JPS6345252A - プロリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、−性成（１） （式中、Ｒはｔ−ブタンカルボニル、シクロプロパンカ
ルボニル、シクロヘキサンカルボニルおよびアダマンタ
ンカルボニル基よりなる群から選ばれる、アミノ般のα
−アミノ基と結合したアシル基であり、Ａはグリシン、
ザルコシンヱたはα−Ｄ−アミノ酸（但し、Ｒがシクロ
ヘキサンカルボニルの場合、ＡはＤ−アラニンではない
）の残基であり、そのα−カルボニル基が硫黄原子とチ
オールエステル結合を形成する。）で表わされるプロリ
ン誘導体およびその医薬として許容され得る塩に関する
。

一般式（１）で表わされる化合物は、文献未載の新規化
合物であって、医薬として有用である。

一般式（１）において、Ａが意味するところのアミノ醸
残基は、グリシン、ザルコシンまたはα−Ｄ−アミノ酸
の残基であり、α−Ｄ−アミノ酸の例として、Ｄ−アラ
ニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−アスノラギン、Ｄ−メチオニ
ン、Ｄ−グルタミン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−）リ
プトファン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−フェニルグリシン、
Ｄ−スレオニン、Ｄ−グルタミン酸、Ｄ−アルギニン、
Ｄ−システィン、Ｄ−アスパラギン酸、Ｄ−ヒスチジン
、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−プロリン、Ｄ−リジン、Ｄ−
セリン、Ｄ−チロシン、Ｄ−バリンのごとき、中性アミ
ノ酸、酸性アミノ酸または塩基性アミノ酸、或は脂肪族
アミノ酸、芳香環やペテロ環に有するアミノ酸、脂環式
アミノ酸を挙げることができる。更に、これ等アミノ酸
が有する水酸基、メルカプト基、アミン基、カルボキシ
ル基のごとき官能基が、低級アルキル基、ベンジル基。

低級アルカノイル基等で置換されていてもよい。

Ａの好ましい例として、グリシン、ザルコシン。

Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−メチオニン。

Ｄ−グルタミン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−トリプト
ファン、およびＤ−フェニルグリシンを挙げることがで
きる。但し、式（１）のＲがシクロヘキシルカルボニル
の場合、入はＤ−アラニンではな〜）。

一般式（１）で表わされる構造式において、基Ｈ３ −ＣＨ２ＣＨＣ０− には、不斉炭素が存在するため、Ｄ型、Ｌ型およびそれ
らの混合したＤＬ型が存在する。これらは何れも本発明
の範囲に含まれるが、中でもＤ型およびＤＬ型が生物活
性の点で好ましい。

更に、一般式（１）における基 すなわち、プロリン残基にも、Ｄ型、Ｌ型の立体配位お
よびそれらの混合したＤＬ型が存在し、何れも本発明の
範囲に含まれるが、生物活性の点でＬ型およびＤＬ型が
好ましい。

一般式（１）で表わされるプロリン誘導体の医薬とし【
許容され得る塩としては、ナトリウムまたはカリウムの
ごときアルカリ金属塩、カルシウム。

マグネシウムのごときアルカリ土類金属塩、アルギニン
、リジンのごとき塩基性アミノ酸との塩等が挙げられ中
でもカルシウム塩、リジン塩が好ましい。

一般式（１）で表わされるプロリン誘導体は、幾つかの
方法で容易に製造することができる。

例えば、一般式（Ｉｔ） Ｒ−Ａ’　−ＯＨ（ｎ） （式中、Ｒは前記と同一。Ａ′　は、グリシン。

ザルコシンまたは場合により保護基を有することがある
α−Ｄ−アミノ酸残基金意味する。）で表わされる化合
物またはその反応性誘導体を、式（２）（式中Ｒ′　は
水素原子またはカルボキシル基の保護基含意味する。）
で表わされる化合物と反応させ、次いで必要により、保
護基が存在する場合はそれを除去することを特徴とする
製法である。

一般式（ＩＩ）で表わされる化合物は、前記一般式（Ｉ
）におけるＡが、反応に関与すべきでない官能基、すな
わちメルカプト基、水酸基、アミノ基、カルボキシル基
のごとき基を遊離の状伸で有する場合は、それ等が保護
されていることもある誘導体を意味する。

