JP3182213B2 - ピリミジンの新誘導体、それらの製造法、得られる中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物 - Google Patents
ピリミジンの新誘導体、それらの製造法、得られる中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、ピリミジンの新誘導
体、それらの製造法、得られる中間体、それらの薬剤と
しての使用及びそれらを含有する製薬組成物に関する。
体、それらの製造法、得られる中間体、それらの薬剤と
しての使用及びそれらを含有する製薬組成物に関する。
【０００２】
【発明の概要】本発明の主題は、次式（Ｉ）
【化７】 ｛ここで、Ｒ５は−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｏ−及び−
ＯＣＨ２−基を表わし、Ｙはフェニル又はビフェニル基
（これらの基は、シアノ、遊離の、塩形成された若しく
はエステル化されたカルボキシ、テトラゾリル基及び−
（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２−Ｘｐ−Ｒ１２ｐ 基（ｐは０及
び１の値を表わし、−Ｘｐ−は単結合又は−ＮＨ−、−
ＮＨ−ＣＯ−及び−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−基を表わし、Ｒ
１２ｐはメチル、フェニル又はベンジル基（これらの基
はハロゲン原子、次の基：ヒドロキシ、トリフルオルメ
チル、シアノ、遊離の、塩形成された若しくはエステル
化されたカルボキシ又はテトラゾリル基のうちから選択
される１個以上の基で置換されていてもよい）を表わ
す）のうちから選択される１個以上の基で置換されてい
てもよい）を表わし、Ｒ１はエチル、プロピル、イソプ
ロピル、プロペン−１−イル、ブチル又はブテン−１−
イルを表わし、Ｒ２及びＲ３は、同一であっても異なっ
ていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ
ル、ホルミル、遊離の、塩形成された若しくはエステル
化されたカルボキシ、アルキル、アルケニル、アルコキ
シ又はアルキルチオ基（これらの基は多くとも６個の炭
素原子を含有し、そしてハロゲン原子、次の基：ヒドロ
キシル、シアノ、遊離の、塩形成された若しくはエステ
ル化されたカルボキシ、ホルミル、ピリジル、フェニル
及びビフェニル基（フェニル及びビフェニル基自体もハ
ロゲン原子、次の基：ヒドロキシル、シアノ、遊離の、
塩形成された若しくは多くとも４個の炭素原子を含有す
るアルキル基でエステル化されたカルボキシ、多くとも
４個の炭素原子を含有するアルコキシ及びアルキル、ト
リフルオルメチル、アミノ、モノ−若しくはジアルキル
アミノ、テトラゾリル及びイソオキサゾリル基のうちか
ら選択される１個以上の基で置換されていてもよい）の
うちから選択される１個以上の基で置換されていてもよ
い）を表わす｝の式（Ｉ）の化合物（ただし、Ｒ１、Ｒ
２及びＲ３が水素原子、ハロゲン原子又は多くとも６個
の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ５が−ＯＣ
Ｈ２−を表わし且つＹが遊離の若しくはエステル化され
たカルボキシ又はテトラゾリル基で置換されたビフェニ
ル基を表わす化合物は式（Ｉ）の化合物を構成しないも
のとする）［この式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセ
ミ形、エナンチオマー形及びジアステレオマー形の異性
体の形にある］並びに式（Ｉ）の化合物の無機若しくは
有機酸又は無機若しくは有機塩基との付加塩にある。
ＯＣＨ２−基を表わし、Ｙはフェニル又はビフェニル基
（これらの基は、シアノ、遊離の、塩形成された若しく
はエステル化されたカルボキシ、テトラゾリル基及び−
（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２−Ｘｐ−Ｒ１２ｐ 基（ｐは０及
び１の値を表わし、−Ｘｐ−は単結合又は−ＮＨ−、−
ＮＨ−ＣＯ−及び−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−基を表わし、Ｒ
１２ｐはメチル、フェニル又はベンジル基（これらの基
はハロゲン原子、次の基：ヒドロキシ、トリフルオルメ
チル、シアノ、遊離の、塩形成された若しくはエステル
化されたカルボキシ又はテトラゾリル基のうちから選択
される１個以上の基で置換されていてもよい）を表わ
す）のうちから選択される１個以上の基で置換されてい
てもよい）を表わし、Ｒ１はエチル、プロピル、イソプ
ロピル、プロペン−１−イル、ブチル又はブテン−１−
イルを表わし、Ｒ２及びＲ３は、同一であっても異なっ
ていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ
ル、ホルミル、遊離の、塩形成された若しくはエステル
化されたカルボキシ、アルキル、アルケニル、アルコキ
シ又はアルキルチオ基（これらの基は多くとも６個の炭
素原子を含有し、そしてハロゲン原子、次の基：ヒドロ
キシル、シアノ、遊離の、塩形成された若しくはエステ
ル化されたカルボキシ、ホルミル、ピリジル、フェニル
及びビフェニル基（フェニル及びビフェニル基自体もハ
ロゲン原子、次の基：ヒドロキシル、シアノ、遊離の、
塩形成された若しくは多くとも４個の炭素原子を含有す
るアルキル基でエステル化されたカルボキシ、多くとも
４個の炭素原子を含有するアルコキシ及びアルキル、ト
リフルオルメチル、アミノ、モノ−若しくはジアルキル
アミノ、テトラゾリル及びイソオキサゾリル基のうちか
ら選択される１個以上の基で置換されていてもよい）の
うちから選択される１個以上の基で置換されていてもよ
い）を表わす｝の式（Ｉ）の化合物（ただし、Ｒ１、Ｒ
２及びＲ３が水素原子、ハロゲン原子又は多くとも６個
の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ５が−ＯＣ
Ｈ２−を表わし且つＹが遊離の若しくはエステル化され
たカルボキシ又はテトラゾリル基で置換されたビフェニ
ル基を表わす化合物は式（Ｉ）の化合物を構成しないも
のとする）［この式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセ
ミ形、エナンチオマー形及びジアステレオマー形の異性
体の形にある］並びに式（Ｉ）の化合物の無機若しくは
有機酸又は無機若しくは有機塩基との付加塩にある。
【０００３】式（Ｉ）の化合物及び以下において、 ・用語「ハロゲン原子」は、好ましくは塩素原子を表わ
すが、弗素、臭素又は沃素原子も表わす。 ・用語「エステル化されたカルボキシ」は、好ましく
は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブ
トキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル基又は
ベンジルオキシカルボニル基を表わすが、例えばフェノ
キシカルボニルのようなアリールオキシカルボニル、例
えばクロルフェノキシカルボニルのようなハロフェノキ
シカルボニル基、又は例えばベンゾイルオキシカルボニ
ルもしくはフェニルアセチルカルボニルのようなアラル
コキシカルボニル基も表わすことができる。 ・用語「アルキル基」は、好ましくは次の基：メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルを表わすが、
ペンチル又はヘキシル基、特にイソペンチル及びイソヘ
キシル基をも表わすことができる。 ・用語「アルケニル基」は、好ましくはビニル、アリ
ル、１−プロペニル、ブテニル基、特に１−ブテニル又
はペンテニル基を表わす。 ・用語「アルコキシ基」は好ましくは次の基：メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−、ｓ
ｅｃ−又はｔ−ブトキシ基を表わすが、ペンチルオキシ
及びヘキシルオキシ基も表わすことができる。 ・用語「アルキルチオ基」は、アルキル基が例えば上記
のアルキル基について示したものを表わす基を意味し、
従ってアルキルチオ基は例えば次の基：メチルチオ、エ
チルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチ
ルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ基を表わ
すが、イソペンチルチオ及びイソヘキシル基も表わすこ
とができる。
すが、弗素、臭素又は沃素原子も表わす。 ・用語「エステル化されたカルボキシ」は、好ましく
は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブ
トキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル基又は
ベンジルオキシカルボニル基を表わすが、例えばフェノ
キシカルボニルのようなアリールオキシカルボニル、例
えばクロルフェノキシカルボニルのようなハロフェノキ
シカルボニル基、又は例えばベンゾイルオキシカルボニ
ルもしくはフェニルアセチルカルボニルのようなアラル
コキシカルボニル基も表わすことができる。 ・用語「アルキル基」は、好ましくは次の基：メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルを表わすが、
ペンチル又はヘキシル基、特にイソペンチル及びイソヘ
キシル基をも表わすことができる。 ・用語「アルケニル基」は、好ましくはビニル、アリ
ル、１−プロペニル、ブテニル基、特に１−ブテニル又
はペンテニル基を表わす。 ・用語「アルコキシ基」は好ましくは次の基：メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−、ｓ
ｅｃ−又はｔ−ブトキシ基を表わすが、ペンチルオキシ
及びヘキシルオキシ基も表わすことができる。 ・用語「アルキルチオ基」は、アルキル基が例えば上記
のアルキル基について示したものを表わす基を意味し、
従ってアルキルチオ基は例えば次の基：メチルチオ、エ
チルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチ
ルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ基を表わ
すが、イソペンチルチオ及びイソヘキシル基も表わすこ
とができる。
【０００４】式（Ｉ）の化合物の無機若しくは有機酸と
の付加塩は、例えば、次の酸：塩酸、臭化水素酸、沃化
水素酸、硝酸、硫酸、りん酸、プロピオン酸、酢酸、ぎ
酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石
酸、くえん酸、しゅう酸、グリオキシル酸、アスパラギ
ン酸、アスコルビン酸、例えばメタンスルホン酸、エタ
ン及びプロパンスルホン酸のようなアルキルモノスルホ
ン酸、例えばメタンジスルホン酸、α，β−エタンジス
ルホン酸のようなアルキルジスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸のようなアリールスルホン酸、アリールジスルホ
ン酸により形成された塩類である。
の付加塩は、例えば、次の酸：塩酸、臭化水素酸、沃化
水素酸、硝酸、硫酸、りん酸、プロピオン酸、酢酸、ぎ
酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石
酸、くえん酸、しゅう酸、グリオキシル酸、アスパラギ
ン酸、アスコルビン酸、例えばメタンスルホン酸、エタ
ン及びプロパンスルホン酸のようなアルキルモノスルホ
ン酸、例えばメタンジスルホン酸、α，β−エタンジス
ルホン酸のようなアルキルジスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸のようなアリールスルホン酸、アリールジスルホ
ン酸により形成された塩類である。
【０００５】式（Ｉ）の化合物は、例えば、等価のナト
リウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウ
ム又はアンモニウムのような無機塩基により、或いは例
えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ト
リメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキ
シメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジ
ン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、
ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒ
スチジン、Ｎ−メチルグルカミンのような有機塩基によ
り塩形成することができる。
リウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウ
ム又はアンモニウムのような無機塩基により、或いは例
えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ト
リメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキ
シメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジ
ン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、
ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒ
スチジン、Ｎ−メチルグルカミンのような有機塩基によ
り塩形成することができる。
【０００６】前記のようなアルキル及びアルケニル基並
びに前記のようなアルキルチオ基のアルキル基は、置換
されていなくてもよく、或いは、例えば、ハロゲン原
子、例えばクロル又はブロム（２−ブロムエチル基にお
けるように）；ヒドロキシル基；フェニル、ピリジル、
ビフェニル記；前記のようなアルコキシ基、例えばメト
キシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ又はイソプロポキシ
（例えばメトキシメチル又は１−エトキシエチル基のよ
うな）；置換アルコキシ基、例えばトリフルオルメチル
のようなトリハロアルコキシ；アリールオキシ基、例え
ばフェノキシ；アラルコキシ基、例えばベンジルオキ
シ；メルカプト基；アルキルチオ基、例えばメチルチオ
又はエチルチオ；置換アルキルチオ基、例えばトリフル
