CZ301992A3

CZ301992A3 - Novel acylal derivatives of imidazole-5-carboxylic acids, a process for preparing thereof and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised

Info

Publication number: CZ301992A3
Application number: CS923019A
Authority: CZ
Inventors: Dieter Dr Binder; Josef Dr Weiberger
Original assignee: Chem Pharm Forsch Gmbh
Priority date: 1991-10-04
Filing date: 1992-10-02
Publication date: 1993-08-11
Also published as: SK301992A3; NZ244320A; FI924353A; FI924353A0; MY108350A; CN1032856C; NO923798D0; YU48290B; JPH05310731A; US5298519A; LV10256B; AT398202B; ZA927205B; HU9203149D0; IL103329A0; CA2079735A1; NO923798L; YU87592A; TW223073B; AU2617692A

Description

Nové acylalové deriváty imidazol-5-karbQxylovýčtiJ<yselin , způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Oblast techniky

Vynález se týká nových acylalových derivátů imidazol-5-karboxylových kyselin a jejich solí, tyto látky jsou vhodné zejména ke snížení zvýšeného krevního tlaku. Vynález se rovněž týká způsobu výroby těchto sloučenin a farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují.

dosavadní stav techniky

Je již známa řada sloučenin, vhodných k léčbě zvýšeného krevního tlaku, vyvolaného působením angiotensinu II.

Jeden ze známých antagonistů receptorů angiotensin II,

2n-buty l-4-chlor-5-hydroxymethy 1-1-( (2 *-íl-H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methy^imidazol (DuP 753) byl popsán například v Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, P.C. Wong a další, 1990, sv. 225, str. 211 až 217. Tato látka se však při podání in vivo mění na nekompetitivní metabolit EXP 3174, kyselinu 2-n-butyl-4-chlor-l-((2'-(lH-tetrazol-5yl)bifenyl-4-yl)methyl)imidazol-5-karboxylovou, tato přeměna ovlivňuje krátkou dobu účinku uvedené látky. Další nevýhodou nekompetitivního antagonismu je však ta skutečnost, že uvedené látky se váží na receptář nevratně a vyvolávají změnu buněčné struktury receptorů.

V evropském patentovém spisu č. 253 310 se jako další inhibitor receptorů angiotensinu 2 popisuje derivát imidazolkarboxylové kyseliny obecného vzorce i

kde

R^ znamená popřípadě nenasycený alkylový zbytek s přímým řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku a

R2 znamená atom vodíku, atom chloru, bromu, jodu nebo trifluormethylovou skupinu, tyto látky mají zvláště silný účinek a při nitrožilním podání působí význačné snížení krevního tlaku. Nevýhodou těchto látek je, že se při perorálním podání vstřebávají jen do určité míry a mají proto slabší účinek nebo je nutno je podávat ve vyšších dávkách.

Vynález si klade za úkol navrhnout čistě kompetitivní antagonistické látky, které by se při perorálním podání mnohokrát lépe vstřebávaly a tím bylo možno při jejich podání dosáhnout vyššího účinku než při podávání derivátů karboxylových kyselin obecného vzorce i', přičemž by tyto deriváty již při průchodu střevem do krevního oběhu byly opět k disposici jako volné karboxylové kyseliny.

i

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří nové acylalové deriváty imidazol -5-karbaxylových kyselin obecného vzorce I

kde

R^ znamená alkylový zbytek s atomech uhlíku, popřípadě

R^ znamená atom vodíku, atom trifluormethylovou skupin přímým řetězcem o 1 až 6 nenasycený, chloru, bromu nebo jodu nebo a

R₃ znamená alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, cykloalkyl α 3 až 7 atomech uhlíku nebo benzyl, jakož i soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska.

Výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou ty lát ky, v nichž R^ znamená butyl, znamená atom chloru a R^ ethylový zbytek.

