FI100969B

FI100969B - Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista pyratsolo£1,5-a|pyridii niyhdistettä

Info

Publication number: FI100969B
Application number: FI921522A
Authority: FI
Inventors: Youichi Shiokawa; Atsushi Akahane; Hirohito Katayama; Takafumi Mitsunaga
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1991-04-10
Filing date: 1992-04-07
Publication date: 1998-03-31
Also published as: UA27252C2; KR920019787A; ES2095976T3; TW205550B; IL101544A0; NO921413L; IE921086A1; US5234930A; MX9201672A; JPH05112566A; HU211680A9; EP0516941B1; RU2069662C1; CN100508975C; CN1041203C; CA2065644C; AU653007B2; JP2546470B2; HU9201213D0; DE69215965T2

Description

100969

Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista pyratsolo[1,5-a]-pyridiiniyhdistettä - Förfarande för framställning av en tera-peutiskt aktivt pyrazolo[1,5-a]pyridinförening Tämä keksintö koskee menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista pyratsolo[1,5-a]pyridiiniyhdistettä, jolla on kaava R2 A— CON ) w (I) λΛ/λ jossa R2 on alempi alkanoyyli(alempi)alkyyli, karboksi(alempi)alkyyli, alempi alkoksikarbonyyli(alempi)alkyyli, karbamoyyli(alempi)-alkyyli, N-alempi alkyylikarbamoyyli(alempi)alkyyli tai N,N-di(alempi)alkyylikarbamoyyli(alempi)alkyyli, ja ; A on vinyleeni.

4 I

I I I

• I I

; Keksinnön mukaan saatu uusi pyratsolopyridiiniyhdiste ja sen

« I I

farmaseuttisesti hyväksyttävä suola ovat adenosiiniantagoniste-

t I

. . ja, ja niillä on erilaisia farmaseuttisia vaikutuksia, kuten • · · • · · tajuntaa parantavaa vaikutusta, analgeettista vaikutusta, loko- • · * * motoorisia vaikutuksia, antidepressiovaikutuksia, aivojen verisuonia laajentavaa vaikutusta, diureettista vaikutusta, kardio- • · • *’ tonista vaikutusta, verisuonia laajentavaa vaikutusta, munuais-

• M

• · · *.* * ten verivirtausta lisäävää vaikutusta, profylaktista vaikutusta munuaisiin, munuaisten toimintaa parantavaa vaikutusta, lisään-tynyttä lipolyysivaikutusta, estävää vaikutusta anafylaktista

« I I

keuhkoputken kouristusta vastaan, insuliinin vapautumista kiih-dyttävää vaikutusta, tai vastaavia, ja ovat siten käyttökelpoi- « « · •' siä psykostimulanttina, analgeetteina, antidepressantteina, aivojen verenkierron parantajina, lääkkeenä sydämen vajaatoimin- 2 100969 taan, kardiotonisena aineena, antihypertensiivisenä aineena, lääkkeenä munuaisten insuffisienssiin (munuaisten vajaatoiminta) , lääkkeenä munuiaistoksisuuteen, munuaisten profylaktisena aineena, munuaisten toimintaa parantavana aineena, diureettina, lääkkeenä turvotukseen, lääkkeenä liikalihavuuteen, astmalääkkeenä, keuhkoputkia laajenmtavana lääkkeenä, lääkkeenä hengitys-katkoksiin, kihtilääkkeenä, lääkkeenä virtsahapon liialliseen määrään veressä, lääkkeenä SIDS:iin (sudden infant death syndrome) , adenosiinin immunosuppresiovaikutuksen parantajina, diabeteslääkkeenä tai vastaavina, ja jotka ovat edelleen verihiutaleiden hyytymisen estäjiä, ja ovat siten käyttökelpoisia lääkkeenä veritulppaan, sydäninfarktilääkkeenä, lääkkeenä tukokseen, lääkkeenä valtimon täydelliseen tukkeutumiseen, laskimotulehdus-lääkkeenä, aivoinfarktilääkkeenä, lääkkeenä ohimenevään verettö-myyskohtaukseen, lääkkeenä angina pectorikseen, tai vastaaviin; menetelmää sen valmistamiseksi, sitä sisältävää farmaseuttista koostumusta, ja menetelmää sen käyttämiseksi terapeuttisesti ihmisissä ja eläimissä estämään ja/tai hoitamaan melankoliaa, sydämen vajaatoimintaa, liiallista verenpainetta (esimerkiksi itsenäistä liiallista verenpainetta, munuaisperäistä liialista ; verenpainetta ja vastaavia) , munuaisten insuf f isienssia (munuaisten vajaatoimintaa) (esimerkiksi akuuttia munuaisten vajaa- « I .

toimintaa ja vastaavia), munuaistoksisuutta [esimerkiksi munu- aistoksisuutta, jonka aiheuttaa lääke kuten sisplatiini, genta- . . mysiini, FR-patenttijulkaisu 900506 (kuvattu EP-patenttijulkai-• · · •#>* sussa 0184162) , syklosporiinit (esimerkiksi syklosporiini A) tai • · · ’·* * vastaavat; glyseroli; ja vastaavat] , nefroosia, munuaistulehdukseen, turvotukseen (esimerkiksi sydämen turvotukseen, nefrootti- • · : ** seen turvotukseen, hepaattiseen turvotukseen, itsenäiseen turvo-• · · V * tukseen, lääketurvotukseen, akuuttiseen angioneuroottiseen ödee-;*j*. maan, periytyvään angioneuroottiseen ödemaan, karsinomaattiseen vatsaontelonesteeseen, raskausajan turvotukseen ja vastaaviin), liikalihavuuteen, astmaan, kihtiin, veren liialliseen virtsa-·; happopitoisuuteen, SIDS:iin (sudden infant death syndrome), '· '·' immuniteetin suppresioon, diabetesiin, sydäninfarktiin, veritulppaan (esimerkiksi vaitimoveritulpan, aivoveritulpan ja vas 3 100969 taavien), suonentukkeumaan, umpeuttavaan pikkuvaltimontukokseen, veritulpan muodostavaan laskimotulehdukseen, aivoinfarktiin, ohimenevään verenpuutekohtaukseen, angina pectorikseen tai vastaaviin.

