HU214871B - Eljárás pirazol-piridin-származékok előállítására - Google Patents

Eljárás pirazol-piridin-származékok előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU214871B
HU214871B HU9201213A HU9201213A HU214871B HU 214871 B HU214871 B HU 214871B HU 9201213 A HU9201213 A HU 9201213A HU 9201213 A HU9201213 A HU 9201213A HU 214871 B HU214871 B HU 214871B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
formula
salt
compound
carboxy
Prior art date
Application number
HU9201213A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT61300A (en
HU9201213D0 (en
Inventor
Atsushi Akahane
Hirohito Katayama
Takafumi Mitsunaga
Youichi Shiokawa
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd.
Publication of HU9201213D0 publication Critical patent/HU9201213D0/hu
Publication of HUT61300A publication Critical patent/HUT61300A/hu
Publication of HU214871B publication Critical patent/HU214871B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Position Input By Displaying (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát új pirazől-piridin-származékők és sóik előállításaképezi, melyek az (I) általánős képlettel jellemezhetők, ahől R1fenil- vagy naftilcsőpőrt, A jelentése 2–6 szénatőmősalkeniléncsőpőrt, és R2 1–6 szénatőmős alkanőil-(1–6 szénatőmős)-alkil-, 1–6 szénatőmős alkőxi-karbőnil-(1–6 szénatőmős)-alkil-,karbamőil-(1–6 szénatőmős)-alkil-, N-(1–6 szénatőmős)-alkil-karbamőil-(1–6 szénatőm s)-alkil-, N,N-di-(1–6 szénatőmős)-alkil-karbamőil-(1–6szénatőmős)-alkil- vagy karbőxi-(1–6 szénatőmős)-alkilcsőpőrt. Atalálmány szerinti (I) általánős képletű vegyületek adenőzin-antagőnisták. ŕ

Description

A találmány tárgyát új pirazol-piridin-származékok és sóik előállítása képezi, melyek az (I) általános képlettel jellemezhetők, ahol
R1 fenil- vagy naftilcsoport,
A jelentése 2-6 szénatomos alkeniléncsoport, és R2 1-6 szénatomos alkanoil-(l-6 szénatomos)-alkil-,
1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-(l-6 szénatomos)-alkil-, karbamoil-(l-6 szénatomos)-alkil-, N-(l-6 szénatomos)-alkil-karbamoil-(l-6 szénatomos)-alkil-, N,N-di-(l-6 szénatomos)-alkilkarbamoil-(l—6 szénatomos)-alkil- vagy karboxi(1-6 szénatomos)-alkilcsoport. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek adenozinantagonisták.
HU 214 871 B
A leírás terjedelme 12 oldal (ezen belül 3 lap ábra)
HU 214 871 Β
A találmány tárgyát új pirazolo-piridin-származékok, geometriai izomerjeik és sóik előállítása képezi.
Részletesebben, a találmány új pirazolo-piridinszármazékokra és gyógyászatilag elfogadható sóikra vonatkozik, melyek adenozin-antagonisták, és különböző gyógyászati aktivitással rendelkeznek. Ilyen hatások például a következők: érzékelésfokozó, fájdalomcsillapító, lokomotoros, depresszióellenes, agyértágító, vizelethajtó, kardiotonikus, értágító, vese-véráram fokozó, veseelégtelenség-megelőző, vesefünkció-javító-, fokozott lipolízis, gátolt anaphylaktikus hörgőszűkítő, inzulinfelszabadítást gyorsító hatás és hasonlók. így e vegyületek pszichostimuláns, fájdalomcsillapító, depresszióellenes, agyvérkeringést javító, szívelégtelenség elleni, antihipertenzív, veseelégtelenség elleni, vesetoxikózis elleni szerként, vesefunkciót javító, diuretikus, ödémaellenes, elhízás elleni, asztmaellenes, hörgőtágító, apneaellenes szerként, köszvényellenes és hiperurikémia-ellenes szerként, hirtelen csecsemőkorihalál-szindróma (SISD) elleni szerként, adenozin immunszuppressziós hatást javító szerként, diabéteszellenes szerként és hasonlókként alkalmazhatók. Ezenkívül alkalmasak trombózis, miokardiás infarktus, obstrukció, arteriosclerosis obliterans, trombophlebitis, cerebrális infarktus, átmeneti ischaemiás rohamok, angina pectoris és hasonlók ellen.
A találmány szerinti vegyületek alkalmasak embereken és állatokon melankólia, szívelégtelenségek, hipertenzió, például esszenciális hipertenzió, nephrogén hipertenzió stb., veseelégtelenségek, például akut veseelégtelenség, vesetoxikózis, például gyógyszerek, például ciszplatin, gentamicin, FR-900506 (lásd az EP-0184162 számú európai szabadalmi leírást), ciklosporinok, például ciklosporin A és hasonlók, glicerin stb. által okozott vesetoxikózis, nephrosis, nephritis, ödéma, például szívödéma, nephrotikus ödéma, máj ödéma, idiopathikus ödéma, gyógyszerek által okozott ödéma, akut angioneurotikus ödéma, carcinoma eredetű ascites, gestationális ödéma stb., elhízás, hörgőasztma, köszvény, hiperurikémia, hirtelen csecsemőkori halál szindróma, immunszuppresszió, diabétesz, miokardiás infarktus, trombózis, például arteriális trombózis, cerebrális trombózis stb., obstrukció, arteriosclerosis obliterans, trhrombophlebitis, cerebrális infarktus, átmeneti ischémiás roham, angina pectoris vagy hasonlók gyógyítására és/vagy megelőzésére.
Az új pirazol-piridin-származékok az I általános képlettel írhatók le, ahol R1 jelentése fenil- vagy naftilcsoport,
A jelentése 2-6 szénatomos alkeniléncsoport, és R2 jelentése 1-6 szénatomos alkanoil-(l-6 szénatomos)-alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil(1-6 szénatomos)-alkil-, karbamoil-(l-6 szénatomos)-alkil-, N-(l-6 szénatomos)-alkil-karbamoil(1-6 szénatomos)-alkil-, N,N-di-(l-6 szénatomos)alkil-karbamoil-(l-6 szénatomos)-alkil- vagy karboxi-( 1-6 szénatomos)-alkilcsoport,
Az I általános képletű vegyületeket és sóikat a következő módszerek szerint állíthatjuk elő:
a) egy II általános képletű vegyületet, ahol R1 és A a fenti, vagy valamely, karboxicsoporton kialakított reakcióképes származékát vagy sóját egy olyan III általános képletű vegyülettel - ahol R2 a fenti vagy ennek aminocsoportján kialakított reakcióképes származékával vagy annak sójával reagáltatunk, vagy
b) olyan lb általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R1 és A a fenti és Rb2 karboxi(1-6 szénatomos)-alkilcsoport, egy la általános képletű vegyületben vagy valamely sójában, ahol R1 és A a fenti és Ra2 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil(1-6 szénatomos)-alkilcsoport, ezt R2 karboxi(1-6 szénatomos)-alkilcsoporttá alakítjuk, vagy
c) olyan Ic általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R1 és A a fenti, és Rc 2 formil(1-6 szénatomos)-alkil- vagy karboxi-(l-6 szénatomos)-alkilcsoport, egy IV általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R1 és A a fenti és R3 hidroxi(1-6 szénatomos)-alkilcsoport, oxidálunk, vagy
d) olyan ld általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R1 és A a fenti és Rd2 karbamoil(1-6 szénatomos)-alkil-, N-(l-6 szénatomos)-alkilkarbamoil-(l-6 szénatomos)-alkil- vagy N,N-di(1-6 szénatomos)-alkil-karbamoil-(l-6 szénatomo s)-alkilcsoport, egy lb általános képletű vegyületet, ahol R1, Rb2 és A a fenti, vagy annak karboxicsoportján kialakított reakcióképes származékát vagy sóját amidáljuk, vagy
e) az a)—d) eljárások bármelyikével kapott I általános képletű transz izomert megvilágítás mellett cisz izomerré alakítjuk, majd az a)-e) eljárások bármelyikével nyert I általános képletű vegyületeket kívánt esetben sóvá alakítjuk.