Podstatu vynálezu tvoří rovněž způsob výroby nových sloučenin obecného vzorce I, v němž R^, R£ a R-j mají svrchu uvedený význam, tento postup spočívá v tom, že se

a) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce

II

(II) kde

Rp R£ a R3 mají svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III

(III)

X znamená atom chloru, bromu nebo jodu a kde

znamená trifenylmethylovou ochrannou načež se skupinu,

b) takto získaná sloučenina obecného vzorce IV

se zahřívá s nižším alifatickým alkoholem a takto získaná sloučenina obecného vzorce I, která vzhledem ke své amorfní povaze obvykle nekrystalizuje se popřípadě převede působením anorganické nebo organické baze na některou ze svých krystalických solí, přijatelných z farmaceutického hlediska.

Ve stupni a) se způsob podle vynálezu s výhodou provádí tak, že se roztok sloučenin obecných vzorců II a III zahřívá v inertním organickém bezvodém rozpouštědle, například etheru, dioxanu, tetrahydrofuranu, acetonu, dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu za přítomnosti ekvivalentu pevného uhličitanu draselného. Vhodná reakční teplota je v rozmezí 2Q až 100 °C, reakční doba se v závislosti na teplotě pohybuje v rozmezí 0,5 až 20 sekund.

Ve stupni b) se odštěpuje trifenylmethylová ochranná skupina ze získaných sloučenin obecného vzorce IV varem v nižším alifatickém alkoholu, například methanolu nebo ethanolu, v tomto případě je reakční doba 5 minut až 10 hodin. Sloučeniny obecného vzorce I, získané ve stupni b) je možno převést obvyklým způsobem působením anorganických nebo organických baží na soli, přijatelné z farmaceutického hlediska. Soli ja možno vytvořit například tak, že se ke sloučeninám obecného vzorce I ve vhodném rozpouštědle, například ve vodě, v nižším alifatickém alkoholu, dioxanu, benzenu, methylenchloridu, chloroformu, diethyletheru, dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu přidá ekvivalentní množství příslušné baze, směs se dobře promíchá a po ukončené tvorbě soli se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Po izolaci je možno soli ještě překrystalovat.

Soli, použitelné z farmaceutického hlediska jsou například soli s kovy, zejména s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, jako soli sodné, draselná, horečnaté nebo vápenaté. Dalšími solemi, přijatelnými z farmaceutického hlediska jsou například snadno krystalizující amonné soli. Tyto soli je možno odvodit od amoniaku nebo od organických aminů, jako jsou mono-, di- nebo tri-nižšíalky 1aminy, cykloalkylaminy nebo hydroxyalkylaminy, dále nižší alkylendiamin nebo nižší hydroxyalkylové nebo nižší arylalkylové baze, například methylamin, diethylamin, triethylamin, dicyklohexylamin, triethanolamin, ethylendiamin, tris(hydroxymethyl)aminomethan, benzyltrimethylamaniumhydroxid a podobně.

Sloučeniny obecného vzorce II je možno získat ze sloučenin obecného vzorce V, v němž R-^ a f?₂ mají svrchu uvedený význam, podle následujícího reakčního schématu běžnými postupy, které jsou v oboru obvyklá.

Cl OR (V)

Sloučeniny obecného vzorce III a V jsou známé z evropského patentového spisu č. 324 377, 1989, 0.3. Carini a další.

Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli jsou účinné při perorálním padání a působí inhibici účinků angiotensinu II, pokud jde o vasokonstrikci a zvýšení krevního tlaku a při pokusu na zvířecích modelech statisticky významně snižují zvýšený krevní tlak.

Na základe těchto svých farmakologických vlastností mohou být tyta nové látky užity jako takové nebo ve směsi s dalšími účinnými látkami ve formě běžných galenických přípravků k léčbě zvýšeného krevního tlaku a dalších onemocnění srdečního a cévního systému.

Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutická prostředky pro snížení krevního tlaku, která jako svou účinnou složku obsahují sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli, popřípadě ve směsi s dalšími účinnými látkami, ve vhodné galenické láková formě pro perorální podání. Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat psrorálně ve formě tablet nebo kapslí, obsahujících jednotlivou dávku těchto látek spolu s pomocnými látkami, jako jsou kukuřičný škrob, uhličitan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý, kyselina alginová, laktosa, stearan hořečnatý, primogel nebo mastek. Tablety se vyrábějí běžným způsobem granulací složek s následným lisováním, kapsle se získají plněním směsi do kapslí z tvrdé želatiny vhodné velikosti.