Kaavan I mukainen keksinnön kohdeyhdiste (I) tai sen suola voidaan valmistaa seuraavilla reaktiokaavioilla.

Menetelmä 1 rj ) \ A— CON y A - COOH R3 ^-' θ!Κ3· "O - Cdo (II) (III) (I) tai sen reaktii- tai sen reaktii- tai sen suola vinen johdannai- vinen johdannainen nen karboksiryh- aminoryhmässä tai mässä tai sen sen suola ; suola

4 · I

4 I I

Menetelmä 2 (Il c «lii . . , Rl • *·· Kg ^ *·./ \_ reaktio kar- )-v a— coit \ boksisuoja- a-con \ \-f ryhmän pois- • t ί ·* ___ tamiseksi ^ ^ • « ·

I I I

(Ia) (Ib)

« I I

;··( tai sen suola tai sen suola

I 4 I 4 «I

4 100969

Menetelmä 3 R3 r2c —O hapetus' α-οοκ^Λ ' f reaktio \ / cdo (IV) (Ic) tai sen suola tai sen suola

Menetelmä 4 ) \ / \ A C0N\ / amidointi- Λ C0N^ y reaktion ”......_> ' (lb) (Id) .‘ tai sen reaktii- tai sen suola vinen johdannainen . . karboksiryhmässä • · · 5 100969

On huomautettava, että kaavan (I) mukaiseen kohdeyhdisteeseen voidaan lukea mukaan geometriset isomeerit, jotka johtuvat kak-soisidoksesta/-sidoksista ja/tai stereoisomeerit, jotka johtuvat asymmetrisestä hiiliatomista/-atomeista. Tässä suhteessa yksi isomeeri voidaan muuttaa toiseksi tekniikan tason tavanomaisella tavalla.

Kaavan (I) mukaisen kohdeyhdisteen sopivia farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat tavanomaiset, ja niihin luetaan mukaan metallisuola, kuten alkalimetallisuola (esimerkiksi natriumsuo-la, kaliumsuola ja vastaavat) ja maa-alkalimetallisuola (esimerkiksi kalsiumsuola, magnesiumsuola ja vastaavat), ammoniumsuola, orgaaninen emässuola (esimerkiksi trimetyyliamiinisuola, tri-etyyliamiinisuola, pyridiinisuola, pikoliinisuola, disyklohek-syyliamiinisuola, N,N'-dibentsyylietyleenidiamiinisuola ja vastaavat), orgaaninen happosuola (esimerkiksi asetaatti, trifluo-riasetaatti, maleaatti, tartraatti, fumaraatti, metaanisulfo-naatti, bentseenisulfonaatti, formiaatti, tolueenisulfonaatti ja vastaavat), epäorgaaninen happosuola (esimerkiksi hydrokloridi, hydrobromidi, hydrojodidi, sulfaatti, fosfaatti ja vastaavat), suola aminohapon kanssa (esimerkiksi arginiini, asparagiinihap-po, glutamiinihappo ja vastaavat), ja vastaavat.

Tämän julkaisun yllä olevissa ja seuraavissa kuvauksissa sopivia esimerkkejä ja kuvauksia tämän keksinnön erilaisista määritelmistä, jotka tämä keksintö sisältää suoja-alaansa, selitetään seuraavaksi yksityiskohtaisesti.

Käsitteen "alempi" tarkoitetaan merkitsevän 1-6 hiiliatomia, ellei toisin ole ilmaistu.

Menetelmät tämä keksinnön mukaisen kaavan I mukaisen kohdeyhdisteen valmistamiseksi selostetaan alla yksityiskohtaisesti.

6 100969

Menetelmä 1

Kaavan I mukainen kohdeyhdiste tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla kaavan II mukaisen yhdisteen tai sen reaktiivisen johdannaisen karboksiryhmän suhteen tai sen suolan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen tai sen reaktiivisen johdannaisen aminoryhmän suhteen tai sen suolan kanssa.

Sopivia kaavojen II ja III mukaisten yhdisteiden suoloja voivat olla kaavan I mukaiselle yhdisteelle esimerkkeinä mainitut.

