RU2105764C1 - Ацилалы имидазол-5-карбоновой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция, проявляющая свойства антагониста ангиотензина ii рецептора - Google Patents
Ацилалы имидазол-5-карбоновой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция, проявляющая свойства антагониста ангиотензина ii рецептора Download PDFInfo
- Publication number
- RU2105764C1 RU2105764C1 SU5052881A SU5052881A RU2105764C1 RU 2105764 C1 RU2105764 C1 RU 2105764C1 SU 5052881 A SU5052881 A SU 5052881A SU 5052881 A SU5052881 A SU 5052881A RU 2105764 C1 RU2105764 C1 RU 2105764C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- imidazole
- carboxylic acid
- butyl
- solution
- formula
- Prior art date
Links
- 0 *CC1=C(*)C(Cc(cc2)ccc2-c2ccccc2C(C(*2)=N)=NC2=C)C(*)=C1 Chemical compound *CC1=C(*)C(Cc(cc2)ccc2-c2ccccc2C(C(*2)=N)=NC2=C)C(*)=C1 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Новые ацилалы имидазол-5-карбоновой кислоты общей формулы I
где R1 означает в случае необходимости ненасыщенную, неразветвленную алкильную группу с 1 - 6 углеродными атомами, R2 означает водород, хлор, бром, иод или CF3 и R3 означает C1 - C1 0 - алкил, С3 - С7-циклоалкил или бензил, и их фармацевтически переносимые соли и способ их получения. Фармацевтический состав, активнодействующим веществом которого являются ацилалы имидазол-5-карбоновой кислоты для понижения кровяного давления. 3 с. и 3 з.п.ф-лы, 3 табл., 12 ил.
где R1 означает в случае необходимости ненасыщенную, неразветвленную алкильную группу с 1 - 6 углеродными атомами, R2 означает водород, хлор, бром, иод или CF3 и R3 означает C1 - C1 0 - алкил, С3 - С7-циклоалкил или бензил, и их фармацевтически переносимые соли и способ их получения. Фармацевтический состав, активнодействующим веществом которого являются ацилалы имидазол-5-карбоновой кислоты для понижения кровяного давления. 3 с. и 3 з.п.ф-лы, 3 табл., 12 ил.
Description
Изобретение касается новых терапевтически ценных ацилатов производных имидазол-5-карбоновой кислоты и их солей, способа их получения и их применения в медикаментах с понижающим кровяное давление действием.
Уже известно большое число соединений, которые могут применяться для лечения высокого кровяного давления, вызванного ангиотензином II.
Известный антагонист рецептор ангиотензина II ДиР 753 /2-н-бутил-4-хлоро-5-гидроксиметил-1-//2'-I-H-тетразол-5-ил/-бифинил-4-ил/метил/имидазол/ описывается, в [2] ДиР 753, однако при применении ин виво превращается в неконкурентный метаболит EXP 3174 /2-н-бутил-4-хлоро-1-//2'-/IH-тетразол-5-ил/бифенил-4-ил/метил/-имидазол-5- карбоновая кислота/, который по большей части ответственен за продолжительность действия ДиР 753. Недостаток неконкурентных антагонистов заключается в том, что они необратимо "связываются" с рецептором и вызывают там изменения клеточной структуры.
В [1] раскрыты среди прочего блокирующие рецептор ангиотензин II имидазолкарбоновые кислоты формулы I':
в которой R1 может означать в случае необходимости ненасыщенную, неразветвленную алкильную группу с 1-6 атомами углерода и R2 может означать водород, хлор, бром, иод и CF3, которые /кислоты/ отличаются особенно сильным действием. Эти соединения показывают при внутривенном введении отличное понижающее кровяное давление действие. Их недостаток состоит в том, что при оральном применении они ресорбируются только в очень незначительной степени и достигают незначительной силы воздействия или же их дозировки должны быть повышены.
в которой R1 может означать в случае необходимости ненасыщенную, неразветвленную алкильную группу с 1-6 атомами углерода и R2 может означать водород, хлор, бром, иод и CF3, которые /кислоты/ отличаются особенно сильным действием. Эти соединения показывают при внутривенном введении отличное понижающее кровяное давление действие. Их недостаток состоит в том, что при оральном применении они ресорбируются только в очень незначительной степени и достигают незначительной силы воздействия или же их дозировки должны быть повышены.
Цель изобретения состоит в том, чтобы найти чисто конкурентные антагонисты, которые при оральном применении обладают во много раз лучшей ресорбцией и в связи с этим более высокой эффективностью, чем карбоновые кислоты общей формулы /I'/ и уже при прохождении через кишечник присутствуют в крови снова в виде свободных карбоновых кислот. Эта задача может теперь неожиданным образом решиться при помощи предлагаемых согласно изобретению ацилалов и эфиров.
Предметом изобретения, таким образом, являются новые соединения формулы /I/:
где
R1 в случае необходимости, ненасыщенную, неразветвленную алкильную группу с 1-6 атомами углерода,
R2 водород, хлор, бром, иод или CF3 и
R3 C1-C10-алкил, С3-С7-циклоалкил или бензил, а также их фармацевтически переносимые соли.
где
R1 в случае необходимости, ненасыщенную, неразветвленную алкильную группу с 1-6 атомами углерода,
R2 водород, хлор, бром, иод или CF3 и
R3 C1-C10-алкил, С3-С7-циклоалкил или бензил, а также их фармацевтически переносимые соли.
Предпочтительный класс соединений составляют такие, в которых R1 означает бутил, R2 хлор и R3 этил.
Другим предметом изобретения является способ получения новых соединений формулы /I/, в которых R1, R2 и R3 имеют указанные значения, который состоит в том, что на этапе а/ соединение формулы II:
в которой
R1, R2 и R3 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы III:
в которой
X означает хлор, бром или иод и - означает трифенилметильную защитную группу; полученное таким образом соединение формулы IV:
в которой
R1, R2, R3 и имеют указанные значения, на этапе б/ нагревают с низшим алифатическим спиртом, и полученное таким образом соединение формулы /I/, которое из-за его аморфного характера обычно не кристаллизуется, переводят в случае необходимости при помощи неорганического или органического основания в фармацевтически переносимую кристаллическую соль.
в которой
R1, R2 и R3 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы III:
в которой
X означает хлор, бром или иод и - означает трифенилметильную защитную группу; полученное таким образом соединение формулы IV:
в которой
R1, R2, R3 и имеют указанные значения, на этапе б/ нагревают с низшим алифатическим спиртом, и полученное таким образом соединение формулы /I/, которое из-за его аморфного характера обычно не кристаллизуется, переводят в случае необходимости при помощи неорганического или органического основания в фармацевтически переносимую кристаллическую соль.
Предлагаемая согласно изобретению реакция взаимодействия на этапе а/ проводится лучше всего следующим образом: раствор соединений общих форм II и III нагревают в реакционно-инертном, безводном, органическом растворителе таком, как, например, эфир, диоксан, ТГФ, ацетон, диметилформамид или диметилсульфоксид, в присутствии одного эквивалента твердого карбоната калия. Подходящая температура реакции лежит при этом в интервале 20 100oC, время реакции составляет в зависимости от этого 0,5 20 с.
Следующее на этапе б/ отщепление трифенилметильной защитной группы из полученных соединений общей формулы IV осуществляется путем кипения в низшем алифатическом спирте таком, как например, метанол или этанол, время реакции при этом составляет от 5 мин до 10 ч. Полученные в результате реакции на этапе б/ соединения общей формулы /I/ могут обычным образом переводиться при помощи неорганических и органических оснований в их фармацевтически применяемые соли. Образование солей может к примеру осуществляться благодаря тому, что соединения формулы /I/ растворяют в пригодном растворителе, например воде, низшем алифатическом спирте, ТГФ, диоксане, бензоле, CH2 Cl2, CHCl3, диэтиловом эфире, ДМФ или ДМСО, добавляют эквивалентное количество желаемого основания, проводят хорошее перемешивание и после окончания образования соли растворитель отгоняют в вакууме. В случае необходимости соли после выделения могут перекристаллизовываться.
Фармацевтически применяемые соли это, например, соли металлов, в частности соли щелочных и щелочноземельных металлов, как соли натрия, калия, магния или кальция. Другие фармацевтически приемлемые соли это, например, легко кристаллизующиеся соли аммония. Последние получаются из аммиака или органических аминов, например моно-, ди- или три-низших алкилов, циклоалкил или гидроксиалкил/-аминов, низших алкилен-диаминов или гидрокси-низших алкил- или арил-низших алкил-аммонийных оснований, например метиламина, диэтиламина, триэтиламина, дициклогексиламина, триэтаноламина, этилендиамина, трис-/гидроксиметил/-аминометана, бензилтриметиламмонийгидроксида, и им подобных.
Соединения общей формулы /II/ могут быть получены исходя из соединений формулы /V/, в которой R1 и R2 имеют указанное значение, согласно следующей реакционной схеме, обычными и привычными специалисту химическими методами.
Новые соединения общей формулы I и их соли эффективны орально, подавляют сосудосуживающее и повышающее кровяное давление действие ангиотензина II и проявляют в экспериментах с животными отличное понижающее кровяное давление действие.
На основании их фармакологических свойств новые соединения могут применяться самостоятельно или в смеси с другими активными веществами, в виде обычных лекарственных форм, как лекарство для лечения высокого кровяного давления и других сердечно-сосудистых заболеваний.
Изобретение касается поэтому лекарственных средств, которые в качестве понижающего кровяное давление активного вещества содержат предлагаемые согласно изобретению соединения общей формулы /I/ или их соли, самостоятельно или в смеси с другими активными веществами, в форме обычных оральных составов. Предлагаемые согласно изобретению соединения могут применяться орально в форме таблеток или капсул, которые содержат стандартную дозировку соединения вместе с растворяющим средством, таким как маисовый /кукурузный/ крахмал, карбонат кальция, дикальцийфосфат, альгиновая кислота, лактоза, стеарат магния, примогель или тальк. Таблетки получаются обычным образом посредством гранулирования ингредиентов и прессования, капсулы посредством заполнения в капсулы из твердого желатина подходящего размера.
Для орального применения у человека ежедневная доза предлагаемого согласно изобретению соединения лежит в интервале 0,1 30 мг/кг в день для типичного взрослого пациента весом 70 кг. Поэтому таблетки или капсулы могут содержать обычно 0,1 50 мг активного соединения для орального применения до трех раз в день.
Врач в каждом случае устанавливает фактическую дозировку, которая является наиболее подходящей для индивидуального пациента, причем она может варьироваться в зависимости от возраста, веса и чувствительности пациента.