Meg kell jegyezni, hogy az I általános képletű vegyületeknek a kettős kötés(ek) jelenlétének következtében geometriai izomeijei és/vagy az aszimmetrikus szénatom(ok) jelenlétének következtében sztereoizomeijei is előfordulhatnak. Ennek megfelelően egy izomert egy másikká alakíthatunk át az ezen a területen szokásos módszerek szerint.
Az I általános képletű vegyületek megfelelő, gyógyászatilag elfogadható sói például a fémekkel, például az alkálifémekkel, így a nátriummal vagy káliummal vagy más, hasonlókkal alkotott sók, továbbá az alkáliföldfémsók, például a kalcium- vagy magnéziumsók, vagy más, hasonlók, az ammóniumsók, ezenkívül szerves bázisokkal alkotott sók, például a trimetilaminnal, trietilaminnal, piridinnel, pikolinnal, diciklohexilaminnal, Ν,Ν-dibenzil-etiléndiaminnal és más, hasonlókkal alkotott sók. Az I általános képletű vegyületek szerves savakkal is alkothatnak gyógyászatilag elfogadható sókat, ilyenek például a fumarátok, metánszulfonátok, benzolszulfonátok, formátok, toluolszulfonátok és más, hasonlók. A szervetlen savakkal alkotott megfelelő sók, például a hidrokloridok, hidrobromidok, hidrojodidok, szulfátok, foszfátok és más, hasonlók. Megfelelőek ezenkívül például az aminosavakkal, így például az argininnel, aszparaginsawal, glutaminsawal és más, hasonlókkal képzett sók.
HU 214 871 Β
Az előzőekben és az ezután következőkben a találmány keretében alkalmazott különböző általános meghatározások például a következő jelentésűek.
A megfelelő 1-6 szénatomos alkilcsoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek, és például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, pentil-, hexilvagy más, hasonló csoportot jelentenek. Az említettek közül az 1-4 szénatomos alkilcsoportok előnyösek, főként a metil- és etilcsoport.
Az alkanoilcsoport például formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, pivaloil-, hexanoil- vagy más, hasonló csoport.
1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, ilyen például a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxikarbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, pentiloxikarbonil-, hexiloxi-karbonil-csoport és más, hasonló csoportok, mely csoportok közül a rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoportok (például a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, pentiloxi-karbonil-, hexiloxikarbonil-csoport, főként az 1-4 szénatomos alkoxikarbonil-csoportok előnyösek, és a leginkább előnyös csoport a metoxi-karbonil-csoport. Egy N-(l-6 szénatomos)-alkil-karbamoil-csoport például az N-metilkarbamoil-, Ν-etil-karbamoil-, N-izopropil-karbamoil-, N-butil-karbamoil-, Ν-pentil-karbamoil-, N-hexilkarbamoil-csoport és más, hasonló csoportok.
N,N-di(l-6 szénatomos)-alkil-karbamoil-csoport például az Ν,Ν-dimetil-karbamoil-csoport, N,N-dietilkarbamoil-, N-metil-N-etil-karbamoil-, N,N-dipropilkarbamoil-, N,N-di(terc-butil)-karbamoil-, N-pentil-Nhexil-karbamoil-csoport és más, hasonló csoportok.
Alkanoil-(l-6 szénatomos)-alkil-csoport például a formil-metil-csoport, az 1-formil-etil-, 2-acetil-etil-, 2formil-propil-, 3-propionil-propil-, 4-formil-butil-, 2butiril-butil-, l-(formil-metil)-etil-, 3-formil-pentil-, 1izobutiril-pentil-, 4-pivaloil-pentil-, 2-formil-hexil-, 6hexanoil-hexil-csoport és más, hasonló csoportok, karboxi-(l-6 szénatomos)-alkil-csoport, például a karboxi-metil-, 1-karboxi-etil-, 2-karboxi-propil-, 1(karboxi-metil)-etil-, 4-karboxi-butil-, 3-karboxi-pentil-, 2-karboxi-hexil-csoport és más, hasonló csoportok.
Előnyös 1-6 szénatomos alkanoil-(l-6 szénatomos)-alkil-csoport leginkább egy 1-4 szénatomos alkanoil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, főként a formil-metil-csoport; az előnyös karboxi-(l-6 szénatomos)-alkil-csoport előnyösen karboxi-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport, és a leginkább előnyös a karboximetil-csoport.
A leginkább előnyös csoportok az 1^1 szénatomos alkoxi-karboni 1-(14- szénatomos)-alkil-, a karbamoil(1-4 szénatomos)-alkil- és az N,N-di(l-4 szénatomos)alkil-karbamoil-(l^t szénatomos)-alkil-csoportok, ezek közül is a metoxi-karbonil-metil-, karbamoil-metil-, Netil-karbamoil-metil- és az N,N-dietil-karbamoil-metilcsoport.
Megfelelő formil-1-6 szénatomos-alkilcsoport például a formil-metil-, 1-formil-etil-, 2-formil-propil-, 4formil-butil-, 3-formil-pentil-, 2-formil-propil-, 4formil-butil-, 3-formil-pentil-, l-(formil-metil)-etil-, a 2formil-hexilcsoport és más hasonló csoportok, melyek közül a formil-(l-4 szénatomos)-alkilcsoportok előnyösek, ezek közül is leginkább a formil-metilcsoport.
Megfelelő 2-6 szénatomos alkeniléncsoport például a vinilén-, propenilén-, 2-butenilén-, 3-metil-lpropenilén-, 3-pentenilén-, 1-hexeniléncsoport és más hasonló csoportok, melyek közül a 2—4 szénatomos alkeniléncsoportok előnyösek, ezek közül is leginkább a viniléncsoport.