Sopivia reaktiivisia johdannaisia kaavan II mukaisen yhdisteen karboksiryhmässä voivat olla mm. happohalogenidi, happoanhyd-ridi, aktivoitu amidi, aktivoitu esteri ja vastaavat. Sopivia esimerkkejä reaktiivisista johdannaisista voivat olla happoklo-ridi; happoatsidi; sekahappoanhydridi hapon, kuten substituoidun fosforihapon kanssa [esimerkiksi dialkyylifosforihappo, fenyyli-fosforihappo, difenyylifosforihappo, dibentsyylifosforihappo, halogenoitu fosforihappo ja vastaavat], dialkyylifosforihapoke (dialkylphosphorus acid), rikkihapoke, tiorikkihappo, rikkihap-.·. : po, sulfonihappo [esimerkiksi metaanisulfonihappo ja vastaavat] , • I a ,·, ; alifaattinen karboksyylihappo [esimerkiksi etikkahappo, propi-·' -I onihappo, voihappo, isovoihappo, pivalonihappo (pivalic acid) , 1 pentaanihappo, isopentaanihappo, 2-etyylivoihappo, trikloori- . . etikkahappo ja vastaavat] tai aromaattinen karboksyylihappo • · · • · · [esimerkiksi bentsoehappo ja vastaavat] ; symmetrinen happoanhyd- • · · *·* * ridi; aktivoitu amidi imidatsolin, 4-substituoidun imidatsolin, dimetyylipyratsolin, triatsolin, tetratsolin tai 1-hydroksi-lH- • · • *’ bentsotriatsolin kanssa; tai aktivoitu esteri [esimerkiksi syaa-• · · *.* * nimetyyliesteri, metoksimetyyliesteri, dimetyyli-iminometyyli :*·*: [ (CH2) 2N+=CH-] -esteri, vinyyliesteri, propargyyliesteri, p-nitro- fenyyliesteri, 2,4-dinitrofenyyliesteri, trikloorifenyyliesteri, i · t *. pentakloorifenyyliesteri, mesyylifenyyliesteri, fenyyliatsofe-nyyliesteri, fenyylitioesteri, p-nitrofenyylitioesteri, p-kre-'· '· syylitioesteri, karboksimetyylitioesteri, pyranyyliesteri, pyri-dyyliesteri, piperidyyliesteri, 8-kinolyylitioesteri ja vas- 7 100969 taavat] tai esteri N-hydroksiyhdisteen kanssa [esimerkiksi N, Ν'-dime tyylihydroksyyliamiini , l-hydroksi-2-(1H)-pyridoni, N-hydr-oksisukkinimidi, N-hydroksiftalimidi, 1-hydroksi-lH-bentsotriat-soli ja vastaavat] ja vastaavat. Nämä reaktiiviset johdannaiset voidaan mahdollisesti valita kaavan (If) mukaisen käytettävän yhdisteen mukaan.

Reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimessa kuten vesi, alkoholi [esimerkiksi metanoli, etanoli ja vastaavat] , asetoni, dioksaani, asetonitriili, kloroformi, metyleeni-kloridi, etyleenikloridi, tetrahydrofuraani, etyyliasetaatti, N,N-dimetyyliformamidi, pyridiini tai mikä hyvänsä muu orgaaninen liuotin, joka ei vaikuta reaktioon haitallisesti. Näitä tavanomaisia liuottimia voidaan myös käyttää seoksena veden kanssa.

Tässä reaktiossa, kun kaavan II mukaista yhdistettä käytetään vapaassa happomuodossa tai suolamuodossaan, reaktio suoritetaan edullisesti tavanomaisen kondensointireagenssin, kuten Ν,Ν'-di-sykloheksyylikarbodi-imidin läsnä ollessa; tai vastaavien.

< I I « I

* · I

; Reaktion voidaan myös suorittaa epäorgaanisen tai orgaanisen ; i.i emäksen, kuten alkalimetallikarbonaatin, alkalimetallibikarbo-naatin, tri(alempi)alkyyliamiinin (esimerkiksi trietyyliamiini . . ja vastaavat), pyridiinin, N-(alempi)alkyylimorfoliinin, N,N- • · · • · · *.,* di (alempi) alkyylibentsyyliamiinin tai vastaavien läsnä ollessa.

• · · *·* * Reaktiolämpötila ei ole kriittinen, ja reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen/lämmittäen.

• « • «· »·· : Menetelmä 2 *·· « · · • · ·

Kaavan Ib mukainen kohdeyhdiste (Ib) tai sen suola voidaan * » « *. valmistaa alistamalla kaavan Ia mukainen yhdiste (Ia) tai sen * 4 * ·**·, suola reaktiolle karboksisuojaryhmän poistamiseksi.

« · · • « · • · 8 100969

Kaavan Ia mukaisen yhdisteen sopivasta suolasta voidaan mainita happoadditiosuolat, jotka esitettiin esimerkkeinä kaavan I mukaiselle yhdisteelle.

Kaavan Ib mukaisen yhdisteen sopivasta suolasta voidaan mainita kaavan I mukaiselle yhdisteelle esimerkkeinä esitetyt.

Tämä reaktio suoritetaan tavanomaisella menetelmällä, kuten hydrolyysi tai vastaavat.

Hydrolyysi suoritetaan edullisesti emäksen tai hapon läsnä ollessa, mukaan lukien Lewis-hapon. Sopiva emäs voi olla mm. epäorgaaninen emäs ja orgaaninen emäs, kuten alkalimetalli [esimerkiksi natrium, kalium ja vastaavat], maa-alkalimetalli [esimerkiksi magnesium, kalsium ja vastaavat], sen hydroksidi tai karbonaatti tai bikarbonaatti, trialkyyliamiini [esimerkiksi trimetyyliamiini, trietyyliamiini ja vastaavat], pikoliini, 1,5-diatsabisyklo[4.3.0]non-5-eeni, 1,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaani, 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni tai vastaavat.

: Sopiva happo voi olla mm. orgaaninen happo [esimerkiksi muura-

4 I I

t> t ; haishappo, etikkahappo, propionihappo, trikloorietikkahappo,

« I I

.' / trifluorietikkahappo ja vastaavat] ja epäorgaaninen happo [esi-

I I I

! merkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, kloorivety, , , vetybromidi ja vastaavat]. Eliminointi käyttämällä Lewis-happoa, • · · kuten trihalogeenietikkahappo [esimerkiksi trikloorietikkahappo, • · · ’·’ * trif luorietikkahappo ja vastaavat] tai vastaavat suoritetaan edullisesti kationinsieppausaineiden [esimerkiksi anisoli, • · • · ‘ ” fenoli ja vastaavat] läsnä ollessa.

