JPH0448800B2 - - Google Patents

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JPH0448800B2
JPH0448800B2 JP57049245A JP4924582A JPH0448800B2 JP H0448800 B2 JPH0448800 B2 JP H0448800B2 JP 57049245 A JP57049245 A JP 57049245A JP 4924582 A JP4924582 A JP 4924582A JP H0448800 B2 JPH0448800 B2 JP H0448800B2
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JP
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lower alkyl
hydroxy
hydrogen
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alkyl
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JP57049245A
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Daburyuu Sukiresu Jerii
Dei Yozefui Reimondo
Tei Su Jon
Joonzu Howaado
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USV Pharmaceutical Corp
Original Assignee
USV Pharmaceutical Corp
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Publication of JPH0448800B2 publication Critical patent/JPH0448800B2/ja
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

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  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は価値ある調剤活性をもつ新規化合物に
関する。特に本発明は高血圧抑制およびアンギオ
テンシン（angi−otensin）転化性酵素抑制活性
をもち構造式： （式中ＲとR9は各無関係にヒドロキシ、低級ア
ルコキシ、低級アルケノキシ、ジ（低級アルキ
ル）、アミノ低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級
アルコキシ、アシルアミノ−低級アルコキシ、ア
シルオキシ−低級アルコキシ、アリールオキシ、
アリールオキシル−低級アルコキシ、アミノ、低
級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、ヒ
ドロキシアミノ、又はアリール低級アルキルアミ
ノを表わし；R1、R2、R3、R4、R5、R7およびR8
は各無関係に水素、炭素原子20までをもつアルキ
ル、アルケニル又はアルキニル、炭素原子12まで
をもつアリール又はアリール低級アルキル、炭素
原子６乃至12をもつ複素環状基又は複素環状−低
級アルキル又は炭素原子20までをもつシクロアル
キル又はシクロアルキルアルキルを表わし；R6
は複素環状基および複素環状低級アルキルを表わ
し；R2とR3はそれぞれ結合している炭素および
窒素と共にまたR3とR5はそれぞれ結合している
窒素および酸素と共に炭素原子３乃至５をもつ又
は炭素原子２乃至４といおう原子をもつＮ−複素
環を形成する）で示される化合物およびその塩、
特に製薬上許容される酸又は塩基との塩に関係を
有するものである。 本発明は、式（′） （式中ＲとR9は各無関係にヒドロキシ、低級ア
ルコキシ、又はアリール−低級アルコキシを表わ