Pro perorální podání u člověka se bude denní dávka sloučenin podle vynálezu pohybovat v rozmezí 0,1 až 30 mg/kg denně u dospělého s hmotností 70 kg. Tablety nebo kapsle pro perorální podání až třikrát denně mohou tedy obsahovat 0,1 až 50 mg účinné látky.

Přesnou dávku stanoví v každém případě ošetřující lékař v závislosti na stáří, hmotnosti a stavu nemocného.

Praktická provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

1-ethoxykarbonyloxyethylester kyseliny 2-butyl-4-chlor-l-( (2 -(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-lH-iraidazol-5-karboxylové

3,0 g, 10,06 mmol l-ethoxykarbonyloxyethylesteru kyseliny 2-butyl-4-chlar-l-((2 -(N-trifenyl-lH-tetrazol-5-yl)bifeny1—4—y1)methy1) — 1H—imidazolkarboxy1ové se zahřívá ve 175 ml methanolu 3 hodiny na teplotu varu, pak se rozpouštědlo odpaří a a získaný surový produkt se dělí chromatografií na sloupci při použití 400 g KG 60 a ethyléteru.

Tímto způsobem se získá 5,0 g bezbarvé amorfní pevné látky.

Analýza pro ^27^29^^^6^5 (molekulová hmotnost: 553,02) vypočteno 0 53,64, H 5,29, N 15,29 % nalezena 0 53,3, H 5,4, N 15,3 %.

¹H-NMR (COC1₃): ppm: 7,91 (dd, 1H, bif-H3'), 7,64 - 7,43 (m, 2H, bif-H4', H5'), 7,41 (dd, 1K, bif-Hó'), 7,10 (AA', 2H, bif-H3, H5), 6,39 (33 *, 2H, bif-H2, H6), 6,32 (q, 1H, CH-CH-j), 5,43 (s, 2H, bif-CH₂), 4,15 (q, 2H,-CF^-CH-j), 2,66 (t, 2H, bul-CH₂-), 1,63 (m, 2H, bu2-CH₂-), 1,54 (d, 3H, CH-CH-j),

1,32 (m, 2H, bu3-CH₂-), 1,21 (t, 3H, -CF^-CH-j), 0,36 (t,

3H, bu4-CH₃).

¹³C-NMR (COC1₃) ppm: 156,71, 156,59, 153,20, 152,37, 140,63, 139,21, 136,54, 135,23, 130,51, 130,37, 129,94, 129,13,

127,45, 125,94, 125,72, 115,74, 91,37, 64,16, 47,30, 23,53, 25,33, 21,53, 19,22, 13,35, 13,50.

Příklad 2

Sodná sól 1-ethoxykarbonyloxyethylesteru kyseliny 2-butyl-4-chlor-l-( (2 '-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metnyl)-lH-imidazol-5-karboxylově

K 2,0 g, 3,62 mmol 1-ethoxykarbonyloxyethylesteru kyseliny 2-butyl-4-chlor-l-((2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifsnyl-4-yl)methyl)-lH-imidazol-5-karboxylové ve 40 ml dichlormethanu se po kapkách přidá 0,41 g, 3,62 mmol trimethylsilanolátu sodného ve 3 ml dichlormethanu, směs se 1 hodinu míchá, pak se rozpouštědlo odpaří a odparek se nechá krystalizovat z diisopropyletheru, vzniklé krystalky se odfiltrují a třikrát digerují s chladným diisopropylethersm.

Tímto způsobem se získá 1,3 g produktu ve formě bezbarvých krystalků s teplotou tání 138 °C za rozkladu.

Analýza pro CgjH^ClNgOjNa. H₂Q (molekulová hmotnost: 593,02) vypočteno C 54,69, H 5,10, fl 14,17 % nalezeno C 54,47, H 5,08, N 14,23 %.