Ａ′中に存在する反応に関与すべきでない官能基金保護
する場合は、Ｒブタイド合成の分野で通常用いられる基
のうち、比較的緩和な条件で除去し得る基を用いる。

例えば、メルカプト基の保護は、トリチル幕。

ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基のごときアラルキ
ル基金、水酸基の保護は、ベンジル基を、アミン基の保
護は、ｔ−ブチルオキシカルボニル基を、そしてカルボ
キシル基の保護は、ｔ−ブチル基をそれぞれ用いて行な
うことが出来、それらの除去は、倒れもフッ化水素また
は塩化水素を作用させることによって行なうことが出来
る。

なお、−性成（２）において、Ｒ′がカルボキシル基の
保護基金表わす場合、その保護基および除去手段も、上
記したと同様である。

一般式（ｎ）で表わされる化合物の反応性誘導体とは、
反応に関与するカルボキシル基が活性化された誘導体を
いい、活性化は、活性アミド、酸ハロゲン化物、活性エ
ステル、混合酸無水物等の形會取ることＫよって行なわ
れる。中でもカルボニルジイミダゾールとの活性アミド
は好ましい例の一つである。更に、ジシクロへキシルカ
ルボジイミドのごときカルボジイミド類を縮合剤として
用いて該カルボキシル基とメルカプト基との反応を行な
わせることも出来る。

一般式（Ｉｔ）で表わされる化合物またはその反応性誘
導体と、−性成（至）で表わされる化合物との反応は、
溶媒中で行なわれ、溶媒としては、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、ジメチルホルムアミド。

ヘキサメチルフォスフオトリアミド、クロロホルム、ジ
クロルメタンのごとき不活性有機溶媒が用いられる。反
応は、通常、冷却ないし室温下で行なわれる。すなわち
、通常は一刃〜２０’Ｃ１好ましくは一般式（ｎ）で表
わされる化合物金活性アミド９または酸ハロゲン化物の
形で用いる場合は、−加〜−１０’Ｃ１酸無水物の形で
用いる場合は一１０〜１０℃である。

反応時間は、反応温度、反応に供せられる化合物、溶媒
等によって異なるが、通常は、０５〜４８時間、好まし
くは１〜６時間の範囲で選択される。

チオールエステル形成反応を行なわせた後、当該生成物
が保護基を有する場合は、その除去を行なう。而して、
その除去は、各保護基について前記した手段を用い℃行
なうことが出来る。

反応混合物からの目的物の単離・精製は常法に従りて行
なうことが出来る。例えば、シリカゲル。

デキストラン架橋重合体、スチレン−ジビニルベンゼン
若しくはアクリル酸エステル等の多孔質重合体等を用い
た各種のクロマトグラフィー金適用することが出来る。

この場合、溶媒は、クロロホルムｔ　酢酸−ｒ−チル、
メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、にンゼ
ン、水、アセトニトリル等から、適宜選択して用いられ
る。また、生成物をシンクロヘキシルアミンのごとき有
機塩の形で単離し、これを塩酸、硫酸水素カリウムのご
とき酸で処理して目的化合物を遊離させる方法も適用で
きる。

前記−性成（１）で表わされるプロリン誘導体の他の製
法は、−性成（資） ？Ｈ３ Ｒ−Ａ／−３−ＣＨ２ＣＨ−ＣＯＯＨ（財）（式中、Ｒ
およびＡ′は前記と同一）で表わされる化合物またはそ
の反応性誘導体と、−性成閉（式中、Ｒ′は前記と同一
）で表わされる化合物とを反応させ、次いで必要により
、保護基が存在する場合はそれを除去することを特徴と
する製法である。

一般式（財）で表わされる化合物がＡ′において有する
ことのある保護基およびその除去手段は、−性成（Ｉｆ
）で表わされる化合物について述べたと同様である。

一般式（財）で表わされる化合物の反応性誘導体は、酸
ハロゲン化物、混合酸無水物、活性エステル。

活性アミド９等、はブタイド合成の分野で通常用いられ
る活性化合物から選ばれる。また、シンクロへキシルカ
ルボジイミｒのごときカルボジイミド９類１ｃ縮合剤と
して用〜・てカルボキシル基とアミノ基との間にアミド
結合を形成させることも出来る。

