JPS58131968A - チオ−ルエステル化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式（１） ％式％ （式中、Ｒ１はα炭素が３〜４級である飽和脂肪族また
は飽和脂環式アシル基、ムはグリシン、ザルコシンまた
はα−Ｄ−アミノ酸残基、Ｒ２は水素原子または低級ア
ルキル基、Ｒは式 で表わされる基をそれぞれ意味する。

なって、水素原子、水酸基ｅ−８０３ＮＨ２ｍハロゲン
原子から遥ばれる） であり、Ｙは 一０Ｈｊ−、−８−、−０−、−８０−、−８０，−ま
たは−〇〇− であり、　Ｒ４は水酸基またはα−アミノ酸残基（α−
アミノ基で結合）である。Ａに含まれるα−アミノ基は
Ｒ１に結合し、α−カルボニル基はＳ原子に結合する。

ＸおよびＹが共にメチレン基である場合は、Ｒ４はα−
アミノ酸残基である。）で表わされる化合物またはその
医薬として許容され得る塩に関する。

一般式（１）で表わされる化合物は、文献未載の新規化
合物であって、医薬として有用である。

一般式（１）において、人が意味するところのアミノ酸
残基は、グリシン、ザルコシンまｔはα−Ｄ−アミノ酸
の残基であり、−−Ｄ−アミノ酸の例として、Ｄ−アラ
ニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−アスパラギン、Ｄ−メチオニ
ン、Ｄ−グルタミン。

Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−シリブトファン、Ｄ−オル
ニチン、Ｄ−フェニルグツシン、Ｄ−ズレオニン、Ｄ−
グルタミン酸、Ｄ−フルギエン、Ｄ−システィン、Ｄ−
アスパラギン拳、Ｄ−ヒスチジン、Ｄ−イソリイシン、
Ｄ−プｏｌｊン、Ｄ−リジン、Ｄ−セリン、Ｄ−チロシ
ン、Ｄ−バリンのごとき、中性アミノ酸、酸性アミノ酸
または塩基性アミノ酸、或は脂肪族アミノ酸、芳香環や
ヘテー環を有するアミノ酸、脂環式アミノ酸を挙げるこ
とができる。更に、これ等アミノ酸が有する水酸基、メ
ルカプト基、アミノ基、カルボキシル基のごとき官能基
が、低級アルキル基、ベンジル基。

低、級アルカノイル基等で置換されていてもよい。

ムの好ましい例として、グリシン、ザルコシン。

Ｄ−アラニン、１）−ａイシン、Ｄ−メチオニン。

Ｄ−グルタミン、Ｄ−７：ｔニルアラニン、Ｄ−トリプ
トファン、およびＤ−フェニルグリシンを挙げることが
できる。

Ｒ１が意味するところのα炭素が３〜４級である飽和脂
肪族または飽和脂環式アシル基は、炭素数が４〜１６、
好ましくは４〜１１の範囲のものであり、例えばビバｐ
イル、シタロブ讐パンカルにニル、シタ四ペンタンカル
ボニル、シタ四ヘキサンカルざニル、アダマンタンカル
ｌニル基が挙げられる。

Ｒ２が意味するところの低級アルキル基は、炭素数が１
〜４で分校していてもよい。Ｒ２が低級アルキル基であ
る場合、一般式（１）で表わされる構造式において、基 ２ −　ｃＨ２６Ｈｃｏ− には不斉炭素が存在するため、ＤＭ、Ｌ型およびそれら
の混合したＤＬ型が存在する。これらは何れも本発明の
範囲に含まれるが、中でもＤＭおよびＤＬ型が好ましい
。

Ｒｓが意味するところの式 で表わされる基の例としては、 を挙げることができる。ここで、基−００Ｒ４が結合し
ている炭素原子は不斉であり、Ｄ型、Ｌ型およびそれら
の混合したＤＬＩＩが存在し、何れも本発明の範闘に含
まれるが、ＬｌｌおよびＤＬＭが好ましい。

・　Ｒ４は水酸基またはα−アミノ酸残基であり、α−
Ｄ−アミノ酸およびα−Ｌ−アミノ酸の何れの残基でも
よい。該α−アミノ酸残基は、そのアミノ基によってカ
ルボニル基に結合している。α−アミノ酸の例としては
、グリシン、ザルコシン。

アラニン、ロイシン、メチオニン、グルタミン。

フェニルアラニン、トリプトファン、フェニルグリシン
のごときを挙げることができるが、中でもフェニルアラ
ニンが好ましい。なお、°前記ＸおよびＹが共にメチレ
ン基である場合は、Ｒはα−アミノ酸残基を意味し、水
酸基である場合を含まない。

