ＝１である、特許請求の範囲１９項記載
    の化合物。
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