し；R1、R2、R4、R5、R7およびR8は互いに無関
係に水素原子、低級アルキル、炭素原子12個まで
を持つアリール又はアリール低級アルキルで、 R3は水素原子で； R6はインドリル低級アルキル又はピリジル低
級アルキルである） で示されることを特徴とする化合物およびその
塩、特に製薬上許容される酸および塩基との塩を
提供するものである。 アルキル基自体は又は置換基としてある場合は
炭素原子１乃至６をもつ低級アルキルが好ましく
直鎖でも分枝鎖でもよい。これらの基にはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、アミル、ヘキシル等がある。 アルケニルおよびアルキニル基自体は又は置換
基としてある場合は炭素原子２乃至６をもつもの
がよく、直鎖でも分枝鎖でもよい。これらの基に
はビニル、プロペニル、アリル、イソプロペニ
ル、エチニル等がある。 アルキル、アルケニルおよびアルキニル基はヒ
ドロキシ、低級アルコキシ、チオ、低級アルキル
メルカプト、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ
（低級アルキル）、アミノ、ハロゲンおよびニトロ
の様な置換基をもつていてもよい。 アラルキルと複素環状アルキル基にはベンジ
ル、フエネチル、ナフチルメチル、インドリルエ
チル、インダニルメチル、インダニルエチル等が
ある。 複素環状基には飽和、一部飽和のもの、および
炭素以外の１又は２以上の原子をもつ芳香族環系
並びに複素環状低級アルキルがある。これら複素
環状基にはピエール、ピロリン、ピロリジン、ピ
リジン、ジヒドロピリジン、ピペリジン、モルフ
オリン、チオモルフオリン、イミダゾール、イミ
ダゾリン、イミダゾリジン、フラン、フルフリー
ル、チオフエン、ベンズイミダゾール、チアゾー
ル、チアゾリン、チアゾリジン、インドール、キ
ノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、
テトラヒドロイソキノリン等がある。 複素環状基は１又は２以上の置換基、例えば低
級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アル
キルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、チオー
ル、低級アルキルメルカプト、ヒドロキシ低級ア
ルキル、アミノ低級アルキル、チオ低級アルキ
ル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、メ
チレンジオキシ、ウレイド又はグアニジドをもつ
ていてもよい。 アシル基は炭素原子１乃至６をもつ低級アルカ
ノイルおよびベンゾイルが好ましい。 ハロゲン基はふつ素、塩素、臭素およびよう素
でもよい。 適当する酸付加塩は塩酸、硫酸、およびりん酸
の様な無機酸および酢酸、乳酸、くえん酸、りん
ご酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、安息香
酸、ヒドロキシ安息香酸、アミノ安息香酸、ニコ
チン酸、ベンゼンスルホン酸の様な有機酸から生
成できる。 適当する塩基性塩にはナトリウム、リチウム、
カリウム、マグネシウムおよびカルシウムの様な
アルカリおよびアルカリ土金属並びに鉄の塩およ
びアンモニアとアミンの塩および第４級アンモニ
ウム塩が含まれる。 本発明の化合物は１又は２以上の不斉炭素原子
をもちまたラセミ体および光学活性形で存在す
る。これらの形態すべてが本発明の範囲内にある
と考えている。 本発明の化合物は式： のもつ化合物を式： をもつ酸のアシル化性誘導体とアミド生成反応さ
せて望む化合物として製造される。 別法として構造式： をもつジペプチドをα−ケト酸又は構造式： をもつエステルと反応させて対応するイミンを生
成しイミンを還元して式においてR2とR3が共
にＨである様な式をもつ化合物をえる。 更に反応として本発明の新規化合物は式： をもつ化合物を式： をもつα−ハロ化合物と反応させ水素ハロゲン化
物を裂開させて製造できる。 イミン生成の上記縮合反応後の水素添加は水添
条件のもとでα−ケト酸又は誘導体を式をもつ
反応性化合物と混合することによつて単一反応域