一般式（１）で表わされる化合物の医薬として許容され
得る塩としては、ナトリウムまたはカリウムのごときア
ルカリ金属塩、、ＩＦルシウム、マグネシウムのごとき
アルカリ土類金属塩、アルギニンリジンのごとき塩基性
アミノ酸との塩略が挙げられ、中でもカルシウム塩、９
ジン塩が好ましい。

一般式（１）で表わされる化合物は幾つかの方法で容易
に製造することができる。

例えば、一般式（１） （式中ＡＩは、グリシン、ザルコシンまたは場合により
保護基を有することがあるα−Ｄ−ア處）酸残基を意味
する。） で表わされる化合物またはその反応性誘導体と、（式中
、ＸおよびＹは前記と同一。８４１は場合により保護基
な有することがある、水酸基またはα−アミノ酸残基を
意味する。） で表わされる化合物またはその反応性誘導体とを反応さ
せ、次いで反応生成物中に保護基が存在する場合はそれ
を脱離させ、且つ所望により医薬として許容され得る塩
に変換することを特徴とする製法である。

一般式（１）で表わされる化合物は、前記一般式（１）
におけるムが、反応に関与すべきでない官能基、すなわ
ちメルカプト基、水酸基、アミノ基。

カル４１ｒ４１シル基のごとき基を遊離の状態で有する
場合は、それ略が保護されていることもある誘導体を意
味する。

Ａ１中に存在する反応に関与すべきでない官能基を保護
する場合は、ペプタイド合成の分野で通常用いられる基
のうち、比較的緩和な条件で除失し得る基を用いる。

例えば、メルカプト基の保護は、トリチル基。

ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基のごときアラルキ
ル基を、水酸基の保護は、ベンジル基を、アミノ基の保
護は、−一プチルオキシカルボニル基を、そしてカルボ
キシル基の保−は、ｔ−ブチル基をそれぞれ用いて行な
うことができ、それらの除去は、何れも７フ化水素、ト
リフルオル酢酸または塩化水素を作用させることによっ
て行なうことが出来る。

なお、一般式（ＩＩ）においてＲ４１がカルボキシル基
またはα−アミノ酸残基の保護基を意味する場合、それ
らの′ｉ基および除去手段も、上記した場合と同様であ
る。

一般式（１）で表わされる化合物の反応性誘導体とは、
反応に関与するカルｌキシル基が活性化された誘導体を
いい、活性化は、活性アミド、酸ノ・ロゲン化物、活性
エステル、混合酸蕪水物等ペプタイド合成の分野で通常
用いられる活性化手段を採用することによって行なわれ
る。中でも酸塩化瞼、Ｎ−ヒドロキシコノ翫り酸イミド
との活性エステル、炭酸モノエステルとの混合酸無水物
、カルボニルジイミダゾールとの活性アミドは好ましい
例である。ジシクロへキシルカルボジイミドのごときカ
ルがジイミド類を縮合剤として用いてカルｌキシル基と
イミノ基との間にアミド結合を形成させることもできる
。一般式（１）においてＸが−ＣＯ−または−０８−で
ある化合物に対しては、一般式（１）で表わされる化合
物の反応性誘導体としては酸ハロゲン化物が用いられる
。

一般式（曹）で表わされる化合物の反応性誘導体とは、
該化合物のイミノまたはアミド基が活性化されている誘
導体をいい、活性化はペプタイド合成の分野で通常用い
られる手段を適用して行なうことができる。例えばＸが
−ｃｏ−、−ａｓ−以外の場合は、トリメチルシリル基
のごときシリル基を導入して活性化する方法、三塩化リ
ンのごときリン化合物を用いた、所謂ホスファゾ法（Ａ
ｉｍ。

ｃｈｅｍ、、５７２　９６（１９５１））ピロ亜リン酸
テトラエチルエステルのごとき亜すン酸エステル類ヲ用
いた亜リン酸エステル法、さらには所１１Ｎ−カルボキ
シ無水物法（ＮＣＡ法）等をあげることができる。なお
、Ｘが−ｃｏ−、−ａｓ−である場合はトリメチルシリ
ル基のごときシリル基の導入、ナトリウム等のアルカリ
金属の導入により活性化させることができる。

反応は、不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロ７ラン、
ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチル７オ
スフオトリアミド、クロロホルム。

シタ田ルメタン、アセトニトリル、ベンゼン、エーテル
都を用いて行なわれる。

反応は通常冷却ないし加温下で行なわれる。すなわち、
通常は一５０〜８０℃、好ましくは一２０〜６０℃であ
る。詳しくは一般式（１）で麦わされる化合物を活性ア
ミドまたは酸／％Ｑゲン化物の形で用いる場合は、−２
０〜６０℃、酸無水物の形で用いる場合は一１０〜１０
℃が好ましい。

反応時間は、反応温度、反応に供せられる化合物、溶媒
等によって異なるが、通常は、０．５〜４８時間、好ま
しくは１〜６時間の範囲で選択される。

アミド形成反応を行なわせた後、当該生成物が保護基を
有する場合は、その除去を行なう。而して、その除去は
、各保護基について前記した手段を用いて行なうことが
できる。