Пример 1. 1-Этоксикарбонилоксиэтиловый эфир 2-бутил-4-хлор-1//2'-/1H-тетразол-5-ил/-бифенил-4-ил/-метил-/1H- имидазол-5-карбоновой кислоты.
8,0 г/10,06 ммоль/ 1-этоксикарбонилоксиэтилового эфира 2-бутил-4-хлор-1-//2'-/N-трифенил-1H-тетразол-5-ил/-бифенил-4-ил/-метил/-1H-имидазол-карбоновой кислоты в 175 мл метанола нагреваются 3 ч до кипения, растворитель отгоняется и полученный таким образом сырой продукт подвергается разделению методом колоночной хроматографии /Еt2O; 400 г силикагель 60/.
Выход: 5,0 бесцветного аморфного вещества.
Вычислено, C 58,64; H 5,29; N 15,29.
Найдено,
C27H29ClN6O5 (мол. N 553,02) C 58,3;H 5,4; N15,3
1H-ЯМР:/CDCl3/:
δ /ppm/: 7,91 /dd, 1H, Biph -H3'/; 7,64-7,43 /м, 2 H/, Biph H5'; 7,41 /dd, 1H, Biph -H6'/; 7,10 /AA'; 2H, Biph -H3, H5/; 6,89 /BB', 2H, Biph -H2, H6/; 6,82 /q, 1H, CH-CH3/; 5,48/ S, 2H, Biph -CH2/; 4,15 /q, 2H, -CH2-CH3/; 2,66/t, 2H, BuI-CH2-/; 1,63/m, 2H, Bu 2-CH2-/; 1,54/d, 3H, CH-CH3/; 1,32/m, 2H, Bu 3-CH2-/; 1,21/t, 3H -CH2-CH3/; 0,86/t, 3Hm Bu 4-CH3/.
C27H29ClN6O5 (мол. N 553,02) C 58,3;H 5,4; N15,3
1H-ЯМР:/CDCl3/:
δ /ppm/: 7,91 /dd, 1H, Biph -H3'/; 7,64-7,43 /м, 2 H/, Biph H5'; 7,41 /dd, 1H, Biph -H6'/; 7,10 /AA'; 2H, Biph -H3, H5/; 6,89 /BB', 2H, Biph -H2, H6/; 6,82 /q, 1H, CH-CH3/; 5,48/ S, 2H, Biph -CH2/; 4,15 /q, 2H, -CH2-CH3/; 2,66/t, 2H, BuI-CH2-/; 1,63/m, 2H, Bu 2-CH2-/; 1,54/d, 3H, CH-CH3/; 1,32/m, 2H, Bu 3-CH2-/; 1,21/t, 3H -CH2-CH3/; 0,86/t, 3Hm Bu 4-CH3/.
13 C-ЯМР: /CDCl3/:
d /ppm/: 156,1; 156,59; 153,20; 152,37; 140,63; 139,21; 136,54; 135,23; 130,51; 130,37; 129,94; 129,18; 127,45; 125,94; 125,72; 115,74; 91,37; 64,16; 47,80; 28,58; 25,83; 21,53; 19,22; 13,85; 13,50.
d /ppm/: 156,1; 156,59; 153,20; 152,37; 140,63; 139,21; 136,54; 135,23; 130,51; 130,37; 129,94; 129,18; 127,45; 125,94; 125,72; 115,74; 91,37; 64,16; 47,80; 28,58; 25,83; 21,53; 19,22; 13,85; 13,50.
Пример 2. 2-Бутил-4-хлор-1-//2'-/1H-тетразол-5-ил/-бифенил-4-ил/-метил/-1H- имидазол-5-карбоновя кислота-1-этоксикарбонилоксиэтиловый эфир, натриевая соль.
K 2,0 г /3,62 ммоль/1-этоксикарбонилоксиэтилового эфира 2-бутил-4-хлор-1-//2'-/1H-тетразол-5-ил/-бифенил-4-ил/-метил/-1H-имидазол-5-карбоновой кислоты в 40 мл дихлорметана по каплям добавляются 0,41 г /3,62 ммоль/ триметилсиланолята натрия в 3 мл дихлорметана, 1 ч смесь перемешивается, растворитель отгоняется, и остаток кристаллизуется в диизопропиловом эфире, фильтруется и трижды дигерируется холодным диизопропиловым эфиром.
Выход: 1,3 г бесцветных кристаллов.
Т.пл. разложение при 138oC.
Вычислено, C 54,69; H 5,10; N 14,17.
C27H28ClN6O5Na•H2O (мол.м. 593,02)
Найдено, C 54,57; H 5,08; N 14,28.
Найдено, C 54,57; H 5,08; N 14,28.
1H-ЯМР: /DMCO/:
d /ppm/: 7,56/dd, 1H, Biph-H3'/; 7,41-7,23 /м, 3H, Biph-H4', H5', H6'/; 7,10 /AA', 2H, Bihp-H3, H5/; 6,86 /BB', 2H, Biph H2, H6/; 6,78 /q, 1H, CH-CH3/; 5,52 /AB, 2H, Biph-CH2/; 4,13 /q, 2H, -CH2CH3/; 2,65 /t, 2H, BuI-CH2-/; 1,56 /м, 2H, Bu 2-CH2-/; 1,48 /d, 3H, CH-CH3/; 1,29 /м, 2H, Bu 3-CH2-/; 1,19 /t, 3H, -CH2-CH3/; 0,82 /t, 3H, 4-CH3/
13-C-ЯМР: /DMCO/:
d /ppm/: 160,66; 156,72; 153,19; 152,36; 141,20; 139,74; 136,52; 134,10; 132,54; 130,46; 130,00; 129,40; 127,21; 126,67; 125,14; 115,68; 91,38; 64,16; 47,84; 28,62; 25,87; 21,56; 19,27; 13,88; 13,58
Исходный материал может быть получен следующим образом.
d /ppm/: 7,56/dd, 1H, Biph-H3'/; 7,41-7,23 /м, 3H, Biph-H4', H5', H6'/; 7,10 /AA', 2H, Bihp-H3, H5/; 6,86 /BB', 2H, Biph H2, H6/; 6,78 /q, 1H, CH-CH3/; 5,52 /AB, 2H, Biph-CH2/; 4,13 /q, 2H, -CH2CH3/; 2,65 /t, 2H, BuI-CH2-/; 1,56 /м, 2H, Bu 2-CH2-/; 1,48 /d, 3H, CH-CH3/; 1,29 /м, 2H, Bu 3-CH2-/; 1,19 /t, 3H, -CH2-CH3/; 0,82 /t, 3H, 4-CH3/
13-C-ЯМР: /DMCO/:
d /ppm/: 160,66; 156,72; 153,19; 152,36; 141,20; 139,74; 136,52; 134,10; 132,54; 130,46; 130,00; 129,40; 127,21; 126,67; 125,14; 115,68; 91,38; 64,16; 47,84; 28,62; 25,87; 21,56; 19,27; 13,88; 13,58
Исходный материал может быть получен следующим образом.
2-Бутил-4-хлор-1H-имидазол-5-карбоновая кислота-1-этоксикарбонилоксиэтиловый эфир:
К 7,66 г /37,80 ммоль/ 2-бутил-4-хлор-1H-имидазол-5-карбоновой кислоты в 155 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты по каплям добавляются 4,88 г /43,47 ммоль/ силанолята натрия в 20 мл ТГФ, и смесь перемешивается 30 мин.
К 7,66 г /37,80 ммоль/ 2-бутил-4-хлор-1H-имидазол-5-карбоновой кислоты в 155 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты по каплям добавляются 4,88 г /43,47 ммоль/ силанолята натрия в 20 мл ТГФ, и смесь перемешивается 30 мин.
К этому раствору по каплям добавляются 6,34 г /41,58 ммоль/ хлорэтилэтилкарбоната в 25 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты и смесь выдерживается 1 ч при 80oC. Реакционная смесь вносится затем в 760 мл воды, экстрагируется диэтиловым эфиром 8 раз х 75 мл, объединенные органические фазы промываются водным раствором гидрокарбоната натрия 3 раза х 65 мл и водой 3 раза х 100 мл. Органическая фаза высушивается над сульфатом натрия /активированным углем, фильтруется и растворитель отгоняется. Полученный сырой продукт подвергается разделению методом колоночной хроматографии /EE: CH2Cl2 1:25; 300 г силикагель 60/
Выход: 7,4 г бесцветных кристаллов
Т.пл. 108 110oC
Вычислено, C 48,99; H 6,01; N 8,79.
Выход: 7,4 г бесцветных кристаллов
Т.пл. 108 110oC
Вычислено, C 48,99; H 6,01; N 8,79.
C13H19CIN2O5 (мол. м, 318,76).
Найдено, C 48,84; H 5,86; N 8,65.
1H ЯМР: /CDCl3/:
d /ppm/: 6,92 /q, 1H, CH-CH3/; 4,18 /q, 2H, -CH2-CH3/; 2,71 /t, 2H, BuI-CH2-/; 1,69 /m, 2H, Bu 2-CH2-/; 1,57 /d, 3H, CH-CH3/; 1,43 /m, 2H, /Bu 3-CH2-/; 1,28 /t, 3H, -CH2-CH3/; 0,86 /t, 3H, Bu 4-CH3/
13 C-ЯМР: /CDCl3/:
d /ppm/: 157,48; 152,95; 141,91; 136,71; 115,73; 91,47; 64,57; 29,90; 28,28; 22,13; 19,56; 14,00; 13,53/
2-Бутил-4-хлор-1-//2'-/N-трифенил-1H-тетразол-5-ил/-бифен-4-ил/ метил/-1H-имидазолкарбоновая кислота-1-этоксикарбонилоксиэтиловый эфир:
7,1 г /22,27 ммоль/ 1-этоксикарбонилоксиэтилового эфира -2-бутил-4-хлор-1H-имидазол-5-карбоновой кислоты, 15,52 г /27,84 ммоль/ N-трифенилметил-5-/4'-бромметил-бифенил-2-ил/-1H-тетразола и 3,85 г /27,84 ммоль/ карбоната калия перемешиваются в 230 мл ДМФ 1,5 ч при 70oC. После отгонки растворителя остаток распределяется /разделяется/ между 250 мл полуконцентрированного раствора хлорида аммония и 100 мл диэтилового эфира, фазы разделяются, и водная фаза экстрагируется диэтиловым эфиром 4 раза х 50 мл. Объединенные органические фазы промываются водой 5 раз х 50 мл, высушиваются над осушителем (сульфат натрия/активированный уголь) фильтруют и растворитель отгоняется. Полученный сырой продукт подвергается разделению на хроматографической колонке /Bz Et2 0 6:1; 400 г силикагель 60/.
