JPS6241600B2 - - Google Patents

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JPS6241600B2
JPS6241600B2 JP55044358A JP4435880A JPS6241600B2 JP S6241600 B2 JPS6241600 B2 JP S6241600B2 JP 55044358 A JP55044358 A JP 55044358A JP 4435880 A JP4435880 A JP 4435880A JP S6241600 B2 JPS6241600 B2 JP S6241600B2
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JP
Japan
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mercaptopropanoyl
hydroxyphenyl
acetyl
compound
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Application number
JP55044358A
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English (en)
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JPS56139455A (en
Inventor
Junichi Iwao
Masayuki Ooya
Tadashi Iso
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Priority to US06/314,064 priority patent/US4425333A/en
Priority to PCT/JP1981/000074 priority patent/WO1981002893A1/ja
Priority to EP81900940A priority patent/EP0048763B1/en
Priority to DE8181900940T priority patent/DE3172803D1/de
Priority to AT81900940T priority patent/ATE16396T1/de
Publication of JPS56139455A publication Critical patent/JPS56139455A/ja
Publication of JPS6241600B2 publication Critical patent/JPS6241600B2/ja
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 〔式中、Ｚは炭素数１〜３の直鎖または分枝の
アルキレン基を示す。
R1はヒドロキシ基で置換されていてもよいフ
エニル基を示す。
R2は水素原子、低級アルカノイル基またはベ
ンゾイル基を示す。
R3は水素原子を示す。
R4は水素原子、低級アルキル基またはフエニ
ル低級アルキル基を示し、R3とR4がいつしよに
なつてピロリジン環を形成してもよく、該低級ア
ルキル基はヒドロキシ基、カルボキシ基、メルカ
プト基、低級アルキルチオ基、イミダゾリル基ま
たはインドリル基で置換されていてもよく、また
該フエニル低級アルキル基のフエニル環はヒドロ
キシ基または低級アルコキシ基で置換されていて
もよい。
R5はヒドロキシ基または低級アルコキシ基を
示す。〕で表わされる化合物およびその塩類に関
するものである。
本発明化合物は、例えば次のＡ，Ｂ，Ｃのよう
な方法で合成される。
Ａ 一般式 〔式中、R7は前記R2に示される基より水素原
子を除いた基を示す。以下同じ。〕で表わされる
化合物の活性誘導体と一般式 で表わされる化合物から、混合酸無水物法等のペ
プチド合成における一般的縮合方法により一般式 で表わされる本発明化合物を得ることができる。
次いで、この生成物〔〕を塩酸、トリフルオロ
酢酸などの酸処理、水酸化ナトリウム、アンモニ
アなどのアルカリ処理、パラジウム―炭素などに
よる接触還元、電解還元、水素化ホウ素ナトリウ
ムなどの金属水素錯化合物による還元または金属
による還元などの方法により一般式〔〕におい
てR2が水素原子およびまたはR5がヒドロキシで
ある本発明化合物を得ることができる。尚生成物
中のジアステレオマーは、分別再結晶、クロマト
グラフイーなどの一般的方法により分離，精製さ
れる。
Ｂ 一般式 Ｙ―Ｚ―CO―Ｘ ……〔〕 〔式中、Ｘはヒドロキシ基またはハロゲン原子
をす。Ｙはハロゲン原子を示す。以下同じ。〕で
表わされる化合物と一般式 で表わされる化合物から、シヨツテンバウマン反
応等の一般的方法により一般式 で表わされる生成物を得る。次いで、この生成物
〔〕にベンジルメルカプタン、チオ酢酸または
チオ安息香酸のカリウムなどの塩を反応させるこ
とにより本発明化合物〔〕を得ることができ
る。
Ｃ 一般式 R8―Ｓ―Ｚ―CO―Ｘ ……〔〕 〔式中、R8はアセチル基、ピバロイル基、ベ
ンゾイル基等のアシル基を示す。〕で表わされる
