JP2544565B2

JP2544565B2 - イミダゾ―ル−５−カルボン酸誘導体の新規なアシラ―ル、それらの製造方法及び利用方法

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Publication number: JP2544565B2
Application number: JP4265112A
Authority: JP
Inventors: デイーター・ビンダー; ヨゼフ・ウアインベルガー
Original assignee: HEMITSUSHU PHARM FUORUSHUNGUSU GmbH
Current assignee: HEMITSUSHU PHARM FUORUSHUNGUSU GmbH
Priority date: 1991-10-04
Filing date: 1992-10-02
Publication date: 1996-10-16
Anticipated expiration: 2011-10-16
Also published as: ZA927205B; US5298519A; AU649357B2; SI9200240A; FI924353A; CN1071426A; LV10256A; HUT62291A; AU2617692A; NZ244320A; NO923798L; MY108350A; ATA198791A; IL103329A0; IL103329A; TW223073B; HU9203149D0; LV10256B; SK301992A3; CN1032856C

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はイミダゾール−５−カル
ボン酸誘導体の新規なアシラール、それらの塩類、それ
らの製造方法、及びそれらを抗高血圧作用のある医薬に
おいて使用する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】アンジオテンシン II により引き起こさ
れる高血圧の処置のために使用することのできる多数の
化合物が既に公知である。

【０００３】公知のアンジオテンシン II 受容体拮抗阻
害体の１つであるＤｕＰ 753〔2-n-ブチル-4- クロル-5
- ヒドロキシメチル-1-[｛2'-(1H-テトラゾール-5- イ
ル)ビフェニル-4- イル｝メチル] イミダゾール〕は、
例えば P.C. Wong 等により雑誌 "Journal of Pharmac
ology and Experimental Therapeutics", Vol.225, pp2
11-217 (1990) に記述されている。しかしながらＤｕ
Ｐ 753 は生体内投与に際して非拮抗性代謝物ＥＸＰ 3
174 〔2-n-ブチル-4- クロル-1-[｛2'-(1H-テトラゾー
ル-5- イル) ビフェニル-4- イル｝メチル] イミダゾー
ル-5- カルボン酸〕に転化され、これが大きな限度まで
ＤｕＰ 753 の作用時間を左右する。けれどもこの非競
合性の拮抗阻害体の欠点はそれらがその受容体に非可逆
的に結合して細胞構造の変化を来すということである。

【０００４】ヨーロッパ特許 EP-A1-0253310 には中で
も下記式、すなわち

【０００５】

【化５】〔但しこの式においてＲ₁ は、場合により不飽和の、１
ないし６個の炭素原子を有する直鎖状アルキル基を表わ
すことができ、そしてＲ₂ は水素、塩素、臭素、沃素又
は CF₃ を表わすことができる〕のアンジオテンシン I
I 受容体遮断性のイミダゾールカルボン酸類が開示され
ており、これらは特に強力な作用によって際立ってい
る。静脈内投与に際してこれらの化合物は優れた抗高血
圧的作用を示す。これらの欠点は、経口投与したときに
これらが僅かな限度までしか吸収されないで、作用の強
さが低いか又はより高い投与量で使用しなければならな
いことである。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】従って本発明の目的
は、経口投与に際して数倍も良好な吸収率を示し、従っ
て前記一般式 (I') のカルボン酸化合物よりも高い作用
性を有し、そして腸管を通って血液中に入り込んだとき
に再び遊離の酸として存在するような純粋に競合的な拮
抗阻害体を見つけ出すことである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】予想もしなかったこと
に、本発明に従うアシラール類及びエーテル類を用いて
上記の目的を達成することができた。

【０００８】従って本発明は、下記一般式 (I)、すなわ
ち

【０００９】

【化６】（但しこの式においてＲ₁ は１ないし６個の炭素原子を
有する、場合により不飽和の直鎖状アルキル基、Ｒ₂ は
水素、塩素、臭素、沃素又は CF₃ を表わし、そしてＲ
₃ は C₁ ないし C₁₀ のアルキル、C₃ ないし C₇ のシ
クロアルキル又はベンジルを表わす）の新規な化合物及
びそれらの調剤的に許容し得る塩類に関する。

【００１０】好ましい化合物群はＲ₁ がブチルであり、
Ｒ₂ が塩素であり、そしてＲ₃ がエチルであるものであ
る。本発明のもう一つの対象は、式 (I) においてＲ
₁ 、Ｒ₂ 、及びＲ₃ が上記の意味を有する新規な化合物
を製造するに当り、段階ａ）において下記式 (II) 、す
なわち