d /ppm/: 6,92 /q, 1H, CH-CH3/; 4,18 /q, 2H, -CH2-CH3/; 2,71 /t, 2H, BuI-CH2-/; 1,69 /m, 2H, Bu 2-CH2-/; 1,57 /d, 3H, CH-CH3/; 1,43 /m, 2H, /Bu 3-CH2-/; 1,28 /t, 3H, -CH2-CH3/; 0,86 /t, 3H, Bu 4-CH3/
13 C-ЯМР: /CDCl3/:
d /ppm/: 157,48; 152,95; 141,91; 136,71; 115,73; 91,47; 64,57; 29,90; 28,28; 22,13; 19,56; 14,00; 13,53/
2-Бутил-4-хлор-1-//2'-/N-трифенил-1H-тетразол-5-ил/-бифен-4-ил/ метил/-1H-имидазолкарбоновая кислота-1-этоксикарбонилоксиэтиловый эфир:
7,1 г /22,27 ммоль/ 1-этоксикарбонилоксиэтилового эфира -2-бутил-4-хлор-1H-имидазол-5-карбоновой кислоты, 15,52 г /27,84 ммоль/ N-трифенилметил-5-/4'-бромметил-бифенил-2-ил/-1H-тетразола и 3,85 г /27,84 ммоль/ карбоната калия перемешиваются в 230 мл ДМФ 1,5 ч при 70oC. После отгонки растворителя остаток распределяется /разделяется/ между 250 мл полуконцентрированного раствора хлорида аммония и 100 мл диэтилового эфира, фазы разделяются, и водная фаза экстрагируется диэтиловым эфиром 4 раза х 50 мл. Объединенные органические фазы промываются водой 5 раз х 50 мл, высушиваются над осушителем (сульфат натрия/активированный уголь) фильтруют и растворитель отгоняется. Полученный сырой продукт подвергается разделению на хроматографической колонке /Bz Et2 0 6:1; 400 г силикагель 60/.
Выход: 9,65 г бесцветных кристаллов.
Т.пл. 150 153oC.
Вычислено, C 69,47; H 5,45; N 10,57.
C46H43ClN6O5 (мол. м. 795,34).
Найдено, C 69,39; H 5,65; N 10,74.
1Н-ЯМР: /ДМСО/:
d /ррм/: 7,92 /dd, IH, Biph H3'; 7,54 7,39 /м, 2H, Biph - H5', H6'/; 7,39 7,23 /м, 9H, Jrit H2, H4, H6; 7,21 /t, IH, Biph H4'; 7,10 /AA', 2H, Biph H3, H5/; 6,98 6,90 /м, 6H, Jrit H3, H5; 6,88/ q, IH, CH - CH3/; 6,81 /BB', 2H, Biph H2, H6/; 5,45 /AB, 2H, Biph - CH2/; 4,19 /q, 2H, -CH2 CH3/; 2,50 /t, 2H, Bu1 CH2-/T, 1,64 /м, 2H, Bu2 CH2-/; 1,53 /d, 3H, CH CH3; 1,28 /м, 2H, Bu 3 CH2-/; 1,27 /t, 3H, -CH2 CH3/; 0,86 /t, 3H, Bu 4 CH3/.
d /ррм/: 7,92 /dd, IH, Biph H3'; 7,54 7,39 /м, 2H, Biph - H5', H6'/; 7,39 7,23 /м, 9H, Jrit H2, H4, H6; 7,21 /t, IH, Biph H4'; 7,10 /AA', 2H, Biph H3, H5/; 6,98 6,90 /м, 6H, Jrit H3, H5; 6,88/ q, IH, CH - CH3/; 6,81 /BB', 2H, Biph H2, H6/; 5,45 /AB, 2H, Biph - CH2/; 4,19 /q, 2H, -CH2 CH3/; 2,50 /t, 2H, Bu1 CH2-/T, 1,64 /м, 2H, Bu2 CH2-/; 1,53 /d, 3H, CH CH3; 1,28 /м, 2H, Bu 3 CH2-/; 1,27 /t, 3H, -CH2 CH3/; 0,86 /t, 3H, Bu 4 CH3/.
13С-ЯМР: /ДМСО/:
d /ррм/: 163,84; 147,40; 153,03; 152,92; 141,29; 141,13; 140,13; 140,64; 138,05; 134,39; 130,67; 130,19; 130,09; 129,87; 129,66; 128,17; 127,73; 127,54; 126,13; 125,53; 116,12; 91,28; 82,78; 64,34; 48,20; 29,15; 26,72; 22,17; 19,47; 14,02; 13,60.
d /ррм/: 163,84; 147,40; 153,03; 152,92; 141,29; 141,13; 140,13; 140,64; 138,05; 134,39; 130,67; 130,19; 130,09; 129,87; 129,66; 128,17; 127,73; 127,54; 126,13; 125,53; 116,12; 91,28; 82,78; 64,34; 48,20; 29,15; 26,72; 22,17; 19,47; 14,02; 13,60.
Пример 3. Сродство веществ к ангиотензин II I субтип рецептору устанавливалось на микросомах коры надпочечников крыс /система: 3Н-ДиР 753/.
Со значением IC50 79,4 нмоль/л соединение согласно примеру I показывает меньшее средство, чем ДиР 753 /7,24 нмоль/л/ и ЕХР 3174 / 7,87 нмоль/л/.
Исследования на изолированной аорте крыс показали, что соединение согласно примеру I и ЕХР 3174 представляют селективные, не конкурентные антагонисты ангиотензин II рецептора /фиг. 1,2./
Оба вещества уменьшают максимальное сокращение вследствие ангиотензина II в зависимости от дозы /10-9 10-7 моль/л/, причем ЕХР 3174 действует сравнительно сильнее. Данные приведены в табл. 1.
Оба вещества уменьшают максимальное сокращение вследствие ангиотензина II в зависимости от дозы /10-9 10-7 моль/л/, причем ЕХР 3174 действует сравнительно сильнее. Данные приведены в табл. 1.
Пример 4. Ангиотензин (II), R1-Бутилен
Синтез 1-(этоксикарбонилокси)-этил 2-(1-бромбутил)-4-хлор- 1-{[2'-(1-трифенилметил-тетразол-5-ил)1,1'-дифенил-4-ил] -метил}- 1H-имидазол-5-карбоксилата.
Синтез 1-(этоксикарбонилокси)-этил 2-(1-бромбутил)-4-хлор- 1-{[2'-(1-трифенилметил-тетразол-5-ил)1,1'-дифенил-4-ил] -метил}- 1H-имидазол-5-карбоксилата.
К раствору 1,59 г 1-(этоксикарбонилокси)-этил 2-бутил-4-хлор-1-[2'-(1-трифенилметил-тетразол-5-ил)-1,1'-дифенил-4-ил] -метил} -1H- имидазол-5-карбоксилата в 10 мл CCl4 добавляют 0,37 г N-бромсукцинимида. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. и затем охлаждают до комнатной температуры. Сукцинимид фильтруют и затем удаляют растворитель в вакууме. Остаток растворяют в ДМФ и осаждают добавлением воды.
ЯМР (CDCl3);
7,88 /м, 1H, Ph-H3'/;
7,47 7,27 /м, 12H, Ph-H4', Ph-H5', Ph-H6', Tr-H3, Tr-H4, Tr-H5/;
7,1 /д, 2H, Ph-H3, Ph-H5/;
6,95 /м, 8H, Ph-H2, Ph-H6, Tr-H2, Tr-H6/;
6,8 /д, 1H, OCHCH3O/;
6,06; 5,94; 5,14 /2H, Im-CH2-Ph/;
4,61 /к, 1H, Bu1-CHBr/;
4,19 /м, 2H, OCH2CH3/;
2,25 /м, 2H, Bu2-CH2/;
1,59 /д, 3H, OCHCH3O/;
1,35 1,10 /5H, Bu3-CH2, OCH2CH3/;
0,73 /3H, Bu-CH3/.
7,88 /м, 1H, Ph-H3'/;
7,47 7,27 /м, 12H, Ph-H4', Ph-H5', Ph-H6', Tr-H3, Tr-H4, Tr-H5/;
7,1 /д, 2H, Ph-H3, Ph-H5/;
6,95 /м, 8H, Ph-H2, Ph-H6, Tr-H2, Tr-H6/;
6,8 /д, 1H, OCHCH3O/;
6,06; 5,94; 5,14 /2H, Im-CH2-Ph/;
4,61 /к, 1H, Bu1-CHBr/;
4,19 /м, 2H, OCH2CH3/;
2,25 /м, 2H, Bu2-CH2/;
1,59 /д, 3H, OCHCH3O/;
1,35 1,10 /5H, Bu3-CH2, OCH2CH3/;
0,73 /3H, Bu-CH3/.
Синтез 1-/этоксикарбонилокси/-этил 2-/1-бутенил/-4-хлор-1- //2'-/1-трифенилметил-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил/-1H- имидазол-5-карбоксилата.
1,27 г 1-(этоксикарбонилокси)-этил 2-/1-бромбутил/-4-хлор-1- //2'-/1-трифенилметил-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил/-1H- имидазол-5-карбоксилата растворяют в 15 мл ТГФ и добавляют по каплям при 0oC 0,44 г ДБУ.
Раствор доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение 48 ч.
Реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром, промывают разбавленной соляной кислотой и затем водой. Высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме.
Хроматография на колонке (элюция: толуол/диизопропиловый эфир) дает 1,1 г целевого соединения.
ЯМР (CDCl3):
7,90 /д, 1H, Ph-H3'/;
7,50 6,87 /24H, Ph, Tr, Im-CH=CH, OCHCH3O/;
6,11 /д, 1H, Im-CH=CH/;
5,56; 5,36 /2H, Im-CH2-Ph/;
4,19 /к, 2H, OCH2CH3/;
2,16 /м, 2H, Bu3-CH2/;
1,53 /д, 3H, OCHCH3O/;
1,28 /т, 3H, OCH2CH3/;
1,00 /т, 3H, Bu-CH3/.
7,90 /д, 1H, Ph-H3'/;
7,50 6,87 /24H, Ph, Tr, Im-CH=CH, OCHCH3O/;
6,11 /д, 1H, Im-CH=CH/;
5,56; 5,36 /2H, Im-CH2-Ph/;
4,19 /к, 2H, OCH2CH3/;
2,16 /м, 2H, Bu3-CH2/;
1,53 /д, 3H, OCHCH3O/;
1,28 /т, 3H, OCH2CH3/;
1,00 /т, 3H, Bu-CH3/.