オルメチルチオのようなトリハロアルキルチオ；アミノ
（例えば２−アミノメチル基のような）；例えば前記の
ようなアルキル基のうちから選択される１個以上の基で
置換されたアミノ基、例えばメチルアミノ又はエチルア
ミノのようなモノアルキルアミノ、例えばジメチルアミ
ノのようなジアルキルアミノ；シアノ、カルボキシ；エ
ステル化されたカルボキシ、例えばメトキシカルボニル
又はエトキシカルボニル；ホルミル基よりなる群から選
択される１個以上の置換基を有することができる。
びに前記のようなアルキルチオ基のアルキル基は、置換
されていなくてもよく、或いは、例えば、ハロゲン原
子、例えばクロル又はブロム（２−ブロムエチル基にお
けるように）；ヒドロキシル基；フェニル、ピリジル、
ビフェニル記；前記のようなアルコキシ基、例えばメト
キシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ又はイソプロポキシ
（例えばメトキシメチル又は１−エトキシエチル基のよ
うな）；置換アルコキシ基、例えばトリフルオルメチル
のようなトリハロアルコキシ；アリールオキシ基、例え
ばフェノキシ；アラルコキシ基、例えばベンジルオキ
シ；メルカプト基；アルキルチオ基、例えばメチルチオ
又はエチルチオ；置換アルキルチオ基、例えばトリフル
オルメチルチオのようなトリハロアルキルチオ；アミノ
（例えば２−アミノメチル基のような）；例えば前記の
ようなアルキル基のうちから選択される１個以上の基で
置換されたアミノ基、例えばメチルアミノ又はエチルア
ミノのようなモノアルキルアミノ、例えばジメチルアミ
ノのようなジアルキルアミノ；シアノ、カルボキシ；エ
ステル化されたカルボキシ、例えばメトキシカルボニル
又はエトキシカルボニル；ホルミル基よりなる群から選
択される１個以上の置換基を有することができる。
【０００７】フェニル、ビフェニル、ベンジル及びピリ
ジル基は、置換されていなくてよく、或いは、例えば、
前記したようなアルキル及びアルケニル基について上で
示したリストから選択される１個以上の置換基を有する
ことができる。例えばｏ−クロルフェニル基を与えるよ
うなものであるが、例えばメチル、エチル、イソプロピ
ル又はｔ−ブチルのような低級アルキル基、例えばトリ
フルオルメチルのようなトリハロアルキルの如き置換ア
ルキル基、例えばビニル又はアリルのようなアルケニル
基、テトラゾリル基より成る群から選択される１個以上
の基で置換されていてもよい。
ジル基は、置換されていなくてよく、或いは、例えば、
前記したようなアルキル及びアルケニル基について上で
示したリストから選択される１個以上の置換基を有する
ことができる。例えばｏ−クロルフェニル基を与えるよ
うなものであるが、例えばメチル、エチル、イソプロピ
ル又はｔ−ブチルのような低級アルキル基、例えばトリ
フルオルメチルのようなトリハロアルキルの如き置換ア
ルキル基、例えばビニル又はアリルのようなアルケニル
基、テトラゾリル基より成る群から選択される１個以上
の基で置換されていてもよい。
【０００８】前記のようなアルキル、アルケニル、アル
コキシ、アルキルチオ、フェニル、ベンジル、ビフェニ
ル、及びピリジル基によって含有できる置換基のうちで
は、特に下記のものが挙げられる。ハロゲン原子、特に
クロル及びブロム；ヒドロキシル基；エステル化された
カルボキシ基（好ましくは、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル基又
はベンジルオキシカルボニルを表わす）；メチル又はエ
チルのようなアルキル基；置換アミノ基、例えばメチル
アミノ、エチルアミノ又はジメチルアミノのようなモノ
アルキル−又はジアルキルアミノ；アルコキシ基、例え
ばメトキシ、エトキシ又はイソプロポキシ；フェニル、
ビフェニル、ベンジル基。上記のようなアルキル、アル
コキシ及びフェニル、ビフェニル、ベンジル、ピリジル
基は、それ自体、次の基：ヒドロキシ、直鎖状若しくは
分岐鎖状のアルキル及びアルコキシ、例えばメチル、エ
チル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキ
シ；置換アミノ、例えばメチルアミノ、エチルアミノ又
はジメチルアミノのようなモノアルキル−及びジアルキ
ルアミノ；フェニル、ピリジル基；テトラゾリル、イソ
オキサゾリル基より成る群から選択される同一であって
も異なっていてもよい１個以上の基で置換されていても
よい。
コキシ、アルキルチオ、フェニル、ベンジル、ビフェニ
ル、及びピリジル基によって含有できる置換基のうちで
は、特に下記のものが挙げられる。ハロゲン原子、特に
クロル及びブロム；ヒドロキシル基；エステル化された
カルボキシ基（好ましくは、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル基又
はベンジルオキシカルボニルを表わす）；メチル又はエ
チルのようなアルキル基；置換アミノ基、例えばメチル
アミノ、エチルアミノ又はジメチルアミノのようなモノ
アルキル−又はジアルキルアミノ；アルコキシ基、例え
ばメトキシ、エトキシ又はイソプロポキシ；フェニル、
ビフェニル、ベンジル基。上記のようなアルキル、アル
コキシ及びフェニル、ビフェニル、ベンジル、ピリジル
基は、それ自体、次の基：ヒドロキシ、直鎖状若しくは
分岐鎖状のアルキル及びアルコキシ、例えばメチル、エ
チル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキ
シ；置換アミノ、例えばメチルアミノ、エチルアミノ又
はジメチルアミノのようなモノアルキル−及びジアルキ
ルアミノ；フェニル、ピリジル基；テトラゾリル、イソ
オキサゾリル基より成る群から選択される同一であって
も異なっていてもよい１個以上の基で置換されていても
よい。
【０００９】さらに特定すれば、本発明の主題は、Ｒ５
が−ＣＨ２−基を表わし、Ｙがフェニル又はビフェニル
基（これらの基はシアノ、遊離の、塩形成された若しく
はエステル化されたカルボキシ及びテトラゾリル基のう
ちから選択される１個以上の基で置換されていてもよ
い）を表わし、Ｒ１がｎ−ブチル基を表わし、Ｒ２及び
Ｒ３がハロゲン原子、ヒドロキシ、アルコキシ及びアル
キル基（これらの基はシアノ基、遊離の、塩形成された
若しくはエステル化されたカルボキシ、フェニル及びビ
フェニル基（フェニル及びビフェニル基自体はシアノ、
遊離の、塩形成された若しくは多くとも４個の炭素原子
を含有するアルキル基でエステル化されたカルボキシ及
びテトラゾリル基で置換されていてもよい）で置換され
ていてもよい）のうちから選択される前記のような式
（Ｉ）の化合物［この式（Ｉ）の化合物は全ての可能な
ラセミ形、エナンチオマー形及びジアステレオマー形の
異性体の形にある］並びに式（Ｉ）の化合物の無機若し
くは有機酸又は無機若しくは有機塩基との付加塩にあ
る。
が−ＣＨ２−基を表わし、Ｙがフェニル又はビフェニル
基（これらの基はシアノ、遊離の、塩形成された若しく
はエステル化されたカルボキシ及びテトラゾリル基のう
ちから選択される１個以上の基で置換されていてもよ
い）を表わし、Ｒ１がｎ−ブチル基を表わし、Ｒ２及び
Ｒ３がハロゲン原子、ヒドロキシ、アルコキシ及びアル
キル基（これらの基はシアノ基、遊離の、塩形成された
若しくはエステル化されたカルボキシ、フェニル及びビ
フェニル基（フェニル及びビフェニル基自体はシアノ、
遊離の、塩形成された若しくは多くとも４個の炭素原子
を含有するアルキル基でエステル化されたカルボキシ及
びテトラゾリル基で置換されていてもよい）で置換され
ていてもよい）のうちから選択される前記のような式
（Ｉ）の化合物［この式（Ｉ）の化合物は全ての可能な
ラセミ形、エナンチオマー形及びジアステレオマー形の
異性体の形にある］並びに式（Ｉ）の化合物の無機若し
くは有機酸又は無機若しくは有機塩基との付加塩にあ
る。
【００１０】本発明の主題である化合物のうちでも、特
に下記のものが挙げられる。２−ブチル−４−［（２'
−カルボキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル）
メチル］−６−クロル−５−ピリミジン酢酸。
に下記のものが挙げられる。２−ブチル−４−［（２'
−カルボキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル）
メチル］−６−クロル−５−ピリミジン酢酸。
【００１１】また、本発明の主題は、前記のような式
（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、次式（II）
（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、次式（II）
【化８】 （ここで、Ｒ１'及びＲ３'はそれぞれＲ１及びＲ３につ
いて前記したような意味（存在し得る反応性官能基は保
護されていてもよい）を有し、Ｘはヒドロキシル基又は
Ｒ２について前記したような意味（存在し得る反応性官
能基は保護されていてもよい）を有するＲ２'を表わ
す）の化合物を （１）次式(III) Ｈａｌ−（ＣＨ２ ）ｍ −Ｙ' (III) （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、ｍは前記し
たような意味を有し、Ｙ'はＹについて前記したような
意味（存在し得る反応性官能基は保護されていてもよ
い）を有する）の化合物と反応させて次式（IV）
いて前記したような意味（存在し得る反応性官能基は保
護されていてもよい）を有し、Ｘはヒドロキシル基又は
Ｒ２について前記したような意味（存在し得る反応性官
能基は保護されていてもよい）を有するＲ２'を表わ
す）の化合物を （１）次式(III) Ｈａｌ−（ＣＨ２ ）ｍ −Ｙ' (III) （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、ｍは前記し
たような意味を有し、Ｙ'はＹについて前記したような
意味（存在し得る反応性官能基は保護されていてもよ
い）を有する）の化合物と反応させて次式（IV）
【化９】 （ここで、Ｒ１'、Ｒ３'、Ｘ、ｍ及びＹ'は前記の意味
を有する）の化合物を得か、或いは （２）ハロゲン化剤と反応させて次式（Ｖ）
を有する）の化合物を得か、或いは （２）ハロゲン化剤と反応させて次式（Ｖ）
【化１０】 （ここで、Ｒ１'及びＲ３'は上で示した意味を有し、Ｈ
ａｌはハロゲン原子を表わし、Ｘ２はＨａｌ又は前記の
ようなＲ２'を表わす）の化合物を得、 ・この式（Ｖ）の化合物のＸ２がハロゲン原子を表わす
場合には、これに過剰量の次式（VI） Ｈａｌ−Ｍ−Ｒ５'−Ｙ' （VI） （ここで、Ｈａｌ及びＹ'は上で示した意味を有し、Ｍ
は亜鉛又は銅原子を表わし、Ｒ５'はＲ５について前記
したような意味（存在し得る反応性官能基は保護されて
いてもよい）を有する）の化合物を反応させて次式(VII
I)
ａｌはハロゲン原子を表わし、Ｘ２はＨａｌ又は前記の
ようなＲ２'を表わす）の化合物を得、 ・この式（Ｖ）の化合物のＸ２がハロゲン原子を表わす
場合には、これに過剰量の次式（VI） Ｈａｌ−Ｍ−Ｒ５'−Ｙ' （VI） （ここで、Ｈａｌ及びＹ'は上で示した意味を有し、Ｍ
は亜鉛又は銅原子を表わし、Ｒ５'はＲ５について前記
したような意味（存在し得る反応性官能基は保護されて
いてもよい）を有する）の化合物を反応させて次式(VII
I)
【化１１】 （ここで、Ｒ１'、Ｒ３'、Ｒ５'及びＹ'は上で示した意
味を有する）の化合物を得るか、或いは ・前記式（Ｖ）の化合物を当量の式（VI）の化合物と反
応させて次式(VII)
味を有する）の化合物を得るか、或いは ・前記式（Ｖ）の化合物を当量の式（VI）の化合物と反
応させて次式(VII)
【化１２】 （ここで、Ｒ１'、Ｒ３'、Ｒ５'、Ｘ２及びＹ'は上で示
した意味を有する）の化合物を得、式(VII) の化合物の
Ｘ２ がハロゲン原子を表わすときは所望によりこの化
合物に式（VI）の化合物を反応させて前記のような式(V
III)の化合物を得るか或いは次式（VI' ） Ｈａｌ−Ｍ−Ｒ５"−Ｙ' （VI') （ここで、Ｈａｌ、Ｍ及びＹ'は上で示した意味を有
し、Ｒ５"はＲ５'と同一であっても異なっていてもよ
く、Ｒ５について上記したような意味（存在し得る反応
性官能基は保護されていてもよい）を有する）の化合物
を反応させて次式（IX）
した意味を有する）の化合物を得、式(VII) の化合物の
Ｘ２ がハロゲン原子を表わすときは所望によりこの化
合物に式（VI）の化合物を反応させて前記のような式(V
III)の化合物を得るか或いは次式（VI' ） Ｈａｌ−Ｍ−Ｒ５"−Ｙ' （VI') （ここで、Ｈａｌ、Ｍ及びＹ'は上で示した意味を有
し、Ｒ５"はＲ５'と同一であっても異なっていてもよ
く、Ｒ５について上記したような意味（存在し得る反応
性官能基は保護されていてもよい）を有する）の化合物
を反応させて次式（IX）
【化１３】 （ここで、Ｒ１'、Ｒ３'、Ｒ５'、Ｒ５"及びＹ'は上で
示した意味を有する）の化合物を得、前記の式（IV）、
(VII) 、(VIII)及び（IX）の化合物はそれ自体式（Ｉ）
の化合物であり得るが、所望ならば及び必要ならば、こ
れらの化合物に、下記の反応： ・オキソ基のヒドロキシル基への還元反応、 ・ヒドロキシル基の還元又はオキソ互変異性形のメチン
基への還元反応、 ・オキソ基のアルキレン基への転化反応、 ・ヒドロキシル基のハロゲン原子による置換反応、 ・ヒドロキシル基のアルコキシ基へのアルキル化反応、 ・ハロゲン原子の式Ｚ' −Ｍ−Ｈａｌ（ここで、Ｚ' は
Ｒ１ 、Ｒ２ 又はＲ３について上記したような意味（存
在し得る反応性官能基は保護されていてもよい）を有
し、Ｍはマグネシウム、銅及び亜鉛のうちから選択され
る金属原子を表わし、Ｈａｌは例えば臭素又は塩素原子
のようなハロゲン原子を表わす）の化合物による置換反
応、 ・ヒドロキシル基の式Ｚ'−Ｈａｌ（ここで、Ｈａｌは
ハロゲン原子を表わし、Ｚ' は上で示した意味を有す
る）の化合物による置換反応、 ・オキソ官能基（＝Ｏ）のチオキソ官能基（＝Ｓ）への
転化反応、 ・酸官能基のエステル化反応、 ・エステル官能基の酸官能基へのけん化反応、 ・アルコキシ官能基のヒドロキシル基への転化反応、 ・シアノ官能基の酸官能基への転化反応、 ・カルボキシ官能基のアルコール官能基への還元反応、 ・アルコール官能基のアルデヒド又は酸官能基への酸化
反応、 ・ニトリル基のテトラゾリル基への転化反応、 ・保護された反応性官能基が有し得る保護基の脱離反
応、 ・無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基による
対応塩類を得るための塩形成反応、 ・ラセミ形の分割された生成物への分割反応のうちの一
つ又は二つ以上の反応に任意の順序で付すことを特徴と
