HU218379B

HU218379B - Új biciklusos imidazoszármazékok, eljárás a vegyületek előállítására és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Info

Publication number: HU218379B
Application number: HU9402282A
Authority: HU
Inventors: Alain Corbier; Jean Paul Vevert; Jidong Zhang
Original assignee: Hoechst Marion Roussel
Priority date: 1993-08-05
Filing date: 1994-08-04
Publication date: 2000-08-28
Also published as: ATE229023T1; FR2708612A1; DE69431820T2; KR950005810A; AU6748994A; CN1054377C; RU94028266A; JPH07145150A; CN1112112A; EP0638572B1; HU9402282D0; AU690116B2; ZA945882B; DE69431820D1; DK0638572T3; ES2183833T3; JP3766443B2; EP0638572A1; CA2129483A1; US5714508A

Abstract

A találmány tárgya (I) általános képletű vegyületek – ahol X1jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1–6 szénatomos alkilcsoport, n1értéke 1, A1 jelentése S- vagy SO-csoport, A2 jelentése –(CH2) vagy–CH=, A3 jelentése –(CH2)n3– vagy –CH=, ahol az előbbi csoport egyvagy mindkét hidrogénatomja, vagy az utóbbi csoport adott esetbenazonos vagy különböző R1 és R2 csoporttal lehet szubsztituálva, aholR1 és R2 jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, hidroxilcsoporttalszubsztituált 1–6 szénatomos alkilcsoport, legfeljebb 6 szénatomosalkoxi-karbonil- vagy karboxilcsoport vagy formilcsoport, és n3 értéke0–2, A4 jelentése –(CH2)n3– vagy –CH=, >C=R3, ahol R3 jelentéseoxigénatom, adott esetben karboxil- vagy legfeljebb 6 szénatomosalkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1–6 szénatomosalkilidéncsoport, vagy =N–O–R4, ahol R4 jelentése hidrogénatom vagylegfeljebb 6 szénatomos alkil-karbonil-, vagy adott esetben egy vagykét, 1– 6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált karbamoilcsoport,ahol n3 a fenti, X2 jelentése –(CH2)n2–SO2ZR5, ahol Z jelentése –NH–,–N=CH–NR6, –NH–CO–O vagy –NH–CO–NH–, ahol R5 és R6 jelentésehidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkilcsoport, és az alkilcsoportamino-, mono- vagy di(1–6 szénatomos alkil)-amino-csoporttal lehetszubsztituálva, és n2 jelentése 0–2, és izomerjei, valamint addícióssói és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények. A találmánykiterjed a vegyületek előállítására is. ŕ

Description

A jelen találmány új, biciklusos imidazoszármazékokra vonatkozik, valamint ezen vegyületek előállítására és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre.

Az EP 0461040 számú szabadalmi bejelentés olyan imidazolszármazékokat tárgyal, amelyek angiotenzin II receptorantagonista tulajdonsággal rendelkeznek. Az EP 0503162 számú szabadalmi leírás azolszármazékokra vonatkozik, amelyek szintén angiotenzin II receptorantagonisták. Az EP 0533058 számú szabadalmi leírás is angiotenzin II receptorantagonista imidazolszármazékokra vonatkozik.

A jelen találmány tárgya I általános képletü vegyületek és ásványi és szerves savakkal képezett addíciós sói, valamint ásványi és szerves bázisokkal képezett sói, és az I általános képletü vegyületek valamennyi lehetséges racém, enantiomer és diasztereoizomer izomer formái.

Az I általános képletben

Xi jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb szénatomos alkilcsoport, n₃ értéke 1,

A! jelentése S- vagy SO-csoport,

A₂ jelentése -(CH₂)- vagy -CH=,

A₃ jelentése -(CH₂)_n3 vagy -CH=, ahol az előbbi csoport egy vagy mindkét hidrogénatomja vagy az utóbbi csoport adott esetben azonos vagy eltérő R] és R₂csoporttal lehet szubsztituálva, ahol R! és R₂ jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, legfeljebb 6 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy karboxilcsoport, vagy formilcsoport, és n₃ értéke 0-2,

A₄ jelentése -(CH₂)_n3- vagy -CH=, >C=R₃, ahol R₃jelentése oxigénatom, adott esetben karboxil- vagy legfeljebb 6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilidéncsoport, vagy =N-O-R₄, ahol R₄ jelentése hidrogénatom, vagy legfeljebb 6 szénatomos alkil-karbonil-, vagy adott esetben egy vagy két, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált karbamoilcsoport, és n₃ jelentése a fenti,

X₂ jelentése -SO₂-NH₂, -(CH₂)_n2-SO₂Z-R₅, ahol Z jelentése -NH-, -N = CH-N-R₆,

-NH-CO-O vagy -NH-CO-NH-, ahol R₅ és R^ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és az alkilcsoport amino-, mono- vagy dialkilamino-csoporttal lehet szubsztituálva, ahol az alkilcsoport 1-6 szénatomos, és n₂ értéke 0-2.

Az I általános képletben a kénatom oxidálva lehet szulfoxid formájában, az egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport előnyösen metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoportot jelent, de lehet pentil- vagy hexilcsoport is, különösen izopentil- vagy izohexilcsoport, a halogénatom előnyösen klóratomot jelöl, de lehet fluor-, bróm- vagy jódatom is, a 2-6 szénatomos acilcsoport előnyösen acetil-, propionil-, butiril- vagy benzoilcsoport lehet, de lehet valeril-, hexánod-, akriloil-, krotonoil- vagy karbamoilcsoport is, az észterezett karboxilcsoport előnyösen rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoport, például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil- vagy benziloxi-karbonil-csoport.

Az alkilcsoportok jelentése a fenti, és vagy szubsztituálatlanok, vagy egy vagy több alábbi csoporttal lehetnek szubsztituálva: halogénatom, például klór- vagy brómatom, ilyen például a 2-bróm-etil-csoport, hidroxilcsoport, aminocsoportok, például 2-amino-etil-csoport, egy vagy két csoporttal szubsztituált aminocsoport, például a szubsztituens lehet alkilcsoport, például monoalkil-amino-, például metil-amino- vagy etil-amino-csoport, például dialkil-amino-, például dimetil-amino-csoport, karboxilcsoport, észterezett karboxilcsoport, például metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport, formilcsoport, acilcsoportok, például acetil-, propionilvagy benzoilcsoport, szubsztituált acilcsoport vagy ciklusos nitrogénatomon keresztül az acilcsoporthoz kapcsolódó csoport, ez a ciklusos csoport tartalmazhat adott esetben egy vagy több heteroatomot, például nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot, karbamoilcsoport, szubsztituált karbamoilcsoport, például rövid szénláncú N-monoalkil-karbamoil-csoport, például N-metil-karbamoil-, Ν-etil-karbamoil-, rövid szénláncú N,N-dialkilkarbamoil-, például N,N-dimetil-karbamoil-csoport, Ν,Ν-dietil-karbamoil-, N-(rövid szénláncú hidroxi-alkil)-karbamoil-, például N-(hidroxi-metil)-karbamoil-, N-(hidroxi-etil)-karbamoil-, rövid szénláncú karbamoil-alkil-csoport, például karbamoil-metil-, karbamoil-etil-csoport.

Az aminocsoportok, melyek egy vagy több fenti csoportban vannak, két azonos vagy különböző csoportot jelentenek, melyek nitrogénatomhoz kapcsolódnak, például hidrogénatom vagy a fenti alkilcsoportok, és így monoalkil- vagy dialkil-amino-csoportot kapunk, melyekben az egyenes vagy elágazó láncú alkil 1-6 szénatomos lehet, különösen metil-, etil-, izopropil-, trifluor-metil-, pentafluor-etil-, hidroxi-metil-, hidroxi-etil-csoport.

A -(CH₂)_n2-SO₂-Z-R₅ csoport különösen X₂ csoport lehet, ez olyan csoportokat jelent, melyekben a (CH₂)_n2 alkiléncsoport, amely a fent megadott lineáris alkilcsoportból származik, például metilén-, etilén-, npropilén- vagy butiléncsoport, és R₅ jelentése a fent definiált alkil- vagy alkenilcsoport, ahol n₂ értéke 0-2.

Az alkilcsoportok is szubsztituálva lehetnek a fent leírt módon az R_s csoport szubsztituensei közül, hogyha az R₅ jelentése alkilcsoport, különösen az alábbiak említhetők meg: amino-, mono- vagy dialkil-aminocsoport, vagy szabad, észterezett vagy só formájában lévő karboxilcsoport, nitrocsoport, halogénatom, hidroxilcsoport.

Az X-> jelentése például a következő lehet:

-SO₂-NH₂,

-CH₂-SO₂-NH₂-, -SO₂-NH-CO-NH-alkil-, például

-SO₂-NH-CO-NH-CH₃,

-SO₂-NH-CO-NH-tBu,

X₂ jelentése

-(CH₂)_n2-SO₂-Z-R₅ csoport, ahol (CH₂)_n2-SO₂-Z-R₅ jelentése a fenti.

HU 218 379 Β

Az alábbi csoport említhető még:

- S0₂ -NH - C0₂-alkil-csoport.

Az ásványi vagy szerves savakkal képezett addíciós sók az alábbi savakból képezhetők: például sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, salétromsav, kénsav, foszforsav, propionsav, ecetsav, hangyasav, benzoesav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, oxálsav, glioxilsav, aszparaginsav, aszkorbinsav, alkil-monoszulfonsav, például metánszulfonsav, etánszulfonsav, propánszulfonsav, alkil-diszulfonsav, például metándiszulfonsav, alfa,béta-etándiszulfonsav, aril-monoszulfonsav, például benzolszulfonsav vagy aril-diszulfonsav.

Az I általános képletű vegyületek karboxilcsoportjáéból vagy csoportjaiból ásványi bázisokkal, például nátrium-, kálium-, lítium-, kalcium-, magnézium- vagy ammóniumekvivalenssel vagy szerves bázisokkal, például metil-aminnal, propil-aminnal, trimetil-aminnal, dietilaminnal, trietil-aminnal, N,N-dimetil-etanol-aminnal, trisz(hidroxi-metil)-amino-metánnal, etanol-aminnal, piridinnel, pikolinnal, diciklohexil-aminnal, morfolinnal, benzil-aminnal, prokainnal, lizinnel, argininnel, hisztidinnel, N-metil-glükaminnal képezhetünk sót.

A találmány egyik vonatkozása szerint la képletű vegyületeket állítunk elő, ahol

Χ, jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport,

Árjelentése S- vagy SO-csoport,

A₂a jelentése -(CH₂)- vagy -CH=,

A₃a jelentése -(CH₂)_n3- vagy -CH=, ahol az előbbi csoport egy vagy mindkét hidrogénatomja, vagy az utóbbi csoport adott esetben azonos vagy különböző R_la és R_2a csoporttal lehet szubsztituálva, ahol R_la és R_2a jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, észterezett vagy szabad só formájú karboxilcsoport vagy formilcsoport, és n₃ értéke 0-2,

A₄ajelentése -(CH₂)_n3a- vagy -CH = , >C = O, >C = CH-COOH vagy C=N-O-H, vagy -C=N-O-C(=O)N(R_a)(R_b) csoport, ahol (R_a) és (R_B) jelentése hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált alkilcsoport, n_3a jelentése 1 vagy 2,

X_2ajelentése -(CH₂)_n2-SO₂Z-R_5a, ahol Z jelentése -NH-, -N = CH-NR_6a-, -NH-CO-O vagy -NH-CO-NH-, ahol R_5a és R_6a jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és az alkilcsoport amino-, mono- vagy di(l—6 szénatomos alkil)-amino-csoporttal lehet szubsztituálva, n₂jelentése 2, az la képletű vegyületek valamennyi lehetséges racém, enantiomer és diasztereoizomer formái is ideértendők, valamint az ásványi vagy szerves savakkal, vagy ásványi és szerves savakkal képezett la képletű vegyületek addíciós sói.