反応は、不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルフォ
スフオトリアミド、クロロホルム。

ジクロルメタン等を用いて行なわれる。

反応は、通常、冷却ないし室温下で行なわれる。

すなわち、通常は一関〜加℃、好ましくは一３０〜１０
℃である。

反応時間は、反応温度、反応に供せられる化合物、溶媒
等によって異なるが、通常は、Ｃ）５〜４８時間、好ま
しくは１〜６時間の範囲で選択される。

反応混合物からの目的物の単離・精製は前記したと同様
の常法に従って行なうことができる。

本発明の目的化合物、すなわち、−性成（１）で表わさ
れるプロリン誘導体およびその医薬として許容され得る
塩は、アンジオテンシン変換酵素’ｔｍ害し、アンジオ
テンシン−■からアンジオテンシン−■が生成すること
を妨げるので、後者に起因する高血圧症の治療に有用で
あり、また心不全治療剤として有用である。

次に、本発明の目的化合物のいくつかについて、アンジ
オテンノン変換酵素の阻害活性ケ測定した結果を示す。

（１）測定方法 ウサギの肺より抽出したアンジオテンシン変換酵素を用
いた。０．１１１Ｍホウ酸−Ｎａ２Ｃ０３緩衝液（ｐＨ
８，３）　　Ｏ，ｆ５ｍＪ　、　　２５　ｍＭベンゾイ
ルクリシルヒスチジルロイシン（基質）を含む０．１１
１　）ｉｉホウ酸−Ｎａ２ＣＯ３緩ｑｉＴＱ　（ｐＨ８
，３）　０．２−および検体化合物（本発明の目的化合
物）１０−８〜１０−３　Ｍを含む０．１１１１１１　
　ホウ酸−Ｎａ　２　Ｃｏ　３緩衝１（ｐＨ８，３）　
　０．ＩＷＬｌを試験管にとり、３７℃で５〜１０分間
ブレインキュベーションを行なった。

次にウサギの肺より抽出した酵素（アセトンパウダー）
の溶液０．１ｄ’ｅ加えて３７℃でＩ分間、インキュば
一シヲンを行なった。酵素によって生成したベンゾイル
グリシンを塩酸酸性下に酢酸エチルで抽出し、２２８ｎ
ｍ　　における紫外部吸収によって定量した。阻害活性
は、検体化合物無添加の場合の酵素活性を１００とし、
検体化合物を加えたときの酵素の相対活性を求め、相対
活性が５０％となったときの検体化合物の濃度を求めた
（　Ｉ、。値として示す）。

（２）測定結果 本発明の目的化合物は、この糧の作用を有するものとし
て既知の化合物、例えばＮ−（３−メルカプト−２−Ｄ
−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリン（一般名カブト
プリルＣａｐｔｏｐｒｉｌ）に比べ、持続性において優
れており、−日の投与回数を少くすることができ、血圧
管理の面で望ましい。

また、本発明の目的化合物は、カプトプリルのごとき既
知化合物が、投与初期の降圧作用が急激であるため、起
立性低血圧を発症する場合があるのく対しくランセット
Ｌａｎｃｅｔ　Ｖｏｗ、　１．４８１１５゜Ｐ２Ｓ５（
１９７９，３，１０））、本発明の目的化合物では投与
初期の降圧作用が緩和であり起立性低血圧症が出現しく
くい。更に、カプトプリルのごとく遊離のメルカプト基
を有する薬物は、該メルカプト基に起因すると考えられ
る種々の副作用を示す。例えば、味覚異常、尿蛋白の出
現、顆粒球減少症９発熱を伴った皮膚疾患その他が報告
されている二ランセットＬａｎｃｅｔ、　ＶｏＬ、１゜
／ｊ６８１６０．Ｐ２Ｓ５（１９８０，１，１９）；同
Ｖｏ１゜２、魔８１８６．　Ｐ１２９（１９８０，７，
１９）　；すウスアフリカン、メディカル、ジャーナル
５ｏｕｔｈＡｆｒｉｃａｎ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｊｏｕｒ
ｎａＩＶｏ１５８．　１７２（１９８０）、　　一方、
本発明の目的化合物は、そのチオールエステル結合が生
体内において加水分解を受は難いのでメルカプト基を生
ずることが少（、したがってメルカプト基の故に示すと
考えられている上述のごとき副作用を示すおそれが少い
。

一般式（１）で表わされるプロリン誘導体およびその医
薬として許容され得る塩は、これを経口投与のため錠剤
、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、シロップ剤、エリキシル
剤などの組成物または非経口投与のための滅菌溶剤また
は懸濁液に製剤することができる。