Синтез 1-/этоксикарбонилокси/-этил 2-/1-бутенил/-4-хлор-1- //2'-/1H-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил/-1H/-имидазол-5- карбоксилата.
К 15 мл метанола добавляют 0,88 г 1-/этоксикарбонилокси/-этил 2-/1-бутенил/-4-хлор-1-//2'-/1-трифенилметилтетразол-5-ил/-1,1'- дифенил-4-ил/-метил/-1H-имидазол-5-карбоксилат, после чего смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч.
Раствор концентрируют в вакууме и затем распределяют между раствором бикарбоната калия и диэтиловым эфиром. Затем водную фазу дважды промывают эфиром. Далее водную фазу подвергают лиофильной сушке в вакууме для удаления калиевой соли целевого соединения.
ЯМР (ДМСО);
7,60 /д, 1H, Ph-H3'/;
7,40; 7,32 /м, 3H, Ph-H4', Ph-H5', Ph-H6'/;
7,15 /д, 2H, Ph-H3, Ph-H5/;
6,91 6,88 3H Ph-H2, Ph-H6, Bu2-CH/;
6,84 к, 1H OCHCH3O/;
6,62 д, 1H Bu1-CH/;
5,70; 5,66; 5,62; 5,58 2H Im-CH2-Ph/;
4,18 /к, 2H, OCH2CH3/;
2,31 /м, 2H, Bu3-CH2/;
1,55 /д, 3H, OCHCH3O/;
1,24 /т, 3H, OCH2CH3/;
1,09 /т, 3H, Bu-CH3/.
7,60 /д, 1H, Ph-H3'/;
7,40; 7,32 /м, 3H, Ph-H4', Ph-H5', Ph-H6'/;
7,15 /д, 2H, Ph-H3, Ph-H5/;
6,91 6,88 3H Ph-H2, Ph-H6, Bu2-CH/;
6,84 к, 1H OCHCH3O/;
6,62 д, 1H Bu1-CH/;
5,70; 5,66; 5,62; 5,58 2H Im-CH2-Ph/;
4,18 /к, 2H, OCH2CH3/;
2,31 /м, 2H, Bu3-CH2/;
1,55 /д, 3H, OCHCH3O/;
1,24 /т, 3H, OCH2CH3/;
1,09 /т, 3H, Bu-CH3/.
R2=H
Синтез 1-/этоксикарбонилокси/-этил 2-бутил-1-//2'-(1-трифенилметил-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил/1H- имидазол-5-карбоксилата.
Синтез 1-/этоксикарбонилокси/-этил 2-бутил-1-//2'-(1-трифенилметил-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил/1H- имидазол-5-карбоксилата.
Смесь 1,0 г 1-/этоксикарбонилокси/-этил-4-хлор-2-бутил-1-//2'-/1-трифенилметил-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил/-1H-имидазол-5-карбоксилата, 0,40 г 10% Pd/C и 10 мл MeOH гидрогенизируют при давлении в 1 бар в течение 5 ч.
Далее смесь фильтруют, а фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между этилацетатом и водой и доводят pH с помощью Na2CO3 до pH 9.
Органическую фазу отделяют, промывают водой, высушивают над Na2SO4 и концентрируют в вакууме с получением 0,5 г целевого соединения.
ЯМР (CDCl3);
7,82 /д, 1H, Ph-H'3/;
7,72 /с, 1H, Im-H4/;
7,5-6,6 /23H, Ph, Tr, OCHCH3O/;
5,39 /2H, Im-CH2-Ph/;
4,13 /к, 2H, OCH2CH3/;
2,50 /т, 2H, Bu1-CH2/.
7,82 /д, 1H, Ph-H'3/;
7,72 /с, 1H, Im-H4/;
7,5-6,6 /23H, Ph, Tr, OCHCH3O/;
5,39 /2H, Im-CH2-Ph/;
4,13 /к, 2H, OCH2CH3/;
2,50 /т, 2H, Bu1-CH2/.
1,65-1,45 /5H, Bu2-CH2 OCHCH3O/;
1,3-1,1 /5H, Bu3 CH2, OCH2CH3/;
0,81 /т, 3H, Bu-CH3/.
1,3-1,1 /5H, Bu3 CH2, OCH2CH3/;
0,81 /т, 3H, Bu-CH3/.
Синтез 1-/этоксикарбонилокси/-этил 2-бутил-1-//2'-/1H-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил-1H-имидазол-5-карбоксилата.
0,5 г 1-/этоксикарбонилокси/-этил-2-бутил-1-//2'-/1-трифенилметил-тетразол-5-ил/- 1,1'-дифенил-4-ил/-метил/-1H-имидазол-5-карбоксилата кипятят с обратным холодильником в 15 мл метанола в течение 3 ч.
Реакционную смесь концентрируют в вакууме и затем распределяют между раствором бикарбоната калия и диэтиловым эфиром. Затем водную часть дважды промывают эфиром. Далее водную фазу подвергают лиофильной сушке в вакууме для управления калиевой соли целевого соединения.
ЯМР (DMCO);
7,78 /с, 1H, Im-H/;
7,60 /м, 1H Ph-H'3/;
7,39 /м, 2H, Ph-H'4, Ph-H'5/;
7,32 /м, 1H, Ph-H'5/;
7,14 /д, 2H, Ph-H3, Ph-H5/;
6,90 /д, 2H, Ph-H2, Ph-H6/;
6,84 /к, 1H, OCHCH3O/;
5,65; 5,61; 5,55; 5,51 /2H, Im-CH2-Ph/;
4,18 /к, 2H, OCH2CH3/;
2,67 /т, 2H, Bu1-CH2/;
1,64 /м, 2H, Bu2-CH2/;
1,56 /д, 3H, OCHCH3O/;
1,34 /м, 2H Bu3-CH2/;
1,24 /т, 3H OCH2CH3/;
0,88 /т, 3H, Bu-CH3/.
7,78 /с, 1H, Im-H/;
7,60 /м, 1H Ph-H'3/;
7,39 /м, 2H, Ph-H'4, Ph-H'5/;
7,32 /м, 1H, Ph-H'5/;
7,14 /д, 2H, Ph-H3, Ph-H5/;
6,90 /д, 2H, Ph-H2, Ph-H6/;
6,84 /к, 1H, OCHCH3O/;
5,65; 5,61; 5,55; 5,51 /2H, Im-CH2-Ph/;
4,18 /к, 2H, OCH2CH3/;
2,67 /т, 2H, Bu1-CH2/;
1,64 /м, 2H, Bu2-CH2/;
1,56 /д, 3H, OCHCH3O/;
1,34 /м, 2H Bu3-CH2/;
1,24 /т, 3H OCH2CH3/;
0,88 /т, 3H, Bu-CH3/.
B2=Br
Синтез 4-бром-2-бутил-1H-имидазол-5-метонола.
Синтез 4-бром-2-бутил-1H-имидазол-5-метонола.
К раствору 6,0 г 2-бутил-1H-имидазол-4-метанола в 60 мл диоксана добавляют порциями при комнатной температуре 7,6 г N-бромсукцимнимида в течение 2 ч.
Смесь перемешивают в течение 2 дней и затем концентрируют в вакууме до одной трети. Осадок охлаждают до 10oC и выдерживают при этой температуре 2 ч. Кристаллы фильтруют и подвергают далее повторной кристаллизации из ацетонитрила с получением в итоге 3,5 г целевого соединения.
ЯМР (DMCO);
4,30 /д, 2H, CH2OH/;
2,52 /т, 2H, Bu1-CH2/;
1,57 /м, 2H, Bu2-CH2/;
1,28 /м, 2H, Bu3-CH2/;
0,87 /т, 3H, Bu-CH3/.
4,30 /д, 2H, CH2OH/;
2,52 /т, 2H, Bu1-CH2/;
1,57 /м, 2H, Bu2-CH2/;
1,28 /м, 2H, Bu3-CH2/;
0,87 /т, 3H, Bu-CH3/.
Синтез 4-бром-2-бутил-1H-имидазол-5-карбоновой кислоты.
К 20 мл 4н. гидроксида натрия добавляют 1,5 г 4-бром-2-бутил-1H-имидазол-5-метанола. Смесь нагревают до 65oC и по каплям в течение 1ч добавляют к ней раствор 4,48 г AgNO3 в 10 мл воды.
Смесь перемешивают в течение 2 ч при 65oC и в течение 3 ч при 70oC и затем охлаждают до 5-10oC.
С помощью конц. HCl снижают pH до 6 и далее концентрируют смесь в вакууме до одной трети.
Затем с помощью конц. HCl снижают pH до 2-3 и добавляют 50 мл метанола. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и затем фильтруют.
Фильтрат концентрируют в вакууме, а твердый остаток растворяют в растворе гидроксида натрия в воде.
Раствор подкисляют с помощью конц. HCl до pH 2-3. Образовавшийся твердый осадок собирают и высушивают с получением 1,34 г целевого соединения.
ЯМР (DMCO):
2,58 /т, 2H, Bu1-CH2/;
1,59 /м, 2H, Bu2-CH2/;
1,26 /м, 2H, Bu3-CH2/;
0,86 /т, 3H, Bu-CH3/.
2,58 /т, 2H, Bu1-CH2/;
1,59 /м, 2H, Bu2-CH2/;
1,26 /м, 2H, Bu3-CH2/;
0,86 /т, 3H, Bu-CH3/.
Синтез 1-(этоксикарбонилокси)-этил 4-бром-2-бутил-1H-имидазол-5-карбоксилата.
К раствору 1,2 г 4-бром-2-бутил-1H-имидазол-5-карбоновой кислоты в 20 мл ДМФ добавляют порциями в течение 30 мин при 0oC 0,60 г трет-бутоксида калия.
Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1ч.
Далее добавляют по каплям 0,89 г (1-хлорэтил)этил карбоната, после чего раствор нагревают до 80oC и перемешивают в течение 2 ч.
Смесь охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи.
Раствор концентрируют в вакууме, а остаток распределяют раствором бикарбоната натрия и диизопропиловым эфиром.
Органическую фазу промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме до 4 мл.
Раствор охлаждают до -20oC и выдерживают в течение ночи при этой температуре. Далее осажденный продукт собирают и высушивают с получением 1,05 г целевого соединения.
ЯМР (CDCl3):
6,96 /к, 1H, OCHCH3O/;
4,23 /к, 2H, OCH2CH3/;
2,73 /т, 2H, Bu1-CH2/;
1,72 /м, 2H, Bu2-CH2/;
1,64 /д, 3H, OCHCH3O/;
1,39 /м, 2H, Bu3-CH2/;
1,33 /т, 3H, OCH2CH3/;
0,93 /т, 3H, Bu-CH3/.