中で便利に行なわせることができる。実施目的に
は上記反応体をパラジウム、白金、ロジウム、ル
テニウム等の様な貴金属触媒を使つて水素添加し
この条件のもとで２段反応させて最終生成物をえ
る。 メタノール、エタノール、プロパノール、アセ
トン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチ
ルフオルムアミド、ジメチルアセトアミド等の様
などんな有機溶媒も使用できる。通常反応は室温
又はその前後の温度で行なわせるが、０℃から反
応混合物の還流温度までの温度が使用できる。 上記反応の場合Ｒ−R9は前記したと同様であ
りまたハロはハロゲンである。 ＲとR9は水素又は低級アルキルが好ましく、
R2、R5、R7およびR8は水素であり、R1とR4は低
級アルキルであり、R3は水素でありかつR6がイ
ンドール又はチエニルであることが好ましい。 本明細書におけるアミド生成条件にはアシルハ
ロゲン化物、無水物、混合無水物、低級アルキル
エステル、カルボジイミド、カルボニルジイミダ
ゾール等の様な前記酸の知られた誘導体類を使用
る。反応はアセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、酢酸、塩化メチレン、塩化エチ
レンおよびこれらと同様の溶媒の様な有機溶媒中
で行なわせる。アミド生成反応は室温又は高温で
おこる。高温使用は反応時間を幾分短縮できる点
で便利である。０℃から反応系の還流温度までの
温度が使用できる。アミド生成反応を第３級有機
アミン、例えばトリメチルアミン、ピリジン、ピ
コリン等の塩基の存在で行なわせることが更に便
利であり、アミド生成反応によつて水素ハロゲン
化物、例えばアシルハロゲン化物およびアミノ化
合物が生成される場合は特に便利である。もちろ
ん水素ハロゲン化物が生成される反応においては
普通使われるどんな水素ハロゲン化物受容体も使
用できる。 式をもつα−ハロ酸誘導体の縮合においても
アミド生成と同様の反応条件、溶媒および水素ハ
ロゲン化物受容体が使用できる。 本発明の新規化合物上の種々の置換基、例えば
R8について定義した様な置換基は出発化合物中
にあつてもよく又はアミド生成物生成後置換又は
転化転化反応の知られた方法によつて置換でき
る。故にニトロ基は最終生成物の芳香族環を硝化
して加えることができるし、ニトロ基は還元によ
つてアミノの様な他の基に転化できるし、またア
ミノ基のジアゾ化とジアゾ基の置換によつてハロ
に転化できる。他の反応も生成されたアミド生成
物に行なうことができる。アミノ基はアルキル化
してモノ−および−アルキルアミノ基とすること
ができ、メルカプトとヒドロキシ基はアルキル化
して対応するエーテルを生成できる。故に置換と
変換は反応を使つて最終生成物分子に種々の置換
基を入れることができる。もちろんアミド結合を
生成する上記反応中、特に縮合反応中は存在する
反応性基は適当する保護基によつて保護される必
要がある。 本発明の新規化合物の酸および塩基の塩類は標
準法によつて生成できる。これらはしばしば本発
明の新規アミドアミノ酸の製造中その場で生成さ
れる。 本発明の化合物は明らかに立体異性体形で存在
し、かくえられる生成物は分離可能な異性体混合
物である。また出発化合物として特定異性体を選
ぶことによつて好ましい立体異性体を生成でき
る。 したがつて各不斉中心（カイラルセンター））
がＳ−形態である様な好ましい形は異性体混合物
分離に努力するよりもステレオスペシフイツクな
方法によつて製造するとよい。全不斉中心にＳ−
形態が存在する化合物は最も活性である。Ｒ−形
態が存在する化合物は活性が小さい。Ｒ−とＳ−
形態両方が存在するものは中間の活性をもつ。 次の実施例によつて更に本発明を例証する。 実施例 １ Ａ ｔ−ブチル Ｎ−〔２−（３−インドリルエチ
ル）〕−グリシネイト アセトニトリル１と濃水酸化アンモニウム
48.8mlの混合液にトリプタミン塩酸塩100ｇ
（624ミリモル）を加えた。これにアセトニトリ
ル中のtert−ブチルブロモアセテイト101ｇ
（518ミリモル）を１時間にわたり滴加した。反
応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発し