· · • · · • i i ·*!*· Reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa kuten vesi, alko- • Il .··*. holi [esimerkiksi metanoli, etanoli ja vastaavat], metyleeni-« · · ·, kloridi, tetrahydrofuraani, näiden seos tai mikä hyvänsä muu

I · I

•y'·' liuotin, joka ei vaikuta reaktioon haitallisesti. Liuottimena • I « '« '· voidaan myös käyttää nestemäistä emästä tai happoa.

9 100969

Reaktion lämpötila ei ole kriittinen, ja reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen/kuumentaen.

Menetelmä 3

Kaavan Ie mukainen kohdeyhdiste tai sen suola voidaan valmistaa alistamalla kaavan IV mukaisen yhdisteen tai sen suolan hapetus-reaktiolle .

Tämä hapetusreaktio voidaan suorittaa saattamalla kaavan IV mukaisen yhdisteen tai sen suolan reagoimaan tällä alalla hydr-oksiryhmän hapetukseen käytettävän tavanomaisen hapetusreagens-sin kanssa.

Sopivia esimerkkejä mainitusta hapetusreagenssista voivat olla kromihappo; Jones-reagenssi; mangaanidioksidi; dimetyylisulfoksidi, joka on aktivoitu disykloheksyylikarbodi-imidillä, happo-anhydridillä (esimerkiksi etikka-anhydridi ja vastaavat) tai happohalogenidi (esimerkiksi asetyylikloridi, oksalyylidikloridi ja vastaavat); tai vastaavat.

« · < < i t il I | : Reaktion suoritetaan tavallisesti sopivassa liuottimessa, kuten

I I I I I

; ,·, asetoni, kloroformi, metyleenikloridi, pyridiini tai mikä hyvän-sä muu liuotin, joka ei vaikuta reaktioon haitallisesti. Liuotin

I I

valitaan käytettävien reaktio-olosuhteiden mukaisesti.

• ♦♦ • · ··· ♦ ♦ ♦ • Reaktion lämpötila ei ole kriittinen, ja reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen, huoneenlämpötilassa tai lämmittäen.

• · • ♦·

Menetelmä 4 ··♦ * · ♦ • · ·

Kaavan Id mukainen kohdeyhdiste (Id) tai sen suola voidaan vai-

I I I

\ mistaa alistamalla kaavan Ib mukaisen yhdisteen tai sen reaktii-visen johdannaisen karboksiryhmässä tai sen suolan amidointi- «Il ' " reaktiolle.

10 100969 Tämä amidointireaktio voidaan suorittaa saattamalla kaavan Ib mukaisen yhdisteen tai sen reaktiivisen johdannaisen karboksi-ryhmässä tai sen suolan reagoimaan liitettävän amiiniyhdisteen tai sen reaktiivisen johdannaisen aminoryhmässä tai sen suolan kanssa.

Sopiva esimerkki mainitusta amiiniyhdisteestä voi olla yhdiste, jolla on kaava:

% " H

[jossa Rn on amino, N-alempi alkyyliamino, N-korkeampi alkyyli-amino, N,N-di(alempi)alkyyliamino tai N-alempi alkyyli-N-ar-(alempi)alkyyliamino], tai vastaavat.

Tämän menetelmän reaktio-olosuhteista (esimerkiksi suola, reaktiivinen johdannainen, liuotin, reaktiolämpötila ja vastaavat) voidaan viitata edellä mainitussa menetelmässä 1 selostettuihin.

Tämän keksinnön kaavan I mukainen kohdeyhdiste on adenosiinian- « « tagonisti, ja sillä on erilaisia farmaseuttisia vaikutuksia, : ·,: kuten edellä selitettiin.

< I | tl)

Kaavan I mukaisen yhdisteen käyttökelpoisuuden osoittamiseksi ;\i esitetään seuraavaksi farmakologiset vertailukoetulokset kek-• · sinnön mukaiselle edustavalle yhdisteelle sekä kahdella tunne-tulle yhdisteelle.

• · • · • · ·

Testi 1. Diureettinen aktiivisuus • · · * · · · *.* · [I] Koemenetelmä ···

Koiraspuolisia JCL:SD-kannan rottia iältään 9 viikkoa ja painol-.:. taan 170 - 220 g käytettiin 18 tunnin paastoamisen jälkeen. Tes- mm : tiyhdisteen oraalisen annostelun jälkeen suspendoituna 0,5-% * « « metyyliselluloosaan (0,5 % MC) eläimille annettiin välittömästi 20 ml/kg fysiologista suolaliuosta oraalisesti. Rotat sijoitet 11 100969 tiin kolmittain metaboliahäkkiin. Virtsa kerättiin 6 tunnin ajalta. Virtsan tilavuus mitattiin asteikolla varusteulla mitta-lasilla.

[II] Koeyhdisteet (1) : (2R)-1-[3-(2-fenyylipyratsolo[1,5-a] pyridin-3-yyli)akrylo- yyli]-2-(karboksimetyyli)piperidiini (trans-isomeeri) [esim. 1] (x) : 1-[3-(2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridin-3-yyli)akryloyyli]-2-etoksikarbonyylipiperidiini (trans-isomeeri) [FI 882813, esim. 44] (y) : 3-[1-(2-karboksetyyli)-2-okso-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini [FI 900307, esim. 42] [III] Koetulos

Virtsan eritys (kontrolli = 100) annoksella 10 mg/kg:

Yhdiste eritys (%) l 211 * t :·i x ιοί V'i y io9 4 |

«Il I

*:"Keksinnön mukaista farmaseuttista koostumusta voidaan käyttää farmaseuttisen valmisteen muodossa, esimerkiksi kiinteässä, puo-