このため有効成分としての本発明の目的化合物の１種ま
たは数種と、薬学上用いられる賦形剤。

担体、結合剤、安定剤、香味料などの補助剤とよりなる
薬剤組成物とすることができる。

成人に対する経口投与前は、通常１日０．５■〜２９、
好ましくは１日約１■〜５００　ｑである。非経口投与
の場合は、通常１日０．１■〜６００■好ましくは約０
．３〜３００７１ｖ　である。

次に実施例を挙げて本発明の化合物の具体的製法を説明
するが、本発明はこれらの実施例（で限定されるもので
はない。

実施例１゜ Ｎ−（３−（Ｎ−ピバロイル−〇−アラニルチオ）−２
−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリン Ｎ−ピバロイル−Ｄ−アラニン０．９７９金乾燥テトラ
ヒト９０フラン１０−に溶解し、水冷下−９℃で攪拌し
ながらカルボニルジイミダゾール５８４９の乾燥テトラ
ヒドロフラン溶液２０ｄを加える。同温で１時間攪拌後
、Ｎ−（３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロパノイル
）−Ｌ−プロリン１．０９　ｇの乾燥テトラヒドロフラ
ン溶液６ｄを加えて一２０’Ｃで（９）分間、さらに室
温で１時間攪拌する。反応終了後減圧下に濃縮して、溶
媒を留去し、残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマ
トグラフィー（２ｃＩ１１Ｘ３５ｃｆＩＫ）に付して、
メタノールとクロロホルムの混合液（１：Ｉ００〜３：
１００）で溶出させる。目的物を含むクラクシ１ンを集
め、減圧下に濃縮すると、ガム状の標記化合物０３９　
を得た。

実施例２ Ｎ−（３−（Ｎ−シクロプロパンカルボニル−Ｄ−アラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロ
リン Ｎ−シクロプロパンカルボニル−Ｄ−７ラニン６３５〜
．トリエチルアミン０．７０ｄｌ乾燥テトラヒビロフラ
ン溶液１４ｍ／に溶解し、水冷下に一１５℃で攪拌しな
がら、クロルギ酸エチルエステル０．４８　ｄを加え、
該温度を保ちながら１５分間攪拌した後、Ｎ−（３−メ
ルカプト−２−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリ
ン１．０９９とトリエチルアミン０．７０　ｄの乾燥テ
トラヒドロフラン溶液１０ｄ’ｅ加える。同温で１５分
間攪拌後さらに５℃で一夜攪拌する。反応終了後、減圧
下田〜３５’Ｃで濃縮して溶媒を留去し、残留物に水１
０　ｍ７　ｋ加えた後、２Ｎ−Ｈ（Ｊ水溶液でｐＨ１〜
２とし、クロロホルムで抽出する。

クロロホルム溶液を飽和Ｎａ（Ｊ水溶液で洗滌後、Ｍｌ
）ＳＯ２上で乾燥して減圧濃縮する。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（２ｃｍ　Ｘ３５ｃｍ　）
Ｋ付してメタノールとクロロホルムの混合液（１：１０
０〜３：１００）で溶出させる。目的物を含むフラクシ
言ンを集め、減圧下に濃縮すると、ガム状の標記化合物
３９５１１９を得た。

実施例３ Ｎ−（３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニルグリシルチ
オ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリン 実施例１においてＮ−ピバロイル−Ｄ−アラニンの代わ
りにＮ−７クロヘキサンカルポニルグリシン１．０２９
とカルボニルジイミダゾール１．０７９およびＮ−（３
−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ−プ
ロリン１．０９９を用いて、実施例１と同様に処理し、
ガム状の標記化合物１．１６９を得た。

実施例４ Ｎ−（３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｎ−メチ
ルグリシルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ
−プロリン 実施例１においてＮ−ピバロイル−Ｄ−アラニンの代わ
りにＮ−シクロヘキサンカルボニル−Ｎ−メチルグリシ
ン１．０９９と、カルボニルジイミダゾール１．０９お
よびヘー（３−メルカプト−２−〇−メチルプロパノイ
ル）−Ｌ−プロリン１．０９９を用いて、実施例２と同
様に処理し、ガム状の標記化合物０．７６９を得た。

実施例５ Ｎ−（３−（Ｎ−ピバロイルグリシルチオ）−２−Ｄ−
メチルプロパノイル：］−］Ｌ−プロリ ン施例１においてＮ−ピバロイル−Ｄ−アラニンの代わ
りにＮ−ピバロイルグリシン１．０８９と、カルボニル
ジイミダゾール１．３９およびＮ−（３−メルカプト−
２−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリン１．３９
’ｉ用い、実施例１と同様に処理して、ガム状の標記化
合物１．６９ｔ−得た。