6,96 /к, 1H, OCHCH3O/;
4,23 /к, 2H, OCH2CH3/;
2,73 /т, 2H, Bu1-CH2/;
1,72 /м, 2H, Bu2-CH2/;
1,64 /д, 3H, OCHCH3O/;
1,39 /м, 2H, Bu3-CH2/;
1,33 /т, 3H, OCH2CH3/;
0,93 /т, 3H, Bu-CH3/.
Синтез 1-/этоксикарбонилоски/-этил 4-бром-2-бутил-1-//2'-/1-трифенилметил-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/метил/-1H-имидазол-5-карбоксилата.
К 15 мл ДМФ добавляют 0,90 г 1-/этоксикарборнилокси/-этил 4-бром-2-бутил-1H-имидазол-5-карбоксилата, 1,74 г N-трифенилметил-5-/4'-бромметил-дифенил-2-ил/-1Н-тетразола и 1,02 г карбоната цезия.
Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного дня и затем охлаждают до 0oC.
Далее добавляют раствор хлорида аммония, после чего осажденный продукт фильтруют и высушивают.
Продукт чистят с помощью флэш-хроматографии (толуол/диизопропиловый эфир) с получением 1,70 г целевого соединения.
ЯМР (CDCl3):
7,91 /д, 1H, Ph-H3/.
7,91 /д, 1H, Ph-H3/.
7,46-6,78 /23H, Ph, Tr, OCHCH3O/;
5,53-5,34 /2H, Im-CH2-Ph/;
4,19 /к, 2H, OCH2CH3/;
2,51 /т, 2H, Bu1-CH2/;
1,62 /м, 2H, Bu2-CH2/;
1,53 /д, 3H, OCHCH3O/;
1,28 /5H, Bu3-CH2, OCH2CH3/;
0,85 /т, 3H, Bu-CH3/
Синтез 1-/этоксикарбонилокси/-этил-4-бром-2-бутил-1-//2'-/1H-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил/-1H-имидазол- 5-карбоксилата.
5,53-5,34 /2H, Im-CH2-Ph/;
4,19 /к, 2H, OCH2CH3/;
2,51 /т, 2H, Bu1-CH2/;
1,62 /м, 2H, Bu2-CH2/;
1,53 /д, 3H, OCHCH3O/;
1,28 /5H, Bu3-CH2, OCH2CH3/;
0,85 /т, 3H, Bu-CH3/
Синтез 1-/этоксикарбонилокси/-этил-4-бром-2-бутил-1-//2'-/1H-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил/-1H-имидазол- 5-карбоксилата.
1,40 г 1-/этоксикарбонилокси/-этил-4-бром-2-бутил-1-//2'- /1-трифенилметил-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/метил/-1H- имидазол-5-карбоксилата кипятят с обратным холодильником в 15 мл метанола в течение 3 ч.
Реакционную смесь концентрируют в вакууме и затем распределяют между раствором бикарбоната калия и диэтиловым эфиром. Затем водную фазу дважды промывают эфиром. После этого водную фазу подвергают лиофильной сушке в вакууме для удаления калиевой соли целевого соединения.
ЯМР (ДМСО):
7,60 /д, 1H, Ph-H3'/;
7,39 /м, 2H, Ph-H'4, Ph-H'5/;
7,31 /д, 1H, Ph-H'5/;
7,16 /д, 2H, Ph-H3, Ph-H5/;
6,91 /д, 2H, Ph-H2, Ph-H6/;
6,83 /к, 1H, OCHCH3O/;
5,64; 5,59; 5,54; 6,60 /2H, Im-CH2-Ph/;
4,18 /к, 2H, OCH2CH3/;
2,71 /т, 2H, Bu1-CH2/;
1,62 /м, 2H, Bu2-CH2/;
1,53 /д, 3H, OCHCH3O/;
1,34 /м, 2H, Bu3-CH2/;
1,24 /т, 2H, OCH2CH3/;
0,89 /т, 3H, Bu-CH3/.
7,60 /д, 1H, Ph-H3'/;
7,39 /м, 2H, Ph-H'4, Ph-H'5/;
7,31 /д, 1H, Ph-H'5/;
7,16 /д, 2H, Ph-H3, Ph-H5/;
6,91 /д, 2H, Ph-H2, Ph-H6/;
6,83 /к, 1H, OCHCH3O/;
5,64; 5,59; 5,54; 6,60 /2H, Im-CH2-Ph/;
4,18 /к, 2H, OCH2CH3/;
2,71 /т, 2H, Bu1-CH2/;
1,62 /м, 2H, Bu2-CH2/;
1,53 /д, 3H, OCHCH3O/;
1,34 /м, 2H, Bu3-CH2/;
1,24 /т, 2H, OCH2CH3/;
0,89 /т, 3H, Bu-CH3/.
R3=Me
Синтез 1-хлорэтил метил карбоната.
Синтез 1-хлорэтил метил карбоната.
К раствору 2,86 г 1-хлорэтил хлорформиата в 15 мл дихлорметана добавляют при 0oC 0,64 г метанола.
Раствор перемешивают в течение 15 мин и затем по каплям в течение 30 мин при 0oC добавляют раствор 1,58 г пиридина в 5 мл дихлорметана.
Раствор перемешивают при 0oC в течение 3 ч.
Затем добавляют 30 мл воды и отделяют органическую фазу, промывают ее два раза водой, высушиваю над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением 1,98 г целевого соединения.
ЯМР (CDCl3):
6,42 /к, 1H, CHCl/;
3,85 /с, 3H, OCH3/;
1,82 /д, 3H, CH3CHCl/.
6,42 /к, 1H, CHCl/;
3,85 /с, 3H, OCH3/;
1,82 /д, 3H, CH3CHCl/.
Синтез 1-/метоксикарбонилокси/-этил-2-бутил-4-хлор-1- //2'-/1-трифенилметил-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил/-1H-имидазол-5-карбоксилата.
К смеси 1,50 г 2-бутил-4-хлор-1-//2'-/1-трифенилметил-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил/-1H-имидазол-5-карбоновой кислоты в 10 мл ДМФ добавляют при 0oC 0,25 г тетраэтиламина.
Затем добавляют 0,37 г 1-хлорэтилметил карбоната и перемешивают полученный раствор в течение 3 ч при 65oC.
Раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют 100 мл раствора хлорида аммония в воде. Осажденный продукт собирают, промывают водой и высушивают.
Продукт чистят с помощью флеш-хроматографии (толуол/диизопропиловый эфир) с получением 1,52 г целевого соединения.
ЯМР (CDCl3):
7,91 /д, 1H, Ph-H'3/;
7,47; 6,79 /23H, Ph, Tr, OCHCH3O/;
5,52; 5,34 2H, Im-CH2-Ph/;
3,76 /с, 3H, OCH3/;
2,50 /т, 2H, Bu1-CH2/.
7,91 /д, 1H, Ph-H'3/;
7,47; 6,79 /23H, Ph, Tr, OCHCH3O/;
5,52; 5,34 2H, Im-CH2-Ph/;
3,76 /с, 3H, OCH3/;
2,50 /т, 2H, Bu1-CH2/.
1,63 /м, 2H, Bu2-CH2/;
1,54 /д, 3H, OCHCH3O/;
1,29 /м, 2H, Bu3-CH2/;
0,85 /т, 3H, Bu-CH3/.
1,54 /д, 3H, OCHCH3O/;
1,29 /м, 2H, Bu3-CH2/;
0,85 /т, 3H, Bu-CH3/.
Синтез 1-/метоксикарбонилокси/-этил 2-бутил-4-хлор-1-//2'-/1H-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил-1H- имидазол-5-карбоксилата.
1,20 г 1-/метоксикарбонилокси/-этил 2-бутил-4-хлор-1-//2'-/1-трифенилметил-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил/-1H-имидазол-5-карбоксилата в 10 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Раствор концентрируют в вакууме и затем распределяют между раствором бикарбоната калия и диэтиловым эфиром. Водную фазу промывают два раза эфиром. Водную фазу подвергают лиофильной сушке в вакууме для удаления калиевой соли целевого соединения.
ЯМР (DMCO):
7,60 /д, 1H, Ph-H'3/;
7,40 /м, 2H, Ph-H'4, Ph-H'5/;
7,32 /д, 1H, Ph-H'6/;
7,16 /д, 2H, Ph-H3, Ph-H5/;
6,92 /д, 2H, Ph-H2, Ph-H6/;
6,84 /к, 1H, OCHCH3O/;
5,63; 5,59; 5,54; 5,50 2H, Im-CH2-Ph/;
3,76 /с, 3H, OCH3/.
7,60 /д, 1H, Ph-H'3/;
7,40 /м, 2H, Ph-H'4, Ph-H'5/;
7,32 /д, 1H, Ph-H'6/;
7,16 /д, 2H, Ph-H3, Ph-H5/;
6,92 /д, 2H, Ph-H2, Ph-H6/;
6,84 /к, 1H, OCHCH3O/;
5,63; 5,59; 5,54; 5,50 2H, Im-CH2-Ph/;
3,76 /с, 3H, OCH3/.
2,70 /т, 2H, Bu1-Ch2/;
1,61 /м, 2H, Bu2CH2/;
1,54 /д, 3H, OCHCH3O/;
1,34 /м, 2H, Bu3-CH2/;
0,89 /т, 3H, Bu-CH3/.
1,61 /м, 2H, Bu2CH2/;
1,54 /д, 3H, OCHCH3O/;
1,34 /м, 2H, Bu3-CH2/;
0,89 /т, 3H, Bu-CH3/.
R3 гептил
Синтез 1-хлорэтил гептил карбоната.
Синтез 1-хлорэтил гептил карбоната.
К раствору 2,86 г 1-хлорэтил хлорформиата в 15 мл дихлорметана добавляют при 0oC 2,32 г 1-гептанола.
Раствор перемешивают в течение 15 минут и затем добавляют по каплям в течение 30 мин. при 0oC раствор 1,58 г пиридина в 5 мл дихлорметана.
Смесь перемешивают при 0oC в течение 3 ч.
Далее добавляют 50 мл воды, после чего отделяют органическую фазу, промывают 4 раза водой, высушиваю над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением 4,46 г целевого соединения.
ЯМР (COCl3):
6,44 /к, 1H, CHCl/;
4,20 /т, 2H, OCH2/;
1,82 /д, 3H, CH3CHCl/;
1,69 /м, 2H, OCH2CH2/;
1,38; 1,28 8H, OCH2CH2C4H8CH3/;
0,89 /т, 3H, CH2CH3/.