する式（Ｉ）の化合物［このようにして得られた式
（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ形、エナンチオマ
ー形及びジアステレオマー形の異性体の形にある］の製
造法にある。
示した意味を有する）の化合物を得、前記の式（IV）、
(VII) 、(VIII)及び（IX）の化合物はそれ自体式（Ｉ）
の化合物であり得るが、所望ならば及び必要ならば、こ
れらの化合物に、下記の反応： ・オキソ基のヒドロキシル基への還元反応、 ・ヒドロキシル基の還元又はオキソ互変異性形のメチン
基への還元反応、 ・オキソ基のアルキレン基への転化反応、 ・ヒドロキシル基のハロゲン原子による置換反応、 ・ヒドロキシル基のアルコキシ基へのアルキル化反応、 ・ハロゲン原子の式Ｚ' −Ｍ−Ｈａｌ（ここで、Ｚ' は
Ｒ１ 、Ｒ２ 又はＲ３について上記したような意味（存
在し得る反応性官能基は保護されていてもよい）を有
し、Ｍはマグネシウム、銅及び亜鉛のうちから選択され
る金属原子を表わし、Ｈａｌは例えば臭素又は塩素原子
のようなハロゲン原子を表わす）の化合物による置換反
応、 ・ヒドロキシル基の式Ｚ'−Ｈａｌ（ここで、Ｈａｌは
ハロゲン原子を表わし、Ｚ' は上で示した意味を有す
る）の化合物による置換反応、 ・オキソ官能基（＝Ｏ）のチオキソ官能基（＝Ｓ）への
転化反応、 ・酸官能基のエステル化反応、 ・エステル官能基の酸官能基へのけん化反応、 ・アルコキシ官能基のヒドロキシル基への転化反応、 ・シアノ官能基の酸官能基への転化反応、 ・カルボキシ官能基のアルコール官能基への還元反応、 ・アルコール官能基のアルデヒド又は酸官能基への酸化
反応、 ・ニトリル基のテトラゾリル基への転化反応、 ・保護された反応性官能基が有し得る保護基の脱離反
応、 ・無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基による
対応塩類を得るための塩形成反応、 ・ラセミ形の分割された生成物への分割反応のうちの一
つ又は二つ以上の反応に任意の順序で付すことを特徴と
する式（Ｉ）の化合物［このようにして得られた式
（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ形、エナンチオマ
ー形及びジアステレオマー形の異性体の形にある］の製
造法にある。
【００１２】本発明を実施するのに好ましい条件下で
は、上記の製造法は下記の態様で行うことができる。式
（II）の化合物に式(III) の化合物を付加させて式（I
V）の化合物を得るための反応は、当業者に知られた通
常の方法で、例えば、ジメチルホルムアミドのような溶
媒中で炭酸ナトリウム又はカリウムの存在下に実施する
ことができる。式(III) の化合物において、ハロゲン原
子は、好ましくは臭素原子を表わすが、塩素又は沃素原
子も表わすことができる。式（Ｖ）の化合物を得るため
の式（II）の化合物のハロゲン化反応は、当業者に知ら
れた通常の方法で、例えば、トルエンのような溶媒中で
オキシ塩化燐又は五塩化燐の存在下に、或いはＮ，Ｎ−
ジエチルアニリンの存在下又は不存在下に行うことがで
きる。有機金属形の式（VI）の化合物を式（Ｖ）のハロ
ゲン化誘導体に付加させて式(VII) の化合物を得るため
の反応は、当業者に知られた通常の方法で実施すること
ができる。予め行う有機金属の調製は当業者に知られた
通常の方法で、例えば、相当するハロゲン化誘導体（こ
こで、ハロゲン原子は例えば臭素原子又は塩素原子を表
わす）を例えばテトラヒドロフラン、エーテル又はジメ
トキシメタンのような溶媒中で相当する金属、例えば亜
鉛又はマグネシウム若しくは銅の存在下に０℃〜５℃の
温度で反応させることにより行われる。式（VI）の化合
物と式（Ｖ）のハロゲン化誘導体との反応は、例えば、
テトラヒドロフラン、トルエン又はジメチルホルムアミ
ドのような溶媒中で触媒量の遷移金属錯体、例えばパラ
ジウム又はニッケルの存在下にほぼ５０℃の温度で行う
ことができる。式（VI）の化合物を式（Ｖ）の化合物に
対して過剰に使用するときは、式(VIII)の化合物を同一
の反応条件で得ることができる。
は、上記の製造法は下記の態様で行うことができる。式
（II）の化合物に式(III) の化合物を付加させて式（I
V）の化合物を得るための反応は、当業者に知られた通
常の方法で、例えば、ジメチルホルムアミドのような溶
媒中で炭酸ナトリウム又はカリウムの存在下に実施する
ことができる。式(III) の化合物において、ハロゲン原
子は、好ましくは臭素原子を表わすが、塩素又は沃素原
子も表わすことができる。式（Ｖ）の化合物を得るため
の式（II）の化合物のハロゲン化反応は、当業者に知ら
れた通常の方法で、例えば、トルエンのような溶媒中で
オキシ塩化燐又は五塩化燐の存在下に、或いはＮ，Ｎ−
ジエチルアニリンの存在下又は不存在下に行うことがで
きる。有機金属形の式（VI）の化合物を式（Ｖ）のハロ
ゲン化誘導体に付加させて式(VII) の化合物を得るため
の反応は、当業者に知られた通常の方法で実施すること
ができる。予め行う有機金属の調製は当業者に知られた
通常の方法で、例えば、相当するハロゲン化誘導体（こ
こで、ハロゲン原子は例えば臭素原子又は塩素原子を表
わす）を例えばテトラヒドロフラン、エーテル又はジメ
トキシメタンのような溶媒中で相当する金属、例えば亜
鉛又はマグネシウム若しくは銅の存在下に０℃〜５℃の
温度で反応させることにより行われる。式（VI）の化合
物と式（Ｖ）のハロゲン化誘導体との反応は、例えば、
テトラヒドロフラン、トルエン又はジメチルホルムアミ
ドのような溶媒中で触媒量の遷移金属錯体、例えばパラ
ジウム又はニッケルの存在下にほぼ５０℃の温度で行う
ことができる。式（VI）の化合物を式（Ｖ）の化合物に
対して過剰に使用するときは、式(VIII)の化合物を同一
の反応条件で得ることができる。
【００１３】式（VI）の化合物を式(VII) の化合物に付
加させて式(VIII)の化合物を得る反応又は式（VI'）の
化合物を式(VII) の化合物に付加させて式（IX）の化合
物を得る反応は、当業者に知られた通常の方法で、特
に、式（VI）の化合物を式（Ｖ）の化合物に付加させて
式(VII) の化合物を得るための反応について前記したも
のと同じ条件で実施することができる。式（IV）、(VI
I) 、(VIII)及び（IX）の化合物は式（Ｉ）の化合物を
構成せず、又は存在し得る反応性官能基が保護されてい
てもよい式（Ｉ）の化合物を構成し、従って所望ならば
及び必要ならば式（Ｉ）の化合物を与えるように前記の
ような反応の一つ以上に付される。上記の反応は、当業
者に知られた通常の方法で、例えば後記の条件で行うこ
とができる。
加させて式(VIII)の化合物を得る反応又は式（VI'）の
化合物を式(VII) の化合物に付加させて式（IX）の化合
物を得る反応は、当業者に知られた通常の方法で、特
に、式（VI）の化合物を式（Ｖ）の化合物に付加させて
式(VII) の化合物を得るための反応について前記したも
のと同じ条件で実施することができる。式（IV）、(VI
I) 、(VIII)及び（IX）の化合物は式（Ｉ）の化合物を
構成せず、又は存在し得る反応性官能基が保護されてい
てもよい式（Ｉ）の化合物を構成し、従って所望ならば
及び必要ならば式（Ｉ）の化合物を与えるように前記の
ような反応の一つ以上に付される。上記の反応は、当業
者に知られた通常の方法で、例えば後記の条件で行うこ
とができる。
【００１４】オキソ基のヒドロキシル基への還元反応
は、例えば、パラジウム又はニッケルによる接触水素化
によって行うことができる。ヒドロキシル基又はオキソ
互変異性形のメチン基への還元反応は、例えば水素化ア
ルミニウムリチウムのような還元剤により又は水素の存
在下にパラジウム接触還元により行うことができる。オ
キソ基のアルキレン基への還元は、例えば、テトラヒド
ロフランのような溶媒中でメチレントリフェニルホスホ
ランにより行うことができる。ヒドロキシル基のハロゲ
ン原子による置換反応は、要すれば、例えばジオキサン
又はテトラヒドロフランのような溶媒中で、例えば五塩
化燐又はオキシ塩化燐のような塩素化剤で処理すること
により行うことができる。ヒドロキシル基の前記のよう
なＺ' 基による置換反応は、例えば、前記のように行わ
れるハロゲン原子による予備的置換反応により行われ
る。このハロゲン原子に対する前記のようなＺ' 基の置
換反応は、例えば式Ｚ−Ｚｎ−Ｂｒの有機亜鉛のような
有機金属との反応により行われ、例えば、式（VI）の化
合物と式（Ｖ）の化合物との反応において前記したよう
な条件下で行うことができる。オキソ基官能のチオキソ
官能基への転化反応は、当業者に知られた通常の方法に
従って、例えば、トルエン又はエタノールのようなアル
カノールの如き溶媒中で還流下にロウエッソン試薬又は
五硫化燐を使用して行うことができる。上記のような生
成物は、所望ならば、存在し得るカルボキシ官能基に対
して、当業者に知られた通常の方法により行なわれるエ
ステル化反応に付すことができる。上記の生成物の存在
し得るエステル官能基は、所望ならば、酸官能基にけん
化することができ、そしてこれらの反応は当業者に知ら
れた通常の条件下で、特に塩酸もしくは硫酸による酸加
水分解又は例えばメタノールのようなアルコール媒質中
の苛性ソーダもしくはカリのようなアルカリ加水分解に
より行うことができる。上記の生成物の存在し得るアル
コキシ官能基、特にメトキシ基は、所望ならば、当業者
に知られた通常の条件下に、例えば、塩化メチレンのよ
うな溶媒中で三臭化硼素により、ピリジン臭化水素酸塩
若しくは塩酸塩により、又は還流下の水若しくは酢酸中
の塩酸若しくは臭化水素酸によりヒドロキシル又はアル
コール官能基に転化することができる。
は、例えば、パラジウム又はニッケルによる接触水素化
によって行うことができる。ヒドロキシル基又はオキソ
互変異性形のメチン基への還元反応は、例えば水素化ア
ルミニウムリチウムのような還元剤により又は水素の存
在下にパラジウム接触還元により行うことができる。オ
キソ基のアルキレン基への還元は、例えば、テトラヒド
ロフランのような溶媒中でメチレントリフェニルホスホ
ランにより行うことができる。ヒドロキシル基のハロゲ
ン原子による置換反応は、要すれば、例えばジオキサン
又はテトラヒドロフランのような溶媒中で、例えば五塩
化燐又はオキシ塩化燐のような塩素化剤で処理すること
により行うことができる。ヒドロキシル基の前記のよう
なＺ' 基による置換反応は、例えば、前記のように行わ
れるハロゲン原子による予備的置換反応により行われ
る。このハロゲン原子に対する前記のようなＺ' 基の置
換反応は、例えば式Ｚ−Ｚｎ−Ｂｒの有機亜鉛のような
有機金属との反応により行われ、例えば、式（VI）の化
合物と式（Ｖ）の化合物との反応において前記したよう
な条件下で行うことができる。オキソ基官能のチオキソ
官能基への転化反応は、当業者に知られた通常の方法に
従って、例えば、トルエン又はエタノールのようなアル
カノールの如き溶媒中で還流下にロウエッソン試薬又は
五硫化燐を使用して行うことができる。上記のような生
成物は、所望ならば、存在し得るカルボキシ官能基に対
して、当業者に知られた通常の方法により行なわれるエ
ステル化反応に付すことができる。上記の生成物の存在
し得るエステル官能基は、所望ならば、酸官能基にけん
化することができ、そしてこれらの反応は当業者に知ら
れた通常の条件下で、特に塩酸もしくは硫酸による酸加
水分解又は例えばメタノールのようなアルコール媒質中
の苛性ソーダもしくはカリのようなアルカリ加水分解に
より行うことができる。上記の生成物の存在し得るアル
コキシ官能基、特にメトキシ基は、所望ならば、当業者
に知られた通常の条件下に、例えば、塩化メチレンのよ
うな溶媒中で三臭化硼素により、ピリジン臭化水素酸塩
若しくは塩酸塩により、又は還流下の水若しくは酢酸中
の塩酸若しくは臭化水素酸によりヒドロキシル又はアル
コール官能基に転化することができる。
【００１５】上記の生成物の存在し得るシアノ官能基
は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件下に、例
えば、硫酸、氷酢酸及び水混合物（これらの三つの化合
物は好ましくは等しい割合である）のような酸媒質中の
又は還流下の苛性ソーダ、エタノール及び水混合物中で
加水分解により酸官能基に転化することができる。上記
の生成物の存在し得るエステル化されたカルボキシ官能
基は、所望ならば、当業者に知られた方法により、特に
例えばテトラヒドロフラン若しくはジオキサン又はエチ
ルエーテルのような溶媒中で水素化アルミニウムリチウ
ムによりアルコール官能基に還元することができる。上
記の生成物の存在し得るカルボキシ官能基は、所望なら
ば、当業者に知られた方法によりアルコール官能基に還
元することができる。例えば、上記のようにまずエステ
ル化し、次いでアルコール官能基に転化することができ
る。アルコール官能基のアルデヒド又は酸官能基への酸
化反応は、当業者に知られた通常の条件で行うことがで
きる。ニトリル基のテトラゾリル基への転化反応は、例
えば、ヨーロッパ特許出願第０２５３３１０号に記載の
ように行うことができる。
は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件下に、例
えば、硫酸、氷酢酸及び水混合物（これらの三つの化合
物は好ましくは等しい割合である）のような酸媒質中の
又は還流下の苛性ソーダ、エタノール及び水混合物中で
加水分解により酸官能基に転化することができる。上記
の生成物の存在し得るエステル化されたカルボキシ官能
基は、所望ならば、当業者に知られた方法により、特に
例えばテトラヒドロフラン若しくはジオキサン又はエチ
ルエーテルのような溶媒中で水素化アルミニウムリチウ
ムによりアルコール官能基に還元することができる。上
記の生成物の存在し得るカルボキシ官能基は、所望なら
ば、当業者に知られた方法によりアルコール官能基に還
元することができる。例えば、上記のようにまずエステ
ル化し、次いでアルコール官能基に転化することができ
る。アルコール官能基のアルデヒド又は酸官能基への酸
化反応は、当業者に知られた通常の条件で行うことがで
きる。ニトリル基のテトラゾリル基への転化反応は、例
えば、ヨーロッパ特許出願第０２５３３１０号に記載の
ように行うことができる。
【００１６】上記のある種の反応化合物が有し得る各種
の反応性官能基は、必要ならば、保護することができ
る。このような基は、例えば、ヒドロキシル、アシル、
遊離のカルボキシ基又はアミノ及びモノアルキルアミノ
基であり、これらは適当な保護基により保護することが
できる。反応性官能基の保護の例を下記のリストに示す
が、これらに限られない。 ・ヒドロキシル基は、例えば、アルキル、トリメチルシ