A találmány kiteljed az I és la képletű vegyületeken belül a megfelelő lb képletű vegyületekre is, ahol Xjb jelentése metil-, etil-, propil-, η-butil-, izobutil- vagy terc-butil-csoport,

Ajb jelentése S-atom,

A₂b jelentése CH₂-csoport,

A₃b jelentése -CH₂- vagy -CH=, ahol 1 hidrogénatom legfeljebb 4 szénatomos hidroxil-alkil-csoporttal, vagy észterezett vagy szabad só formájú karboxilcsoporttal lehet szubsztituálva,

Árjelentése >C=O, >C=N-OH, >C=CH-COOH, -CH=, -CH₂-, >C=C-COOH, >C=N-O-C(O) -NHnPr,

X₂b -SO₂-NH₂, -SO₂-NH-CO-O-R₅b,

-SO₂-N=CH-NR₆b, vagy -SO₂-NH-CO-NH-R₅b csoport, ahol R₅b és R^b jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, metil-, etil- vagy n-propil-csoport, és az lb képletű vegyületek összes lehetséges racém, enantiomer és diasztereoizomer formái, valamint ásványi és szerves savakkal, és ásványi és szerves bázisokkal képezett addíciós sói is idetartoznak. Különösen említhetők a következő, találmány szerinti vegyületek:

- 4’-[(2-butil-7-oxo-l,5,6,7-tetrahidro-tiopirano[2,3-d]imidazol-l-il)-metil]-N-[(dimetil-amino)-metilén]-(l,l’-bifenil)-2-szulfonamid,

- 4’-[(2-butil-7-oxo-l,5,6,7-tetrahidro-tiopirano[2,3-d]imidazol-1 -il)-metil]-( 1,1’ -bifenil)-2-szulfonamid,

- etil-(2-(4’-((2-butil-l,5,6,7-tetrahidro-7-oxo-tiopirano[2,3-d]imidazol-1 -il)-metil)-( 1,1 ’-bifenil)-szulfonil)karbamát,

- N-(2-(4’-((2-butil-l,5,6,7-tetrahidro-7-oxo-tiopirano[2,3-d]imidazol-l-il)-metil)-(l,l’-bifenil)-szulfonil)N ’-propil-karbamid,

- 4’-[(2-butil-7-(hidroxi-imino)-l,5,6,7-tetrahidro-tiopirano[2,3-d]imidazol-1 -il)-metil]-(1,1 ’-bifenil)-2-szulfonamid,

- 4’-[(2-butil-7-((((propil-amino)-karbonil)-oxi)-imino)-l,5,6,7-tetrahidro-tiopirano[2,3-d]imidazol-l-il)metil]-N-[(propil-amino)-karbonil]-(l,l’-bifenil)-2szulfonamid,

- 4’-[(2-butil-7-(hidroxi-imino)-l,5,6,7-tetrahidro-tiopirano[2,3-d]imidazol-l-il)-metil]-N-((propil-amino)karbonil)-(l, 1 ’-bifenil)-2-szulfonamid,

- 4’-[(2-butil-1,7-dihidro-7-oxo-tiopirano[2,3-djimidazol-l-il)-metil]-N-[(dimetil-amino)-metilén]-(l,l’-bifenil)-2-szulfonamid,

- 4’-[(2-butil-l,7-dihidro-7-oxo-tiopirano[2,3-d]imidazol-1 -il)-meti 1] - (1,1’ -bifenil)-2-szulfonamid,

- 4’-[(2-butil-l,7-dihidro-7-oxo-tiopirano[2,3-d]imidazol- l-il)-metil]-N-[(propil-amino)-karbonil]-( 1,1 ’-bifenil)-2-szulfonamid.

A találmány kiterjed az I általános képletű vegyületek előállítására is, oly módon, hogy egy II általános képletű vegyületet - ahol X’_b A’_b A’₂, A’₃ és A’₄ jelentése megfelel a fent említett X_b A_b A₂, A₃ és A₄ jelentésnek, ahol adott esetben a reakcióképes csoportok védőcsoportokkal vannak ellátva - egy III általános képletű vegyülettel reagáltatunk -, ahol Hal jelentése halogénatom, ni jelentése 1, X’₂ jelentése X₂-nek felel meg, ahol adott esetben a reakcióképes csoportok védőcsoportokkal vannak ellátva, IV általános képletű vegyület előállítására - ahol X’_b A’_b A’₂, A’₃, A’₄ és X’₂

HU 218 379 Β és ni jelentése a fenti és a kapott IV általános képletű terméket, amely lényegében egy I általános képletű vegyületnek felel meg, szükség esetén egy másik I általános képletű vagy IV általános képletű vegyületté alakítunk, melyet azután szükség esetén egy vagy több következő reakciónak vetünk alá bármilyen sorrendben:

- a védőcsoportokat eltávolítjuk ásványi vagy szerves savval, vagy ásványi vagy szerves bázissal, és megfelelő sót képezünk,

- a savas csoportot észterezzük,

- az észteres csoportot savcsoporttá szappanosítjuk el,

- az alkoxicsoportot hidroxilcsoporttá alakítjuk,

- a cianocsoportot savcsoporttá alakítjuk,

- a karboxilcsoportot alkohollá redukáljuk,

- a kénatomot szulfoxiddá oxidáljuk,

- a ketoncsoportot oximmá alakítjuk,

- a ketoncsoportot alkohollá alakítjuk,

- az amincsoportot amidcsoporttá alakítjuk,

- vagy halogénatommal helyettesítjük,

- vagy a racém formát rezolváljuk.

Az így kapott I általános képletű vegyület valamennyi racém, enantiomer vagy diasztereoizomer formában előfordulhat.

A fenti eljárást a következőképpen hajtjuk végre:

A IV általános képletű terméket úgy kapjuk, hogy III általános képletű terméket és egy II általános képletű termék szabad amincsoportját reagáltatjuk.

A II és III általános képletű termékek kondenzálási reakcióját, ahol a halogénatom előnyösen brómatom, például szerves oldószerben, például dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban hajtjuk végre, így a halogénezett származékot a II általános képletű imidazol anionján kondenzálhatjuk, melyet például erős bázis, például nátrium- vagy kálium-hidrid hatására, vagy nátrium- vagy kálium-alkoholát, például nátrium-metilát vagy kálium-karbonát dimetil-formamidban történő reagáltatásával állítunk elő.

Az X’], A’_b A’₂, A’₃, A’₄, R’_b R’₂, X’₂ és ni értékei szerint a IV általános képletű termékek vagy megfelelnek, vagy nem felelnek meg az I általános képletű termékeknek, melyeket szükség esetén más, I általános képletű vegyületekké alakíthatunk.

A reakciók során a vegyületekben lévő reakcióképes csoportok szükség esetén védhetők is, ezt például hidroxil-, acil-, szabad karboxilcsoport, vagy amino- vagy monoalkil-amino-csoportok esetén lehet végrehajtani, ezeket megfelelő védőcsoportokkal lehet ellátni.

Az alábbi reakcióképes csoportok védőcsoportjait említhetjük:

- a hidroxilcsoportokat például alkil-, trimetil-szilil-, dihidropirán, metoxi-metil- vagy tetrahidropiranil-csoportokkal védhetjük,

- az aminocsoportokat védhetjük például acetil-, tritil-, benzil-, terc-butoxi-karbonil-, ftálimidocsoportokkal, vagy más, a peptidkémiából ismert csoporttal,

- az acilcsoportot, például formilcsoportot, például ciklusos vagy nem ciklusos ketálok, például dimetilvagy dietil-ketál vagy etilén-dioxi-ketál formájában védhetjük.

A fenti termékek savas csoportjait kívánt esetben primer vagy szekunder aminnal, metilén-kloridban 1etil-3-(dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidroklorid jelenlétében alakíthatjuk amiddá szobahőmérsékleten.

A savas csoportot például könnyen hasítható észterek formájában védhetjük, például benzil- vagy tercbutil-észter vagy a peptidkémiából ismert észterek segítségével. Ezen védőcsoportok eliminálását a szokott körülmények között, szakember számára ismert módon hajthatjuk végre, különösen említésre méltó a savval, például sósavval, benzolszulfonsavval vagy para-toluolszulfonsavval, hangyasavval vagy trifluor-ecetsavval végzett savas hidrolízis.

A ftálimidocsoportot hidrazinnal eliminálhatjuk. A különböző használható védőcsoportok listáját megtalálhatjuk például a 2 499 995 számú belga szabadalmi leírásban.

Kívánt esetben a fent leírt termékeket sóképzési reakcióknak vethetjük alá ásványi vagy szerves savak segítségével, a szakember számára ismert módon.

Kívánt esetben a fent leírt termékeket az adott esetben jelenlétében karboxilcsoporton vethetjük alá sóképzési reakciónak ásványi vagy szerves bázissal, vagy észterezési reakciónak. Ezt az észterezést és a sóképzést a szakember számára ismert módon hajthatjuk végre.

Az adott esetben észterezett karboxilcsoportokat a fenti termékeken kívánt esetben szakember számára ismert módon alkoholcsoporttá redukálhatjuk, különösen lítiummal és alumínium-hidriddel oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban, vagy etiléterben.

Az észtercsoport adott esetben végrehajtott átalakítását savcsoporttá kívánt esetben úgy hajtjuk végre szokásos körülmények között, különösen savas vagy alkalikus hidrolízissel, például szódával vagy potashsal, alkoholos közegben, például metanolban, vagy sósavval vagy kénsavval.

Az adott esetben jelen lévő cianocsoportot kívánt esetben ismert körülmények között savcsoporttá alakíthatjuk, például savas közegben végzett hidrolízissel, például kénsavban, jégecetben, víz elegyben, különösen előnyösen egyforma arányban használjuk ezt a három vegyületet, vagy alkalmazhatjuk szóda, etanol és víz elegyét is reflux alatt.

Az adott esetben jelen lévő alkoxicsoportot, különösen a metoxicsoportot kívánt esetben ismert körülmények között alkohollá alakíthatjuk, például bór-tribromiddal oldószerben, például metilén-kloridban, piridinhidrobromiddal vagy -hidrokloriddal, vagy hidrogénbromiddal vagy sósavval vízben vagy ecetsavban reflux alatt.

A kívánt esetben jelen lévő kénatom oxidációját szulfoxiddá persavval, például metaklór-perbenzoesavval végezhetjük.

A ketoncsoport oximmá alakítását egy aminovegyület, például hidroxil-amin-hidroklorid, gyenge bázis, például nátrium-acetát jelenlétében történő reagáltatásával végezzük.

HU 218 379 Β

A ketoncsoportot alkohollá fémorganikus vegyület, például cinkorganikus vagy magnéziumorganikus vegyület alkalmazásával alakíthatjuk át.

Az amincsoportot amiddá izocianáttal alakíthatjuk át, például propil-izocianáttal.

A kívánt esetben végrehajtott szubsztitúciós reakciókat halogénatommal különösen olyan reakciókban vihetjük végbe, mint a hidroxil- vagy merkaptocsoport lecserélése halogénatommal, és ezt kívánt esetben ismert körülmények között végezhetjük, például tionil-kloriddal, foszfor-pentakloriddal, foszfor-oxi-kloriddal, oldószerben, például éterben, metilén-kloridban vagy tetrahidrofuránban, adott esetben bázis vagy metán-tetrahalogén, például szén-tetraklorid vagy szén-tetrabromid vagy trifenil-foszfin jelenlétében.