実施例６ Ｎ−（３−（Ｎ−シクロプロパンカルボニルグリシルチ
オ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリン 実施例１においてＮ−ピバロイル−Ｄ−アラニンの代わ
りにＮ−シクロプロパンカルボニルクリシン０．９６９
と、カルボニルジイミダゾール１．０９　！ｉ）および
Ｎ−（３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロパノイル）
−Ｌ−プロリン１．０９９を用いて、実施例１と同様に
処理して、ガム状の標記化合物０．４９　を得た。

実施例７ Ｎ−（３−（Ｎ−アダマンタンカルボニルグリシルチオ
）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリン 実施例１において、Ｎ−ピバロイル−〇−アラニンの代
わりにＮ−アダマンタン力ルボニルクＩＪシン１．４２
９と、カルボニルジイミダゾール１．０９９およびＮ−
（３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ
−プロリン１．０９９を用いて、実施例１と同様に処理
して、ガム状の標記化合物１．７９を得た。

実施例８ Ｎ−（３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｄ−７二
二ルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロノくノイル）
−Ｌ−７’ロリン実施例１においてＮ−ピバロイル−Ｄ
−アラニンの代わりにＮ−シクロヘキサンカルボニル−
Ｄ−フェニルアラニン１．５４９トカルボニルシイミダ
ゾール１．０９ｇおよびＮ−（３−メルカプト−２−Ｄ
−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリン１．０９９を用
いて、実施例１と同様に処理してガム状の標記化合物０
．９７９を得た。

実施例９ Ｎ−［３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｄ−ロイ
シルチオ）−２−Ｄ−メチルプロノくノイル〕−Ｌ−プ
ロリン 実施例１にお〜・て、Ｎ−ピバロイル−Ｄ−アラニア　
ノ代ｂ　ｌ）　Ｋ　Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｄ
−ロイシン１．２０９と、カルボニルジイミダゾール０
．９７９　、およびＮ−（３−メルカプト−２−Ｄ−メ
チルプロパノイル）−Ｌ−プロ’Ｊ　７０．９８９　’
ｉ用いて実施例１と同様く処理して、ガム状の標記化合
物１．１７９を得た。

実施例１Ｏ Ｎ−（３−（Ｎ−７クロヘキサンカルボニルーＤ−トリ
プトフィルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル：］−
］Ｌ−プロリ ン実施例においてＮ−ピバロイル−Ｄ−アラニア０代ｈ
？）ＫＮ−シクロヘキサンカルボニル−Ｄ−トリプトフ
ァン１．７５９とカルボニルジイミダゾール１．０９９
およびＮ−（３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル）−Ｌ−プロ！ｊ　ｙ　１．０９９　を用いて実施
例１と同様に処理して、ガム状の標記化合物０．８ｇを
得た。

実施例１１ Ｎ−（３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｄ−フェ
ニルグリジルチオ）−２−Ｄ−メチルプロノミノイル）
−Ｌ−−７’ロリン実施例１においてＮ−ピバロイル−
Ｄ−アラニンの代わりにＮ−シクロヘキサンカルボニル
−Ｄ−フェニルグリシン１．３０１）とカルボニルジイ
ミダゾール０．９７９　、およびＮ−（３−メルカプト
−２−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリン０．９
８９を用いて実施例１と同様に処理して、ガム状の標記
化合物０．３５９″ｆ：得た。

実施例１２ Ｎ−（３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｄ−メチ
オニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル’１−Ｌ−
プロリン 実施例１においてＮ−ピバロイル−Ｄ−アラニンの代わ
りにＮ−シクロヘキサンカルボニル−Ｄ−メチオニン１
．３０９とカルボニルジイミダゾール１．０９９　、お
よびＮ−（３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロパノイ
ル）−Ｌ−プロリン１．０９　ｇｔ用いて実施例１と同
様に処理して、ガム状の標記化合物０．５９９を得た。

実施例１３ Ｎ−（３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｄ−グル
タミニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロツノイル〕−Ｌ−
プロリン 実施例１において、Ｎ−ピバロイル−Ｄ−アラニンの代
わりにＮ−シクロヘキサンカルボニル−Ｄ−１ルｐミン
０．５９　　と、カルボニルジイミダゾール０．４１９
、およびＮ−（３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロパ
ノイル）−Ｌ−プロリン０．４１９を用いて、実施例１
と同様に処理して、ガム状の標記化合物０．３９を得た
。