Az I általános képletű vegyületek előállítására szolgáló találmány szerinti eljárásváltozatokat az alábbiakban részletesebben ismertetjük:
a) Az I általános képletű vegyületeket és sóikat úgy nyerhetjük hogy a II általános képletű vegyületet vagy ennek a karboxicsoportnál kialakított reakcióképes származékát vagy valamely sóját a III általános képletű vegyülettel vagy ennek az aminocsoportnál kialakított reakcióképes származékával vagy valamely sójával reagáltatjuk [(a) eljárás],
A II és III általános képletű vegyületek megfelelő sóiként olyanok jöhetnek számításba, melyeket az I általános képletű vegyületek sóinál említettünk.
A II általános képletű vegyületeknek a karboxicsoportnál kialakított megfelelő reakcióképes származékaiként a savhalogenidek, savanhidridek, aktivált amidok, aktivált észterek és más hasonlók említendők. Megfelelő reakcióképes származékok például a savkloridok, savazidok, vegyes savanhidridek, melyeket szubsztituált foszforsavval [például dialkil-foszforsavval, fenil-foszforsavval, difenil-foszforsavval, dibenzil-foszforsavval, halogénezett foszforsavval és más hasonlókkal], dialkil-foszforossavval, kénessavval, tiokénsavval, kénsavval, szulfonsavval [például metánszulfonsavval és más hasonlókkal], alifás karbonsavval [például ecetsavval, propionsavval, vaj savval, izovajsavval, pivalinsawal, pentánsavval, izopentánsavval, 2-etil-vaj savval, triklór-ecetsawal és más hasonlókkal] vagy aromás karbonsavakkal [például benzoesawal és más hasonlókkal] alkotnak; megfelelő reakcióképes származékok továbbá a szimmetrikus anhidridek; az aktivált amidok, például az imidazollal, 4-szubsztituált imidazolokkal, dimetil-pirazollal, triazollal, tetrazollal vagy 1-hidroxi-lH-benzotriazollal alkotott aktivált amidok; vagy az aktivált észterek [például a cianometilészter, metoxi-metilészter, dimetilimino-metilészter [(CH3)2N+=CH-], vinilészter, propargilészter, p-nitro-fenilészter, 2,4-dinitrofenilészter, triklór-fenilészter, pentaklór-fenilészter, mezil-fenilészter, fenilazo-fenilészter, fenil-tioészter, pnitrofenil-tioészter, p-krezil-tioészter, karboximetiltioészter, piranilészter, piridilészter, piperidilészter, 8kinolil-tioészter és más hasonlók] vagy egy N-hidroxivegyülettel [például Ν,Ν-dimetil-hidroxilaminnal, 1hidroxi-2-(lH)-piridonnal, N-hidroxi-szukcinimiddel, N-hidroxi-ftálimiddel, 1-hidroxi-lH-benztriazollal és más hasonlókkal] alkotott észterek; és más hasonlók. Ezeket a reakcióképes származékokat az alkalmazandó II általános képletű vegyület jellegétől függően tetszőlegesen választhatjuk meg.
HU 214 871 Β
A III általános képletű vegyületeknek az aminocsoportnál kialakított reakcióképes származékai Schiffbázis típusú inimovegyületek vagy ezek tautomer enamin típusú izomer alakjai lehetnek, melyeket úgy képzünk, hogy a III általános képletű vegyületet egy karbonil-vegyülettel, például aldehiddel, ketonnal vagy más hasonlókkal reagáltatjuk; továbbá szilil-származékok, melyeket úgy állítunk elő, hogy a III általános képletű vegyületeket egy szilil-vegyülettel, például bisz-(trimetil-szilil)-acetamiddal, mono-(trimetilszililj-acetamiddal, bisz-(trimetil-szilil)-karbamiddal vagy más hasonlókkal reagáltatjuk. A III általános képletű vegyületet foszfortrikloriddal vagy foszgénnel vagy más hasonlókkal reagáltatva szintén reakcióképes származékot nyerünk.
A reakciót általában a szokásos oldószerekben, például vízben, alkoholokban [például metanolban, etanolban, és más hasonlókban], acetonban, dioxánban, acetonitrilben, kloroformban, metilénkloridban, etilénkloridban, tetrahidrofuránban, etilacetátban, Ν,Ν-dimetilformamidban, piridinben vagy bármely olyan más szerves oldószerben végezzük, mely nincs kedvezőtlen hatással a reakciófolyamatra. Ezeket az oldószereket használhatjuk vízzel alkotott elegyük alakjában is.
Amennyiben ebben a reakcióban a II általános képletű vegyületet szabad sav alakjában vagy só alakjában használjuk, a reakciót előnyösen szokásos kondenzálószerek, például N,N-di-ciklohexil-karbodiimid vagy más hasonlók jelenlétében végezzük.
A reakciót végezhetjük szervetlen vagy szerves bázisok például alkálifém karbonátok, alkálifém hidrogénkarbonátok, tri-(rövid szénláncúj-alkilamidok (például trietilamin és más hasonlók), piridin, N-(rövid szénláncú)-alkil-morfolinok, N,N-di-(rövid szénláncú)alkil-benzilaminok vagy más hasonlók jelenlétében is.
A reakció szempontjából a hőmérséklet nem lényeges tényező, és a reakciót általában hűtés vagy melegítés közben végezzük.
b) Az Ib általános képletű vegyületet vagy valamely sóját úgy állíthatjuk elő, hogy az la általános képletű észter-vegyületet vagy valamely sóját karboxi-vegyületté alakítjuk [(b) eljárás].
Az la általános képletű vegyületek megfelelő sóikét az I általános képletű vegyületeknél említett savaddíciós sók jöhetnek számításba.
Az Ib általános képletű vegyületek sóiként az I általános képletű vegyületek sóinál említettek megfelelőek.
Ezt a reakciót a szokásos módszerekkel, például hidrolízissel végezzük.
A hidrolízis előnyösen egy bázis vagy sav - beleértve a Lewis-savakat is - jelenlétében történik. A megfelelő bázisok lehetnek szervetlen és szerves bázisok, például alkálifémek [például nátrium, kálium és más hasonlók], alkáliföldfémek [például magnézium, kalcium és más hasonlók] hidroxidjai, karbonátjai vagy hidrogénkarbonátjai, trialkilaminok [trimetilamin, trietilamin és más hasonlók], pikolin, 1,5-diazabiciklo[4.3.0] non-5-én l,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktán, l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én vagy más hasonlók.
A megfelelő savak szerves savak [például hangyasav, ecetsav, propionsav, triklórecetsav, trifluorecetsav és más hasonlók] és szervetlen savak [például sósav, brómhidrogén, kénsav, hidrogénkloridok, hidrogénbromidok és más hasonlók] lehetnek.
Amennyiben az eliminációt Lewis-sawal, például trihalogén-ecetsavval [például triklórecetsavval, trifluorecetsavval vagy más hasonlókkal] végezzük, előnyösen egy kationelvonó szer [például anizol, fenol, vagy más hasonlók] jelenlétében dolgozunk.