リル、ジヒドロピラン、メトキシメチル又はテトラヒド
ロピラニル基により保護することができる。 ・アミノ基は、例えば、アセチル、トリチル、ｔ−ブト
キシカルボニル、フタルイミド基又はペプチドの化学に
おいて知られた基により保護することができる。 ・ホルミル基のようなアシル基は、例えば、ジメチル−
若しくはジエチルケタール又はエチレンジオキシケター
ルのような環式又は非環式ケタールの形で保護すること
ができる。 ・上記の生成物の酸官能基は、所望ならば、例えば、周
囲温度で１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド塩酸塩中で塩化メチレンの存在下に第一
又は第二アミンによりアミド化することができる。 ・酸官能基は、例えば、容易に解裂できるエステル、例
えば、ベンジル若しくはｔ−ブチルエステル又はペプチ
ドの化学において知られたエステルで形成されたエステ
ルの形で保護することができる。これらの保護基の除去
は、当業者に知られた通常の条件で、特に塩酸、ベンゼ
ンスルホン酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸、ぎ酸又
はトリフルオル酢酸のような酸中で行われる酸加水分解
により行われる。フタルイミド基は、ヒドラジンにより
除去される。使用できる各種の保護基のリストは、例え
ば仏国特許第２４９９９９５号に見出される。上記の生
成物は、所望ならば、特に存在し得るカルボキシ官能基
に対して、無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩
基による塩形成反応に付すことができる。これらの反応
は、当業者に知られた方法により行うことができる。式
（Ｉ）の化合物の可能な光学活性形は、通常の方法に従
ってラセミ体を分割することにより製造することができ
る。
の反応性官能基は、必要ならば、保護することができ
る。このような基は、例えば、ヒドロキシル、アシル、
遊離のカルボキシ基又はアミノ及びモノアルキルアミノ
基であり、これらは適当な保護基により保護することが
できる。反応性官能基の保護の例を下記のリストに示す
が、これらに限られない。 ・ヒドロキシル基は、例えば、アルキル、トリメチルシ
リル、ジヒドロピラン、メトキシメチル又はテトラヒド
ロピラニル基により保護することができる。 ・アミノ基は、例えば、アセチル、トリチル、ｔ−ブト
キシカルボニル、フタルイミド基又はペプチドの化学に
おいて知られた基により保護することができる。 ・ホルミル基のようなアシル基は、例えば、ジメチル−
若しくはジエチルケタール又はエチレンジオキシケター
ルのような環式又は非環式ケタールの形で保護すること
ができる。 ・上記の生成物の酸官能基は、所望ならば、例えば、周
囲温度で１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド塩酸塩中で塩化メチレンの存在下に第一
又は第二アミンによりアミド化することができる。 ・酸官能基は、例えば、容易に解裂できるエステル、例
えば、ベンジル若しくはｔ−ブチルエステル又はペプチ
ドの化学において知られたエステルで形成されたエステ
ルの形で保護することができる。これらの保護基の除去
は、当業者に知られた通常の条件で、特に塩酸、ベンゼ
ンスルホン酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸、ぎ酸又
はトリフルオル酢酸のような酸中で行われる酸加水分解
により行われる。フタルイミド基は、ヒドラジンにより
除去される。使用できる各種の保護基のリストは、例え
ば仏国特許第２４９９９９５号に見出される。上記の生
成物は、所望ならば、特に存在し得るカルボキシ官能基
に対して、無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩
基による塩形成反応に付すことができる。これらの反応
は、当業者に知られた方法により行うことができる。式
（Ｉ）の化合物の可能な光学活性形は、通常の方法に従
ってラセミ体を分割することにより製造することができ
る。
【００１７】前記のような式（Ｉ）の化合物並びにそれ
らの酸付加塩は、有用な薬理学的性質を持っている。こ
れらの化合物は、アンジオテンシンII受容体に対する拮
抗作用を付与されており、従って特にアンジオテンシン
IIの作用、特に血管収縮作用及び筋細胞のレベルでの栄
養作用の阻害剤である。これらの性質は、これらを治療
学上使用するのを正当化させ、従って本発明の主題は前
記のような式（Ｉ）の化合物［この式（Ｉ）の化合物は
全ての可能なラセミ形、エナンチオマー形及びジアステ
レオマー形の異性体の形にある］並びに式（Ｉ）の化合
物の製薬上許容できる無機若しくは有機酸又は無機若し
くは有機塩基との付加塩よりなる薬剤にある。
らの酸付加塩は、有用な薬理学的性質を持っている。こ
れらの化合物は、アンジオテンシンII受容体に対する拮
抗作用を付与されており、従って特にアンジオテンシン
IIの作用、特に血管収縮作用及び筋細胞のレベルでの栄
養作用の阻害剤である。これらの性質は、これらを治療
学上使用するのを正当化させ、従って本発明の主題は前
記のような式（Ｉ）の化合物［この式（Ｉ）の化合物は
全ての可能なラセミ形、エナンチオマー形及びジアステ
レオマー形の異性体の形にある］並びに式（Ｉ）の化合
物の製薬上許容できる無機若しくは有機酸又は無機若し
くは有機塩基との付加塩よりなる薬剤にある。
【００１８】特に、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物
よりなる薬剤にある。さらに具体的には、本発明の主題
は、実施例に記載の化合物、特に下記の式（Ｉ）の化合
物、２−ブチル−４−［（２'−カルボキシ−（１，１'
−ビフェニル）−４−イル）メチル］−６−クロル−５
−ピリミジン酢酸並びにその製薬上許容できる無機若し
くは有機酸又は無機若しくは有機塩基との付加塩よりな
る薬剤にある。
よりなる薬剤にある。さらに具体的には、本発明の主題
は、実施例に記載の化合物、特に下記の式（Ｉ）の化合
物、２−ブチル−４−［（２'−カルボキシ−（１，１'
−ビフェニル）−４−イル）メチル］−６−クロル−５
−ピリミジン酢酸並びにその製薬上許容できる無機若し
くは有機酸又は無機若しくは有機塩基との付加塩よりな
る薬剤にある。
【００１９】本発明の主題である薬剤は、動脈高血圧、
心不全、腎不全の治療に及び血管形成後の狭窄の再発の
予防に使用することができる。また、それらは、緑内
障、ある種の胃腸障害、婦人科の障害の治療に、特に子
宮のレベルでの弛緩作用のために使用することができ
る。従って、本発明は、前記のような薬剤の少なくとも
１種を活性成分として含有する製薬組成物まで及ぶ。こ
れらの製薬組成物は、経口的に、直腸経路で、非経口的
に、又は皮膚及び粘膜上への局所適用により局所的に投
与することができる。
心不全、腎不全の治療に及び血管形成後の狭窄の再発の
予防に使用することができる。また、それらは、緑内
障、ある種の胃腸障害、婦人科の障害の治療に、特に子
宮のレベルでの弛緩作用のために使用することができ
る。従って、本発明は、前記のような薬剤の少なくとも
１種を活性成分として含有する製薬組成物まで及ぶ。こ
れらの製薬組成物は、経口的に、直腸経路で、非経口的
に、又は皮膚及び粘膜上への局所適用により局所的に投
与することができる。
【００２０】これらの組成物は、固体又は液体であてよ
く、人の医薬において一般に使用されている全ての製薬
形態で、例えば無味の錠剤、糖衣錠剤、カプセル、顆
粒、座薬、注射用製剤、軟膏、クリーム、ゲル、エーロ
ゾル製剤の形で製剤化できる。それらは通常の方法によ
り製造される。活性成分は、これらの製薬組成物に通常
使用されている補助剤、例えば、タルク、アラビアゴ
ム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、コ
コアバター、水性又は非水性ビヒクル、動物又は植物性
の脂肪物質、グリコール、各種の湿潤、分散又は乳化
剤、保存剤などに配合することができる。有効薬用量
は、使用する化合物、治療患者及び問題の病気に応じて
変わるが、成人について、経口投与で１日当たり１〜１
００ｍｇであってよい。
く、人の医薬において一般に使用されている全ての製薬
形態で、例えば無味の錠剤、糖衣錠剤、カプセル、顆
粒、座薬、注射用製剤、軟膏、クリーム、ゲル、エーロ
ゾル製剤の形で製剤化できる。それらは通常の方法によ
り製造される。活性成分は、これらの製薬組成物に通常
使用されている補助剤、例えば、タルク、アラビアゴ
ム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、コ
コアバター、水性又は非水性ビヒクル、動物又は植物性
の脂肪物質、グリコール、各種の湿潤、分散又は乳化
剤、保存剤などに配合することができる。有効薬用量
は、使用する化合物、治療患者及び問題の病気に応じて
変わるが、成人について、経口投与で１日当たり１〜１
００ｍｇであってよい。
【００２１】式（II）、(III) 、（VI）及び（VI'）の
出発物質は市販されているか、又は当業者に知られた通
常の方法に従って製造することができる。文献に記載さ
れたこのような式（II）の化合物の製造例のうちでは、
下記の参照文献が特に挙げられる。 ・Ｇ．Ｎ．ケナー、Ｂ．リソゴ、Ａ．Ｒ．トッド、Ａ．
トファム：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．３８８（１９４３） ・Ｈ．Ｒ．ヘンズ、ＷＷ．Ｊ．クレグ、Ｃ．Ｎ．スマー
ト：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１７、１３２０（１９５
２） ・Ｃ．ヘタート、Ｅ．メルリン：Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃ
ｈｉｍ．Ｆｒ．７４１（１９５９） 式（II）の化合物の製造例は例１の製造において示す。
式(III) 、（VI）及び（VI')の化合物は、前記のように
−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ又は−Ｒ５−Ｙ型のハロゲン化又は
有機金属誘導体を構成できる。このような化合物は市販
されており、特に臭化ベンジル又はα−ブロム−ｐ−ト
ルイル酸である。文献に記載の式(III) の化合物の製造
例のうちでは、下記の参照文献が特に挙げられる。 ・Ｐ．Ｅ．ファンタ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、９（１９７
４） ・Ｊ．Ｋ．ストリエ：Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．
ｅｄ．ｅｎｇｌｉ．２５、５．８（１９８６） ・Ｔ．チハマ、Ｊ．Ｍ．フー、Ｍ．ブルギノン、Ｖ．ス
ニーカス：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１８４（１９８８） 文献に記載の式（VI）又は（VI')の化合物の製造例のう
ちでは、下記の参照文献が特に挙げられる。 ・Ｍ．ガウデマー：Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆ
ｒ．９７４（１９６２） ・Ｓ．Ｃ．ベルク、Ｐ．ノッシェル、Ｍ．Ｃ．Ｐ．イエ
ー：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５３、５７８９（１９８
８）
出発物質は市販されているか、又は当業者に知られた通
常の方法に従って製造することができる。文献に記載さ
れたこのような式（II）の化合物の製造例のうちでは、
下記の参照文献が特に挙げられる。 ・Ｇ．Ｎ．ケナー、Ｂ．リソゴ、Ａ．Ｒ．トッド、Ａ．
トファム：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．３８８（１９４３） ・Ｈ．Ｒ．ヘンズ、ＷＷ．Ｊ．クレグ、Ｃ．Ｎ．スマー
ト：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１７、１３２０（１９５
２） ・Ｃ．ヘタート、Ｅ．メルリン：Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃ
ｈｉｍ．Ｆｒ．７４１（１９５９） 式（II）の化合物の製造例は例１の製造において示す。
式(III) 、（VI）及び（VI')の化合物は、前記のように
−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ又は−Ｒ５−Ｙ型のハロゲン化又は
有機金属誘導体を構成できる。このような化合物は市販
されており、特に臭化ベンジル又はα−ブロム−ｐ−ト
ルイル酸である。文献に記載の式(III) の化合物の製造
例のうちでは、下記の参照文献が特に挙げられる。 ・Ｐ．Ｅ．ファンタ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、９（１９７
４） ・Ｊ．Ｋ．ストリエ：Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．
ｅｄ．ｅｎｇｌｉ．２５、５．８（１９８６） ・Ｔ．チハマ、Ｊ．Ｍ．フー、Ｍ．ブルギノン、Ｖ．ス
ニーカス：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１８４（１９８８） 文献に記載の式（VI）又は（VI')の化合物の製造例のう
ちでは、下記の参照文献が特に挙げられる。 ・Ｍ．ガウデマー：Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆ
ｒ．９７４（１９６２） ・Ｓ．Ｃ．ベルク、Ｐ．ノッシェル、Ｍ．Ｃ．Ｐ．イエ
ー：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５３、５７８９（１９８
８）
【００２２】前記のような式(III) の化合物のいくつか
の製造法は、ヨード安息香酸メチルにヨードトルエンを
作用させ、この反応を例えばほぼ１００℃〜３００℃の
温度で銅粉末の存在下に行って次式（Ｃ）
の製造法は、ヨード安息香酸メチルにヨードトルエンを
作用させ、この反応を例えばほぼ１００℃〜３００℃の
温度で銅粉末の存在下に行って次式（Ｃ）
【化１４】 化合物を得、この化合物のエステル化されたカルボキシ
基から所望ならば当業者に知られた標準法又は前記のよ
うに、例えば酸又はアルカリ加水分解によりアルキル基
を除去し、次いで当業者に知られた標準法、例えば四塩
化炭素中でＮ−ブロムスクシンイミドの作用によりメチ
ル基に臭素化反応を行うことができる。式(III) のこの