反応混合物からの目的物の単離・精製は常法に従って行
なうことが出来る。例えば、シリカゲル。

デキストラン架橋重合体、スチレン−ジビニルベンぞン
若しくはアクリル酸エステル等の多孔質重合体等を用い
た各種のタロマドグラフィーを適用することができる。

この場合、溶媒は、クロロ本ルム、酢酸エチル、メタノ
ール、エタノール、テトラヒドロフラン、ベンゼン、水
、アセトニトリル等から適宜選択して用いられる。また
、生成物をジシクロヘキシルアミンのごとき有機塩の形
で単離し、これを塩酸、硫酸水素カリウムのごとき酸で
処理して目的化合物を遊離させる方法も適用できる。

かくして得られた一般式（１）の化合物を医薬として許
容され得る塩に導びく場合、それは常法によって行なわ
れる。すなわち、該化合物中の酸性基と当量の前述の塩
基で処理することにより導びかれる。

一般式（１）で表わされる化合物の他の製法として１次
のごとき方法も挙げることができる。すなわち、一般式
（Ｎ） ８−ム　ＯＨ （式中、ＲおよびＡＬは前記と同一。）で表わされる化
合物またはその反応性誘導体と、一般式（Ｖ） （式中、ｉＬ”、　Ｘ　、　Ｙ第１Ｆ　Ｋ”　ハ前記と
同一）で褒わされる化金物とを反応させ、次いで反応生
成物中に保護基が存在する場合はそれを脱離させ、且つ
所望により医薬として許容され得る塩に変換することを
特徴とする製法である。

一般式（Ｒ／）で表わされる化合物におけるＡは一般式
（１）におけるそれと同一であり、場合により有するこ
とがある保護基およびその脱離手段も前記したことと同
一である。また、一般式（Ｖ）で表わされる化合物の１
４１についても、一般式（厘）におけるそれと同一であ
る。

一般式（Ｐ／）で表わされる化合物の反応性誘導体とは
、反応に関与するカルボキシル基が活性化された誘導体
をいい、活性化は、活性アえド、酸ハｐゲン化物、活性
エステル、混合酸無水物等の形を取ることによって行な
われる。中でもカルｙ＝ルジイミダゾールとの活性アミ
ドは好ましい例の一つである。更に、ジシクロへキシル
カルｌジイミドのごとき鳶ルボジイミド類を縮合剤とし
て用いて該カルボキシル基とメルカプト基との反応を行
なわせ゛る、ことも出来る。

一般式（Ｐ／）で表わされる化合物または丈の反応性誘
導体と、一般式（Ｖ）で表わされる化合物との反応は、
溶媒中で行なわれ、溶媒としては、−テトラヒドロ７ラ
ン、ジオキサン、ジメチル本ルムアミド、ヘキサメチル
フォスフオトリアミド、クロロホルム、ジクロルメタン
のごとき不活性有機溶媒が用いられる。反応は通常、冷
却ないし室温下で行なわれる。すなわち、通常は一５０
〜２０℃、好ましくは一般式Ｃ■）で表わされる化合物
を活性アミドまたは酸ハロゲン化物の形で用いる場合は
、−３０〜１０℃、酸無水物の形で用いる場合は−１０
−１０℃である。

反応時間は、反応温度、反応に供せられる化合物、溶媒
等によって員なるが、通常は、０．５〜４８時間、好ま
しくは１〜６時間の範囲で選択される。

チオールエステル形成反応を行なわ甘た後、当該生成物
が保護基を有する場合は、その除去を行なう。画して、
その除去は、各保護基について前記した手段を用いて行
なうことが出来る。

反応混合物からの目的物の単離・精製は既に述べた常法
に従って行なうことが出来る。

保護基の脱離は既に述べた常法により行なわれる。

かくして得られた一般式（１）の化合物を、所望により
医薬として許容され得る塩に導びく場合、それは、既に
述べたごとく常法に従って行なわれる。

一般式（１）において、Ｒ４がα−アミノ酸残基を意味
する場合、それは次のごとき方法によっても製造するこ
とができる。

すなわち、一般式（Ｍ） ｏｃｔＨ （式中％　Ｒ’　ｔ　Ａ’　＃♂、ＸおよびＹは前記と
同一。）で表わされる化合物またはその反応性誘導体と
、一般式（■） Ｈ３Ｎ−Ｒ’ （式中、Ｒ７は、Ｒ４が意味するところのα−アミノ酸
残基からａ−アミノ部分を除いた残基を意味する。） で表わされるα−アミノ酸または反応に関与しない官能
層が保護されているａ−アミノ酸、またはそれらのα−
アミノ基における反応性誘導体とを反応させ、次いで反
応生成物中に保護基が存在する場合はそれを脱離させ、
且つ所望により医薬として許容され得る塩に変換するこ
とを特徴とする製法である。