A reakciót általában olyan oldószerben, például vízben vagy egy alkoholban [például metanolban, etanolban, vagy más hasonlókban], metilénkloridban, tetrahidrofuránban vagy ezek más oldószerekkel alkotott elegyében végezzük, melynek nincs kedvezőtlen hatása a reakciófolyamatra. Egy folyékony bázis vagy sav oldószerként is szolgálhat.
A reakcióhőmérséklet nem lényeges tényező és a reakciót általában hűtés vagy melegítés közben végezzük.
c) Az le általános képletű vegyületet vagy valamely sóját úgy állíthatjuk elő, hogy a IV általános képletű vegyületet vagy valamely sóját oxidáljuk [(c) eljárás],
A IV általános képletű vegyületnek vagy valamely sójának ezt az oxidációs reakcióját a hidroxicsoport oxidációjára alkalmas, szokásos oxidálószerekkel végezhetjük.
Megfelelő oxidálószer például a krómsav, a Jonesreagens, magnéziumdioxid, diciklohexil-karbodiimiddel aktivált dimetil-szulfoxid, savanhidridek (például az ecetsavanhidrid, és más hasonlók) vagy savhalogenidek (például az acetilklorid, oxalildiklorid és más hasonlók) és más hasonlók.
A reakciót általában megfelelő oldószerben, például acetonban, kloroformban, metilénkloridban piridinben és más hasonló olyan oldószerben végezzük, mely nincs kedvezőtlen hatással a reakciófolyamatra. Az oldószer kiválasztása az alkalmazott reakciókörülményeknek megfelelően történik.
A reakcióhőmérséklet nem lényeges tényező és a reakciót általában hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben végezzük.
d) Az Id általános képletű vegyületet vagy valamely sóját úgy állíthatjuk elő, hogy az Id általános képletű vegyületet vagy ennek a karboxicsoportnál kialakított reakcióképes származékát vagy valamely sóját amidáljuk [(d) eljárás].
Az amidálási reakciót úgy végezhetjük, hogy az Id általános képletű vegyületet vagy annak a karboxicsoportnál kialakított reakcióképes származékát vagy sóját a be viendő amidcsoportnak megfelelő aminnal vagy annak az aminocsoportnál kialakított reakcióképes származékával vagy valamely sójával reagáltatjuk.
Az említett megfelelő aminok R^-H általános képletűek [ahol RN amino-, N-(rövid szénláncú)-alkilamino-, N-(hosszú szénláncú)-alkil-amino-, N,N-di(rövid szénláncú)-alkil-amino- vagy N-(rövid szénláncú)-alkil-N-aril-(rövid szénláncú)-alkil-aminocsoport] vagy más hasonlók lehetnek.
HU 214 871 Β
Ennek az eljárásnak a reakciókörülményei [például só, reakcióképes származék, oldószer, reakcióhőmérséklet és más hasonlók] azonosak lehetnek az i) eljárásváltozatnál említett reakciókörülményekkel.
A találmány szerinti I általános képletű vegyületek adenozin-antagonisták, és az előzőekben meghatározott különböző gyógyászati hatásokkal rendelkeznek.
A találmány szerinti I általános képletű vegyületek alkalmazhatóságának kimutatására az alábbi farmakológiái kísérleteket végeztük:
1. kísérlet: Diuretikus hatás
I. vizsgálati módszer
JCL:SD 9 hetes, 170-220 g tömegű hím patkányokat 18 órán át éheztettünk. Ezután a vizsgálandó vegyület 0,5%-os metilcellulóz-oldattal készített szuszpenzióját adagoltuk orálisan az állatoknak, majd közvetlenül ezután 20 ml/kg fiziológiás sóoldatot adagoltunk. Az állatokat hármasával metabolizmus-regisztráló ketrecekben helyeztük el. A vizeletet 6 óránként gyűjtöttük, és a térfogatot mérőhengerrel mértük.
II. vizsgált vegyület (2R)-2-fenil-3-[/2-(karboxi-metil)-piperidino/-karboxil-etenil]-pirazolo[ 1,5-a]piridin-(transz-izomer)
III. vizsgálati eredmények
Vizeletkiválasztás (kontroll = 100)
Dózis: 1 mg/kg Kiválasztás (%) =153
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket formált alakban alkalmazhatjuk, például szilárd, félszilárd vagy folyékony formában, mely az I általános képletű pirazolopiridin származékot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, mint hatóanyagot szerves vagy szervetlen, rektális, pulmonális (nazális vagy bukkális inhaláció), nazális, okuláris, külső (topikális), orális vagy parenterális, például szubkután, intravénás vagy intramuszkuláris adagolásra vagy inszufflációra alkalmas hordozó- vagy töltőanyagokkal együtt tartalmazza. A hatóanyagot a szokásos nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal például tabletta, pirula, drazsé, kapszula, kúp, krém, kenőcs, aeroszol, inszufflációs por, oldat, emulzió, szuszpenzió vagy bármely más alkalmas alakra formálhatjuk. Szükség esetén a fentieken kívül további adalékanyagok, stabilizáló-, töltőanyagok, színezékek és illatszerek is alkalmazhatók. Az I általános képletű pirazolopiridin-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik a gyógyászati készítményekben a kívánt gyógyászati hatás eléréséhez szükséges mennyiségben vannak jelen, mely természetesen függ az alkalmazási módtól, és a betegség állapotától.
A találmány szerinti készítményeket embernek és állatnak előnyösen intravénásán, intramuszkulárisan, pulmonárisan, orálisan, és inszufflációval adagolhatjuk. Bár az I általános képletű pirazolopiridin-származékok terápiásán hatékony dózisa a beteg életkorától és állapotától nagymértékben függ, intravénás adagolás esetén a napi dózis általában 0,01-100 mg I általános képletű pirazolopiridin-származék 1 testtömegkilogrammra számítva, míg intramuszkuláris adagolás esetén a napi dózis 0,1-100 mg/kg. Az orális adagolás előnyös napi dózisa 0,5-100 mg I általános képletű pirazolopiridinszármazék a kezelt ember vagy állat 1 kg-jára számítva.
Az alábbi példákban a találmány szerinti eljárást és vegyületeket részletesen is ismertetjük.
1. példa
145 mg tionilkloridot 270 mg 3-(2-fenil-pirazol[l,5a]-piridin-3-il)-akrilsav (transz-izomer) és egy csepp N,N-dimetilformamid 1,5 ml metilénkloriddal készített elegyéhez csepegtetjük keverés és jéggel történő hűtés közben. A reakcióelegyet 2 óra 50 percen át keverjük szobahőmérsékleten, az oldószert vákuumban lepároljuk, így a savklorid származékokat nyeljük. Ezt a terméket részletenként adjuk keverés közben 237 mg (R)-2(metoxi-karbonil-metil)-piperidin-hidroklorid és 340 μΐ trietilamin 1,5 ml metilénkloriddal készített keverékéhez -10 °C-on.