·’·*· likiinteässä tai nestemäisessä muodossa, joka sisäältää kaavan I

mukaista pyratsolopyridiiniyhdistettä tai sen farmaseuttisesti ;·. hyväksyttävää suolaa, aktiivisena valmistusaineena seoksena or-• · < gaanisen tai epäorgaanisen väliaineen tai täyteaineen kanssa, • · · joka on sopiva rektaaliseen, keuhkojen kautta tapahtuvaan (na- • · · *·* * säälinen tai bukkaalinen inhalaatio), nasaaliseen, okulaariseen, • · · « « ulkoiseen (paikalliseen) , oraaliseen tai parenteraaliseen (mu- ·· kaan lukien ihonalaisen, laskimonsisäisen ja lihaksensisäisen) :* ·.* antoon tai insufflaatioon. Aktiivinen valmistusaine voidaan for- • · muloida esimerkiksi tavallisten ei-toksisten, farmaseuttisesti hyväksyttävien väliaineiden kanssa tabletteja, pellettejä, 12 100969 suussa liukenevia tabletteja, kapseleita, peräpuikkoja, ihovoiteita, voiteita, suihkeita, insufflaatiojauheita, liuoksia, emulsioita, suspensioita ja mitä hyvänsä muuta käyttöön sopivaa muotoa varten. Ja lisäksi voidaan tarvittaessa käyttää apuaineiden, stabilointiaineiden, sakeutusaineiden ja väriaineiden ja hajusteiden käyttöä. Kaavan I mukaista pyratsolopyridiiniyhdis-tettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa sisällytetään farmaseuttiseen koostumukseen riittävä määrä edellä mainitun halutun vaikutuksen tuottamiseksi sairauksien tapahtumasarjaan tai tilaan.

Koostumuksen antamiseksi ihmisille tai eläimille on edullista antaa sitä laskimonsisäisellä, lihaksensisäisellä, keuhkoihin tapahtuvalla tai oraalisella annolla, tai insufflaatiolla.

Vaikka kaavan I mukaisen pyratsolopyridiiniyhdisteen terapeuttisesti tehokkaan määrän annos vaihtelee ja myös kunkin yksittäisen potilaan iästä ja tilasta riippuen, annetaan edellä mainittujen sairauksien estoon ja/tai hoitoon yleensä laskimon-sisäisen annon tapauksessa päivittäisannos 0,01 - 100 mg kaavan I mukaista pyratsolopyridiiniyhdistettä/kg ihmisen tai eläimen '. painoa, lihaksensisäisen annon tapauksessa päivittäisannos 0,1 - 100 mg kaavan I mukaista pyratsolopyridiiniyhdistettä/kg ; ihmisen tai eläimen painoa, oraalisen annon tapauksessa päivit-' täisannos 0,5 - 100 mg kaavan I mukaista pyratsolopyridiiniyh- i/.i distettä/kg ihmisen tai eläimen painoa.

• · · • · · • · ·

Seuraavat esimerkit esitetään tämän keksinnön kuvaamiseksi ·*·.. yksityiskohtaisemmin.

• * * • · · • · ·

Esimerkki 1 • · ·

• · I

# · · • · *;·' Tionyylikloridia (145 mg) lisättiin tipottain sekoitettuun (<;i' seokseen, jossa oli 3-(2-fenyylipyratsolo [1,5-a] pyridin-3-yyli) -akryylihappoa (trans-isomeeri) (270 mg) ja N,N-dimetyyliformami- • · dia (1 tippa) metyleenikloridissa (1,5 ml) jäillä jäähdyttäen. Sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia ja 50 minuuttia, minkä 13 100969 jälkeen liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin happo-kloridi johdos . Edellinen happokloridijohdos lisättiin tipottain sekoitettuun seokseen, jossa oli (R)-2-(metoksikarbonyylimetyy-li)piperidiinihydrokloridia (237 mg) ja trietyyliamiinia (340 μΐ) metyleenikloridissa (1,5 ml) -10°C:ssa.

Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli ja kaadettiin sitten jääveteen (10 ml). Seos uutettiin metyleeniklori-dilla (20 ml x 2). Yhdistetyt uutteet pestiin 0,1N HClrllä (10 ml), 10 % aq K2C03:lla (10 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (10 ml), kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin raaka-aines, joka puhdistettiin pyl-väskromatografisesti silikageelillä (10 g) eluointiaineen ollessa etyyliasetaatin ja metyleenikloridin seos (1:10), jolloin saatiin (2R)-1-[3-(2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridin-3-yyli)-akryloyyli]-2-(metoksikarbonyylimetyyli)piperidiiniä (trans-isomeeri) (330 mg) öljynä.

[ex] 1D9 = +65,11° (c=l, 8 , MeOH) IR (Filmi) : 1730, 1635, 1590, 1515 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1,33-1,77 (7H, m), 2,61 (1H, dd, J=14,7 ja 7,1Hz) , 2,76 (1H, lev. s), 3,66 (3H, s), 4,76 (1H, lev. s), 6,90 \\ (1H, td, J=6,9 ja 1,2Hz), 7,35 (1H, t, J=7,4Hz), 7,43-7,55 (3H, m), 7,72 (1H, dd, J=7,7 ja 1,7Hz), 7,95 (1H, d, J=15,5Hz), 8,53 (1H, d, J=6,9Hz) MS: m/e 403 (M+) • « ··· • ♦ · • · ·

Esimerkki 2 • · • · φ (· (2RS) -1- [3- (2-Fenyylipyratsolo [1,5-a] pyridin-3 -yyli) akryloyyli] -2-(metoksikarbonyylimetyyli)piperidiiniä (trans-isomeeri) saa- • · · *♦* * tiin esimerkin 1 mukaisella tavalla.

··· :···' IR (Filmi) : 1730, 1635, 1590, 1510 cm-1 « ·; NMR-spektri oli sama kuin esimerkin 1 yhdisteellä.