残渣を酢酸エチルと水酸化アンモニウム水溶液
中に分割した。層を分離し有機層を水と塩溶液
で洗い硫酸マグネシウム上をとおし乾燥し過
し蒸発した。粗生成物をｎ−ヘキサンエーテル
から晶出させて黄かつ色結晶（118ｇ、83％）
をえた。融点88−90℃。 Ｂ ｔ−ブチル Ｎ−（１−（Ｓ）−カルベトキシ
エチル）−Ｌ−アラニル−Ｎ−〔２−（３−イン
ドリルエチル）〕−グリシネイト 乾燥テトラヒドロフラン30mlにＮ−（１−
（Ｓ）−カルベトキシエチル）−Ｌ−アラニン3.7
ｇ（0.02モル）と１，1′−カルボニルジイミダ
ゾール3.6ｇ（0.022モル）を加えた。この混合
物を窒素のもとで30分間還流させた。この溶液
にテトラヒドロフラン15ml中にｔ−ブチル Ｎ
−〔２−（３−インドリルエチル）〕−グリシネイ
ト5.5ｇ（0.02モル）の液を加えた。えた混合
物を2.5時間還流させ溶媒を蒸発し残渣をクロ
ロホルムにとかした。クロロホルム液を２回水
洗し硫酸マグネシウムで乾燥し過し蒸発し
た。粗生成物をシリカゲル（CHCl3）上クロマ
トグラフ法にかけ純生成物（８ｇ、83％）を淡
金かつ色油として得た。生成物はその塩酸塩と
して特徴づけられた。融点140℃。 実施例 ２ Ａ ベンジル２−ブロモプロピオネイト 塩化メチレン1500ml中に２−ブロモプロピオ
ン酸750ｇ（4.90モル）とベンジルアルコール
600ｇ（3.55モル）をとかした。えた溶液に濃
硫酸10mlを加え、この液を２日間しづかに還流
しながら水を分離した。500mlの水を加えて層
を分離し、塩化メチレン層を飽和重炭酸ナトリ
ウム液で洗い層を分離した。有機層を水洗し硫
酸マグネシウムで乾燥し過し蒸発して無色油
をえた。これを更に真空蒸留して無色油として
純生成物（742ｇ、86％）をえた。 Ｂ ベンジル Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボ
ニル−３−メチルブチル）−Ｌ−アラニル−Ｎ
−〔２−（３−インドリルエチル）〕−グリシネイ
ト 乾燥テトラヒドロフラン40ml中にＮ−（１−
（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−メチルブチ
ル）−Ｌ−アラニン2.31ｇ（0.01モル）と１，
1′−カルボニルジイミダゾール2.3ｇ（0.0142モ
ル）を加えた。この混合物を15分間還流しこの
液にTHF15mlにとかしたベンジルＮ−（２−イ
ンドリルエチル）−グリシネイト3.08ｇ（0.01
モル）の液を少しづつ加えた。えた溶液を2.5
時間還流した後溶媒を蒸発し残渣をエーテルに
とかした。エーテルを３回水洗し硫酸マグネシ
ウムで乾燥し過し蒸発して粗生成物をえた。
粗生成物をシリカゲル上クロマトグラフ法（エ
ーテル）にかけ淡色油として純生成物（3.8ｇ、
72％）をえた。これはジアステレオマーの混合
物であつた。 参考例 １ Ａ ｔ−ブチル Ｎ−カルボベンジルオキシ−
（Ｌ−ヴアリル）−Ｎ−〔２−（３−インドリルエ
チル）〕−グリシネイト 塩化メチレン400mlにｔ−ブチル Ｎ−（２−
インドリルエチル）−グリシネイト12.0ｇ
（43.8ミリモル）をとかした液を氷浴中で冷却
した。少量の塩化メチレン中のジシクロヘキシ
ルカルボジイミド8.2ｇ（39.8ミリモル）を加
えた。更に少量の塩化メチレン中のＮ−カルボ
ベンジルオキシ−Ｌ−ヴアリン10ｇ（39.8ミリ
モル）を滴加た。反応混合物を外部冷却しなが
ら15分撹拌した後室温で一夜撹拌した。沈澱し
たジシクロヘキシルウレアを過し少量の塩化
メチレンで洗つた。過を蒸発し残渣にエーテ
ルを加えて更にジシクロヘキシルウレアを沈澱
させた。ジシクルヘキシルウレアを過し液
を蒸発し粗生成物を黄かつ色ゴムとしてえた。
粗生成物をHPLCで精製し酢酸エチル／塩化メ
チレン（10：90）で溶離し淡黄かつ色粉末とし
て純生成物（23.8ｇ、91.2％）をえた。 Ｂ Ｎ−カルボベンジルオキシ−（Ｌ−ヴアリル）
−Ｎ−〔２−（３−インドリルエチル）〕グリシ
ン アニソール47.9ｇ（443.2ミリモル）中にｔ
−ブチル Ｎ−カルボベンジルオキシ−（Ｌ−
ヴアリル）−Ｎ−〔２−（３−インドリルエチ