A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 10 ml jeges vízbe öntjük. A keveréket kétszer 20-20 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 0,1 n sósavval (10 ml), 10%os, vízzel készített káliumkarbonátoldattal (10 ml) és 10 ml nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az így kapott nyersterméket 10 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként etilacetát-metilénklorid (1:10) elegyet használunk. így olajos anyag alakjában 330 mg (2R)-2-fenil-3-[2-{2-(metoxikarbonil-metil)-piperidino-karbonil}-etenil]-pirazolo [l,5-a]piridint (transz-izomer) nyerünk.
[alfa]D 19 = +65,11° (c = 1,8; metanol)
IR(film): 1730, 1635, 1590, 1515 cmNMR (CDC13, δ): 1,33-1,77 (7H, m), 2,61 (IH, dd, J = 14,7 és 7,1 Hz), 2,76 (IH, széles s), 3,66 (3H, s),
4,76 (IH, széles s), 6,90 (IH, td, J = 6,9 és 1,2 Hz),
7,35 (IH, t, J = 7,4 Hz), 7,43-7,55 (3H, m), 7,72 (IH, dd, J = 7,7 és 1,7 Hz), 7,95 (IH, d, J =
15,5 Hz), 8,53 (IH, d, J= 6,9 Hz)
MS: m/e 403 (M+)
2. példa
Az 1. példában leírt módszerhez hasonlóan nyeljük a (2RS)-2-fenil-3-[2-{2-(metoxi-karbonil-metil)piperidino)-karbonil}-etenil]-pirazolo[l,5-a]piridint (transz-izomer).
IR(Film): 1730, 1635, 1590, 1510 cm->
Az NMR-spektrum megegyezik az 1. példában leírtak szerint előállított vegyületével.
3. példa
210 mg (2R)-2-fenil-3-[2-{2-(metoxi-karbonil-metil)-piperidino-karbonil]-etenil]-pirazolo[l,5-a]piridin (transz-izomer) és 0,573 ml 1 n nátriumhidroxidoldat 2,0 ml metanollal készített keverékét két órán át forraljuk visszafolyatás közben. A metanolt vákuumban lepároljuk és a maradékhoz 20 ml vizet adunk. Az oldatot 1 n sósavval savanyítjuk és kétszer 10-10 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 10 ml nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyers kristá5
HU 214 871 Β lyos anyagot etilacetát és dietiléter elegyéből átkristályosítva színtelen kristályos anyag alakjában 152,7 mg (2R)-2-fenil-3-[2-{2-(karboxi-metil)-piperidino-karbonil}-etenil]-pirazolo[l,5-a]piridint (transz-izomer) nyerünk.
A termék olvadáspontja 165-166 °C.
[alfa]D 18 = +72,75° (c = 1,9, metanol)
IR(nujol): 1715, 1625, 1570, 1510 cm4
NMR (CDClj, δ): 1,36-1,82 (7H, m), 2,57 (1H, dd,
J = 15,1 és 6,4 Hz), 2,67-3,25 (2H, m), 4,69 (1H, széles s), 6,40-7,34 (2H, m), 7,37-7,51 (4H, m), 7,65-7,77 (3H, m), 7,89 (1H, d, J = 15,5 Hz),
8,44 (1H, széles s), 10,40 (1H, széles s).
Elemanalízis a C23H23N3O3 összegképlet alapján, számított: C 70,93 H 5,95 N 10,79 mért: C 70,81 H 5,97 N 10,66
4. példa
A 3. példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük a (2RS)-2-fenil-3-[2-{2-(karboxi-metil)-piperidino-karbonil}-etenil]-pirazolo[l,5-a]piridint (transz-izomer).
A termék 132-134 °C-on olvad.
IR(nujol): 1705,1625, 1560, 1505 cm4 Az NMR-spektrum megegyezik a 3. példában leírtak szerint előállított termék NMR-spektrumával.
5. példa
202 mg dimetilszulfoxid 1,0 ml metilénkloriddal készített oldatát 247 mg oxalil-diklorid 10 ml metilénkloriddal készített oldatához csepegtetjük 5 perc alatt, -78 °C-on. A reakcióelegyhez 10 perc múlva 364 mg (2R)-2-fenil-3-[2-{2-(2-hidroxi-etil)-piperidino-karbonil}-etenil]-pirazolo[l,5-a]piridin (transzizomer) 3,4 mg metilénkloriddal készített oldatát csepegtetjük 10 perc alatt, -78 °C-on. Az oldatot 20 percen át -78 °C-on és egy órán át -45 °C-on keveijük. Ezután 986 μΐ trietilamint adunk hozzá, majd 20 percen át keveijük -20 °C és 0 °C közti hőmérsékleten. A reakcióelegyhez 20 ml telített ammóniumkloridoldatot adunk, majd kétszer 10-10 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 10 ml nátriumkloridoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az így kapott nyersterméket 10 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként metilénklorid-etilacetát elegyet (10:1) használunk, így olajos anyag alakjában 139,0 mg (2R)2-fenil-3-[2-{2-(formil-metil)-piperidino-karbonil}etenil]-pirazolo[l,5-a]piridint (transz-izomer) nyerünk.
[alfa]D·6 7 = +35,41° (c = 1,44, metanol)
IR(film): 1720, 1640,1590, 1520 cnr'
NMR (CDC13, δ): 1,05-2,10 (8H, m), 2,22-3,12 (3H,
m), 6,50-6,93 (2H, m), 7,05-7,54 (4H, m),
7,76-7,81 (3H, m), 7,93 (1H, d, J= 15,4 Hz),
8,45-8,53 (1H, m), 9,68-9,75 (1H, m)
6. példa
0,2 ml tionilkloridot csepegtetünk 40 ml vízmentes metilénklorid és 0,2 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyéhez 0 °C-on és 30 percen át keverjük. Ehhez a hűtött oldathoz 1,0 g (2R)-2-fenil-3-[2-{2-(karboxi-metil)piperidino-karbonil}-etenil]-pirazolo[l,5-a]piridint (transz-izomer) adunk és 1,5 órán át keverjük. Ehhez az oldathoz 20 ml 28%-os vizes ammóniaoldatot adunk és a keverést további két órán át folytatjuk. A vizes és szerves fázist elválasztjuk és a szerves fázist bepároljuk. Az olajos maradékot oszlopkromatografáljuk (szilikagél, 60 mesh), eluálószerként etilacetátot használunk. Az oldószer lepárlása után 405 mg (2R)-2fenil-3-{2-(karbamoil-metil)-piperidino-karbonil}-etenil]-pirazolo[l,5-a]piridint (transz-izomer) nyerünk szemcsés szilárd anyag alakjában.
A termék 195-197 °C-on olvad.