一般式（Ｍ）で表わされる化合物におけるム１ま一般式
（１）におけるそれと同一であり、場合により有するこ
とがある保護基およびその脱離手段も前記したことと同
一である。

一般式（Ｖｌ）で表わされる化合物の反応性誘導体は、
酸ハロゲン化物、ｆＭ合酸無水螢、活性エステル、ｍ性
ア主ド略、ペプタイド合成の分野で通常用いられる活性
化金物から選ばれる。Ｎ−ヒト胃キシコハク酸イ之ドと
の活性エステルは好ましい例の一つである。

また、ジシクロへキシルカルボシイ鷹ドのごときカルボ
ジイミド類を縮合剤として用いてカルボキシル基とアミ
ノ基との間にアミド結合を形成させることも出来る。

一般式（■）で表わされるα−アミノ酸の反応に関与し
ない官能基の保饅およびその脱離手段は、一般式（１）
においてム１について述べたと同一である。

上記ａ−アミノ基における反応性誘導体とは、アミノ基
が活性化された誘導体であり、例えば、トラメチルシリ
ル基のごときシリル基を導入する方法、所謂本スフアゾ
法、亜リン酸エステル法、Ｎ−カル電キシ無水物法等ペ
プ貞イド合威分野で通常用いられる活性化法を適用して
得られる誘導体を挙げることができる。

反応は、不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロ７ラン、
ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ヘキすメチル７オ
ス７オ）リアミド、クロロホルム。

ジクνルメタン等を用いて行なわれる。

反応は通常、冷却ないし室温下で行なわれる。

すなわち、−５０〜３０℃、好ましくは一３０〜２０℃
である。

反応時間は、反応温度、反応に供せられる化合物、溶媒
等によって異なるが、通常は、０．５〜４８時間、好ま
しくは１〜６時間の範囲で選択される。

反応生成物が保護基を有する場合のその脱離、反応混合
物からの目的物の単離・精製、および所望の塩への変換
は、前記したと同様の常法に従って行なうことができる
。

方法、すなわち一般式（１）で表わされる化合物を用い
る方法または一般式（ｍＶ）で表わされる化金物を用い
る方法に準じて容易に製造することができる。

本発明の目的化合物、すなわち、一般式（１）で表わさ
れる化金勤およびその医薬として許客され得る塩は、ア
ンジオテンシン変換酵素を阻害し、アンジオテンシン−
夏からアンジオテンシン−■が生成することを妨げるの
で、後者に起因する高處圧症の治療に有用であり、また
心不全治療剤として有用である。

次に、本発明の目的化合物のいくつかについて、アンジ
オテンシン変換酵素の阻害活性を測定した結果を示す。

（１）測定方法 ウサギの肺より抽出したアンジオテンシン変換酵素を用
いた。０．１１１　Ｍホウ酸−Ｎｍｆｉ００３緩衝液（
ｍ＆３）０．６ｄ、２５．、Ｍベンゾイルグリシルヒス
チジルレイシン（基質）を含む０．１１１Ｍホウ酸−Ｎ
ａ２００３緩衝液（ｐｉ（＆３　）　０．２ｍおよび検
体化合物（本発明の目的化合物）１０１〜１Ｇ−”Ｍを
含む０．１１１Ｍ本り酸−Ｎａ１００１緩衝液（１！ｉ
＆３　）　Ｑ、ｌ−を試験管にとり、３７℃で５〜１０
分Ｉｆｌプレインキュページ冒ンを行なつた。次にウサ
ギの肺より抽出した酵素（アセトンパウダー）の溶液ａ
ｌ−を加えて、３７℃で３０分間インキエゴーシ曹ンを
行なった。酵素によって生成したペンゾイルダリシンを
塩酸酸性下に酢酸エチルで抽出し、２２８ｍ５における
紫外部吸収によって定量した。阻害活性は、検体化合物
無添加の場合の酵素活性を１００とし、検体化合物を加
えたときの酵素の相対活性を求め、相対活性が５０Ｘと
なったときの検体化合物の濃度を求めた（ｌｉｅ値とし
て示す）。