ような化合物の製造例は文献に記載されており、その例
は特に米国特許第４８８０８０４号並びにヨーロッパ特
許第０４００８３５号に示されている。式（VI）又は
（VI'）のこのような化合物は、式(III) の化合物につ
いて上で示したように、例えば当業者に知られた標準法
によって対応する有機金属を製造することにより製造す
ることができる。
基から所望ならば当業者に知られた標準法又は前記のよ
うに、例えば酸又はアルカリ加水分解によりアルキル基
を除去し、次いで当業者に知られた標準法、例えば四塩
化炭素中でＮ−ブロムスクシンイミドの作用によりメチ
ル基に臭素化反応を行うことができる。式(III) のこの
ような化合物の製造例は文献に記載されており、その例
は特に米国特許第４８８０８０４号並びにヨーロッパ特
許第０４００８３５号に示されている。式（VI）又は
（VI'）のこのような化合物は、式(III) の化合物につ
いて上で示したように、例えば当業者に知られた標準法
によって対応する有機金属を製造することにより製造す
ることができる。
【００２３】
【実施例】下記の実施例は本発明を例示するものであっ
て、それを何ら制限するものではない。
て、それを何ら制限するものではない。
【００２４】例１の製造例：２−ブチル−４，６−ジヒ
ドロキシ−５−ピリミジン酢酸エチル工程Ａ ：ブタンイミド酸エチル ２０．８６ｍｌのバレロニトリルを１００ｍｌのエタノ
ールに溶解してなる溶液中にガス状塩酸を０〜５℃の温
度で１時間吹き込む。混合物を密封容器中で０℃で３日
間保持する。減圧下に蒸発乾固させた後、残留物を７４
ｍｌのエーテル中で１５分間撹拌する。分離した後、２
３．５ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝約６４℃。工程Ｂ ：ブタミジン塩酸塩 ２３．５ｇの工程Ａで得た化合物を１００ｍｌのエタノ
ールに溶解してなる溶液にアンモニアを３０分間吹込
み、周囲温度で２時間撹拌し、次いで減圧下に蒸発乾固
させる。得られた生成物を５０ｍｌのエタノール中で３
０分間撹拌し、不溶部分をろ過し、２５ｍｌまで濃縮
し、０℃で１時間保持する。不溶部分をろ過し、ろ液を
蒸発乾固させ、１９．５ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝
約６０℃。ＮＭＲ スペクトル ０．８９：ブチルＣＨ３ ０．９０〜１．８３：ブチルの中央ＣＨ２ ２．２５〜２．５０：ブチルの他のＣＨ２ ８．８３：ＮＨ２ 工程Ｃ ：１，１，２−エタントリカルボン酸トリエチル １２ｍｌのマロン酸ジエチルを１２０ｍｌのエタノール
中に導入し、次いで５．５ｇの９８％ナトリウムエチラ
ートを０℃〜＋５℃で１０分間で導入する。０℃〜＋５
℃で１５分間撹拌し、次いで８．８ｍｌのブロム酢酸エ
チルを３０分間で添加する。周囲温度で４８時間撹拌
し、次いで全体を６００ｍｌの水中に注ぎ、３００ｍｌ
の塩化メチレンで３回抽出し、３００ｍｌの水で３回洗
浄し、次いで蒸発乾固する。得られた油状物を減圧蒸留
する。Ｂｐ（１．０） ＝１１０〜１２０℃。１２．４
ｇの所期化合物を得た。分析 ：Ｃ１１Ｈ１８Ｏ６＝２４６．２６ 計算：Ｃ％５３．６５ Ｈ％７．３６ 実測：Ｃ％５３．４ Ｈ％７．５ＩＲ スペクトル（クロロホルム） ＝Ｃ＝Ｏ：１７３０ｃｍ−１、１７４０ｃｍ−１ ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ３）２５０ＭＨｚ、ｐｐｍ ＯＥｔ：１．２２〜１．３２（ｍ）−４．０８〜４．３
１（ｍ） ≡ＣＨ：３．８３（ｔ，ｊ＝７．５） ＝ＣＨ２：２．９３（ｄ，ｊ＝７．５）工程Ｄ ：２−ブチル−４，６−ジヒドロキシ−５−ピリ
ミジン酢酸エチル ６．３ｇの９８％ナトリウムエチラートを１３０ｍｌの
エタノールに溶解し、数分間撹拌し、次いで４．２ｇの
工程Ｂで得た化合物を添加する。周囲温度で３０分間撹
拌し、次いで７．６ｇの工程Ｃで得た化合物を添加す
る。周囲温度で４日間撹拌し、減圧下に蒸発乾固させ、
全体を８０ｍｌの水に溶解し、次いで酢酸エチルで洗浄
し、２０ｍｌの水で再度抽出する。水性相を一緒にし、
ｐＨを酢酸を添加してほぼ５とする。撹拌し、分離し、
水洗した後、３．０６ｇの所期化合物を得た。 Ｍｐ＞２６０℃。ＩＲ スペクトル（ヌジョール） Ｃ＝Ｏ：１７４０ｃｍ−１ 複素環：１６７０、１６５０、１６２５、１５５０ｃｍ
−１
ドロキシ−５−ピリミジン酢酸エチル工程Ａ ：ブタンイミド酸エチル ２０．８６ｍｌのバレロニトリルを１００ｍｌのエタノ
ールに溶解してなる溶液中にガス状塩酸を０〜５℃の温
度で１時間吹き込む。混合物を密封容器中で０℃で３日
間保持する。減圧下に蒸発乾固させた後、残留物を７４
ｍｌのエーテル中で１５分間撹拌する。分離した後、２
３．５ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝約６４℃。工程Ｂ ：ブタミジン塩酸塩 ２３．５ｇの工程Ａで得た化合物を１００ｍｌのエタノ
ールに溶解してなる溶液にアンモニアを３０分間吹込
み、周囲温度で２時間撹拌し、次いで減圧下に蒸発乾固
させる。得られた生成物を５０ｍｌのエタノール中で３
０分間撹拌し、不溶部分をろ過し、２５ｍｌまで濃縮
し、０℃で１時間保持する。不溶部分をろ過し、ろ液を
蒸発乾固させ、１９．５ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝
約６０℃。ＮＭＲ スペクトル ０．８９：ブチルＣＨ３ ０．９０〜１．８３：ブチルの中央ＣＨ２ ２．２５〜２．５０：ブチルの他のＣＨ２ ８．８３：ＮＨ２ 工程Ｃ ：１，１，２−エタントリカルボン酸トリエチル １２ｍｌのマロン酸ジエチルを１２０ｍｌのエタノール
中に導入し、次いで５．５ｇの９８％ナトリウムエチラ
ートを０℃〜＋５℃で１０分間で導入する。０℃〜＋５
℃で１５分間撹拌し、次いで８．８ｍｌのブロム酢酸エ
チルを３０分間で添加する。周囲温度で４８時間撹拌
し、次いで全体を６００ｍｌの水中に注ぎ、３００ｍｌ
の塩化メチレンで３回抽出し、３００ｍｌの水で３回洗
浄し、次いで蒸発乾固する。得られた油状物を減圧蒸留
する。Ｂｐ（１．０） ＝１１０〜１２０℃。１２．４
ｇの所期化合物を得た。分析 ：Ｃ１１Ｈ１８Ｏ６＝２４６．２６ 計算：Ｃ％５３．６５ Ｈ％７．３６ 実測：Ｃ％５３．４ Ｈ％７．５ＩＲ スペクトル（クロロホルム） ＝Ｃ＝Ｏ：１７３０ｃｍ−１、１７４０ｃｍ−１ ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ３）２５０ＭＨｚ、ｐｐｍ ＯＥｔ：１．２２〜１．３２（ｍ）−４．０８〜４．３
１（ｍ） ≡ＣＨ：３．８３（ｔ，ｊ＝７．５） ＝ＣＨ２：２．９３（ｄ，ｊ＝７．５）工程Ｄ ：２−ブチル−４，６−ジヒドロキシ−５−ピリ
ミジン酢酸エチル ６．３ｇの９８％ナトリウムエチラートを１３０ｍｌの
エタノールに溶解し、数分間撹拌し、次いで４．２ｇの
工程Ｂで得た化合物を添加する。周囲温度で３０分間撹
拌し、次いで７．６ｇの工程Ｃで得た化合物を添加す
る。周囲温度で４日間撹拌し、減圧下に蒸発乾固させ、
全体を８０ｍｌの水に溶解し、次いで酢酸エチルで洗浄
し、２０ｍｌの水で再度抽出する。水性相を一緒にし、
ｐＨを酢酸を添加してほぼ５とする。撹拌し、分離し、
水洗した後、３．０６ｇの所期化合物を得た。 Ｍｐ＞２６０℃。ＩＲ スペクトル（ヌジョール） Ｃ＝Ｏ：１７４０ｃｍ−１ 複素環：１６７０、１６５０、１６２５、１５５０ｃｍ
−１
【００２５】例１：２−ブチル−４−クロル−６−
［［４−（メトキシカルボニル）フェニル］メチル］−
５−ピリミジン酢酸エチル工程Ａ ：２−ブチル−４，６−ジクロル−５−ピリミジ
ン酢酸エチル 上記製造の工程Ｄで得た５０８ｍｇの化合物を５ｍｌの
オキシ塩化燐に導入する。混合物を還流させ、２時間撹
拌し、トルエンによる数回の連行を行いながら減圧下に
蒸発乾固させる。シリカでクロマトグラフィー（溶離
剤：ヘキサン−酢酸エチル８／２）した後、４２９ｍｇ
の所期化合物を得た。分析 ：Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｃｌ２＝２９１．１７ 計算：C H Cl N 実測：C H Cl NＩＲ スペクトル（クロロホルム） ＯＨの不存在 ＝Ｃ＝Ｏ：１７３８ｃｍ−１ 複素芳香族：１５６８ｃｍ−１、１５０９ｃｍ−１ 工程Ｂ ：２−ブチル−４−クロル−６−［［４−（メト
キシカルボニル）フェニル］メチル］−５−ピリミジン
酢酸エチル ａ）臭化［４−［（メトキシカルボニル）フェニル］メ
チル］亜鉛 １ｇの亜鉛粉末を３ｍｌの無水テトラヒドロフランに導
入する。全体を０℃〜＋５℃に冷却し、３．３２ｇの４
−（ブロムメチル）安息香酸メチルを１５ｍｌの無水テ
トラヒドロフランに溶解したなる溶液を１時間で導入す
る。０℃〜＋５℃で１６時間撹拌する。 ｂ）２−ブチル−４−クロル−６−［［４−（メトキシ
カルボニル）フェニル］メチル］−５−ピリミジン酢酸
エチル ２９２ｍｇの工程Ａで得た化合物を５ｍｌのテトラヒド
ロフランに導入し、１１５ｍｇのテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム及び２．５ｍｌの上記ａ）
で得た有機亜鉛溶液（０．４Ｍ／リットルの）を添加す
る。混合物を５０℃で４時間撹拌し、次いで５０ｍｌの
塩酸（０．１Ｎ）中に注ぎ、２５ｍｌの酢酸エチルで３
回抽出し、２５ｍｌの塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄
し、減圧下に蒸発乾固する。シリカでクロマトグラフィ
ー（溶離剤：ヘキサン−塩化メチレン−酢酸５０／４５
／５）した後、２８０ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝
７８℃。分析 ：Ｃ２１Ｈ２５Ｎ２Ｏ４Ｃｌ＝４０４．８９ 計算：C H Cl N 実測：C H Cl NＩＲ スペクトル（クロロホルム） ＝Ｃ＝Ｏ：１７２１ｃｍ−１ 複素環＋芳香族：１６０２、１５６６、１５２９ｃｍ
−１
［［４−（メトキシカルボニル）フェニル］メチル］−
５−ピリミジン酢酸エチル工程Ａ ：２−ブチル−４，６−ジクロル−５−ピリミジ
ン酢酸エチル 上記製造の工程Ｄで得た５０８ｍｇの化合物を５ｍｌの
オキシ塩化燐に導入する。混合物を還流させ、２時間撹
拌し、トルエンによる数回の連行を行いながら減圧下に
蒸発乾固させる。シリカでクロマトグラフィー（溶離
剤：ヘキサン−酢酸エチル８／２）した後、４２９ｍｇ
の所期化合物を得た。分析 ：Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｃｌ２＝２９１．１７ 計算：C H Cl N 実測：C H Cl NＩＲ スペクトル（クロロホルム） ＯＨの不存在 ＝Ｃ＝Ｏ：１７３８ｃｍ−１ 複素芳香族：１５６８ｃｍ−１、１５０９ｃｍ−１ 工程Ｂ ：２−ブチル−４−クロル−６−［［４−（メト
キシカルボニル）フェニル］メチル］−５−ピリミジン
酢酸エチル ａ）臭化［４−［（メトキシカルボニル）フェニル］メ
チル］亜鉛 １ｇの亜鉛粉末を３ｍｌの無水テトラヒドロフランに導
入する。全体を０℃〜＋５℃に冷却し、３．３２ｇの４
−（ブロムメチル）安息香酸メチルを１５ｍｌの無水テ
トラヒドロフランに溶解したなる溶液を１時間で導入す
る。０℃〜＋５℃で１６時間撹拌する。 ｂ）２−ブチル−４−クロル−６−［［４−（メトキシ
カルボニル）フェニル］メチル］−５−ピリミジン酢酸
エチル ２９２ｍｇの工程Ａで得た化合物を５ｍｌのテトラヒド
ロフランに導入し、１１５ｍｇのテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム及び２．５ｍｌの上記ａ）
で得た有機亜鉛溶液（０．４Ｍ／リットルの）を添加す
る。混合物を５０℃で４時間撹拌し、次いで５０ｍｌの
塩酸（０．１Ｎ）中に注ぎ、２５ｍｌの酢酸エチルで３
回抽出し、２５ｍｌの塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄
し、減圧下に蒸発乾固する。シリカでクロマトグラフィ
ー（溶離剤：ヘキサン−塩化メチレン−酢酸５０／４５
／５）した後、２８０ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝
７８℃。分析 ：Ｃ２１Ｈ２５Ｎ２Ｏ４Ｃｌ＝４０４．８９ 計算：C H Cl N 実測：C H Cl NＩＲ スペクトル（クロロホルム） ＝Ｃ＝Ｏ：１７２１ｃｍ−１ 複素環＋芳香族：１６０２、１５６６、１５２９ｃｍ
−１
【００２６】例２：２−ブチル−６−［（４−カルボキ
シフェニル）メチル）−４−クロル−５−ピリミジン酢
酸 ２２０ｍｇの例１で得た化合物を６．６ｍｌのエタノー
ル及び０．６ｍｌの苛性ソーダ液（２Ｎ）に導入する。
周囲温度で３日間撹拌し、次いで４０℃以下の温度で減
圧下に蒸発乾固し、２ｍｌの水に溶解し、ほぼ０．６ｍ
ｌの塩酸（２Ｎ）を添加して中和する。分離し、水洗し
た後、１６０ｍｇの生成物を得た。これを５ｍｌの水を
添加した５ｍｌのイソプロパノールから再結晶する。０
℃〜＋５℃で２４時間後に、９０ｍｇを分離し、これを
９ｍｌの還流酢酸エチルから再結晶する。２４時間放置
した後、分離し、４６ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝
ほぼ２０５℃。分析 ：Ｃ１８Ｈ１９Ｎ２Ｏ４Ｃｌ＝３６２．８２ 計算：C H Cl N 実測：C H Cl NＩＲ スペクトル（ヌジョール） ＝Ｃ＝Ｏ：１６９４ｃｍ−１ 共役系＋芳香族：１６１２、１５７８、１５６２、１５
３０ｃｍ−１
シフェニル）メチル）−４−クロル−５−ピリミジン酢
酸 ２２０ｍｇの例１で得た化合物を６．６ｍｌのエタノー
ル及び０．６ｍｌの苛性ソーダ液（２Ｎ）に導入する。
周囲温度で３日間撹拌し、次いで４０℃以下の温度で減
圧下に蒸発乾固し、２ｍｌの水に溶解し、ほぼ０．６ｍ
ｌの塩酸（２Ｎ）を添加して中和する。分離し、水洗し
た後、１６０ｍｇの生成物を得た。これを５ｍｌの水を
添加した５ｍｌのイソプロパノールから再結晶する。０
℃〜＋５℃で２４時間後に、９０ｍｇを分離し、これを
９ｍｌの還流酢酸エチルから再結晶する。２４時間放置
した後、分離し、４６ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝
ほぼ２０５℃。分析 ：Ｃ１８Ｈ１９Ｎ２Ｏ４Ｃｌ＝３６２．８２ 計算：C H Cl N 実測：C H Cl NＩＲ スペクトル（ヌジョール） ＝Ｃ＝Ｏ：１６９４ｃｍ−１ 共役系＋芳香族：１６１２、１５７８、１５６２、１５
３０ｃｍ−１
【００２７】例３：２−ブチル−４−クロル−６−
［［４−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］