IR(nujol): 3440, 3160, 1675, 1645 cm4
NMR (CDC13, δ): 1,6-1,7 (7H, m), 2,47 (1H, dd, J =
5.1 és J = 15,9 Hz), 2,7 (1H, széles d), 3,15 (0,25
H, széles t), 3,75 (0,3H, széles s), 5,31 (1H, széles d), 6,69 (0,5H, d, J = 15,43 Hz), 6,92 (1H, 5, J =
5,63 Hz), 7,5 (5H, m), 7,68 (2H, dd, J = 1,87 és J = 7,6 Hz), 7,94 (1H, d, J = 15,43 Hz), 8,53 (1H, d, J = 6,9 Hz)
MS: m/e 388 (M+), 329, 247,219, 218, 217, 141 Elemanalízis a C23H24N4O2 összegképlet alapján: számított: C71,l, H 6,2, N 14,4 mért: C 70,6, H 6,4, N 14,3
A következő vegyületeket (7. és 8. példa) a 6. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő.
7. példa (2R)-2-fenil-3-[2-{2-(N-etil-karbamoil-metil)-piperidino-karbonil}-etanil]-pirazolo[l ,5-a]piridin (transz-izomer)
A termék 142-143 °C-on olvad.
IR(nujol): 3500, 3450, 3300, 1655, 1640 cmNMR (CDC13, δ): 1,09 (3H, t, J = 7,27 Hz), 1,5 (1H, széles s), 1,64 (1H, s), 1,7 (6H, m), 2,45 (1H, dd,
J = 5,0 és J = 15,17 Hz), 2,75 (0,6H, széles s),
3,25 (2H, m), 4,76 (0,25H, széles d), 5,15 (0,25H, széles d), 6,66 (0,3H, d, J = 15,3 Hz), 6,91 (1H, t,
J = 6,25 Hz), 7,28-7,68 (8H, m), 7,8 (1H, d, J = 15,30 Hz), 8,52 (1H, d, J = 6,91 Hz)
MS: m/e 416 (M+), 329, 245, 219, 169
Elemanalízis a C25H28N4O2. H2O összegképlet alapján számított: C 70,56, H 6,87, N 13,16 mért: C 70,23, H 6,99, N 13,03
8. példa (2R)-2-fenil-3-[2-{2-(N,N-dietil-karbamoil-metil)piperidino-karbonil}-etenil]-pirazolo[l,5-a]piridin (transz-izomer)
IR (CHC13, δ): 1,08 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,18 (3H, t, J =
7.1 Hz), 1,72 (7H, m), 2,6 (2H, m), 3,33 (4H, m),
5,10 (1H, széles s), 6,90 (1H, t, J = 5,58 Hz),
7,46 (4H, m), 7,69 (2H, dd, J = 6,23 és J = 7,7 Hz),
7,91 (1H, d, J= 15,3 Hz), 8,2 (0,25H, széles s),
8,52 (1H, d, J = 6,92 Hz)
MS: m/e 444 (M+), 325, 247, 219, 197
9. példa
5,73 g (2R)-2-fenil-3-[2-{2-(karboxi-metil)piperidino-karbonil}-etenil]-pirazolo[l,5-a]piridin
HU 214 871 Β (transz-izomer) 287 ml metanollal készített oldatát 32 órán keresztül tartjuk nappali megvilágítás mellett. A sárga kristályos anyagot szűréssel különítjük el, metanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. így 4,97 g cisz-izomert nyerünk. Ennek a cisz-izomemek 4,88 gját 350 ml metanolban szuszpendáljuk, majd visszafolyatásig melegítjük, végül szobahőmérsékletűre hűljük le. A képződött csapadékot szüljük, metanollal mossuk és vákuumban szárítjuk, így sárga, prizma alakú kristályok alakjában 4,20 g (2R)-2-fenil-3-[2-{2-(karboximetil)-piperidino-karbonil}-etenil]-pirazolo[l,5-a]piridint (cisz-izomer) nyerünk.
A termék 195-196 °C-on olvad.
IR (nujol): 1715, 1625, 1570, 1525 cm-’
NMR (DMSO-d6, δ): 0,40-1,60 (6H, m), 2,07 (0,5H, dd, J = 15,1 és J = 5,1 Hz), 2,90 (0,5H, t,
J = 12,5 Hz), 3,34 (1H, széles s), 3,74 (0,5H, széles d, J = 13,3 Hz), 4,23 (0,5H, széles d, J = 13,3 Hz), 4,42-4,59 (0,5H, m), 4,70-4,90 (0,5H, m),
6,20 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 622, (0,5H, d,
J = 12,0 Hz), 6,75 (0,5H, d J = 12,0 Hz),
6,81 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 6,97 (1H, t,
J=6,6 Hz), 7,31 (1H, t, J = 7,9 Hz),
7,41-7,55 (4H, m), 7,76-7,79 (2H, m), 8,74 (1H, d, J = 6,9 Hz), 12,29 (1H, brd s)
Elemanalízis a C23H23N3O3 összegképlet alapján: számított: C 70,93, H 5,95, N 10,79 mért: C 70,74, H 6,05, N 10,76.
A következő vegyületeket (10-16. példa) az 1. példában leírt módszerhez hasonlóan állítjuk elő.
10. példa (2R)-2-fenil-3-[2-{2-(karboxi-metil)-piperidinokarbonil}-etenil]-pirazolo[l,5-a]piridin (transz-izomer)
A termék 165-166 °C-on olvad.
[α] 18d = +72,75° (c = 1,09, metanol)
IR (nujol): 1715, 1625, 1570, 1510 cm-’.
11. példa (2RS)-2-fenil-3-[2-{2-(karboxi-metil)-piperidinokarbonil} -etenil]-pirazolo[ 1,5-a]piridin (transz-izomer)
A termék 132-134 °C-on olvad.
IR (nujol): 1705, 1640, 1590, 1505 cm-’.
12. példa (2R)-2-fenil-3-[2-{2-(formil-metil)-piperidino-karbonil} -etenil]-pirazolo[ 1,5-a]piridin (transz-izomer) [a] 7d = +35,41° (c = 1,44 metanol)
IR(film): 1720, 1640, 1590, 1520 cm-’.
13. példa (2R)-2-fenil-3-[2-{2-(karbamoil-metil)-piperidinokarbonil}-etenil]-pirazolo[l,5-a]piridin (transz-izomer)
A termék 195-197 °C-on olvad.
IR (nujol): 3440, 3160, 1675, 1645 cm-’.
14. példa (2R)-2-fenil-3-[2-{2-(N-etil-karbamoil-metil)-piperidino-karbonil}-etenil]-pirazolo[l,5-a]piridin (transzizomer)
A tennék 142-143 °C-on olvad.
IR (nujol): 3500, 3450, 3300, 1655, 1640 cm-’.
75. példa (2R)-2-fenil-3-[2-{2-(N,N-dietil-karbamoil-metil)piperidino-karbonil}-etenil]-pirazolo[l,5-a]piridin (transz-izomer)
IR(CHC13): 3700, 3500, 1643, 1600 cm-’.
16. példa (2R)-2-fenil-3-[2-{2-(karboxi-metil)-piperidinokarbonil}-etenil]-pirazolo[l,5-a]piridint (transz-izomer)
A termék 195-196 °C-on olvad.