A kívánt esetben előállított optikailag aktív formát ismert módon állíthatjuk elő a racemát reszolválásával.

Az I általános képletű vegyületek és savaddíciós sói hasznos farmakológiai tulajdonságokat mutatnak.

A termékek rendelkeznek az angiotenzin II receptorantagonista tulajdonságaival, és ezért különösen az angiotenzin II hatását gátolják, különösen az érösszehúzó hatást és az izomsejtek szintjén trofikus (szövettáplálási) hatást fejtenek ki.

Ezen tulajdonságuknál fogva a találmány szerinti vegyületeket, racém és optikailag aktív izomer formáit, valamint gyógyászatilag elfogadható ásványi vagy szerves savakkal képezett addíciós sóit gyógyszerként alkalmazhatjuk.

A találmány tehát kiterjed az I általános képletű, illetve la és Ib képletű vegyületek, valamint ezek valamennyi lehetséges racém, enantiomer és diasztereoizomer formái, és gyógyászatilag elfogadható ásványi vagy szerves savakkal, vagy ásványi szerves bázisokkal képezett la képletű és I képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre is. A találmány kiterjed továbbá az I, la és a megfelelő Ib képletű vegyületeket és ezek valamennyi racém, enantiomer és diasztereoizomer formáit, és gyógyászatilag elfogadható ásványi vagy szerves savakkal vagy ásványi és szerves bázisokkal képezett addíciós sóit tartalmazó gyógyászati készítményekre is.

A találmány szerinti készítmények a következő I általános képletű vegyületeket tartalmazhatják például:

- 4’-[(2-butil-7-oxo-l,5,6,7-tetrahidro-tiopirano[2,3d] -imidazol-1 -il)-metil]-N - [(dimetil-amino)-metilén] (1,1 ’-bifenil)-2-szulfonamid,

- 4’-[(2-butil-7-oxo-l,5,6,7-tetrahidro-tiopirano[2,3d]-imidazol-l-il)-metil]-(l,l’-bifenil)-2-szulfonamid,

- etil-(2-(4’-((2-butil-l,5,6,7-tetrahidro-7-oxo-tlopirano[2,3-d]imidazol-l-il)-metil)-(l,l’-bifenil)-szulfonil)karbamát,

- N-(2-(4’-((2-butil-l,5,6,7-tetrahidro-7-oxo-tiopirano[2,3-d]-imidazol-l-il)-metil)-(l,l’-bifenil)-szulfonil)-N ’ -propil-karbamid,

- 4’-[(2-butil-7-(hidroxi-imino)-l,5,6,7-tetrahidro-tiopirano[2,3-d]-imidazol-l-il)-metil]-(l,l’-bifenil)-2szulfonamid,

- 4’-[(2-butil-7-(((propil-amino)-karbonil)-oxi)-imino)-1,5,6,7-tetrahidro-tiopirano[2,3-d]imidazol-l-il)metil]-N-[(propil-amino)-karbonil]-(l,l’-bifenil)-2szulfonamid,

- 4’-[(2-butil-7-(hidroxi-imino)-l,5,6,7-tetrahidro-ttopirano[2,3-d]imidazol-l-il)-metil]-N-((propil-amino)-karbonil)-( 1,1 ’-bifenil)-2-szulfonamid,

- 4’-[(2-butil-l,7-dihidro-7-oxo-tiopirano[2,3-d]imidazol-1 -il)-metil]-N-[(dietil-amino)-metilén]-(l, 1 ’-bifenil)-2-szulfonamid,

- 4’-[(2-butil-l,7-dihidro-7-oxo-tiopirano[2,3-d]imidazol-1 -il)-metil]-( 1,1’ -bifenil)-2-szulfonamid,

- 4’-[(2-butil-l,7-dihidro-7-oxo-tiopirano[2,3-d]imidazol-1 -il)-metil]-N-[(propil-amino)-karbonil]-( 1,1 ’-bifenil)-2-szulfonamid.

A találmány szerinti készítményeket alkalmazhatjuk arteriális magas vérnyomás, szívelégtelenség, veseelégtelenség kezelésére és sztenózis posztangioplasztikus kiújulásának megelőzésére, különösen agyérsérülések esetén.

Használhatók továbbá bizonyos gyomor-bél rendszeri és ginekológiai rendellenességek kezelésére, különösen a méh relaxálásának elérésére.

A találmány tehát olyan gyógyszászati készítményekre is kiterjed, melyek legalább egy fent említett hatóanyagot tartalmaznak. A készítményeket adagolhatjuk bukkálisan vagy rektálisan, parenterálisan vagy lokálisan, mint a bőrre és a nyálkahártyára alkalmazható helyi adagolással. A készítmények lehetnek szilárdak vagy folyékonyak, és a szokásos humángyógyászatban használatos formákban szerelhetők ki, ilyenek az egyszerű vagy cukorbevonatú tabletták, kapszulák, granulátumok, kúpok, injektálható készítmények, kenőcsök, krémek, gélek és aeroszolkészítmények, előállításuk ismert módon történik. A hatóanyagot a gyógyszerkészítményekben használható segédanyagokkal együtt alkalmazhatjuk, ilyenek a talkum, gumiarábikum, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, kakaóvaj, vizes vagy vízmentes oldószerek, állati vagy növényi eredetű zsíros anyagok, paraffinszármazékok, glikolok, különböző nedvesítő-, diszpergáló- vagy emulgeálószerek és konzerválószerek.

A szokásos dózis változhat a kezelendő pácienstől, a betegség komolyságától függően, és 1-100 mg-ig terjedhet naponta felnőtteknél orális adagolás esetén.

A II és III általános képletű kiindulási anyagok előállítása a következőképpen történhet:

A II általános képletű kiindulási anyagot úgy állíthatjuk elő, hogy egy Ila képletű vegyületet - ahol X jelentése oxigénatom vagy NH-csoport, R₁₅ jelentése hidroxil-, alkoxi-, aminocsoport vagy halogénatom, X’j jelentése a fenti, Ilb általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - ahol A’j, A’₂, A’j és A’₄ jelentése a fenti, és így a II általános képletű vegyületet kapjuk.

A II általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy Fa általános képletű vegyületet - ahol X₅ jelentése alkil-, alkoxi-, hidroxil-, formil-, alkil-tio-, benzil-tio-, vagy szabad só formájában, vagy észterezett formában lévő karboxilcsoport vagy aminocsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy két alkilcsoporttal, és ezen csoportokban lévő alkil- és fenilcsoportok adott esetben szubsztituálva lehetnek egy

HU 218 379 Β vagy több halogénatommal, hidroxilcsoporttal, alkilvagy aralkoxicsoporttal, és ezek szükség esetén védettek lehetnek, Fb általános képletű lítium- vagy magnézium-halogeniddel reagáltatunk - ahol Hal jelentése halogénatom, M jelentése lítium- vagy magnéziumatom és A”₂ A”₃ jelentése etenilcsoport, amely nincs szubsztituálva vagy 1, 2 vagy 3 R’_t és R’₂ csoporttal lehet szubsztituálva, és ahol adott esetben a reakcióképes csoportok védettek lehetnek, vagy A”₂ és A”3 közül az egyik jelentése adott esetben egy vagy két R’i és R’₂csoporttal szubsztituált aminocsoport, ahol adott esetben a reaktív csoportok védve vannak, és így Fc általános képletű vegyületet kapunk, ahol X’_b X₅, A”₂és A”₃ jelentése a fenti, melyet oxidálva egy Fd képletű vegyületet kapunk, ahol X’_b X₅, valamint A”₃ jelentése a fenti, és ezt ciklizálva kapjuk az Fe általános képletű vegyületet, ahol X’! és A’_b A’₂ és A’₃ jelentése a fenti, és ahol az Fe képletű vegyületek megfelelnek egy II általános képletű terméknek, melyet szükség esetén másik II általános képletű vegyületté alakítunk, vagy ahol az Fe képletű vegyületet alakítjuk II általános képletű vegyületté kívánt esetben úgy, hogy egy vagy több alábbi reakciónak bármilyen sorrendben alávetjük:

- a védőcsoportokat elimináljuk egy ásványi vagy szerves savval, vagy ásványi vagy szerves bázissal sót képezünk,

- a savas csoportot észterezzük,

- az észtercsoportot savvá szappanosítjuk el,

- az alkoxicsoportot hidroxilcsoporttá alakítjuk,

- a cianocsoportot savcsoporttá alakítjuk,

- a ketoncsoportot cianocsoporttá alakítjuk,

- a karboxilcsoportot alkohollá redukáljuk,

- a II általános képletű vegyület racém formáit rezolváljuk, és így valamennyi lehetséges racém, enantiomer és diasztereoizomer izomer formában kaphatjuk a II általános képletű terméket.

Megjegyezzük, hogy ha

- X₅ jelentése formil-, alkil-tio-, fenil-tio- vagy benzil-tio-csoport, akkor ezek a csoportok szükség esetén védve vannak, és így a II általános képletű kiindulási termékeket állíthatjuk elő, ahol A’j és Árjelentése egymástól különbözik, és jelentésük kénatom, -CH₂- csoport, mely csoportok adott esetben alkil-, fenil- vagy benzilcsoporttal vannak szubsztituálva, és ezen csoportok önmagukban is a fent leírt módon lehetnek szubsztituáltak.

A vegyületek előállítását a példákban illusztráljuk.

A fent definiált II általános képletű vegyület különösen V általános képletű formájában fordulhat elő, vagy VI általános képletű vegyület is lehet.

Az 1., 2., 3. és 4. reakcióvázlatok az V és VI képletű vegyületek előállítását illusztrálják.

Az alábbi képletrajzokban a

képletek azt jelentik, hogy a szénhidrogéncsoport szükség esetén szubsztituálatlan lehet, vagy egy vagy két R’i és R’₂ csoporttal lehetnek szubsztituálva a két szénatom mindegyikén.

A III általános képletű vegyületek előállítása úgy történhet, hogy a Illa képletű metil-jód-benzoátot, mely például Janssen termékeként férhető hozzá, IHb képletű jód-toluollal reagáltatunk, például a Fluka cég termékeként, és a reakciót például rézpor jelenlétében hajtjuk végre 100-300 °C hőmérsékleten, és így lile képletű terméket kapunk, melynek észterezett karboxilcsoportját kívánt esetben az alkilcsoportból szakember számára ismert módon felszabadíthatjuk, például savas vagy lúgos hidrolízissel, és az alkilcsoport felszabadulása után az észterezett karboxilcsoportot vagy a szabad karboxilcsoportot redukáljuk, vagy bármilyen sorrendben addíciós vagy szubsztitúciós reakciónak vetjük alá ismert módon, és a lile képletű vegyületet a metilcsoporton ismert módon brómozhatjuk, például n-bróm-szukcinimiddel szén-tetrakloridban, majd az amincsoportot addíciós reakciónak vetjük alá U. Ragnarsson, L. Grehn, Acc. Chem. Rés. 1991, 24, 285-89 módszere alapján, és így a lile képletű vegyületből a III általános képletű vegyületet kapjuk.

A korábban leírt módszerhez hasonlóan az 5. reakcióvázlat szerint — ahol Hal jelentése halogénatom, például brómatom vagy előnyösen jódatom - más III képletű vegyületeket is kaphatunk.

A III képletű vegyületek példái az irodalomban megtalálhatók, és különösen a 4 880 804 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a 0 400 974 és 0 461 040 számú európai szabadalmi bejelentésekben találhatók.