化合物と前記化合物〔〕を前記ＡまたはＢの方
法に従つて反応させることにより一般式 〔式中、R9は前記R2に示される基より水素原
子を除いた基を示す。〕で表わされる本発明化合
物を得ることができる。
上記のＡ，Ｂ，Ｃの方法により合成した一般式
〔〕で示される本発明化合物は、必要に応じて
ナトリウム，カリウム，カルシウム，アルミニウ
ム，アンモニウム，ジエチルアミンやトリエタノ
ールアミンなどの医薬として慣用される塩とする
ことができる。尚本発明化合物〔〕は１個また
はそれ以上の不整炭素原子を有するので立体異性
体が存在する。これらはいずれも本発明化合物の
範囲に包含される。以下に代表的な化合物につい
て実施例を示すが、本発明はこれらの実施例に限
定されるものではない。
実施例 １ Ｎ―〔（2R，4R）−〔３―（Ｓ―アセチル―３―
メルカプトプロパノイル）―２―（２―ヒドロ
キシフエニル）―４―チアゾリジニル〕カルボ
ニル〕グリシンの製造 （2R，4R）―３―（Ｓ―アセチル―３―メル
カプトプロパノイル）―２―（２―ヒドロキシフ
エニル）―４―チアゾリジンカルボン酸1.78ｇを
無水テトラヒドロフラン（以下THFと略す）30
mlに溶解させた後、Ｎ―メチルモルホリン0.51ｇ
を加える。−15〜＋10℃でクロル炭酸イソブチル
0.68ｇを加え、30分間攪拌後グリシン0.75ｇ、Ｎ
―メチルモルホリン1.0ｇ、THF5mlと水20mlの
溶液を加える。徐々に室温にもどしながら１時間
攪拌後、THFを減圧留去しＮ―HC1で酸性と
し、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃
縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トで精製して標記化合物1.44ｇ（収率70％）を得
る。
融点98〜99℃（酢酸エチル―ｎ―ヘキサン） 〔α〕２５ Ｄ＋126.4゜（ｃ＝1.1，メタノール） IR（nujol，cm-1・以下特記なき限り同じ） 3340，1740，1690，1670，1640，1465，
1250，1215，775，730 実施例 ２ （2S）―Ｎ―〔（2R，4R）―〔３―（Ｓ―アセ
チル―３―メルカプトプロパノイル）―２―
（２―ヒドロキシフエニル）―４―チアゾリジ
ニル〕カルボニル〕フエニルアラニンの製造 （2R，4R）―３―（Ｓ―アセチル―３―メル
カプトプロパノイル）―２―（２―ヒドロキシフ
エニル）―４―チアゾリジンカルボン酸3.55ｇを
無水THF60mlに溶解させた後、Ｎ―メチルモル
ホリン1.0ｇを加える。−15〜−10℃でクロル炭酸
イソブチル1.4ｇを加え、１時間攪拌して得られ
る懸濁液をＬ―フエニルアラニン3.38ｇとトリエ
チルアミン2.0ｇの水溶液60mlに氷冷下攪拌しな
がら加える。氷冷下10分間さらに室温で10分間攪
拌後、減圧濃縮する。濃縮液をエーテル100mlで
２回洗浄後、濃塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽
出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後減圧濃縮して標記化合物
4.8ｇ（収率96％）を得る。
融点91〜95℃（非晶性粉末） 〔α〕２８ Ｄ＋151.2゜（ｃ＝0.9，メタノール） IR3280，3130，1728，1680，1655，1625，
1600，760 実施例 ３ （2S）―Ｎ―〔（2R，4R）―〔３―（Ｓ―アセ
チル―３―メルカプトプロパノイル）―２―
（２―ヒドロキシフエニル）―４―チアゾリジ
ニル〕カルボニル〕トリプトフアンの製造 （2R，4R）―３―（Ｓ―アセチル―３―メル
カプトプロパノイル）―２―（２―ヒドロキシフ
エニル）―４―チアゾリジンカルボン酸1.78ｇ，
Ｎ―メチルモルホリン0.51ｇ、クロル炭酸イソブ
チル0.68ｇと無水THF30mlから実施例１と同様
に操作して得られる混合酸無水物の懸濁液にＬ―
トリプトフアン2.04ｇとトリエチルアミン1.0ｇ
の水溶液20mlを加え、氷冷下30分間さらに室温で
30分間攪拌後、減圧濃縮する。濃縮液をエーテル
で洗浄後、Ｎ―HC1で酸性とし、析出物をろ取
し、希塩酸および水でよく洗浄して標記化合物
1.7ｇ（収率63％）を得る。
融点105〜115℃（非晶性粉末） 〔α〕２８ Ｄ＋143.4゜（ｃ＝0.5，メタノール） IR3295，1730，1655，1525，1230，1130，
960，750 実施例 ４ （2S）―Ｎ―〔（2R，4R）―〔３―（Ｓ―アセ
チル―３―メルカプトプロパノイル）―２―
（２―ヒドロキシフエニル）―４―チアゾリジ
ニル〕カルボニル〕グルタミン酸の製造 （2R，4R）―３―（Ｓ―アセチル―３―メル
カプトプロパノイル）―２―（２―ヒドロキシフ
エニル）―４―チアゾリジンカルボン酸1.78ｇ、
Ｎ―メチルモルホリン0.51ｇとクロル炭酸イソブ
チル0.68ｇから得られる混合酸無水物のTHF懸
濁液をＬ―グルタミン酸1.5ｇとトリエチルアミ
ン2.0ｇの水溶液に加え、実施例２と同様に操作
して標記化合物1.9ｇ（収率80％）を得る。