¹H-NMR (OMSO) ppm: 7,56 (dd, 1H, bíf-H3'), 7,41 - 7,23 (m,

3H, bif-H4',H5', H6'), 7,10 (AA*, 2H, bif-H3, H5), 6,36 (33', 2H, bif-H2, H6), 6,73 (q, 1H, CH-CH-j), 5,52 (A3, 2H, bif-CH₂), 4,13 (q, 2H, -CH₂-CH.j), 2,65 (t, 2H, bul-CH_?-),

1,56 (m, 2H, bu2-CH₂-), 1,43 (d, 3H, CH-CH^), 1,29 (m, 2H, 3u3-CH₂-), 1,19 (t, 3H, -CH₂-CH₃), 0,32 (t, 3H, bu4-CH₃).

¹³C-i'JMR (OMSO) ppm: 160,66, 156,72, 153,19, 152,36, 141,20, 139,74, 136,52, 134,10, 132,54, 130,46, 130,00, 129,40, 127,21, 126,67, 125,14, 115,68, 91,33, 64,16, 47,34, 23,62, 25,87, 21,56, 19,27, 13,33, 13,58.

Výchozí látku je možno získat následujícím způsobem:

1-éthoxykarbonyloxyethylester kyseliny 2-butyl-4-chlor-lH-imidazol-5-karboxylové

K 7,66 g, 37,30 mmol kyseliny 2-butyl-4-cnlor-lH-imidazol-5-karboxylová ve 155 ml triamidu kyseliny hexamethylfosforečné se po kapkách přidá 4,33 g, 43,47 mmol silanolátu sodného ve 20 ml tetrahydrofuranu a směs se 30 minut míchá.

K tomuto roztoku se pak po kapkách přidá 6,34 g, 41,53 mmol chlorethylethylkarbonátu ve 25 ml triamidu kyseliny hexamethylfosforečné a směs se 1 hodinu zahřívá na teplotu 80 °C. Pak se reakční směs vlije do 760 ml vody, směs se extrahuje 3 x 75 ml diethyletheru, organické fáze se spojí a pak se postupně promyjí 3 x 65 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 3 x 100 ml vody. Pak se organická fáze vysuší směsi síranu sodného a aktivního uhlí, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Získaný surový produkt se pak dělí chromatografií na sloupci, užije se 300 g KG 60 a směs ethyletheru a methylenchloridu v poměru 1 : 25.

Tímto způsobem se získá 7,4 g produktu ve formě bezbarvých krystalků s teplotou tání 103 až 110 °C.

Analýza pro ^H^Clí^O5 (molekulová hmotnost: 313,76) vypočteno C 43,99, H 6,01, N 3,79 h nalezeno C 43,34, H 5,36, N 3,65 %.

¹H-MMR (COClj) ppm: 157,43, 152,95, 141,91, 136,71, 115,73, 91,47, 64,57, 29,90, 23,23, 22,13, 19,56, 14,00, 13,53.

j &

ř k

i

- 12 l-ethoxykarbonyloxyethylester kyseliny 2-butyl-4-chlor-l( (2’ - (fl-trifenyl-lH-tatrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-lHimidazolkarboxylové

7,1 g, 22,27 mmol 1-ethoxykarbonyloxyethylesteru kyseliny 2-butyl-4-chlor-lH-imidazol-5-karboxylová, 15,52 g,

27,34 mmol fl-trif enylmethyl 5-(4'-brommethylbifenyl-2-y1)-ΙΗ-tetrazolu a 3,35 g, 27,34 mmol uhličitanu draselného se míchá 1,5 hodin při teplota 70 °C ve 230 ml dimethylformamidu. Po odpaření rozpouštědla se odparek dělí mezi 250 ml 50¾ roztoku chloridu amonného a 100 ml diethyletheru, fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje 4 x 50 ml diethyletheru. Organická fáze se spojí, promyjí se 5 x 50 ml vody, suší se směsí síranu sodného a aktivního uhlí, zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří. Získaný surový produkt se podrobí chromatografií na sloupci při použití 400 g KG 60 a směsi benzenu a ethyletheru v poměru 6:1.