A Ha, Ilb, Illa és IHb képletű kiindulási vegyületek a kereskedelmi forgalomban hozzáférhetők, és szakember számára ismert módon előállíthatók.

Az eljárás kezdetén használt Fa képletű termékek ismertek, vagy a megfelelő alkoholból vagy észterből szakember számára ismert módon előállíthatók.

A példákban leírt termékeken kívül a következő termékeket kaphatjuk a találmány szerint. Az alábbi termékekben Árjelentése

képletű csoport, ahol X₂ jelentése a fenti, és az alábbi csoportokat jelentheti: -(CH₂)_n-SO₂-Z-R₅ általános képletű csoport, előnyösen:

-SO₂-NH-CO-NH-CH₂-CH₂-CH₃,

-SO₂-NH-C-OEt

II o

HU 218 379 Β

COOH

CHO

Ar

HU 218 379 Β

A találmány további részleteit a következő példákkal illusztráljuk:

1. példa

4[-[(2-Butil-6,7-dihidro- 7-oxo-tiopirano[2,3-d]imidazol-l(5H)-il)-metil]-N-[(dimetil-amino)-metilén](1,1 ’-bifenil)-2-szulfonamid

1. lépés

2-Butil-5-[((4-metoxi-fenil)-metil)-tio]-lH-imidazol-4-metanol g vagy 143,5 mmol 0 465 368 számú európai szabadalmi bejelentés szerint előállított 2-butil-4-[((4metoxi-fenil)-metil)-tio]-lH-imidazol-5-karbonsavetil-észtert feloldunk 300 ml metilén-kloridban. Az elegyet -78 °C hőmérsékleten keverjük, és 1,2 n diizobutil-alumínium-hidrát, továbbiakban DIBAH toluolos oldatát adjuk hozzá (400 ml, 68,3 g, 480 mmol), majd az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni 30 percig. A reakcióelegyet 130 ml vízzel hidrolizáljuk, szüljük, 500 ml metoxi-kloriddal, majd 3 x500 ml metilén-klorid és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével mossuk. Szárazra pároljuk, kinyerünk 100 g narancsszínű, szilárd anyagot, és hozzáadjuk 500 ml metilén-klorid és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét, és az oldhatatlan fehér terméket leszűrjük, a szerves fázist szárazra pároljuk.

46,55 g narancssárga színű, por formájú terméket kapunk, melyet szilícium-dioxid-oszlopon tisztítunk, eluálószerként metanol és metilén-klorid 5:95 térfogatarányú elegyét használjuk.

32,49 g terméket kapunk.

Analízis:

IR, cm’¹, nujol:

C=O hiánya.

NH abszorpció/OH régió.

Heterociklusos+aromás: 1610,1580,1510 cm”¹.

2. lépés

2-Butil-5-[((4-metoxi-fenil)-metil)-tio]-lH-imidazol-4-karboxaldehid

32,51 g, 106 mmol 1. lépés szerint kapott terméket feloldunk 250 ml dioxánban. Keverés közben hozzáadunk

46,1 g, 530,5 mmol porított mangán-dioxidot. A kapott reakcióelegyet 50 °C-ra melegítjük, és keverjük, 7 óra melegítés után 50 °C-on hozzáadunk 18,44 g mangándioxidot, és az elegyet 50 °C hőmérsékleten tartjuk.

A reakcióelegyet egész éjjel szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, hozzáadunk 750 ml etil-acetátot és továbbá keverjük, majd leszűrjük, és szárazra pároljuk. 33,45 g rózsaszín port kapunk, melyet szilícium-dioxidon tisztítunk. Eluálószerként etil-acetát és flugén 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 28,77 g terméket kapunk.

Analízis:

IR, cm-LCHClj:

=NH: 3424, 3221 cm->.

C=O: komplex, körülbelül 1640 cm L

Heterociklusos + aromás: 1611, 1585, 1540, 1513, 1497 cm¹.

3. lépés

2-Butil-alfa-etenil-5-[((4-metoxi-fenil)-metil)-tio]lH-imidazol-4-metanol

28,77 g, 94,5 mmol 2. lépés szerinti terméket 180 ml tetrahidrofuránban oldunk, az így kapott elegyet -78 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk keverés közben 37,22 g, 283,5 mmol vinil-magnézium-bromidot, majd az elegyet 1 óra hosszat -10 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet -10 °C hőmérsékleten hidrolizáljuk, majd hozzáadunk 150 ml metanolt. Hozzáadunk 500 ml ammónium-kloriddal telített, jéggel hűtött vizes oldatot. 3x250 ml metanol és metilén-klorid 1:9 térfogatarányú elegyével extraháljuk, a szerves fázisokat összegyűjtjük, 300 ml vízzel mossuk, majd szárítjuk. Leszűrjük, bepároljuk, 41,94 g narancssárga színű port kapunk. A port forrón feloldjuk, majd szobahőmérsékleten oldjuk etil-acetátban, leszűrjük, etil-acetáttal, majd éterrel öblítjük, szárítjuk. 24,11 g fehér port kapunk termékként.

Analízis:

C=O hiánya.

Komplex OH: 3600-3550 cm^-1.

=C-NH 3440 cm-¹.

Aromás és heteroaromás C=C: 1640, 1610, 1583, 1510 cm-¹. Lehetséges -CH=CH₂ 930 cm-'-nél.

4. lépés l-[2-Butil-4-[((4-metoxi-fenil)-metil)-tio]-5-imidazolil]-2-propen-l -on g 3. lépésben kapott terméket feloldunk 30 °C hőmérsékleten 60 ml dioxánban. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre visszatérni, és 1,56 g, 2 ekvivalens mangán-dioxidot adunk minden 30 percben hozzá 2 óra hosszat. Ez összesen 10 ekvivalens. Az egészet 500 ml

HU 218 379 Β etil-acetátba öntjük, leszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. 2,7 g sárga, szilárd anyagot nyerünk. Ezt szilícium-dioxidon kromatografáljuk etil-acetát és flugén 1:2 térfogatarányú elegyével eluálva. 2,1 g élénksárga színű, szilárd anyagot kapunk. 5

Analízis:

IR, CHC1₃.

NH 3425, 3220 cm¹.

Karbonil: 1635 cm-'.

Heterociklusos, aromás C=C 1610, 1585, 1533, 1513, 10 1487 cm-i.

5. lépés

2-Butil-5,6-dihidro-tiopirano [2,3-d] imidazol7(lH)-on

2,1 g (6,4 mmol) 4, lépés szerinti terméket felöl- 15 dunk 65 ml, 10 ml/mmol diklór-metánban, és hozzáadunk 0 °C hőmérsékleten 25 ml anizolt (4 ml/mmol),

12,5 ml trifluor-ecetsavat (2 ml/mmol) és 271 mg higany-trifluor-acetátot (10 mol%-os).

A reakcióközeget hagyjuk 20 °C-ra melegedni, és 20 5 óra hosszat keveijük. 45 °C hőmérsékleten szárazra pároljuk, és hozzáadunk 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, amíg a pH a 8-9 értéket el nem éri. Hozzáadunk 100 ml vizet, és háromszor extraháljuk diklór-metánnal. Az extraktumokat szárítjuk, és 25 3,19 g sárga, szilárd anyagot kapunk. Ezt ciklohexánba keverjük, és 1,376 g terméket kapunk tiszta, sárga por formájában.

Analízis:

IR, CHCI3. 30 =C-NH 3430,3196 cm-·.

Karbonil 1637 cm¹.

C=C, C=N 1533, 1497 cm-k

6. lépés ’-[(2-Butil-6,7-dihidro-7-oxo-tiopirano[2,3-d]imi- 35 dazol-l(5H)-il)-metil]-N-[(dimetil-amino)-metilén]-(l,l ’-bifenil)-2-szulfonatnid

882,8 mg (1 ekvivalens) 5. lépés szerinti terméket 60 ml dimetil-formamidban feloldunk, és hozzáadunk 764 mg, 1,3 ekvivalens kálium-karbonátot. A reakció- 40 elegyet 5 percig keveijük, és hozzáadunk 2,08 g 4’(bróm-metil)-N-[(dimetil-amino)-metilén]-( 1,1 ’-bifenil)-2-szulfonamidot 70 ml dimetil-formamidban oldva. A kapott elegyet 21 óra hosszat keverjük, majd szárazra pároljuk, és háromszor extraháljuk víz és etil- 45 acetát elegyével. A szerves fázist szárazra pároljuk, és 2,77 g sárga port kapunk. Ezt szilicium-dioxidon etilacetátban kromatografáljuk, és 1,91 g fehér, sárga szilárd anyagot kapunk.

Analízis: 50

IR, CHCI3.

1628 cm-¹, erős abszorpció: keton-i—SO₂-N=C-N SO₂: 1347, 1150 cm-¹.

2. példa 55 ’-[(2-Butil-6,7-dihidro-7-oxo-tiopirano[2,3-d]imidazol-1 (5H)-il)-metil]-(l,l ’-bifenil)-2-szulfonamid 1,5 g 1. példa szerinti terméket 15 ml (10 térfogat) etanolt, 4,5 ml (3 térfogat) koncentrált sósavat összekeverünk. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 3-4 óra 60 hosszat keverjük. Az elegyet 2 n nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk, amíg a pH 8-9 nem lesz. Hozzáadunk 200 cm^{2 3} vizet, és háromszor extraháljuk diklór-metánnal. A szerves fázist vízzel mossuk, bepároljuk. 1,06 g sárga, szilárd anyagot kapunk, ezt szilícium-dioxidon tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és ciklohexán 5:5 térfogatarányú elegyét használjuk. 760 mg sárgásfehér, szilárd anyagot kapunk.

Analízis:

IR, CHCI3.

SO₂NH₂ 3450,3350 cm->.

Karbonil 1644 cm¹.

Aromás, heteroaromás, NH₂ def. 1543, 1520, 1496 cm¹.

3. példa

4[-[(2-Butil-6,7-dihidro-7-oxo-tiopirano[2,3-d]imidazol-1-(5H)-il]-metil]-N-(propil-amino)-karbonil]-(l, 1 ’-bifenil)-2-szulfonamid

360 mg (1 ekvivalens) 2. példa szerinti terméket feloldunk 10 ml dimetil-éterben, továbbiakban DME-ben, hozzáadunk 224 mg (2 ekvivalens) kálium-karbonátot, és 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, mielőtt hozzáadnánk a 0,110 ml, 1,5 ekvivalens propil-izocianátot. A reakcióközeget 85 °C hőmérsékleten 3-4 óra hosszat melegítjük, majd hozzáadunk 5 ml vizet, 1 n sósavval megsavanyítjuk, amíg a pH 3 nem lesz, majd háromszor diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-klorid telített oldatával mossuk, majd szárazra pároljuk. 466,2 mg nyers, fehér, szilárd anyagot kapunk, ezt szilicium-dioxidon tisztítjuk, és eluálószerként diklór-metán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 316 mg kívánt terméket nyerünk fehér, szilárd anyag formájában.

Analízis:

IR, CHCI3.

=C-NH 3371, 3404 cm-¹.

Karbonil 1716, 1640 cm-¹.

Aromás, heterociklusos amid 1593. 1540.1493 cm^-1

Mikroanalízis:

C számított: 59,977 talált: 59,8

Η N S

5,965 10,361 1186

6,1 10,1 11,8

4. példa

Etil-2-(4 ’-((2-butil-6,7-dihidro-7-oxo-tiopirano[2,3-d]imidazol-l-(5H)-il)-metil)-(l ,1 ’-bifenil)-szulfonil)-karbamát

378 mg (1 ekvivalens) 2. példa szerinti terméket feloldunk 10 cm³ DME-ben, és összekeverjük 235,7 mg (2 ekvivalens) kálium-karbonáttal. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 0,32 ml (4 ekvivalens) klór-hangyasav-etil-észtert. A reakcióelegyet 21 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 60 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Hozzáadunk 10 cm³ telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, amíg a pH 6-7 nem lesz, és háromszor extraháljuk etil-acetáttal.