実施例１４ Ｎ−１：３−（Ｎ−アダマンタンカルボニル−Ｄ−アラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロ
リン 実施例１において、Ｎ−ピバロイル−Ｄ−アラニンの代
わりにＮ−アダマンタンカルボニル−Ｄ−アラニン１．
２９　と、カルボニルジイミダゾール０．９７ｇ、およ
びＮ−（３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロパノイル
）−Ｌ−プロリン０．９８９を用いて実施例１と同様に
処理して、ガム状の標記化合物１．０２９を得た＠ 参考例 Ｎ−（３−（Ｎ−７クロヘキサンカルボニルーＤ−アラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロ
リン ３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｄ−アラニルチ
オ）　−２−Ｄ−メチルプロパンｅ　３．０１９および
Ｌ−プロリンのｔ−ブチルエステル１．７１９を乾燥ジ
クロルメタン５０ｄに溶解し、水冷下撹拌しながらジシ
クロへキシルカルボジイミ）”　２．１５９を加える。

同温で０．５時間攪拌後、５℃で一夜放置する。反応液
を濾過した後、不溶物をジクロルメタンで洗浄する。Ｐ
液と洗液を集め、ｌ　Ｎ−ＨＣ７１！水溶液、水、　　
Ｉ　Ｎ　−ＮａＨＣＯａ水溶液、飽和Ｎａ（Ｊの順で洗
浄し、ＭｇＳＯ３上で乾燥後、減圧濃縮するとガム状の
Ｎ−（３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｄ−７ラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロ
リンｔ−ブチルエステル４３９ｉ得た。このエステル４
．ｌ’＆アニソール３０ｒｎｌに溶解し、トリフルオロ
酢酸１０ｄを加えて室温で１時間攪拌後、減圧下に濃縮
して過剰のトリフルオロ酢酸を留去し、残留物ケシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ（２ｃ１ｒｔＸ３５ｃｆｒ
Ｌ）に付し、メタノールとクロロホルム（１：１００〜
３：１０１１）の混合液で溶出させる。目的物の入った
フラクションを集め、減圧濃縮すると、ガム状の標記化
合物３．４９ｅ得た。本物質は実施例１で得られた化合
物とＮＭＲ。

ＴＬＣのＲｆ値により同一であると確認された。

実施例１５ Ｎ−（３−（Ｎ−ピバロイル−Ｄ−アラニルチオ）−２
−Ｄ−メチルプロ／ミノイル〕−り一プロリン 参考例において、３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル
−Ｄ−アラニルチオ）＝２−Ｄ−メチルプロパン酸の代
わりに３−（Ｎ−ピノ之ロイルーＤ−アラニルチオ）−
２−Ｄ−メチルプロパンぼ１．３Ｂ！）を用〜・、且つ
Ｌ−プロリンのｔ−ブチルエステル０．８６９およびジ
シクロへキシルカルポジイミ）”　１．０３９を用いて
、以下同様に処理して標記化合物を得た。本物質は実施
例１で得られた化合物とＮＭＲ，ＴＬＣのＲｆ　値によ
り同一であると確認された。

実施例１６ Ｎ−［：３−（Ｎ−シクロプロパンカルボニル−Ｄ−ア
ラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ−プ
ロリン 参考例において、３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル
−Ｄ　−７７ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパン酸の
代わりに３−（Ｎ−ンクロプロパンカルボニルーＤ−ア
ラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパン酸１．３１９ｔ
”用い、且つＬ−プロリンのｔ−ブチルエステル０．８
６９およびジシクロへキシルカルボジイミド”　１．０
３９　ｋ用い、以下同様に処理して標記化合物を得た。

本物質は実施例２で得られた化合物とＮＭＲ，ＴＬＣの
Ｒｆ値により閤−であると確認された。

実施例１７ Ｎ−［３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｎ−メチ
ルグリシルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ
−プロリン 参考例において、３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル
−Ｄ−アラニルチオ）−２−Ｄ−メチルフｉ１　ハン酸
の代わりに３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｎ−
メチルグリシルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパン酸１．
５７９　ｔ−用い、且つＬ−プロリンのｔ−ブチルエス
テル０．８６９およびジシクロへキシルカルボジイミド
”　１．０３９　ｋ用いて、以下同様に処理して標記化
合物を得た。本物質は実施例４で得られた化合物とＮＭ
Ｒ，ＴＬＣのＲｒ値により同一であると確認された。