4 I • * « 4 4 14 100969

Esimerkki 3

Seosta, jossa oli (2R)-1-[3 -(2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridin-3-yyli)akryloyyli]-2-(metoksikarbonyylimetyyli)piperidiiniä (trans-isomeeri) (210 mg) ja IN natriumhydroksidiliuosta (0,573 ml) metanolissa (2,0 ml) kuumennettiin refluksoiden 2 tuntia. Metanoli haihdutettiin tyhjössä ja jäännökseen lisättiin vettä (20 ml). Liuos tehtiin happameksi IN suolahapolla ja uutettiin metyleenikloridilla (10 ml x 2). Yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella (10 ml), kuivattiin nat-riumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä. Raa'at kiteet kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin ja dietyylieetterin seoksesta, jolloin saattin (2R)-1-[3-(2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridin-3-yyli)akryloyyli]-2-(karboksimetyyli)-piperidiinin (trans-isomee-ri) värittömiä kiteitä (152,7 mg), sp.: 165-166°C

[a]^8 = +72,75° (c=l, 09, MeOH) IR (Nujoli): 1715, 1625, 1570, 1510 cm'1 NMR (CDC13, δ): 1,36-1,82 (7H, m), 2,57 (1H, dd, J=15,l ja 6,4Hz), 2,67-3,25 (2H, m), 4,69 (1H, lev. s), 6,40-7,34 (2H, m), 7,37-7,51 (4H, m), 7,65-7,77 (3H, m), 7,89 (1H, d, J=15,5Hz), 8,44 (1H, lev. s), 10,40 (1H, lev. s)

Analyysi lask. C23H23N3°3 : H-e C 70,93 H 5,95 N 10,79 : saatu: C 70,81 H 5,97 N 10,66 • · • · · • · · • · ·

Esimerkki 4 • · • · • · · (2RS) -1- [3- (2-Fenyylipyratsolo [1,5-a] pyridin-3-yyli) akryloyyli] - • « · 2-(karboksimetyyli)piperidiiniä (trans-isomeeri) saatiin esimer- • · · *·* * kin 3 mukaisella tavalla.

• · ·

sp. : 132-134°C

IR (Nujoli): 1705, 1625, 1560, 1505 cm'1 NMR-spektri oli sama kuin esimerkin 3 yhdisteellä.

I I

100969 15

Esimerkki 5

Liuos, jossa oli dimetyylisulfoksidia (202 mg) metyleeniklori-dissa (1,0 ml) lisättiin tipottain liuokseen, jossa oli oksalyy-lidikloridia (247 mg) metyleenikloridissa (10 ml) yli 5 minuuttia -78°C:ssa. 10 minuutin kuluttua liuos, jossa oli (2R)-1-[3-(2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridin-3-yyli)akryloyyli]-2-(2-hyd-roksietyyli)piperidiiniä (trans-isomeeri) (364 mg) metyleenikloridissa (3,4 mg) lisättiin tipottain yli 10 minuuttia -78°C:ssa. Liuosta sekoitettiin -78°C:ssa 20 minuuttia ja -45°C:ssa 1 tunti. Trietyyliamiinia (986 μΐ) lisättiin liuokseen ja seosta sekoitettiin -20°C - 0°C:ssa 20 minuuttia. Kyllästetty ammoniumklori-diliuos (20 ml) lisättiin reaktioseokseen ja seos uutettiin me-tyleenikloridilla (10 ml x 2). Yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella (10 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä. Raaka-aines puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (10 g) eluointiaineen ollessa metyleenikloridin ja etyyliasetaatin seos (10:1), jolloin saatiin (2R)-1-[3-(2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridin-3-yyli)akryloyyli]-2-(formyylietyyli)piperidiiniä (trans-isomeeri)

t I

\ (139,0 mg) öljynä.

\ [α] V = + 35,41° (c=l, 44, MeOH) IR (Filmi): 1720, 1640, 1590, 1520 cm'1 NMR (CDC13, δ): 1,05-2,10 (8H, m), 2,22-3,12 (3H, m), 6,50-6,93 i\i (2H, m), 7,05-7,54 (4H, m), 7,67-7,81 (3H, m), 7,93 (1H, d, J=15,4Hz), 8,45-8,53 (1H, m), 9,68-9,75 (1H, m)

Esimerkki 6 «·* ♦ ♦ « • « t .·. Tionyylikloridia (0,2 ml) lisättiin tipottain liuokseen, jossa • · · oli metyleenikloridia (kuivaa, 40 ml) ja N,N-dimetyyliformamidia • · *·;·' (0,2 ml) 0°C:ssa ja sekoitettiin 30 minuuttia. Tähän jäähdytet- tyyn liuokseen lisättiin (2R)-1-[3-(2-fenyylipyratsolo[1,5-a]-pyridin-3-yyli) akryloyyli] -2- (karboksimetyyli)piperidiiniä I | (trans-isomeeri) (1,0 g) ja seosta sekoitettiin 1,5 tuntia.