A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárazra pároljuk. 485 mg tiszta, sárga, szilárd anyagot kapunk. Szilicium-dioxidon tisztítjuk. Eluálószer10

HU 218 379 Β ként etil-acetát és ciklohexán 7:3 térfogatarányú elegyét használjuk. 295 mg sárga, szilárd anyagot kapunk. Analízis:

IR, CHClj.

=C-NH 3385 cm¹.

Karbonil 1750,1641 cm-·.

Aromás, heteroaromás, amid, 1594,1564,1514,1493 cm-¹.

Mikroanalízis:

C számított: 59,183 talált: 59,0

Η N S

5,539 7,963 12,153

5,8 7,8 11,8.

5. példa

4[-[(2-Butil-7-(hidroxi-imino)-l,5,6,7-tetrahidrotiopirano[2,3-d]imidazol-l-il)-metil]-(l,l ’-bifenil)- 15 2-szulfonamid g, 2,19 mmol 2. példa szerinti terméket, 20 cm³ etanolt és 5 cm³ metanolt összekeverünk. Egyszerre hozzáadunk 0,538 g, 6,57 mmol nátrium-acetátot és 0,46 g hidroxil-amin-hidrokloridot. A reakcióelegyet visszafolya- 20 tó hűtő alatt 498 óra hosszat melegítjük. További 0,304 g (4,37 mmol, 2 ekvivalens) hidroxil-amin-hidrokloridot adunk hozzá, az egészet 48 óra hosszat keverjük. A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. 093 g terméket kapunk, amely 200 °C hőmérséklet felett olvad. 25

Analízis:

IR-spektrum nujolban:

NH₂+OH 3390, 3280 cm-'.

SO₂ 1330, 1160 cm i.

Aromás: 1655 cm-*. 30

Heterociklusos: 1628 cm^-1.

C=N 1590,1560,1548,1535,1502 cm¹.

6. példa

4[-[(2-Butil-7-((((propil-amino)-karbonil)-oxi)- 35 imino)-l,5,6,7-tetrahidro-tiopirano[2,3-d]imidazol-l-il)-metil]-N-[(propil-amino)-karbonil]-(l,l ’bifenil)-2-szulfonamid

0,6 g, 1,27 mmol 5. példa szerinti terméket, 9 cm³, térfogat dimetoxi-etánt és 0,444 g, 3,17 mmol ká- 40 lium-karbonátot, valamint 0,298 cm³, 2,5 ekvivalens,

3,17 mmol propil-izocianátot összekeverünk.

Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 0,06 cm³ propil-izocianátot. A reakcióelegyet fél óra hosszat állni hagyjuk, majd 20 cm³ vízbe és 10 cm³ 45 telített ammónium-klorid-oldatba öntjük. Háromszor 20 cm³ metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumokat szárítjuk, leszűrjük, ismét szárítjuk. 0,88 g terméket kapunk, melyet szilícium-dioxidon kromatografálással tisztítunk. A nyersterméket 1 térfogat etil-acetát eluáló- 50 szerbe helyezzük szilícium-dioxidon. Eluálás és szárítás után fehér por formájában 0,325 g terméket kapunk.

7. példa 55 ’-[(2-Butil-7-(hidroxi-imino)-l,5,6,7-tetrahidrotiopirano[2,3-d]imidazol-l-il)-metil]-N-((propilamino)-karbonil)-(l, 1 ’-bifenil)-2-szulfonamid

283 mg, 0,44 mmol 6. példa szerinti terméket és 3 cm³ (10 térfogat) etanolt, és 0,44 cm³, 2 ekvivalens, 60 n nátrium-karbonátot összekeverünk. Az elegyet nitrogénáramban szobahőmérsékleten 3 óra hosszat hagyjuk keverni. 50 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat melegítjük. Szárítás után az olajos maradékot 5 cm³ desztillált vízben felvesszük, majd hozzáadunk 0,44 cm³ 2 n (2 ekvivalens) sósavat. Az elegyet 30 percig keverjük, majd leszűrjük, desztillált vízzel mossuk és szárítjuk. 220 mg terméket kapunk fehér por formájában, amely 178 °C hőmérsékleten olvad.

Mikroanalízis:

C H számított: 58,35 5,98 talált: 58,0 6,0

N S

12,60 11,53

12,2 11,3.

8. példa

4[-[(2-Butil)-6,7-dihidro-4-oxid-7-oxo-tiopirano[2,3-d]-imidazol-l-(5H)-il)-metil]-N~[(dimetilamino)-metilén]-(l, 1 ’-bifenil)-2-szulfonamid 690 mg, 1,35 mmol 1. példa szerinti terméket és

6,9 cm³ metilén-kloridot összekeverünk 0 °C hőmérsékleten, hozzáadunk 326 mg, 1,32 mmol 1 ekvivalens 70%-os metaklór-perbenzoesavat 1,6 cm³ metilén-kloridban oldva, az elegyet 4 óra hosszat keverjük és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután beleöntjük 30 cm³ víz és 5 cm³ telített nátrium-hidrogén-karbonát elegyébe. Háromszor extraháljuk 50 cm³ metilén-kloriddal, majd az extraktumokat leszűrjük és szárítjuk. 950 mg nyersterméket kapunk, melyet kromatografálással tisztítunk.

950 mg nyersterméket szilícium-dioxidon tisztítunk 1 térfogat metilén-klorid és metanol 97:3 térfogatarányú elegyével eluálva. Eluálás után a terméket tartalmazó frakciót izoláljuk és szárítjuk. 570 mg fehér por alakú terméket kapunk.

IR, CHC1₃ >=0 1676,1628 cm-¹.

Aromás, heteroatom 1516 cm-¹.

>S->O 1042 cm-Ε

9. példa ’-[(2-Butil-7-oxo-tiopirano[2,3-d]imidazol-l(7H)-il)-metil]-N-(dimetil-amino)-metilén)-(l,l ’-bifenil)-2-szulfonamid

500 mg, 0,949 mmol 8. példa szerinti terméket, 5 cm³ diklór-metánt, 1,5 cm³ ecetsavanhidridet és 0,15 cm³ metánszulfonsavat összekeverünk. Az elegyet 40 °C hőmérsékleten 15 óra hosszat keverjük, majd 20 cm³ vízbe öntjük, és a pH-t telített nátriumhidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával 6-ra állítjuk be. 3x50 cm³ diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumokat leszűrjük és szárítjuk. 500 mg nyersterméket kapunk, melyet kromatografálással tisztítunk. 500 mg nyersterméket szilícium-dioxidon tisztítunk, diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével eluáljuk. Eluálás után a terméket tartalmazó frakciót izoláljuk, szárítjuk, és 394 mg terméket kapunk.

Analízis:

IR-spektrum, CHC1₃.

>C=O, C=C, C=N 1628,1606 cm¹.

Konjugált rendszer+aromás 1515 cm^-1.

HU 218 379 Β

10. példa ’-[((2-Butil)-7-oxo-tiopirano[2,3-d]imidazol-l(7H)-il)-metil]-(1,1 ’-bifenil)-2-szulfonamid

390 mg, 0,77 mmol 9. példa szerinti terméket, 4 cm³etanolt és 1,2 cm³ koncentrált sósavat összekeverünk. 5 Az elegyet 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd szárazra pároljuk, és a maradékot felvesszük 10 cm³ vízben, és 4-5 cm³ koncentrált szóda hozzáadása után lúgos pH-t kapunk. Az elegyet 3x50 cm³ etilacetáttal extraháljuk, majd leszűrjük és szárítjuk. 10

320 mg nyersterméket kapunk, melyet kromatografálással tisztítunk. 320 mg nyersterméket szilícium-dioxid-oszlopon kromatografálunk, 1 térfogat diklór-metán és 1 térfogat etil-acetát oldatával (50:5) eluáljuk. Eluálás után a terméket tartalmazó frakciót izoláljuk, szá- 15 rítjuk, és fehér por formájában 260 mg terméket kapunk. Analízis:

IR-spektrum, CHC1₃.

OH/NH régió 3320, 3215 cm '.

+általános abszorpció. 20 >=O 1609 cm’¹.

C=C, aromás, NH₂ def. 1563, 1519,1504 cm-¹.

11. példa

4’-[((2-Butil)-7-oxo-tiopirano[2,3-d]imidazol-l(7H)-il)-metil]-N-((propil-amino)-karbonil)-(l ,1 bifenil)-2-szulfonamid

250 mg 10. példa szerinti A termék, 3,75 cm³dimetoxi-etán, majd 92 mg (1,2 ekvivalens, 0,65 mmol) kálium-karbonát elegyét összekeverjük. Ezután hozzáadunk 0,072 cm³, 1,4 ekvivalens, 0,77 mmol propilizocianátot, az elegyet 2 óra hosszat 80 °C-ra melegítjük, majd 30 cm³ vízbe és 10 cm³ telített ammóniumklorid-oldatba öntjük. Háromszor extraháljuk 50 cm³metilén-kloriddal, majd leszűrjük és szárítjuk. A kapott 300 mg nyersterméket kromatografálással tisztítjuk. Szilícium-dioxid-oszlopon, diklór-metán és etil-acetát 50:50 arányú oldatával eluáljuk. Eluálás után a terméket tartalmazó frakciót izoláljuk és szárítjuk. A kapott 285 mg terméket másodszor is tisztítjuk. 285 mg terméket összekeverünk 2,8 cm³, demineralizált vízzel, és 0,529 cm³ 2 n nátrium-karbonáttal, majd a terméket 0,529 cm³ 2 n sósav hozzáadásával kicsapjuk. Fél órát állni hagyjuk, majd leszűrjük, a terméket demineralizált vízzel mossuk és szárítjuk. 245 mg terméket kapunk, amely 162 °C hőmérsékleten olvad.

Analízis:

IR-spektrum, CHC1₃.

NH 3400 (váll), 3369 cm¹ max.

>=O 1714,1601 cm¹.

Konjugált rendszer, aromás, amid 1565,1542,1501 cm¹. Mikroanalízis:

számított: 60,2 talált: 59,9

H

5,6

5,5

N

10.4

10.5

S

11,9

11,8.

12. példa ’-[((2-Butil)-6,7-dihidro-6-fluor-7-oxo-tiopirano[2,3-d]-imidazol-l-(5H)-il)-metil]-N-((dimetilamino)-metilén)-(l,l ’-bifenil)-2-szulfonamid 60

A lépés

2-Butil-5,6-dihidro-l-[(2-(trimetil-szilil)-etoxi)-metil]-tiopirano[2,3-d]imidazol- 7(lH)-on

0,99 ml diizopropil-etil-amint szobahőmérsékleten hozzáadunk 1 g, az 1. példa 5. lépésében kapott termék 10 ml diklór-metánnal készített elegyéhez. A kapott elegyet 0 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 1 ml 2-(trimetil-szilil)etoxi-metil-kloridot, majd az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 2 óra hosszat keveijük. Vízbe öntjük, diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumokat szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Szilícium-dioxidon a maradékot kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán és etil-acetát 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. 1 g terméket kapunk.

Analízis:

IR-spektrum, CHC1₃.

=C-NH- hiánya.

Karbonil: 1643 cm^-1.

Szilil: 840 cm-'.