IR (nujol): 1715,1625, 1570, 1525 cm ’.

Claims (3)

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, geometriai izomeqeik és sóik előállítására, ahol R’ jelentése fenil- vagy naftilcsoport,
A jelentése 2-6 szénatomos alkeniléncsoport, és R2 jelentése 1-6 szénatomos alkanoil-(l-6 szénatomos)-alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil(1-6 szénatomos)-alkil-, karbamoil-(l-6 szénatomos)-alkil-, N-(l-6 szénatomos)-alkil-karbamoil(1-6 szénatomos)-alkil-, N,N-di-(l-6 szénatomos)alkil-karbamoil-(l-6 szénatomos)-alkil- vagy karboxi-( 1 -6 szénatomosj-alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R’ és A a fenti, vagy valamely, karboxicsoporton kialakított reakcióképes származékát vagy sóját egy olyan (III) általános képletű vegyülettel - ahol R2 a fenti vagy ennek aminocsoportján kialakított reakcióképes származékával vagy annak sójával reagáltatunk, vagy
b) olyan (Ib) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R’ és A a fenti és Rb 2 karboxi(1-6 szénatomosj-alkilcsoport, egy (la) általános képletű vegyületben vagy valamely sójában, ahol R’ és A a fenti és Ra 2 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil(1-6 szénatomosj-alkilcsoport, ezt R2 karboxi(1-6 szénatomosj-alkilcsoporttá alakítjuk, vagy
c) olyan (Ic) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R’ és A a fenti, és Rc 2 formil(1-6 szénatomosj-alkil- vagy karboxi-(l-6 szénatomosj-alkilcsoport, egy (IV) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R’ és A a fenti és R3 hidroxi(1-6 szénatomosj-alkilcsoport, oxidálunk, vagy
d) olyan (Id) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R1 és A a fenti és Rd2 karbamoil(1-6 szénatomosj-alkil-, N-(l-6 szénatomosj-alkilkarbamoil-(l-6 szénatomosj-alkil- vagy N,N-di(1-6 szénatomos)-alkil-karbamoil-(l-6 szénatomos) -alkilcsoport, egy (Ib) általános képletű vegyületet, ahol R’, Rb2 és A a fenti, vagy annak karboxicsoportján kialakított reakcióképes származékát vagy sóját amidáljuk, vagy
HU 214 871 Β
e) az a)-d) eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű transz-izomert megvilágítás mellett ciszizomerré alakítjuk, majd az a)-e) eljárások bármelyikével nyert (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben sóvá alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1992. 04. 09.)
2. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol RJ fenil- vagy naftilcsoport,
A jelentése 2-6 szénatomos alkeniléncsoport,
R2 1-6 szénatomos alkanoil-(l-6 szénatomos)-alkil-,
1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-(l-6 szénatomos)alkilcsoport, vagy karboxi-(l-6 szénatomos)-alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R1 és A a fenti, vagy valamely, karboxicsoporton kialakított reakcióképes származékát vagy sóját egy olyan (III) általános képletű vegyülettel - ahol R2 a fenti vagy ennek aminocsoportján kialakított reakcióképes származékával vagy annak sójával reagáltatunk, vagy
b) olyan (lb) általános képletű vegyületek vagy sóik
5 előállítására, ahol R1 és A a fenti és Rb2 karboxi(1-6 szénatomos)-alkilcsoport, egy (la) általános képletű vegyületről vagy valamely sójáról, ahol R1 és A a fenti és Ra2 1-6 szénatomos alkoxí-karbonil(1-6 szénatomos)-alkilcsoport, ezt R2 karboxi10 (1-6 szénatomos)-alkilcsoporttá alakítjuk, vagy
c) olyan (Ic) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R1 és A a fenti, és Rc 2 formil(1-6 szénatomos)-alkil- vagy karboxi-(l—6 szénatomos)-alkilcsoport, egy (IV) általános képletű vegyü15 letet vagy sóját, ahol R1 és A a fenti és R3 hidroxi(1-6 szénatomos)-alkilcsoport, oxidálunk.
Majd az a)-c) eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1991. 04. 10.)
HU 214 871 Β Int. Cl.6: C 07 D 471/04 (I)
HU 214 871 Β Int. Cl.6: C 07 D 471/04 i .
vagy sója bj eljárás (la)
I vagy sója (lb)
I .
vogy sója
Cy eljárás (IV) vagy sója
d) eljárás
HU 214 871 Β Int. Cl.6: C 07 D 471/04 vagy sója
HU9201213A 1991-04-10 1992-04-09 Eljárás pirazol-piridin-származékok előállítására HU214871B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919107513A GB9107513D0 (en) 1991-04-10 1991-04-10 Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9201213D0 HU9201213D0 (en) 1992-07-28
HUT61300A HUT61300A (en) 1992-12-28
HU214871B true HU214871B (hu) 1998-07-28

Family

ID=10692949

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9201213A HU214871B (hu) 1991-04-10 1992-04-09 Eljárás pirazol-piridin-származékok előállítására
HU95P/P00354P HU211680A9 (en) 1991-04-10 1995-06-22 Pyrazolopyridine compounds which have useful pharmaceutical utility

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00354P HU211680A9 (en) 1991-04-10 1995-06-22 Pyrazolopyridine compounds which have useful pharmaceutical utility

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5234930A (hu)
EP (1) EP0516941B1 (hu)
JP (2) JP2546470B2 (hu)
KR (1) KR100248700B1 (hu)
CN (2) CN1041203C (hu)
AT (1) ATE146473T1 (hu)
AU (1) AU653007B2 (hu)
CA (1) CA2065644C (hu)
DE (1) DE69215965T2 (hu)
DK (1) DK0516941T3 (hu)
ES (1) ES2095976T3 (hu)
FI (1) FI100969B (hu)
GB (1) GB9107513D0 (hu)
GR (1) GR3022113T3 (hu)
HU (2) HU214871B (hu)
IE (1) IE921086A1 (hu)
IL (1) IL101544A (hu)
MX (1) MX9201672A (hu)
NO (1) NO300271B1 (hu)
RU (1) RU2069662C1 (hu)
SG (1) SG43917A1 (hu)
TW (1) TW205550B (hu)
UA (1) UA27252C2 (hu)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5541213A (en) * 1993-06-24 1996-07-30 Eisai Co., Ltd. Propenoic acid derivatives diazole propenoic acid compounds which have useful pharmaceutical utility
HUT76280A (en) * 1993-12-29 1997-07-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazolopyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, process for proiducing them and their use
WO1997040047A1 (fr) * 1996-04-25 1997-10-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Medicaments pour la prevention et le traitement des lesions et de l'ileus par ischemie intestinale
AUPO111096A0 (en) * 1996-07-18 1996-08-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
WO1998041237A1 (fr) * 1997-03-18 1998-09-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Medicaments pour la prevention et la therapie de l'hyperphosphatemie
ES2273487T3 (es) * 1998-06-01 2007-05-01 Astellas Pharma Inc. Antagonistas a1 de adenosina contra la esterilidad masculina.