Tähän liuokseen lisättiin liuos, jossa oli 28 % vesipitoista 100969 16

ammoniakkiliuosta (20 ml) ja sekoitusta jatkettiin edelleen 2 tuntia. Vesifaasit ja orgaaniset faasit erotettiin ja orgaaninen kerros haihdutettiin. Öljymäinen jäännös saatettiin pylväskroma-tografiaan (silikageeli, 60 mesh) käyttämällä etyyliasetaattia eluointiaineena. Haihduttamalla liuotin saatiin (2R)-1-[3-(2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridin-3-yyli)akryloyyli]-2-(karbamoyy-limetyyli)piperidiiniä (trans-isomeeri) (405 mg) valkoisena rakeisena kiinteänä aineena, sp.: 195-197°C

IR (Nujoli): 3440, 3160, 1675, 1645 cm-1 NMR (CDC13, δ): 1,6-1,7 (7H, m), 2,47 (1H, dd, J=5,l ja J=15,9Hz), 2,7 (1H, lev. d), 3,15 (0,25H, lev. t), 3,75 (0,3H, lev. s), 5,31 (1H, lev. d), 6,69 (0,5H, d, J=15,43Hz), 6,92 (1H, t, J=5,63Hz), 7,5 (5H, m), 7,68 (2H, dd, J=l,87 ja J=7,6Hz), 7,94 (1H, d, J=15,43Hz), 8,53 (1H, d, J=6,9Hz) MS: m/e 388 (M+), 329, 247, 219, 218, 217, 141 Analyysi lask. C23H24N4O2:Ile 388,468 C 71,1 H 6,2 N 14,4 saatu: C 70,6 H 6,4 N 14,3 • 1 *. * * ί Seuraavat yhdisteet (esimerkit 7 ja 8) saatiin esimerkin 6

• I

mukaisella tavalla.

« · 1

• ( I

• « I I

Esimerkki 7 • <

( 1 I

• ·· • ·

(2R) -l- [3- (2-Fenyylipyratsolo [1,5-a] pyridin-3-yyli) akryloyyli] -2-(N-etyylikarbamoyylimetyyli)piperdiini (trans-isomeeri) sp. : 142-143°C

!·:·. IR (Nujoli) : 3500, 3450, 3300, 1655, 1640 cm-1 • · · [·" NMR (CDCI3, δ): 1,09 (3H, t, J=7,27Hz), 1,5 (1H, lev. s), 1,64 (1H, s), 1,7 (6H, m), 2,45 (1H, dd, J=5,0 ja J=15,17Hz), 2,75 (0,6H, lev. s), 3,25 (2H, m), 4,76 (0,25H, lev. d) , 5,15 (0,25H, ·:· lev. d) , 6,66 (0,3H, d, J=15,3Hz) , 6,91 (1H, t, J=6,25Hz), 7,28-

I « I I

7,68 (8H, m), 7,8 (1H, d, J=15,30Hz), 8,52 (1H, d, J=6,91Hz) MS: m/e 416 (M+), 329, 245, 219, 169 Analyysi lask. C25H28N4O2’l/2H20:lie 1 « 17 100969 C 70,56 H 6,87 N 13,16 saatu: C 70,23 H 6,99 N 13,03

Esimerkki 8 (2R)-1-[3-(2-Fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridin-3-yyli)akryloyyli]- 2- (N,N-dietyylikarbamoyylimetyyli)piperidiini (trans-isomeeri) IR (CHC13): 3700, 3500, 1643, 1600 cm-1 NMR (CDCI3, δ): 1,08 (3H, t, J=7,lHz), 1,18 (3H, t, J=7,lHz), 1,72 (7H, m), 2,6 (2H, m), 3,33 (4H, m), 5,10 (1H, lev. s), 6,90 (1H, t, J=5,58Hz), 7,46 (4H, m), 7,69 (2H, dd, J=6,23 ja 7,7Hz), 7,91 (1H, d, J=15,3Hz), 8,2 (0,25H, lev. s), 8,52 (1H, d, J=6,92Hz) MS: m/e 444 (M+), 325, 247, 219, 197 Esimerkki 9

Liuosta, jossa oli (2R)-1-[3 -(2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridin- 3- yyli)akryloyyli]-2-(karboksimetyyli)piperidiiniä (trans-isomeeri) (5,73 g) metanolissa (287 ml) säteilytettiin auringon ,·, ' valolla 32 tuntia. Keltaiset kiteet erotettiin suodattamalla, ,·, pestiin metanolilla ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin ; 4,97 g niiden cis-isomeeria. Suspensiota, jossa oli tätä cis- isomeeria (4,88 g) metanolissa (350 ml) kuumennettiin refluk- . . soiden ja jäähdytettiin huoneenlämpötilaan. Saostumat otettiin • · · • · · talteen suodattamalla, pestiin metanolilla ja kuivattiin tyh- • · · *'* jössä, jolloin saatiin (2R)-1- [3-(2-fenyylipyratsolo [1,5-a] - pyridin-3-yyli)akryloyyli]-2-(karboksimetyyli)piperidiinin (cis- • < • *’ isomeeri) keltaisia prismoja (4,20 g).

• · ·

: sp. : 195- 196°C

IR (Nujoli) : 1715, 1625, 1570, 1525 cm-1 » NMR (DMSO-dg, δ): 0,40-1,60 (6H, m), 2,07 (0,5H, dd, J=15,l ja J=5,1Hz), 2,90 (0,5H, t, J=12,5Hz), 3,34 (1H, lev. s), 3,74 *;';. (0,5H, lev. d, J=13,3Hz), 4,23 (0,5H, lev. d, J=13,3Hz), 4,42- 4,59 (0,5H, m), 4,70-4,90 (0,5H, m), 6,20 (0,5H, d, J=12,0Hz), 6,22 (0,5H, d, J=12,0Hz), 6,75 (0,5Hz, d, J=12,0Hz), 6,81 (0,5H, 18 100969 d, J=12,OHz), 6,97 (1H, t, J=6,6Hz), 7,31 (1H, t, J=7,9Hz), 7,41-7,55 (4H, m), 7,76-7,79 (2H, m), 8,74 (1H, d, J=6,9Hz), 12,29 (1H, lev. s)

Analyysi lask. C23H23N3°3:lle C 70,93 H 5,95 N 10,79 saatu: C 70,74 H 6,05 N 10,76

Seuraavat yhdisteet (esimerkit 10-16) saatiin esimerkin 1 mukaisella tavalla.