融点93〜98℃（非晶性粉末） 〔α〕２８ Ｄ＋129.3゜（ｃ＝1.0，メタノール） IR3280，1720，1690，1653，1623，1600，762 実施例 ５ （2S）―Ｎ―〔（2R，4R）―〔３―（Ｓ―アセ
チル―３―メルカプトプロパノイル）―２―
（２―ヒドロキシフエニル）―４―チアゾリジ
ニル〕カルボニル〕セリンの製造 （2R，4R）―３―（Ｓ―アセチル―３―メル
カプトプロパノイル）―２―（２―ヒドロキシフ
エニル）―４―チアゾリジンカルボン酸3.55ｇ、
Ｎ―メチルモルホリン1.0ｇ、クロル炭酸イソブ
チル1.4ｇと無水THF60mlから実施例１と同様に
操作して得られる混合酸無水物の懸濁液にＬ―セ
リン2.1ｇとトリエチルアミン2.0ｇの水溶液20ml
を加え、氷冷下30分間さらに室温で１時間攪拌す
る。THFを減圧留去後、Ｎ―HC1で酸性とし、
酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮す
る。得られる残渣をベンゼンで結晶化させて標記
化合物3.6ｇ（収率82％）を得る。
融点175.5〜177.0℃（分解）（エタノール―エ
ーテル） 〔α〕３２ Ｄ＋174.0゜（ｃ＝0.5，メタノール） IR3280，1700，1685，1625，1590，1210，755 実施例 ６ （2S）―Ｎ―〔（2R，4R）―〔３―（Ｓ―アセ
チル―３―メルカプトプロパノイル）―２―
（２―ヒドロキシフエニル）―４―チアゾリジ
ニル〕カルボニル〕ロイシンの製造 （2R，4R）―３―（Ｓ―アセチル―３―メル
カプトプロパノイル）―２―（２―ヒドロキシフ
エニル）―４―チアゾリジンカルボン酸1.78ｇ、
Ｎ―メチルモルホリン0.51ｇとクロル炭酸イソブ
チル0.68ｇから得られる混合酸無水物のTHF懸
濁液にＬ―ロイシン1.31ｇとトリエチルアミン
1.0ｇの水溶液を加え、実施例１と同様に操作し
て標記化合物1.8ｇ（収率77％）を得る。
融点78〜84℃（非晶性粉末） 〔α〕３２ Ｄ＋115.2゜（ｃ＝0.75，メタノール） IR3220，1720，1650，1620，1230，1130，760 実施例 ７ （2S）―Ｎ―〔（2R，4R）―〔３―（Ｓ―アセ
チル―３―メルカプトプロパノイル）―２―
（２―ヒドロキシフエニル）―４―チアゾリジ
ニル〕カルボニル〕メチオニンの製造 （2R，4R）―３―（Ｓ―アセチル―３―メル
カプトプロパノイル）―２―（２―ヒドロキシフ
エニル）―４―チアゾリジンカルボン酸5.3ｇ、
Ｎ―メチルモルホリン1.5ｇとクロル炭酸イソブ
チル2.0ｇから得られる混合酸無水物のTHF懸濁
液にＬ―メチオニン4.5ｇとＮ―メチルモルホリ
ン3.0ｇの水溶液を加え、実施例１と同様に操作
して標記化合物1.6ｇ（収率66％）を得る。
融点59〜64℃（非晶性粉末） 〔α〕３０ Ｄ＋150.3゜（ｃ＝0.8，メタノール） IR3340，1735，1725，1650，1615，1600，755 実施例 ８ （2S）―Ｎ―〔（2R，4R）―〔３―（Ｓ―アセ
チル―３―メルカプトプロパノイル）―２―
（２―ヒドロキシフエニル）―４―チアゾリジ
ニル〕カルボニル〕チロシンの製造 （2R，4R）―３―（Ｓ―アセチル―３―メル
カプトプロパノイル）―２―（２―ヒドロキシフ
エニル）―４―チアゾリジンカルボン酸3.55ｇ、
Ｎ―メチルモルホリン1.0ｇとクロル炭酸イソブ
チル1.4ｇから得られる混合酸無水物のTHF懸濁
液にＬ―チロシン3.6ｇのＮ―NaOH40ml溶液を
加え、実施例１と同様に操作して標記化合物4.8
ｇ（収率93％）を得る。
融点95〜96.5℃ 〔α〕２８ Ｄ＋141.8゜（ｃ＝1.1，メタノール） IR3240，1730，1690，1660，1630，1225，
767726 実施例 ９ （2S）―Ｎ―〔（2R，4R）―〔３―（Ｓ―アセ
チル―３―メルカプトプロパノイル）―２―
（２―ヒドロキシフエニル）―４―チアゾリジ
ニル〕カルボニル〕プロリンの製造 （2R，4R）―３―（Ｓ―アセチル―３―メル
カプトプロパノイル）―２―（２―ヒドロキシフ
エニル）―４―チアゾリジンカルボン酸1.78ｇ、
Ｎ―メチルモルホリン0.51ｇとクロル炭酸イソブ
チル0.68ｇから得られる混合酸無水物のTHF懸
濁液にＬ―プロリン1.0ｇとトリエチルアミン1.0
ｇの含水THF溶液を加え、実施例１と同様に操
作して標記化合物1.5ｇ（収率68％）を得る。
融点186〜187℃（酢酸エチル） 〔α〕２８ Ｄ＋122.3゜（ｃ＝0.5，メタノール） IR3295，1750，1685，1635，1600，1235，
1170，935，760 実施例 10 Ｎ―〔（2R，4R）―〔３―（Ｓ―ベンゾイル―
３―メルカプトプロパノイル）―２―（２―ヒ
ドロキシフエニル）―４―チアゾリジニル〕カ
ルボニル〕グリシンエチルエステルの製造 （2R，4R）―３―（Ｓ―ベンゾイル―３―メ
ルカプトプロパノイル）―２―（２―ヒドロキシ
フエニル）―４―チアゾリジンカルボン酸2.09ｇ
を無水THF30mlに溶解させた後、Ｎ―メチルモ
ルホリン0.51ｇを加える。−15〜−10℃でクロル
炭酸イソブチル0.68ｇを加え、15分間攪拌後グリ
シンエチルエステル・塩酸塩0.7ｇ、Ｎ―メチル