US20040152659A1 (en) * 1999-05-12 2004-08-05 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Method for the treatment of parkinson's disease comprising administering an A1A2a receptor dual antagonist
PE20020506A1 (es) * 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa
US6919352B2 (en) 2000-12-15 2005-07-19 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridinyl pyridine and pyrimidine therapeutic compounds
DE60112330T2 (de) * 2000-12-15 2006-04-13 Glaxo Group Ltd., Greenford Pyrazolopyridinderivate
US7153855B2 (en) * 2001-03-08 2006-12-26 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridinyl pyrimidine therapeutic compounds
US7034030B2 (en) * 2001-03-30 2006-04-25 Smithkline Beecham Corporation Pyralopyridines, process for their preparation and use as therapeutic compounds
EP1372642A1 (en) * 2001-03-30 2004-01-02 SmithKline Beecham Corporation Use of pyrazolopyridines as therapeutic compounds
WO2002083672A1 (en) 2001-04-10 2002-10-24 Smithkline Beecham Corporation Antiviral pyrazolopyridine compounds
ES2242028T3 (es) 2001-04-27 2005-11-01 Smithkline Beecham Corporation Derivados de pirazolo(1,5-a)piridina.
AUPR548601A0 (en) * 2001-06-06 2001-06-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyrazinecompound and pharmaceutical use thereof
CN1518550A (zh) * 2001-06-21 2004-08-04 ʷ��˿�������ȳ�ķ���޹�˾ 用于预防和治疗疱疹病毒感染的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物
ATE364043T1 (de) * 2001-09-07 2007-06-15 Smithkline Beecham Corp Pyrazolo-pyridine für die behandlung von herpes- ansteckungen
JP2005508955A (ja) * 2001-10-05 2005-04-07 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ヘルペスウイルス感染の治療で使用されるためのイミダゾ−ピリジン誘導体
WO2003050120A1 (en) * 2001-12-11 2003-06-19 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolo-pyridine derivatives as antiherpes agents
JP2006504728A (ja) * 2002-10-03 2006-02-09 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ピラソロピリジン誘導体系治療用化合物
BRPI0712381A2 (pt) 2006-06-06 2012-07-10 Avigen Inc compostos de pirazolo[1,5-a]piridina substituìda e seus métodos de uso
US9572528B1 (en) 2012-08-06 2017-02-21 Los Angeles Biomedical Research Insitute at Harbor-UCLA Medical Center Monitor for SIDS research and prevention

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4925849A (en) * 1987-06-15 1990-05-15 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Pharmaceutically useful pyrazolopyridines
GB8901423D0 (en) * 1989-01-23 1989-03-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
FI921522A0 (fi) 1992-04-07
ATE146473T1 (de) 1997-01-15
AU1398892A (en) 1992-10-15
JP2903040B2 (ja) 1999-06-07
CA2065644C (en) 2002-12-03
DE69215965D1 (de) 1997-01-30
NO921413D0 (no) 1992-04-09
KR920019787A (ko) 1992-11-20
GR3022113T3 (en) 1997-03-31
NO300271B1 (no) 1997-05-05
CA2065644A1 (en) 1992-10-11
JP2546470B2 (ja) 1996-10-23
UA27252C2 (uk) 2000-08-15
MX9201672A (es) 1992-10-01
SG43917A1 (en) 1997-11-14
EP0516941B1 (en) 1996-12-18
FI921522A (fi) 1992-10-11
HUT61300A (en) 1992-12-28
CN1067427A (zh) 1992-12-30
US5234930A (en) 1993-08-10
TW205550B (hu) 1993-05-11
JPH08208650A (ja) 1996-08-13
JPH05112566A (ja) 1993-05-07
RU2069662C1 (ru) 1996-11-27
EP0516941A1 (en) 1992-12-09
IL101544A (en) 1996-06-18
CN1205205A (zh) 1999-01-20
HU211680A9 (en) 1995-12-28
DE69215965T2 (de) 1997-04-10
AU653007B2 (en) 1994-09-15
CN1041203C (zh) 1998-12-16
IL101544A0 (en) 1992-12-30
HU9201213D0 (en) 1992-07-28
ES2095976T3 (es) 1997-03-01
CN100508975C (zh) 2009-07-08
GB9107513D0 (en) 1991-05-29
NO921413L (no) 1992-10-12
FI100969B (fi) 1998-03-31
KR100248700B1 (ko) 2000-08-01
DK0516941T3 (da) 1997-01-06
IE921086A1 (en) 1992-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU214871B (hu) Eljárás pirazol-piridin-származékok előállítására
HU215437B (hu) Gyulladáscsökkentő és vérlemezke-aggregációt gátló salétromsav-észterek és eljárás előállításukra
DE69937307T2 (de) Imidazol verbindungen und ihre medizinische verwendung
JPH02124862A (ja) シクロアルキル置換されたグルタルアミド抗高血圧剤
HU200181B (en) Process for producing sulfur-containing tricyclic lactams and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
ES2346291T3 (es) Aminoalquilbenzoil-benzofuranos o benzotiofenos, su procedimiento de preparacion y composiciones que los contienen.
EP0501892A1 (fr) Dérivés hétérocycliques diazotés N-substitués par un groupement biphénylméthyle, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
JP5685440B2 (ja) ３位において二置換されているインドール−２−オン誘導体、これらの調製およびこれらの治療上の使用
JP2000511173A (ja) 一酸化窒素産生阻害剤としての新規なインドリルおよびベンゾフラニルカルボキサミド
JPH0471073B2 (hu)
US5118806A (en) Thiazolo[5,4-b]azepine compounds
HU218487B (hu) N-Ciano-piridin-karboximid-amid-származékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás a vegyületek előállítására
NZ199967A (en) Benzofuran derivatives and pharmaceutical compositions
JP3111321B2 (ja) 縮合チアゾール化合物
JPS6338026B2 (hu)
JP2668259B2 (ja) 複素環化合物および抗潰瘍剤
PL167915B1 (pl) Sposób otrzymywania nowych N-( a-podstawionych-pirydynylo)karbonylo-dipeptydów PL PL PL
JPH0448800B2 (hu)
KR900004695B1 (ko) 피페리딘 화합물 및 그의 약학적 조성물
HU192999B (en) Process for producing tricyclie thiadiazinon derivatives
JPH04330060A (ja) ピリジン−２，４−および−２，５−ジカルボン酸のジ（ニトロキシアルキル）アミド、その製造方法およびその使用
US5250526A (en) Pyridinecarboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JPH05331149A (ja) フェノール誘導体
US5053424A (en) 2-(n-acyl)amino-6,7-dimethoxy tetralines, and pharmaceutical compositions having antihypertensive activity containing same
JPS5852995B2 (ja) フルフラ−ル誘導体の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: ASTELLAS PHARMA INC., JP

Free format text: FORMER OWNER(S): FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO. LTD., JP