フェニル］メチル］−５−ピリミジン酢酸エチル ａ）臭化［４−［（ブトキシカルボニル）フェニル］メ
チル］亜鉛 ８４ｍｇの電解法亜鉛、０．０９ｍｌの１，２−ジブロ
ムエタン及び２．７１１ｇの臭化［４−［（ブトキシカ
ルボニル）フェニル］メチル］を使用して、例１のａ）
におけるように操作を行う。 ｂ）２−ブチル−４−クロル−６−［（４−［（１，１
−ジメトキシエトキシカルボニル］フェニル］メチル］
−５−ピリミジン酢酸エチル 例１の工程Ａで得た２９１ｍｇの化合物より出発し、
２．９１ｍｌの無水テトラヒドロフラン、１１５ｍｇの
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム及び
２．５ｍｌの上記ａ）で得た有機亜鉛溶液（０．４Ｍ／
リットルの）を使用して、例１のｂ）におけるように操
作を行う。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキ
サン−酢酸エチル８／２）した後、２００ｍｇの所期化
合物を得た。Ｍｐ＝ほぼ６５℃。分析 ：Ｃ２４Ｈ３１Ｎ２Ｏ４Ｃｌ＝４４６．９７ 計算：C H Cl N 実測：C H Cl NＩＲ スペクトル（クロロホルム） ＝Ｃ＝Ｏ：１７３４、１７０８ｃｍ−１ 芳香族＋共役系：１６１２、１５６６、１５３０、１５
１０ｃｍ−１
［［４−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］
フェニル］メチル］−５−ピリミジン酢酸エチル ａ）臭化［４−［（ブトキシカルボニル）フェニル］メ
チル］亜鉛 ８４ｍｇの電解法亜鉛、０．０９ｍｌの１，２−ジブロ
ムエタン及び２．７１１ｇの臭化［４−［（ブトキシカ
ルボニル）フェニル］メチル］を使用して、例１のａ）
におけるように操作を行う。 ｂ）２−ブチル−４−クロル−６−［（４−［（１，１
−ジメトキシエトキシカルボニル］フェニル］メチル］
−５−ピリミジン酢酸エチル 例１の工程Ａで得た２９１ｍｇの化合物より出発し、
２．９１ｍｌの無水テトラヒドロフラン、１１５ｍｇの
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム及び
２．５ｍｌの上記ａ）で得た有機亜鉛溶液（０．４Ｍ／
リットルの）を使用して、例１のｂ）におけるように操
作を行う。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキ
サン−酢酸エチル８／２）した後、２００ｍｇの所期化
合物を得た。Ｍｐ＝ほぼ６５℃。分析 ：Ｃ２４Ｈ３１Ｎ２Ｏ４Ｃｌ＝４４６．９７ 計算：C H Cl N 実測：C H Cl NＩＲ スペクトル（クロロホルム） ＝Ｃ＝Ｏ：１７３４、１７０８ｃｍ−１ 芳香族＋共役系：１６１２、１５６６、１５３０、１５
１０ｃｍ−１
【００２８】例４：２−ブチル−４−クロル−６−
［（４−カルボキシフェニル）メチル］−５−ピリミジ
ン酢酸エチル １６０ｍｇの例３で得た化合物を４ｍｌの塩化メチレン
及び１ｍｌのトリフルオル酢酸に導入する。混合物を周
囲温度で２時間３０分撹拌し、２０ｍｌの塩化メチレン
で希釈し、１０ｍｌの水で２回洗浄し、２０ｍｌの塩化
メチレンで再度抽出し、減圧下に蒸発乾固する。１４０
ｍｇの生成物を得た。これを３ｍｌのイソプロピルエー
テルを添加した１ｍｌの塩化メチレンから再結晶する。
ほぼ１６時間放置した後、分離し、７７ｍｇの所期化合
物を得た。Ｍｐ＝１３０℃。分析 ：Ｃ２０Ｈ２３Ｎ２Ｏ４Ｃｌ＝３９０．８７ 計算：C H Cl N 実測：C H Cl NＩＲ スペクトル（クロロホルム） ＝Ｃ＝Ｏ：１７３４、１６９５ｃｍ−１ 複素環＋芳香族：１６１２、１５７６、１５６６、１５
２９ｃｍ−１
［（４−カルボキシフェニル）メチル］−５−ピリミジ
ン酢酸エチル １６０ｍｇの例３で得た化合物を４ｍｌの塩化メチレン
及び１ｍｌのトリフルオル酢酸に導入する。混合物を周
囲温度で２時間３０分撹拌し、２０ｍｌの塩化メチレン
で希釈し、１０ｍｌの水で２回洗浄し、２０ｍｌの塩化
メチレンで再度抽出し、減圧下に蒸発乾固する。１４０
ｍｇの生成物を得た。これを３ｍｌのイソプロピルエー
テルを添加した１ｍｌの塩化メチレンから再結晶する。
ほぼ１６時間放置した後、分離し、７７ｍｇの所期化合
物を得た。Ｍｐ＝１３０℃。分析 ：Ｃ２０Ｈ２３Ｎ２Ｏ４Ｃｌ＝３９０．８７ 計算：C H Cl N 実測：C H Cl NＩＲ スペクトル（クロロホルム） ＝Ｃ＝Ｏ：１７３４、１６９５ｃｍ−１ 複素環＋芳香族：１６１２、１５７６、１５６６、１５
２９ｃｍ−１
【００２９】例５：２−ブチル−４−クロル−６−（フ
ェニルメチル）−５−ピリミジン酢酸エチル ａ）臭化ベンジル亜鉛 ２．９ｇの電解法亜鉛及び４．８ｍｌの臭化ベンジルを
使用して、例１におけるように操作を行う。 ｂ）２−ブチル−４−クロル−６−（フェニルメチル）
−５−ピリミジン酢酸エチル 例１の工程Ａで得た２９１ｍｇの化合物より出発し、
２．９１ｍｌの無水テトラヒドロフラン、１１５ｍｇの
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム及び
１ｍｌの上記ａ）で得た有機亜鉛溶液（１．０５Ｍ／リ
ットル）を使用して例１のｂ）におけるように操作を行
う。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン−
酢酸エチル８／２）した後、２３０ｍｇの所期化合物を
得た。分析 ：Ｃ１９Ｈ２３Ｎ２Ｏ２Ｃｌ＝３４６．８６ 計算：C H Cl N 実測：C H Cl NＩＲ スペクトル（クロロホルム） ＝Ｃ＝Ｏ：１７３２ｃｍ−１ 複素環＋芳香族：１６０５、１５６７、１５２８、１４
９６ｃｍ−１
ェニルメチル）−５−ピリミジン酢酸エチル ａ）臭化ベンジル亜鉛 ２．９ｇの電解法亜鉛及び４．８ｍｌの臭化ベンジルを
使用して、例１におけるように操作を行う。 ｂ）２−ブチル−４−クロル−６−（フェニルメチル）
−５−ピリミジン酢酸エチル 例１の工程Ａで得た２９１ｍｇの化合物より出発し、
２．９１ｍｌの無水テトラヒドロフラン、１１５ｍｇの
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム及び
１ｍｌの上記ａ）で得た有機亜鉛溶液（１．０５Ｍ／リ
ットル）を使用して例１のｂ）におけるように操作を行
う。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン−
酢酸エチル８／２）した後、２３０ｍｇの所期化合物を
得た。分析 ：Ｃ１９Ｈ２３Ｎ２Ｏ２Ｃｌ＝３４６．８６ 計算：C H Cl N 実測：C H Cl NＩＲ スペクトル（クロロホルム） ＝Ｃ＝Ｏ：１７３２ｃｍ−１ 複素環＋芳香族：１６０５、１５６７、１５２８、１４
９６ｃｍ−１
【００３０】例６：２−ブチル−４，６−ビス（フェニ
ルメチル）−５−ピリミジン酢酸エチル 例５のａ）で得た２当量の化合物を使用し、例１の工程
Ａで得た２９１ｍｇの化合物より出発し、２．９１ｍｇ
の無水テトラヒドロフラン、１１５ｍｇのテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム及び２ｍｌの例
５のａ）で得た有機亜鉛溶液（１．０５Ｍ／リットル）
を使用して、例５におけるように操作を行う。シリカで
クロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン−酢酸エチル８
／２）した後、３６０ｍｇの所期化合物を得た。分析 ：Ｃ２６Ｈ３０Ｎ２Ｏ２＝４０２．５４ 計算：C H N 実測：C H NＩＲ スペクトル（クロロホルム） ＝Ｃ＝Ｏ：１７３０ｃｍ−１ 複素環＋芳香族：１６０２、１５５３、１４９４ｃｍ
−１
ルメチル）−５−ピリミジン酢酸エチル 例５のａ）で得た２当量の化合物を使用し、例１の工程
Ａで得た２９１ｍｇの化合物より出発し、２．９１ｍｇ
の無水テトラヒドロフラン、１１５ｍｇのテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム及び２ｍｌの例
５のａ）で得た有機亜鉛溶液（１．０５Ｍ／リットル）
を使用して、例５におけるように操作を行う。シリカで
クロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン−酢酸エチル８
／２）した後、３６０ｍｇの所期化合物を得た。分析 ：Ｃ２６Ｈ３０Ｎ２Ｏ２＝４０２．５４ 計算：C H N 実測：C H NＩＲ スペクトル（クロロホルム） ＝Ｃ＝Ｏ：１７３０ｃｍ−１ 複素環＋芳香族：１６０２、１５５３、１４９４ｃｍ
−１
【００３１】例７：２−ブチル−４−クロル−６−
［［２'−（メトキシカルボニル）−（１，１'−ビフェ
ニル）−４−イル］メチル］−５−ピリミジン酢酸エチ
ル ａ）臭化［［２'−（メトキシカルボニル）−（１，１'
−ビフェニル）−４−イル］メチル］亜鉛 ８００ｍｇの電解法亜鉛、２ｍｌの無水テトラヒドロフ
ラン及び３．０５ｇの臭化［（２'−（メトキシカルボ
ニル）−（１，１'−ビフェニル）−４−イル）メチ
ル］を１２ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解してな
る溶液を使用して、例１のａ）におけるようにして操作
を行う。 ｂ）２−ブチル−４−クロル−６−［［２'−（メトキ
シカルボニル）−（１，１'−ビフェニル）−４−イ
ル］メチル］−５−ピリミジン酢酸エチル １．３ｇの例１の工程Ａで得た化合物より出発して、３
２０ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム及び１０．９ｍｌの上記のａ）で得た有機亜鉛溶
液（０．４１Ｍ／リットル）を使用して、例１の工程
ｂ）におけるように操作を行う。シリカでクロマトグラ
フィー（溶離剤：ヘキサン−酢酸エチル８／２）した
後、１．４７ｇの所期化合物を得た。ＩＲ スペクトル（クロロホルム） ＝Ｃ＝Ｏ：１７３０ｃｍ−１ 複素環＋芳香族：１６００、１５６５、１５２８、１４
８０ｃｍ−１
［［２'−（メトキシカルボニル）−（１，１'−ビフェ
ニル）−４−イル］メチル］−５−ピリミジン酢酸エチ
ル ａ）臭化［［２'−（メトキシカルボニル）−（１，１'
−ビフェニル）−４−イル］メチル］亜鉛 ８００ｍｇの電解法亜鉛、２ｍｌの無水テトラヒドロフ
ラン及び３．０５ｇの臭化［（２'−（メトキシカルボ
ニル）−（１，１'−ビフェニル）−４−イル）メチ
ル］を１２ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解してな
る溶液を使用して、例１のａ）におけるようにして操作
を行う。 ｂ）２−ブチル−４−クロル−６−［［２'−（メトキ
シカルボニル）−（１，１'−ビフェニル）−４−イ
ル］メチル］−５−ピリミジン酢酸エチル １．３ｇの例１の工程Ａで得た化合物より出発して、３
２０ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム及び１０．９ｍｌの上記のａ）で得た有機亜鉛溶
液（０．４１Ｍ／リットル）を使用して、例１の工程
ｂ）におけるように操作を行う。シリカでクロマトグラ
フィー（溶離剤：ヘキサン−酢酸エチル８／２）した
後、１．４７ｇの所期化合物を得た。ＩＲ スペクトル（クロロホルム） ＝Ｃ＝Ｏ：１７３０ｃｍ−１ 複素環＋芳香族：１６００、１５６５、１５２８、１４
８０ｃｍ−１
【００３２】例８：２−ブチル−４−［（２'−カルボ
キシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル）メチル］
−６−クロル−５−ピリミジン酢酸 １７５ｍｇの例７で得た化合物を１．７５ｍｌのジオキ
サン及び１．６ｍｌの苛性ソーダ液（１Ｎ）に導入す
る。周囲温度で３日間撹拌し、次いで１０ｍｌの水で希
釈し、１．６ｍｌの塩酸（１Ｎ）で中和し、１０ｍｌの
塩化メチレンで５回抽出し、減圧下に蒸発乾固する。残
留物を２ｍｌのヘキサンで溶解し、１時間撹拌し、分離
し、１５２ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝約１００〜
１１０℃。ＩＲ スペクトル（クロロホルム） ＝Ｃ＝Ｏ：１７０８ｃｍ−１ 芳香族＋複素環：１６００、１５６８、１５２７、１４
８１ｃｍ−１
キシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル）メチル］
−６−クロル−５−ピリミジン酢酸 １７５ｍｇの例７で得た化合物を１．７５ｍｌのジオキ
サン及び１．６ｍｌの苛性ソーダ液（１Ｎ）に導入す
る。周囲温度で３日間撹拌し、次いで１０ｍｌの水で希
釈し、１．６ｍｌの塩酸（１Ｎ）で中和し、１０ｍｌの
塩化メチレンで５回抽出し、減圧下に蒸発乾固する。残
留物を２ｍｌのヘキサンで溶解し、１時間撹拌し、分離
し、１５２ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝約１００〜
１１０℃。ＩＲ スペクトル（クロロホルム） ＝Ｃ＝Ｏ：１７０８ｃｍ−１ 芳香族＋複素環：１６００、１５６８、１５２７、１４
８１ｃｍ−１
【００３３】例９：２−ブチル−４−［（２'−カルボ
キシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル）メチル］
−６−ヒドロキシ−５−ピリミジン酢酸 ５０ｍｇの例７の化合物を１ｍｌの塩酸（６Ｎ）に導入
する。混合物を穏やかに加熱還流し、２時間３０分撹拌
する。冷却後、混合物を２ｍｌの水で希釈し、ｐＨを重
炭酸ナトリウムの添加により７〜８にもたらす。約３０
分間撹拌し、次いで分離し、水洗し、３０ｍｇの所期化
合物を得た。Ｍｐ＝約２２０℃。ＮＭＲ スペクトル（ＤＭＳＯ）２５０ＭＨ、ｚｐｐｍ ０．８７：ブチルのＣＨ３ １．２８及び１．６１：ブチルの中央ＣＨ２ ２．５：ブチルの他のＣＨ２ ２．４５：カルボキシのＣＨ２ ３．８５：≡Ｃ−ＣＨ２− ７．１〜７．８：芳香族
キシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル）メチル］
−６−ヒドロキシ−５−ピリミジン酢酸 ５０ｍｇの例７の化合物を１ｍｌの塩酸（６Ｎ）に導入
する。混合物を穏やかに加熱還流し、２時間３０分撹拌
する。冷却後、混合物を２ｍｌの水で希釈し、ｐＨを重
炭酸ナトリウムの添加により７〜８にもたらす。約３０
分間撹拌し、次いで分離し、水洗し、３０ｍｇの所期化
合物を得た。Ｍｐ＝約２２０℃。ＮＭＲ スペクトル（ＤＭＳＯ）２５０ＭＨ、ｚｐｐｍ ０．８７：ブチルのＣＨ３ １．２８及び１．６１：ブチルの中央ＣＨ２ ２．５：ブチルの他のＣＨ２ ２．４５：カルボキシのＣＨ２ ３．８５：≡Ｃ−ＣＨ２− ７．１〜７．８：芳香族
【００３４】例１０：２−ブチル−４，６−ビス
［（２'−（メトキシカルボニル）（１，１'−ビフェニ