【００１１】

【化７】（但しこの式においてＲ₁ 、Ｒ₂ 及びＲ₃ は前記の意味
を有する）の化合物を下記式 (III)、すなわち

【００１２】

【化８】（但しこの式においてＸは塩素、臭素又は沃素であり、
そして−〔Ｓ〕はトリフェニルメチル保護基を表わす）
の化合物と反応させ、そのようにして得られた下記式
(IV) 、すなわち

【００１３】

【化９】（但しこの式においてＲ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 及び−〔Ｓ〕は
前記の意味を有する）の化合物を段階ｂ）において低級
脂肪族アルコールと共に加熱し、そしてそのようにして
得られた、その無定形の性質によって通常は結晶化しな
い式 (I) の化合物を場合により無機性又は有機性の塩
基によって調剤的に許容できる結晶性の塩に変えること
よりなる方法である。

【００１４】本発明に従う反応は、段階ａ）において、
一般式 (I) 及び (II) の各化合物の、その反応に対し
て不活性の無水の有機溶媒、例えばエーテル、ジオキサ
ン、ＴＨＦ、アセトン、ジメチルホルムアミド又はジメ
チルスルホキシド等の中の溶液を１当量の固体の炭酸カ
リウムの存在のもとに加熱することによって最も良好に
実施できる。この場合に、最も好ましい反応温度は 20
℃と 100℃との間であり、そして反応時間はこれに依存
して 0.5 ないし 20 秒間である。

【００１５】次の、段階ｂ）における、その得られた一
般式 (IV) の化合物からのトリフェニルメチル保護基−
〔Ｓ〕の除去は、例えばメタノール又はエタノールのよ
うな低級脂肪族アルコールの中で煮沸させることにより
行われ、そしてその反応時間はこの場合５分間と 10 時
間との間である。段階ｂ）における反応の間に得られた
一般式 (I) の化合物は種々の無機性又は有機性の塩基
を用いて通常的態様でそれらの調剤的に使用できる塩に
変えることができる。塩の形成は例えば、上記式 (I)
の化合物を例えば水、低級脂肪族アルコール、ＴＨＦ、
ジオキサン、ベンゼン、 CH₂Cl₂ 、CHCl₃ 、ジエチルエ
ーテル、ＤＭＦ又はＤＭＳＯのような適当な溶媒の中に
溶解し、当量の所望の塩基を加え、撹拌し、そして塩の
形成が完了した後、その溶媒を真空中で蒸発除去するこ
とにより行うことができる。これらの塩は場合により分
離の後に再結晶させてもよい。

【００１６】調剤的に使用できる塩類は例えば、金属
塩、中でも例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム
又はカルシウムの塩のようなアルカリ金属又はアルカリ
土類金属の塩である。他の調剤的塩類は、例えば容易に
結晶化するアンモニウム塩である。この後者は、アンモ
ニア又は、例えばモノ−、ジ−、又はトリ−低級（アル
キル、シクロアルキル、又はヒドロキシアルキル）アミ
ン類、低級アルキレンジアミン類、又は（ヒドロキシ−
低級アルキル又はアリール−低級アルキル）アンモニウ
ム塩基類、例えばメチルアミン、ジエチルアミン、トリ
エチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエタノー
ルアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチ
ル）−アミノメタン、ベンジルトリメチルアンモニウム
ヒドロキシド等の有機アミン類から導かれる。

【００１７】一般式 (II) の化合物は下記の反応式、す
なわち

【００１８】

【化１０】に従い、当業者によく知られた通常の化学的操作方法に
よって式 (V) の化合物（但しこの式においてＲ₁ 及び
Ｒ₂ は前述の意味を有する）から出発して作ることがで
きる。

【００１９】一般式 (III) 及び (IV) の化合物は文献
より公知である〔D.J. Carini 等：ヨーロッパ特許 EP
0 324 377 (1989)〕。一般式 (I) の新規な化合物及び
それらの塩類は経口的に活性で、アンジオテンシン II
の血管収縮性及び高血圧性作用を抑制し、そして種々の
動物モデルにおいて優れた抗高血圧活性を示す。

【００２０】このような薬剤的性質の結果としてこの新
規な化合物はそれ自身で、又は他の種々の有効物質と混
合して通常的調剤の形で、高血圧又は他の心循環器障害
を処置するための医薬として使用することができる。