6,44 /к, 1H, CHCl/;
4,20 /т, 2H, OCH2/;
1,82 /д, 3H, CH3CHCl/;
1,69 /м, 2H, OCH2CH2/;
1,38; 1,28 8H, OCH2CH2C4H8CH3/;
0,89 /т, 3H, CH2CH3/.
Синтез 1-/гептилоксикарбонилокси/-этил-4-бром-2-бутил-1-//2'-/1-трифенилметил-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил/-1H-имидазол-5-карбоксилата.
К смеси 1,50 г 2-бутил-4-хлор-1-//2'-/1-трифенил-метилтетраразол-5-ил/-1,1'-дифенил- 4-ил/-метил/-IH-имидазол-5-карбоновой кислоты в 10 мл ацетонитрила добавляют при 0oC 1,57 г триэтиламина.
Далее добавляют 1,48 г 1-хлорэтил гептил карбоната и перемешивают полученный раствор в течение 3 ч при 70oC.
Раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют 100 мл раствора хлорида аммония в воде. Осажденный продукт экстрагируют 50 мл этилацетата. Органическую фазу промывают два раза водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме.
Остаток чистят с помощью флэш-хроматографии (толуол/диизопропиловый эфир) с получением 2,66 г целевого соединения.
ЯМР (CDCl3):
7,91 /д, 1H, Ph-H'3/;
7,45; 7,34; 7,22 /м, 12H, Tr-H3, Tr-H4, Tr-H5, Ph-H4', Ph-H5', Ph-H6'/;
7,09 /д, 2H, Ph-H3, Ph-H5/;
6,93 /6H, Tr-H2, Tr-H6/;
6,85 /к, 1H, OCHCH3O/;
6,79 /д, 2H, Ph-H2, Ph-H6/;
5,53; 5,32 /2H, Im-CH2-Ph/;
4,12 /т, 2H, OCH2/;
2,49 /т, 2H,Bu1-CH2/;
1,7; 1,5 /7H, OCHCH3O, Bu2-CH2, OCH2CH2C4H8C/;
1,4; 1,2 /м, 10H, OCH2CH2C4H8CH3, Bu3-CH2/.
7,91 /д, 1H, Ph-H'3/;
7,45; 7,34; 7,22 /м, 12H, Tr-H3, Tr-H4, Tr-H5, Ph-H4', Ph-H5', Ph-H6'/;
7,09 /д, 2H, Ph-H3, Ph-H5/;
6,93 /6H, Tr-H2, Tr-H6/;
6,85 /к, 1H, OCHCH3O/;
6,79 /д, 2H, Ph-H2, Ph-H6/;
5,53; 5,32 /2H, Im-CH2-Ph/;
4,12 /т, 2H, OCH2/;
2,49 /т, 2H,Bu1-CH2/;
1,7; 1,5 /7H, OCHCH3O, Bu2-CH2, OCH2CH2C4H8C/;
1,4; 1,2 /м, 10H, OCH2CH2C4H8CH3, Bu3-CH2/.
0,8; 0,9 /6H, Гептил-CH3, Bu-CH3/.
Синтез 1-/гептилоксикарбонилокси/-этил 4-бром-2-бутил-1-//2'-/1H-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил/- 1H-имидазолкарбоксилата.
2,46 г 1-/гептилоксикарбонилокси/-этил 4-бром-2-бутил-1-//2'-/1-трифенилметил-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил/-1H-имидазол-5-карбоксилата в 15 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Раствор концентрируют в вакууме и затем распределяют между раствором бикарбоната калия и диэтиловым эфиром. Затем водную фазу промывают два раза эфиром. После этого водную фазу подвергают диофильной сушке в вакууме для удаления калиевой соли целевого соединения.
ЯМР (ДМСО):
7,61 /д, 1H, Ph-H3'/;
7,5; 7,2 /3H, Ph-H4', Ph-H5', Ph-H6'/;
7,10 /д, 2H, Ph-H3, Ph-H5/;
6,91 /д, 2H, Ph-H2, PH-H6/;
6,78 /к, 1H, OCHCH3O/;
5,59; 5,55; 5,51; 5,47 /2H, Im-CH2-Ph/;
4,09 /т, 2H, OCH2/;
2,65 /т, 2H, Bu1-CH2/.
7,61 /д, 1H, Ph-H3'/;
7,5; 7,2 /3H, Ph-H4', Ph-H5', Ph-H6'/;
7,10 /д, 2H, Ph-H3, Ph-H5/;
6,91 /д, 2H, Ph-H2, PH-H6/;
6,78 /к, 1H, OCHCH3O/;
5,59; 5,55; 5,51; 5,47 /2H, Im-CH2-Ph/;
4,09 /т, 2H, OCH2/;
2,65 /т, 2H, Bu1-CH2/.
1,6-1,4 /7H, OCHCH3O, Bu2-CH2, OCH2CH2C4H8C/;
1,4-1,15 /10H, OCH2CH2C4H8CH3, Bu3-CH2/;
0,8-0,9 /6H, Гептил-CH3, Bu-CH3/.
1,4-1,15 /10H, OCH2CH2C4H8CH3, Bu3-CH2/;
0,8-0,9 /6H, Гептил-CH3, Bu-CH3/.
R3 циклопентил.
Синтез 1-хлорэтил циклопентил карбоната.
К раствору 4,29 г 1-хлорэтил хлорформиата в 20 мл дихлорметана добавляют при 0oC 258 г циклопентанола.
Раствор перемешивают в течение 15 мин и затем добавляют по каплям в течение 30 мин при 0oC раствор 2,37 г пиридина в 7,5 мл дихлорметана.
Смесь перемешивают при 0oC в течение 3 ч.
Далее добавляют 30 мл воды и отделяют органическую фазу, которую промывают 4 раза водой, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением 4,46 г целевого соединения.
ЯМР (CDCl3):
6,42 /к, 1H, CHCl/;
5,15 /м, 1H, циклопентил I-CH/;
1,9; 1,5 /11H, 8H циклопентил, CH3/.
6,42 /к, 1H, CHCl/;
5,15 /м, 1H, циклопентил I-CH/;
1,9; 1,5 /11H, 8H циклопентил, CH3/.
Синтез 1-/циклопентилоксикарбонилокси/-этил-2-бутил-4- хлор-1-//2'-/1-трифенилметил-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил/-1H-имидазол-5-карбоксилата.
К смеси 1,50 г 2-бутил-4-хлор-1-//2'-/1-трифенилметил-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил/-1H-имидазол-5-карбоновой кислоты в 10 мл ДМФ добавляют при 0oC 1,57 триэтиламина.
Затем добавляют 0,86 г 1-хлорэтил циклопентил карбоната и перемешивают полученный раствор при 65oC в течение 5 ч.
Далее раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют 100 мл раствора хлорида аммония в воде. Полученный при осаждении продукт собирают, промывают водой и высушивают.
Продукт чистят с помощью флэш-хроматографии (толуол/диизопропиловый эфир) с получением 1,52 г целевого соединения.
ЯМР (CDCl3):
7,91 /д, 1H, Ph-H'3/;
7,46; 7,34; 7,23 /12H, Tr-H3, Tr-H4, Tr-H5, Ph-H'4, Ph-H'5, Ph-H'6/;
7,09 /д, 2H, Ph-H3, Ph-H5/;
6,94 /д, 6H, Tr-H2, Tr-H6/;
6,86 /к, 1H, OCHCH3O/;
6,80 /д, 2H, Ph-H2, Ph-H6/;
5,53; 5,32 /2H, Im-CH2-Ph/;
5,08 /1H, O-CH (циклопентил)/;
2,50 /т, 2H, Bu1-CH2/;
1,9; 1,5 /13H, 8H циклопентил, OCHCH3O, Bu2-CH2/;
1,27 /м, 2H, Bu3-CH2/;
0,85 т, 3H, Bu-CH3/.
7,91 /д, 1H, Ph-H'3/;
7,46; 7,34; 7,23 /12H, Tr-H3, Tr-H4, Tr-H5, Ph-H'4, Ph-H'5, Ph-H'6/;
7,09 /д, 2H, Ph-H3, Ph-H5/;
6,94 /д, 6H, Tr-H2, Tr-H6/;
6,86 /к, 1H, OCHCH3O/;
6,80 /д, 2H, Ph-H2, Ph-H6/;
5,53; 5,32 /2H, Im-CH2-Ph/;
5,08 /1H, O-CH (циклопентил)/;
2,50 /т, 2H, Bu1-CH2/;
1,9; 1,5 /13H, 8H циклопентил, OCHCH3O, Bu2-CH2/;
1,27 /м, 2H, Bu3-CH2/;
0,85 т, 3H, Bu-CH3/.
Синтез 1-/циклопентилоксикарбонилокси/-этил-2-бутил-4- хлор-1-//2'-/1H-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил/-1H- имидазол-5-карбоксилата.
1,40 г 1-/циклопентилоксикарбонилокси/-этил-2-бутил-4-хлор-1-//2'-/1- трифторметил-тетразол-5-ил/-1,1'--дифенил-4-ил/-метил/-1H- имидазол-5-карбоксилата в 10 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Раствор концентрируют в вакууме и затем распределяют между раствором бикарбоната калия и диэтиловым эфиром. После этого водную фазу промывают два раза эфиром. Водную фазу подвергают лиофильной сушке в вакууме для удаления калиевой соли целевого соединения.
ЯМР (DMCO):
7,60 /д, 1H, Ph-H'3/;
7,38; 7,31 /3H, Ph-H'4, Ph-H'5, Ph-H'6/;
7,16 /д, 2H, Ph-H3, Ph-H5/;
6,92 /д, 2H, Ph-H2, Ph-H6/;
6,81 /к, 1H, OCHCH3O/;
5,63; 5,59; 5,54; 5,50 /2H, Im-CH2-Ph/;
5,05 /м, 1H, OCH (циклопентил)/;
2,71 /т, 2H, Bu1-CH2/;
1,87 /м, 2H, Bu2-CH2/;
1,75-1,45 / 11H, 8H циклопентил, OCHCH3O/;
1,34 /м, 2H, Bu3-CH2/;
0,88 /т, 3H, Bu-CH3/.
7,60 /д, 1H, Ph-H'3/;
7,38; 7,31 /3H, Ph-H'4, Ph-H'5, Ph-H'6/;
7,16 /д, 2H, Ph-H3, Ph-H5/;
6,92 /д, 2H, Ph-H2, Ph-H6/;
6,81 /к, 1H, OCHCH3O/;
5,63; 5,59; 5,54; 5,50 /2H, Im-CH2-Ph/;
5,05 /м, 1H, OCH (циклопентил)/;
2,71 /т, 2H, Bu1-CH2/;
1,87 /м, 2H, Bu2-CH2/;
1,75-1,45 / 11H, 8H циклопентил, OCHCH3O/;
1,34 /м, 2H, Bu3-CH2/;
0,88 /т, 3H, Bu-CH3/.