（２）測定結果 化合物ｊｋｌ　　Ｎ−（３−（Ｎ−シタロヘキサン力ル
ポニルーＤ−アラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル）−Ｌ−ピロダルタル酸４Ｆ、合１１１１に２　　
Ｎ−（３−（Ｎ−シタνペンタンカにぽニルーＤ−アツ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ−ビー
グルタル酸化合物ｈｓ　　Ｎ−（３−（Ｎ−アダマンタ
ンカルボニルグリシルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル）−Ｌ−ビーグルタル酸 化合物Ａｋ４　　Ｎ−（３−（Ｎ−シクロヘキサンカル
ブニル−Ｄ−アラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプ四パノ
イル〕−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニン 化合物Ａｋ５　　Ｎ−（３−（Ｎ−シタｌリパンカルボ
ニルーＤ−フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプ
田パノイル〕−Ｌ−ブーツルーＬ−フェニルアラニン 化合物展６　　Ｎ−［３−（Ｎ−ビバ窮イルーＤ−メチ
オニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ−プ
ｖ１９ルーＬ−７エニルアラニ化合物ｊｌｋ７　　Ｎ−
（３−（Ｎ−シクロヘキすン力ルポニルーＤ−トリプト
フィルチオ）−２−Ｄ−メチルプ田パノイル〕−Ｌ−プ
ロリル−Ｌ−フェニルアラニン 化合物ｋｓ　　３−（３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボ
ニル−Ｄ−アラニルチオ）プロパノイル〕−２−（２−
ヒドロキシフェニル）−４−チアゾリジンカルボン酸 化合物Ａ１１９　３−（３−（Ｎ−シクロペンタンカル
ボニル−Ｄ−アラニルチオ）プロパノイル〕−２−（２
−ヒドロキシフェニル）−４−千アプリジンカルボン酸 化合物ＡｋｌＧ　　３−（３−（Ｎ−ビバｐイルーＤ−
アラニルチオ）プロパノイル）−２−（２−とド田キシ
フェニル）−４−チアゾリジンカルボン酸 本発明の目的化合物は、この種の作用を有するものとし
て既知の化合物、例えばＮ−（３１−メルカプト−２−
Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ−プｗ９ン（−毅名カブ
トプリルＣａｐｂｙｐｒｉｌ　）に比べ、持続性におい
て優れており、−日の投与−数を少くすることができ、
自圧管理の面で望ましい。

また、本発明の目的化合物は、カブＦプ９にのごとき既
知化合物が、投与初期の降圧作用が急激であるため、起
立性低血圧を発症する場合があるのに対しくランセット
ＬａｎｃｅｔＶｏ１．１＋Ａｋ８１１５　。

Ｐ２Ｓ５（１９７９，３，１０））、本発明の目的化合
物では投与初期の降圧作用が緩和であり起立性紙自圧症
が出現しにくい。更に、カプトプリルのごとく遊離のメ
ルカプト基を有する薬物は、該メルカプト基に起因する
と考えられる種々の副作用を示す。例えば、味覚異常、
尿蛋白の出現、顆粒球減少症６発熱を伴った皮膚疾患そ
の他が報告されティる：　５　ンセｙトＬａｎｃｅｔ、
　Ｖｅｌ、　ｌ　ｅ　Ａ＆　８１６０　ｓ　　Ｐ２Ｓ５
（１９８０，１，１９）；岡Ｔｅ１．２　、Ａｂ８１８
ｇ、Ｐ１２９゜（１９８０，７，１９）；サウスア７リ
カン、メディカル、ジャーナル８ｏｓＩｔｈ　Ａｆｒｔ
ｃｉｍ　Ｍｅｄゑｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　Ｖｏｌ、５
８゜１７２（１９８Ｇ）。一方、本発明の目的化合物は
、そのチオールエステル結合が生体内において加水分解
を受は難いのでメルカプト基を生ずることが少く、した
がってメルカプト基の故に示すと考えられている上述の
ごとき副作用を示すおそれが少い。

一般式（１）で表わされるプロリン誘導体およびその医
薬として許容され得る塩は、これを経口投与のため錠剤
、カブ七ル剤、顆粒剤、粉剤、シロップ剤、エリキシル
剤などの組成物また非経口投与のための滅珈溶液または
懸濁液に製剤することができる。

このため有効成分としての本発明の目的化合物の１種ま
たは数種と、薬学上用いられる賦形剤。

担体、結合剤、安定剤、香味料などの補助剤とよりなる
薬剤組成物とすることができる。

成人に対する経口投与量は、通常１日０．５　′ｍ？〜
２１、好ましくは１口約ＩＮｇ〜５００■である。

非経口投与の場合は、通常１日α１■〜６００■、好ま
しくは約０．３〜５ｏｏｑである。

次に実施例を挙げて本発明の化合物の具体的製法を説明
するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものでは
ない。

実施例１゜ （イ）Ｌ−ピログルタル酸（原料化合物１）Ｌ２９ｔを
乾燥ジクロルメタン５０−に懸濁させ、これに）リメチ
ルクロロシラン４．Ｏｆを加える。次いで、攪拌下にＦ
ジエチルアミン２．Ｏｆの乾燥ジクロルメタン１０ｄ溶
液を滴下し、１時間加熱還流させる。冷後、３−（Ｎ−
シタロヘキサンカルｌニルーＤ−アラニルチオ）−２−
Ｄ−メチルプ四バノイルタロライド（原料化合物Ｈ）　
３．１７　Ｆを攪拌下に加え、室温で２時間攪拌する。