ル）〕−グリシネイト22.5ｇ（44.3ミリモル）を
とかしこれにトリフルオロ酢酸101.1ｇ（886.5
ミリモル）を加えた。えた溶液を室温で３時間
撹拌し30℃においてトリフルオロ酢酸を真空除
去した。暗かつ色油をエーテルにとかし有機抽
出液を２回水洗し硫酸マグネシウムで乾燥し
た。エーテル液を過し蒸発して粗生成物を暗
色油としてえた。粗生成物をHPLCで精製し酢
酸／酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（２：39：59）
で溶離して淡黄色粉末として生成物（11.1ｇ）
をえた。 実施例 ３ ベンジル Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニ
ル−２−フエニルエチル）−Ｌ−アラニル−Ｎ
−〔２（３−インドリルエチル）〕−グリシネイト 〔Ｎ−（エチル−２−フエニル−１−（Ｓ）−プ
ロピオネイト〕−Ｌ−アラニン2.65ｇ（10.0ミリ
モル）と１，1′−カルボニル−ジイミダゾール
2.0ｇ（0.0123モル）を乾燥テトラヒドロフラン
40mlに加えた。えた混合物を窒素のもとで15分間
還流させこの液に少量のTHF20ml中にベンジル
Ｎ−〔２−（３−インドリルエチル）〕−グリシネ
イト3.5ｇ（11.4ミリモル）の液を少つづつ加え
た。えた溶液を３時間還流させた後溶媒を蒸発し
残渣をエーテルにとかした。エーテルを２回水洗
し硫酸マグネシウムで乾燥し過し蒸発して金か
つ色油をえた。粗生成物をシリカゲル上クロマト
グラフ法にかけて純生成物（4.5ｇ、81％）を黄
色油としてえた。これはジアステレマーの混合物
であつた。 参考例 ２ Ａ エチル Ｎ−カルボベンジルオキシ（Ｌ−フ
エニルアラニル−Ｎ−〔２−（３−インドリルエ
チル）〕グリシネイト 塩化メチレン400mlにエチル Ｎ−〔２−（３
−インドリルエチル）〕−グリシネイト17.3ｇ
（0.0703モル）をとかした液を氷浴中で冷却し
た。これに少量の塩化メチレン25ml中にジシク
ロヘキシル−カルボジイミド16.0ｇ（0.078モ
ル）を液を少しづつ加えた。更にＮ−カルボベ
ンジルオキシ−Ｌ−フエニルアラニン21.04ｇ
（0.0703モル）を少つづつ加えた。反応混合物
を外部冷却しながら15分間、更に室温で2.5時
間撹拌した。沈澱したジシクロヘキシルウレア
を過しエーテルで洗つた。過を蒸発し残渣
をエーテルにとかし10％HCl、飽和NaHCO3、
および水で順次洗い硫酸マグネシウムで乾燥し
た。過し溶媒を蒸発させて黄かつ色粘性油
（33.7ｇ、95％）をえた。 Ｂ Ｌ−フエニルアラニル−Ｎ−〔２−（３−イン
ドリルエチル）〕グリシン 氷浴中で冷却した氷酢酸20ml中の無水HBr
飽和溶液にＮ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−フ
エニルアラニル−Ｎ−〔２−（３−インドリルエ
チル）〕−グリシン1.3ｇ（0.0026モル）を加え、
えた溶液を外部冷却し15分間、次いで室温で45
分間撹拌した。酢酸の大部分を蒸発させ残渣に
エーテルを加えて生成物の臭化水素酸塩を沈澱
させた。臭化水素酸塩を過しエーテルで洗い
黄かつ色結晶（0.85ｇ、70.8％）をえた。融点
140℃。 実施例 ５ Ｎ−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［Ｎ−
［（1S）−１−（エトキシカルボニル）−３−フエ
ニルプロピル］−Ｌ−アラニル］グリシン塩酸
塩 本化合物は融点155.6℃を有する白色粉末で、
水、0.1NHCl、エタノール及びジメチルスルホ
キシドにそれぞれ可溶性である。 ［α］１％エタノール＝＋6°（λ＝589nｍ） 実測元素分析値 Ｃ：56.29％ Ｈ：7.12％ Ｎ：9.27％ ACE阻害能 I50：100μｍで91％阻害 ED50：0.3mg／Kgで95−100％ Ｎ［Ｎ−（シス）−１−エトキシカルボニル−３
−フエニルプロピル］−Ｌ−アラニル］−Ｎ−（１
−ピロリル）グリシン塩酸塩（SS） 110−118°の融点の輝燈色粉末 ｔ−ブチル Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボ
ニル−３−フエニルプロピル］−（Ｓ）−アラニル
−Ｎ−（３−ピリジルメチル）グリシネート・二
塩酸塩 融点76℃の無色固体。 ［α］D CHCl3＝＋50.99°。 Ｎ−（ベンジロキシ）−Ｎ−［Ｎ−［1S−１−エ
トキシカルボニル−３−フエニルプロピル］−１
−リジル］グリシン・二塩酸塩（SS） 融点80−90℃ 上記ベンジロキシ基に代え３−ピリジメチル基
で置換されたものは同様のいくぶん白色粉末のも
のである。
【表】
【表】 I50値は、アンジオテンシン転換控酵素（ACE）
活性を50％阻害するに必要な量をμMで示すもの
で、インビトロの値である。I50値が小さい程よ
り、活性な化合物と考えられる。 表中はI50値を示す代わりに同欄にその阻害率
を得るのに必要な化合物の量で示してある。例え
ば「84％（100μM）」とは100マイクロモル溶液
で84％の阻害率を得たことを示す。 ED50値は、あらかじめ上昇せしめられた試験
動物の血圧を50％減少せしめるのに必要な試験化
合物の量をmg／Kg（動物の体重）で示したもので
インビボの値である。 本発明化合物はScience196、441−４（1977）に
記載の方法で試験した場合アンギオテンシン転化
性酵素抑制に効力ある活性（ACEI活性）（I50が
1.0乃至50.0ミクロモル程度の）を示す。本発明
の化合物はまたねずみに注入したアンギオテンシ
ン抑制における経口薬量１乃至10mg／KgのI50を
示す。化合物それ自体高血圧治療に非常に便利で
あろう。 本化合物は高血圧治療に経口又は非経口投与で
きるが、投与薬量を決定するのは医師の専問的判
断と技術の範囲内であろう。適当する服用形態に
は錠剤、カプセル、エリキシール剤および注射液
がある。 特に有効な化合物はＮ−（１−カルベトキシ−
２−フエニルエチル）−Ｌ−グリシル−Ｎ−〔２−
（３−インドリルエチル）〕グリシンおよびグリシ
ン窒素原子上にインドリルエチル置換基をもつ関
聯化合物である。 実施例 ４ 次の実施例はステレオスペシフイツクな合成法
を例証するものである： Ａ tert−ブチル Ｎ−（３−ピリジメチル）グ
リシネイト塩酸塩 ３−アミノメチルピリジン21.6ｇ（0.2モル）
にアセトニトリル300ml、水20mlおよび濃水酸
化アンモニウム20mlを順次加えた。えた混合液
を室温で撹拌しながらこれにアセトニトリル75
ml中にtert−ブチルブロモアセテイト30ｇ（0.2
モル）の液を滴加した。回転蒸発器上でアセト
ニトリルを蒸発した後残渣に水を加え生成液を
塩化メチレンで数回抽出した。抽出液を併せ数
回水洗し硫酸マグネシウムで乾燥し過濃縮し
て粗生成物黄かつ色油をえた。これをシカゲル
クロマトグラフ法で精製し塩化メチレンで溶離
した。望む生成物部分を併せ濃縮してオレンジ
色油として望む生成物をえた。エーテル中無水
塩化水素を用いて塩酸塩とし無色粉末tert−ブ
チル Ｎ−（３−ピリジルメチル）グリシネイ
ト塩酸塩（30ｇ、59％）をえた。融点142°；質
量スペクトル（CI）；223（ｍ＋１、100％）。 C12H13N2O2・HClに対する分析値： 計算値：Ｃ、55.70；Ｈ、7.40；Ｎ、10.83 測定値：Ｃ、55.10；Ｈ、7.19；Ｎ、10.50 Ｂ tert−ブチル Ｎ−〔１−（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピル〕−（Ｓ）−ア
ラニル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）グリシネ
イト塩酸塩 塩化メチレン30ml中のＮ−〔１−（Ｓ）−エト
キシカルボニル−３−フエニルプロピル−（Ｓ）
−アラニル−Ｎ−カルボキシ無水物1.5ｇ
（4.92モル）にtert−ブチルＮ−（３−ピリジル
メチル）グリシネイト1.4ｇ（6.3モル）を加え
室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発し残渣をシリ
カゲル上クロマトグラフ法で処理し塩化メチレ
ンで溶離した。望む生成物部分を併せ濃縮して
純tert−ブチル Ｎ−〔１−（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピル〕−（Ｓ）−ア