Tímto způsobem se získá 9,65 g produktu ve formě bezbarvých krystalků s teplotou tání 150 až 153 °C.

Analýza pro ^^Η^ΟΙΗ^Ο^ (molekulová hmotnost: 795,34) vypočteno C 69,47, H 5,45, fl 10,57 h nalezeno 0 69,39, H 5,65, fl 10,74 ¹H-HMR (QMS0) ppm: 7,92 (dd, 1H, bif-H3'), 7,54 - 7,39 (m,

2H, bÍf-H5', Hó'), 7,39 - 7,23 (m, 9H, trÍt-H2, H4, H6),

7,21 (t, 1H, bif-H4'), 7,10 (AA', 2H, bif-H3, H5), 6,93 6,90 (m, 6H, trit-H3, H5), 6,33 (q, 1H, CH-CH-j), 6,31 (33*,

2H, bif-H2, H6), 5,45 (A3, 211, bif-CHp, 4,19 (q, 2H,-CH₂-CH₃), 2,50 (t, 2H, bul-CH₃-), 1,64 (m, 2H, 3u2-CH₂-), 1,53 (d, 3H, CH-CH₃), 1,23 (m, 2H, 3u3-CH₂-), 1,27 (t, 3H, -CH₂-CH₃),

0,36 (t, 3H, 3u4-CH₃).

¹³C-NMR (DMSO) ppm: 163,34, 147,40, 153,03, 152,92, 141,29, 141,13, 140,13, 140,64, 133,05, 134,39, 130,67, 130,19, 130,09, 129,37, 129,66, 123,17, 127,73, 127,54, 126,13, 125,53, 116,12, 91,23, 32,73, 64,34, 43,20, 29,15, 26,72, 22,17, 19,47, 14,02, 13,60.

Příklad 3

Afinita sloučenin podle vynálezu na receptory angiotensinu, podtyp II-l byla prokazována na mikrosomech nadledvinek krys (System: ³H-0uP 753).

Pro sloučeninu z příkladu 1 je IC_5Q rovno 79,4 nmol/1, což je nižší hodnotanež pro OuP 753(7,24 nmol/1) a pro EXP 3174 (7,37 nmol/1).

Pokusy na izolované aortě krysy ukázaly, že sloučenina z příkladu 1 a EXP 3174 jsou selektivními, nekompetitivními antagonisty receptoru angiotensinu II, jak je zřejmé z obr. 1, kde je shrnut výsledek pokusu s kontrakcemi krysí aorty při použití sloučeniny z příkladu 1 a EXP 3174 a při použití maximální koncentrace noradrenalinu 10”^ niol/1 v obou případech.

Ha obr. la jsou znázorněny výsledky pro sloučeninu z příkladu 1. Ha ose úseček je znázorněna koncentrace, a to záporný logaritmus molární koncentrace, na ose pořadnic jsou znázorněny kontrakce v procentech maximální možné kontrakce. Horní křivka znázorňuje výsledek, získaný po podání pouze angiotensinu II osmi zvířatům, hodnota Ε0_ςπ je v tomto přípádě 1,1 x ld mol/1. Ha křivce 1 je znázorněn výsledek po použití koncentrace 10 mol/1 sloučeniny z příkladu i u šesti pokusů, EQ^g = 3,0 x 10’⁹ mol/1. Ha křivce 2 je znázorněn výsledek při použití koncentrace 10 mol/1 táže látky v osmi pokusech, EO^g = 2,4 x 10'^ mol/1. Ha křivce 3 je

HR

- 14 znázorněn výsledek, získaný při použití koncentrace 10~⁷mol/1 téže látky v osmi pokusech, v tomto případě je hodnota EO5Q = 3,4 x 1Q~⁷ mol/1.

Na obr. lb jsou znázorněny výsledky pro EXP 3174. Na ose úseček i na ose pořadnic jsou znázorněny tytéž údaje jako na obr. la. Horní křivka znázorňuje výsledek, získaný po podání pouze angiotensinu II stejně jako na obr. la. Křivka 2 znázorňuje výsledek po použití koncentrace 10 mol/1 EXP 3174 v šesti pokusech, EQ^g = 5,9 x 10~⁹ mol/1.