モルホリン0.51ｇ、THF5mlと水15mlの溶液を加
える。徐々に室温にもどしながら１時間攪拌後、
THFを減圧留去し、酢酸エチルで抽出する。有
機層をＮ―HC1，水，飽和食塩水の順に洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得
られる残渣を酢酸エチル―ベンゼンで結晶化させ
て標記化合物2.43ｇ（収率82％）を得る。
融点134〜135℃（酢酸エチル） 〔α〕２５ Ｄ＋95.4゜（ｃ＝1.1，メタノール） IR3270，3060，1749，1690，1655，1630，
1456，1203，1042，909，788，764，723 実施例 11 Ｎ―〔（2R，4R）―〔３―（Ｓ―アセチル―３
―メルカプトプロパノイル）―２―（２―ヒド
ロキシフエニル）―４―チアゾリジニル〕カル
ボニル〕グリシンエチルエステルの製造 （2R，4R）―３―（Ｓ―アセチル―３―メル
カプトプロパノイル）―２―（２―ヒドロキシフ
エニル）―４―チアゾリジンカルボン酸1.78ｇ、
Ｎ―メチルモルホリン0.51ｇとクロル炭酸イソブ
チル0.68ｇの懸濁液にグリシンエチルエステル・
塩酸塩0.7ｇとＮ―メチルモルホリン0.51ｇの含
水THF溶液を加え、実施例10と同様に操作して
標記化合物1.8ｇ（収率82％）を得る。
融点130〜131℃（酢酸エチル―ｎ―ヘキサン） 〔α〕２５ Ｄ＋119.0゜（ｃ＝0.9，メタノール） IR3270，3050，1729，1676，1650（肩），
1635，1545，1460，1290，1225，760，730 実施例 12 （2S）―N2―〔（2R，4R）―〔３―（Ｓ―アセ
チル―３―メルカプトプロパノイル）―２―
（２―ヒドロキシフエニル）―４―チアゾリジ
ニル〕カルボニル〕ヒスチジンメチルエステル
の製造 （2R，4R）―３―（Ｓ―アセチル―３―メル
カプトプロパノイル）―２―（２―ヒドロキシフ
エニル）―４―チアゾリジンカルボン酸1.78ｇ、
Ｎ―メチルモルホリン0.51ｇとクロル炭酸イソブ
チル0.68ｇと無水THF30mlから実施例１と同様
に操作して得られる混合酸無水物の懸濁液にＬ―
ヒスチジンメチルエステル・２塩酸塩1.21ｇとト
リエチルアミン1.0ｇの含水THF溶液10mlを加え
る。氷冷下30分間さらに室温で30分間攪拌後、
THFを減圧留去すると油状物が遊離してくるの
で分取し、重曹水とベンゼンで結晶化させて標記
化合物1.4ｇ（収率55％）を得る。
融点122〜125℃（アセトン―シクロヘキサン） 〔α〕２８ Ｄ＋167.8゜（ｃ＝0.5，メタノール） IR3365，3235，1735，1675，1630，1605，
1205，1135，945，765 実施例 13 （2S）―Ｎ―〔（2R，4R）―〔３―（Ｓ―アセ
チル―３―メルカプトプロパノイル）―２―
（２―ヒドロキシフエニル）―４―チアゾリジ
ニル〕カルボニル〕フエニルアラニンｔ―ブチ
ルエステルの製造 （2R，4R）―３―（Ｓ―アセチル―３―メル
カプトプロパノイル）―２―（２―ヒドロキシフ
エニル）―４―チアゾリジンカルボン酸1.78ｇ、
Ｎ―メチルモルホリン0.51ｇ、クロル炭酸イソブ
チル0.68ｇと無水THF30mlから実施例１と同様
に操作して得られる混合酸無水物の懸濁液にＬ―
フエニルアラニンｔ―ブチルエステル・塩酸塩
1.29ｇ、Ｎ―メチルモルホリン0.51ｇ、THF5ml
と水10mlの溶液を加える。室温で１時間攪拌後、
減圧濃縮し、水50mlを加えて酢酸エチルで抽出す
る。有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる残渣を
ｎ―ヘキサンで結晶化させて標記化合物2.02ｇ
（収率72％）を得る。
融点140〜142℃（酢酸エチル―ｎ―ヘキサン） 〔α〕２４ Ｄ＋126.1゜（ｃ＝1.3，メタノール） IR3360，3260，1700，1680，1625，1580，
1295，1271，1245，1235，1222，1150，1026 実施例 14 （2S）―Ｎ―〔（2R，4R）―〔３―（Ｓ―アセ
チル―３―メルカプトプロパノイル）―２―
（２―ヒドロキシフエニル）―４―チアゾリジ
ニル〕カルボニル〕アラニンｔ―ブチルエステ
ルの製造 （2R，4R）―３―（Ｓ―アセチル―３―メル
カプトプロパノイル）―２―（２―ヒドロキシフ
エニル）―４―チアゾリジンカルボン酸1.78ｇ、
Ｎ―メチルモルホリン0.51ｇとクロル炭酸イソブ
チル0.68ｇから得られる混合酸無水物のTHF懸
濁液にＬ―アラニンｔ―ブチルエステル・塩酸塩
0.9ｇとＮ―メチルモルホリン0.51ｇの無水THF
溶液を加え、実施例13と同様に操作して得られる
油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製して標
記化合物1.6ｇ（収率66％）を得る。
融点170〜171.5℃（分解）（酢酸エチル―ベン
ゼン） 〔α〕３２ Ｄ＋98.7゜（ｃ＝0.5，メタノール） IR3360，1700，1685，1595，1450，1130，
1050，750 実施例 15 （2S）―Ｎ―〔（2R，4R）―〔３―（Ｓ―アセ
チル―３―メルカプトプロパノイル）―２―