ラニル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）グリシネ
イト塩酸塩を淡色油（1.3ｇ、54％）としてえ
た。無水塩化水素で飽和した無水エーテルを用
いて無色固体としそれを過し冷無水エーテル
で洗つて生成物の塩酸塩をえた。融点76°；質
量スペクトル（CI）：484.9（ｍ＋１、100％）；
〔 〕CHCl3＝＋50.99°；〔 〕546CHCl3＝
61.36°；〔 〕436CHCl3＝109.64°；〔 〕365CHCl3
＝178.26°。 C27H37N3O5・2HClに対する分析値： 計算値：Ｃ、54.68；Ｈ、6.29；Ｎ、7.09 測定値：Ｃ、54.59；Ｈ、CHCl；Ｎ、7.32 Ｃ Ｎ−〔１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−
フエニルプロピル〕−（Ｓ）−アラニル−Ｎ−（３
−ピリジルメチル）グリシン２塩酸塩 無水塩化水素で飽和したｐ−ジオキサン30ml
をtert−ブチル Ｎ−〔１−（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピル〕−（Ｓ）−ア
ラニル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）グリシネ
イト0.6ｇ（1.24ミリモル）に加えた。この溶
液を室温で2.5時間撹拌した後溶媒を蒸発して
望む生成物を無色粉末（0.495ｇ、86％）とし
てえた。融点77°；〔 〕EtOH＝＋14.04°；質
量スペクトル（CI）：410（ｍ＋１−H2O、100
％）。 C23H29H3O5・2HCl・2H2Oに対する分析値： 計算値：Ｃ、51.49；Ｈ、6.58；Ｎ、7.83 測定値：Ｃ、51.28；Ｈ、6.86；Ｎ、7.32

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： （式中ＲとR9は各無関係にヒドロキシ、低級ア
    ルコキシ、又はフエニル−低級アルコキシを表わ
    し； R1およびR2は各無関係に水素原子、低級アル
    キル又はフエニル−低級アルキルを表わし； R3は水素原子で； R4およびR5は各無関係に水素原子、又は低級
    アルキルで； R6は、ピロリジン、モルホリン、ピリジン−
    低級アルキル、インドール又はインドリル−低級
    アルキルで； R7およびR8は水素原子である。） で示されることを特徴とする化合物およびその
    塩、あるいは製薬上許容される酸および塩基との
    塩。 ２ R6がピリジン、又はインドールを含有する
    ものである特許請求の範囲第１項に記載の化合
    物。 ３ R1が低級アルキル又はフエニル−低級アル
    キルであり、R4が低級アルキルであり、かつR2、
    R3、R5、R7およびR8が水素である特許請求の範
    囲第１項又は２項に記載の化合物。 ４ ＲとR9がヒドロキシである特許請求の範囲
    第１項又は２項に記載の化合物。 ５ ＲがエトキシでありかつR9がヒドロキシで
    ある特許請求の範囲第１項又は２項に記載の化合
    物。 ６ R1とR4がともにメチルである特許請求の範
    囲第１項から５項までのいづれかに記載の化合
    物。 ７ R1がベンジル又はフエネチルでありかつR4
    がメチルである特許請求の範囲第１項から５項ま
    でのいづれかに記載の化合物。 ８ R6がインドリルエチルである特許請求の範
    囲第１項から７項までのいづれかに記載の化合
    物。 ９ R1がベンジルである特許請求の範囲第１項
    から５項までのいづれかに記載の化合物。 １０ R1がフエネチルである特許請求の範囲第
    １項から５項までのいづれかに記載の化合物。 １１ Ｒがエトキシであり、R1がフエネチルで
    あり、R4がメチルであり、R6が２−（３−インド
    リルメチル）でありかつR9がヒドロキシである
    特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １２ R2、R3、R5、R7およびR8がいづれも水素