B lépés

2-Butil-5,6-dihidro-6-fluor-l-[(2-/trimetil-szilil/etoxi)-metil]-tiopirano[2,3-d]imidazol-7(l H)-on 1,76 g A lépés szerinti termék 8,75 ml tetrahidrofurános elegyét lehűtjük -70 °C-ra, majd 5,68 ml lítium-bisz(trimetil-szilil)-amint adunk hozzá moláros, tetrahidrofurános oldat formájában. Az elegyet 15 percig keveijük -70 °C hőmérsékleten, majd hozzáadunk 1,05 ml (trimetil-szilil)-trifluor-metánszulfonátot, és 30 percig -70 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 2,5 ml acetonitrilt és 2,1 g l-(klór-metil)-4fluor-l,4-diazónium-biciklo[2.2.2]oktán-bisz(tetrafluor-borát)-ot. A reakcióelegyet -70 °C hőmérsékleten 15 percig keverjük, majd hagyjuk 0 °C-ra melegedni keverés közben, inertgáz-atmoszférában. Jéggel hűtött vízbe öntjük, hozzáadunk 20 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot, etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk diklór-metán és etil-acetát 95:5 térfogatarányú elegyével eluálva, 305 mg kívánt terméket kapunk. R_f=0,3 (diklór-metán/etil-acetát 95:5 arányú elegye).

C lépés

2-Butil-5,6-dihidro-6-fluor-tiopirano[2,3-d]imidazol-7(lH)-on

305 mg B lépés szerint kapott terméket és 1,75 ml trifluor-ecetsavat 40 °C hőmérsékleten 12 óra hosszat

6,1 ml diklór-metánban melegítünk. Az elegyet vízbe öntjük, nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá, amíg a pH a 6-7 értéket el nem éri. Metilén-kloriddal extraháljuk, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és 180 mg terméket kapunk.

Analízis:

IR-spektrum, CHC1₃.

C=O 1654 cm¹.

C=C 1537 cm-¹.

C=N 1502 cm-¹.

D lépés '-[((2-Butil)-6, 7-dihidro-6-fluor-7-oxo-tiopirano[2,3-d]-imidazol-l-(5H)-il)-metil]-N-((dimetilamino)-metilén)-(l, 1 ’-bifenil)-2-szulfonamid

HU 218 379 Β

A műveletet az 1. példa D lépése szerint hajtjuk végre 170 mg kapott termék alkalmazásával, 2,55 ml dimetil-formamidban, használunk még 125 mg kálium-karbonátot és 425 mg bróm-bifenil-reagenst. Sziliciumdioxidon kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk, és 275 g terméket kapunk.

Analízis:

IR-spektrum, CHC1₃.

C=O 1661 cm^-1.

N=CH-N<: 1630 cm-i.

13. példa ’-[((2-Butil)-6,7-dihidro-6-fluor-7-oxo-tiopirano[2,3-d]-imidazol-l-(5H)-il)-metil]-(l,l ’-bifenil)2-szulfonamid

A műveletet a 2. példa szerint végezzük, 330 mg 12. példa szerinti terméket, 3,3 ml etanolt és 1 ml koncentrált sósavat használunk, 285 mg nyersterméket kapunk, melyet a következő példában használunk fel. Olvadáspont: 208 °C.

Analízis:

IR-spektrum, CHC1₃.

N-CH-N< hiánya.

=O: 1680, 1671 cm-'.

Aromás, heteroaromás, NH₂ def.: 1592, 1500 cm-¹.

14. példa

4[-[((2-Butil)-6,7-dihidro-6-fluor-7-oxo-tiopirano[2,3-d]-imidazol-l-(5H)-il)-metil]-N-((propilamino)-karbonil)-(l, 1 ‘-bifenil)-2-szulfonamid A 3. példa szerint járunk el, 275 mg 13. példa szerinti termékből, 2,75 ml dimetoxi-etánból, 100 mg kálium-karbonátból és 0,065 ml propil-izocianátból indulunk ki. Etil-acetáttal extraháljuk, szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán: etilacetát 7:3, majd 5:5 térfogatarányú elegyét használjuk. 183 mg kapott terméket felveszünk 3 ml vízben, hozzáadunk 0,28 ml 2 n szódát, leszűrjük, hozzáadunk 0,28 ml sósavat, 1 óra hosszat keverjük, leszűrjük, vízzel mossuk, csökkentett nyomáson szárítjuk 50 °C-on, és 100 mg tiszta terméket nyerünk ki. Olvadáspont: 188 °C.

Analízis:

IR-spektrum, CHC1₃.

=C-NH: 3400, 3371 cm¹.

OO: 1716, 1662 cm-i.

Amid II: konjugált rendszer: 1540 cm-¹.

75. példa

4’-[((2-butil)-7-klór-l,5-dihidro-6-formil-tiopirano[2,3-d]-imidazol-l-il)-metil]-N-((dimetil-amino)-metilén)-(l, 1 ’-bifenil)-2-szulfonamid 50 ml triklór-etilént és 0,61 ml dimetil-formamidot °C-ra lehűtünk, hozzáadunk 0,37 ml foszforil-kloridot, az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre visszatérni, és hozzáadunk 1 g 1. példa 6. lépése szerint előállított terméket 3 ml dimetil-formamidban oldva. A reakcióelegyet 3 óra hosszat 95 ±5 °C-on melegítjük, hagyjuk szobahőmérsékletre visszatérni, vizes nátrium-acetátba öntjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk. Eluálószerként flugén és etil-acetát 3:7 térfogatarányú elegyét használjuk. 624 mg kívánt terméket nyerünk, melyet etil-acetátból átkristályosítva az olvadáspont 160 °C.

Analízis:

IR-spektrum, CHC1₃.

OO: 1648 cm¹.

N=C-N: 1628 cm¹.

Aromások: 1592, 1551,1516, 1487 cm-‘.

76. példa

1- [((2 ’-(Amino-szulfonil)-(l,l ’-bifenil)-4-il)-metil)2- butil-l, 5-dihidro-tiopirano[2,3-d]imidazol-6-etilkarboxilát

100,1 mg 15. példa szerinti terméket, 2 ml etanolt és 0,1 ml koncentrált sósavat visszafolyató hűtő alatt 30 percig melegítünk 4 óra hosszat. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 20 ml vízbe öntjük, 2 n szódával semlegesítjük, diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és az elegyet szilícium-dioxidon kromatografáljuk. Eluálószerként etil-acetát: ciklohexán 5:5 térfogatarányú elegyét használjuk. 34 mg kívánt terméket nyerünk.

Analízis:

IR-spektrum, CHC1₃.

-N=CH-N- (CH₃)₂ hiánya.

NH₂: 3443, 3340 cm->.

OO: 1655 cm->.

C=C: 1585 cm-'.

7. példa

2-Butil-7-klór-l,5-dihidro-l-[[2’-[[[dimetil-amino)-metilén]-amino]-szulfonil]-(l,l'-bifenil)-4-il]metil]-tiopirano[2,3-d]imidazol-7-metil-karboxilát 285 mg 15. példa szerint kapott terméket, 6 ml metanolt, 900 mg mangán-dioxidot, 127 mg nátriumcianidot és 0,05 ml ecetsavat 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverünk. 10 ml etil-acetáttal hígítjuk, leszűrjük, etil-acetáttal mossuk, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk. Eluálószerként flugén és etil-acetát 3:7 térfogatarányú elegyét használjuk. 220 mg kívánt terméket nyerünk.

Analízis:

IR-spektrum, CHC1₃.

OO: 1712 cm-'.

N=C-N: 1627 cm-¹.

Rendszer konj.+aromások: 1554,1492 cm¹.

18. példa ’-[((2’-(Amino-szulfonil)-(l,r-bifenil)-4-il)-metil)-2-butiT7-klór-l,5-dihidro-tiopirano[2,3-d]imidazol-6-metil-karboxilát

194 mg 17. példa szerinti terméket, 4 ml metanolt és 0,2 ml koncentrált sósavat 7 óra 30 perc hosszat melegítünk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet vízbe öntjük, 2 n nátrium-karbonáttal semlegesítjük, diklór13

HU 218 379 Β metánnal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Szilíciumdioxidon kromatografáljuk, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 6:4 térfogatarányú elegyét használjuk. 100 mg kívánt terméket nyerünk.

Analízis:

IR-spektrum, CHC1₃.

NH₂: 3444 cm-¹.

C=O komplex: 1712 cm-¹ (max.).

Kon. rendszer +aromások: 1600, 1590, 1554, 1517, 1494 cm¹.

+NH₂.

19. példa

2-Butil-7-klór-l,5-dihidro-l-[[2 ’-[[[(propil-amino)-karbonil]-amino]-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4il]-metil]-tiopirano[2,3-d]imidazol-7-metil-karboxilát

A 3. példa szerint járunk el, 91 mg 18. példa szerinti termékből indulunk ki, 0,9 ml dimetoxi-etánban és használunk még 60 ml kálium-karbonátot és 0,022 ml propil-izocianátot. 84 mg kívánt terméket nyerünk.

Analízis:

IR-spektrum, CHC1₃.

=C-NH: 3404 cm-¹.

C=O: 1715 cm ¹ (max.).

Konj. rendszer:

+amid II: 1600, 1590, 1543,1494 cm-¹.

+aromás.

20. példa

2-Butil-7-klór-l,15-dihidro-l-[[2 ’-[[[ (propil-amino)-karbonil]-amino]-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4il]-metil]-tiopirano[2,3-d]imidazol-7-karbonsav 79 mg 19. példa szerinti terméket, 1,1 ml etanolt és

0,26 ml 2 n szódát 24 óra hosszat szobahőmérsékleten keverünk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, 2 ml vízben felvesszük az elegyet, 2 n sósavval semlegesítjük, 2 óra hosszat keveijük szobahőmérsékleten, leszűrjük, vízzel mossuk, csökkentett nyomáson szárítjuk, és 69,7 mg kívánt terméket nyerünk, amely -200 °C hőmérsékleten olvad.

Analízis:

IR-spektrum, nujol.

Abszorpciós komplex OH/NH.

C=O: 1718 (váll), 1688 (váll), 1669 cm-¹ (max).

C=C:

+aromások 1594, 1556, 1496 cm-¹.

+amid II.

21. példa (2-Butil-l-[[2 ’-[[[(dimetil-amino)-metilén]-amino]-szulfonil]-(l,l ’-bifenil)-4-il]-metil]-7-hidroxil,5,6,7-tetrahidro-tiopirano[2,3-d]imidazol-7-il]etil-acetát

1) BrZn-CH₂-CO₂Et cinkorganikus vegyület előállítása

3,25 g cinket és 2 ml tetrahidrofuránt inért atmoszférában összekeverünk, és hozzáadunk 0,2 ml 1,2-dibróm-etánt, és az egészet visszafolyató hűtő alatt 5 percig melegítjük. 1 óra alatt hozzáadunk 40 ml tetrahidrofuránban oldott etil-bróm-acetátot, miközben a hőmérsékletet 40-50 °C-on tartjuk. 30 percig szobahőmérsékleten keveijük, és a terméket úgy használjuk fel, ahogy van. 0,4 mol/liter titer.

2) Kondenzáció ml fent előállított reagenst 1 g 1. példa 6. lépése szerint kapott terméket tartalmazó oldatba bevezetünk inért atmoszférában 20 ml tetrahidrofuránba. 16 órát keveijük szobahőmérsékleten, majd telített, vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, sós vízzel mossuk, szárítjuk, az oldószert lepároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk. Eluálószerként diklór-metán és aceton 8:2 térfogatarányú elegyét használjuk. 224 mg kívánt terméket nyerünk. Analízis:

IR-spektrum, CHC1₃.

OH abszorpció: 3450 cm-¹.

C=O: 1713 cm-¹.