（２―ヒドロキシフエニル）―４―チアゾリジ
ニル〕カルボニル〕―ｏ―ｔ―ブチルチロシン
ｔ―ブチルエステルの製造 （2R，4R）―３―（Ｓ―アセチル―３―メル
カプトプロパノイル）―２―（２―ヒドロキシフ
エニル）―４―チアゾリジンカルボン酸1.78ｇ、
Ｎ―メチルモルホリン0.51ｇとクロル炭酸イソブ
チル0.68ｇから得られる混合酸無水物のTHF懸
濁液にｏ―ｔ―ブチルチロシンｔ―ブチルエステ
ル1.47ｇの無水THF溶液を加え、実施例13と同
様に操作して得られる残渣を酢酸エチルで結晶化
させて標記化合物2.65ｇ（収率74％）を得る。
融点108〜109℃（酢酸エチル） 〔α〕２５ Ｄ＋97.3゜（ｃ＝0.9，メタノール） IR3320，3260，1740，1725，1699，1663，
1630，1440，1384，1265，1220，770，735 実施例 16 （2S）―Ｎ―〔（2R，4R）―〔３―（Ｓ―ベン
ゾイル―３―メルカプトプロパノイル）―２―
（２―ヒドロキシフエニル）―４―チアゾリジ
ニル〕カルボニル〕フエニルアラニンの製造 （2R，4R）―３―（Ｓ―ベンゾイル―３―メ
ルカプトプロパノイル）―２―（２―ヒドロキシ
フエニル）―４―チアゾリジンカルボン酸2.09
ｇ、Ｎ―メチルモルホリン0.51ｇとクロル炭酸イ
ソブチル0.68ｇのTHF懸濁液にＬ―フエニルア
ラニン1.65ｇとトリエチルアミン1.0ｇの水溶液
を加え、実施例10と同様に操作して得られる残渣
をシリカゲルカラムクロマトで精製して標記化合
物2.0ｇ（収率71％）を得る。
融点95〜100℃（非晶性粉末） 〔α〕３０ Ｄ＋131.3゜（ｃ＝1.0，メタノール） IR3260，3120，1730，1720，1650，1630，
1600，1200，910，755 実施例 17 （2S）―Ｎ―〔（2R，4R）―〔２―（２―ヒド
ロキシフエニル）―３―（３―メルカプトプロ
パノイル）―４―チアゾリジニル〕カルボニ
ル〕フエニルアラニンの製造 （2S）―Ｎ―〔（2R，4R）―〔３―（Ｓ―ア
セチル―３―メルカプトプロパノイル）―２―
（２―ヒドロキシフエニル）―４―チアゾリジニ
ル〕カルボニル〕フエニルアラニン0.5ｇを28％
アンモニア水２mlに溶解し、室温で１時間攪拌後
塩酸で酸性にし、析出する結晶を取して標記化
合物0.4ｇ（収率87％）を得る。
融点95〜101℃（非晶性粉末） 〔α〕２８ Ｄ＋150.4゜（ｃ＝0.9，メタノール） IR3280，3120，1722，1658，1620，1600，762 実施例 18 （2S）―Ｎ―〔（2R，4R）―〔２―（２―ヒド
ロキシフエニル）―３―（３―メルカプトプロ
パノイル）―４―チアゾリジニル〕カルボニ
ル〕セリンの製造 （2S）―Ｎ―〔（2R，4R）―〔３―（Ｓ―ア
セチル―３―メルカプトプロパノイル）―２―
（２―ヒドロキシフエニル）―４―チアゾリジニ
ル〕カルボニル〕セリン0.5ｇを28％アンモニア
水10mlに溶解し、室温で30分間攪拌後過剰のアン
モニアを留去したのち、塩酸で酸性にする。析出
する油状物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
酢酸エチルを留去して標記化合物0.4ｇ（収率88
％）を得る。
融点140.5〜145℃（酢酸エチル―ベンゼン） 〔α〕３２ Ｄ＋151.4゜（ｃ＝0.5，メタノール） IR3320，1685，1620，1510，1230，1060，760 生物学的に不活性なデカペプチドであるアンジ
オテンシンを活性なオクタペプチドであるアン
ジオテンシンに転換させるアンジオテンシン変
換酵素を阻害する薬物は高血圧の治療薬となり得
ることが明らかにされている。このことから上記
酵素阻害を指標として、降圧剤の薬理作用を調ベ
た。
薬理試験例 １ アンジオテンシン変換酵素活性の測定法として
は、摘出平滑筋収縮作用または正常動物での血圧
上昇作用を指標として測定する生物学的検定法お
よび動物の肺臓或は他の組織より分離精製した酵
素を用いて化学的に検定する方法とがあるが、
invivoでのアンジオテンシンからアンジオテン
シンへの変換を知るには前者の方法が有利であ
ることが明らかにされている。従つて本実験では
アンジオテンシン作用後に生じるモルモツト摘
出回腸収縮作用を指標とする方法を用いた。
アンジオテンシン変換酵素阻害効果測定法 常法に準じてモルモツト摘出回腸標本を作成
し、30℃に加温したタイロード液20mlを含む臓器
浴に懸垂させ、95％O2＋５％CO2ガスを通気させ
つつ、10分間隔でアンジオテンシン（最終濃度
0.1μｇ／ml）を添加し、発生する収縮力をFDピ
ツクアツプ（日本光電，ST―1T―Ｈ）を介し90
秒間レクチコーダー（日本光電）に記録した。
被検薬物はアンジオテンシン添加の５分前に
作用させた。
アンジオテンシン変換酵素阻害効果は下記の式
より求めた。
Ａ―Ｂ／Ａ×100 Ａ：薬物作用前のアンジオテンシンの収縮強度 Ｂ：薬物作用後のアンジオテンシンの収縮強度 また、モルモツト回腸収縮作用を有するブラジ
キニンを分解する酵素即ちキニン分解酵素がア
ンジオテンシン変換酵素と同一であることから、
アンジオテンシンの代りにブラジキニン
（0.005μｇ／ml）を収縮物質として用い、被検薬