Na křivce 3 je znázorněn výsledek při použití koncentrace —a mol/1 téže látky v šesti pokusech, v tomto případě je -3

EQjg = 6,7 x 10 mol/1. Na křivce 4 je znázorněn výsledek, získaný při použití koncentrace 10^-7mol/l téže látky v šesti případech, E0_5Q = 1,3 x 10~^ó mol/1.

Oe zřejmé, že obě zkoumané látky sniživaly maximální kontrakce, vyvolané angiotansinem II, a to v závislosti na -9 -7 dávce v rozmezí 10 až 10 mol/1, přičemž sloučenina EXP 3174 měla silnější účinek. Výsledky jsou shrnuty také v následující tabulce.

Inhibice maximální kontrakce, vyvolané angiotensinem II v koncentraci 3 x IQ^-7 mol/1 na izolované aortě krys mol/1 slouč. z EXP 3174 příkl. 1

10'⁹	63	76
10-³	72	95
10“⁷	93	100

- 15 Také u despinalisovaných krys působily sloučenina z příkladu 1 i EXP 3174 inhibici účinku angiotensinu II na zvýšení krevního tlaku nekompetitivním způsobem. Na rozdíl od tohoto účinku působí OuP 753 inhibici kompetitivním způsobem, to znamená, že současně dochází k posunu křivky závislosti účinku na dávce pro angiotensin II doprava bez snížení maximální hodnoty, jak je zřejmé z obr. 2 a 3.

Na obr. 2 je znázorněn účinek uvedených látek na zvýšení diastolickeho tlaku, vyvolané angiotsnsinem II u despinalisovaných krys.

Na obr. 2a je znázorněn účinek OuP 753. Na ose úseček je znázorněna koncentrace angiotensinu II v mikrogramecn/kg. Ma ose pořadnic je znázorněn diastolický tlak v mmHg. Křivka, přerušovaná plným kolečkem je kontrolní křivka bez podání účinné látky. Křivka, přerušovaná prázdnými kolečky znázorňuje výsledek, dosažený při nitrožilním podání OuP v koncentraci 1 mg/kg. Křivka, přerušovaná plnými trojúhelníčky uvádí výsledek, dosažený při nitrožilním podání téže látky v dávce 3 mg/kg. Křivka, přerušovaná prázdnými trojúhelníčky uvádí výsledek při nitrožilním podání téže látky v dávce 10 mg/kg.

Ma obr. 2b je znázorněn účinek EXP 3174. Na ose úseček a na ose pořadnic jsou uvedeny tytéž hodnoty jako. na obr. 2a. Křivka, přerušovaná plnými kolečky je křivka kontrolní, další křivky jsou křivky, získané po nitrožilním podání EXP 3174, a to křivka, přerušovaná prázdnými kolečky po dávce 0,03 mg/kg, křivka, přerušovaná plnými trojúhelníčky po dávce 0,1 mg/kg, křivka, přerušovaná prázdnými trojúhelníčky po dávce 0,3 mg/kg, křivka, přerušovaná plnými čtverečky po dávce 1 mg/kg a křivka, přerušovaná prázdnými čtverečky, po dávce 3 mg/kg.

Na obr. 2c je znázorněn účinek sloučeniny z příkladu 1. Na ose úseček a na ose pořadnic jsou uvedeny tytéž hodnoty jako na obr. 2a. Křivka, přerušovaná plnými kolečky je křivka kontrolní. Oalší křivky jsou křivky, získané po nitrožilním podání sloučeniny z příkladu 1, a to křivka, přerušovaná prázdnými trojúhelníčky po dávce 0,3 mg/kg, křivka, přerušovaná plnými trojúhelníčky po dávce 1 mg/kg, křivka, přerušovaná plnými čtverečky po dávce 3 mg/kg a křivka, přerušovaná prázdnými kolečky po dávce 10 mg/kg.