R3 бензил.
Синтез бензил 1-хлорэтил карбоната.
К раствору 2,86 г 1-хлорэтил хлорформиата в 15 мл дихлорметана добавляют при 0oC 2,16 г бензилового спирта.
Раствор перемешивают в течение 15 мин и затем добавляют по каплям в течение 30 мин при 0oC раствор 1,58 г пиридина в 5 мл дихлорметана.
Смесь перемешивают при 0oC в течение 3 ч.
После этого добавляют 30 мл воды и отделяют органическую фазу, которую промывают 4 раза водой, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением 4,22 г целевого соединения.
ЯМР (CDCl3):
7,35 /м, 5H, Ph/;
6,45 /к, 1H, CHCl/;
5,25 /с, 2H, OCH2-Ph/;
1,80 /д, 3H, CH3CHCl/.
7,35 /м, 5H, Ph/;
6,45 /к, 1H, CHCl/;
5,25 /с, 2H, OCH2-Ph/;
1,80 /д, 3H, CH3CHCl/.
Синтез 1-/бензилоксикарбонилокси/-этил 2-бутил-4-хлор-1-//2'-/1-трифенилметил-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил- 4-ил/-метил/-1H-имидазол-5-карбоксилата.
К смеси 1,50 г 2-бутил-4-хлор-1-//2'-/1-трифенилметил-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил/-1H- имидазол-5-карбоновой кислоты в 10 мл ацетонитрила добавляют при 0oC 1,57 г триэтиламина.
Затем добавляют 1,42 г бензил 1-хлорэтил карбаната, после чего раствор перемешивают при 70oC в течение 5 ч.
Раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют 100 мл раствора хлорида аммония в воде. Осажденный продукт экстрагируют далее 50 мл этилацетата. Органическую фазу промывают два раза водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме.
Остаток чистят с помощью флеш-хроматографии (толуол/диизопропиловый эфир) с получением 2,02 г целевого соединения.
ЯМР (CDCl3):
7,91 /д, 1H, Ph-H3'/;
7,5; 7,2 / 17H, Tr-H3, Tr-H4, Tr-Н5, Ph-H'4, Ph-H'5, Hh-H'6, OCH2C6H5/;
7,08 /д, 2H, Ph-H3, Ph-H5/;
6,94 /д, 6H, Tr-H2, Tr-H6/;
6,90 /к, 1H, OCHCH3O/;
6,80 /д, 2H, Ph-H2, Ph-H6/;
5,50; 5,32 /2H, Im-CH2-Ph/;
5,15 / 2H, OCH2-Ph/;
2,50 /т, 2H, Bu1-CH2/;
1,63 /м, 2H, Bu2-CH2/;
1,54 /д, 3H, OCHCH3O/;
1,27 /м, 2H, Bu3-CH2/;
0,86 /т, 3H, Bu-CH3/.
7,91 /д, 1H, Ph-H3'/;
7,5; 7,2 / 17H, Tr-H3, Tr-H4, Tr-Н5, Ph-H'4, Ph-H'5, Hh-H'6, OCH2C6H5/;
7,08 /д, 2H, Ph-H3, Ph-H5/;
6,94 /д, 6H, Tr-H2, Tr-H6/;
6,90 /к, 1H, OCHCH3O/;
6,80 /д, 2H, Ph-H2, Ph-H6/;
5,50; 5,32 /2H, Im-CH2-Ph/;
5,15 / 2H, OCH2-Ph/;
2,50 /т, 2H, Bu1-CH2/;
1,63 /м, 2H, Bu2-CH2/;
1,54 /д, 3H, OCHCH3O/;
1,27 /м, 2H, Bu3-CH2/;
0,86 /т, 3H, Bu-CH3/.
Синтез 1-/бензилоксикарбонилокси/-этил 2-бутил-4-хлор-1-//2'-/1H-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил/-1H-имидазол-5-карбоксилата.
1,80 г 1-/бензилоксикарбонилокси/-этил 2-бутил-4-хлор-1-//2'-/1-трифенилметил-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил/-1H-имидазол-5-карбоксилата в 15 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Далее раствор концентрируют в вакууме и распределяют между раствором бикарбоната калия и диэтиловым эфиром. Водную фазу промываю дважды эфиром. Затем водную фазу подвергают лиофильной сушке в вакууме для удаления калиевой соли целевого соединения.
ЯМР (DMCO):
7,60 /д, 1H, Ph-H'3 /;
7,5-7,2 /8H, CH2-C6H5, Ph-H'4, Ph-H'5, Ph-H'6/;
7,09 /д, 2H, Ph-H3, Ph-H5/;
6,91 /д, 2H, Ph-H2, Ph-H6/;
6,81 /к, 1H, OCHCH3O/;
5,57; 5,53; 5,49; 5,45 /2H, Im-CH2-Ph/;
5,18 /с, 2H, OCH2-Ph/;
2,65 /с, 2H, Bu1-CH2/;
1,56 /т, 2H, Bu2-CH2/;
1,49 /д, 3H, OCHCH3O/;
1,29 /м, 2H, Bu3-CH2/;
0,84 /т, 3H, Bu-CH3/.
7,60 /д, 1H, Ph-H'3 /;
7,5-7,2 /8H, CH2-C6H5, Ph-H'4, Ph-H'5, Ph-H'6/;
7,09 /д, 2H, Ph-H3, Ph-H5/;
6,91 /д, 2H, Ph-H2, Ph-H6/;
6,81 /к, 1H, OCHCH3O/;
5,57; 5,53; 5,49; 5,45 /2H, Im-CH2-Ph/;
5,18 /с, 2H, OCH2-Ph/;
2,65 /с, 2H, Bu1-CH2/;
1,56 /т, 2H, Bu2-CH2/;
1,49 /д, 3H, OCHCH3O/;
1,29 /м, 2H, Bu3-CH2/;
0,84 /т, 3H, Bu-CH3/.
Конкретный пример композиции приведен в табл.2.
Указанные смеси гранулируют обычным образом и прессуют до таблеток.
Ядро таблетки покрывают оболочкой 10 мг, для получения драже в качестве оболочки применяют 66%-ный раствор сахарного сиропа и 10% карнаубского воска в подходящем органическом растворителе.
Кроме того были получены пленки для таблеток с повышенным количеством активнодействующего вещества (данные по количеству в мг). Данные приведены в табл.3
Также и у деспинализированных крыс соединения по примеру 1 и EXP 3174 тормозят повышающее кровяное давление действие ангиотензина 11 не конкурентно. В противоположность этому DuP 753 ведет к конкретному торможению, то есть к параллельному сдвигу вправо кривой ангиотензина 11 доза действие без снижения максимума действия (фиг. 3-8).
Также и у деспинализированных крыс соединения по примеру 1 и EXP 3174 тормозят повышающее кровяное давление действие ангиотензина 11 не конкурентно. В противоположность этому DuP 753 ведет к конкретному торможению, то есть к параллельному сдвигу вправо кривой ангиотензина 11 доза действие без снижения максимума действия (фиг. 3-8).
После внутривенного введения соединение по примеру 1 (0,3 10 мг/кг i.v.) было слегка менее эффективно, чем DuP 753 (1 10 мг/кг i.v.) и приблизительно столь же эффективно, как EXP 3174. После интрадуоденального введения соединение по примеру 1 оказывается самым эффективным веществом. Оказалось, что эффективность соединения по примеру 1 > DuP 753 > EXP 3174. фиг. 9).
Продолжительность действия вещества устанавливалась на наркотизированных, нормотензивных (с нормальным давлением) крысах. Ангиотензин 11 (1 мкг/кг) вводился внутривенно перед введением вещества и с 15-минутными интервалами после интрадуоденального введения вещества. Снова оказалось, что эффективность соединения согласно примеру 1 > эффективности DuP 753. 3 мг/кг соединения по примеру 1 были приблизительно в 2 раза эффективнее, чем 10 мг/кг DuP 753 (фиг. 10). Соединение согласно примеру 1 показывает особенно быстрое зависящее от дозы наступление действия. Максимальное антагонистическое в отношении ангиотензина действие соединения по примеру 1 достигалась уже через 15 мин после интрадуоденального введения (3 мг/кг), в противоположность 30 60 мин после введения DuP 753 (фиг. 11, 12). Действие веществ остается постоянным в течение всего опыта продолжительностью 5 ч.
Claims (6)
1. Ацилалы имидазол-5-карбоновой кислоты общей формулы I
где R1 означает неразветвленную в случае необходимости ненасыщенную алкильную группу с 1 6 углеродными атомами;
R2 означает водород, хлор, бром, йод или CF3;
R3 означает С1 С1 0-алкил, С3 - С7-циклоалкил или бензил,
или их фармацевтически переносимые соли.
где R1 означает неразветвленную в случае необходимости ненасыщенную алкильную группу с 1 6 углеродными атомами;
R2 означает водород, хлор, бром, йод или CF3;
R3 означает С1 С1 0-алкил, С3 - С7-циклоалкил или бензил,
или их фармацевтически переносимые соли.
2. Ацилалы имидазол-5-карбоновой кислоты общей формулы I по п.1, в которых R1 означает бутил.
3. Ацилалы имидазол-5-карбоновой кислоты общей формулы I по п.2, в которых R2 означает хлор.
4. 1-Этоксикарбонилоксэтиловый эфир 2-бутил-4-хлор-1-//2'-/1Н'-тетразол-5-ил/-бифен-4-ил/ метил/-1Н имидазол-5-карбоновой кислоты в виде натриевой соли.
5. Способ получения ацилалов имидазол-5-карбоновой кислоты по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы II
где R1, R2 и R3 имеют указанные значения,
подвергают реакции взаимодействия с соединением формулы III
где X означает хлор, бром, или йод;
означает трифенилметильную защитную группу,
и полученное таким образом соединение формулы IV
где R1, R2, R3 и имеют указанные значения,
нагревают с низшим алифатическим спиртом и полученное при этом соединение формулы 1 в случае необходимости переводят при помощи органического или неорганического основания в фармацевтически переносимую соль.
где R1, R2 и R3 имеют указанные значения,
подвергают реакции взаимодействия с соединением формулы III
где X означает хлор, бром, или йод;
означает трифенилметильную защитную группу,
и полученное таким образом соединение формулы IV
где R1, R2, R3 и имеют указанные значения,
нагревают с низшим алифатическим спиртом и полученное при этом соединение формулы 1 в случае необходимости переводят при помощи органического или неорганического основания в фармацевтически переносимую соль.