Esimerkki 10

(2R) -1-[3-(2-Fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridin-3-yyli)akryloyyli]-2-(karboksimetyyli)piperidiini (trans-isomeeri) sp.: 165-166°C

[a]1d8 = +72,75° (c=l,09, MeOH) IR (Nujoli): 1715, 1625, 1570, 1510 cm"1

Esimerkki 11 , (2RS)-1- [3-(2-Fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridin-3-yyli)akryloyyli]- 2-(karboksimetyyli)piperidiini (trans-isomeeri)

, sp.: 132 -134°C

: IR (Nujoli): 1705, 1625, 1560, 1505 cm'1 • « • · ·

Esimerkki 12 • · · • · · (2R) -1-[3-(2-Fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridin-3-yyli)akryloyyli]- • · : ** 2-(formyylimetyyli)piperidiini (trans-isomeeri) • · · V : [Oi] 1d7 = +35,41° (c = l, 44, MeOH) IR (Filmi) : 1720, 1640, 1590, 1520 cm'1 « I [

Esimerkki 13 ' "< (2R) -1- [3- (2-Fenyylipyratsolo [1,5-a] pyridin-3-yyli) akryloyyli] - 2-(karbamoyylimetyyli)piperidiini (trans-isomeeri) 19 100969

sp.: 195-197°C

IR (Nujoli): 3440, 3160, 1675, 1645 cm'1 Esimerkki 14

(2R)-1-[3-(2-Fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridin-3-yyli)akryloyyli]-2-(N-etyylikarbamoyylimetyyli)piperidiini (trans-isomeeri) sp.: 142-143°C

IR (Nujoli): 3500, 3450, 3300, 1655, 1640 cm"1 Esimerkki 15 (2R)-1-[3-(2-Fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridin-3-yyli)akryloyyli]-2-(N,N-dietyylikarbamoyylimetyyli)piperidiini (trans-isomeeri) IR (CHC13): 3700, 3500, 1643, 1600 cm"1

Esimerkki 16

(2R)-1-[3-(2-Fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridin-3-yyli)akryloyyli]-2-(karboksimetyyli)piperidiini (cis-isomeeri) sp: 195 -196°C

IR (Nujoli): 1715, 1625, 1570, 1525 cm'1 • · • · · • · · • · • · · • · · • · « • t • · • · · • ·· • · · • · · • · · • · · • · · < 1

« ' I

I I

Claims

20 100969

1. Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista pyratsolo-[1,5-a]pyridiiniyhdistettä, jolla on kaava R2 h-x A— CON ) vV ^ <I> jossa R2 on alempi alkanoyyli(alempi)alkyyli, karboksi(alempi)alkyyli, alempi alkoksikarbonyyli(alempi)alkyyli, karbamoyyli(alempi)-alkyyli, N-alempi alkyylikarbamoyyli(alempi)alkyyli tai N,N-di(alempi)alkyylikarbamoyyli(alempi)alkyyli, ja A on vinyleeni, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, tunnettu siitä, että i) saatetaan yhdiste, jolla on kaava • · *· *: A — COOH • * · ♦ * ♦ _ _ (II) ... . • · · • · · • · · jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, tai happohalogenidi, happoanhydridi, aktivoitu amidi tai akti-, t voitu esteri karboksiryhmässä tai sen suola reagoimaan yhdisteen • · kanssa, jolla on kaava R2 100969 HN \ (III) Y_y jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suolan kanssa, tai ii) poistetaan yhdisteestä, jolla on kaava R2 K A— CON > w _, (Ia) f\=J jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä ja R2a on suojattu karboksi(alempi)alkyyli, tai sen suolasta karboksia suojaava ryhmä, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava .·. : / \ A—CON ) V' VV ^ __ (Ib) ;-r. • · · jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, ja R2b on karboksi(alempi)alkyyli, tai sen suola, tai iii) hapetetaan yhdiste, jolla on kaava 100969 R3 hA A— CON > w k (IV) rrw^> jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, ja R3 on hydroksi(alempi)alkyyli, tai sen suola, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava p2 H A— CON > w ^ __ dc) jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, ja .·. : r2c on formyyli(alempi)alkyyli tai karboksi(alempi)alkyyli, • ·· I..* tai sen suola, tai # · · • · · ♦ .. iv) saatetaan yhdiste, jolla on kaava • · • t» ·· · «2 • · · Kv • * * ,D • \ • \ • · · / V • · · / \ A— CON } ^ _ (Ib) λΑα 100969 jossa R2b ja A tarkoittaa samaa kuin edellä, tai happohalogenidi, happoanhydridi, aktivoitu amidi tai aktivoitu esteri karboksiryhmässä tai sen suola, reagoimaan amiini-yhdisteen RN-H kanssa, jossa RN on amino, N-alempi alkyyliamino tai N,N-di(alempi)alkyyliamino, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava Rd hA A— CON ) w ^ (Id) Γτν/Λ \=/ jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, ja R2jj on karbamoyyli (alempi) alkyyli, N-alempi alkyylikarbamoyyli-(alempi)alkyyli tai N,N-di(alempi)alkyylikarbamoyyli(alempi)-alkyyli, tai sen suola.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa 1- [3- (2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridin-3-yyli)akryloyyli]-2-(karboksi-metyyli)piperidiiniä, tunnettu siitä, että käytetään ; vastaavia lähtöaineita. • · · • ♦ ··· • · · • · ·

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa (2R)-l-[3- .. (2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridin-3-yyli)akryloyyli]-2-(karbok- • « simetyyli) piperidiiniä (trans-isomeeri) , tunnettu • « · *·] * siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita. • ♦ · • · · • · · 100969