実施例１８ Ｎ−（３−（Ｎ−ピバロイルグリシルチオ）−２−Ｄ−
メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリン 参考例において、３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル
−Ｄ−アラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパン酸の代
わりに、３−（Ｎ−ピバロイルグリシルチオ）−２−Ｄ
−メチルプロパｙ　５１１，３１９を用い、且つＬ−プ
ロリンのｔ−ブチルエステルＯＢ６１１）とジンクロヘ
キジルカルボジイミ）”　１．０３９を用いて、以下同
様に処理して標記化合物を得た。

本物質は実施例５で得られた化合物とＮＭＲ。

ＴＬＣのＲｆ値により同一であると確認された。

実施例１９ Ｎ−〔３−（Ｎ−シクロプロパンカルボニルグリシルチ
オ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリン 参考例において、３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル
−Ｄ−アラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパン酸の代
わりに、３−（Ｎ−シクロプロパンカルボニルグリシル
チオ）−２−Ｄ−メチルプロパンＲ１，２３９を用い、
且つＬ−プロリンのｔ−ブチルエステル０．８６９とジ
シクロへキシルカルボジイミド”　１．０３９　’ｉ用
いて、以下同様に処理して標記化合物を得た。本物質は
実施例６で得られた化合物とＮＩＡＲ，ＴＬＣのＲｆ＠
罠より同一であると確認された。

実施例加 Ｎ−［：３−（Ｎ−アダマンタンカルボニルグリシルチ
オ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリン 参考例において、３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル
−〇−アラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパぞン酸の
代わりに、３−（Ｎ−アダマンタンカルボニルグリシル
チオ）−２−Ｄ−メチルプロパン酸１．７７９を用い、
且つＬ−プロリンのｔ−ブチルエステル０．８６９およ
ヒシシクロへキシルカルボジイミド１．０３９　ｆ用い
て以下同様に処理して標記化合物を得た。本物質−家実
施例７で得られた化合物とＮＭＲ，ＴＬＣＯＲｆ値によ
り同一であると確認された。

実施例２１ Ｎ−［３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｄ−７エ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−
Ｌ−プロリン 参考例において、３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル
−Ｄ−アラニルチオ）−２−Ｉ）−メチ／ｌｚプロパン
酸の代わりに、３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−
Ｄ−フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパン
酸１．８９９　ｅ用い、且つＬ−プロリンのｔ−メチル
エステル０８６９　％よびジシクロへキシルカルボジイ
ミド’　１．０３９’を用いて以下同様に処理して標記
化合物を得た。本物質は実施例８で得られた化合物とＮ
ＭＲ，ＴＬＣのＲｒ値により、同一であると確認された
。

実施例ｎ Ｎ−（３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｄ−ロイ
シルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロ
リン 参考例において、３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル
−Ｄ−アラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパン酸の代
わりに、３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｄ−ロ
イシルチオ）−ｚ−Ｄ−メチル−ｊ’ロパン酸１．７２
９’ｔ−用い、且つＬ−プロリンのｔ−ブチルエステル
０．８６９およびジンクロヘキジル力ルポジイミド１．
０３９　ｋ用いて以下同様に処理して標記化合物を得た
。本物質は実施例９で得られた化合物とＮＭＲ，ＴＬＣ
のＲｆ値〈より、同一であると確認された。

実施例お Ｎ−（３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｄ−フェ
ニルグリシルチオ）−２−Ｄ−メチルプロノミノイル）
−Ｌ−７’ロリン参考例において３−（Ｎ−シクロヘキ
サンカルボニル−Ｄ−アラニルチオ）−２−Ｄ−メチル
プロパン酸の代わりに、３−（Ｎ−シクロヘキサンカル
ボニル−Ｄ−フェニルグリシルチオ）−２−Ｄ−メチル
プロパン酸１．８２９　？用い、且つＬ−プロリンのｔ
−ブチルエステル０．８６９およびジンクロヘキシルカ
ルボジイミビ１．０３９　ｉ用いて、以下同様に処理し
て標記化合物を得た。本物質は実施例１１で得られた化
合物とＮＭＲ，ＴＬＣＯＲｆ　　値により同一であると
確認された。