物のブラジキニン収縮増強効果を上述の方法で検
定した。試験の結果実施例で得られた本発明化合
物はアンジオテンシンの収縮作用を抑制し、ま
たブラジキニンの収縮作用を増強した。
薬理試験例 ２ アンジオテンシン変換酵素活性の測定法とし
て、Biochem.Pharmacol.，20，1637（1971）の
分光光度法を用いて測定した。原理は基質にヒプ
リル―Ｌ―ヒスチジル―Ｌ―ロイシン（HHL）
を用いて、家兎肺から抽出したアンジオテンシン
変換酵素と反応させると馬尿酸が遊離し、この遊
離した馬尿酸の吸光度を測定するものである。
アンジオテンシン変換酵素阻害効果測定法 下記の反応条件で反応させた。
100mM リン酸緩衝液（PH8.3） 300mM 塩ナトリウム 5mM HHL 10-3〜10-9M 酵素阻害剤 5mU 酵素液 上記溶液0.25mlを37℃，30分間反応させたの
ち、1N塩酸0.25mlを加えて反応を止め、酢酸エ
チル1.5mlを加えて馬尿酸を抽出し、酢酸エチル
層1.0mlをとつて蒸発乾固したのち、水1.0mlを加
え、波長228nmにて吸光度を測定する。
アンジオテンシン変換酵素の阻害効果は下記の
式より求めた。
化合物の阻害率＝Ａ−Ｂ／Ａ×100 Ａ：反応液の吸光度 Ｂ：反応液に化合物を加えた場合の吸光度 アンジオテンシン変換酵素を50％阻害するに要
する化合物の濃度（IC50） １×10-3Mから１×10-9Mまでの各濃度の化合
物を加えて反応させ、各濃度における阻害率を上
記式より求め酵素活性を50％阻害するに要する化
合物の濃度（IC50）を計算した。試験の結果本発
明化合物は公知のメルカプトアシルアミノ酸と同
様にアンジオテンシン変換酵素を阻害した。
薬理試験例 ３ アンジオテンシン変換酵素を阻害する化合物
は腎性高血圧のみならず、本態性高血圧の治療薬
となり得ることが最近明らかにされているので、
本発明化合物の血圧降下剤としての評価を下記の
如き方法で実施した。
実験方法 動物は、ウイスター系雄性ラツト（体重200〜
300ｇ）を用いた。エーテル麻酔下で頚動脈およ
び頚静脈にポリエチレンカニユーレを挿入し、頚
動脈カニユーレは電気血圧計に、頚静脈カニユー
レは持続注入装置に接続した。麻酔から完全に回
復後、持続注入装置を介してアンジオテンシン
300nｇ／Kgを静脈内注入し、その時の血圧上
昇変化をポリグラフ（日本光電、RM―150）に
て記録した。本発明化合物は0.5％トラガント液
に懸濁し体重100ｇ当り0.3mlの割合で経口投与し
アンジオテンシンを静脈内注入により生じる昇
圧反応を経時的に測定した。
実験結果 本発明化合物は公知の抗高血圧メルカプトアシ
ルアミノ酸と同様に麻酔ラツトに経口投与するこ
とによりアンジオテンシン昇圧反応を抑制し
た。
本発明化合物を降圧剤として使用するに当り現
在一般に行なわれているように、場合により利尿
剤と組合わせることができる。その投与形態とし
ては経口投与または非経口投与のいずれでもよ
く、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、坐剤、注
射剤などが治療用製剤として挙げられる。これら
の製剤は、特に高血圧の処置の際には通常の充て
ん剤のほかに、更に抗高血圧剤たとえばレセルピ
ン、α―メチルドーパ、グアネチジン、クロニジ
ンまたはヒドララジンなどを含有できる。また投
与量は症状、投与方法等により異なるが、通常１
日１〜5000mgであり好ましくは１日10〜1000mgを
１回または数回に分けて投与することができる。
次に製剤についてその組成を例示する。
(1) 内服用剤 (イ) 錠剤 実施例２の化合物 30mg 乳糖 150mg 結晶セルロース 50mg カルボキシメチルセルロースカルシウム ７mg ステアリン酸マグネシウム ３mg 計 240mg 実施例５の化合物 150mg 乳糖 60mg 結晶セルロース 30mg カルボキシメチルセルロースカルシウム ７mg ステアリン酸マグネシウム ３mg 計 250mg 本錠剤は通常行なわれているフイルムコー
テイングを行なつても差支えなく、更に糖衣
を行なうこともできる。
(ロ) 散剤 実施例９の化合物 30mg 乳糖 500mg デンプン 440mg コロイダルシリカ 30mg 計 1000mg 実施例８の化合物 300mg 乳糖 230mg デンプン 440mg コロイダルシリカ 30mg 計 1000mg (ハ) カプセル剤 実施例４の化合物 30mg 乳糖 102mg 結晶セルロース 56mg コロイダルシリカ ２mg 計 190mg 実施例17の化合物 30mg グリセリン 349.98mg パラオキシ安息香酸ブチル 0.02mg 計 380mg (2) 注射薬 実施例１の化合物水溶液（PH6.5〜7.0）で１ml
中に１〜30mgを含む。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、Ｚは炭素数１〜３の直鎖または分枝の
    アルキレン基を示す。 R1はヒドロキシ基で置換されていてもよいフ
    エニル基を示す。 R2は水素原子、低級アルカノイル基またはベ
    ンゾイル基を示す。 R3は水素原子を示す。 R4は水素原子，低級アルキル基またはフエニ