ル）−４−イル）メチル］−５−ピリミジン酢酸エチル 例７のａ）で得た化合物の過剰量を使用し、そして例１
の工程Ａで得た１．９ｇの化合物より出発して、３．８
ｍｌの無水テトラヒドロフラン、７５０ｍｇのテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム及び２０ｍｌ
の例７のａ）で得た有機亜鉛溶液（０．４５Ｍ／リット
ル）を使用して、例７におけるように操作を行う。シリ
カでクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン−酢酸エチ
ル８／２）した後、２．２２ｇの所期化合物を得た。ＩＲ スペクトル（クロロホルム） ＝Ｃ＝Ｏ：１７２８ｃｍ−１ 複素環＋芳香族：１６００、１５５５、１５１５、１４
８１ｃｍ−１
［（２'−（メトキシカルボニル）（１，１'−ビフェニ
ル）−４−イル）メチル］−５−ピリミジン酢酸エチル 例７のａ）で得た化合物の過剰量を使用し、そして例１
の工程Ａで得た１．９ｇの化合物より出発して、３．８
ｍｌの無水テトラヒドロフラン、７５０ｍｇのテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム及び２０ｍｌ
の例７のａ）で得た有機亜鉛溶液（０．４５Ｍ／リット
ル）を使用して、例７におけるように操作を行う。シリ
カでクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン−酢酸エチ
ル８／２）した後、２．２２ｇの所期化合物を得た。ＩＲ スペクトル（クロロホルム） ＝Ｃ＝Ｏ：１７２８ｃｍ−１ 複素環＋芳香族：１６００、１５５５、１５１５、１４
８１ｃｍ−１
【００３５】例１１：２−ブチル−４，６−ビス
［（２'−カルボキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−
イル）メチル］−５−ピリミジン酢酸 ９９１ｍｇの例１０で得た化合物を６ｍｌのエタノール
及び４．４１ｍｌの苛性ソーダ液（２Ｎ）に導入する。
周囲温度で４８時間撹拌し、次いで乾燥し、２０ｍｌの
水で溶解し、４．４１ｍｌの塩酸（２Ｎ）を添加して中
和する。分離し、次いで水洗し、５０ｍｌの酢酸エチル
で溶解し、水洗し、次いで１０ｍｌの塩化ナトリウム飽
和溶液で洗浄し、１０ｍｌの酢酸エチルで再抽出する。
有機相を濃縮し、０℃〜５℃で１６時間保持する。分離
し、酢酸エチルで洗浄した後、４４０ｍｇの所期化合物
を得た。Ｍｐ＝約１６０℃。分析 ：Ｃ３８Ｈ３４Ｎ２Ｏ６＝６１４．７０ 計算：C H N 実測：C H NＩＲ スペクトル（ヌジョール） ＝Ｃ＝Ｏ：１６９７、１７２０ｃｍ−１ 芳香族＋複素環：１６４１、１５９８、１５６９、１５
５２、１５１７、１４８０ｃｍ−１
［（２'−カルボキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−
イル）メチル］−５−ピリミジン酢酸 ９９１ｍｇの例１０で得た化合物を６ｍｌのエタノール
及び４．４１ｍｌの苛性ソーダ液（２Ｎ）に導入する。
周囲温度で４８時間撹拌し、次いで乾燥し、２０ｍｌの
水で溶解し、４．４１ｍｌの塩酸（２Ｎ）を添加して中
和する。分離し、次いで水洗し、５０ｍｌの酢酸エチル
で溶解し、水洗し、次いで１０ｍｌの塩化ナトリウム飽
和溶液で洗浄し、１０ｍｌの酢酸エチルで再抽出する。
有機相を濃縮し、０℃〜５℃で１６時間保持する。分離
し、酢酸エチルで洗浄した後、４４０ｍｇの所期化合物
を得た。Ｍｐ＝約１６０℃。分析 ：Ｃ３８Ｈ３４Ｎ２Ｏ６＝６１４．７０ 計算：C H N 実測：C H NＩＲ スペクトル（ヌジョール） ＝Ｃ＝Ｏ：１６９７、１７２０ｃｍ−１ 芳香族＋複素環：１６４１、１５９８、１５６９、１５
５２、１５１７、１４８０ｃｍ−１
【００３６】例１２：２−ブチル−４−［（２'−カル
ボキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル）メチ
ル］−６−エトキシ−５−ピリミジン酢酸 １．４６ｇの例７で得た化合物を１５ｍｌのエタノール
及び７．５ｍｌの苛性ソーダ液（２Ｎ）に導入する。周
囲温度で５日間撹拌し、次いで減圧下に蒸発乾固し、５
０ｍｌの水に溶解し、酢酸を添加してｐＨを約５とし、
分離し、水洗する。乾燥し、２０ｍｌの水中で１６時間
撹拌し、分離し、１．０３ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ
＝１０５℃。分析 ：Ｃ２６Ｈ２８Ｎ２Ｏ５＝４４８．５２ 計算：C H N 実測：C H NＩＲ スペクトル（クロロホルム） ＝Ｃ＝Ｏ：１７１０ｃｍ−１ 共役系＋芳香族：１５９９、１５７２、１５６８ｃｍ
−１ ＯＨ／ＮＨ領域の吸収
ボキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル）メチ
ル］−６−エトキシ−５−ピリミジン酢酸 １．４６ｇの例７で得た化合物を１５ｍｌのエタノール
及び７．５ｍｌの苛性ソーダ液（２Ｎ）に導入する。周
囲温度で５日間撹拌し、次いで減圧下に蒸発乾固し、５
０ｍｌの水に溶解し、酢酸を添加してｐＨを約５とし、
分離し、水洗する。乾燥し、２０ｍｌの水中で１６時間
撹拌し、分離し、１．０３ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ
＝１０５℃。分析 ：Ｃ２６Ｈ２８Ｎ２Ｏ５＝４４８．５２ 計算：C H N 実測：C H NＩＲ スペクトル（クロロホルム） ＝Ｃ＝Ｏ：１７１０ｃｍ−１ 共役系＋芳香族：１５９９、１５７２、１５６８ｃｍ
−１ ＯＨ／ＮＨ領域の吸収
【００３７】例１３：２−ブチル−４−クロル−６−
［［２'−シアノ−（１，１'−ビフェニル）−４−イ
ル］メチル］−５−ピリミジン酢酸エチル ａ）臭化［２'−シアノ−（１，１'−ビフェニル）−４
−イル］メチル亜鉛 ４５７ｍｇの電解法亜鉛、１ｍｌのテトラヒドロフラ
ン、０．０８ｍｌの１，２−ジブロムエタン及び１．３
６ｇの臭化［２'−シアノ−（１，１'−ビフェニル）−
４−イル］メチルを６．８ｇのテトラヒドロフランに溶
解してなる溶液を使用して、例１のａ）におけるように
操作を行う。 ｂ）２−ブチル−４−クロル−６−［［２'−シアノ−
（１，１'−ビフェニル）−４−イル］メチル］−５−
ピリミジン酢酸エチル ８７３ｍｇの例１の工程Ａで得た化合物より出発し、
８．７ｍｌの無水テトラヒドロフラン、３６４ｍｇのテ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム及び
５．７ｍｌの上記のａ）で得た有機亜鉛溶液（０．５Ｍ
／リットル）を使用して、例１のｂ）におけるように操
作を行う。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化
メチレン−ヘキサン９−１、ヘキサン−酢酸エチル６−
４）した後、４０７ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝６
６℃。分析 ：Ｃ２６Ｈ２６Ｎ３Ｏ２Ｃｌ＝４４７．９７ 計算：C H Cl N 実測：C H Cl NＩＲ スペクトル（クロロホルム） ＝Ｃ＝Ｏ：１７３４ｃｍ−１ −Ｃ＝Ｎ：２２２５ｃｍ−１ 芳香族＋共役系：１５９８、１５７０、１５２８ｃｍ
−１
［［２'−シアノ−（１，１'−ビフェニル）−４−イ
ル］メチル］−５−ピリミジン酢酸エチル ａ）臭化［２'−シアノ−（１，１'−ビフェニル）−４
−イル］メチル亜鉛 ４５７ｍｇの電解法亜鉛、１ｍｌのテトラヒドロフラ
ン、０．０８ｍｌの１，２−ジブロムエタン及び１．３
６ｇの臭化［２'−シアノ−（１，１'−ビフェニル）−
４−イル］メチルを６．８ｇのテトラヒドロフランに溶
解してなる溶液を使用して、例１のａ）におけるように
操作を行う。 ｂ）２−ブチル−４−クロル−６−［［２'−シアノ−
（１，１'−ビフェニル）−４−イル］メチル］−５−
ピリミジン酢酸エチル ８７３ｍｇの例１の工程Ａで得た化合物より出発し、
８．７ｍｌの無水テトラヒドロフラン、３６４ｍｇのテ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム及び
５．７ｍｌの上記のａ）で得た有機亜鉛溶液（０．５Ｍ
／リットル）を使用して、例１のｂ）におけるように操
作を行う。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化
メチレン−ヘキサン９−１、ヘキサン−酢酸エチル６−
４）した後、４０７ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝６
６℃。分析 ：Ｃ２６Ｈ２６Ｎ３Ｏ２Ｃｌ＝４４７．９７ 計算：C H Cl N 実測：C H Cl NＩＲ スペクトル（クロロホルム） ＝Ｃ＝Ｏ：１７３４ｃｍ−１ −Ｃ＝Ｎ：２２２５ｃｍ−１ 芳香族＋共役系：１５９８、１５７０、１５２８ｃｍ
−１
【００３８】例１４：２−ブチル−４−クロル−６−
［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（１，
１'−ビフェニル）−４−イル］メチル］−５−ピリミ
ジン酢酸エチル ３００ｍｇの例１３で得た化合物を６ｍｌのトルエンに
２０５ｍｇの窒化トリメチル錫の存在下に導入する。混
合物を２４時間加熱撹拌し、３０ｍｌの水中に注ぎ、酢
酸エチルで抽出し、塩化ナトリウム飽和水溶液を使用し
て洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。残留物を
シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−
メタノール９５−５）した後、１８０ｍｇの生成物を単
離し、これを酢酸エチルで結晶化し、９４ｍｇの所期化
合物を得た。Ｍｐ＝１６０℃。分析 ：Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏ６Ｃｌ＝４９０．９９ 計算：C H Cl N 実測：C H Cl NＩＲ スペクトル（クロロホルム） ＝Ｃ＝Ｏ：１７３２ｃｍ−１ −ＮＨ＋会合：３４０４ｃｍ−１ 芳香族＋共役系：１６１２、１６００、１５６６、１５
２９ｃｍ−１
［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（１，
１'−ビフェニル）−４−イル］メチル］−５−ピリミ
ジン酢酸エチル ３００ｍｇの例１３で得た化合物を６ｍｌのトルエンに
２０５ｍｇの窒化トリメチル錫の存在下に導入する。混
合物を２４時間加熱撹拌し、３０ｍｌの水中に注ぎ、酢
酸エチルで抽出し、塩化ナトリウム飽和水溶液を使用し
て洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。残留物を
シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−
メタノール９５−５）した後、１８０ｍｇの生成物を単
離し、これを酢酸エチルで結晶化し、９４ｍｇの所期化
合物を得た。Ｍｐ＝１６０℃。分析 ：Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏ６Ｃｌ＝４９０．９９ 計算：C H Cl N 実測：C H Cl NＩＲ スペクトル（クロロホルム） ＝Ｃ＝Ｏ：１７３２ｃｍ−１ −ＮＨ＋会合：３４０４ｃｍ−１ 芳香族＋共役系：１６１２、１６００、１５６６、１５
２９ｃｍ−１
【００３９】例１５：２−ブチル−４−クロル−６−
［［２'−（１Ｈ−チアゾール−５−イル）−（１，１'
−ビフェニル）−４−イル］メチル］−５−ピリミジン
酢酸 １２８ｍｇの例１４で得た化合物を２．５６ｍｌのジオ
キサン及び０．５２ｍｌの苛性ソーダ液（２Ｎ）に導入
する。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、１０ｍｌの
水で希釈し、０．５２ｍｌの塩酸（２Ｎ）で中和し、減
圧下に蒸発乾固する。１３５ｍｇの粗生成物を得た。こ
れを酢酸エチルとヘキサンで結晶化し、８５ｍｇの所期
化合物を得た。Ｍｐ＝１８０℃。ＩＲ スペクトル（クロロホルム） ＝Ｃ＝Ｏ：１７３２ｃｍ−１ 芳香族＋複素環：１７００、１６０５、１５２５ｃｍ
−１
［［２'−（１Ｈ−チアゾール−５−イル）−（１，１'
−ビフェニル）−４−イル］メチル］−５−ピリミジン
酢酸 １２８ｍｇの例１４で得た化合物を２．５６ｍｌのジオ
キサン及び０．５２ｍｌの苛性ソーダ液（２Ｎ）に導入
する。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、１０ｍｌの
水で希釈し、０．５２ｍｌの塩酸（２Ｎ）で中和し、減
圧下に蒸発乾固する。１３５ｍｇの粗生成物を得た。こ
れを酢酸エチルとヘキサンで結晶化し、８５ｍｇの所期
化合物を得た。Ｍｐ＝１８０℃。ＩＲ スペクトル（クロロホルム） ＝Ｃ＝Ｏ：１７３２ｃｍ−１ 芳香族＋複素環：１７００、１６０５、１５２５ｃｍ
−１
【００４０】製薬組成物の例 下記の組成に相当する錠剤を調整した。 ・例８の化合物：１０ｍｇ ・補助剤：１錠１００ｍｇとするに要する量 （補助剤の詳細：ラクトース、タルク、でんぷん、ステ
アリン酸マグネシウム）
アリン酸マグネシウム）
【００４１】薬理学的試験結果 １．アンジオテンシンII受容体についての試験 ラットの肝臓から得た新鮮な膜標本を用いる。その組織
をポリトロンにおいてトリス（Ｔｒｉｓ）５０ｍＭ緩衝
液（ｐＨ７．４）中で粉砕する。粉砕した後、組織を３
０，０００Ｇにおいて１５分間ずつで３回遠心分離し、
その際に第一回及び第二回目の堆積物を中間でトリス緩
衝液（ｐＨ７．４）中に取り出す。最後の（第三回目）
堆積物をｐＨ７．４のインキュベート用緩衝液（トリ
ス：２０ｍＭ、ＮａＣｌ：１３５ｍＭ、ＫＣｌ：１０ｍ
Ｍ、グルコース：５ｍＭ、ＭｇＣｌ２：１０ｍＭ、弗化
フェニルメチルスルホニル：０．３ｍＭ、バシトラシ
ン：０．１ｍＭ、ＢＳＡ：０．２％）中に懸濁させる。
その２ミリリットルずつを一連の溶血用試験管中に配分
し、 １２５Ｉ−アンジオテンシンII（試験管１本当た
り２５，０００ＤＰＭ）及び被検化合物を添加する。被
検化合物を最初に３×１０−５Ｍの濃度で３回反
復して試験する。被検化合物が受容体に特異的に結合し
た放射能の５０％以上と入れ替わったときに、受容体に
特異的に結合する放射能を５０％抑止する濃度を測定す
るために、被検化合物を７通りの濃度範囲に従って再び
試験する。かくして、５０％抑止濃度が決定される。非
特異的な結合は、ヨーロッパ特許第０２５３３１０号の
例９４の化合物を１０−５Ｍの濃度で添加することによ
って決定する（３回反復）。堆積物を２５℃において１
５０分間インキュベートし、０℃の水浴中に５分間入
れ、真空ろ過し、ｐＨ７．４のトリス緩衝液ですすぎ、