反応混合物に氷水を加え、ジク田ルメタン層を分取する
。

ジクールメタン層を、飽和食塩水で２回洗滌し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させた後、ジクールメタンを留去する
。残留物をシリカゲルカラムクー！トゲラフイーに付し
、クロロホルム−メタノール混液（１００：１〜１００
：３）で溶出させ、目的物を含有する７ラクシ冒ンを集
め、触媒を留去すると、Ｎ−（３−（Ｎ−シクロヘキサ
ンカルダ〇− ＝８ｂイ５．８．オ）−２−Ｄ−５，ヤプヮバ。

ル）−Ｌ−ピログルタル酸０．９Ｆを無色飴状物として
得る。本品（化合物１）のＮ　Ｍ　Ｒ’を後表に示す。

（０）３−（Ｎ−シクロヘキサ鍬ンカルボニルーＤアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパン酸１０１ｔおよび
Ｎ−ナキ呼叱ドｐキシコハタ酸イミド２．１５ｆをテト
ラヒドロ７ランｚｓｙ＆：港解させ、０〜５℃で、攪拌
下にジシタロヘキシル力ルポジイミド２．１５Ｆを加え
る。５℃で一夜攪拌の後、不溶物を戸夫する。不溶物を
少量のテトラヒドロフランで洗滌して得る洗液をＰ液に
合し、テトラヒドロ７ランを留去する。残留物に酢酸エ
チル５０ｄを加えて攪拌し、不溶物を沖夫する。Ｆ液を
、０．５Ｎ塩酸、水、炭酸すＦリウム水浴液、飽和食塩
水で順次洗滌の後、硫酸マグネシウムで乾燥させる。酢
酸エチルを留去し、残留物に酢酸エチル−ヘキサン混液
（１：１Ｇ）を加えると３−（Ｎ−シクロヘキサンカル
ボニル−Ｄ−アクニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパン
酸とＮ−ヒトｐキシコハタ酸イミドとの活性エステル３
．４５ｆが固化して得られる。− 上記活性エステル（原料化合物１ｆ）ＩＦをテトラヒト
冒７ラン３０ｓｌに溶解させ、Ｌ−プｐリルーＬ−フェ
ニルアラニン（原料化合物１　）　０．５６２の０．５
Ｎ水酸化ナトリウム５．２　ａｔ浴溶液加え、５℃で一
夜攪拌する。反応混合物から溶媒を留去し、残留物に水
３０ｍ１を加え、２Ｎ塩酸で声１〜２に調節後、酢酸エ
チルで抽出する。酢酸エチルを留失し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−
メタノール混液（１００：１〜１００：２）で浴出させ
る。目的物を含有するフラクシヨンを集め、溶媒を留去
すると、Ｎ−（３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−
Ｄ−アラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプｐパノイル〕−
Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニン０．４ｆを飴状物
として得る。本品（化合物４）のＮＭＲを後表に示す。

（ハ）３−（Ｎ−シクロプロパン力ルゼニルーＤ−７エ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパン酸り、　
７２　ｆとトリエチルアミンＱ、７０ｔＪとを乾燥テト
ラヒドロ７ラン４０ｄに溶解させ、これを−１０℃に冷
却し、同温度に保ちながら、タロルギ酸エチルエステル
０．４７ｄを攪拌下に加える。

同温度で１０分間攪拌するＳｆ応液は、上記プロパン酸
と炭酸モノエチルエステルとの酸無水物（原料化合物■
）を含有する。

Ｌ−プロリル−し−フェニルアラニン（ＩＮＮ料金合物
１１．２２ｆを０．５Ｎ水酸化ナトリウム１０ｗｇに溶
解させ、これを、−１０℃に保たれた上記反応液に攪拌
下に加え、２時間攪拌続ける。テトラヒドロ７ランを留
去し、残留物に水３θＭｌ！を加え、２Ｎｍ１Ｍで−１
を１〜２となし、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチルを
留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付して精製すると、Ｎ−［３−（Ｎ−シクロプロパン
カルボニル−Ｄ−フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メ
チルプロパノイル〕−Ｌ−プロリル−Ｌ−７ェニルアシ
ュンα８５２を飴状物として得る。本品（化合物Ｓ）の
ＮＭＲを後置に示す。

（＝）３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボ＝ルーＤ−アラ
ニルチオ）−１−Ｄ−メチルプ賞パン酸（原料化合物１
）１．０１？およびＬ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニ
ンの１−ブチルエステル（原料化合物Ｉ）３．Ｏｆを乾
燥ジクロルメタン５０ｍ１に溶解させ、水冷下に攪拌し
ながらジシクロへキシルカルボジイミド２．０６ｔを加
え、その後０．５時間攪拌を続ける。５℃で一夜放置後
、反応混合物を濾過する。Ｐ渣を少量のジクロルメタン
で洗滌し、洗液を先の涙液と合し、これをＩＮ塩酸、水
、ＩＮ炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で順次洗滌し、
硫階マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮するとガム
状のＮ−（３−（Ｎ−シタロヘキサン力ルポニルーＤ−
アテニルチオ）−２−Ｄ−メチルプ窒パノイル）−Ｌ−
プリ９ルーＬ−フェニルアラニンのｔ−ブチルエステル
５．７ｆを得る。