    である特許請求の範囲第１１項に記載の化合物。 １３ Ｒがエトキシであり、R1がフエネチルで
    あり、R4がメチルであり、R6が３−ピリジルメ
    チルでありかつR9がOHである特許請求の範囲第
    １項に記載の化合物。 １４ R2、R3、R5、R7およびR8が各々水素であ
    る特許請求の範囲第１３項に記載の化合物。 （式中R9はヒドロキシで、R2、R3、R4、R7およ
    びR8は水素原子で、R6はピロリジンで、Ｒはエ
    トキシで、R1はフエネチルである） で示されることを特徴とする化合物またその製薬
    上許容される酸又は塩基との塩である特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。 １６ 式： をもつアミノ化合物を式： （上２式中ＲとR9は名無関係にヒドロキシ、低
    級アルコキシ、又はフエニル低級アルコキシを表
    わし； R1およびR2は各無関係に水素原子、低級アル
    キル又はフエニル−低級アルキルを表わし； R3は水素原子で； R4およびR5は各無関係に水素原子、又は低級
    アルキルで； R6は、ピロリジン、モルホリン、ピリジン−
    低級アルキル、インドール又はインドリル−低級
    アルキルで； R7およびR8は水素原子である。） をもつ酸の誘導体とアミド生成条件のもとで反応
    させ；また任意にその塩、特に製薬上許容される
    酸および塩基との塩を生成することを特徴とする
    式： （式中、Ｒ、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、
    R8およびR9は上に定義したとおりとする）で示
    される化合物の製法。 １７ ＲとR9が各無関係にヒドロキシおよび低
    級アルコキシであり、R1とR2が各無関係に水素、
    低級アルキル、又は炭素原子７乃至12をもつフエ
    ニル低級アルキルであり、R3、R4、R5、R7、お
    よびR8が水素又は低級アルキルであり、かつR6
    がピロリジン又はインドリルアルキルである化合
    物およびその製薬上許容される酸および塩基との
    塩である特許請求の範囲第１６項に記載の方法。 １８ R6がピリジン、又はインドールをもつも
    のである特許請求の範囲第１６項又は１７項に記
    載の方法。 １９ R1が低級アルキル又はフエニル低級アル
    キルであり、R4が低級アルキルであり、かつR2、
    R3、R5、R7およびR8が水素である特許請求の範
    囲第１６項から１８項までのいづれかに記載の方
    法。 ２０ ＲとR9がヒドロキシである特許請求の範
    囲第１６項から１８項までのいづれかに記載の方
    法。 ２１ ＲがエトキシでありかつR9がヒドロキシ
    である特許請求の範囲第１６項から１８項までの
    いづれかに記載の方法。 ２２ ＲとR9が共にメチルである特許請求の範
    囲第１６項から１８項までのいづれかに記載の方
    法。 ２３ R1がベンジル又はフエネチルでありかつ
    R4がメチルである特許請求の範囲第１６項から
    １８項までのいづれかに記載の方法。 ２４ R6がインドリルエチルである特許請求の
    範囲第１６項から１８項までのいづれかに記載の
    方法。 ２５ R1がベンジルである特許請求の範囲第１
    ６項から１８項までのいづれかに記載の方法。 ２６ R1がフエネチルである特許請求の範囲第
    １６項から１８項までのいづれかに記載の方法。 ２７ Ｒがエトキシであり、R1がフエネチルで
    あり、R4がメチルであり、R6が２−（３−インド
    リルメチル）でありかつR9がヒドロキシである
    特許請求の範囲第１６項から１８項までのいづれ
    かに記載の方法。 ２８ R2、R3、R5、R7およびR8がいづれも水素
    である特許請求の範囲第２７項に記載の方法。
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