6. Фармацевтическая композиция, проявляющая свойства антагониста ангиотензина II рецептора, содержащая активное вещество и фармацевтически приемлемые добавки, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит ацилалы имидазол-5-карбоновой кислоты общей формулы I или их фармацевтически приемлемые соли в эффективном количестве.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AT0198791A AT398202B (de) | 1991-10-04 | 1991-10-04 | Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
ATA1987/91 | 1991-10-04 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2105764C1 true RU2105764C1 (ru) | 1998-02-27 |
Family
ID=3525398
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU5052881A RU2105764C1 (ru) | 1991-10-04 | 1992-10-02 | Ацилалы имидазол-5-карбоновой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция, проявляющая свойства антагониста ангиотензина ii рецептора |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5298519A (ru) |
EP (1) | EP0535420A1 (ru) |
JP (1) | JP2544565B2 (ru) |
CN (1) | CN1032856C (ru) |
AT (1) | AT398202B (ru) |
AU (1) | AU649357B2 (ru) |
CA (1) | CA2079735A1 (ru) |
CZ (1) | CZ301992A3 (ru) |
FI (1) | FI924353A (ru) |
HR (1) | HRP920817A2 (ru) |
HU (1) | HUT62291A (ru) |
IL (1) | IL103329A (ru) |
LV (1) | LV10256B (ru) |
MY (1) | MY108350A (ru) |
NO (1) | NO923798L (ru) |
NZ (1) | NZ244320A (ru) |
RU (1) | RU2105764C1 (ru) |
SI (1) | SI9200240A (ru) |
SK (1) | SK301992A3 (ru) |
TW (1) | TW223073B (ru) |
YU (1) | YU48290B (ru) |
ZA (1) | ZA927205B (ru) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2105939B1 (es) * | 1994-08-02 | 1998-07-01 | Uriach & Cia Sa J | Nuevos pirazoles con actividad antagonista de la angiotensina ii. |
CN101024643A (zh) | 2006-02-20 | 2007-08-29 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 咪唑-5-羧酸类衍生物、制备方法及其应用 |
CN101195615B (zh) * | 2006-12-06 | 2013-03-27 | 深圳市信立泰资产管理有限公司 | 咪唑-5-羧酸衍生物的盐、制备方法及其药物组合物 |
EP2103610B1 (en) * | 2006-12-06 | 2011-09-21 | Shanghai Allist Pharmaceutical., Inc. | Salts of imidazol-5-carboxylic acid derivatives, preparation methods and use thereof |
CN101214242A (zh) * | 2007-01-05 | 2008-07-09 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 新的药用组合物 |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
CA3089569C (en) | 2007-06-04 | 2023-12-05 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
CN101317842A (zh) * | 2007-06-07 | 2008-12-10 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 一种咪唑-5-羧酸衍生物的治疗用途 |
CN101367795B (zh) * | 2007-08-17 | 2012-05-02 | 上海艾力斯生物医药有限公司 | 一种咪唑-5-羧酸衍生物及其制备方法 |
CN101407511B (zh) * | 2007-10-11 | 2013-01-09 | 上海艾力斯生物医药有限公司 | 一种结晶型的咪唑-5-羧酸衍生物 |
WO2009149279A2 (en) | 2008-06-04 | 2009-12-10 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
CA2730603C (en) | 2008-07-16 | 2019-09-24 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
CN103012377A (zh) * | 2011-09-27 | 2013-04-03 | 江苏艾力斯生物医药有限公司 | 一种咪唑-5-羧酸酯的重结晶方法 |
JP2016514670A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト |
EP2970384A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
PL3004138T3 (pl) | 2013-06-05 | 2024-07-29 | Bausch Health Ireland Limited | Ultra-oczyszczeni agoniści peptydowi cyklazy guanylanowej C, sposób ich uzyskiwania i ich zastosowanie |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1334092C (en) * | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
US5064825A (en) * | 1989-06-01 | 1991-11-12 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists |
EP0479892A1 (en) * | 1989-06-30 | 1992-04-15 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Fused-ring aryl substituted imidazoles |
EP0411507B1 (en) * | 1989-08-02 | 1994-10-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pyrazole derivatives, their production and use |
DE4132632A1 (de) * | 1991-10-01 | 1993-04-08 | Bayer Ag | Substituierte imidazolyl-propensaeurederivate |
DE4132631A1 (de) * | 1991-10-01 | 1993-04-08 | Bayer Ag | Imidazolyl-propensaeurederivate |
ATE199548T1 (de) * | 1992-06-02 | 2001-03-15 | Sankyo Co | 4-carboxyimidazolderivate als angiotensin-ii- antagonisten und ihre therapeutische verwendung |
-
1991
- 1991-10-04 AT AT0198791A patent/AT398202B/de not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-09-11 EP EP92115542A patent/EP0535420A1/de not_active Withdrawn
- 1992-09-14 NZ NZ244320A patent/NZ244320A/xx unknown
- 1992-09-21 ZA ZA927205A patent/ZA927205B/xx unknown
- 1992-09-23 TW TW081107521A patent/TW223073B/zh active
- 1992-09-24 US US07/950,181 patent/US5298519A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-25 MY MYPI92001717A patent/MY108350A/en unknown
- 1992-09-29 YU YU87592A patent/YU48290B/sh unknown
- 1992-09-29 FI FI924353A patent/FI924353A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-09-30 NO NO92923798A patent/NO923798L/no unknown
- 1992-09-30 CN CN92112003A patent/CN1032856C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-01 LV LVP-92-142A patent/LV10256B/xx unknown
- 1992-10-02 CA CA002079735A patent/CA2079735A1/en not_active Abandoned
- 1992-10-02 HR HRA1987/91A patent/HRP920817A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1992-10-02 JP JP4265112A patent/JP2544565B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-02 SI SI9200240A patent/SI9200240A/sl unknown
- 1992-10-02 HU HU9203149A patent/HUT62291A/hu unknown
- 1992-10-02 SK SK3019-92A patent/SK301992A3/sk unknown
- 1992-10-02 RU SU5052881A patent/RU2105764C1/ru active
- 1992-10-02 AU AU26176/92A patent/AU649357B2/en not_active Ceased
- 1992-10-02 CZ CS923019A patent/CZ301992A3/cs unknown
- 1992-10-02 IL IL10332992A patent/IL103329A/en not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
2. Journal of Pharmacology, Experimentol Therapeutica, P.C. Wongetal, 1990, N 225, p. 211 - 217. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
YU48290B (sh) | 1998-05-15 |
SK301992A3 (en) | 1995-10-11 |
LV10256B (en) | 1995-04-20 |
US5298519A (en) | 1994-03-29 |
ZA927205B (en) | 1993-03-23 |
FI924353A0 (fi) | 1992-09-29 |
CN1071426A (zh) | 1993-04-28 |
ATA198791A (de) | 1994-02-15 |
JPH05310731A (ja) | 1993-11-22 |
IL103329A (en) | 1996-10-31 |
NO923798D0 (no) | 1992-09-30 |
AU2617692A (en) | 1993-04-08 |
JP2544565B2 (ja) | 1996-10-16 |
HRP920817A2 (en) | 1996-08-31 |
AU649357B2 (en) | 1994-05-19 |
HU9203149D0 (en) | 1992-12-28 |
LV10256A (lv) | 1994-10-20 |
IL103329A0 (en) | 1993-03-15 |
YU87592A (sh) | 1995-10-03 |
AT398202B (de) | 1994-10-25 |
CA2079735A1 (en) | 1993-04-05 |
HUT62291A (en) | 1993-04-28 |
NZ244320A (en) | 1995-01-27 |
CN1032856C (zh) | 1996-09-25 |
FI924353A (fi) | 1993-04-05 |
TW223073B (ru) | 1994-05-01 |
CZ301992A3 (en) | 1993-08-11 |
MY108350A (en) | 1996-09-30 |
SI9200240A (en) | 1993-06-30 |
EP0535420A1 (de) | 1993-04-07 |
NO923798L (no) | 1993-04-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2105764C1 (ru) | Ацилалы имидазол-5-карбоновой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция, проявляющая свойства антагониста ангиотензина ii рецептора | |
DE69123784T2 (de) | Benzimidazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Anwendung | |
EP0028834B1 (en) | Imidazole-5-acetic acid derivatives, their production and use | |
EP0289227B1 (en) | Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives | |
RU2119480C1 (ru) | Производные замещенной гетероциклом фенил-циклогексан-карбоновой кислоты, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли | |
SK277923B6 (en) | 3-imidazolymethyl-1,2,3,9-tetrahydro-4h-carbazole-4-on derivatives, method of their preparation and pharmaceutical agents containing this agents | |
EP0430300A2 (en) | Xanthine derivatives, their production and use | |
US5034539A (en) | Histamine derivative, process for preparing it and its therapeutic use | |
US5514800A (en) | Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives | |
DE69333489T2 (de) | Heterocyclische Verbindungen und ihre Verwendung als Angiotensin II Antagonisten | |
KR0152299B1 (ko) | 시클로헵트이미다졸 유도체, 그의 제조방법 및 이 화합물을 함유하는 치료제 | |
KR900004148B1 (ko) | 피롤로[1,2-a][4,1]벤즈옥사제핀 유도체 | |
US4473573A (en) | N-(2-methoxyethyl)-noroxymorphone and pharmaceutical compositions for relieving pain containing same | |
US4824836A (en) | Spiro (4,5) decone compounds | |
US4223146A (en) | 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridine derivatives | |
JPH07157485A (ja) | 縮合ピリミジノン誘導体及びそれらを含有するアンジオテンシンii拮抗剤 | |
AU666793B2 (en) | Phenyl-imidazolidinone derivatives, process for their preparation and their use as 5HT3 receptor antagonists | |
US4925843A (en) | 2-pyridylmethylthio derivatives as antiulcer agents | |
US5010108A (en) | N-cycloalkylaminoethylbenzamide derivatives, their synthesis and pharmaceutical preparations | |
US5475000A (en) | 3-(substituted tetrazolyl)-4-oxo-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidines, salts thereof, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
ITMI941541A1 (it) | Derivati del carbossimetilidenecicloptimmidazolo procedimento di fabbricazione dei derivati e agenti terapeutici che contengono | |
US4886821A (en) | 2-pyridinecarbothioamides and pharmaceutical compositions comprising the same useful as anti ulcer agents | |
JPH05331149A (ja) | フェノール誘導体 | |
JP2784921B2 (ja) | カルバメート化合物 | |
US4950762A (en) | 2-pyridinecarbothioamides, processes for preparation thereof |