このエステルｌｏｆをアニソール３０ｇ４に溶解させ、
）ｌＪフルオロ酢酸１Ｇ−を加えて室温で１時間攪拌す
る。反応混合物を減圧下に濃縮して過剰のトリフルオレ
酢酸を留去し、残留物をシリカゲルカラムクーマドグラ
フィーに付し、クロｑホルム−メタノール混液（１００
：１〜１００：３）で溶出させる。目的物を含有するフ
ラタシ賃ンを集め、溶媒を留夫するとＮ−（３−（Ｎ−
シクａヘキサンカルボニル−Ｄ−７ラニルチオ）−２−
Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニ
ルアラニン２．５ｔを無色飴状物として得る。

本品（化合物４）のＮＭＲを後置に示す。

（ホ）上記（イ）〜（ニ）の方法を用いて下表の化合物
を得た。

実施例２ （イ）Ｎ−シタ四ヘキすンカルボニルーＤ−アフニン（
原料化合物−１）５．９８Ｆを乾燥テトラヒトｗ７ラン
５ＯＩＩＬｌに溶解させ、−１８℃に冷却し、攪拌下に
カルｌニルジイミダゾール６．８４Ｆを加える。同温度
で約１時間攪拌した後、Ｎ−（３−メルカプト−２−Ｄ
メチルプロパノイル）−Ｌ−ビーグルタル酸（原料化合
物−１）＆９３Ｆを加えて３０分間攪拌し、更に室温１
１時間攪拌する。

反応終了後、減圧下に濃縮して、溶媒を留来し、残留物
に水５０ｍを加えた後、２Ｎ塩酸で−を１〜２に調部し
、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を飽和食塩水で
洗滌後、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮
する。残留物にア七Ｆニトリル１２ｅｓｕｔｔ加えて溶
解させた後、ジシターヘキシルアミン（ＤＯＨ人）６Ｉ
Ｅ／を加えて室温ｄに懸濁させ、３０分間加熱還流させ
た後、冷却する。析出物を許取し、風乾させ、白色のＤ
ＯＨム塩１１０Ｆを得る。

ＤＯＨム塩１！５２を酢酸エチル９０ｄに懸濁させ、（
Ｌ　５　Ｎ　ＫＨ８０４水溶液６０１１ｉを加えて振と
りする。有機層を分取し、蒸留水で洗滌後、硫酸マグネ
シヴム上で乾燥させ、次いで減圧下に濃縮すると、Ｎ−
（３−（Ｎ−シフ騨ヘキサンカルボニルーＤ−アテニル
チオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ−ピログル
タル＄７．５２Ｆをガム状物として得る。本品はＮＭＲ
その他の特性から、実施例１で得た化合物１と同一であ
る。

（ロ）Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｄ−アラニン（
原料化合物−１）１．９９Ｆ、）リエチルアミン０．７
０１１Ｌｌを乾燥テトラヒト田フ２ン１４ｗ１に溶解さ
せ、−１５℃に冷却し、攪拌下にりｐルギ酸エチルエス
テルα４８ｄを加える。同温度に保ちながら、１５分間
攪拌した後、卜−（３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプ
ロパノイル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−７エニルアフニン（
ｉｎ（ｌｅ＋−１）３．６４ｆとトリエチルアミンα７
０ｄとの乾燥テトラヒト田７ラン溶液１ＯＩＬｌを加え
る。同温度で１５分間攪拌後、更に５℃で一夜攪拌する
。反応終了後、減圧下３０〜３５℃で溶媒を留置し、残
留物に水１０１１Ｌｌを加えた後、２Ｎ塩酸で−を１〜
２とし、クロロホルムで抽出する。分取したタ四ロホル
ム層を飽和食塩水で洗滌後、硫酸！ダネシウム上で乾燥
させ、次いで減圧下に濃縮する。残留物をシリカゲルカ
ラムクｐマＦグラフィーに付シ、クロロホルム−メタノ
ール１ｔ（１０ｏ：ｔ〜１００：３）で溶出させる。目
的物を含有する７ラクシツンを集め、減圧下に濃縮する
と、Ｎ−（３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｄ−
アラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−
プロリル−Ｌ−７エニルアラニンＬ２ｆをガム状物とし
て得る。