実施倒斜 Ｎ−（３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｄ−メチ
オニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ−プ
ロリン 参考例において、３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル
−Ｄ−アラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパン酸の代
わりに、３−（Ｎ−シクコヘキサンカルボニルーＤ−メ
チオニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパン酸１．８１９
　　’に用い、且つＬ−プロリンのｔ−ブチルエステル
０．８６９およびジシクロへキシルカルボジイミ）ｌ’
　１．０３　ｇ　＠用いて、以下同様に処理して標記化
合物を得た。本物質は実施例１２で得られた化合物とＮ
ＭＲ，ＴＬＣのＲｆ　値により同一であると確認された
。

実施例５ Ｎ−（３−（Ｎ−７クロヘキサンカルボニルーＤ−トリ
プトフィルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ
−ニア’ロリン 参考例において３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−
Ｄ−アラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパン酸の代わ
りに３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｄｉリプト
フィルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパン酸２．０８９を
用い、且っＬ−プロリンのｔ−ブチルエステル０３６ｇ
およびジシクロへキシル力ルボジイミ）’　１．０３１
１）　ｔ−用いて、以下同様に処理して標記化合物金得
た。本物質は実施例１゜で得られた化合物とＮＭＲ，Ｔ
ＬＣのＲｆ　値により同一であると確認された。

実施例２６ Ｎ−（３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｄ−グル
ノミニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ−
プロリン 参考例において３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−
Ｄ−アラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパン酸の代わ
りに３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｄ−グルノ
ミニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパン酸１．７８９　
を用い、且つＬ−プロリンのｔ−ブチルエステルＯＢ６
９およびジシクロへキシルカルボジイミ）”　１．０３
９　ｋ用いて、以下同様に処理して簿記化合物を得た。

本物質は実施例１３で得られた化合物とＮＭＲ，ＴＬＣ
のＲｆ　値により同一であると確認された。

実施例Ｍ Ｎ−（３−（Ｎ−７ダマンタンカルボニルーＤ−アラニ
ルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリ
ン 参考例において、３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル
−Ｄ−アラニルチオ）　−２−Ｄ　−、メチルプロパン
酸の代わりＫ、３−（Ｎ−アダマンタンカルボニル−Ｄ
−アラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパンｅ　１．７
７９　を用い、且つＬ　−フロリンのｔ−ブチルエステ
ル０．８６９およびジシクロヘキゾルカルポジイミド１
．０３９　ｋ用いて以下同様に処理して標記化合物を得
た。本物質は実施例１４で得られた化合物とＮＭＲ，Ｔ
ＬＣのＲｆ値により同一であると確認された。

実施例部 Ｎ−（３−（Ｎ−７クロヘキサンカルボニルグリンルチ
オ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリン 参考例において、３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル
−〇−アラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパン酸の代
わりに、３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニルグリジル
チオ）−２−Ｄ−メチル−／ロハン酸１．４４９を用〜
・、且つＬ−プロリンの１−ブチルエステル０．８６９
およびジンクロヘキシルカルボジイミ）”　１．０８９
を用いて、以下同様に処理して標記化合物を得た。本物
質は実施例３で得られた化合物と、Ｎｌ／ＩＲ，ＴＬＣ
のＲｒ　値により、同一であると確認された。

本発明の目的化合物の物性を表に示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはｔ−ブタンカルボニル、シクロプロパンカ
   ルボニル、シクロヘキサンカルボニルおよびアダマンタ
   ンカルボニル基よりなる群から選ばれる、アミノ酸のα
   −アミノ基と結合したアシル基であり、Ａはグリシン、
   ザルコシンまたはα−Ｄ−アミノ酸（但し、Ｒがシクロ
   ヘキサンカルボニルの場合、ＡはＤ−アラニンではない
   ）の残基であり、そのα−カルボニル基が硫黄原子とチ
   オールエステル結合を形成する。）で表わされるプロリ
   ン誘導体またはその医薬として許容され得る塩。 ２）Ａが、グリシン、ザルコシン、Ｄ−アラニン、Ｄ−
   ロイシン、Ｄ−メチオニン、Ｄ−グルタミン、Ｄ−フェ
   ニルアラニン、Ｄ−トリプトフアンおよびＤ−フェニル
   グリシンよりなる群から選ばれるアミノ酸の残基である
   、特許請求の範囲１のプロリン誘導体またはその医薬と
   して許容され得る塩。