【００２１】従って本発明はまた更に、本発明に従う一
般式 (I) の化合物又はそれらの塩を抗高血圧有効物質
として含むそれ自身としての、又は他の種々の有効物質
と混合された、通常的な経口投与用調剤組成物の形の医
薬にも関する。本発明に従う化合物はこの化合物の単位
投薬量を、例えばとうもろこし澱粉、炭酸カルシウム、
燐酸２カルシウム、アルギン酸、ラクトース、ステアリ
ン酸マグネシウム、プリモゲル（Primogel）又はタルク
のような稀釈剤とともに含むタブレットやカプセル剤の
形で経口的に投薬することができる。タブレットは各成
分を顆粒化してプレスすることにより、そしてカプセル
剤は適当な大きさの硬質ゼラチンカプセルの中に充填す
ることにより作られる。

【００２２】人への経口投与のためには本発明に従う化
合物の日量値は 70 kg の体重の典型的成人に対して
0.1 ないし 30 mg/kg/日の範囲と予想される。従って
タブレット又はカプセルは通常、１日の間に３回の経口
投与のために 0.1 ないし 50mg の活性化合物を含む
ことができる。

【００２３】しかしながらもちろん、それぞれの場合に
医者が個々の患者に最も適した実際の投与量を決定し、
そしてそのために患者の年齢、体重或いは反応に従って
変えることができる。

【００２４】

【実施例】例１ 1-エトキシカルボニルオキシエチル 2- ブチル-4- クロ
ル-1-[｛2'-(1H-テトラゾール-5- イル）ビフェニル-4-
イル｝メチル]-1H- イミダゾール-5- カルボキシラー
ト 8.0 g (10.06 mmol) の1-エトキシカルボニルオキシエ
チル 2- ブチル-4- クロル-1-[｛2'-N-トリフェニル-1H
-テトラゾール)-5-イル）ビフェニル-4- イル｝メチル]
-1H- イミダゾールカルボキシラートをメタノール 175
ml の中で３時間沸騰まで加熱し、その溶媒を蒸発除去
し、そして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ
ーにより（Et₂O、400 g のシリカゲル 60 ）分離する。

【００２５】収量：無色の無定形物質 5.0 g ミクロ元素分析結果： C₂₇H₂₉ClN₆O₅ C H N 計算値： 58.64 5.29 15.29 実測値： 58.3 5.4 15.3 ¹ H-NMR (CDCl₃): δ(ppm): 7.91(dd, 1H, Biph-H3')、7.64 - 7.43(m, 2
H, Biph-H4', H5') 、7.41(dd, 1H, Biph-H6')、7.10(A
A', 2H, Biph-H3, H5)、6.89(BB', 2H, Biph-H2, H6)、
6.82(q, 1H, CH-CH₃) 、5.48(s, 2H,Biph-CH₂) 、4.15
(q, 2H, -CH ₂-CH₃) 、2.66(t, 2H, Bul-CH₂)、1.63(m,
2H, Bu2-CH₂-) 、1.54(d, 3H, CH-CH3) 、1.32(m, 2H,B
u3-CH₂-) 、1.21(t, 3H, -CH₂-CH3) 、0.86(t, 3H, Bu4
-CH₃)¹³ C-NMR (CDCl₃): δ(ppm): 156.71、156.59、153.20、152.37、140.63、
139.21、136.57、135.23、130.51、130.37、129.94、12
9.18、127.45、125.94、125.72、115.74、91.37 、64.1
6 、47.80 、28.58 、25.83 、21.53 、19.22 、13.85
、13.50例２ 1-エトキシカルボニルオキシエチル 2- ブチル-4- クロ
ル-1-[｛2'-(1H-テトラゾール-5- イル）ビフェニル-4-
イル｝メチル]-1H- イミダゾール-5- カルボキシラー
トナトリウム塩３ ml のジクロルメタンの中の 0.41 g (3.62 mmol)
のナトリウムトリメチルシラノラートを 40 ml のジク
ロルメタンの中の 2.0 g (3.62 mmol) の 1-エトキシ
カルボニルオキシエチル 2- ブチル-4- クロル-1-[｛2'
-(1H-テトラゾール-5- イル）ビフェニル-4- イル｝メ
チル]-1H- イミダゾール-5- カルボキシラートに滴加
し、その混合物を１時間撹拌し、溶媒を蒸発除去し、そ
してその残渣をジイソプロピルエーテル中で結晶化さ
せ、濾過し、そして冷ジイソプロピルエーテルを用いて
３回熟成させる。