本品はＮＭＲその他の物性から、実施例１の化合物４と
同一である。

（ハ）上記（イ）または（１−）の方法を用いて下表の
化合物を得た。得られた各目的化合物は、ＮＭＲその他
の物性から実施例１の対応化合物と同一である。

５９ 実施＠１ （イ）Ｎ−［３−（Ｎ−シタロヘキすン力ルポニルーＤ
−アテニルチオ）−２−Ｄ−メチルプ田パノイル）−Ｌ
−プロリン（原料化合物−１）１７５ｆとＮ−ヒドロキ
シコハタ酸イミド０．５０５　Ｆとをテトラヒト胃７ラ
ン３５＋ｌＪｋ１ｍ溶解させ、これを５℃に保ちながら
、攪拌下にジシクロへキシルカルブジイミド０．９０５
９を添加する。同温度で一夜攪拌し、析出物を沖夫する
。ｐ渣を少量のテトラヒドロフランで洗滌し、洗滌液を
Ｆ液に合し、次いで溶媒を留去する。残渣に酢酸エチル
を加えて溶解させ、溶液を濾過し、Ｆ液から溶媒を留去
すると、飴状物の活性エステルを得る（シリカゲル薄層
りｐマドグラフィーｋｌｆ値０．６４．展開溶媒。

タロ關ホルム：メタノール：酢＃寓２：１：０．０３）
。

得られた活性エステルをテトラヒドロ７ラン３０ｄ＆：
溶解させ、これにＬ−フェニルアラニン（ＷＬ料料金合
物１）０．７２５ＦとトリエチルアミンＱ、５ｄとを水
−テトラヒト０７テン混液（１：　１　）１０ｄに溶解
させた液を加え、５℃で一夜放置する。

反応混合物からテトラヒドロ７ランを置去し、残渣に水
１０１１ｇを加え、次いで２Ｎ塩酸で−を１〜２とし、
酢酸エチルで抽出する。有機層を分取し、飽和食塩水で
洗滌後、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクシマジグラフイーに付し
、クロロホルム−メタノール混液（１００：１〜１００
：３）で溶出させる。目的物を含有する７ラクシツンを
集め、溶媒を留去すると、飴状物のＮ−（３−（Ｎ−シ
クロヘキサンカルボニル−Ｄ−アラニルチオ）−２−Ｄ
−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニル
アラニン０．９ｆを得る。本品のシリカゲル薄層クロマ
トグラフィーＲ／値°は０．７２（ｊＩｋ８１溶媒、ク
ロロホルム：メタノ−／’：酢＃に−２：１：０．０３
）である。更に本品は、ＮＭＲその他の物性から、実施
例１で得た化合物４と同一である。

（＋−）上記の方法を用いて下表の化合物を得た。得ら
れた各目的化合物は、ＮＭＲその他の特性から、実施例
１の対応化金塗と同一である。・特許出願人　　中外製
薬株式会社 第１頁の続き ０発　明　者　藤村保夫 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 ０発　明　者　松永功 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 ０発　明　者　岩岡友保 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 ０発　明　者　小畠範子 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 ０発　明　者　青野遵一部 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 ０発　明　者　日野原好和 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 ０発　明　者　中野英樹 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 ０発　明　者　福島成文 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 ０発　明　者　名畑博之 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 ０発　明　者　境−成 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 の発　明　者　畑俊− 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 手続補正書（方式） ％式％ １、事件の表示 昭和５６年特許願第１４０８９８号 ２、発明の名称 チオールエステル化合物 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 東京都北区浮間五丁目５番１号 （３３１）中外製薬株式会社 代表者　　上　野　　公　夫 昭和５８年２月２日 （発送日　昭和５８年２月２２日） ６、補正の対象 明　　細　　書 ７、補正の内容 別紙のとおり 明細書の浄書　（内容に変更なし）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｌ）一般式 ％式％ （式中、Ｒ１はα炭素が３〜４級である飽和脂肪族また
   は飽和脂環式アシル基、Ａはグリシン、ザルコシンまた
   はα−Ｄ−アミノ酸残基、Ｒ２は水素原子または低級ア
   ルキル基、Ｒ３は式 で表わされる基をそれぞれ意味する。 って、水素原子、水酸基＋　　８０２ＮＨ２，へａゲン
   原子から選ばれる） であり、Ｙは −ＯＨ，−、−８−、−０−、−８０−、−ｓｏｍ−ま
   たは−Ｃ〇− でありｓ　Ｒ４は水酸基またはα−アミノ酸残基（α−
   アミ７基で結合）である。ムに含まれるα−アミ７基は
   Ｂに結合し、α−カルｌニル基はＳ原子に結合する。Ｘ
   およびＹが共にメチレン基である場合は、Ｒ４はα−ア
   ミノ酸残基である。）で表わされる化合物またはその医
   薬として許容され得る塩。 ２）Ｒ３が、式 である、特許請求の範１！ｌ）の化合物またはその医薬
   として許容され得る塩。