    ル低級アルキル基を示し、R3とR4がいつしよに
    なつてピロリジン環を形成してもよく、該低級ア
    ルキル基はヒドロキシ基、カルボキシ基、メルカ
    プト基、低級アルキルチオ基、イミダゾリル基ま
    たはインドリル基で置換されていてもよく、また
    該フエニル低級アルキル基のフエニル環はヒドロ
    キシ基または低級アルコキシ基で置換されていて
    もよい。 R5はヒドロキシ基または低級アルコキシ基を
    示す。〕で表わされる化合物およびその塩類。
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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5683483A (en) * 1979-12-13 1981-07-08 Santen Pharmaceut Co Ltd Thiazolidine compound
JPS57112381A (en) * 1980-12-29 1982-07-13 Santen Pharmaceut Co Ltd Five-membered heterocyclic compound
US4596819A (en) * 1984-01-23 1986-06-24 Warner-Lambert Company Modified tripeptides
JPS6188884A (ja) * 1984-10-04 1986-05-07 Sankyo Co Ltd エンケフアリナ−ゼｂ阻害物質およびその製法
US4636522A (en) * 1985-03-22 1987-01-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acylaminoalkanoyl urethanes or thiourethanes
DE3818850A1 (de) * 1988-06-03 1989-12-07 Hoechst Ag Oligopeptide mit zyklischen prolin-analogen aminosaeuren
JP2973271B2 (ja) * 1994-01-18 1999-11-08 参天製薬株式会社 エンドペプチダーゼ２４．１５阻害剤
DE69820614T2 (de) * 1997-05-30 2004-09-30 Celltech Therapeutics Ltd., Slough Entzündungshemmende tyrosin-derivate
GB9713087D0 (en) * 1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6197794B1 (en) * 1998-01-08 2001-03-06 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
JP2002504534A (ja) 1998-02-26 2002-02-12 セルテック・セラピューティクス・リミテッド α４インテグリンの阻害剤としてのフェニルアラニン誘導体
GB9805655D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9811969D0 (en) 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ATE349462T1 (de) 1998-07-28 2007-01-15 Santen Pharmaceutical Co Ltd Thiazolidin-derivate
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
ATE375330T1 (de) 2000-04-17 2007-10-15 Ucb Pharma Sa Enamin-derivate als zell-adhäsionsmoleküle
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
AU2001267753A1 (en) 2000-07-07 2002-01-21 Celltech R And D Limited Squaric acid derivatives containing a bicyclic heteroaromatic ring as integrin antagonists
WO2002010136A1 (en) 2000-08-02 2002-02-07 Celltech R & D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
KR100778708B1 (ko) * 2006-06-30 2007-11-22 주식회사 대우일렉트로닉스 진공청소기용 모터보호장치

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4046889A (en) 1976-02-13 1977-09-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Azetidine-2-carboxylic acid derivatives