【００２６】収量：無色の結晶 1.3 g 融点：138 ℃から分解ミクロ元素分析結果： C₂₇H₂₉ClN₆O₅Na・H₂O C H N 計算値： 54.69 5.10 14.17 実測値： 54.47 5.08 14.28 ¹ H-NMR (DMSO): δ(ppm): 7.56(dd, 1H, Biph-H3')、7.41 - 7.23(m, 3
H, Biph-H4',H5',H6')、7.10(AA', 2H, Biph-H3, H5)、
6.89(BB', 2H, Biph-H2,H6) 、6.78(q, 1H, CH-CH₃) 、
5.52(AB, 2H, Biph-CH₂)、4.13(q,2H, -CH ₂-CH₃) 、2.6
5(t, 2H, Bul-CH₂)、1.56(m, 2H, Bu2-CH₂-) 、1.48(d,
3H, CH-CH3) 、1.29(m, 2H, Bu3-CH₂-) 、1.19(t, 3H,
-CH₂-CH3) 、0.82(t, 3H, Bu4-CH₃)¹³ C-NMR (DMSO): δ(ppm): 160.66、156.59、153.19、152.36、141.20、
139.74、136.52、134.10、132.54、130.46、130.00、12
9.40、127.21、126.67、125.14、115.68、91.38 、64.1
6 、47.84 、28.62 、25.87 、21.56 、19.27 、13.88
、13.58 その出発物質は次のように作ることができる： 1-エトキシカルボニルオキシエチル 2- ブチル-4- クロ
ル 1H-イミダゾール-5-カルボキシラート 20 mlのＴＨＦの中の 4.88 g (43.47 mmol) のナトリ
ウムシラノラートを、155 ml のヘキサメチルホスホル
アミドの中の 7.66 g (37.80 mmol) の 2- ブチル-4-
クロロ-1H-イミダゾール-5- カルボン酸の中に滴加し、
そしてその混合物を 30 分間撹拌する。

【００２７】この溶液に、25 ml のヘキサメチルホスホ
ルアミドの中の 6.34 g (41.58 mmol) のクロルエチル
エチルカルボナートを滴加し、そしてこの反応混合物を
80℃において１時間保つ。これを 760 ml の水の中に投
入し、75 ml のジエチルエーテルで８回抽出し、そして
合一した有機相を 65 ml の重炭酸ナトリウム水溶液で
３回、そして 100 ml の水で３回洗浄する。有機相を硫
酸ナトリウム／活性炭の上で乾燥させて濾過し、そして
溶媒を蒸発除去する。得られた粗生成物をカラムクロマ
トグラフィーにより（EA : CH₂Cl₂ = 1 : 25、300 g の
シリカゲル60）分離する。

【００２８】収量：無色の結晶 7.4 g 融点：108 - 110 ℃ ミクロ元素分析結果： C₁₃H₁₉ClN₂O₅ C H N 計算値： 48.99 6.01 8.79 実測値： 48.84 5.86 8.65¹³ C-NMR (CDCl₃): δ(ppm): 6.92(q, 1H, CH-CH₃) 、4.18(q, 2H, -CH ₂-C
H₃) 、2.71(t, 2H,Bul-CH₂)、1.69(m, 2H, Bu2-CH₂-)
、1.57(d, 3H, CH-CH3) 、1.43(m, 2H, Bu3-CH₂-) 、
1.28(t, 3H, -CH₂-CH3) 、0.82(t, 3H, Bu4-CH₃)¹³ C-NMR (CDCl₃): δ(ppm): 157.48、152.95、141.91、136.71、115.73、
91.47 、64.57 、29.90 、28.28 、22.13 、19.56 、1
4.00 、13.53 1-エトキシカルボニルオキシエチル 2- ブチル-4- クロ
ル-1-[｛2'-(N-トリフェニル-1H-テトラゾール-5- イ
ル）ビフェニル-4- イル｝メチル]-1H- イミダゾールカ
ルボキシラート 7.1 g (22.27 mmol) の 1-エトキシカルボニルオキシ
エチル 2- ブチル-4-クロル-1H-イミダゾール-5- カル
ボキシラート、15.52 g (27.84 mmol) の N-トリフェ
ニルメチル-5-(4'ブロムメチルビフェニル-2- イル)-1H
- テトラゾール及び 3.85 g (27.84 mmol) の炭酸カリ
ウムを 230 ml のＤＭＦの中で 70 ℃において 1.5 時
間撹拌する。溶媒を蒸発除去した後、残渣を 250 ml の
半濃縮塩化アンモニウム溶液と 100 ml のジエチルエー
テルとの間で分配させ、各相を分離してその水性相を 5
0 ml のジエチルエーテルで４回抽出する。合一した有
機相を 50 ml の水で５回洗浄し、硫酸ナトリウム／活
性炭の上で乾燥させて濾過し、そして溶媒を蒸発除去す
る。その得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー
により（Bz : Et₂O = 6 : 1 、400 g のシリカゲル 60
）分離する。