シンチレーション用トリトン（Triton）の存在下で放射
能を測定する。その結果は、５０％抑止濃度ＩＣ
５０（即ち、研究される受容体に結合する比放射能の５
０％と入れ替わるのに必要な、ｎＭで表わした被検化合
物の濃度）として直接表わされる。結果は下記の通りで
ある。 例８の化合物：ＩＣ５０（ｎＭ）＝２４２
をポリトロンにおいてトリス（Ｔｒｉｓ）５０ｍＭ緩衝
液（ｐＨ７．４）中で粉砕する。粉砕した後、組織を３
０，０００Ｇにおいて１５分間ずつで３回遠心分離し、
その際に第一回及び第二回目の堆積物を中間でトリス緩
衝液（ｐＨ７．４）中に取り出す。最後の（第三回目）
堆積物をｐＨ７．４のインキュベート用緩衝液（トリ
ス：２０ｍＭ、ＮａＣｌ：１３５ｍＭ、ＫＣｌ：１０ｍ
Ｍ、グルコース：５ｍＭ、ＭｇＣｌ２：１０ｍＭ、弗化
フェニルメチルスルホニル：０．３ｍＭ、バシトラシ
ン：０．１ｍＭ、ＢＳＡ：０．２％）中に懸濁させる。
その２ミリリットルずつを一連の溶血用試験管中に配分
し、 １２５Ｉ−アンジオテンシンII（試験管１本当た
り２５，０００ＤＰＭ）及び被検化合物を添加する。被
検化合物を最初に３×１０−５Ｍの濃度で３回反
復して試験する。被検化合物が受容体に特異的に結合し
た放射能の５０％以上と入れ替わったときに、受容体に
特異的に結合する放射能を５０％抑止する濃度を測定す
るために、被検化合物を７通りの濃度範囲に従って再び
試験する。かくして、５０％抑止濃度が決定される。非
特異的な結合は、ヨーロッパ特許第０２５３３１０号の
例９４の化合物を１０−５Ｍの濃度で添加することによ
って決定する（３回反復）。堆積物を２５℃において１
５０分間インキュベートし、０℃の水浴中に５分間入
れ、真空ろ過し、ｐＨ７．４のトリス緩衝液ですすぎ、
シンチレーション用トリトン（Triton）の存在下で放射
能を測定する。その結果は、５０％抑止濃度ＩＣ
５０（即ち、研究される受容体に結合する比放射能の５
０％と入れ替わるのに必要な、ｎＭで表わした被検化合
物の濃度）として直接表わされる。結果は下記の通りで
ある。 例８の化合物：ＩＣ５０（ｎＭ）＝２４２
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 239/34 Ｃ０７Ｄ 239/34 403/04 403/04 (56)参考文献 特開 平４−330072（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−330065（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−120072（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−44377（ＪＰ，Ａ) 欧州特許出願公開419048（ＥＰ，Ａ ２) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏ ｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；ｖ ｏｌ．27（Ｎｏ．２）ｐ295−305 （1990) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 239/30 C07D 239/34 C07D 403/04 A61K 31/505 A61K 31/506 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】 次式（Ｉ） 【化１】 ｛ここで、 Ｒ ５ は−ＣＨ ２ −、−ＮＨ−、−Ｏ−及び−ＯＣＨ ２ −
基を表わし、 Ｙはフェニル又はビフェニル基（これらの基は、シア
ノ、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカ
ルボキシ、テトラゾリル基及び−（ＣＨ ２ ） ｐ −ＳＯ ２
−Ｘ ｐ −Ｒ １２ｐ 基（ｐは０及び１の値を表わし、−
Ｘ ｐ −は単結合又は−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−及び−Ｎ
Ｈ−ＣＯ−ＮＨ−基を表わし、Ｒ １２ｐ はメチル、フェ
ニル又はベンジル基（これらの基はハロゲン原子、次の
基：ヒドロキシ、トリフルオルメチル、シアノ、遊離
の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ
又はテトラゾリル基のうちから選択される１個以上の基
で置換されていてもよい）を表わす）のうちから選択さ
れる１個以上の基で置換されていてもよい）を表わし、 Ｒ １ はエチル、プロピル、イソプロピル、プロペン−１
−イル、ブチル又はブテン−１−イルを表わし、 Ｒ ２ 及びＲ ３ は、同一であっても異なっていてもよく、
水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル、ホルミル、遊
離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキ
シ、アルキル、アルケニル、アルコキシ又はアルキルチ
オ基（これらの基は多くとも６個の炭素原子を含有し、
そしてハロゲン原子、次の基：ヒドロキ シル、シアノ、
遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボ
キシ、ホルミル、ピリジル、フェニル及びビフェニル基
（フェニル及びビフェニル基自体もハロゲン原子、次の
基：ヒドロキシル、シアノ、遊離の、塩形成された若し
くは多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル基でエ
ステル化されたカルボキシ、多くとも４個の炭素原子を
含有するアルコキシ及びアルキル、トリフルオルメチ
ル、アミノ、モノ−若しくはジアルキルアミノ、テトラ
ゾリル及びイソオキサゾリル基のうちから選択される１
個以上の基で置換されていてもよい）のうちから選択さ
れる１個以上の基で置換されていてもよい）を表わす ｝
の式（Ｉ）の化合物（ただし、Ｒ １ 、Ｒ ２ 及びＲ ３ が水
素原子、ハロゲン原子又は多くとも６個の炭素原子を有
するアルキル基を表わし、Ｒ ５ が−ＯＣＨ ２ −を表わし
且つＹが遊離の若しくはエステル化されたカルボキシ又
はテトラゾリル基で置換されたビフェニル基を表わす化
合物は式（Ｉ）の化合物を構成しないものとする）［こ
の式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ形、エナンチ
オマー形及びジアステレオマー形の異性体の形にある］
並びに式（Ｉ）の化合物の無機若しくは有機酸又は無機
若しくは有機塩基との付加塩。 - 【請求項２】 式（Ｉ）において、 Ｒ ５ が−ＣＨ ２ −基を表わし、 Ｙがフェニル又はビフェニル基（これらの基はシアノ、
遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボ
キシ及びテトラゾリル基のうちから選択される１個以上
の基で置換されていてもよい）を表わし、 Ｒ １ がｎ−ブチル基を表わし、 Ｒ ２ 及びＲ ３ がハロゲン原子、ヒドロキシ、アルキル及
びアルコキシ基（これらの基はシアノ、遊離の、塩形成
された若しくはエステル化されたカルボキシ、フェニル
及びビフェニル基（フェニル及びビフェニル基自体はシ
アノ、遊離の、塩形成された若しくは多くとも４個の炭
素原子を含有するアルキル基でエステル化されたカルボ
キシ及びテトラゾリル基で置換されていてもよい）で置
換されていてもよい）のうちから選択される請求項１に
記載の式（Ｉ）の化合物［この式（Ｉ）の化合物は全て
の可能なラセミ形、エナンチオマー形及びジアステレオ
マー形の異性体の形にある］並びに式 （Ｉ）の化合物の
無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基との付加
塩。 - 【請求項３】 ２−ブチル−４−［（２'−カルボキシ
−（１，１'−ビフェニル）−４−イル）メチル］−６
−クロル−５−ピリミジン酢酸。 - 【請求項４】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製造
するにあたり、次式（II） 【化２】 （ここで、Ｒ１'及びＲ３'は請求項１においてＲ１及び
Ｒ３について記載した意味（存在し得る反応性官能基は
保護されていてもよい）を有し、Ｘはヒドロキシル基又
は請求項１においてＲ２について記載した意味（存在し
得る反応性官能基は保護されていてもよい）を有するＲ
２'を表わす）の化合物をハロゲン化剤と反応させて次
式（Ｖ） 【化３】 （ここで、Ｒ１'及びＲ３'は上で示した意味を有し、Ｈ
ａｌはハロゲン原子を表わし、Ｘ２はＨａｌ又は前記の
ようなＲ２'を表わす）の化合物を得、 ・この式（Ｖ）の化合物のＸ２がハロゲン原子を表わす
場合には、これに過剰量の次式（VI） Ｈａｌ−Ｍ−Ｒ５'−Ｙ' （VI） （ここで、Ｈａｌは上で示した意味を有し、Ｙ'は請求
項１においてＹについて記載した意味（存在し得る反応
性官能基は保護されていてもよい）を有し、Ｍは亜鉛又
は銅原子を表わし、Ｒ５'は請求項１にいてＲ５につい
て記載した意味（存在し得る反応性官能基は保護されて
いてもよい）を有する）の化合物を反応させて次式(VII
I) 【化４】 （ここで、Ｒ１'、Ｒ３'、Ｒ５'及びＹ'は上で示した意
味を有する）の化合物を得るか、或いは・前記式（Ｖ）
の化合物を当量の式（VI）の化合物と反応させて次式(V
II) 【化５】 （ここで、Ｒ１'、Ｒ３'、Ｒ５'、Ｘ２及びＹ'は上で示
した意味を有する）の化合物を得、式(VII) の化合物の
Ｘ２がハロゲン原子を表わすときは、所望によりこの化
合物に式（VI）の化合物を反応させて前記のような式(V
III)の化合物を得るか或いは次式（VI'） Ｈａｌ−Ｍ−Ｒ"−Ｙ' （VI') （ここで、Ｈａｌ、Ｍ及びＹ'は上で示した意味を有
し、Ｒ５"はＲ５'と同一であっても異なっていてもよ
く、請求項１においてＲ５について記載した意味（存在
し得る反応性官能基は保護されていてもよい）を有す
る）の化合物を反応させて次式（IX） 【化６】 （ここで、Ｒ１'、Ｒ３'、Ｒ５'、Ｒ５"及びＹ'は上で
示した意味を有する）の化合物を得、前記の式(VII) 、
(VIII)及び（IX）の化合物はそれ自体式（Ｉ）の化合物
であり得るが、所望ならば及び必要ならば、これらの化
合物に、下記の反応： ・オキソ基のヒドロキシル基への還元反応、 ・ヒドロキシル基の還元又はオキソ互変異性体のメチン
基への還元反応、 ・オキソ基のアルキレン基への転化反応、 ・ヒドロキシル基のハロゲン原子による置換反応、 ・ヒドロキシル基のアルコキシ基へのアルキル化反応、 ・ハロゲン原子の式Ｚ'−Ｍ−Ｈａｌ（ここで、Ｚ' は
請求項１においてＲ１、Ｒ２又はＲ３について記載した
意味（存在し得る反応性官能基は保護されていてもよ
い）を有し、Ｍはマグネシウム、銅及び亜鉛のうちから
選択される金属原子を表わし、Ｈａｌは例えば臭素又は
塩素原子のようなハロゲン原子を表わす）の化合物によ
る置換反応、 ・ヒドロキシル基の式Ｚ'−Ｈａｌ（ここで、Ｈａｌは
ハロゲン原子を表わし、Ｚ'は上で示した意味を有す
る）の化合物による置換反応、 ・オキソ官能基（＝Ｏ）のチオキソ官能基（＝Ｓ）への
転化反応、 ・酸官能基のエステル化反応、 ・エステル官能基の酸官能基へのけん化反応、 ・アルコキシ官能基のヒドロキシル基への転化反応、 ・シアノ官能基の酸官能基への転化反応、 ・カルボキシ官能基のアルコール官能基への還元反応、 ・アルコール官能基のアルデヒド又は酸官能基への酸化
反応、 ・ニトリル基のテトラゾリル基への転化反応、 ・保護された反応性官能基が有し得る保護基の脱離反
応、 ・無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基による
対応塩類を得るための塩形成反応、 ・ラセミ形の分割された生成物への分割反応のうちの一
つ又は二つ以上の反応に任意の順序で付すことを特徴と
する式（Ｉ）の化合物［このようにして得られた式
（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ形、エナンチオマ
ー形及びジアステレオマー形の異性体の形にある］の製
造法。 - 【請求項５】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物［この
式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ形、エナンチオ
マー形及びジアステレオマー形の異性体の形にある］並
びに式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる無機若しくは
有機酸又は無機若しくは有機塩基との付加塩よりなるア
ンジオテンシンII活性の阻害薬。 - 【請求項６】 請求項２又は３のいずれかに記載の式
（Ｉ）の化合物並びに式（Ｉ）の化合物の製薬上許容で
きる無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基との
付加塩よりなるアンジオテンシンII活性の阻害薬。 - 【請求項７】 請求項５又は６記載の薬剤の少なくとも
１種を活性成分として含有するアンジオテンシンII活性
の阻害薬組成物。
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|---|---|---|---|
| FR9106203A FR2676734B1 (fr) | 1991-05-23 | 1991-05-23 | Nouveaux derives de la pyrimidine, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| FR91-06203 | 1991-05-23 |
Publications (2)
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|---|---|
| JPH05178840A JPH05178840A (ja) | 1993-07-20 |
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|---|---|---|---|
| JP15426092A Expired - Fee Related JP3182213B2 (ja) | 1991-05-23 | 1992-05-22 | ピリミジンの新誘導体、それらの製造法、得られる中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物 |
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