-N=CH-N: 1628 cm-¹.

22. példa (2-Butil-l-[[2 ’-[[[(dimetil-amino)-metilén]-amino]-szulfonil]-(1,1 '-bifenil)-4-il]-metil]-l,5,6,7-tetrahidro-tiopirano[2,3-d] imidazol- 7-ilidén)-etilacetát

875 mg 21. példa szerint kapott terméket és 20 ml toluolt 2 óra hosszat keverünk visszafolyató hűtő alatt 14 mg para-toluolszulfonsav jelenlétében. Az oldószert lepároljuk, a maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk. Eluálószerként diklór-metán és etil-acetát 5:5 térfogatarányú elegyét használjuk. 593 mg kívánt terméket nyerünk. Olvadáspont: 100 °C.

Analízis:

IR-spektrum, CHC1₃.

OH hiánya.

C=O: 1700 cm-· (konj. észter).

-N=CH-N: 1628 cm-‘.

C=C+aromás: 1504 cm^-1.

23. példa

1- [[2 ’-(Amino-szulfonil)-(l ,1'-bifenil)-4-il]-metil] 2- butil-l,5,6,7-tetrahidro-tiopirano [2,3-d] imidazol- 7-ilidén-etil-acetát

570 mg 22. példa szerinti terméket 5,7 ml etanolban és 0,57 ml 2 n sósavban 6 óra hosszat keverünk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet hagyjuk 16 óra hosszat szobahőmérsékleten. Vízbe öntjük, 2 n szódával semlegesítjük, diklór-metánnal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, az oldószert lepároljuk. Szilícium-dioxidon kromatografáljuk. Eluálószerként diklór-metán és etilacetát 8:2 térfogatarányú elegyét használjuk. 225 mg kívánt terméket nyerünk.

Analízis:

IR-spektrum, CHC1₃.

N=CH-N hiánya.

NH₂: 3442, 3344 cm-'.

C=O: 1699 cm-¹.

C=C+aromás: 1600, 1540, 1503 cm¹.

HU 218 379 Β

24. példa (2-Butil-l-[[2 '-[[[(propil-amino)-karbonil]-amino]-szulfonil]-(l,l ’-bifenil)-4-il]-metil]-l,5,6,7tetrahidro-tiopirano[2,3-d]imidazol-7-ilidén)-etilacetát

A műveletet a 3. példa szerint hajtjuk végre 210 mg 23. példa szerinti terméket, 2,1 ml dimetoxi-etánt, 110 mg kálium-karbonátot és 0,056 ml propilizocianátot használunk. 147 mg kívánt terméket nyerünk. Olvadáspont: 170 °C.

Analízis:

IR-spektrum, CHC1₃.

-C=NH: 3400, 3380 cm-'.

C=O: 1715,1654 cm-¹.

Konj. rendszer:

+aromás: 1595, 1540,1503 cm^-1.

+amid II.

25. példa

2-(2-Butil-l-[[2 '-[[[(propil-amino)-karbonil]amino]-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-il]-metil] 1,5,6,7-tetrahidro-tiopirano[2,3-d]imidazol-7-ilidén)-ecetsav

A 20. példa szerint járunk el 135 mg 24. példa szerinti termékből, 2,7 ml etanolból és 0,44 ml 2 n szódából indulunk ki. 112 mg kívánt terméket nyerünk, amely 130 °C hőmérsékleten olvad.

Analízis:

IR-spektrum, CHC1₃.

Általános abszorpció NH/OH.

C=O: 1704,1695 cm-1.

Konj. rendszer:

+aromás 1592,1542, 1510 cm¹.

+amid II.

26. példa [[[l-[[2 '-(Amino-szulfonil)-(l ,1 ’-bifenil)-4-il]-metil]-2-butil]-l,5,6,7-tetrahidro-tiopirano[2,3-d]imidazol-7-ilidén]-amino]-oxi]-ecetsav

370 mg 2. példa szerinti terméket összekeverünk 3,7 ml etanollal és 3,7 ml metanollal. 400 mg nátriumacetátot és 524 mg karboxi-metil-amin-hemikloridot adunk hozzá, és az egészet 48 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Hozzáadunk 400 ml nátriumacetátot és 520 mg karboxi-metil-amint, és 24 óra hosszat tovább melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd a reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, vízbe öntjük, 2 n sósav hozzáadásával megsavanyítjuk, etil-acetáttal extraháljuk és szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, szilicium-dioxidon kromatografáljuk. Diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével eluálva 120 mg kívánt terméket nyerünk.

Analízis:

IR-spektrum, nujol.

Általános abszorpció NH/OH.

C=O: 1738, 1680 cm-¹.

Konj. rendszer:

+aromás 1590,1520 cm¹.

+COO-.

27. példa

2-[[[2-Butil-l-[[2 ’-[[[[(propil-amino)-karbonil] amino]-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-il]-metil]-1,5,6,7tetrahidro-tiopirano]2,3-d]imidazol- 7-ilidén]-amino] -oxi]-ecetsa v

A 14. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 165 mg 26. példa szerinti terméket, 2,4 ml dimetoxi-etánt, 95 mg kálium-karbonátot és 0,038 ml propil-izocianátot használunk. Szilicium-dioxidon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és ecetsav 99:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 108 mg terméket kapunk, tisztítás után 72 mg terméket kapunk. Olvadáspont: 132-134 °C.

Analízis:

IR-spektrum, nujol.

Általános abszorpció NH/OH.

C=O: 1710, 1670 cm¹.

C=N, aromás, heterociklusos, COO-: 1600, 1545, 1520 cm¹.

28. példa

4’-[[2-Butil-7-hidroxi-7-metil-l,5,6,7-tetrahidrotiopirano[2,3-d]imidazol-l-il]-metil]-N-[(dimetilamino)-metilén]-(l,l ’-bifenil)-2-szulfonamid A 21. példában leírtak szerint járunk el, 102 mg 1.

példa 6. lépése szerinti termékből, 5 ml tetrahidrofuránból és 0,333 ml 3 mólos metil-magnézium-klorid tetrahidrofuránnal készített oldatát használjuk. 56 mg kívánt terméket nyerünk.

Analízis:

IR-spektrum, CHC1₃.

Abszorpció OH+asszociált: 3590 cm^-1.

N=CH-N: 1627 cm-'.

Aromás: 1590 cm^-1.

Heterociklusos: 1540,1512 cm -¹.

29. példa ’-[[2-Butil-6,7-dihidro-6-hidroxi-metil-7-oxotiopirano-[2,3-d]imidazol-l(5H)-il]-metil]-N[(dimetil-amino)-metilén]-(l,l '-bifenil)-2-szulfonamid

1) Magnéziumorganikus vegyület előállítása

600 mg magnéziumforgácsot és kis mennyiségű higany-kloridot inért atmoszférában összekeverünk, és az egészet 5 percig keverjük. Hozzáadunk 2 ml tetrahidrofuránt és 0,1 ml klór-metil-benzil-étert, és a reakcióelegyet 40-45 °C-ra melegítjük. 0-5 °C-ra lehűtve 2,8 ml klór-metil-benzil-étert és 20 ml tetrahidrofuránt adunk 1 óra alatt hozzá, majd 16 óra hosszat keverjük 0-5 °C hőmérsékleten. A kapott 0,2 mol/l-es oldatot úgy, ahogy van, használjuk fel a továbbiakban.

2) Kondenzálás ml fent előállított magnéziumorganikus vegyület oldatát inért atmoszférában -30 °C-ra lehűtjük, és az 1. példa 6. lépése szerint előállított 280 mg terméket 10 ml tetrahidrofuránban adjuk hozzá 10 perc alatt. A reakcióelegyet 96 óra hosszat 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd telített vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, sós vízzel mossuk, szárítjuk, az oldószert lepároljuk. A maradékot szilícium15

HU 218 379 Β dioxidon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és aceton 8:2 térfogatarányú elegyét használjuk. 52 mg kívánt terméket nyerünk.

Analízis:

IR-spektrum, CHC1₃.

Abszorpció OH+asszociált: 3615 cm^-1.

N=CH-N: 1738,1680 cm-i.

30. példa

Az előző példák szerint járunk el, és a következő terméket kapjuk:

- 2-butil-l-[[2’-[[(etoxi-karbonil)-amino]-szulfonil]-(l,l ’bifenil)-4-il]-metil]-l,5,6,7-tetrahidro-tiopirano[2,3-d]imidazol-7-karbonsav.

Az előző példák szerint járunk el, kiindulási anyagként 2-butil-l, 5-dihidro-tiopirano[2,3-d]imidazol-7-karbonitrilt használunk, és az 1., 2., 3., 4. példák szerinti, a 7-helyzetben karbonitrilcsoportot tartalmazó termékeket kapunk.

2-Butil-l, 5-dihidro-tiopirano[2,3-d]imidazol- 7-karbonitril előállítása

300 mg 1. példa 5) lépése szerint kapott termék, 30 ml toluol és 0,38 ml trimetil-szilil-cianid és 32 mg cink-jodid szuszpenzióját 60 °C hőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd hozzáadunk kis mennyiségű szililezett reagenst, és cink-jodidot, majd ismét keverjük 24 óra hosszat 60 °C-on. Még 48 órát keverjük 60 °Con, majd hozzáadunk 5 ml piridint és 0,77 ml foszforoxi-kloridot. A keverést 80 °C-on 4 óra hosszat folytatjuk. A reakcióközeget lehűtjük. 50 ml vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, sóoldattal mossuk, szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk. Eluálószerként diklór-metán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyét használjuk. 46 mg kívánt terméket nyerünk. R_f=0,44 (CHCl₂-etil-acetát 7:3).

31. példa

Gyógyszerkészítmény

Az alábbi összetételű tablettákat állítjuk elő:

3. példa szerinti tennék 10 mg

Tablettázási segédanyag kiegészítve 100 mg-ra (segédanyag: laktóz, talkum, keményítő, magnéziumsztearát).

Farmakológiai eredmények

1. Angiotenzin II receptorteszt

Patkány májából kapott friss membránkészítményt alkalmazunk. A szövetet 50 mmol triszpufferben egy politronban megőröljük pH 4 értéken. Az őrlési folyamat után háromszor centrifugáljuk 30 000 g mellett 15 percig, miközben az intermedier pelleteket triszpufferben, azaz pH 7,4-en vesszük fel.

Az utolsó pelleteket inkubációs pufferben szuszpendáljuk, melynek összetétele a következő: 20 mmol Trisz, 135 mmol NaCl, 10 mmol karbociklusos, 5 mmol glükóz, 10 mmol MgCl₂, 0,3 mmol PMSF, 0,1 mmol bacitracin, 0,2% BSA.

cm³ aliquot frakciókat elosztunk hemolizis kémcsövekben, és hozzáadunk ¹²⁵I angiotenzin Il-t (20 000 DPM% kémcső) és a tesztvegyületet. A terméket először χ 10 ⁵ mol-nál teszteljük három ízben. Ha a tesztelt termék a receptorhoz specifikusan kapcsolódó radioaktivitás több mint 50%-át kiszorítja, akkor újra teszteljük 7 koncentrációtartományban, abból a célból, hogy meghatározzuk azt a koncentrációt, amely a specifikusan a receptorhoz kapcsolódó radioaktivitás 50%-át gátolja.

A nem specifikus kapcsolódást úgy határozzuk meg, hogy a 0253310 számú európai szabadalmi leírás 94. példája szerinti terméket adjuk hozzá 3xl0~⁵ mól koncentrációban. 25 °C hőmérsékleten 150 percig inkubáljuk, majd a szuszpenziót 0 °C-os vízfürdőbe helyezzük 5 percre, vákuumban leszűrjük, Trisz pH 7,4 értékű pufferrel öblítjük, és a radioaktivitást szcintillációs triton jelenlétében megszámláljuk.