【００２９】収量：無色の結晶 9.65 g 融点：150 - 153 ℃ ミクロ元素分析結果： C₄₆H₄₃ClN₆O₅ C H N 計算値： 69.47 5.45 10.57 実測値： 69.39 5.65 10.74 ¹ H-NMR (DMSO): δ(ppm): 7.92(dd, 1H, Biph-H3')、7.54 - 7.39(m, 3
H, Biph-H5',H6')、7.39 - 7.23(m, 9H, Trit-H2, H4,
H6) 、7.21(t, 1H, Biph-H4')、7.10(AA', 2H, Biph-H
3, H5)、6.98 - 6.90(m, 6H, Trit-H3, H5) 、6.88(q,
1H, CH-CH₃) 、6.81(BB', 2H, Biph-H2, H6)、5.45(AB,
2H, Biph-CH₂)、4.19(q, 2H, -CH ₂-CH₃) 、2.50(t, 2
H,Bul-CH₂-) 、1.84(m, 2H, Bu2-CH₂-) 、1.53(d, 3H,
CH-CH3) 、1.28(m, 2H, Bu3-CH₂-) 、1.27(t, 3H, -CH₂
-CH3) 、0.86(t, 3H,Bu4-CH₃) ¹³ C-NMR (DMSO): δ(ppm): 163.84、147.40、153.03、152.92、141.29、
141.13、140.13、140.64、138.05、134.39、130.67、13
0.19、130.09、129.87、129.66、128.17、127.73、127.
54、126.13、125.53、116.12、91.28 、82.78 、64.34
、48.20 、29.15 、26.72 、22.17 、19.47 、14.02
、13.60例３アンジオテンシン II-1 サブ型受容体に対する各物質の
親和性をラットの副腎皮質ミクロソームについて決定し
た（系：³H- ＤｕＰ 753）。79.4 nmol/l のIC₅₀ によ
って例１の化合物はＤｕＰ 753（7.24 nmol/l) 及びＥ
ＸＰ 3174(7.87 nmol/l) よりも低い親和性が示され
た。

【００３０】遮断されたラットの大動脈についての試験
によって、例１の化合物及びＥＸＰ3174 は選択的で非
競合的なアンジオテンシン II 受容体の拮抗阻害体であ
ることが示された（表１、２参照）。

【００３１】

【表１】

【００３２】

【表２】両物質は投薬量（10⁹ - 10^-7 mol/l) に依存してアンジ
オテンシン II による最大収縮値を低下させ、その際Ｅ
ＸＰ 3174 は比較してより強く作用した：遮断されたラット大動脈：アンジオテンシン II （３×
10^-7 mol/l)による最大収縮の抑制％例１の化合物ＥＸＰ 3174 mol/l 63 76 10^-9 72 95 10^-8 98 100 10^-7 脊髄を潰したラットにおいても同様に、例１の化合物及
びＥＸＰ 3174 はアンジオテンシン II の血圧上昇作用
を非競合的な態様で抑制した。これに対してＤｕＰ 753
は拮抗的阻害をもたらし、すなわちその最大効果を低
下させることなくアンジオテンシン II の投薬量応答曲
線を右方へ平行移動させた（表３、４、５、６、７、８
参照）。

【００３３】

【表３】

【００３４】

【表４】

【００３５】

【表５】

【００３６】

【表６】

【００３７】

【表７】

【００３８】

【表８】静脈内投与の後で、例１の化合物（0.3 - 10 mg/kg i.
v. ）はＤｕＰ 753 (１- 10 mg/kg i.v.) よりも僅か
に強く、そしてＥＸＰ 3174 とはほぼ同程度に強く作用
した。十二指腸内投与の後では例１の化合物は最も強力
な物質であることを示した。十二指腸内投与による活性
強さとして、例１の化合物＞ＥＸＰ 3174＞ＤｕＰ 753
の順が得られた（表９）。