AU518147B2 (en) * 1976-12-03 1981-09-17 E.R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of thiazolidine, thiazine and morpholine carboxylic acids
US4192878A (en) 1976-12-03 1980-03-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids
FR2395998A1 (fr) 1977-06-29 1979-01-26 Yoshitomi Pharmaceutical Nouveaux derives de la thiazolidine et leur application dans le traitement de l'hypertension
US4283407A (en) * 1977-09-28 1981-08-11 Science Union Et Cie Thiopropionamides, and the pharmaceutical compositions
JPS5455565A (en) * 1977-10-06 1979-05-02 Santen Pharmaceut Co Ltd Novel thiazolidine derivative
FR2412537A1 (fr) * 1977-12-22 1979-07-20 Science Union & Cie Nouveaux thiobutyramides substitues, leurs procedes d'obtention et leur application pharmaceutique
JPS54100369A (en) * 1978-01-21 1979-08-08 Santen Pharmaceutical Co Ltd Thiazolidine derivative
US4430344A (en) * 1978-04-08 1984-02-07 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Antihypertensive 4-thiazolidinecarboxylic acids
US4282235A (en) 1978-05-22 1981-08-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids
JPS54154763A (en) * 1978-05-25 1979-12-06 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Thiazolidine derivative
JPS559058A (en) 1978-07-06 1980-01-22 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 1-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)prolyl amino acid derivative
JPS559060A (en) * 1978-07-07 1980-01-22 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Thia(oxa)zolidinecarboxylic acid derivative and its prepatation
JPS5511547A (en) * 1978-07-11 1980-01-26 Santen Pharmaceut Co Ltd Thiazolidine derivative
AU537592B2 (en) 1979-04-02 1984-07-05 E.R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyldipeptides
JPS5522673A (en) * 1979-07-18 1980-02-18 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Thiazolidinecarboxylic acid derivative
US4283328A (en) 1979-10-01 1981-08-11 Research Corporation Preparation of dehydropeptides

Also Published As

Publication number Publication date
WO1981002893A1 (en) 1981-10-15
JPS56139455A (en) 1981-10-30
EP0048763A4 (en) 1982-07-06
EP0048763B1 (en) 1985-11-06
EP0048763A1 (en) 1982-04-07
US4425333A (en) 1984-01-10

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