A kapott eredményt közvetlenül az 50%-os gátló koncentrációban, azaz IC₅₀-ben fejezzük ki, azaz a tesztvegyület azon koncentrációját fejezzük ki nm-ben, amely a vizsgált receptorhoz kötődő specifikus radioaktivitás 50%-os helyettesítéséhez szükséges.

Eredmények:

A példa száma IC₅₀ mmol-baf

3. 1,3

4. 0,2

7. 5,3

2. Az angiotenzin II antagonista hatásának vizsgálata csontvelőtlenített patkányon 250-350 g hímnemű Sprague Dawlet patkányokat mg/kg nátrium-pentobarbitál intraperitoneális injekciózásával érzéstelenítünk. A diasztolés arteriális nyomást heparinozott katéterrel (PE50) regisztráltuk, melyet az állat bal nyaki verőerébe vezettünk be, és egy nyomásprocesszorral kötöttünk össze (Gould-nyomás processzor) Gould-nyomásszenzoron keresztül.

Egy katétert vezettünk az állat jobb nyaki erébe ahhoz, hogy a vizsgált molekulákat be tudjuk fecskendezni.

Az állatokat asszisztált légzés alá helyeztük, a vagus idegek bilaterális metszését hajtottuk végre, ezután a patkány csontvelőjét eltávolítottuk.

Elegendő stabilizálási periódus után megvizsgáltuk az alábbi módon a vegyületek antagonizmusát az angiotenzin II-vel szemben (Hypertensin Ciba).

1. Angiotenzin II-ből 0,75 mikrogramm/kg-ot fecskendeztünk be háromszor egymás után 15 percenként, és ez lehetővé teszi egy stabil, reprodukálható nyomásreakció létrejöttét.

2. Az angiotenzin II adagolását továbbra is 15 percenként végeztük. Eközben a vizsgált molekulákat az angiotenzin II előtt 5 perccel fecskendeztük be.

Az angiotenzin II nyomáshatásait az antagonista jelenlétében a kizárólag angiotenzin II adagolásakor bekövetkező nyomáshatások százalékában fejeztük ki. A vizsgált hatás 50%-os gátló dózisát ily módon meghatároztuk.

Minden állatot önmaga kontrolljaként tekintettünk.

Eredmények:

A példa száma 50%-os gátló dózis (mg/kg vénás úton)

3. 0,08

4. 0,09

HU 218 379 Β

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű vegyületek - ahol

Χ, jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, n, jelentése 1,

A! jelentése S- vagy SO-csoport,

A₂ jelentése -(CH₂)- vagy -CH=,

A₃ jelentése -(CH₂)_n3- vagy -CH=, ahol az előbbi csoport egy vagy mindkét hidrogénatomja, vagy az utóbbi csoport adott esetben azonos vagy különböző R_t és R₂ csoporttal lehet szubsztituálva, ahol R! és R₂ jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, legfeljebb 6 szénatomos alkoxi-karbonil-, vagy karboxilcsoport, vagy formilcsoport, és n₃ értéke 0-2,

A₄ jelentése -(CH₂)_n3- vagy -CH=, >C=R₃, ahol R₃jelentése oxigénatom, adott esetben karboxil- vagy legfeljebb 6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilidéncsoport, vagy =N-O-R,, ahol R₄ jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 6 szénatomos alkil-karbonil-, vagy adott esetben egy vagy két, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált karbamoilcsoport, ahol n₃ a fenti,

X₂ jelentése -(CH₂)_n2-SO₂Z-R₅, ahol Z jelentése -NH-, -N = CH-NR₆-, -NH-CO-O- vagy -NH-CO-NH-, ahol R₅ és R₆ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és az alkilcsoport amino-, mono- vagy di(l-6 szénatomos alkilj-amino-csoporttal lehet szubsztituálva, és n₂ jelentése 0-2, és valamennyi lehetséges racém, enantiomer és diasztereoizomer izomer formája, valamint ásványi és szerves savakkal vagy ásványi és szerves bázisokkal képezett addiciós sói.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (la) általános képletű vegyületek - ahol

X,a jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport,

Aja S- vagy SO-csoport,

A₂a jelentése -(CH₂)- vagy -CH=,

A₃a jelentése -(CH₂)_n3- vagy -CH=, ahol az előbbi csoport egy vagy mindkét hidrogénatomja, vagy az utóbbi csoport adott esetben azonos vagy különböző Rja és R₂a csoporttal lehet szubsztituálva, ahol Rja és R₂a jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, legfeljebb 6 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy karboxilcsoport vagy formilcsoport, és n₃ értéke 0-2,

Árjelentése -(CH₂)_n3a vagy -CH = , >C = O, >C=CH-COOH vagy >C=N-O-H vagy

O

II >C=N-O-CN(R_a) (R_b) csoport, ahol (R_A) és (R_B) jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, n₃a jelentése 1 vagy 2,

X₂a jelentése SO₂-NH₂, -(CH₂)_n2-SO₂-Z-R_5a, ahol Z jelentése -NH-, -N=CH-NR_éa-, -NH-CO-Ovagy -NH-CO-NH-, ahol R_5a és R_6a jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és az alkilcsoport amino-, mono- vagy di(l—6 szénatomos alkil)-amino-cso· porttal lehet szubsztituálva, és n₂ értéke 0-2, és (la) általános képletű vegyületek valamennyi lehetséges enantiomer és diasztereoizomer izomer formája, és ásványi és szerves savakkal vagy ásványi és szerves bázisokkal képezett addíciós sói.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) vagy (la) általános képletű vegyületek körébe tartozó (lb) általános képletű vegyületek ahol

X,b jelentése metil-, etil-, propil-, η-butil-, izobutil- vagy terc-butil-csoport,

A|b jelentése S-atom,

A₂b jelentése -CH₂-csoport,

Árjelentése -(CH₂)- vagy -CH = , ahol 1 hidrogénatom legfeljebb 4 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal vagy karboxil-, vagy legfeljebb 6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal lehet szubsztituálva,

Árjelentése >C = O, >C = CH-COOH, -CH = , CH₂-, >C=N-OH, >C=N-O-C(O)-NHnPr,

X₂bjelentése -SO₂NH₂, -SO₂NH-COOR₅b, -SO₂NH-CONHR₅b, -SO₂N=CH-NR₆b, ahol R₅b és R₆b jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, metil-, etil- vagy n-propil-csoport, és az (lb) általános képletű vegyületek valamennyi lehetséges racém, enantiomer és diasztereoizomer izomer formája, valamint ásványi és szerves savakkal vagy ásványi és szerves bázisokkal képezett addíciós sói.
4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó

- 4’-[(2-butil-7-oxo-l,5,6,7-tetrahidro-tiopirano[2,3 d]imidazol-l-il)-metil]-N-[(dimetil-amino)-metilén] (1, Γ -bifenil)-2-szulfonamid,

- 4 ’ - [(2-butil-7-oxo-1,5,6,7-tetrahidro-tiopirano [2,3d]imidazol-l-il)-metil]-(l,l’-bifenil)-2-szulfonamid,

- etil-(2-(4’-((2-butil-l,5,6,7-tetrahidro-7-oxo-tiopirano[2,3-d]imidazol-l-il)-metil)-(l,l’-bifenil)-szulfonil)karbamát,

- N-(2-(4’-((2-butil-1,5,6,7-tetrahidro-7-oxo-tiopirano[2,3-d]imidazol-l-il)-metil)-(l,l’-bifenil)-szulfonil)N’-propil-karbamid,

- 4’-[(2-butil-7-(hidroxi-imino)-l,5,6,7-tetrahidro-tiopirano[2,3-d]imidazol-l-il)-metil]-(l,r-bifenil)-2-szulfonamid,

- 4’-[(2-butil-7-((((propil-amino)-karbonil)-oxi)-imino)l,5,6,7-tetrahidro-tiopirano[2,3-d]imidazol-l-il)-metil]N-[(propil-amino)-karbonil]-(l,l’-bifenil)-2-szulfonamid,

- 4’-[(2-butil-7-(hidroxi-imino)-l,5,6,7-tetrahidrotiopirano[2,3-d]imidazol-l-il)-metil]-N-((propil-amino)-karbonil)-( 1,1 ’-bifenil)-2-szulfonamid,

- 4’-[(2-butil-l,7-dihidro-7-oxo-tiopirano[2,3-d]imidazol-l-il)-metil]-N-[(dimetil-amino)-metilén)-(l,r-bifenil)-2-szulfonamid,

- 4’-[(2-butil-l,7-dihidro-7-oxo-tiopirano[2,3-d]imidazol-1 -il)-metil]-( 1,1 ’-bifenil)-2-szulfonamid, vagy

HU 218 379 Β

- 4’-[(2-butil-l,7-dihidro-7-oxo-tiopirano[2,3-d]imidazol-1 -il)-metil]-N-[(propil-amino)-karbonil)-(l, 1 ’-bifenil)-2-szulfonamid.
5. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol X_b n_b A_b A₂, A₃, A₄ és X₂ az 1. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol X’_b A’_b A’_z, A’₃ és Árjelentése az 1. igénypontban X_b A_b A₂, A₃ és A₄jelentésének felel meg, ahol a reakcióképes csoportok adott esetben védőcsoporttal vannak ellátva - (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Hal jelentése halogénatom, ni jelentése 1, X’₂ megfelel X₂ jelentésének, ahol a reakcióképes csoportok adott esetben védőcsoporttal vannak ellátva, (IV) általános képletű vegyület előállítására, ahol X’_b A’_b A’₂, A’₃, A’₄, X’₂és ni jelentése a fenti, és ahol a (IV) általános képletű vegyület már egy (I) általános képletű vegyületnek is megfelelhet, és kívánt esetben átalakítjuk egy másik (I) általános képletű vegyületté, vagy egy (IV) általános képletű vegyületet, melyet (I) általános képletű vegyületté alakítunk, kívánt esetben egy vagy több következő módon reagáltatunk bármilyen sorrendben:

- a védőcsoportokat eltávolítjuk ásványi vagy szerves savval, vagy ásványi vagy szerves bázissal, és megfelelő sót képezünk,

- a savas csoportot észterezzük,

- az észteres csoportot savcsoporttá szappanosítjuk el,

- az alkoxicsoportot hidroxilcsoporttá alakítjuk,

- a cianocsoportot savcsoporttá alakítjuk,

- a karboxilcsoportot alkohollá redukáljuk,

- a kénatomot szulfoxiddá oxidáljuk,

- a ketoncsoportot oximmá alakítjuk,

- a ketoncsoportot alkohollá alakítjuk,

- az amincsoportot amidcsoporttá alakítjuk,

- vagy halogénatommal helyettesítjük,

- vagy a racém formát rezolváljuk, az így kapott (I) általános képletű vegyület valamennyi racém, enantiomer vagy diasztereoizomer formában lehet jelen.
6. Az (I) általános képletű vegyületeket, ahol X_b n_bA_b A₂, A₃, A₄ és X₂ jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy racém, enantiomer vagy diasztereoizomer izomer formáit, valamint gyógyászatilag elfogadható ásványi vagy szerves savakkal vagy ásványi vagy szerves bázisokkal képezett addíciós sóit hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények, ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerinti.
7. A 6. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 2. igénypont szerinti (la) vagy a 3. igénypont szerinti (Ib) általános képletű vegyületeket, valamint gyógyászatilag elfogadható szerves vagy szervetlen savakkal vagy szerves vagy szervetlen bázisokkal képezett addíciós sóit tartalmazza.