【００３９】

【表９】その物質の作用時間を、麻酔した正常血圧のラットにつ
いて求めた。アンジオテンシン II （１μg/kg）を物質
の投与に先立って、また物質の十二指腸内投与の後、各
15 分間の間隔で、それぞれ静脈内投与した。再び、例
１の化合物＞ＤｕＰ 753の強さの順が得られた。例１の
化合物の３mg/kg の量でＤｕＰ 753の 10 mg/kg の量の
約２倍の効果であった（表１０）。例１の化合物は特に
迅速で投与量に依存する作用の発現を示した。例１の化
合物の最大のアンジオテンシン拮抗作用は十二指腸内投
与（３ mg/kg）の後、既に 15 分間で達成されたが、こ
れに対してＤｕＰ 753 は投与の 30 - 60 分後であっ
た（表１１、１２）。各物質の作用は合計５時間の実験
時間の間、一定のままに留まった。

【００４０】

【表１０】

【００４１】

【表１１】

【００４２】

【表１２】

【発明の効果】従来公知のものよりも良好に吸収され
る、高い抗高血圧活性を有する新規なイミダゾール−５
−カルボン酸誘導体のアシラールを提供する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 257:00） (72)発明者ヨゼフ・ウアインベルガーオーストリア国、バート・ハール、バーンホフストラーセ、５

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式 (I)、すなわち【化１】（但しこの式においてＲ₁ は１ないし６個の炭素原子を
有する、場合により不飽和の直鎖状アルキル基、Ｒ₂ は
水素、塩素、臭素、沃素又は CF₃を表わし、そしてＲ₃
は C₁ ないし C₁₀ のアルキル、C₃ ないし C₇ のシク
ロアルキル又はベンジルを表わす）の新規なイミダゾー
ル−５−カルボン酸アシラール及びそれらの調剤的に許
容し得る塩類。
【請求項２】Ｒ₁ がブチルである、請求項１に定義し
た一般式 (I) の化合物。
【請求項３】Ｒ₂ が塩素である、請求項２の化合物。
【請求項４】 1-エトキシカルボニルエチル 2- ブチル
-4- クロル-1-[｛2'−(1H-テトラゾール-5- イル）ビフ
ェニ-4- イル｝メチル]-1H- イミダゾール-5- カルボキ
シラートナトリウム塩。
【請求項５】 1-エトキシカルボニルオキシエチル 2-
ブチル-4- クロル-1-[｛2'-(1H-テトラゾール-5- イ
ル）ビフェニ-4- イル｝メチル]-1H- イミダゾール-5-
カルボキシラートナトリウム塩。
【請求項６】請求項１に従う化合物を製造するに当
り、段階ａ）において下記式、すなわち【化２】（但しこの式においてＲ₁ 、Ｒ₂ 及びＲ₃ は前記の意味
を有する）の化合物を下記式、すなわち【化３】（但しこの式においてＸは塩素、臭素又は沃素であり、
そして−〔Ｓ〕はトリフェニルメチル保護基を表わす）
の化合物と反応させ、そのようにして得られた下記式、
すなわち【化４】（但しこの式においてＲ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 及び−〔Ｓ〕は
前記の意味を有する）の化合物を段階ｂ）において低級
脂肪族アルコールと共に加熱し、そしてそのようにして
得られた、その無定形の性質によって通常は結晶化しな
い式 (I) の化合物を場合により無機性又は有機性の塩
基によって調剤的に許容できる塩に変えることよりなる
方法。
【請求項７】請求項１に定義した式 (I)の化合物又は
その薬学的に受容できる塩を、調剤的に受容できる助剤
又は稀釈剤と共に含むことを特徴とする、抗高血圧作用
を有する薬剤組成物。
【請求項８】他の心循環器障害の治療に有用な他の有
効成分と組み合わせた、請求項７の抗高血圧作用を有す
る薬剤組成物。
【請求項９】有効成分として請求項１の化合物及びそ
の塩類を含有する、アンジオテンシン II を抑制するこ
とにより治癒又は軽減させることのできる疾病の処置の
ための医薬。
【請求項１０】請求項１の化合物及びそれらの塩類を
含有する抗高血圧医薬。