Na obr. 3 je znázorněn účinek týchž látek na zvýšení diastolickáho tlaku, vyvolaného angiotensinem II u despinalisovaných krys, avšak při intraduodenálním podání.

Na obr. 3a je znázorněn účinek OuP 753. Na ose úseček a na ose pořadnic jsou uvedeny tytéž hodnoty jako na obr. 2a. Křivka, přerušovaná plnými kolečky je křivka kontrolní. Křivka, přerušovaná prázdnými kolečky byla získána po padání dávky 10 mg/kg, křivka, přerušovaná plnými trojúhelníčky byla získána po dávce 30 mg/kg a křivka, přerušovaná prázdnými trojúhelníčky, byla získána po dávce 100 mg/kg.

Na obr. 3b je znázorněn účinek EXP 3174. Na ose úseček a na ose pořadnic jsou uvedeny tytéž hodnoty jako na obr. 2a. Křivka, přerušovaná plnými kolečky je křivka kontrolní. Křivka, přerušovaná prázdnými kolečky byla získána po podání dávky 10 mg/kg a křivka, přerušovaná plnými trojúhelníčky byla získána po dávce 30 mg/kg.

Na obr. 3c je znázorněn účinek sloučeniny z příkladu 1. Na ose úseček a na ose pořadnic jsou uvedeny tytéž hodnoty jako na obr. 2a. Křivka, přerušovaná plnými kolečky je křivka kontrolní. Křivka, přerušovaná prázdnými kolečky, byla získána po podání dávky 1 mg/kg, křivka, přerušovaná plnými trojúhelníčky byla získána po podání dávky 3 mg/kg a křivka, .přerušovaná prázdnými trojúhelníčky byla získána po podání dávky 10 mg/kg.

Po nitrožilním podání je sloučenina z příkladu 1 (0,3 až 10 mg/kg) o něco účinnější než OuP 753 (1 až 10 mg/kg) a přibližné stejně účinná jako EXP 3174. Při intraduodenálním podání je sloučenina z příkladu 1 daleko nejúčinnější, řla obr. 4 jsou seřazeny všechny tři látky po duodenálním podání podle svého účinku, nejúčinnější je sloučenina z příkladu 1, nižší účinek má OuP 753 a nejméně účinná sloučenina je EXP 3174.

Na obr. 4 je tedy znázorněn účinek všech uvedených látek na zvýšení diastolického krevního tlaku u despinalisovaných krys po podání angiotensinu II, při intraduodenálním padání.

Ma ose pořadnic a na ose úseček jsou uvedeny tytéž hodnoty jako na obr. 2a. Křivka, přerušovaná plnými kroužky je křivka kontrolní. Křivka, přerušovaná prázdnými kroužky je křivka, získaná po popdání DuP 753 v dávce IQ mg/kg. Křivka, přerušovaná plnýití trojúhelníčky byla získána po padání sloučeniny z příkladu 1 v dávce 3 mg/kg a křivka, přerušovaná prázdnými trojúhelníčky byla získána po podání EXP 3174 v dávce 10 mg/kg.

Délka trvání účinku jednotlivých látek byla zkoušena na narkotizovanýcn krysách s normálními hodnotami krevního tlaku. Angiotensin II v dávce 1 mikrogram/kg byl podán před podáním účinné látky a pak v 15 minutových intervalech po podání účinné látky, účinná látka se podává intraduodenálně a angiotensin nitrožilně. Opět bylo možno seřadit zkoumané látky podle účinnosti tak, že slloučenina z příkladu 1 byla účinnější než OuP 753. Sloučenina z příkladu 1 v dávce 3 mg/kg byla přibližně dvakrát účinnější než DuP 753 v dávce 10 mg/kg, jak je zřejmé z obr. 5. Sloučenina z příkladu 1 měla rychlý, na velikosti dávky závislý nástup účinku. Maximálního antagonistického účinku této látky bylo dosaženo po jejím intraduodenálním podání v dávce 3 mg/kg již po 15 minutách, kdežto po padání OuP 753 až po 30 až 60 minutách, jak je zřejmé z obr. 6. Účinek látek zůstal po dobu trvání pokusu 5 hodin š stálý. I i

I

A i

Na obr. 5 je znázorněn účinek EXP 3174 a sloučeniny z příkladu 1 na zvýšení krevního tlaku angiotansinem II u narkotizovaných normotensivních krys po intraduodenálním podání. Na osa úseček je znázorněn čas v minutách, na ose pořadnic krevní tlak v mmHg. Křivka, přerušovaná plnými kroužky je kontrolní (0,5¾ methocel intraduodenálně). Křivka, přerušovaná prázdnými kroužky, byla získána po podání EXP 3174 v dávce 10 mg/kg a křivka, přerušená plnými trojúhelníčky po podání sloučeniny z příkladu 1 v dávce 3 mg/kg.

Na obr. 6 je znázorněn účinek různých látek na zvýšení arteriálního krevního tlaku, vyvolané angiotensinem II u narkotizovaných normotensivních krys při intraduodenálním podání.

Na obr. 6a je znázorněn účinek sloučeniny z příkladu 1.

Na ose úseček i na ose pořadnic jsou uvedeny stejné hodnoty jako na obr. 5. Křivka, přerušená plnými kroužky je tatáž křivka jako v obr. 5. Křivka, přerušená plnými trojúhelníčky byla získána po podání sloučeniny z příkladu 1 v dávce 3 mg/kg a křivka, přerušená prázdnými kroužky po podání táže látky v dávce 1 mg/kg.

Na obr. 6b je znázorněn účinek OuP 753. Na ose úseček i na ose pořadnic jsou stejné hodnoty jako na obr. 5. Křivka, přerušená plnými kroužky je tatáž křivka jako na obr. 5. Křivka, přerušená prázdnými kroužky byla získána po podání OuP 753 v dávce 10 mg/kg.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

i. Nové acylové deriváty imidazol-5-karboxylových kyselin obecného vzorce I ₍--U)---’ 'VHd jAlOMiSVlA OH3Λ0’ ava o kde

R.

Z 0 .111 '9 L

0130a

8 B 8 I Ť 0 •f-3 znamená alkylový zbytek s přímým řetězcem o 1 až 6 atomem uhlíku, popřípadě nenasycený,

Rg znamená atom vodíku, atom chloru, bromu nebo jodu nebo trifluormethylovou skupinu a

Rg znamená alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku nebo benzyl, jakož i soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska.
2. Nové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R^ znamená butyl.
3. Nové deriváty obecného vzorce I podle nároku 2, v nichž znamená atom chloru a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 1.
4. Sodná sůl l-ethaxykarbonylethylesteru kyseliny 2-butyl-4-chlor-l-((2 -(lH-tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl)lH-imidazol-5-karboxylové.
5. Sodná súl l-ethoxykarbonyloxyethylesteru kyseliny 2-butyl-4-chlor-l-((2 -(lH-tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl)-lH-imidazol-5-karboxylove.
6. Způsob výroby nových acylalových derivátů imidazol-5-karboxylových kyselin obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se

a) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II kde

Rp R₂ a Rg mají svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III kde

X znamená atom chloru, bromu nebo jodu a znamená trifenylmethylovou ochrannou skupinu, načež se

b) takto získaná sloučenina obecného vzorce IV mají svrchu uvedený význam, se zahřívá s nižším alifatickým alkoholem a takto získaná sloučenina obecného vzorce I, která vzhledem ke svá amorfní povaze obvykle nekrystalizuje se popřípadě převede působením anorganické nebo organická baze na některou ze svých krystalických solí, přijatelných z farmaceutického hlediska.
7. Farmaceutický prostředek pro snížení zvýšeného krevního tlaku, určený pro perorální podání, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje acylalový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, nebo jeho sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska spolu s nosičem nebo ředidlem, přijatelným z farmaceutického hlediska.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I spolu s další účinnou látkou.
9. Nové acylalové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich soli pro použití jako účinné složky farmaceutických prostředků, určených k inhibici účinku angiotensinu II.
10. Sloučeniny podle nároku 1 a jejich soli pro použití jako léčiva, snižující krevní tlak.